CN101787017A - 光学纯喹唑啉类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及光学纯喹唑啉类化合物，特别是通式(I)的化合物，其中R1、Y如说明书所定义；其制备方法，含有它们的药物组合物以及其用途；还涉及通式(VII)化合物，它们是制备通式(I)化合物的中间体，其中Ar、R2、R3、m、n、T、带*碳原子如说明书所定义。
Description
技术领域
本发明涉及一系列新的光学纯喹唑啉化合物，它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其用途；本发明还涉及合成新的光学纯喹唑啉化合物所用的中间体。
技术背景
蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酰残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受体(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明许多此类激酶的不合适或不受控制到激活，即，例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。
蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFr活性与非小细胞肺癌、膀胱癌、以及头和颈部癌有关，升高的c-erbB-2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。
异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关：牛皮癣、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、过敏、哮喘等，已表明通过一些受体酪氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。
中国专利99803887.3公开报道了一系列化合物，它们具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性；中国专利20081000815也公开报道了一系列新的喹唑啉化合物，但是都是以外消旋体形式开发的，并没有对其光学纯异构体进行研究。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(Ⅰ)所示的光学纯喹唑啉类化合物，它们的制备方法及其用途。
本发明的目的还在于提供一种含有有效剂量、通式(Ⅰ)所示的光学纯的喹唑啉类化合物的药物组合物，以及它们在治疗癌症、恶性肿瘤和牛皮癣等疾病中的应用；
本发明的目的还在于提供合成通式(Ⅰ)化合物所用的中间体，它们由通式(Ⅶ)所表示。
本发明公开了通式(Ⅰ)化合物：
其中
R1表示其中Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的个数为1或2个；R2、R3彼此独立地选自
(1)氢、
(2)烷基、
(3)烯基、
(4)炔基、
(5)烷氧基、
(6)烷氧基烷基、
(7)环烷基、或
(8)环烷基烷基，
Y选自任选被R4、R5取代的苯基或1H-吲唑基；其中，R4选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、苄氧基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基；
R5选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基；
带*碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的优选方案中，Ar选自未被取代的呋喃或噻唑，更优选未被取代的呋喃。
在本发明优选的方案中，R2、R3彼此独立地选自
(1)氢、
(2)C1-4烷基、
(3)C2-5烯基、
(4)C1-4烷氧基、
(5)C1-4烷氧基C1-4烷基、
(6)C3-8环烷基、或
(7)C3-8环烷基-C1-4烷基。
在本发明的优选方案中，R4选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基，优选卤代-苄基、卤代-苄氧基；R5选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在本发明的优选方案中，带*碳原子以单一对映体形式如(R)或(S)存在，或以富含(R)或(S)形式存在，若以富含(R)或(S)形式存在时，优选(R)或(S)构型含量≥90％。
在本发明的方案中，优选的化合物包括：
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物105)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物92)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物106)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物107)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物108)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物109)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物110)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物111)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物112)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物113)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物114)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物115)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物93)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物94)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物95)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物96)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物97)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物98)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物99)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物100)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物101)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物102)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物144)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物145)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物146)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物147)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物149)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物148)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物153)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。(化合物154)
在本发明中，
“富含一种对映体”指其中一种对映体如(R)或(S)构型的含量≥60％；
“烷基”指支链或直链饱和脂肪族碳氢基；优选碳原子为1-4个的支链或直链饱和脂肪族烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基等；
“烯基”指至少含一个碳碳双键的支链、直链或环状非芳香族碳氢基团，如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、环己烯等；
