CN101492445A - 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的杂芳族化合物、其制备方法以及用途，通式(I)中，A、D、Y如说明书所定义。

Description

杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
技术领域
本发明涉及一系列杂芳族化合物，它们的制备方法、含有它们的药用组合物和它们在医药中的用途；本发明还涉及合成杂芳族化合物所用的中间体。
技术背景
蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酰残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受体(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明许多此类激酶的不合适或不受控制到激活，即，例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。
蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFr活性与非小细胞肺癌、膀胱癌、以及头和颈部癌有关，升高的c-erbB-2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。
异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关：牛皮癣、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、过敏、哮喘等，已表明通过一些受体酪氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。
专利WO99/35146公开报道了一系列化合物，它们具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，但是开发活性更高、更具有应用价值的此类新化合物还是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)所示的新的杂芳族化合物，它们的制备方法。
本发明目的还在于提供一种含有有效剂量、通式(I)所示的新的杂芳族化合物的药物组合物，以及它们在治疗癌症、恶性肿瘤和牛皮癣等疾病中的应用；
本发明的另一目的在于提供通式(II)、(V)所示的化合物，它们是制备通式(I)化合物的有用中间体。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明公开了通式(I)化合物：
Figure A20081000081500091
其中，
A为CR1和D为N；或
A为CR1和D为CR2；
R1表示CH3SO2[CH2]nCH(NH2)[CH2]m-Ar-，其中Ar选自取代或未被取代的苯基、呋喃、噻吩、吡咯和噻唑，取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的个数为1或2个；m、n＝0、1、2；
R2为氢、C1-4烷氧基或卤素原子；
Y选自任选被R3、R4取代的苯基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、1H-吲唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基；
R3选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基、苄氧基；
R4选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基。
在本发明的优选方案中，R2选自氢或甲氧基，更优选氢。
在本发明的优选方案中，Ar选自取代或未被取代的呋喃、噻吩或噻唑，取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基个数为1，优选未被取代的呋喃、噻吩或噻唑。
在本发明的优选方案中，m＝0、1，n＝1、2。
在本发明的优选方案中，Y选自任选被R3、R4取代的苯基、吡啶基、1H-吲唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基；更优选的方案是，Y选自任选被R3、R4取代的苯基、1H-吲唑基；
R3选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基、苄氧基，优选卤代-苄基、卤代-苄氧基、吡啶基甲氧基；
R4选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明中，“C1-4烷基”选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等；
在本发明公开的通式(I)化合物中，当存在手性碳原子时，化合物以外消旋形式或单一(R)或(S)构型存在。
本发明公开的通式(I)化合物，优选以下化合物：
6-(2-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-4-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(2-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-4-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-氧)苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-氧)苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(2-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-4-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(2-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-4-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺；
或其盐或溶剂化物。
本发明的另一目的在于提供制备通式(I)化合物的方法，
方法一：
