WO2014133022A1 - テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体 - Google Patents

テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体 Download PDF

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tetrahydroimidazo
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守 高石
信裕 佐藤
朋之 澁口
貴史 元木
良典 高橋
健雄 佐々木
アラン ブラウントン
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エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof having a group II metabotropic glutamate receptor antagonistic action.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the above compound as an active ingredient.
  • Glutamate is known as one of the major excitatory neurotransmitters that regulate higher-order functions such as memory and learning in the mammalian central nervous system. Glutamate receptors are roughly classified into two types, ion channel-coupled receptors (iGlu receptors) and metabotropic receptors coupled to G proteins (metatropic glutamate receptors; mGlu receptors). (Refer nonpatent literature 1). The iGlu receptor is classified into N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid ( ⁇ -Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isozolepropionic acid (AMPA) receptor and kainate receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • AMPA ⁇ -Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isozolepropionic acid
  • the mGlu receptor has 8 subtypes (mGluR1 to 8), and group I (mGluR1, mGluR5), group II (mGluR2, mGluR3) and group III (mGluR4) depend on the signal transduction system and pharmacological properties to be coupled. , MGluR6, mGluR7, mGluR8). Group II and Group III mGluRs are expressed primarily as autoreceptors or heteroreceptors at nerve endings, suppress adenylate cyclase through Gi proteins, and regulate specific K + or Ca 2+ channel activity ( Non-patent document 2).
  • group II mGluR antagonists show cognitive function improving action in animal models and antidepressant / anti-anxiety actions. Therefore, group II mGluR antagonists are novel cognitive function improving drugs. And efficacy as an antidepressant has been suggested (see Non-Patent Documents 3, 4, and 5).
  • An object of the present invention is a tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative having a group II metabotropic glutamate receptor antagonistic action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the same It is to provide a pharmaceutical composition.
  • R is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms
  • R 1 is a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a trifluoromethoxy group, a methoxy group substituted with a phenyl group, a methoxy group substituted with a C 3-8 cycloalkyl group, 1 to 3
  • R 2 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group optionally substituted with 2 to 3 fluorine atoms, a methoxy group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, or 1 to 3
  • R is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a fluorine atom and a C 3-8 cycloalkyl group A C 1-6 alkoxy group, a C 3-8 cycloalkyloxy group, or a 4-6 membered heterocycloalkyloxy group which may be substituted with a substituent
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a fluorine atom and a hydroxyl group, or a fluorine atom
  • C 3-8 A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a cycloalkyl group and a
  • R 1 is a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, ethyl group, 1,1-difluoroethyl group, methoxy group, fluoromethoxy group, A difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 2-propyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropyloxy group, or a (oxetane-3-yl) oxy group, The compound of the above-mentioned [3] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 2 is hydrogen atom, cyano group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl group, ethyl group, methoxy group, fluoromethoxy group, difluoro A methoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 2-propyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, or a (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy group,
  • the compound of the above-mentioned [4] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is hydrogen atom, cyano group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl group, ethyl group, methoxy group, flu
  • R is a methyl group which may be substituted with 1 to 2 fluorine atoms
  • R 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, an ethyl group, or a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms Or a C 3-6 cycloalkyloxy group
  • R 2 is a cyano group
  • a chlorine atom may be substituted with 1 to 3 substituents which may be C 1-6 alkyl group with a fluorine atom, or 1 to 3 fluorine atoms C 1-6
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a methyl group which may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms
  • R is a methyl group which may be substituted with 1 to 2 fluorine atoms
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, or a C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms Or a C 3-6 cycloalkyloxy group
  • R 2 is a cyano group, a halogen atom, optionally substituted with 1 to 3 substituents which may be C 1-6 alkyl group with a fluorine atom, or 1 to 3 fluorine atoms C 1-6
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a methyl group which may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms
  • R 1 is an unsubstituted methoxy group
  • R 2 is not a fluorine atom
  • a compound selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof (R) -3- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -1- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -6-methyl-5,6,8,9-tetrahydroimidazo [1,5 -D] [1,4] oxazepine, (R) -1- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) -3- (3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) -6-methyl-5,6,8,9-tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine, (R) -6-Methyl-3- (3-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1- (2-methylpyridin-4-yl) -5,6,8,9-tetrahydroimidazo [1 , 5-d] [1,4] oxazepine, (R) -3
  • the compound represented by formula (I) according to the present invention (hereinafter, also referred to as tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is a group. It has II metabotropic glutamate receptor antagonism. Therefore, the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to the present invention is a disease or a group II metabotropic glutamate receptor antagonistic action effective. It has applicability as a therapeutic agent for symptoms such as Alzheimer's disease.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometrical isomers generated in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, stereo It includes isomers such as isomers and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be either isomer or mixture. Accordingly, there may be an optically active substance and a racemate having an asymmetric carbon atom in the molecule. However, the present invention is not limited to these, and both are included. In addition, any isomer, racemic compound, or a mixture of other isomers may exhibit stronger activity than other isomers.
