RU2512283C2 - Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов - Google Patents
Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2512283C2 RU2512283C2 RU2011120816/04A RU2011120816A RU2512283C2 RU 2512283 C2 RU2512283 C2 RU 2512283C2 RU 2011120816/04 A RU2011120816/04 A RU 2011120816/04A RU 2011120816 A RU2011120816 A RU 2011120816A RU 2512283 C2 RU2512283 C2 RU 2512283C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disorder
- formula
- alkyl
- compound
- disorders
- Prior art date
Links
- YLKYBFPYYJDYKQ-UHFFFAOYSA-N Brc(cc1)cc(OCC2)c1N2C1CCOCC1 Chemical compound Brc(cc1)cc(OCC2)c1N2C1CCOCC1 YLKYBFPYYJDYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1(C)O*(c2cc(CC=*3C4CCOCC4)c3c([In])c2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)O*(c2cc(CC=*3C4CCOCC4)c3c([In])c2)OC1(C)C 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OCCO1 Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTGAADDVCCUGD-UHFFFAOYSA-N Nc1nccc(Br)c1C#N Chemical compound Nc1nccc(Br)c1C#N YHTGAADDVCCUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTLCJDQNQPLSI-UHFFFAOYSA-N OC(CC1)CCC1[n](cc1)c(cc2)c1cc2Br Chemical compound OC(CC1)CCC1[n](cc1)c(cc2)c1cc2Br NTTLCJDQNQPLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIRBYGHXUNXBDY-UHFFFAOYSA-N Oc1ccccc1NC(CC1)CCC11OCCO1 Chemical compound Oc1ccccc1NC(CC1)CCC11OCCO1 AIRBYGHXUNXBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Abstract
Изобретение относится к новым производным индола и бензоксазина, обладающим положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении mGluR2 рецептора. В формуле (I) Rпредставляет собой Салкил, замещенный трифторметилом, Rпредставляет собой циано или галогено, Rпредставляет собой водород, Салкил, Салкил, замещенный Сциклоалкилом, пиридинил, гидроксиСалкил, СалкилоксиСалкил, 4-тетрагидропиранил, 4-(гидрокси)-циклогексанил, 4-(гидрокси)-4-(Салкил)циклогексанил, фенил, пиридинилметил, пиридинилметил, замещенный одной Салкил группой, или фенил или пиридинил, замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено и Салкила, Rпредставляет собой водород или галогено, А представляет собой радикал формулы -СН=СН-(а) или -СН-СН-O-(б), где один или два атома водорода могут быть замещены Салкилом. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к соединению для применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или судорожные расстройства, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания/гиперактивности, нервная анорексия, нейрогенная булимия, нейродегенерация, нейротоксичность, ишемия, алкогольная зависимость, амфетаминовая зависимость, кокаиновая зависимость, никотиновая зависимость, опиоидная зависимость. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым производным индола и бензоксазина, которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGIuR2") и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип mGIuR2 метаботропных рецепторов. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGIuR2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат является важным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет важную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Кроме того, глутамат находится в центре нескольких различных неврологических и психиатрических заболеваний, в которых имеется нарушение баланса глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs) и рецепторов NMDA (N-метил-О-аспартат), АМРА (2-альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазольпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые являются ответственными за быструю возбудительную трансмиссию.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы(mGluR), играющие дополнительную модуляторную роль, способствующую тонкой корректировке синаптической эффективности.
Глутамат активирует mGluR посредством связывания с большим внеклеточным амино-концевым доменом рецептора, называемым в данном описании изобретения ортостерическим центром связывания. Это связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации G-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
Подтип mGluR2 негативно связан с аденилатциклазой через активацию Gai-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (CNS) рецепторы mGluR2 распространены главным образом в коре головного мозга, таламических участках, придаточной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре-путамене и прилежащем ядре.
Активирование mGluR2, как показали клинические исследования, является эффективным в лечении тревожных расстройств. Кроме того, активирование mGluR2 в различных животных моделях показало их эффективность, таким образом предоставляя возможный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, аддикции/наркотической зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Гентингтона.
В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на mGluR, представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют некоторые члены семейства, так как они являются структурными аналогами глутамата.
Новым направлением для развития селективных соединений, действующих на mGluR, является идентификация соединений, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического центра связывания.
Недавно положительные аллостерические модуляторы mGluR выступили в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. В качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2 были описаны различные соединения. В WO 2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO 2004/018386, WO 2006/014918 и WO 2006/015158 (Merck), WO 2001/56990 (Eli Lilly) и WO 2006/030032 и WO 2007/104783 (Addex & Janssen Phamnaceutica) описаны, соответственно, фенилсульфонамид, ацетофенон, инданон, пиридилметилсульфонамид и производные пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Ни одно из конкретно раскрытых в них соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.
Показано, что такие соединения не активируют рецептор сами по себе. Скорее они обеспечивают возможность для рецептора продуцировать максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая самостоятельно индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ однозначно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов mGluR2 происходит не в ортостерическом центре, но вместо этого на аллостерическом сайте, расположенном внутри семитрансмембранного участка рецептора.
Данные на животных позволяют предположить, что положительные аллостерические модуляторы mGluR2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, аналогичные полученным с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы mGluR2, как было показано, активны при страхе, усиленном испугом и в стресс-индуцированных гипертермических моделях тревоги. Кроме того, такие соединения, как показано, активны в реверсировании кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования акустической реакции испуга в модели шизофрении (J. Pharmacol. Exp. Тhеr. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).
Современные исследования на животных также выявили, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2, бифенилинданон (BINA), блокирует модель психоза на основе галлюциногенных лекарственных средств, поддерживая стратегию нацеливания рецепторов mGluR2 на лечение глутаматергической дисфункции при шизофрении (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).
Положительные аллостерические модуляторы обеспечивают возможность усиления глутаматного ответа, но, кроме того, было доказано, что они потенциируют ответ на ортостерические агонисты mGluR2, такие как LY379268 или DCG-IV. Такие данные обеспечивают доказательство в отношении еще одного нового терапевтического подхода к лечению указанных выше неврологических и психиатрических заболеваний, в которые вовлечен mGluR2, с использованием комбинации положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим активность модулятора метаботропных глутаматных рецепторов 2, где указанные соединения имеют Формулу (I)
или их стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой С1-6алкил; С3-7 циклоалкил; трифторметил; C1-3залкил, замещенный трифторметилом, 2,2,2-трифторэтокси, С3-7циклоалкил, фенил, или фенил, замещенный галогеном, трифторметилом или трифторметокси; фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила и трифторметокси; или 4-тетрагидропиранил;
R2 представляет собой циано, галогено, трифторметил, C1-3алкил или циклопропил;
R3 представляет собой водород; C1-3алкил; C1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, фенилом, фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, C1-3залкил, C1-3залкокси и трифторметила; пиридинил или пиридинил, замещенный 1 или 2 C1-3алкильными группами; гидрокси С2-4алкил; С1-3залкилалкилокси С2-4алкил; 4-тетрагидропиранил; 1-окса-спиро[3,5]нон-7-ил; 2-окса-спиро[3,5]нон-7-ил; 1-окса-спиро[4,5]дец-8-ил; 2-окса-спиро[4,5]дец-8-ил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; 4-(гидрокси)-4-(С1-3алкил)циклогексанил; 4-(гидрокси)-4-(С3-7циклоалкил)-циклогексанил; 4-(С1-3алкилокси)циклогексанил; фенил; пиридинил; пиридинилметил; или фенил, пиридинил или пиридинилметил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, C1-3алкила, C1-3алкокси и трифторметила;
R4 представляет собой водород или галогено;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а) или
-СН2-СН2-O- (б);
где одни или два атома водорода могут быть заменены C1-3алкилом или полигалогено С1-3алкилом;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой C1-6алкил; C1-3алкил, замещенный трифторметилом или С3-7циклоалкилом;
R2 представляет собой циано или галогено;
R3 представляет собой водород; C1-3алкил; C1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом; гидрокси С2-4алкил; С1-3залкилокси С2-4алкил; 4-тетрагидропиранил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; или 4-(гидрокси)-4-(С1-3залкил)циклогексанил;
R4 представляет собой водород, хлоро или фторо;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а), или
-СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой C1-3алкил, замещенный трифторметилом;
R2 представляет собой циано или хлор;
R3 представляет собой водород; метил; метилил, замещенный циклопропилом; 2-гидрокси-2,2-диметилэтил; 1-метил-этилоксиэтил; 4-тетрагидропиранил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; или 4-(гидрокси)-4-(метил)циклогексанил;
R4 представляет собой водород или хлоро;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а), или
-СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или стереохимически изомерной его форме, где
R1 представляет собой 2,2,2-трифторэтил;
R2 представляет собой циано или хлоро;
А представляет собой радикал формулы -СН=СН- (а);
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой 2,2,2-трифторэтил;
R2 представляет собой циано или хлоро;
А представляет собой радикал формулы -СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Типичные соединения по настоящему изобретению представляют собой:
8-хлор-7-(7-хлор-1H-индол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин;
транс-4-[5-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-1H-индол-1-ил] циклогексанол;
транс-7-[1-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-1H-индол-5-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;
4-[7-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]циклогексанол;
транс-4-[5-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-1H-индол-1 -ил]-1 -метилциклогексанол.
Обозначение "C1-3алкил" в качестве группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный, углеводородный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил и 1-метилэтил.
Обозначение "C1-6алкил" в качестве группы или части группы означает насыщенный, неразветвленный или разветвленный, углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и тому подобное.
Обозначение "циклоС3-7алкил" в виде группы или части группы означает насыщенный, циклической углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Галогено может представлять собой фторо, хлоро, бромо или йодо, предпочтительно фторо или хлоро.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой те соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и нет, включены в объем настоящего изобретения.
Определено, что фармацевтически приемлемые соли включают терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения Формулы (I). Указанные соли могут быть получены путем обработки основной формы соединений Формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородными кислотами, в частности соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой.
Наоборот, указанные солевые формы можно превращать в форму свободного основания путем обработки подходящим основанием.
Соединения Формулы (I), содержащие кислотообразующие протоны, можно также превращать в их терапевтически активные нетоксичные формы основной соли обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основной соли включают, например, соли аммония, соли щелочного и щелочноземельного металла, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли аминокислот, например аргинина и лизина.
Наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в формы свободной кислоты обработкой подходящей кислотой.
Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Термин "стереохимически изомерные формы", при использовании выше в данном описании изобретения, означает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения Формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое наименование соединений означает смеси всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также включает в себя каждую из отдельных изомерных форм соединений Формулы (I) и их соли и сольваты, по существу не содержащую, то есть ассоциированную менее чем с 10%, предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, определено как (R), это означает, что соединение по существу не содержит (S)-изомер. Стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.
Следуя соглашениям о CAS-наименовании, если в соединении присутствуют два стереогенных центра известной беспримесной конфигурации, то дескриптор R или S присваивают (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с самым низким порядковым номером, центру отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают, используя относительные дескрипторы [R*, R*] или [R*, S*], где R* всегда указывают в качестве центра отсчета и [R*, R*] указывает центры с одинаковой хиральностью, и [R*, S*] указывает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с самым низким порядковым номером в соединении имеет S-конфигурацию и второй центр имеет S-конфигурацию, стереодескриптор следует указать как S-[R*, S*]. Если используют «а» и «Р»: положение заместителя с высшим приоритетом на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей самый низкий номер кольца, всегда произвольно является положением «а» средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя с высшим приоритетом на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях Формулы (I)) относительно положения заместителя с высшим приоритетом на атоме отсчета обозначают «α», если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или «β», если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
В рамках данной заявки, элемент, в частности при упоминании в отношении соединения Формулы (I), содержит все изотопы и изотопные смеси данного элемента, или имеющиеся в природе, или полученные синтетически, или с распространённостью элементов в природе или в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения Формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3H 11С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы 3H, 11С и 18F.
Получение
Соединения по изобретению, как правило, могут быть получены посредством последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены согласно следующим способам синтеза.
Соединения Формулы (I) можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя известным в области техники способам разделения. Рацемические соединения Формулы (I) можно превращать в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации и энантиомеры выделяют из них щелочами. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений Формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть произведены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений
Экспериментальная методика 1
Конечные соединения Формулы (I) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (II) с соединением Формулы (III) согласно схеме взаимодействия (1), где взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или в смеси реакционно-инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/DМF(диметилформамид), в присутствии подходящего основания, такого как, например водный NаНСО3 или Na2CO3, комплексного Pd-катализатора, такого как, например, Рd(РРh3)4, в тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С в микроволновом излучении, например в течение 10 минут. В схеме взаимодействия (1) все переменные определены как в Формуле (I), и W представляет собой группу, подходящую для Pd-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами, такую как, например, галогено или трифлат. R5 и R6 могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например бивалентного радикала формулы -CH2CH2-, -СН2СH2СН3- или -С(СН3)2С(СН3)2-.
Схема взаимодействия 1
В. Получение промежуточных соединений
Экспериментальная методика 2
Промежуточные соединения Формулы (II), где W представляет собой галогено, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (IV) с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, оксихлорид фосфора (V), где взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DMF, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°С, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить взаимодействие, например, 1 ч. В схеме взаимодействия (2) все переменные определены как в Формуле (I) и W представляет собой галогено.
Схема взаимодействия 2
Экспериментальная методика 3
Промежуточные соединения Формулы (IV) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (V) с промежуточным соединением Формулы (VI) согласно схеме взаимодействия (3). Данное взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, в тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С в микроволновом излучении в течение 45 минут. В схеме взаимодействия (3) R1 и R2 определены как в Формуле (I), и галогено представляет собой, например, хлоро или бромо.
Схема взаимодействия 3
Экспериментальная методика 4
Промежуточные соединения Формулы (VI) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (VII) с источником аммония, таким как, например, гидроксид аммония, в тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при температуре дефлегмации в течение 3 ч. В схеме взаимодействия (4), R2 определен как в Формуле (I).
Схема взаимодействия 4
Экспериментальная методика 5
Промежуточные соединения Формулы (VII) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (VIII) с N,N-диметилформамид-диметил-ацеталем согласно схеме взаимодействия (5). Данное взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, метанол, в тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, с обратным холодильником в течение 2 ч. В схеме взаимодействия (5) R2 определен как в Формуле (I).
Схема взаимодействия 5
Промежуточные соединения Формулы (VIII) или имеются в продаже (R2=CN; C.A.S. 5515-16-2), или могут быть получены, следуя методикам взаимодействия, известным специалисту в данной области техники. Промежуточные соединения Формулы (VIII), где R2 представляет собой галогено, например, могут быть получены согласно методике, описанной в Chemische Berichte (1976), 109(8), 2908-13.
Экспериментальная методика 6
Промежуточные соединения Формулы (II), где R2 представляет собой галогено, обозначенные (II-а), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (IX) с промежуточным соединением Формулы (V) согласно схеме взаимодействия (6). Данное взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, в тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например при 150°С в микроволновом излучении в течение 50 минут. В схеме взаимодействия (6) R1 определен как в Формуле (I), галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо, и W определен как в Формуле (II).