Figure A20081000081500111
方法二：
Figure A20081000081500121
其中，
A、D、Y如上所定义；
A’为CR1’，R1’表示CH3SO2[CH2]nCH(NH-R5)[CH2]m-Ar-，R5选自氢或氨基保护基团；“氨基保护基团”为本领域技术人员所熟知的各种基团，包括但并不限定以下基团：叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、4-甲氧基苄基、三苯甲基；优选的方案是R5选自氢或叔丁氧羰基。
当R5为不同的基团时，所用的脱保护基的方法也不相同，例如当R5为叔丁氧羰基、三苯甲基等基团时，脱保护基反应在酸性条件如三氟乙酸或盐酸等存在条件下进行；当R5为苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基等基团时，脱保护基反应在催化剂存在下，氢化反应而完成；当R5为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等基团时，脱保护基反应可在酸性或碱性条件下进行。
通式化合物(II)和(III)、(V)和(VI)发生缩合反应都是在催化剂存在下进行的，所用催化剂为复合钯催化剂，选自：二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)化钯或二(氰基苯)二氯化钯，优选二(三苯基膦)二氯化钯。
本发明的另一目的在于提供通式(II)和(V)所示的化合物，它们是制备通式(I)化合物有用的中间体：
Figure A20081000081500131
其中
Ar、m、n如上述所定义；
R5、R6、X如上述所定义。
通式(II)、(V)化合物可以用各种方法制备，以化合物
Figure A20081000081500132
为例，主要有以下两种合成方法：
路线一
路线二
Figure A20081000081500141
本发明的又一目的是提供一种药用制剂，其含有有效剂量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的辅料。
本发明的又一目的是提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明所涉及的药用制剂可以以单位剂量形式存在，每单位剂量含有预定量的活性成分。这样的单位可含有，例如0.5mg-1g，具体用量的多少取决于接受治疗的疾病、给药途径和病人的年龄、体重、病情等诸多因素。
药用制剂可以任何合适的途径给予，如口服、直肠、鼻腔、局部或胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉或透皮)等途径给予。上述各种制剂可以通过制药领域已知的任何方法，例如，通过将活性成分与载体或赋形剂混合来制备。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以单独给予或与治疗上述疾病的其他治疗剂联合使用。尤其是，在抗肿瘤的治疗中，应考虑与其他化疗剂、激素或抗体药物联合用药。
具体实施方式：
为了更详细地说明本发明，给出下列实例。但本发明的范围并非限定于此。
实施例一
6-碘-N-(3-氯-4-(吡啶-2基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
在2000mL烧瓶中加入6-碘-3H-喹唑啉-4-酮(100g)，溶于1L二氯亚砜和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶剂中，加热回流至反应液澄清透明。蒸出二氯亚砜，用甲苯带干两次，备用。
将备用中间体溶于异丙醇(2L)中，加入3-氯-4-(吡啶-2基甲氧基)-苯胺盐酸盐(66g)，机械搅拌下加入无水K2CO3(150g)，加热回流过夜，次日将反应液冷却至室温，减压抽滤，滤饼用少许冷的异丙醇洗涤，后将滤饼用水打浆洗去K2CO3至中性，减压抽滤，真空干燥，得到标题产物(95g，类白色固体)，产率：95％。
m/z(M+1)+：489
按实施例一相同方法，可制备得到：
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺；
m/z(M+1)+：506
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5基)-6-碘喹唑啉-4-胺；
m/z(M+1)+：496
6-碘-N-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基氧)苯基)喹唑啉-4-胺；
m/z(M+1)+：489
实施例二
6-硼酸-N-(3-氯-4-(吡啶-2基甲氧基)苯基)喹唑啉-4胺的制备
将6-碘-N-(3-氯-4-(吡啶-2基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺(2.0g)和干燥处理后的THF(20ml)投入到反应瓶中，溶解后得到黄色溶液。冷却至0℃，向反应液中加入乙基溴化镁/THF溶液(1.0M，4.75ml)，得到亮黄色溶液。
冷却至-78℃，向反应液中快速加入三异丙基化硼(3.73ml)，然后加入正丁基锂/正己烷溶液(2.5M，3.95ml)，保温反应完全。
向反应完全的反应液中加入乙酸(0.84ml)，搅拌半小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液调PH＝8，用乙酸乙酯充分提取，合并有机层，饱和盐水洗涤，干燥。过滤，浓缩干柱层析得目标化合物。
m/z(M+1)+：407
按实施例二相同方法，可制备得到：
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺；
m/z(M+1)+：424
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺；
m/z(M+1)+：414
6-硼酸-N-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基氧)苯基)喹唑啉-4-胺；
m/z(M+1)+：403
实施例三
1-(5-溴呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备
方法A
将N-甲氧基-N-甲基-2-(甲硫基)乙酰胺(5.6g)、2，5-二溴呋喃或2-碘-5-溴-呋喃(10.6g或12.8g)溶解在处理过的THF(40ml)中，抽真空脱气，用氮气解除真空。在氮气保护下冷却至-10～-20℃，向此溶液中加入叔丁基氯化镁/THF溶液(2M，40ml)，控制滴加速度使内温≤-10℃。滴完后自然升至室温反应过夜。