“炔基”指至少含一个碳碳三键的支链、直链或环状碳氢基团，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基、炔丁基、炔丙基等。
“环烷基”指含单环的饱和脂肪族碳氢基，优选碳原子为3-8个的环烷基，如环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、乙基-环戊基、环己基等；
“烷氧基”指直链或支链烷基与氧原子相连的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；
“卤素原子”指氟、氯、溴、碘原子；
本发明的又一目的是提供制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
1)通式(Ⅱ)化合物与叔丁基亚磺酰胺反应，得到通式(Ⅲ)化合物；
2)通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应，得通式(Ⅴ)化合物；
3)通式(Ⅴ)化合物在酸性条件下反应，得通式(Ⅵ)化合物；
4)通式(Ⅵ)化合物与试剂R2-L或R3-L反应，得通式(Ⅶ)化合物；
5)通式(Ⅶ)化合物与氧化剂反应，得通式(Ⅰ)化合物；
其中，
①R1、Y、Ar、R2、R3、带*号碳原子如通式(Ⅰ)所定义；
②T为硫原子或亚磺酰基；
③叔丁基亚磺酰胺为光学纯，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
④M为碱金属离子或卤代-碱土金属离子，选自Li+、Na+、K+、[MgCl]+或[MgBr]+；且
⑤L为离去基团，选自卤素原子或磺酰氧基。
在通式(Ⅲ)化合物的制备中，反应在金属试剂存在下进行。金属试剂包括四乙氧基钛、四异丙氧基钛等，优选四异丙氧基钛；反应温度控制在0-100℃，优选0-50℃。
在通式(Ⅵ)化合物的制备中，反应在酸性条件下进行，所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，优选盐酸。
在通式(Ⅰ)化合物的制备中，将硫原子或亚磺酰基氧化为磺酰基的反应是本领域技术人员所熟知的，所用的氧化剂选自：间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水、过硫酸氢钾等，但优选的是过硫酸氢钾。
本发明的又一目的是提供制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括下列步骤：
1)通式(Ⅱ)化合物与叔丁基亚磺酰胺反应，得到通式(Ⅲ)化合物；
2)通式(Ⅲ)化合物与通式(A)化合物反应，得通式(B)化合物；
3)通式(B)化合物在酸性条件下反应，得通式(C)化合物；
4)通式(C)化合物与试剂R2-L或R3-L反应，得通式(Ⅰ)化合物；
其中，
①R1、Y、Ar、带*号碳原子如通式(Ⅰ)所定义；
②叔丁基亚磺酰胺、M、L如上述所定义。
在通式(Ⅰ)化合物的制备中，L代表本领域技术人员所熟知的离去基团，如卤素原子(如氟、氯、溴、碘原子)，优选溴、碘原子；磺酰氧基(如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)等；
在通式化合物(C)的制备中，反应在酸性条件下进行，所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，优选盐酸。
本反应第4)步在碱性条件下进行，所用碱选自无机碱(如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)或有机碱(如乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)。
本发明的又一目的是提供合成通式(Ⅰ)化合物所用的中间体，它们由通式(Ⅶ)所表示，是制备通式(Ⅰ)化合物的关键中间体。
其中Y、Ar、R2、R3、带*碳原子如权利要求1所定义，T代表硫原子或亚磺酰基。
在本发明中，优选的式(Ⅶ)化合物包括：
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物40)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物41)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物42)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉4-胺；(化合物43)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物44)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物45)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物46)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物47)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物48)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物49)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物50)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物80)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物81)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物82)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物83)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物84)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物85)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物86)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物87)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物88)
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物89)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物1)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物2)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物3)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物4)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物5)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物6)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物7)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物8)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物9)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物10)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物11)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物28)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物29)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物30)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物32)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物31)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物35)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物36)