Схема взаимодействия 6
Экспериментальная методика 7
Промежуточные соединения Формулы (IX) могут быть получены путем обработки промежуточного соединения Формулы (X) кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, согласно схеме взаимодействия (7). Данное взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DCM (дихлорметан), при комнатной температуре в течение периода времени, который позволяет завершить взаимодействие, например 2 ч. В схеме взаимодействия (7) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо, и W определен как в Формуле (II).
Схема взаимодействия 7
Экспериментальная методика 8
Промежуточные соединения Формулы (X) могут быть получены согласно схеме взаимодействия (8) посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XI) с сильным основанием, таким как, например н-бутиллитий, и дальнейшей обработки галогенирующим агентом, таким как, например, М-хлорсукцинимид. Данное взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, THF, при низкой температуре, такой как, например -78°С, в течение периода времени, который позволяет завершить взаимодействие, например 2 ч. В схеме взаимодействия (8) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо, и W определен как в Формуле (II).
Схема взаимодействия (8)
Экспериментальная методика 9
Промежуточные соединения Формулы (IX), где W представляет собой йод, обозначенные (IХ-а), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XII) с гидроксидом аммония согласно схеме взаимодействия (9). Данное взаимодействие осуществляют в тепловых условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например при 130°С в течение 12 ч.
Кроме того, промежуточные соединения Формулы (IХ-а) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XII) с дифенилметанимином, с последующим расщеплением иминной двойной связи согласно схеме взаимодействия (9), где взаимодействие осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, натрия трет-бутилат, катализатора на основе металла, более конкретно палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(Н), и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенил-фосфин] (BINAP), нагревания в течение подходящего периода времени, которое позволяет завершить взаимодействие, например при 100°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке, с последующим расщеплением промежуточной иминной двойной связи подходящей кислотой, такой как, например, водная соляная кислота. В схеме взаимодействия (9) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 9
Экспериментальная методика 10
Промежуточные соединения Формулы (III) могут быть получены согласно известным в данной области техники методикам посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XIII) с подходящим источником бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DCM, как показано в схеме взаимодействия (10). Взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 110°С, в течение, например, 16 ч.
Кроме того, промежуточные соединения Формулы (III) могут быть получены посредством известных в области техники способов обмена галоген-металл и последующего взаимодействия с подходящим источником бора из промежуточных соединений Формулы (XIII). Данный тип взаимодействия можно осуществить, используя, например, промежуточное соединение Формулы (XIII) и литийорганическое соединение, такое как, например, н-бутиллитий. Взаимодействие можно осуществлять при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, THF. За данным взаимодействием следует последующее взаимодействие с подходящим источником бора, таким как, например, триметоксиборан.
В схеме взаимодействия (10) все переменные определены как в Формуле (I), R5 и R6 могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, бивалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-, галогено представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бром, и все другие переменные определены как в Формуле (I).
Схема взаимодействия 10
Экспериментальная методика 11
Промежуточные соединения Формулы (XIII), где R3 такой как определено в Формуле (I), но не является водородом, обозначенные (ХIII-а), могут быть получены, следуя известным в области техники методикам путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XIII), где R3 представляет собой водород, обозначенного (XIII-b), с промежуточным соединением Формулы (XIV) в условиях алкилирования, например, в присутствии основания, такого как, например, К2СО3 или NaH, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DMF. Взаимодействие можно осуществлять в микроволновом излучении, при подходящей температуре, обычно 150°С, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить взаимодействие. В схеме взаимодействия (11) все переменные определены как в Формуле (I), X представляет собой подходящую уходящую группу для реакций алкилирования, такую как, например, галогено, тозил, мезил и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 11
Экспериментальная методика 12
Промежуточные соединения Формулы (XIII), где галогено представляет собой бромо или йодо, могут быть получены, следуя известным в области техники методикам путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XV) с подходящим галогенирующим агентом. Данное взаимодействие показано в схеме взаимодействия (12). Взаимодействие можно осуществлять с помощью галогенирующих агентов, таких как N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в реакционно-инертном растворителе, таком как DMF, DCM, СНСl3 или уксусная кислота. Обычно реакционные смеси можно перемешивать в течение от 15 минут до 48 ч при температуре от 0 до 100°С. В схеме взаимодействия (12) все переменные определены как в Формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 12
Экспериментальная методика 13
Промежуточные соединения Формулы (XV), где R3 такой, как определено в Формуле (I), но не является водородом, обозначенные (XV-a), могут быть получены известными в области техники способами путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XV), где R3 представляет собой водород, обозначенного (XV-b), с промежуточным соединением Формулы (XIV) в условиях алкилирования, как проиллюстрировано в схеме взаимодействия (13). В схеме взаимодействия (13) все переменные определены как в Формуле (I), X представляет собой подходящую уходящую группу для алкилирования, такую как, например, галогено, тозил, мезил, и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 13
Экспериментальная методика 14
Промежуточные соединения Формулы (XIII), где R3 представляет собой 4-гидрокси-4-метилциклогексан-1-ил, обозначенные (ХIII-с), могут быть получены известными в области техники способами посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XVI) с подходящим металлорганическим источником алкила, таким как, например R7-M, где М представляет собой галогенид магния или литий. Данное взаимодействие показано в схеме взаимодействия (14). Взаимодействие можно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, THF, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан. Обычно смеси можно перемешивать от 1 до 48 ч при температуре от 0 до 100°С. В схеме взаимодействия (14) все переменные определены как в Формуле (I), галогено может представлять собой хлоро или бромо, и R7 представляет собой C1-3алкил или С3-7циклоалкил.
Схема взаимодействия 14
Экспериментальная методика 15
Промежуточные соединения Формулы (XIII), где R3 представляет собой 4-гидрокси-циклогексан-1-ил, обозначенные (XIII-d), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XVI) в восстановительных условиях, которые известны специалисту в данной области техники. Взаимодействие проиллюстрирована в схеме взаимодействия (15). Взаимодействие можно осуществлять в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, боргидрид натрия, в подходящим растворителе, таком как, например, метанол. Взаимодействие можно осуществлять при подходящей температуре, обычно комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить взаимодействие. В схеме взаимодействия (15) все переменные определены как в Формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 15
Экспериментальная методика 16
Промежуточные соединения Формулы (XVI) могут быть получены путем подвергания ацетального промежуточного соединения Формулы (XVII) подходящим условиям снятия защиты для карбонильной функциональной группы, которые известны специалисту в данной области техники. Данное взаимодействие проиллюстрировано в схеме взаимодействия (16). Взаимодействие можно осуществлять в присутствии кислоты, такой как, например, пара-толуолсульфоновая кислота, в подходящем реакционном растворителе, таком как, например, ацетон. Взаимодействие может быть легко осуществлено в микроволновом излучении при подходящей температуре, обычно при 100°С, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить взаимодействие. В схеме взаимодействия (16) все переменные определены как в Формуле (I) и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 16
Экспериментальная методика 17
Промежуточные соединения формулы (XVII) и промежуточные соединения Формулы (XIII), где А представляет собой радикал формулы -СН=СН- и R3 представляет собой , где Q представляет собой -O-, , , и каждый n равен 1 или 2, обозначенные (Xlll-f), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XIII), где А представляет собой радикал формулы -СН=СН-, и R3 представляет собой Н, обозначенные (ХIII-е), с промежуточным соединением Формулы R3-Х (Формула XIV), где R3 такой, как определено выше, обозначенным (XIV-a), согласно схеме взаимодействия (17). Взаимодействие можно осуществлять в условиях алкилирования, которые известны специалистам в данной области техники, например в присутствии основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем реакционном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид. Взаимодействие можно осуществлять при подходящей температуре, обычно при 60°С, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить взаимодействие. В схеме взаимодействия (17) все переменные определены как в Формуле (I), X представляет собой подходящую уходящую группу для алкилирования, такую как, например, галогено, тозил, мезил, и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 17
Экспериментальная методика 18
Промежуточные соединения Формулы (XIII), где А представляет собой радикал формулы -СН2-СН2-O-, обозначенные (ХIII-g), могут быть получены посредством взаимодействия орто-аминофенольного производного Формулы (XVIII) с имеющимся в продаже 1,2-дибромэтаном в условиях алкилирования, таких как, например, осуществление взаимодействия в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DMF. Взаимодействие можно осуществлять в микроволновом излучении при подходящей температуре, обычно 180°С, в течение подходящего периода времени, которое позволяет завершить взаимодействие. В схеме взаимодействия (18) все переменные определены как в Формуле (I) и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 19
Экспериментальная методика 20
Промежуточные соединения Формулы (XVIII) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XIX) с N-галогеносукцинимидом, таким как N-xлop-(NCS), N-бром-(NВS) или N-йодосукцинимид (NIS), согласно схеме взаимодействия (20). Данное взаимодействие можно осуществлять в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DMF, DCM или уксусная кислота. Взаимодействие обычно можно осуществлять при комнатной температуре в течение от 1 до 24 ч. В схеме взаимодействия (20) все переменные определены как в Формуле (I) и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Схема взаимодействия 20
Экспериментальная методика 21
Промежуточные соединения Формулы (XIX), где R3 представляет собой , обозначенные (XIX-a), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XIX), где R3 представляет собой Н, обозначенного (XIX-b), с циклическим кетонным производным Формулы (XX) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалисту в данной области техники. Это проиллюстрировано в схеме взаимодействия (21). Взаимодействие можно осуществлять, например, в присутствии триацетоксиборгидрида натрия в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, DCE (1,2-дихлорэтан), при подходящей температуре взаимодействия, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить взаимодействие. В схеме взаимодействия (21) все переменные определены как в Формуле (I), и Q такой, как определен.
Схема взаимодействия 21
Экспериментальная методика 22
Промежуточные соединения Формулы (V) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XXI) с галогенирующим агентом, таким как, например, бром, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 0°С, в инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. В схеме взаимодействия (22) все переменные определены как в Формуле (I).
Схема взаимодействия 22
Промежуточные соединения Формул (VIII), (XI), (XII), (ХIII-е), (XIV), (XIX-b), (XX) и (XXI) имеются в продаже или могут быть получены специалистами в данной области техники.
Промежуточное соединение Формулы (XIV-a), где Q=-О-(CAS[97986-34-0]) может быть получено согласно методикам синтеза, описанным в WO 2007148648 А1;
промежуточные соединения, где Q представляет собой [23511-05-9]) могут быть получены согласно методике синтеза, описанной в J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 2251-2255.
Фармакология
Соединения, предложенные в данном изобретении, представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они представляют собой положительные аллостерические модуляторы mGluR2. По всей видимости, соединения по настоящему изобретению связываются не с сайтом распознавания глутамата, ортостерическим сайтом лиганда, но вместо него с аллостерическим сайтом в пределах семитрансмембранного участка рецептора. В присутствии глутамата или агониста mGluR2 соединения по данному изобретению усиливают ответ mGluR2. Ожидается, что соединения, предложенные в данном изобретении, оказывают воздействие на mGluR2 посредством своей способности усиливать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты mGluR2, усиливая ответ рецептора. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к соединению по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении или предупреждении, в частности лечении, заболевания или состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под воздействием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под воздействием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под воздействием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности его положительных аллостерических модуляторов.
Также настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, ослабления, контроля или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под воздействием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов mGluR2.
Когда указывается, что изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства, например для лечения млекопитающего, следует понимать, что такое применение следует интерпретировать в некоторых случаях как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральные недостаточности после операции шунтирования на сердце и имплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция (включая деменцию, индуцированную СПИД), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, поражение зрения, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственным средством болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигреневую головную боль), недержание мочи, толерантность к веществу, синдром отмены вещества (включая такие вещества, как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и так далее.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярное расстройство), тригеминальная невралгия, потеря слуха, шум в ушах, макулярная дегенерация глаза, тошнота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, сильную боль, некупируемая боль, невропатическая боль и посттравматическая боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществом, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы:
агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (GAD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), социальная фобия и другие фобии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы:
шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизоморфное расстройство и психотическое расстройство, индуцированное веществом.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное расстройство личности и шизоидное, шизотипическое расстройство.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой связанное с веществом расстройство, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, синдром отмены алкоголя, делирий при алкогольной абстиненции, индуцированное алкоголем психотическое расстройство, амфетаминовая зависимость, синдром отмены амфетамина, кокаиновая зависимость, синдром отмены кокаина, никотиновая зависимость, синдром отмены никотина, опиоидная зависимость и синдром отмены опиоида.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы: нервная анорексия и нейрогенная булимия.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, индуцированное веществом.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы: генерализованная бессудорожная эпилепсия, генерализованная судорожная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.
Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, индуцированный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, индуцированная веществом и умеренное когнитивное нарушение.
Из расстройств, упомянутых выше, особую важность представляет собой лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
В настоящее время в четвертом издании Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disirders (DSM-IV) Американской Психиатрической Ассоциации предложено диагностическое руководство для идентификации расстройств, описанных в данном описании изобретения. Специалисты в данной области техники признают, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном описании изобретения, и что они развиваются вместе с прогрессом медицины и науки.
Так как такие положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включающие соединения Формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на глутамат, преимуществом является то, что в данных способах используется эндогенный глутамат.
Так как положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включающие соединения Формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора mGluR2, включая соединения Формулы (I), в комбинации с агонистом mGluR2.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, регулировании, ослаблении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения Формулы (I) или другие лекарственных средства могут быть полезными, где комбинация лекарственных средств, взятых вместе, является более безопасной или более эффективной, чем любое одно из этих лекарственных средств.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения Формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его стереохимически изомерной формы.
Эффективное суточное количество может меняться от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,05 мг/кг до примерно 1 мг/кг массы тела.
Соединения по изобретению, в частности соединения Формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация могут быть приготовлены в виде препарата в различных фармацевтических формах с целью введения. В качестве подходящих композиций можно указать все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств.
Для изготовления фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в солевой форме, в качестве активного ингредиента объединяют в тщательно перемешанную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где носитель или разбавитель могут принимать широкий ряд форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Такие фармацевтические композиции являются желательными в однократной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или ингаляции. Например, при приготовлении композиции в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения предпочтительным является пероральное введение, и таблетки и капсулы представляют собой наиболее полезные пероральные стандартные лекарственные формы, очевидно, что в таком случае используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере большую часть, однако могут быть включены другие ингредиенты, например, для поддержания растворимости. Могут быть приготовлены, например, инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого и глюкозного раствора. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в таком случае могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго до применения, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель возможно содержит усиливающий проникновение агент и/или подходящий увлажняющий агент, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, данные добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желательных композиций. Такие композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде капли, в виде мази.