将5N盐酸(23ml)投入到另一反应瓶中，冷却至0℃，将上述反应液滴加到盐酸中，控制滴加速度使内温≤5℃。加入叔丁基甲醚(20ml)，分层，有机层依次用水和饱和盐水洗涤，干燥。过滤，浓缩干，柱层析纯化得1-(5-溴呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙酮。
将上步中间体(23.5g)、吡啶(20ml)、盐酸羟胺(10g)和乙醇(100ml)投入到反应瓶中，回流反应完全。减压浓缩干，加入水和二氯甲烷，分层，水层反提，合并有机层，饱和盐水洗涤，干燥。过滤，滤液浓缩干，直接用于下步反应。
将上步中间体溶解于甲醇(100ml)中，冷却至0-5℃，分次加入硼氢化钠还原反应完全。向反应液中缓慢加入水分解未反应的硼氢化钠，减压浓缩，二氯甲烷提取，有机层合并，干燥。过滤，滤液减压浓缩干，得中间体1-(5-溴呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺，直接用于下步投料。
将上步中间体(33.6g)溶解于甲醇/水(7/3，250ml)中，冷却至20℃以下，分次向反应瓶中加入过硫酸氢钾制剂(50g)，加完后保温反应45分钟，然后升至室温反应2小时。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调PH＝8，二氯甲烷提取，合并有机层，干燥。滤液浓缩干，柱层析纯化得目标化合物。
方法B
将5-溴糠醛(17.5g)和干燥处理后的THF(200ml)投入到反应瓶中，再加入叔丁基亚磺酰胺(13.3g)，常温下溶清后，迅速加入四异丙氧基钛(70ml)，继续搅拌过夜。次日将反应液冲入水中，二氯甲烷提取，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得产物N-(5-溴呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰亚胺：24g，收率80％。
将二甲砜(28g)溶于干燥的THF(700ml)中，冷却至-40℃，保温滴加正丁基锂(150mmol)，加毕自然升至室温1.5小时。再次降温至-40℃，迅速加入上步中间体(18g)，加完自然升至室温。将反应液冲入水中，水洗，乙酸乙酯提取，有机层浓缩，残余物加入足量盐酸甲醇，室温搅拌反应过夜.加入氨甲醇调至中性，反应液浓缩后柱层析，得标题化合物：15g，收率：93％。
按实施例三相同方法，可制备得到：
1-(2-溴噻唑-4-基)-2-(甲磺酰基)乙胺；
m/z(M+1)+：286
1-(4-溴噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺；
m/z(M+1)+：286
1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲磺酰基)丙基-2-胺；
m/z(M+1)+：281
1-(2-溴噻唑-4-基)-3-(甲磺酰基)丙基-2-胺；
m/z(M+1)+：300
1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(甲磺酰基)丙基-2-胺；
m/z(M+1)+：300
实施例四
N-(叔丁氧羰基)-1-(5-硼酸呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备
将镁(0.27g)置于无水THF(25ml)中，加入N-(叔丁氧羰基)-1-(5-硼酸呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺(2.8g)，脱气3次，氮气保护。加热到回流，加入适量1，2-二溴乙烷引发反应，维持回流0.5h，停止加热，约1.5h反应结束，得到格式试剂。
将制备好的格式试剂冷却到-20℃～15℃，缓慢滴加三异丙氧基硼(2.53ml)。滴加完毕，保温反应0.5h。加入水(5ml)，用稀盐酸调pH＝3～4，搅拌0.5h。碳酸钾溶液调pH＝8，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次，滤液加水50ml，乙酸乙酯(25ml×2)提取，干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1→3∶1)，得目标化合物：0.87g。
按实施例四相同方法，可制备得到：
N-(叔丁氧羰基)-1-(2-硼酸噻唑-4-基)-2-(甲磺酰基)乙胺；
m/z(M+1)+：351
N-(叔丁氧羰基)-1-(4-硼酸噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺；
m/z(M+1)+：351
N-(叔丁氧羰基)-1-(5-硼酸呋喃-2-基)-3-(甲磺酰基)丙基-2-胺；
m/z(M+1)+：346
N-(叔丁氧羰基)-1-(2-硼酸噻唑-4-基)-3-(甲磺酰基)丙基-2-胺；
m/z(M+1)+：365
N-(叔丁氧羰基)-1-(4-硼酸噻唑-2-基)-3-(甲磺酰基)丙基-2-胺；
m/z(M+1)+：365
实施例五
6-(2-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-4-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A
将6-硼酸-N-(3-氯-4-(吡啶-2基甲氧基)苯基)喹唑啉-4胺(4.2g)和1-(4-溴噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺(2.7g)加入到200ml甲醇中，再加入三乙胺(3ml)，双三苯基膦二氯化钯(0.2g)。加热至回流反应4小时。浓缩，残余物加入到水中，乙酸乙酯提取，有机层浓缩后柱层析，得目标化合物：3.0g，为本发明化合物1。
m/z(M+1)+：581
方法B
将6-碘-N-(3-氯-4-(吡啶-2基甲氧基)苯基)喹唑啉-4胺(4.5g)和N-(叔丁氧羰基)-1-(4-硼酸噻唑-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺(3.0g)加入到200ml甲醇中，再加入三乙胺3ml，双三苯基膦二氯化钯0.2g。加热至回流反应4小时。浓缩，残余物加入到水中，乙酸乙酯提取，有机层浓缩后柱层析，得4.0g。