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物37)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物67)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物68)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物69)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物70)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物71)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物72)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物73)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物74)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物75)
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物76)
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其含有有效剂量的通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的又一目的是提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明所涉及的药用制剂可以以单位剂量形式存在，每单位剂量含有预定量的活性成分。这样的单位可含有，例如0.5mg-1g，具体用量的多少取决于接受治疗的疾病、给药途径和病人的年龄、体重、病情等诸多因素。
药用制剂可以任何合适的途径给予，如口服、直肠、鼻腔、局部或胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉或透皮)等途径给予。上述各种制剂可以通过制药领域已知的任何方法，例如，通过将活性成分与载体或赋形剂混合来制备。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以单独给予或与治疗上述疾病的其他治疗剂联合使用。尤其是，在抗肿瘤的治疗中，应考虑与其他化疗剂、激素或抗体药物联合用药。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实例。但本发明的范围并非限定于此。
以下实施例中对映体的过量值(Enantionmeric excesses，e.e)指每种对映体的相对数量。该值定义为两种对映体相对百分数之间的差值。因此，例如当(R)对映体的含量百分数为90％，(S)对映体的含量百分数为10％，(R)对映体过量为80％，即e.e值为：80％。
每个化合物对映体的组成用手性HPLC测定，条件如下：
柱子：DAICEL公司的AD柱；
流动相：正己烷-乙醇-二乙胺(50∶50∶0.1)
制备例1
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制备
在2000mL烧瓶中加入6-碘-3H-喹唑啉-4-酮(100g)，溶于二氯亚砜(1000ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶剂中，加热回流至反应液澄清透明。蒸出二氯亚砜，用甲苯带干两次，备用。
将备用中间体溶于异丙醇(2000ml)中，加入3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐(70g)，机械搅拌下加入无水K2CO3(150g)，加热回流过夜。次日将反应液冷却至室温，减压抽滤，将滤饼用水打浆洗去K2CO3至中性，减压抽滤，真空干燥，得到标题产物：95g，类白色固体。
m/z(M+1)+：506
制备例2
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺的制备
方法同制备例1，不同之处在于将3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐改为1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5胺盐酸盐。
m/z(M+1)+：496。
制备例3
5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛的制备
将制备例1化合物(50g)，5-硼酸-2-糠醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反应瓶中，回流反应2小时。冷却到室温，过滤，滤饼先用少量甲醇洗涤，然后于50℃烘干，得标题化合物：40g，黄色固体。
m/z(M+1)+：473。
制备例4
5-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛的制备
方法同制备例3，不同之处在于将原料由制备例1化合物改为制备例2化合物。
m/z(M+1)+：464
制备例5
2-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制备
将制备例1化合物(50g)，2-硼酸-5-噻唑醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反应瓶中，回流反应2小时。冷却到室温，过滤，滤饼先用少量甲醇洗涤，然后于50℃烘干，得标题化合物：30g。
m/z(M+1)+：490
制备例6
2-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制备
方法同制备例5，不同之处在于将原料由制备例1化合物改为制备例2化合物。
m/z(M+1)+：480
实施例一
(S)-N-((5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将制备例3化合物(47.3g，0.1mol)，S-叔丁基亚磺酰胺(14.5g，0.12mol)，四异丙氧基钛(85g，0.3mol)和无水THF(1000ml)投入到反应瓶中，室温反应过夜。次日，处理：加水(50ml)，乙酸乙酯(500ml)，搅拌10min，过滤，滤饼用THF洗3次。滤液加无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得标题化合物：50g。m/z(M+1)+：577
实施例二
(R)-N-((5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由S-叔丁基亚磺酰胺改为R-叔丁基亚磺酰胺。m/z(M+1)+：577
实施例三
(S)-N-((2-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例5化合物。m/z(M+1)+：594
实施例四
(R)-N-((2-(4-4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例三，不同之处在于将反应原料由S-叔丁基亚磺酰胺改为R-叔丁基亚磺酰胺。m/z(M+1)+：594
实施例五
(S)-N-((5-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例4化合物。m/z(M+1)+：567
实施例六
(R)-N-((5-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例二，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例4化合物。m/z(M+1)+：567
实施例七
(S)-N-((2-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例6化合物。m/z(M+1)+：584
实施例八
(R)-N-((2-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将反应原料由制备例3化合物改为制备例6化合物。m/z(M+1)+：584
实施例九
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
将甲硫基甲基氯化镁/THF溶液(0.3mol)投入到反应瓶中，冷却反应液到-80℃以下，保温5min，快速加入实施例一化合物(57.6g，0.1mol)和无水THF(200ml)的溶液，保持内温-80℃以下。保温搅拌10min，处理。将反应液倾入饱和食盐水(3000ml)中，加乙酸乙酯(2000ml)，分液；有机层用饱和食盐水(2000ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得黄色固体50g。
将上步所得黄色固体溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇调pH＝1，室温搅拌2小时，处理。加浓氨水调pH＝9，加饱和食盐水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯-乙酸乙酯/THF＝10/1)，收集合格组分，浓缩，得标题化合物：30g，编号为化合物1。m/z(M+1)+：535