Особенно полезно изготавливать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозирования. Стандартная лекарственная форма, при использовании в данном описании изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок, где каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта вместе с желательным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное и их отдельные составные части.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое может получать субъект, как хорошо известно специалисту в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от ответа получающего лечение субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция содержит от 0,05 до 99% масс., предпочтительно от 0,1 до 70% масс., более предпочтительно от 0,1 до 50% масс. активного ингредиента, от 1 до 99,95% масс., предпочтительно от 30 до 99,9% масс., более предпочтительно от 50 до 99,9% масс. фармацевтически приемлемого носителя, где все процентные содержания даны в пересчете на общую массу композиции.
Как уже указано выше, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более из других лекарственных средств, в лечении, предупреждении, регулировании, облегчении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения Формулы (I) или другие лекарственных средств могут быть полезны, а также к применению такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста mGluR2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и (б) ортостерический агонист mGluR2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под воздействием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов mGluR2, в частности положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Настоящее изобретение также относится к соединению по изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 для применения в лечении или предупреждении вышеуказанных заболеваний или состояний. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначают для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения.
Химия
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению проиллюстрированы в следующих Примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получали от торговых поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
Ниже "THF" означает тетрагидрофуран; "DMF" означает N,N-диметилформамид; "ЕtOАс" означает этилацетат; "DCM" означает дихлорметан; "DME" означает 1,2-диметоксиэтан; "DCE" означает 1,2-дихлорэтан; "DIPE" означает диизопропиловый эфир; "DMSO" означает диметилсульфоксид; "DBU" означает 1,8-диаза-7-бицикло[5,4.0]ундецен, "МеОН" означает метанол, "h" означает час(ы), "s" означает секунду(ы), "мин" означает минуту(ы), "к.т." означает комнатную температуру, "Т.пл." означает точку плавления, DAPCy означает транс-(Cy2NH)2Pd(OAc)2.
Взаимодействия, осуществляемые при помощи микроволнового излучения, выполняли в одномодовом реакторе: микроволновой реактор Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), или в многомодовом реакторе: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
1H ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Bruker DPX-400 и на Bruker AV-500 с последовательностями стандартных импульсов, оперируя при 400 МГц и 500 МГц, соответственно, используя CDCl3 и C6D6 в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) представлены в частях на миллион (м.д.) в направлении уменьшения напряженности поля от тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
Описание 1
2-(1 -Этокси-этилиден)-малононитрил (D1)
Смесь малононитрила (17 г, 257,57 ммоль) и триэтилортооацетата (45,95 г, 283,25 ммоль) нагревали при 95°С в течение 1,5 ч. Затем смесь упаривали в вакууме с получением соединения D1 (34 г, 99%) в виде желтого твердого вещества. Данное соединение использовали на следующей стадии взаимодействия без дополнительной очистки.
Соединение D1 также имеется в продаже - CAS: 5417-82-3.
Описание 2
2-(3-Диметиламино-1 -метокси-аллилиден)-малононитрил (D2)
К смеси D1 (34 г, 250 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли NN-диметилформамид-диметил-ацеталь (44,68 г, 375 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и при охлаждении осаждалось темно-красное твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным метанолом и сушили в вакууме с получением соединения D2 (16,2 г, 38%) в виде красного твердого вещества. LCMS: ММ (молекулярная масса) (теоретическая): 177; [МН+]: 178; RT (время удерживания) (мин): 2,25, Соединение D2 также имеется в продаже - CAS: 95689-38-6.
Описание 3
2-Амино-4-метокси-никотинонитрил (D3)
Смесь D2 (16 г, 90,39 ммоль) в NH4OH (100 мл, 30% в воде) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения в ледяной бане осаждалось желтое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным изопропанолом и сушили в вакууме с получением соединения D3 (10 г, 76%) в виде белого твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 149; [MH+]: 150; RT (мин): 0,41.
Соединение D3 также имеется в продаже - САЗ: 98651-70-8.
Описание 4
2-Бром-4,4,4-трифтор-бутиральдегид (D4)
К смеси 4,4,4-трифторбутиральдегида (5 г, 39,68 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл), охлажденном до 0°С, добавляли по каплям бром (2,24 мл, 43,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и фильтрат промывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением соединения D4 (6,2 г, 76%), которое использовали на следующей стадии взаимодействия без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (CDCl3): 9,46 (s, 1H); 4.48 (t, J=6,5 Гц, 1Н); 3.26-3.13 (m, 1H); 2.74-2.60 (m, 1H).
Описание 5
7-Гидрокси-3-(2,2,2-трифтор-этил)-имидазол[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрил (D5)
Смесь соединения D3 (3,31 г, 22,19 ммоль) и D4 (6,2 г, 21,86 ммоль) в ЕtOН (10 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток обрабатывали Et2О, осаждалось твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ЕtOАс и сушили в вакууме с получением соединения D5 (1 г, 18%).
LCMS: MM (теоретическая): 241; [MH+]: 242; RT (мин): 1,06.
Описание 6
7-Хлор-3-(2,2,2-трифтор-этил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил (D6)
Смесь соединения D5 (1 г, 4,148 ммоль) и оксихлорида фocфopa(V) (2 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 130°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в вакууме. Затем остаток обрабатывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор) и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; Et2O в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения D6 (0,6 г, 56%) в виде желтого твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 259; [МН+]: 260; RT (мин): 2,66. (Способ 11)
Описание 7
2,4-дибром-никотинонитрил (D7)
К раствору имеющегося в продаже 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (95,47 г, 333 ммоль) [C.A.S. 21642-98-8] в ацетонитриле (670 мл), добавляли порциями оксибромид фосфора(V) (250 г, 166 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и промывали водой. Органический слой отделяли и промывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор), сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с DIPE с получением соединения D7 (34,5 г, 79%) в виде белого твердого вещества. GCMS (сочетание газовой хроматографии и масс-спектроскопии) (EI (ионизация электрораспылением)): ММ (теоретическая): 262; [М-2H+]: 260; RT (мин): 9,67,
Описание 8
2-Амино-4-бром-никотинонитрил (D8)
Смесь соединения D7 (32 г, 122,2 ммоль) в NH4OH (200 мл, 30% в воде) и THF (200 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч в сосуде PARR для работы под давлением. После охлаждения добавляли ЕtOАс. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный таким образом твердый остаток растирали с DCM и затем отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме с получением соединения D8 (6,5 г, 26,8%) в виде белого твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 197; [МН+: 198; RT (мин): 1,14 (Способ 2)
Описание 9
7-Бром-3-(2,2,2-трифтор-этил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил (D9)
Смесь соединений D8 (2 г, 10,1 ммоль) и D4 (2,898 г, 14,14 ммоль) в ЕtOН (10 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток разбавляли ЕtOАс и промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водой, затем 1 М HCl (водный раствор), сушили (МgSO4) и упаривали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром с получением соединения D9 (1,5 г, 48,8%).
LCMS: MM (теоретическая): 303; [МН+]: 304; RT (мин): 2,48. Способ 14.
Описание 10
2,3-дихлор-4-йод-пиридин (D10)
К раствору н-бутиллития (27,6 мл, 69 ммоль, 2,5 М в гексанах) в безводном Et2O (150 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота, добавляли по каплям 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (11,64 мл, 69 ммоль).
Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и добавляли по каплям раствор 2,3-дихлорпиридина (10 г, 67,57 ммоль) в безводном THF (75 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и добавляли раствор йода (25,38 г, 100 ммоль) в безводном THF (75 мл). Смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем гасили Na2S2O3 (насыщенный водный раствор) и дважды экстрагировали ЕtOАс. Объединенные органические экстракты промывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток осаждали гептаном и полученный осадок отфильтровывали и сушили в сушильном шкафу с получением соединения D10 (8,21 г, 44%) в виде светло-кремового твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 273; [МН+]: не ионизируют; RT (мин): 2,73. (Способ 12)
Описание 11
3-Хлор-4-йод-пиридин-2-иламин (D11)
Смесь соединения D10 (6 г, 21,9 ммоль) в водном NH4OH (12 мл, 11 н.) нагревали при 129°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли DCM. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DСМ/МеОН(NН3) до 2% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения D11 (2,88 г, 52%) в виде белого твердого вещества. LCMS: ММ (теоретическая): 254; [МН+]: 255; RT (мин): 2,22. (Способ 13).
Описание 12
8-Хлор-7-йод-3-(2,2,2-трифтор-этил)-имидазол[1,2-а]пиридин (D12)
К смеси соединения D11 (0,507 г, 1,992 ммоль) в ЕtOН (7 мл) добавляли соединение D4 (0,817 г, 3,985 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества выпаривали в вакууме. Остаток переносили в DCM и промывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM/EtOAc до 6% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения D12 (0,5 г, 69,6%) в виде желтого твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 360; [MН+]: 361; RT (мин): 2,31 (Способ 8)
Описание 13
(4-Бром-2-хлорфенил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин (D13)
Смесь 4-бром-2-хлор-фениламина (0,5 г, 2,422 ммоль), тетрагидропиран-4-она (1,308 мл, 10,898 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (2,31 г, 10,898 ммоль) в DCE (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор), сушили (Na2SO4) и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/DCM до 40% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения D13 (0,383 г, 52%) в виде белого твердого вещества. LCMS: ММ (теоретическая): 289; [MН+]: 290; RT (мин): 4,39 (Способ 1).
Описание 14
(4-Бром-2-хлор-6-йод-фенил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин (D14)
К раствору D13 (0,380 г, 1,308 ммоль) в смеси СНСl3(20 мл) и уксусной кислоты (10 мл) добавляли N-йодсукцинимид (0,324 мг, 1,438 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и последовательно промывали Na2S2O3 (насыщенный водный раствор), NаНСО3 (насыщенный водный раствор) и рассолом. Промытый органический слой сушили (Nа2SО4) и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/DCM до 50% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения D14 (0,145 г, 26,6%) в виде бесцветного масла.
Описание 15
(4-Бром-2-хлор-6-триметилсиланилэтинил-фенил)-(тетрагидропиран-4-ил)-амин (D15)
D14 (0,145 г, 0,348 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (12,219 мг, 0,0174 ммоль) и Cul (3,315 мг, 0,0174 ммоль) помещали в высушенном в сушильном шкафу флаконе в атмосферу азота. Добавляли безводный Еt3N (10 мл) и полученную суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали. После добавления по каплям триметилсилилацетилена (0,0541 мл, 0,383 ммоль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали рассолом и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/DCM до 60% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения D15 (0,11 г, 81,6%) в виде бесцветного масла. LCMS: ММ (теоретическая): 285; [МН+]: 286; RT (мин): 4,26 (Способ 11).
Описание 16
5-Бром-7-хлор-1 -(тетрагидро-пиран-4-ил)-1H-индол (D16)
Смесь D15 (0,11 г, 0,284 ммоль) и Cul (0,108 мг, 0,569 ммоль) в DMF (10 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 180°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли DCM и фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения D16 (0,071 г, 79%). GCMS: MM (теоретическая): 313; [М+]: 313; RT (мин): 13,6 (Способ 21).
Описание 17
7-Хлор-1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-индол (D17)
Бис(пинаколато)дибор (0,275 г, 1,083 ммоль) и ацетат калия (0,199 г, 2,031 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения D16 (0,071 г, 0,226 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и DMF (4 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (14,9 мг, 0,0203 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 40 мин. Посредством LCMS наблюдали только незначительное превращение в целевой продукт. Требовалось два дополнительных микроволновых облучения для завершения превращения в целевой продукт, первое при 170°С в течение 50 мин и второе при 175°С в течение 1 ч, с соответствующими дополнительными количествами бис(пинаколато)дибора (1,6 экв.), ацетата калия (3 экв.), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (0,03 экв.) и DMF (2 мл) для каждого из дополнительных облучений. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: гептан/DCM до 50% в качестве элюента). Нужные фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением D17 (0,072 г, 88%) в виде бесцветного масла.
Описание 18
7-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (D 18)
Бис(пинаколато)дибор (1,058 г, 4,165 ммоль) и ацетат калия (0,383 г, 3,905 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-7-хлор-1H-индола (0,3 г, 1,302 ммоль) [C.A.S. 180623-89-6] в диоксане (10 мл) и DMF (2 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (47,75 мг, 0,0651 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 30 мин. Посредством LCMS наблюдали только незначительное превращение в целевой продукт. Затем в реакционную смесь загружали дополнительное количество комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладия(II) с DCM (1:1) (48 мг) и снова подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: гептан/ЕtOАс до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением D18 (0,08 г, 22%) в виде белого твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 277; [МН+]: 276; RT (мин): 4,66 (Способ 9).
Описание 19
2-(1,4-Диокса-спиро[4.5]дец-8-иламино)-фенол (D19)
Смесь 2-аминофенола (2 г, 18,327 ммоль), 1,4-диокса-спиро[4.5]декан-8-она (3,721 г, 23,825 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (5,826 г, 27,491 ммоль) в DCE (20 мл) и уксусную кислоту (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали NaHCO3 (насыщенный водный раствор), сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Твердый остаток растирали с диизопропиловым эфиром с получением D19 (3,78 г) в виде белого твердого вещества. LCMS: ММ (теоретическая): 327; [MH+]: 328; RT (мин): 3,92 (Способ 9).
Описание 20
2-(Тетрагидропиран-4-иламино)-фенол (D20)
Смесь 2-аминофенола (1 г, 9,164 ммоль), тетрагидропиран-4-она (1,099 мл, 11,913 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,71 г, 3,42 ммоль) в DCE (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенную смесь фильтровали через диатомитовую землю, промывали DCM и фильтрат упаривали в вакууме с получением D20 (0,69 г), которое использовали как таковое на следующей стадии взаимодействия без дополнительной очистки.
LCMS: ММ (теоретическая): 193; [MН+]: 194; RT (мин): 2,19 (Способ 9).
Описание 21
5-Бром-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-фенол (D21)
Раствор промежуточного соединения D20 (0,66 г, 3,415 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,669 г, 3,757 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM/EtOAc 8:2 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением D21 (0,433 г, 46,6%) в виде красноватого твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 271; [MН+]: 272; RT (мин): 3,33 (Способ 9).
Описание 22
5-Бром-2-(1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-иламино)-фенол (D22)
Раствор промежуточного соединения D19 (1 г, 4,011 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,785 г, 4,412 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM/EtOAc 8:2 в качестве элюента): Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением D22 (0,433 г, 32,89%) в виде красноватого твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 327; [МН+]: 328; RT (мин): 2,82 (Способ 15)
Описание 23
7-Бром-4-(тетрагидропиран-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (D23)
Смеси промежуточного соединения D21 (0,433 г, 1,591 ммоль), 1,2-дибромэтана (0,411 мл, 4,773 ммоль и K2CO3 (1,099 г, 7,955 ммоль) в DMF (10 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 180°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением бесцветного масла, которое кристаллизовалось с получением D23 (0,267 г, 56%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 66,2°С.
LCMS: ММ (теоретическая): 297; [МН+]: 298; RT (мин): 4,24 (Способ 9).