将上步所得中间体(3.5g)加入到二氯甲烷(50ml)中，加入三氟乙酸(5.0ml)，室温反应2小时。向反应液中加入水，分层，有机层依次用饱和盐水(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，干燥。过滤，浓缩干，柱层析得目标化合物：2.6g。
实施例六
6-(2-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-4-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物2。
m/z(M+1)+：595
实施例七
6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物3。
m/z(M+1)+：581
实施例八
6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物4。
m/z(M+1)+：595
实施例九
6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物5。
m/z(M+1)+：564
实施例十
6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物6。
m/z(M+1)+：578
实施例十一
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物7。
m/z(M+1)+：574
实施例十二
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物8。
m/z(M+1)+：588
实施例十三
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物9。
m/z(M+1)+：557
实施例十四
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物10。
m/z(M+1)+：571
实施例十五
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物11。
m/z(M+1)+：567
实施例十六
6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-氧)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物12。
m/z(M+1)+：550
实施例十七
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物13。
m/z(M+1)+：581
实施例十八
6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-氧)苯基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物14。
m/z(M+1)+：564
实施例十九
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(2-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-4-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物15。
m/z(M+1)+：584
实施例二十
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(2-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-4-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物16。
m/z(M+1)+：600
实施例二十一
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物17。
m/z(M+1)+：584
实施例二十二
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例五，为本发明化合物18。
m/z(M+1)+：600
实验例一
体外抗肿瘤活性测试试验
实验方法：SRB；
细胞株：SK-BR-3；
实验设计：细胞与不同浓度化合物温育5天，采用SRB方法评价化合物对细胞增殖的抑制程度，计算抑制率，根据抑制率采用Logit方法计算IC50，比较化合物的体外抗肿瘤活性。
抑制率计算方法：
抑制率(％)＝(对照组OD值-用药OD值)/对照组OD值×100％
实验结果
  化合物名称   IC50
  拉帕替尼(葛兰素公司上市产品)   0.044
  发明化合物1   0.040
  发明化合物3   0.036
  发明化合物4   0.055
  发明化合物5   0.030
  发明化合物7   0.033
  发明化合物9   0.042
  发明化合物11   0.025
  发明化合物12   0.100
  发明化合物17   0.001
实验例二
体内评价对人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效
Figure A20081000081500241
d0：第一次给药时间；dn：第一次给药后19天；TV：肿瘤体积；RTV：相对肿瘤体积；*P＜0.01vs对照

Claims (21)

1、通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
Figure A2008100008150002C1
其中
A为CR1和D为N；或
A为CR1和D为CR2；
R1表示CH3SO2[CH2]nCH(NH2)[CH2]m-Ar-，其中Ar选自取代或未被取代的苯基、呋喃、噻吩、吡咯或噻唑，取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的个数为1或2个；m、n彼此独立地为0、1或2；
R2为氢、C1-4烷氧基或卤素原子；
Y选自任选被R3、R4取代的苯基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、1H-吲唑基或2，3-二氢-1H-吲唑基；
其中，R3选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或苄氧基；和