实施例十
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A：将实施例九所得化合物(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加热至回流反应2h。停止加热，向反应液中加入饱和食盐水，加入乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化(氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物1.5g，编号为化合物2。
方法B：将实施例九化合物(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室温搅拌反应过夜。将反应液冲入到冰水(500ml)中，过滤，抽干，滤饼用THF溶解后，硅胶制砂，柱层析纯化得标题化合物：4.2g，编号为化合物2。m/z(M+1)+：549
按实施例十的制备方法，以实施例九所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
实施例十一
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例九，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例三化合物，编号为化合物14。m/z(M+1)+：552
按实施例十的方法，以实施例十一化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
实施例十二
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例九，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例五化合物，编号为化合物27。m/z(M+1)+：525
按实施例十的方法，以实施例十二化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
实施例十三
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例九，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例二化合物，编号为化合物40。m/z(M+1)+：535
按实施例十的制备方法，以实施例十三所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(R)型
实施例十四
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例九，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例四化合物，编号为化合物53。m/z(M+1)+：552
按实施例十的方法，以实施例十四化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(R)型
实施例十五
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
将二甲亚砜(0.4mol)溶于无水THF(2000ml)，氮气保护下冷却到-20℃，滴加n-BuLi(0.3mol)。滴毕，保温搅拌30min。冷却反应液到-80℃以下，保温5min，快速加入实施例一化合物(57.6g，0.1mol)和无水THF(200ml)的溶液，保持内温-80℃以下。保温搅拌10min，处理。将反应液倾入饱和食盐水3000ml中，加乙酸乙酯2000ml，分液；有机层用饱和食盐水2000ml洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得黄色固体42g。
将上步所得黄色固体溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇调pH＝1，室温搅拌2小时，处理。加浓氨水调pH＝9，加饱和食盐水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯--乙酸乙酯/THF＝5/1)，收集合格组分，浓缩，得标题化合物：20g，编号为化合物66。m/z(M+1)+：551
实施例十六
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例十，不同之处在于反应原料由实施例七化合物改为实施例十五化合物，编号为化合物67。m/z(M+1)+：566
按实施例十的制备方法，以实施例十五所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
实施例十七
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例十五，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例二化合物，编号化合物79。m/z(M+1)+：551
按实施例十的制备方法，以实施例十七所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(R)型
实施例十八
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A：将二甲砜(37.6g，0.4mol)溶于无水THF(2000ml)，氮气保护下冷却到-20℃，滴加n-BuLi(0.3mol)。滴毕，保温搅拌30min。冷却反应液到-80℃以下，保温5min，快速加入实施例一化合物(57.6g，0.1mol)和无水THF(200ml)的溶液，保持内温-80℃以下。保温搅拌10min，处理。将反应液倾入饱和食盐水3000ml中，加乙酸乙酯2000ml，分液；有机层用饱和食盐水2000ml洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得黄色固体42g。
将上步所得黄色固体溶于THF(1000ml)中，用HCl-乙醇调pH＝1，室温搅拌2小时，处理。加浓氨水调pH＝9，加饱和食盐水(2000ml)和乙酸乙酯(1500ml)，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯--乙酸乙酯/THF＝5/1)，收集合格组分，浓缩，得标题化合物：20g，编号为化合物92。
方法B：将实施例九或实施例十五所得化合物各(50g)和甲醇/水的混合溶剂(7∶3，1000ml)投入到反应瓶中，溶解后，分次加入过硫酸氢钾制剂(100g)，加完后继续于室温搅拌反应2小时。过滤，滤饼用甲醇/水的混合溶液洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，减压浓缩，加入乙酸乙酯(500ml×2)提取，合并有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，柱层析纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物：40g，黄色固体。m/z(M+1)+：567；e.e值：95.2％
[(S)：97.6％，(R)：2.4％]
按实施例十的制备方法，以实施例十八所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
实施例十九
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A：同实施例十八方法A，不同之处在于将起始原料由实施例一化合物改为实施例二化合物，编号为化合物105；
m/z(M+1)+：567；e.e值：95.8％[(R)：97.9％，(S)：2.1％]
方法B：同实施例十八方法B，不同之处在于起始原料由实施例九、实施例十五化合物改为实施例十三或实施例十七化合物。
按实施例十的制备方法，以实施例十九所得化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(R)型
实施例二十
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例十八方法A，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例三化合物，编号为化合物118。
m/z(M+1)+：584；e.e值：91.4％[(S)：95.7％，(R)：4.3％]
按实施例十的方法，以实施例二十化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
实施例二十一
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
制备方法同实施例十八方法A，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例四化合物，编号为化合物131。