  • crystal polymorphs may exist, but are not limited to the same, and may be any single crystal form or a mixture thereof, and may be a hydrate or a solvate in addition to an anhydride. These are included in the scope of claims of the present specification.
  • the present invention also includes isotopically labeled compounds of the compounds of formula (I), which have an atomic mass or mass number that differs from the atomic mass or mass number in which one or more atoms are normally found in nature.
  • Isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention are, for example, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, chlorine, phosphorus, sulfur and iodine, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 13 N, 15 O, 18 F, 32 P, 35 S, 123 I, 125 I and the like are included.
  • the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable derivatives (eg, salts) containing the aforementioned isotopes and / or other isotopes are within the scope of the claims herein.
  • the isotopically labeled compounds of the present invention may be useful in pharmaceutical and / or substrate tissue distribution assays.
  • 3 H and 14 C are considered useful because of their ease of preparation and detection.
  • the isotopes 11 C and 18 F are considered useful in PET (positron emission tomography), and the isotope 125 I is considered useful in SPECT (single photon emission computed tomography). All useful in brain imaging. Substitution with heavier isotopes such as 2 H results in certain therapeutic benefits such as increased in vivo half-life or reduced dose requirements due to higher metabolic stability, and therefore under certain circumstances It is considered useful.
  • isotope-labeled compounds of formula (I) of the present invention are disclosed in the following schemes and / or examples using readily available isotope-labeled reagents in place of non-isotopically labeled reagents. By performing the procedure, it can be uniformly prepared.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” means an oxy group to which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded. Specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propyloxy group, 2-propyloxy group, 2-methyl-1-propyloxy group, 2-methyl-2-propyloxy group, 1-butyloxy group, 2-butyloxy group, 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3- Pentyloxy group, 2-methyl-1-butyloxy group, 3-methyl-1-butyloxy group, 2-methyl-2-butyloxy group, 3-methyl-2-butyloxy group, 2,2-dimethyl-1-propyloxy Group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group, 2-methyl-1-pentyloxy group, 3-methyl-1-pentyloxy group, 4-methyl -1-pentyloxy, 2-methyl-2-pentyloxy, 3-methyl-2-pentyl
  • C 3-8 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group. Etc.
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms refers to 1 to 3 of the above-mentioned “C 1-6 alkyl group” or the above “C 1-6 alkyl group”.
  • a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 fluorine atoms specifically includes, for example, a fluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 3-fluoropropyl group, a difluoromethyl group, Examples include 1,1-difluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group and the like.
  • C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a fluorine atom and a C 3-8 cycloalkyl group refers to the above-mentioned “C 1-6 alkoxy group which is not substituted”. Or a group in which 1 to 3 hydrogen atoms of the “C 1-6 alkoxy group” are substituted with a fluorine atom or a C 3-8 cycloalkyl group.
  • C 1-6 alkoxy group substituted with a fluorine atom examples include a fluoromethoxy group, 1-fluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 3-fluoropropyloxy group, difluoromethoxy group, 1,1- Examples thereof include a difluoroethoxy group, a 2,2-difluoroethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 2,2,2-trifluoroethoxy group.
  • a C 1-6 alkoxy group substituted with a C 3-8 cycloalkyl group specifically includes, for example, a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, a cyclopropyl group, A butylethoxy group, a cyclopentylethoxy group, a cyclohexylethoxy group, etc. are mentioned.
  • the “C 3-8 cycloalkyloxy group” means an oxy group to which the above “C 3-8 cycloalkyl group” is bonded. Specifically, for example, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group , Cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cycloheptyloxy group, cyclooctyloxy group and the like.
  • the “4-6 membered heterocycloalkyl group” means a 4 to 6 membered ring group containing one or more hetero atoms such as nitrogen, oxygen and sulfur, and specifically includes, for example, a 3-azetidinyl group, 1- Methyl-3-azetidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 1-methyl-3-pyrrolidinyl group, 1-methyl-3-piperidinyl group, 1-methyl-4-piperidinyl group, 3-oxetanyl group, 3-tetrahydrofuryl group, Examples include 3-tetrahydropyranyl group, 4-tetrahydropyranyl group, 3-tetrahydrothienyl group, 4-tetrahydrothiopyranyl group and the like.