Описание 24
7-Бром-4-(1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (D24)
Смесь промежуточного соединения D22 (0,433 г, 1,319 ммоль), 1,2-дибромэтана (0,341 мл, 3,958 ммоль) и карбоната калия (0,912 г, 6,596 ммоль) в DMF (10 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 180°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением бесцветного масла, которое кристаллизовалось с получением D24 (0,271 г, 58%).
LCMS: MM (теоретическая): 353; [МН+]: 354; RT (мин): 4,71 (Способ 9)
Описание 25
4-(7-Бром-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-циклогексанон (D25)
Смесь промежуточного соединения D24 (0,250 г, 0,706 ммоль), пара-толуолсульфоновой кислоты (13,424 мг, 0,0706 ммоль) в Н2О (5 мл) и ацетона (2,5 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 100°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли DCM и промывали NaHCO3 (насыщенный водный раствор), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением D25 (0,172 г, 78%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 101,8°С. LCMS: ММ (теоретическая): 309; [МН+]: 310;
RT (мин): 3,77 (Способ 16).
Описание 26
4-(7-Бром-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-циклогексанол (D26)
Смесь промежуточного соединения D25 (1,3 г, 4,191 ммоль) и боргидрида натрия (0,476 г, 12,573 ммоль) в МеОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем полученную смесь осторожно гасили NH4Cl (насыщенный водный раствор) и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (Nа2SО4) и упаривали в вакууме. Остаток растирали со смесью диизопропиловый эфир/диэтиловый эфир с получением D26 (1,045 г, 63%) в виде смеси цис/транс изомеров (34% и 66% соответственно)
LCMS: ММ (теоретическая): 311 ; [МH+]: 312; RT(мин): 2,83. (Способ 15)
Описание 27
4-[7-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-бензо[1,4] оксазин-4-ил]-циклогексанол (D27)
Бис(пинаколато)дибор (0,552 г, 2,174 ммоль) и ацетат калия (0,492 г, 5,016 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения D26 (цис/транс смесь) (0,522 г, 1,672 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (0,0736 г, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 95°С в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и эту подушку дополнительно промывали 1,4-диоксаном. Объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент DCM/EtOAc до 5% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением бесцветного масляного остатка, который кристаллизовался при стоянии с получением D27 (0,6 г, 99%) в виде смеси цис/транс-изомеров. Согласно LCMS (67% транс и 33% цис).
LCMS: ММ (теоретическая): 359; [МН+]: 360; RT (мин): 2,74. (Способ 17)
Описание 28
4-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (D28)
Бис(пинаколато)дибор (315,956 мг, 1,244 ммоль) и ацетат калия (261,659 мг, 2,666 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения D23 (265 мг, 0,889 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (39,125 мг, 0,0533 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 95°С в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM в качестве элюента). Собирали нужные фракции и растворитель выпаривали в вакууме с получением бесцветного маслянистого остатка, который кристаллизовался при стоянии с получением D28 (0,61 г, 19,88%) в виде белого твердого вещества. LCMS: ММ (теоретическая): 345; [МН+]: 346; RT (мин): 4,52 (Способ 9).
Описание 29
5-Бром-1 -(1,4-диокса-спиро[4.5дец-8-ил)-1H-индол (D29)
Смесь 5-броминдола (8,472 г, 43,216 ммоль), 1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (13,5 г, 43,216 ммоль) (полученного согласно способу, описанному в Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (20), 2251-2255) и порошкообразного гидроксида калия (13,239 г, 235,958 ммоль) в DMSO (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в ледяную воду. Полученную водную смесь экстрагировали Et2O, сушили (Na2SO4) и летучие вещества выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM/гептан 1:1 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением D29 (2,897 г, 19,93%) в виде белого твердого вещества.
LCMS: ММ (теоретическая): 335; [МН+]: 336; RT (мин): 4,38 (Способ 18)
Описание 30
4-(5-Бром-1H-индол-1 -ил)-циклогексанон (D30)
Смесь промежуточного соединения D29 (24 г, 71,38 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (0,679 мг, 3,569 ммоль) в воде (72 мл) и ацетоне (168 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 100°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли DCM и промывали NaHCO3 (насыщенный водный раствор), сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали со смесью Et2O (100 мл)/ацетон (30 мл). Отфильтровывали твердое вещество и фильтрат упаривали в вакууме с получением D30 (18,13 г, 73%) в виде желтого масла.
GCMS: ММ (теоретическая): 291; [М+]: 291; RT (мин): 14,5,
Описание 31
4-(5-Бром-1H-индол-1-ил)-циклогексанол (D31)
Боргидрид натрия (62,198 мг, 1,644 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения D30 (2,074 г, 7,098 ммоль) в МеОН (50 мл), перемешиваемой при 0°С. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM. Этот раствор промывали NH4Cl (насыщенный водный раствор). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЕtOАс/гептан градиент от 0:100 до 30:70 в качестве элюента). Нужные фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением транс-D31 (1,809 г, 86,6%) и цис-D31 (0,110 г, 5,27%).
транс-D31
LCMS: ММ (теоретическая): 293; [MH+]: 294; RT (мин): 3,88 (Способ 19)
цис-D31
LCMS: MM (теоретическая): 293; [МН+]: 294; RT (мин): 3,88 (Способ 19)
Описание транс-32
транс-4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-1-ил]-циклогексанол {транс-032)
Бис(пинаколато)дибор (0,829 г, 3,263 ммоль) и ацетат калия (0,300 г, 3,059 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения транс-D31 (0,300 г, 1,02 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и DMF (2 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (0,0374 г, 0,051 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 160°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: DCM/EtOAc градиент от 100:0 до 60:40). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением транс-032 (0,260 г, 74,6%).
LCMS: MM (теоретическая): 341; [MH+]: 342; RT (мин): 4,74 (Способ 10).
Описание цис-32
цис-4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-1-ил]-циклогексанол (цис-D32)
Бис(пинаколато)дибор (0,265 г, 1,042 ммоль) и ацетат калия (0,219 г, 2,233 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения цис-D31 (0,219 г, 0,744 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (0,033 г, 0,045 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч. при 95°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент гептан/ЕtOАс от 100:0 до 80:20 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения цис-032 (0,213 г, 83,8%). Т.пл.: 187,7°С.
LCMS: ММ (теоретическая): 341; [MH+]: 342; RT (мин): 4,74 (Способ 3)
Описание 33
4-(5-Бром-1Н-мндол-1-ил)-1-метил-циклогексанол (D33)
Метилмагния бромид (1,4 М раствор в смеси толуол/THF) (3,667 мл, 5,134 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному раствору (при 0°С) промежуточного соединения D30 (0,5 г, 1,711 ммоль) в THF (20 мл) в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения в ледяной бане смесь осторожно гасили NH4Cl (насыщенный водный раствор) и затем экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-30% ЕtOАс/гептан в качестве элюента). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением цис-D33 (0,096 г, 18,2%) и транс-D33 (0,12 г, 22,7%).
Т.пл. цис-D33: 111°С
LCMS: ММ (теоретическая): 307; [МН+]: 308; RT (мин): 4,06 (Способ 20)
Т.пл. транс-D33: 95,9°С.
LCMS: ММ (теоретическая): 307; [МН+]: 308; RT (мин): 4,30 (Способ 18)
Описание цис-34
цис-1-Метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-1-ил]-циклогексанол (цис-D34)
Бис(пинаколато)дибор (0,111 г, 0,436 ммоль) и ацетат калия (0,0917 г, 0,934 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения цис-033 (0,096 г, 0,311 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (0,0137 г, 0,0187 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент гептан/ЕtOАс от 100:0 до 80:20 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением цис-034 (0,074 г, 66,87%).
LCMS: MM (теоретическая): 355; [MH+]: 356; RT (мин): 3,86 (Способ 6)
Описание транс-34
транс-1-Метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-1-ил]- циклогексанол (транс-D34)
Бис(пинаколато)дибора (0,130 г, 0,513 ммоль) и ацетат калия (0,108 г, 1,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения транс-033 (0,113 г, 0,367 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (0,0161 г, 0,022 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент гептан/ЕtOАс от 100:0 до 80:20 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением транс-D34 (0,096 г, 74%).
LCMS: MM (теоретическая): 355; [MH+]: 356; RT (мин): 3,97 (Способ 6)
Описание 35
5-Бром-1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол (D35)
Поток азота барботировали через смесь 5-броминдола (2 г, 10,201 ммоль) в DMSO (10 мл). Затем добавляли К2СО3 (4,23 г, 30,604 ммоль), йодную медь(I) (0,097 г, 0,51 ммоль), L-пролин.трифторуксусную кислоту (0,234 г, 1,02 ммоль) и 2-бромпиримидин (1,622 г, 10,201 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 90°С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и водой и фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением D35 (2,6 г, 92%).
Описание 36
1-Пиримидин-2-ил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-индол (D36)
Бис(пинаколато)дибор (2 г, 7,88 ммоль) и ацетат калия (1,933 г, 19,699 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения D35 (1,8 г, 6,566 ммоль) в DMSO (13 мл). Поток азота барботировали через смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM (1:1) (0,145 г, 0,197 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. С помощью LCMS наблюдали только частичное превращение в целевой продукт. Затем реакционный сосуд наполняли дополнительным количеством тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,145 г) и вновь нагревали при 110°С в течение 4,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент гептан/ЕtOАс от 100:0 до 90:10 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением D36 (2,19 г, 73%).
Пример 1
7-[7-Хлор-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил (Е1)
Смесь промежуточного соединения D17 (0,07 г, 0,194 ммоль), промежуточного соединения D9 (0,107 г, 0,194 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,011 г, 0,00968 ммоль) и насыщенный водный раствор NаНСО3 (5 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, фильтрат разбавляли DCM и органический слой промывали сначала водой и затем рассолом. Органическую фракцию сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель;
DCM/ЕtOАст до 30% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Е1 (9,1 мг, 9,6%) в виде желтого сиропа.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 2.03-2,13 (m, 2H), 2,14-2.20 (m, 2H), 3.64 (td, J=11,8, 1,6 Гц, 2H), 3.80 (q, J=9,9 Гц, 2H), 4.17 (dd, J=11,7, 4,2 Гц, 2H), 5,55 (tt, J=11,6, 4,0 Гц, 1Н), 6.69 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,91 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7,2Гц, 1Н).
Пример 2
8-Хлор-7-(7-хлор-1H-индол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-имидазо[1,2-а]-пиридин (Е2)
Смесь промежуточного соединения D18 (0,09 г, 0,324 ммоль), промежуточного соединения D12 (0,106 г, 0,295 ммоль), К3РO4 (0,187 г, 0,884 ммоль) и DAPCy (8,624 мг, 0,0147 ммоль) в ЕtOН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель;
DCM/EtOAc до 5% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме. Остаток растирали с гептаном с получением твердого вещества, которое отфильтровывали и сушили в сушильном шкафу с получением Е2 (0,07 г, 61,8%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. - разложилось
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3.78 (q, J=9,9 Гц, 1Н), 6.68 (dd, J=3,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=2,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,70-7,73 (m, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 8.00 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.57 (br. s., 1Н).
Пример 3
транс-4-[5-[8-Хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-1Н-индол-1-ил]-циклогексанол (Е3)
Смесь промежуточного соединения транс-032 (0,255 г, 0,748 ммоль), промежуточного соединения D12 (0,35 г, 0,68 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,039 г, 0,034 ммоль) и насыщенный водный раствор NаНСО3 (1,5 мл) в 1,4-диоксане (3 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, диатомитовую землю дополнительно промывали ЕtOАс и объединенные фильтраты промывали водой и рассолом. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DСМ/МеОН(NН3) до 10%, затем гептан/ЕtOАс в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром. Белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением Е3 (0,14 г, 46%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 129,4°С
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,53-1,68 (m, 3Н), 1,80-1,95 (m, 2 H), 2.21 (br. d, J=10,9 Гц, 4H), 3.78 (q, J=9,9 Гц, 2Н), 3.79-3.89 (m, 1Н), 4.25-4.37 (m, 1Н), 6.60 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,27 (d, 1Н), 7,40 (dd, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,80 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=6,9 Гц, 1Н).
Пример 4
транс-4-[5-[8-Хлор-3-(2,2.2-трифторэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-1Н-индол-1 -ил]-1 -метил-циклогексанол (Е4)
Смесь промежуточного транс-D34 (0,221 г, 0,373 ммоль), D12 (0,112 г, 0,311 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,018 г, 0,0155 ммоль) и насыщенного водного раствора NаНСО3 (2 мл) в 1,4-диоксане (8 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, диатомитовую землю дополнительно промывали ЕtOАс и объединенные фильтраты промывали водой и рассолом. Органическую фракцию сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; DCM/EtOAc до 15% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с Et2O. Белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением остатка, который растирали с DIPE, отфильтровывали и сушили в сушильном шкафу с получением Е4 (0,75 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл.162,2°С
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,11 (br. s, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,69 (td, J=1 3.9, 3,9 Гц, 2Н), 1,83-1,93 (m, 2Н), 1,94-2.04 (m, 2H), 2.25 (qd, J=13,2, 3,7 Гц, 2Н), 3.77 (q, J=9,9 Гц, 2Н), 4.26 (tt, J=12,3, 3,9 Гц, 1H), 6.59 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,80 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,98 (d, J=6,9 Гц, 1H).
Пример 5
4-[7-[8-Хлор-3-(2,2,2-трифтор-этил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]-циклогексанол (Е5)
Смесь промежуточных соединений D27 (0,3 г, 0,835 ммоль), D12 (0,301 г, 0,835 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0482 г, 0,0418 ммоль) и NаНСО3 (насыщенный водный раствор) (1,5 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин в микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь доолнительно подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение еще 10 мин. С помощью LCMS наблюдали только частичное превращение в целевой продукт. Затем в реакционный сосуд загружали дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0482 г) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (0,5 мл) и вновь нагревали при 150°С в течение 10 мин в микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и диатомитовую землю дополнительно промывали 1,4-диоксаном. Объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: DCM/EtOAc до 50% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением Е5 в виде смеси диастереоизомеров, которые определяли с помощью 1H ЯМР. транс/цис =88:12 (0,097 г, 10%)
(транс-ES)1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,11 (уширенный s, 1H)5 1,38-1,73 (m, 4H), 1,90 (уширенный d, J=12,3 Гц, 2Н), 2,13 (br. d, J=12,5 Гц, 2Н), 3.29-3.36 (m, 2Н), 3.60-3.73 (m, 2Н), 3.74 (q, J=9,9 Гц, 2Н), 4.20-4.29 (m, 2Н), 6.80 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,10 (уширенный d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,94 (d, J=7,2 Гц, 1Н).
Пример 25
8-Хлор-7-(1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-5-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)-имидазо[1,2-а]пиридин
Смесь промежуточного D36 (0,267 г, 0,832 ммоль), D12 (0,25 г, 0,693 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0401 г, 0,0347 ммоль) и NаНСО3 (насыщенный водный раствор) (1,7 мл) в 1,4-диоксане (6,8 мл) нагревали при 150°С в течение 5 мин в микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат экстрагировали EtOAc, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: DCM/EtOAc до 15% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением остатка, который растирали с DIPE, отфильтровывали и сушили в сушильном шкафу с получением Е25 (0,135 г, 46%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3.78 (q, J=9,9 Гц, 2 Н), 6.78 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,06 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,10 (t, J=4,7 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,80 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.36 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 8.74 (d, J=4,6 Гц, 2 Н), 8.93 (d, J=8,6 Гц, 1Н).