m/z(M+1)+：584；e.e值：92.2％[(R)：96.1％，(S)：3.9％]
按实施例十的方法，以实施例二十一化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(R)型
实施例二十二
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
方法A：制备方法同实施例十八方法A，不同之处在于将反应原料由实施例一化合物改为实施例五化合物，编号为化合物144。
m/z(M+1)+：557；e.e值：93.0％[(S)：96.5％，(R)：3.5％]
方法B：制备方法同实施例方法B，不同之处在于将反应原料由实施例九、实施例十五化合物改为实施例十二化合物。
按实施例十的方法，以实施例二十二化合物为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备：
备注：带*碳原子为(S)型
试验例一
体外抗肿瘤活性评价
试验方法：SRB
细胞株：A431；MCF-7
试验设计：细胞与不同浓度化合物温育72小时，采用SRB法评价化合物对细胞增殖的抑制程度，计算抑制率，根据抑制率采用Logit方法计算IC50，比较化合物的体外抗肿瘤活性。
抑制率计算方法：抑制率(％)＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照组OD值×100％
试验结果
试验例二
化合物97(±)、化合物97、化合物110、拉帕替尼对肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效
说明：“±”表示外消旋
1摘要
评价并比较化合物97(±)、化合物97、化合物110、拉帕替尼对肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效。化合物97、化合物97、化合物110、拉帕替尼均明显抑制人肺癌Calu-3的生长；疗效排序依次为化合物110、化合物97(±)、化合物97、拉帕替尼。化合物110引起大部分小鼠肿瘤缩小。小鼠对上述药物均能很好地耐受。
2实验目的
评价并比较化合物97(±)、化合物97、化合物110、拉帕替尼对肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效。
3实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2007-0005。饲养环境：SPF级。
4实验步骤
裸小鼠皮下接种肺癌Calu-3细胞，待肿瘤生长至150-300mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量和给药方案见表1。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
5结果
化合物97(±)、化合物97、化合物110、拉帕替尼均明显抑制人肺癌Calu-3的生长；疗效排序依次为化合物110、化合物97(±)、化合物97、拉帕替尼；其中后二者疗效基本相当。化合物110引起5/6肿瘤缩小，其中1只肿瘤缩小超过50％。小鼠对上述药物均能很好地耐受。
Claims (16)
1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1表示
其中Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的个数为1或2个；R2、R3彼此独立地选自
(1)氢、
(2)烷基、
(3)烯基、
(4)炔基、
(5)烷氧基、
(6)烷氧基烷基、
(7)环烷基、或
(8)环烷基烷基，
Y选自任选被R4、R5取代的苯基或1H-吲唑基；其中，R4选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、苄氧基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基；
R5选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基；
带*碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar选自未被取代的呋喃或噻唑。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2、R3彼此独立地选自
(1)氧、
(2)C1-4烷基、
(3)C2-5烯基、
(4)C1-4烷氧基、
(5)C1-4烷氧基C1-4烷基、
(6)C3-8环烷基、或
(7)C3-8环烷基-C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R4选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基，优选卤代-苄基或卤代-苄氧基；R5选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于带*号碳原子以(R)构型存在或以(S)构型存在。
6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于带*号碳原子以富含(R)或(S)形式存在，优选(R)或(S)构型含量≥90％。
7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物包括：
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；和
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
8.制备如权利要求1中式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括下列步骤：
1)通式(Ⅱ)化合物与叔丁基亚磺酰胺反应，得到通式(Ⅲ)化合物；
2)通式(Ⅲ)化合物与通式(Ⅳ)化合物反应，得通式(Ⅴ)化合物；
3)通式(Ⅴ)化合物在酸性条件下反应，得通式(Ⅵ)化合物；
4)通式(Ⅵ)化合物与试剂R2-L或R3-L反应，得通式(Ⅶ)化合物；
5)通式(Ⅶ)化合物与氧化剂反应，得通式(Ⅰ)化合物；
其中，
R1、Y、Ar、R2、R3、带*号碳原子如权利要求1所定义；
T为硫原子或亚磺酰基；
叔丁基亚磺酰胺为光学纯，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
M为碱金属离子或卤代-碱土金属离子，选自Li+、Na+、K+、[MgCl]+或[MgBr]+；且
L为离去基团，选自卤素原子或磺酰氧基。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于
在步骤3)中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，优选盐酸；且
在步骤5)中所述的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水或过硫酸氢钾，优选过硫酸氢钾。
10.制备如权利要求1中式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括下列步骤：
1)通式(Ⅱ)化合物与叔丁基亚磺酰胺反应，得到通式(Ⅲ)化合物；
2)通式(Ⅲ)化合物与通式(A)化合物反应，得通式(B)化合物；
3)通式(B)化合物在酸性条件下反应，得通式(C)化合物；
4)通式(C)化合物与试剂R2-L或R3-L反应，得通式(Ⅰ)化合物；
其中，
R1、Y、Ar、带*号碳原子如权利要求1所定义；
叔丁基亚磺酰胺、M、L如权利要求11所定义；
在步骤3)中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸或上述酸的混合酸，优选盐酸。
11.通式(Ⅶ)化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物的中间体：
其中Y、Ar、R2、R3、带*碳原子如权利要求1所定义，T为硫原子或亚磺酰基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于所述的化合物包括：
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲业磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；和
(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
13.一种药用组合物，该组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求1-7中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求13所述的药物组合物在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求14或15所述的用途，其中所述疾病是恶性肿瘤或者牛皮癣。
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