R4选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基。
2、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于R2表示氢或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于R2表示氢。
4、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于Ar选自取代或未被取代的呋喃、噻吩或噻唑，取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基个数为1，优选未被取代的呋喃、噻吩或噻唑。
5、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于m＝0或1，n＝1或2。
6、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于Y选自任选被R3、R4取代的苯基、吡啶基、1H-吲唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基；优选苯基、1H-吲唑基；
R3选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或苄氧基；
R4选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
7、根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于R3选自卤代-苄基、卤代-苄氧基或吡啶基甲氧基。
8、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于当存在手性碳原子时，化合物以外消旋或单一(R)或(S)构型存在。
9、根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于化合物包括：
6-(2-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-4-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(2-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-4-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-氧)苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)-N-(3-氯-4-(6-甲基吡啶-3-氧)苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(2-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-4-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(2-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-4-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺。
10、制备如权利要求1中定义的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
1)在催化剂存在下，通式(II)化合物与通式(III)化合物缩合反应，以制备通式(IV)化合物
Figure A2008100008150005C1
2)通式(IV)化合物脱去氨基保护基，制备得到通式(I)化合物
Figure A2008100008150005C2
其中，
A’为CR1’，R1’表示CH3SO2[CH2]nCH(NH-R5)[CH2]m-Ar-，R5选自氢或氨基保护基团；
R6选自氢或C1-4直链或支链烷基；
X为卤素原子。
11、根据权利要求10所述的方法，其中所述X为溴或碘。
12、制备如权利要求1中定义的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
1)在催化剂存在下，通式(V)化合物与通式(VI)化合物缩合反应，以制备通式(IV)化合物
Figure A2008100008150005C3
2)通式(IV)化合物脱去氨基保护基，制备得到通式(I)化合物
其中，
A’为CR1’，R1’表示CH3SO2[CH2]nCH(NH-R5)[CH2]m-Ar-，R5选自氢或氨基保护基团；
R6选自氢或C1-4直链或支链烷基；
X为卤素原子。
13、根据权利要求12所述的方法，其中所述X为溴或碘。
14、权利要求10至13任一项所述的制备方法，其特征在于催化剂为复合钯催化剂，选自二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)化钯或二(氰基苯)二氯化钯。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述复合钯催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯。
16、由通式(II)或(V)代表的化合物，它们作为合成如权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体：
其中
R5选自氢或氨基保护基团，
R6选自氢或C1-4直链或支链烷基，
X为卤素原子。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中X为溴或碘。
18、含有至少一种权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用制剂。
19、权利要求1-8中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗通过c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性调节的疾病的药物中的用途。
20、根据权利要求19所述的用途，所述用途是制备治疗癌症和恶性肿瘤的药物上的用途。
21、根据权利要求19所述的用途，所述用途是用于制备治疗牛皮癣的药物上的用途。
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