Т.пл. - Разложилось
В Таблице 1 перечислены соединения Формулы (I), которые получали согласно одному из вышеуказанных Примеров (№ Примера).
Таблица 1:
№ соединения | № примера | R1 | R2 | R3 | R4 | А |
1 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | 2-Cl | -CH=CH- | |
2 | E2 | -СН2-СF3 | -Cl | Н | 2С1 | -CH=CH- |
3 | ЕЗ | -СН2-СF3 | -Cl | Н | -CH=CH- | |
4 | Е4 | -СН2-СF3 | -Cl | Н | -CH=CH- | |
5 | Е5 | -СН2-СF3 | -Cl | Н | -СН2-СН2-О- | |
6 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Н | -СН=СН- | |
7 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Me | Н | -CH=CH- |
8 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Н | 2-Cl | -CH=CH- |
9 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Н | -CH=CH- | |
10 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Me | 2-Cl | -CH=CH- |
11 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | 2-Cl | -CH=CH- | |
12 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Н | -СН2-СН2-O- | |
13 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Н | -CH=CH- | |
14 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Н | -CH=CH- | |
15 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | Me | Н | -СН2-СН2-O- |
№ соединения | № примера | R1 | R2 | R3 | R4 | А |
16 | El | -СН2-СF3 | -CN | Н | -CH=CH- | |
17 | El | -СН2-СF3 | -CN | Н | -СН2-СН2-О- | |
18 | El | -СН2-СF3 | -C1 | 2-Cl | -СН=СН- | |
19 | El | -СН2-СF3 | -CN | Н | -СН2-СН2-О- | |
20 | El | -СН2-СF3 | -CN | Н | Н | -СН2-СН2-О- |
21 | El | -СН2-СF3 | -CN | Н | -СН=СН- | |
22 | El | -СН2-СF3 | -CN | Н | -СН=СН- | |
23 | El | -СН2-СF3 | -C1 | Н | -СН=СН- | |
24 | E2 | -СН2-СF3 | -C1 | Н | -СН=СН- | |
25 | E2 | -СН2-СF3 | -C1 | Н | -CH=CH- | |
26 | El | -СН2-СF3 | -CN | Н | Н | -СН=СHе- |
№ Соединения | № Примера | R1 | R2 | R3 | R4 | A |
27 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | H | -CH=CH- | |
28 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | H | -CH=CH- | |
29 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | H | -CH=CH- | |
30 | E1 | -СН2-СF3 | -CN | H | -CH=CH- |
Общий способ для приборов Waters MS (TOP, ZQ, SQD, Platform)
Измерение с помощью HPLC выполняют, используя HP 1100 от Agilent Technologies, содержащий насос (для четырехкомпонентных или двухкомпонентных смесей) с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат колонки, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. Детектор MS укомплектовывали либо источником ионизации электрораспылением, либо источником двойной ионизации ESCI (электрораспыление в комбинации с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве распыляющего газа. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных выполняли с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx.
Общий способ для прибора Agilent MS (MSD)
Измерение с помощью HPLC выполняли, используя HP 1100 от Agilent Technologies, содержащий насос для двухкомпонентной смеси с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат колонки, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор укомплектовывали источником двойной ионизации ESCI (электрораспыление в комбинации с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве распыляющего газа. Температуру источника поддерживали при 100°С. Сбор данных выполняли с помощью программного обеспечения Chemsation-Agilent Data Browser.
Общий способ для приборов Waters MS (Acquity-SQD)
Измерение с помощью UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography -ультраэффективная жидкостная хроматография) выполняли, используя систему Acquity от Waters, содержащую органайзер для отбора проб, насос для двухкомпонентной смеси с дегазатором, термостат для четырех колонок, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки используют без разделения до MS-детектора. MS-детектор укомплектовывают источником двойной ионизации ESCI (электрораспыление в комбинации с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве распыляющего газа. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных выполняли с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx.
Общий способ для прибора Agilent GC/MSD
Измерение с помощью GC (газовой хроматографии) выполняли, используя систему 6890 Series Gas Chromatograph (Agilent Technologies), содержащую инжектор 7683 Series и автоматический пробоотборник, термостат колонки и колонку, как указано в соответствующих способах ниже, соединенную с масс-селективным детектором 5973N MSD (одинарный квадрупольный, Agilent Technologies). MS-детектор укомплектовывали источником ионизации электронным ударом источника/источником химической ионизации (EI/CI). Масс-спектры EI с низким разрешением получали путем сканирования от 50 до 550 при скорости 14,29 сканов/с. Температуру источника поддерживали при 230°С. В качестве распыляющего газа использовали гелий. Сбор данных выполняли с помощью программного обеспечения Chemstation-Open Action.
Способ 1
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 × 30 мм) от Agilent при 60°С со скоростью потока 1 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 5% В (ацетонитрила), 5% С (метанола) до 50% В и 50% С в 6,5 минут, до 100% В в 7 минут и уравновешанные с начальными условиями от 7,5 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (Time of Flight, TOF, времяпролетный) получали путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 секунды, используя время задержки 0,3 секунд. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В как для положительного, так и для отрицательного режимов. Стандартное вещество, используемое для калибровки по lock массе ("запирающей массе)", представляло собой лейцин-энкефалин.
Способ 2
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 × 30 мм) от Agilent при 60°С со скоростью потока 1 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 5% В (ацетонитрила), 5% С (метанола) до 50% В и 50% С в 6,5 минут, до 100% В в 7 минут и уравновешанные с начальными условиями от 7,5 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры (Time of Flight, TOF, времяпролетные) высокого разрешения получали только в режиме положительной ионизации путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 секунд, используя время задержки 0,1 секунд. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ и напряжение на конусе составляло 20 В. Стандартное вещество, используемое для калибровки по "запирающей массе", представляло собой лейцин-энкефалин.
Способ 3
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1 × 30 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 2,5% В (ацетонитрила), 2,5% С (метанола) до 50% В, 50% С в 6,5 минут, поддерживали до 7,0 минут и уравновешивали с начальными условиями от 7,3 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (Time of Flight, TOF, времяпролетные) получали путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 секунд, используя время задержки 0,3 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для положительного режима ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации. Стандартное вещество, используемое для калибровки по "запирающей массе", представляло собой лейцин-энкефалин.
Способ 4
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1 × 30 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С без разделения для MS-детектора. Используемые градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрил), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В в 6,5 минут, поддерживали до 7,0 минут и уравновешивали с начальными условиями от 7,3 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный, SQD) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды, используя задержку между каналами 0,08 секунд. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 5
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую UPLC выполняли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1 × 50 мм) от Waters со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С без разделения для MS-детектора. Используемые градиентные условия: от 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 20% А, 80% В в 6,3 минут, до 100% В в 6,85 минут, поддерживали до 7,50 минут и уравновешивали с начальными условиями от 7,75 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный, SQD) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды, используя задержку между каналами 0,08 секунд. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 6
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую UPLC выполняли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1 × 50 мм) от Waters со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С без разделения для MS-детектора. Используемые градиентные условия: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрил), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 20% А, 80% В в 4,9 минут, до 100% В 5,3 минут, поддерживали до 5,8 минут и уравновешивали с начальными условиями от 6,0 минут до 7,0 минут. Объем вводимой пробы 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный, SQD) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды, используя задержку между каналами 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 7
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1 × 30 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), поддерживали 0,20 минуты, до 100% В в 3,5 минут, поддерживали до 3,65 минут и уравновешивали до начальных условий от 3,8 минут до 5,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный, MSD) получали в режиме электрораспыления путем сканирования от 100 до 1000 в 0,99 секунд, с размером шага 0,30 и шириной пика 0,10 минуты. Напряжение на капиллярной игле составляло 1,0 кВ и напряжение на фрагментаторе составляло 70 В как для режима положительной, так и отрицательной ионизации.
Способ 8
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую UPLC выполняли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1 × 50 мм) от Waters со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С без разделения для MS-детектора. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), поддерживали 0,2 минуты, до 20% А, 80% В в 3,5 минуты, до 100% В в 3,8 минуты, поддерживали до 4,15 минут и уравновешивали с начальными условиями от 4,3 минут до 5,0 минут. Объем вводимой пробы 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный, SQD) получали путем сканирования от 100 до 1000 в 0,1 секунды, используя задержку между каналами 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 9
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 × 30 мм) от Agilent со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор 0,5 г/л ацетата аммония), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В в 6,0 минут, поддерживали до 6,5 минут и уравновешивали с начальными условиями от 7,0 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный, SQD) получали в режиме положительной ионизации путем сканирования от 100 до 1000 в 0,1 секунды, используя задержку между каналами 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В и 50 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 10
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1 × 30 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С. Используемые градиентные условия: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрила), 2,5% В (ацетонитрил), 2,5% С (метанол) до 50% В, 50% С в 6,5 минут, поддерживали до 7,0 минут и уравновешивали с начальными условиями от 7,3 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (Time of Flight, TOF, времяпролетный) получали путем сканирования от 100 до 750 в 0,5 секунды, используя время задержки 0,3 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В как для режима положительной, так и отрицательной ионизации. Стандартное вещество, используемое для калибровки по "запирающей массе", представляло собой лейцин-энкефалин.
Способ 11
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 х 30 мм) от Agilent со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), поддерживали 0,2 минуты, до 100% В в 3,0 минуты, поддерживали до 3,15 минут и уравновешивали с начальными условиями от 3,3 минут до 5,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный, SQD) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды, используя задержку между каналами 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В и 50 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 12
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 × 30 мм) от Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), поддерживали 0,2 минуты, до 100% В в 3,5 минуты, поддерживали до 3,65 минут и уравновешивали с начальными условиями от 3,8 минут до 5,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одинарный квадрупольный, ZQ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,5 секунды, используя время задержки 0,1 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В и 50 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 13
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 х 30 мм) от Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), поддерживали 0,20 минуты до 100% В в 3,5 минуты, поддерживали до 3,65 минут и уравновешивали с начальными условиями от 3,8 минут до 5,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одинарный квадрупольный, MSD детектор) получали в режиме электрораспыления путем сканирования от 100 до 1000 за 0,99 секунд, размер шага 0,30 и ширина пика 0,10 минут. Напряжение на капиллярной игле составляло 1,0 кВ и напряжение на фрагментаторе составляло 70В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации.
Способ 14
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1 × 30 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), поддерживали 0,20 минуты, до 100% В в 3,5 минуты, поддерживали до 3,65 минуты и уравновешивали с начальными условиями за 3,8 минуты до 5,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадрупольный, MSD) получали в режиме электрораспыления путем сканирования от 100 до 1000 за 0,99 секунды, размер шага 0,30 и ширина пика 0,10 минут. Напряжение на капиллярной игле составляло 1,0 кВ и напряжение на фрагментаторе составляло 70 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации
Способ 15
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1 × 30 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С без разделения для MS-детектора. Используемые градиентные условия: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрил), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), поддерживали 0,2 минуты, до 100% В в 3,0 минуты, поддерживали до 3,15 минут и уравновешивали с начальными условиями от 3,30 минут до 5,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одинарный квадрупольный, SQD детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды, используя задержку между каналами 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В и 50 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 16
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 × 30 мм) от Agilent со скоростью потока 1 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В в 5,2 минуты, поддерживали до 5,6 минут и уравновешивали с начальными условиями от 5,8 минут до 7,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одинарный квадрупольный, MSD детектор) получали в режиме электрораспыления путем сканирования от 100 до 1000 за 0,99 секунд, размер шага 0,30 и ширина пика 0,10 минут. Напряжение на капиллярной игле составляло 1,0 кВ и напряжение на фрагментаторе составляло 70 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации.
Способ 17
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую UPLC выполняли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1 × 50 мм) от Waters со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С без разделения для MS-детектора. Используемые градиентные условия: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрил), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), поддерживали 0,2 минут, до 20% А, 80% В в 3,5 минуты, до 100% В в 3,8 минуты, поддерживали до 4,15 минут и уравновешивали с начальными условиями от 4,3 минуты до 5,0 минут. Объем вводимой пробы 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одинарный квадрупольный, SQD детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 секунды, используя задержку между каналами 0,08 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 18
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм 2,1 × 30 мм) от Agilent со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрил), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В в 5,0 минут, поддерживали до 5,15 минут и уравновешивали с начальными условиями от 5,3 минут до 7,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одинарный квадрупольный, MSD детектор) получали в режиме электрораспыления путем сканирования от 100 до 1000 за 0,99 секунды, размер шага 0,30 и ширина пика 0,10 минут. Напряжение на капиллярной игле составляло 1,0 кВ и напряжение на фрагментаторе составляло 70 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации.
Способ 19
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 х 30 мм) от Agilent со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 10% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В в 5,0 минут, поддерживали до 5,4 минут и уравновешивали с начальными условиями от 5,6 минут до 7,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одинарный квадрупольный, MSD детектор) получали в режиме электрораспыления путем сканирования от 100 до 1000 за 0,99 секунд, размер шага 0,30 и ширина пика 0,10 минут. Напряжение на капиллярной игле составляло 1,0 кВ и напряжение на фрагментаторе составляло 70 В для режимов как положительной так и отрицательной ионизации.
Способ 20
В дополнение к общему способу: обращенно-фазовую HPLC выполняли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1 × 30 мм) от Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрила), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В в 5,0 минут, поддерживали до 5,15 минут и уравновешивали с начальными условиями от 5,3 минут до 7,0 минут. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одинарный квадрупольный, MSD детектор) получали в режиме электрораспыления путем сканирования от 100 до 1000 за 0,99 секунд, размер шага 0,30 и ширина пика 0,10 минут. Напряжение на капиллярной игле составляло 1,0 кВ и напряжение на фрагментаторе составляло 70 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации.
Способ 21
В дополнение к общему способу: GC выполняли на колонке J&W HP-5MS (0,25 мкм, 0,25 мм × 30 м) от Agilent Technologies с постоянной скоростью потока 1,2 мл/мин. Применяемый температурный градиент: начальную температуру 50°С поддерживали в течение 3 мин, затем использовали быстрое линейное изменение 20°С/мин в течение 10 мин до 250°С, поддерживали в течение 2 мин в 15-минутном прогоне. Температура на фронтальном входе составляла 250°С. Использовали режим ввода через щелевую форсунку, объем вводимой пробы 1 мкл, с отношением 50/1 в системе GC-MS.
Точки плавления
Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP62. Точки плавления измеряли с градиентом температуры 3 или 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Т.пл. считывали с цифрового дисплея и получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
Спектры 1H ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker DPX-400 и Bruker AV-500 с последовательностями стандартных импульсов, оперируя при 400 МГц и 500 МГц соответственно, используя CDCl3 и С6D6 в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) регистрировали в миллионных долях (м.д.) в направлении уменьшения напряженности поля от тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
Таблица 2 : Физико-химические данные для некоторых соединений (nd = не определено).