  • the “4-6 membered heterocycloalkyloxy group” means an oxy group to which the above “4-6 membered heterocycloalkyl group” is bonded. Specifically, for example, 3-azetidinyl Oxy group, 1-methyl-3-azetidinyloxy group, 3-pyrrolidinyloxy group, 1-methyl-3-pyrrolidinyloxy group, 1-methyl-3-piperidinyloxy group, 1-methyl -4-piperidinyloxy group, 3-oxetanyloxy group, 3-tetrahydrofuryloxy group, 3-tetrahydropyranyloxy group, 4-tetrahydropyranyloxy group, 3-tetrahydrothienyloxy group, 4-tetrahydrothiopyrani And a ruoxy group.
  • the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative of the formula (I) of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salt include inorganic acid salts (for example, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, hydrofluoride).
  • Organic carboxylates eg acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, etc.
  • organic sulfones Acid salts (eg, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.), amino acid salts (eg, aspartate, glutamate, etc.) Is mentioned.
  • An embodiment of the present invention is a compound of formula (I): [Wherein, R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same definitions as in [1] above. ] Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a preferred embodiment of the present invention is:
  • R is a hydrogen atom
  • R 1 is a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a trifluoromethoxy group, a methyl group substituted with a phenyl group, a methoxy group substituted with a C 3-8 cycloalkyl group, 1 to 3
  • R 2 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group optionally substituted with 2 to 3 fluorine atoms, a methoxy group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, or 1 to 3
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a tetrahydroimidazo [1,
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, a fluorine atom and a C 3-8 cycloalkyl group A C 1-6 alkoxy group, a C 3-8 cycloalkyloxy group, or a 4-6 membered heterocycloalkyloxy group which may be substituted with a substituent
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a fluorine atom and a hydroxyl group, or a fluorine atom, C 3-8 A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a fluorine atom and a hydroxyl group, or a fluor
  • R is preferably a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group or a difluoromethyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, ethyl group, 1,1-difluoroethyl group, methoxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group , A trifluoromethoxy group, an ethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 2-propyloxy group, a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropyloxy group, or an (oxetane-3-yl) oxy group
  • R 2 is a hydrogen atom, cyano group, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl
  • R is a methyl group optionally substituted by 1 to 2 fluorine atoms
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, or a C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms Or a C 3-6 cycloalkyloxy group
  • R 2 is a cyano group, a halogen atom, optionally substituted with 1 to 3 substituents which may be C 1-6 alkyl group with a fluorine atom, or 1 to 3 fluorine atoms C 1-6
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a methyl group which may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms
  • R 1 is an unsubstituted methoxy group
  • R 2 is not a fluorine atom
  • the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is selected from the following compounds: , 5-d] [1,4] oxazepine derivatives or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are preferred.
  • compound (I) which is also expressed in the same manner for the compound represented by other formulas] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof Explain the law.
  • a compound of the general formula (I) (wherein R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above) is converted according to scheme 1, for example, with a compound of the general formula (II) and a general formula (
  • the compound of III) can be prepared by the Suzuki-Miyaura reaction.
  • the Suzuki-Miyaura reaction the compound of the general formula (II) and the compound of the general formula (III) are heated in a solvent by adding, for example, a phosphorus ligand if necessary in the presence of a palladium catalyst and a base. This can be done.
  • the palladium catalyst for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), palladium (II) acetate, Pd 2 DBA 3 or (A-taPhos) 2 PdCl 2 can be used.
  • the base for example, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate or the like can be used.
  • the phosphorus ligand for example, triphenylphosphine, butyldi (1-adamantyl) phosphine, or 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl can be used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • THF, DME, DMF, 1,4-dioxane, water, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • the reaction is promoted by heating, it is usually carried out from room temperature to the reflux temperature of the solution, and microwave heating can also be used if necessary.
  • R 4 is, for example, a hydroxymethyl group, it can also be produced from a compound in which R 4 is methyl by oxidation with mCPBA or the like, followed by a rearrangement reaction with acetic anhydride or the like and then alkaline hydrolysis.
  • R 2 when R 2 is a hydroxymethyl group, it can also be produced by deprotecting the corresponding compound in which the hydroxymethyl group is protected with MOM or the like.