№ соединения | Точка плавления (°С) | MM (теор.) | [МН+] | RT (мин) | Способ LCMS |
1 | n.d. | 458 | 459 | 4,53 | 2 |
2 | 182,8 | 383 | 384 | 4,2 | 3 |
3 | 131,6 | 447 | 448 | 4,0 | 5 |
4 | 262,2 | 461 | 462 | 3,64 | 6 |
5 | n.d. | 465 | 466 | 4,15/4,28 | 4 |
6 | 232,9 | 424 | 425 | 4,08 | 2 |
7 | n.d. | 354 | 355 | 3,93 | 2 |
8 | n.d. | 374 | 375 | 3,77 | 2 |
9 | n.d. | 412 | 413 | 3,85 | 1 |
10 | 172 | 388 | 389 | 4,38 | 2 |
11 | 175,3 | 428 | 429 | 4,98 | 2 |
12 | n.d. | 412 | 413 | 4,57 | 2 |
13 | 117,9 | 394 | 395 | 4,57 | 2 |
14 | n.d. | 426 | 427 | 4,47 | 2 |
15 | n.d. | 372 | 373 | 3,83 | 2 |
16 | n.d. | 438 | 439 | 4,07 | 3 |
17 | n.d. | 442 | 443 | 4,01 | 2 |
18 | 151,3 | 437 | 438 | 5,35 | 2 |
19 | n.d. | 456 | 457 | 3,83 | 2 |
20 | разложилось | 358 | 359 | 2,52 | 6 |
21 | 138,6 | 452 | 453 | 4,39 | 4 |
22 | 171,1 | 452 | 453 | 4,28 | 4 |
23 | 261,9 | 461 | 462 | 3,53 | 6 |
24 | разложилось | 426 | 427 | 4,55 | 6 |
25 | разложилось | 427 | 428 | 3,85 | 6 |
26 | разложилось | 354 | 355 | 3,76 | 2 |
27 | разложилось | 431 | 432 | 3,85 | 2 |
28 | разложилось | 416 | 417 | 4,88 | 2 |
29 | 197,3 | 434 | 435 | 4,93 | 2 |
30 | разложилось | 445 | 446 | 4,06 | 2 |
n.d.: не определено
Фармакологические примеры
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, представляют собой положительные аллостерические модуляторы mGluR2. Эти соединения, по-видимому, усиливают глутаматные ответы посредством связывания с аллостерическим участком, отличным от участка связывания глутамата. Ответ mGluR2 на концентрацию глутамата увеличивается в присутствии соединений Формулы (I). Ожидается, что соединения Формулы (I) будут оказывать свой эффект главным образом на mGluR2 в силу своей способности усиливать функцию этого рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестируемых на mGluR2, используя аналитический метод связывания [35S]GTPyS, описанный ниже, который является подходящим для идентификации таких соединений и более конкретно соединения Формулы (I) представлены в Таблице 4.
Анализ связыванияй [35S]GTPyS
Анализ связывания [35S]GTPyS представляет собой функциональный анализ на основе мембран, используемый для исследования функции рецептора, сопряженного с белком G (GPCR), посредством которого измеряют присоединение негидролизуемой формы GTP, [35S]GTPyS (гуанозин-5'-тритрифосфат, меченый гамма-излучающим 35S). Субъединица а белка G катализирует замену гуанозин-5'-дифосфата (GDP) на гуанозин-трифосфат (GTP) и при активировании GPCR агонистом, [35S]GTPyS, присоединяется и не может быть расщеплен для продолжения обменного цикла (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Количество присоединенного радиоактивного [35S]GTPyS является непосредственным измерением активности белка G и, следовательно, может быть определена активность агониста. Показано, что рецепторы mGluR2 предпочтительно соединяются с белком Gai, предпочтительное связывание для этого метода, и, следовательно, это широко используется для исследования рецепторного активирования рецепторов mGluR2 как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях (Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). Авторы изобретения описывают применение анализа связывания [35S]GTPyS с использованием мембран из клеток, трансфицированных человеческим рецептором mGluR2, и адаптированного из Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) для обнаружения свойств положительного аллостерического модулирования (РАМ) у соединений по данному изобретению.
Получение мембран
СНО-клетки культивировали до предслияния и стимулировали 5 мМ бутирата в течение 24 ч перед промыванием в PBS (фосфатно-солевой буферный раствор) и затем собирали соскабливанием в буфере для гомогенизации (50 мМ буфера Трис-HCI, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты быстро гомогенизировали (15 с), используя гомогенизитор ultra-turrax. Гомогенат центрифугировали при 23500хд в течение 10 мин и надосадочную жидкость выбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-HCl, рН 7,4 и снова центрифугировали (30000хд 20 мин, 4°С). Последний осадок ресуспендировали в 50 мМ HEPES, рН 7,4 и хранили при -80°С подходящими аликвотами до применения. Концентрацию белка определяли методом Брэфорда (Bio-Rad, USA) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [35S]GTPyS
Измерение положительной аллостерической модулирующей активности испытываемых соединений в отношении mGluR2 в мембранах, содержащих mGluR2 человека, выполняли, используя замороженные мембраны, которые размораживали и быстро гомогенизировали перед предварительным инкубированием в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/лунка для анализа, 30 минут, 30°С) в буфере для анализа (50 мМ HEPES рН 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2, 50 мкМ GDP, 10 мг/мл сапонина) с возрастающими концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо минимальной, заранее определенной концентрацией глутамата (анализ РАМ), или без добавления глутамата. Для анализа РАМ мембраны предварительно инкубировали с глутаматом в концентрации EC25, то есть в концентрации, которая обеспечивает 25% максимального ответа глутамата и находится в соответствии с опубликованными данными (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). После добавления [35S]GTPyS (0,1 нМ, f.c.(конечная концентрация)) для достижения общего объема взаимодействия 200 мкл, микропланшеты встряхивали в течение короткого времени и дополнительно инкубировали, чтобы обеспечить возможность включения [35S]GTPyS при активировании (30 минут, 30°С). Взаимодействие останавливали быстрой вакуум-фильтрацией микропланшета на пластине стекловолоконного фильтра (Unifilter 96-луночные фильтровальные пластины GF/B, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA), используя сборщик клеток для 96-луночного планшета (Filtermate, Perkin-Elmer, USA), и затем промывая три раза 300 мл ледяного буфера для промывания (Na2PO4.2H2O 10 мМ, NaH2PO4.H2O 10 мМ, рН =7,4). Затем фильтры сушили на воздухе, в каждую лунку добавляли 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Microscint-0) и измеряли связанный с мембраной [35S]GTP/S в 96-луночном планшет-ридере сцинтилляции (Top-Count, Perkin-Elmer, USA). Неспецифическое [35S]GTP/S связывание определяли в присутствии холодного 10 мкМ GTP. Каждую кривую выполняли по меньшей мере один раз, используя двойную пробу на каждую точку данных и при 11 концентрациях.
Анализ данных
Кривые концентрация-ответ типичных соединений по настоящему изобретению в присутствии добавленного агониста mGluR2 глутамата в количестве EC25 для определения положительного аллостерического модлирования (РАМ) генерировали, используя программное обеспечение Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, USA). К кривым подбирали четырехпараметрическое логистическое уравнение (Y=нижниее + (верхнее-нижнее(/(1+10^((LogЕС50-Х)*наклон), что позволяло определить величины ЕС50. ЕС50 представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает полумаксимальное усиление глутаматного ответа. Ее рассчитывали путем вычитания максимальных ответов глутамат в присутствии полностью насыщающей концентрации положительного аллостерического модулятора из ответа глутамата в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, генерирующую полумаксимальный эффект, затем рассчитывали в виде EC50.
Таблица 3: Фармакологические данные для соединений по изобретению.
Все соединения испытывали в присутствии агониста mGluR2, глутамата в заранее определенной концентрации ЕС25, для определения положительного аллостерического модулирования (GTPyS-PAM). Данные величины представляют собой среднее из двух значений для 11 концентраций на кривых ответа, по меньшей мере, из одного эксперимента. Все тестируемые соединения демонстрировали величину рЕС50(-logEC50) более 5,0, от 5,78 (слабая активность) до 7,07 (очень высокая активность). Ошибку определения значения pEC50 для одного эксперимента оценивают как равную примерно 0,3 log-единиц.
№ соединения | GTPyS-hR2 РАМ pEC50 |
1 | 6,42 |
2 | 7,07 |
3 | 6,78 |
4 | 6,89 |
5 | 6,95 |
6 | 6,30 |
7 | 6,64 |
8 | 6,50 |
9 | 5,97 |
10 | 6,93 |
11 | 6,96 |
12 | 6,93 |
13 | 6,73 |
14 | 6,09 |
15 | 6,24 |
16 | 6,61 |
17 | 6,24 |
18 | 6,60 |
19 | 6,72 |
20 | 5,78 |
21 | 6,51 |
22 | 6,30 |
23 | 6,39 |
24 | 6,33 |
25 | 6,48 |
26 | 6,27 |
27 | 6,93 |
28 | 6,66 |
29 | 6,70 |
30 | 7,47 |
Примеры композиций
"Активный ингредиент" при использовании в данных примерах относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам.
Типичными примерами прописей композиции по изобретению являются следующие:
1. Таблетки
Активный ингредиент | от 5 до 50 мг |
Дикальцийфосфат | 20 мг |
Лактоза | 30 мг |
Тальк | 10мг |
Магния стеарат | 5 мг |
Картофельный крахмал | до 200 мг |
В данном Примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого соединения по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в примерах соединений.
2. Суспензия
Водную суспензию получают для перорального введения так, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг активного соединения, 50 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбитола и воду до 1 мл.
3. Инъецируемые
Парентеральную композицию получают смешиванием 1,5% масс. активного ингредиента по изобретению в 10% об. пропиленгликоля в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент | от 5 до 1000 мг |
Стеариловый спирт | 3 г |
Ланолин | 5 г |
Белый вазелин | 15 г |
Вода | до 100 г |
В данном Примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого соединения по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в примерах соединений.
Разумные варианты не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Очевидно, что таким образом описанное изобретение может быть изменено во многих отношениях специалистами в данной области техники.
Claims (15)
1. Соединение Формулы (I)
или его стереохимическая изомерная форма, где
R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный трифторметилом;
R2 представляет собой циано или галогено;
R3 представляет собой водород; С1-3алкил; С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, пиридинил; гидроксиС2-4алкил; С1-3алкилоксиС2-4алкил; 4-тетрагидропиранил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; 4-(гидрокси)-4-(С1-3алкил)циклогексанил; фенил; пиридинилметил; пиридинилметил, замещенный одной С1-3алкил группой; или фенил или пиридинил, замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкила;
R4 представляет собой водород или галогено;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а), или
-СН2-СН2-O- (б);
где один или два атома водорода могут быть замещены С1-3алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
или его стереохимическая изомерная форма, где
R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный трифторметилом;
R2 представляет собой циано или галогено;
R3 представляет собой водород; С1-3алкил; С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, пиридинил; гидроксиС2-4алкил; С1-3алкилоксиС2-4алкил; 4-тетрагидропиранил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; 4-(гидрокси)-4-(С1-3алкил)циклогексанил; фенил; пиридинилметил; пиридинилметил, замещенный одной С1-3алкил группой; или фенил или пиридинил, замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено и С1-3алкила;
R4 представляет собой водород или галогено;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а), или
-СН2-СН2-O- (б);
где один или два атома водорода могут быть замещены С1-3алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где
R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный трифторметилом;
R2 представляет собой циано или галогено;
R3 представляет собой водород; С1-3алкил; С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом; гидроксиС2-4алкил; С1-3алкилоксиС2-4алкил; 4-тетрагидропиранил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; или 4-(гидрокси)-4-(С1-3алкил)циклогексанил;
R4 представляет собой водород, хлоро или фторо;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а), или
-СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемая соль.
R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный трифторметилом;
R2 представляет собой циано или галогено;
R3 представляет собой водород; С1-3алкил; С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом; гидроксиС2-4алкил; С1-3алкилоксиС2-4алкил; 4-тетрагидропиранил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; или 4-(гидрокси)-4-(С1-3алкил)циклогексанил;
R4 представляет собой водород, хлоро или фторо;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а), или
-СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где
R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный трифторметилом;
R2 представляет собой циано или хлоро;
R3 представляет собой водород; метил; метилил, замещенный циклопропилом; 2-гидрокси-2,2-диметилэтил; 1-метил-этилоксиэтил; 4-тетрагидропиранил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; или 4-(гидрокси)-4-(метил)циклогексанил;
R4 представляет собой водород или хлоро;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а), или
-СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемая соль.
R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный трифторметилом;
R2 представляет собой циано или хлоро;
R3 представляет собой водород; метил; метилил, замещенный циклопропилом; 2-гидрокси-2,2-диметилэтил; 1-метил-этилоксиэтил; 4-тетрагидропиранил; 4-(гидрокси)-циклогексанил; или 4-(гидрокси)-4-(метил)циклогексанил;
R4 представляет собой водород или хлоро;
А представляет собой радикал формулы
-СН=СН- (а), или
-СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы (I) по п.1, где
R1 представляет собой 2,2,2-трифторэтил;
R2 представляет собой циано или хлоро;
А представляет собой радикал формулы -СН=СН- (а);
или его фармацевтически приемлемая соль.
R1 представляет собой 2,2,2-трифторэтил;
R2 представляет собой циано или хлоро;
А представляет собой радикал формулы -СН=СН- (а);
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение формулы (I) по п.1, где
R1 представляет собой 2,2,2-трифторэтил;
R2 представляет собой циано или хлоро;
А представляет собой радикал формулы -СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемая соль.
R1 представляет собой 2,2,2-трифторэтил;
R2 представляет собой циано или хлоро;
А представляет собой радикал формулы -СН2-СН2-O- (б);
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении mGluR2 рецептора и содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении mGluR2 рецептора.
9. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или судорожные расстройства, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания/гиперактивности, нервная анорексия, нейрогенная булимия, нейродегенерация, нейротоксичность, ишемия, злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, синдром отмены алкоголя, делирий при алкогольной абстиненции, индуцированное алкоголем психотическое расстройство, амфетаминовая зависимость, синдром отмены амфетамина, кокаиновая зависимость, синдром отмены кокаина, никотиновая зависимость, синдром отмены никотина, опиоидная зависимость и синдром отмены опиоида.
10. Соединение для применения по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (GAD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), социальная фобия и другие фобии.
11. Соединение для применения по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, индуцированное веществом, или расстройство личности, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное расстройство личности, шизоидное расстройство личности или шизотипическое расстройство личности.
12. Соединение для применения по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, индуцированное веществом.
13. Соединение для применения по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы: генерализованная бессудорожная эпилепсия, генерализованная судорожная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.
14. Соединение для применения по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, индуцированный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, индуцированная веществом, и умеренное когнитивное нарушение.
15. Фармацевтическая композиция по п.7 для применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или судорожные расстройства, когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания/гиперактивности, нервная анорексия, нейрогенная булимия, нейродегенерация, нейротоксичность, ишемия, злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, синдром отмены алкоголя, делирий при алкогольной абстиненции, индуцированное алкоголем психотическое расстройство, амфетаминовая зависимость, синдром отмены амфетамина, кокаиновая зависимость, синдром отмены кокаина, никотиновая зависимость, синдром отмены никотина, опиоидная зависимость и синдром отмены опиоида.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08170236 | 2008-11-28 | ||
EP08170236.7 | 2008-11-28 | ||
PCT/EP2009/008346 WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2009-11-24 | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011120816A RU2011120816A (ru) | 2013-01-10 |
RU2512283C2 true RU2512283C2 (ru) | 2014-04-10 |
Family
ID=40470039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011120816/04A RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2009-11-24 | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8691813B2 (ru) |
EP (1) | EP2373649B1 (ru) |
JP (1) | JP5690277B2 (ru) |
CN (1) | CN102232074B (ru) |
AU (1) | AU2009319387B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0921333A2 (ru) |
CA (1) | CA2744138C (ru) |
ES (1) | ES2401691T3 (ru) |
MX (1) | MX2011005242A (ru) |
RU (1) | RU2512283C2 (ru) |
WO (1) | WO2010060589A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2788047C1 (ru) * | 2021-12-30 | 2023-01-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Седативное средство на основе 3-(2-(4-фторофенил)-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидро-2н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
EP2203439B1 (en) | 2007-09-14 | 2011-01-26 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-ý1, 4'¨bipyridinyl-2'-ones |
EA019085B1 (ru) | 2007-09-14 | 2014-01-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны |
EP2205565B1 (en) | 2007-09-14 | 2013-04-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones |
EP2220083B1 (en) | 2007-11-14 | 2017-07-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
MX2011002042A (es) | 2008-09-02 | 2011-06-20 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico. |
MX2011003691A (es) | 2008-10-16 | 2011-09-06 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropico. |
RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
EA020671B1 (ru) * | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-***并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
US8765767B2 (en) * | 2012-03-16 | 2014-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Positive allosteric modulators of mGluR2 |
WO2014133022A1 (ja) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | テトラヒドロイミダゾ[1,5-d][1,4]オキサゼピン誘導体 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
MY182627A (en) | 2014-01-21 | 2021-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
ES2860298T3 (es) | 2014-01-21 | 2021-10-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso |
EA037731B1 (ru) * | 2016-10-26 | 2021-05-14 | Янссен Фармацевтика Нв | Конденсированные азагетероциклические соединения и их применение в качестве модуляторов ampa-рецептора |
WO2018089546A1 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Vanderbilt University | Isoquinoline ether compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
US11633395B2 (en) * | 2017-11-24 | 2023-04-25 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor |
JP7266010B2 (ja) * | 2019-05-30 | 2023-04-27 | 住友ファーマ株式会社 | 6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジノン誘導体又はその塩を含有する医薬 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1381363A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-01-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazo [1,2-a]-pyridine derivatives as mglur5 antagonists |
US20040067978A1 (en) * | 2001-04-02 | 2004-04-08 | Brown University Research Foundation (Burf) | Methods of treating disorders with Group I mGluR antagonists |
EA007464B1 (ru) * | 2000-10-02 | 2006-10-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Антагонисты метаботропных рецепторов глутамата |
WO2008078100A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
Family Cites Families (432)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE790440A (ru) | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
JPS50106981U (ru) | 1974-02-08 | 1975-09-02 | ||
US3906953A (en) | 1974-05-23 | 1975-09-23 | American Optical Corp | Endoscopic surgical laser system |
SU509578A1 (ru) | 1974-09-19 | 1976-04-05 | Стерлитамакский Химический Завод | Способ получени пропилендиаминов |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
IE43079B1 (en) | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
JPS5382783U (ru) | 1976-12-13 | 1978-07-08 | ||
JPS5752334Y2 (ru) | 1977-03-16 | 1982-11-13 | ||
ZA782648B (en) | 1977-05-23 | 1979-06-27 | Ici Australia Ltd | The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks |
DE2750288A1 (de) | 1977-11-10 | 1979-05-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4432979A (en) | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
FI824314L (fi) | 1981-12-16 | 1983-06-17 | Sankyo Co | Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning |
US4358453A (en) | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4520025A (en) | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4550166A (en) | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
DE3717561A1 (de) | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5175157A (en) | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
US4866074A (en) | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
EP0308020A3 (en) | 1987-09-18 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
SU1509578A1 (ru) | 1987-12-23 | 1989-09-23 | В.Л.Зв гинцев, Г.Л.Зв гинцев и Т.Г.Зв гинцева | Водогрейный котел |
US5260293A (en) | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
DE68923527D1 (de) | 1988-10-20 | 1995-08-24 | Sandoz Ag | Faserreaktive Azofarbstoffe. |
US5032602A (en) | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
DE3940480A1 (de) | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
WO1991009848A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-07-11 | The Upjohn Company | Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
GB9104238D0 (en) | 1990-03-16 | 1991-04-17 | Ici Pharma | 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics |
DE4008726A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Basf Ag | Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate |
AU651337B2 (en) | 1990-03-30 | 1994-07-21 | Dowelanco | Thienopyrimidine derivatives |
RU1796625C (ru) | 1990-06-27 | 1993-02-23 | Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием |
EP0478195B1 (en) | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
KR920008026A (ko) | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
AU1532492A (en) | 1991-04-18 | 1992-11-17 | Dr. Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
DE4122240A1 (de) | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
US5332750A (en) | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4129340A1 (de) | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
DE4131924A1 (de) | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4221583A1 (de) | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
AU668694B2 (en) | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
US5378720A (en) | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
TW219935B (ru) | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
GB9200293D0 (en) | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
JP3042156B2 (ja) | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
DE4206045A1 (de) | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
US5922773A (en) | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
SE9300657D0 (sv) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Astra Ab | New compounds |
US5814645A (en) | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
JPH08511538A (ja) | 1993-06-09 | 1996-12-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式フィブリノゲン拮抗物質 |
DE4326758A1 (de) | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
WO1995005383A1 (en) | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives |
CA2168023C (en) | 1993-08-19 | 2006-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines |
AU7467294A (en) | 1993-08-20 | 1995-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tyrosine kinase inhibitor |
US5424435A (en) | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5679683A (en) | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
PT749424E (pt) | 1994-03-10 | 2002-03-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derivados de naftaleno como agonistas da prostaglandina i2 |
ES2079323B1 (es) | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
GB9416554D0 (en) | 1994-08-19 | 1994-10-12 | Ciba Geigy Ag | Glutamate receptor |
CA2198242A1 (en) | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US5473077A (en) | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US6017697A (en) | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5512576A (en) | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
US5789426A (en) | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
TW324008B (en) | 1995-03-13 | 1998-01-01 | Ishihara Sangyo Kaisha | Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound |
DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
WO1996033974A1 (fr) | 1995-04-27 | 1996-10-31 | The Green Cross Corporation | Composes heterocycliques amides et leur utilisation medicinale |
JPH08325248A (ja) | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
US5849587A (en) | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
US5659033A (en) | 1995-09-13 | 1997-08-19 | Neurogen Corporation | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
US5958924A (en) | 1995-09-15 | 1999-09-28 | Synthelabo | Quinolein-2 (1H)-one derivatives as serotonin antagonists |
JPH1045750A (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | アゾール化合物、その製造方法及び用途 |
US6130217A (en) | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
CA2231105C (en) | 1995-12-08 | 2005-09-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
EP0880501A1 (en) | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6084084A (en) | 1996-02-21 | 2000-07-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Human metabotropic glutamate receptor |
US5710274A (en) | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5756518A (en) | 1996-04-02 | 1998-05-26 | Kowa Co., Ltd. | Phenylene derivatives |
JPH1029979A (ja) | 1996-04-12 | 1998-02-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピリジン誘導体 |
WO1997046532A1 (en) | 1996-06-03 | 1997-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents |
AU3783497A (en) | 1996-08-09 | 1998-03-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Metabotropic glutamate receptor agonists |
DE19632423A1 (de) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
EP0925286B1 (en) | 1996-08-14 | 2003-01-02 | AstraZeneca AB | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
WO1998011075A1 (en) | 1996-09-16 | 1998-03-19 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638484A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
CA2274093C (en) | 1996-12-05 | 2006-11-07 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use |
CA2278056C (en) | 1997-01-24 | 2006-12-12 | Norsk Hydro Asa | Gemcitabine derivatives |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
WO1998038168A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
ES2131463B1 (es) | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
GB9708945D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
EP0891978B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives |
AU743899B2 (en) | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Georgetown University | Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands |
ES2196592T3 (es) | 1997-07-31 | 2003-12-16 | Celgene Corp | Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodo para reducir el nivel de tnf-alfa. |
PL192029B1 (pl) | 1997-08-14 | 2006-08-31 | Hoffmann La Roche | Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny |
US6358975B1 (en) | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6121278A (en) | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
WO1999011622A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
WO1999012532A2 (en) | 1997-09-08 | 1999-03-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
EP0903343B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-05-28 | SSP Co., Ltd. | Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JP2001518470A (ja) | 1997-09-26 | 2001-10-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規な血管形成阻害剤 |
JP2001519345A (ja) | 1997-10-02 | 2001-10-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
BR9814820A (pt) | 1997-10-14 | 2000-10-03 | Welfide Corp | Compostos de piperazina e seu uso médico |
WO1999021992A2 (en) | 1997-10-23 | 1999-05-06 | Ganimed Pharmaceuticals Gmbh | Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor |
JP4321737B2 (ja) | 1997-12-17 | 2009-08-26 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピリジン化合物 |
US6013672A (en) | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
WO1999031066A1 (en) | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyridones as src family sh2 domain inhibitors |
AU755421B2 (en) | 1997-12-19 | 2002-12-12 | Amgen, Inc. | Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use |
FR2772763B1 (fr) | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
IT1298155B1 (it) | 1998-01-19 | 1999-12-20 | Moreno Paolini | Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
CA2318800C (en) | 1998-01-28 | 2005-12-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fluorine-containing amino acid derivatives |
AU748087B2 (en) | 1998-02-17 | 2002-05-30 | Tularik Inc. | Anti-viral pyrimidine derivatives |
SK13532000A3 (sk) | 1998-03-17 | 2002-07-02 | Pfizer Products Inc. | Bicyklo [2.2.1] heptány a príbuzné zlúčeniny, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze |
WO1999052893A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Novartis Ag | N-pyridonyl herbicides |
WO1999053956A1 (fr) | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'obesite |
EP0955301A3 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
DE19822198C2 (de) | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
AU4231299A (en) | 1998-06-04 | 1999-12-20 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
CA2341409A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Merck And Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
CA2341865C (en) | 1998-08-31 | 2006-01-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
CH694053A5 (de) | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
SE9803518D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
PE20001236A1 (es) | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
CZ20011965A3 (cs) | 1998-12-04 | 2001-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivát v poloze 3 substituovaného 4-arylchinolin-2-onu jako modulátor draslíkového kanálku |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
GB9908175D0 (en) | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
WO2000069816A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Eli Lilly And Company | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
AU778063C (en) | 1999-06-02 | 2005-12-15 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases |
US6498180B1 (en) | 1999-06-03 | 2002-12-24 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
BR9916746A (pt) | 1999-06-03 | 2005-01-11 | Abbott Lab | Compostos anti-inflamatórios que inibem adesão de célula |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
JP2003506440A (ja) | 1999-08-05 | 2003-02-18 | プレサイエント ニューロファーマ インコーポレイテッド | 中枢神経系に関連する疾患の処置のための1,4−ジアゼピン誘導体 |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7040838B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-05-09 | Kristar Enterprises, Inc. | High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring |
JP3886805B2 (ja) | 1999-10-15 | 2007-02-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ベンゾジアゼピン誘導体 |
YU26202A (sh) | 1999-10-15 | 2004-12-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag. | Derivati benzodiazepina |
BR0014843A (pt) | 1999-10-19 | 2002-06-11 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir o câncer em um mamìfero, uma doença em que a angiogênese está implicada, a vascularização retinal, a retinipatia diabética, a degeneração macular relacionada com a idade, doença inflamatória, uma doença ou condição dependente de tirosina quinase e, patologias relacionadas com o osso, processo para fabricar uma composição farmacêutica, e, método para reduzir ou impedir o dano de tecido que segue um evento isquêmico |
EP1230225A2 (en) | 1999-11-01 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
GB2355982A (en) | 1999-11-03 | 2001-05-09 | Lilly Co Eli | Heterocyclic amino acids |
WO2001046190A1 (fr) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci |
GB0002100D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001234420A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
CA2398274C (en) | 2000-02-25 | 2009-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Adenosine receptor modulators |
DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
GB0007108D0 (en) | 2000-03-23 | 2000-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6469026B2 (en) | 2000-03-24 | 2002-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinolone inhibitors of factor Xa |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
CN1308327C (zh) | 2000-04-27 | 2007-04-04 | 安斯泰来制药有限公司 | 咪唑并吡啶衍生物 |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
AU4882101A (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Mmp-12 inhibitors |
KR100551925B1 (ko) | 2000-04-28 | 2006-02-16 | 니혼노야쿠가부시키가이샤 | 2-할로벤조산의 제조 방법 |
US20040077599A1 (en) | 2000-05-11 | 2004-04-22 | Kenneth Curry | Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof |
US20020009713A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
JP2004507457A (ja) | 2000-05-11 | 2004-03-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 2−ピペリドン化合物 |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
EP2177520A1 (en) | 2000-06-12 | 2010-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,5-Di(aryl or heteroaryl)-3-halo-2(1H)-pyridones as intermediates for the preparation of AMPA receptor inhibitors |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
WO2002000715A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs | Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof |
JP2002012533A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
EP1295865A4 (en) | 2000-06-28 | 2005-06-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | NEW DICARBOXYLENE DERIVATIVES |
DE10031390A1 (de) | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
JP2002069057A (ja) | 2000-07-07 | 2002-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ピペリジン誘導体 |
JP2002040252A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Shiseido Co Ltd | コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法 |
DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
WO2002014282A1 (fr) | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Eisai Co., Ltd. | Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments |
EP1317442B1 (en) | 2000-09-11 | 2005-11-16 | Chiron Corporation | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
AU2002213422A1 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
WO2002051849A1 (fr) | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs cdk4 |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
WO2002064096A2 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-22 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