  • R 1 or R 2 is, for example, an alkoxy group, potassium carbonate or carbonate in a solvent such as DMF or THF is obtained from a compound obtained by deprotecting the corresponding alcohol compound protected with MOM, benzyl, methyl or the like. It can also be produced by alkylation with an alkyl bromide, alkyl iodide, alkyl triflate or the like in the presence of a base such as cesium. The reaction is usually performed from room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • R 4 or R 2 when R 4 or R 2 is a fluoromethyl group, it can be produced by fluorinating a hydroxymethyl group with DAST, BAST or the like.
  • a compound of general formula (II) (wherein R, R 1 and R 2 are as defined above) is obtained according to scheme 2, for example by ester hydrolysis of a compound of general formula (IV) and obtained here. It can be prepared by decarboxylating bromination of a compound of general formula (V).
  • the solvent used for ester hydrolysis of the compound of the general formula (IV) is not particularly limited as long as it is an inert solvent, and for example, methanol, ethanol, THF, or a water-containing solvent thereof can be used.
  • a base sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used, for example.
  • the reaction is accelerated by heating, it is usually carried out at room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • the solvent used for the decarboxylation bromination reaction of the compound of the general formula (V) is not particularly limited, and for example, DMF, ethanol, or a mixed solvent of DMF and ethanol can be used. Moreover, as a bromide source, NBS etc. can be used, for example. Further, the reaction is accelerated by using potassium carbonate or the like as a base, and the reaction is usually performed from room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • R 1 or R 2 is, for example, an alkoxy group, potassium carbonate or carbonate in a solvent such as DMF or THF is obtained from a compound obtained by deprotecting the corresponding alcohol compound protected with MOM, benzyl, methyl or the like.
  • It can also be produced by alkylation with an alkyl bromide, alkyl iodide, alkyl triflate or the like in the presence of a base such as cesium.
  • the reaction is usually performed from room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • Scheme 3 A compound of general formula (IV) (wherein R, R 1 and R 2 are as defined above) is converted according to Scheme 3, for example, a compound of general formula (VI) is converted to a compound of general formula (VII) It can be prepared by condensation and treating the compound of general formula (VIII) obtained here with a base.
  • the solvent used in the condensation reaction of the compound of the general formula (VI) and the compound of the general formula (VII) is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • toluene, THF, DME, or a mixed solvent thereof Can be used.
  • the reaction is promoted by heating, it is usually carried out from room temperature to the reflux temperature of the solution, and microwave heating can also be used if necessary.
  • the solvent used for the base treatment of the compound of the general formula (VIII) is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • methanol can be used.
  • sodium methoxide can be used.
  • the reaction is promoted by heating, it is usually carried out from room temperature to the reflux temperature of the solution, and microwave heating can also be used if necessary.
  • R 1 or R 2 is, for example, an alkoxy group, potassium carbonate or carbonate in a solvent such as DMF or THF is obtained from a compound obtained by deprotecting the corresponding alcohol compound protected with MOM, benzyl, methyl or the like.
  • It can also be produced by alkylation with an alkyl bromide, alkyl iodide, alkyl triflate or the like in the presence of a base such as cesium.
  • the reaction is usually performed from room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • Scheme 4 A compound of the general formula (VI) (wherein R 1 and R 2 are as defined above) is converted into an acid chloride according to scheme 4, for example, a compound of the general formula (IX), and the general formula obtained here It can be prepared by amidation of a compound of (X) with a compound of general formula (XI) under basic conditions and a cyclization reaction of the compound of general formula (XII) obtained here.
  • the solvent used in the acid chlorideation reaction of the compound of the general formula (IX) is not particularly limited as long as it is an inert solvent, and for example, toluene, DCM or the like can be used.
  • oxalyl chloride or thionyl chloride can be used for the reaction, and the reaction is accelerated by the addition of DMF. Although the reaction is accelerated by heating, it is usually carried out from ice cooling to the reflux temperature of the solution.
  • the solvent used in the amidation reaction of the compound of general formula (X) and the compound of general formula (XI) is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • toluene, THF, DCM, water or their A mixed solvent or the like can be used.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used for a base, for example.
  • the reaction is usually carried out from ice cooling to the reflux temperature of the solution.
  • the solvent used for the cyclization reaction of the compound of the general formula (XII) is not particularly limited as long as it is an inert solvent, and for example, toluene or THF can be used.
  • methyl chloroformate, isopropyl chloroformate, DCC, or the like can be used.
  • the reaction is usually carried out from ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solution.