US20030165873A1 (en) | 2001-03-02 | 2003-09-04 | Come Jon H. | Three hybrid assay system |
AU2002308354A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh | Multilayer printed circuit board |
EP1385983A4 (en) | 2001-04-02 | 2005-11-16 | Merck & Co Inc | IN VIVO METHODS FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF RECEPTOR-TYPE KINASE INHIBITORS |
PT1379522E (pt) | 2001-04-12 | 2005-05-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de di-hidro-benzo[b] [1,4] diazepina-2-ona como antagonistas i do r2glum |
HUP0400851A3 (en) | 2001-04-12 | 2010-03-29 | Hoffmann La Roche | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mglur2 antagonists ii, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SE0101579D0 (sv) | 2001-05-04 | 2001-05-04 | Astrazeneca Ab | New compounds |
DE60217669D1 (de) | 2001-05-14 | 2007-03-08 | Bristol Myers Squibb Co | Substitutierte pyrazinone, pyridine und pyrimidine als corticotropin-releasing-factor liganden |
US7144903B2 (en) | 2001-05-23 | 2006-12-05 | Amgen Inc. | CCR4 antagonists |
EP1414464A4 (en) | 2001-05-30 | 2005-06-22 | Alteon Inc | METHOD OF TREATING GLAUCOMA |
EP1406611A2 (en) | 2001-05-30 | 2004-04-14 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
ES2269709T3 (es) | 2001-06-05 | 2007-04-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compuestos de cicloalquil-urea, fusionada con grupos benzo y 1,4-disustituida. |
JPWO2002102807A1 (ja) | 2001-06-14 | 2004-09-30 | 萬有製薬株式会社 | 新規イソキサゾロピリドン誘導体及びその用途 |
JP2005500294A (ja) | 2001-06-19 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤 |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
JP2005504034A (ja) | 2001-08-02 | 2005-02-10 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体 |
EP1425284A2 (en) | 2001-09-11 | 2004-06-09 | Smithkline Beecham Corporation | Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
ES2309206T3 (es) | 2001-10-02 | 2008-12-16 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos quimicos. |
TWI330183B (ru) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TW200406466A (en) | 2001-11-13 | 2004-05-01 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex |
US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
EP1458375A2 (en) | 2001-12-14 | 2004-09-22 | Novo Nordisk A/S | Compositions for decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
AU2002351412B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-05-20 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
NZ533699A (en) | 2001-12-27 | 2006-05-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
JP2005515254A (ja) | 2002-01-17 | 2005-05-26 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | カテプシンk阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体 |
WO2003062392A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Ceretek Llc | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
WO2003064428A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | H. Lundbeck A/S | Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
EP1482916A4 (en) | 2002-02-07 | 2007-12-12 | Univ Miami | THERAPY BASED ON SCHWANN CELLS AND PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
CA2476162A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
MXPA04007470A (es) | 2002-02-14 | 2004-11-10 | Pharmacia Corp | Piridinonas sustituidas. |
WO2003070712A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | H. Lundbeck A/S | Thioibotenic acid and derivatives thereof |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
BR0308429A (pt) | 2002-03-14 | 2005-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Aroilpiridinonas monocìclicas como agentes antiinflamatórios |
AU2003225964B2 (en) | 2002-03-28 | 2008-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
PL218788B1 (pl) | 2002-03-29 | 2015-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Znakowane radioaktywnie pochodne chinoliny i jej zastosowanie |
EP1492595A1 (en) | 2002-04-03 | 2005-01-05 | Eli Lilly And Company | Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist |
ATE381332T1 (de) | 2002-05-02 | 2008-01-15 | Merck & Co Inc | Tyrosinkinase-hemmer |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
AU2003234628B2 (en) | 2002-05-21 | 2007-08-23 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
CA2390348A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-10 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Systems, methods and computer programs for implementing and accessing webservices |
EA014979B1 (ru) | 2002-06-11 | 2011-04-29 | Эли Лилли Энд Компани | Пролекарства возбуждающих аминокислот |
RU2333208C2 (ru) | 2002-06-13 | 2008-09-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные 2-уреидо-6-гетероарил-3н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты и родственные соединения в качестве ингибиторов гиразы и/или топоизомеразы iv для лечения бактериальных инфекций |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
JP2005538975A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
JP2006502143A (ja) | 2002-08-26 | 2006-01-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 向代謝型グルタミン酸受容体のアセトフェノン増強因子 |
JP2006502152A (ja) | 2002-08-28 | 2006-01-19 | インターミューン インコーポレイテッド | 線維性疾患治療用の併用療法 |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
ATE539768T1 (de) | 2002-09-10 | 2012-01-15 | Novartis Ag | Kombinationen von metabotropische-glutamat- rezeptor-antagonisten und ihre verwendung zur behandlung von suchtstörungen |
EP1546201A4 (en) | 2002-09-11 | 2006-08-16 | Merck & Co Inc | NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS |
AU2003303944A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-10-18 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2004026875A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
AR044743A1 (es) | 2002-09-26 | 2005-10-05 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos, |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
DE60326259D1 (de) | 2002-10-23 | 2009-04-02 | Daiichi Pure Chemicals Co Ltd | Neue fructosylpeptidoxidase und deren nutzung |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
CA2504385C (en) | 2002-11-01 | 2012-12-18 | Abbott Laboratories | Thiadiazine compounds and uses thereof |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
ES2412273T3 (es) | 2002-11-21 | 2013-07-10 | Novartis Ag | Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer. |
AU2003289386A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk inhibitors |
ES2333220T3 (es) | 2002-12-30 | 2010-02-18 | Celgene Corporation | Compuestos 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi y sus usos farmaceuticos. |
US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
KR100810810B1 (ko) | 2003-02-04 | 2008-03-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 감마-세크레타제 억제제로서 말론아마이드 유도체 |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA2515963A1 (en) | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism |
EP1601358B1 (en) | 2003-03-03 | 2007-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,5-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
US7517507B2 (en) | 2003-03-13 | 2009-04-14 | T.Rad Co., Ltd. | Steam reformer |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
CA2527170A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
CA2525547C (en) | 2003-05-14 | 2012-07-03 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
US20070053831A1 (en) * | 2003-05-20 | 2007-03-08 | Barrio Jorge R | Methods for binding agents to b-amyloid plaques |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
EP1680125A1 (en) | 2003-07-02 | 2006-07-19 | Warner-Lambert Company LLC | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
EP1646372A2 (en) | 2003-07-14 | 2006-04-19 | Decode Genetics EHF. | Methods of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
ES2559779T3 (es) | 2003-08-29 | 2016-02-15 | Vernalis (R&D) Limited | Compuestos de pirimidotiofeno |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
MY145075A (en) | 2004-02-18 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists. |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
US20070219234A1 (en) | 2004-04-12 | 2007-09-20 | Kiyoshi Oizumi | Thienopyridine Derivatives |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
WO2006015158A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
JP2008508288A (ja) | 2004-07-30 | 2008-03-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体のヘテロ環式アセトフェノン増強剤 |
BRPI0514015A (pt) | 2004-08-02 | 2008-05-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | carboxamidas da indolizina e seus derivados aza e diaza |
US20080097210A1 (en) | 2004-08-11 | 2008-04-24 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Ultrasonic Diagnosis of Ischemic Cardiodisease |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
US20090215817A1 (en) | 2004-08-18 | 2009-08-27 | Pfizer Inc | Novel Triazolopyridine Compounds for the Treatment of Inflammation |
DE102004044884A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
US20080096935A1 (en) | 2004-10-25 | 2008-04-24 | Pinkerton Anthony B | Heterocyclic Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors |
CA2588881C (en) | 2004-11-22 | 2013-04-09 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
US7434262B2 (en) | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
MX2007007220A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirazolona como agonistas de receptor de glutamato metabotropico para el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos. |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
AU2006216917A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors |
AU2006226669B2 (en) | 2005-03-23 | 2011-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mGluR2 antagonists |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
JPWO2006137350A1 (ja) | 2005-06-22 | 2009-01-15 | キッセイ薬品工業株式会社 | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
MX2008001152A (es) | 2005-08-05 | 2008-04-02 | Astrazeneca Ab | Benzimidazoles triciclicos y su uso como moduladores del receptor de glutamato metabotropico. |
WO2007021308A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
CA2622082A1 (en) | 2005-09-17 | 2007-03-22 | Speedel Experimenta Ag | 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension |
EP1764099A3 (en) | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
US8492428B2 (en) | 2005-09-20 | 2013-07-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
ES2340321T3 (es) | 2005-09-27 | 2010-06-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. |
CN102887891B (zh) | 2005-11-15 | 2016-03-09 | 阿雷生物药品公司 | N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物 |
TW200732313A (en) | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
TW200804281A (en) | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
WO2007103760A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
WO2007135527A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
KR101423347B1 (ko) | 2006-06-19 | 2014-07-24 | 도레이 카부시키가이샤 | 다발성 경화증의 치료 또는 예방제 |
EP2046788A1 (en) | 2006-07-12 | 2009-04-15 | Syngeta Participations AG | Triazolopyridine derivatives as herbicides |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
EP2061775A2 (en) | 2006-09-13 | 2009-05-27 | Astra Zeneca AB | Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
AU2007307031B2 (en) | 2006-10-11 | 2011-11-24 | Amgen Inc. | Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof |
US7994190B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2008078091A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
EP2114940A1 (en) | 2007-02-09 | 2009-11-11 | AstraZeneca AB | Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613 |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
EP1968272A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Loop detection for mobile IP home agents |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
AR065622A1 (es) | 2007-03-07 | 2009-06-17 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona |
AU2008222755B2 (en) | 2007-03-07 | 2013-05-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators |
BRPI0808662B8 (pt) | 2007-03-07 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | tiazolidinadiona n-alquiladas de fenóxi substituída, seu uso, composição farmacêutica que as compreende e processo para preparar a referida composição farmacêutica |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
CN101679322A (zh) | 2007-03-07 | 2010-03-24 | 詹森药业有限公司 | 用作***相关性受体-α调节剂的取代苯氧基噻唑烷二酮类化合物 |
EP2137193B1 (en) | 2007-03-09 | 2017-08-09 | Sanofi | Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
WO2008130853A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681 |
WO2008145616A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor) |
TW200911255A (en) | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
WO2009004430A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Pfizer Inc. | N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors |
EA019085B1 (ru) | 2007-09-14 | 2014-01-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны |
EP2203439B1 (en) | 2007-09-14 | 2011-01-26 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-ý1, 4'¨bipyridinyl-2'-ones |
EP2205565B1 (en) | 2007-09-14 | 2013-04-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP2220083B1 (en) | 2007-11-14 | 2017-07-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
EP2244576A4 (en) | 2008-01-24 | 2011-06-08 | Merck Sharp & Dohme | 1,3-OXAZOLIDIN-2-ONE 3,5-SUBSTITUTED DERIVATIVES |
JP5309162B2 (ja) | 2008-03-06 | 2013-10-09 | サノフイ | 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用 |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
US20110124661A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
WO2009140166A2 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Merck & Co., Inc. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之***吡啶化合物 |
US8557809B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-10-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
MX2011002042A (es) | 2008-09-02 | 2011-06-20 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico. |
MX2011003691A (es) | 2008-10-16 | 2011-09-06 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropico. |
RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
JP5679997B2 (ja) | 2009-02-04 | 2015-03-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
WO2010114726A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzotriazole derivatives |
WO2010117926A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Schering Corporation | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-***并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
WO2010141360A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl benzotriazole derivatives |
WO2011022312A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种***并吡啶环化合物的合成方法 |
AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
WO2011034741A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridin-2-one derivatives |
AR078172A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur |
AR078173A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
EP2496569A2 (en) | 2009-11-02 | 2012-09-12 | MSD Oss B.V. | Heterocyclic derivatives |
US9108937B2 (en) | 2010-03-04 | 2015-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mGluR2 |
US8748632B2 (en) | 2010-03-19 | 2014-06-10 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Positive allosteric modulators of group II mGluRs |
US8314120B2 (en) | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US8664214B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
WO2011137046A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted 1,3-benzothiazol-2(3h)-ones and [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1h)-ones as positive allosteric modulators of mglur2 |
CA2795218A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Helen Blade | Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator |
US8765784B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-07-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of MGLUR2 |
EP2603079B1 (en) | 2010-08-12 | 2018-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
US8785481B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
CA2815120A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Jose Ignacio Andres-Gil | Radiolabelled mglur2 pet ligands |
US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
US9139576B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives |
WO2012151140A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives |
US8772276B2 (en) | 2011-05-03 | 2014-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alkyne benzotriazole derivatives |
-
2009
- 2009-11-24 RU RU2011120816/04A patent/RU2512283C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-24 AU AU2009319387A patent/AU2009319387B2/en not_active Ceased
- 2009-11-24 JP JP2011537882A patent/JP5690277B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-24 ES ES09756444T patent/ES2401691T3/es active Active
- 2009-11-24 EP EP09756444A patent/EP2373649B1/en active Active
- 2009-11-24 WO PCT/EP2009/008346 patent/WO2010060589A1/en active Application Filing
- 2009-11-24 CA CA2744138A patent/CA2744138C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-24 US US13/131,360 patent/US8691813B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-24 CN CN200980147852.0A patent/CN102232074B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-24 BR BRPI0921333A patent/BRPI0921333A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-11-24 MX MX2011005242A patent/MX2011005242A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA007464B1 (ru) * | 2000-10-02 | 2006-10-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Антагонисты метаботропных рецепторов глутамата |
EP1381363A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-01-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazo [1,2-a]-pyridine derivatives as mglur5 antagonists |
US20040067978A1 (en) * | 2001-04-02 | 2004-04-08 | Brown University Research Foundation (Burf) | Methods of treating disorders with Group I mGluR antagonists |
WO2008078100A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2788047C1 (ru) * | 2021-12-30 | 2023-01-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Седативное средство на основе 3-(2-(4-фторофенил)-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидро-2н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012510437A (ja) | 2012-05-10 |
EP2373649B1 (en) | 2013-01-23 |
BRPI0921333A2 (pt) | 2015-12-29 |
AU2009319387A1 (en) | 2011-06-30 |
US20120035167A1 (en) | 2012-02-09 |
WO2010060589A1 (en) | 2010-06-03 |
EP2373649A1 (en) | 2011-10-12 |
ES2401691T3 (es) | 2013-04-23 |
MX2011005242A (es) | 2011-09-06 |
JP5690277B2 (ja) | 2015-03-25 |
CA2744138A1 (en) | 2010-06-03 |
CA2744138C (en) | 2015-08-11 |
CN102232074B (zh) | 2014-12-03 |
RU2011120816A (ru) | 2013-01-10 |
US8691813B2 (en) | 2014-04-08 |
AU2009319387B2 (en) | 2012-05-10 |
CN102232074A (zh) | 2011-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2512283C2 (ru) | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов | |
RU2517181C2 (ru) | Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов | |
JP5707390B2 (ja) | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 | |
US8722894B2 (en) | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones | |
JP5852665B2 (ja) | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
US20100087487A1 (en) | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives | |
JP2011503128A (ja) | イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 | |
JP2013501013A (ja) | 代謝調節型グルタミン酸受容体モジュレーター | |
KR20120039532A (ko) | 7?아릴?1,2,4?트리아졸로[4,3?a]피리딘 유도체 및 mGluR2 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 그의 용도 | |
US9174953B2 (en) | Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluR5 receptors | |
JP5763672B2 (ja) | mGluR5受容体のアロステリック調節因子としての二環式チアゾール |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181125 |