  • the palladium catalyst for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), palladium (II) acetate, Pd 2 DBA 3 or (A-taPhos) 2 PdCl 2 can be used.
  • the base for example, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate or the like can be used.
  • the phosphorus ligand for example, triphenylphosphine, butyldi (1-adamantyl) phosphine, or 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl can be used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • THF, DME, DMF, 1,4-dioxane, benzene, or the like can be used.
  • the reaction is promoted by heating, it is usually carried out from room temperature to the reflux temperature of the solution, and microwave heating can also be used if necessary.
  • the reaction is promoted by heating, it is usually carried out from room temperature to the reflux temperature of the solution, and microwave heating can also be used if necessary.
  • the solvent used for the rearrangement reaction of the compound of the general formula (XVI) is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • toluene, THF, DME, or a mixed solvent thereof can be used.
  • iodobenzene diacetate etc. can be used for reaction.
  • the reaction is usually performed from room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • the solvent used for the halogenation of the compound of the general formula (XVII) is not particularly limited as long as it is an inert solvent, and for example, toluene can be used.
  • phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide can be used.
  • Scheme 7 A compound of the general formula (VII) (wherein R is as defined above) can be converted according to Scheme 7, for example, a 1,4-addition reaction of a compound of the general formula (XVIII) and a compound of the general formula (XIX), And the alcoholysis reaction of the compound of the general formula (XX) obtained here under acidic conditions, and the cyclization reaction of the compound of the general formula (XXI) obtained here under basic conditions, and the general It can be prepared in 4 steps of O-alkylation of the compound of formula (XXII). In the 1,4-addition reaction of the compound of the general formula (XVIII), the compound of the general formula (XIX) can be used as a solvent.
  • DBU, TEA, DIPEA, etc. can be used for a base. Usually, it is carried out from ice cooling to the reflux temperature of the solution.
  • the solvent used in the alcoholysis reaction of the compound of the general formula (XX) is not particularly limited as long as it is an inert solvent, and for example, 1,4-dioxane can be used.
  • hydrogen chloride etc. can be used for an acid. Although the reaction is accelerated by heating, it is usually carried out at room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • the solvent used for the cyclization reaction of the compound of the general formula (XXI) is not particularly limited as long as it is an inert solvent, and for example, methanol can be used.
  • DBU dimethyloxonium tetrafluoroborate
  • potassium carbonate cesium carbonate
  • cesium carbonate can be used as the base.
  • the solvent used for the O-alkylation reaction of the compound of the general formula (XXII) is not particularly limited as long as it is an inert solvent, and for example, DCM, toluene and the like can be used.
  • the alkylating agent trimethyloxonium tetrafluoroborate or dimethyl sulfate can be used. Usually, it is carried out from ice cooling to the reflux temperature of the solution.
  • a compound of the general formula (XXII) (wherein R is as defined above) can be obtained, for example, by dehydration condensation reaction of the compound of the general formula (XXIII) and the compound of the general formula (XXIV) according to Scheme 8; Cyclization reaction of the compound of the general formula (XXV) obtained under acidic conditions, and hydrogenation reaction of the compound of the general formula (XXVI) obtained here, and deprotection of the compound of the general formula (XXVII) obtained here It can also be prepared in four steps of the reaction.
  • the solvent used in the dehydration condensation reaction of the compound of the general formula (XXIII) and the compound of the general formula (XXIV) is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • THF THF, DMF, DCM, or the like
  • DCC EDC, HOBt, HATU, HBTU, or a combination thereof
  • DIPEA or TEA can be used as an additive.
  • the reaction is usually carried out from ice cooling to the reflux temperature of the solution.
  • the solvent used for the cyclization reaction of the compound of the general formula (XXV) is not particularly limited as long as it is an inert solvent.
  • THF, acetonitrile, toluene, xylene, or the like can be used.
  • As the acid for example, PTS or PPTS can be used.
  • the reaction is accelerated by heating, it is usually carried out at room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • the solvent used for the hydrogenation reaction of the compound of the general formula (XXVI) is not particularly limited as long as it is an inert solvent, and for example, methanol, ethanol, THF, or the like can be used.
  • the catalyst palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, platinum oxide or the like can be used.
  • the reaction is usually performed from room temperature to the reflux temperature of the solution.
  • the deprotection reaction of the compound of general formula (XXVII) can be performed in a solvent such as TFA, for example.
  • a scavenger such as triethylsilane can be used.
  • the compound of the formula (I) of the present invention thus obtained can be converted into a pharmaceutically acceptable salt by a conventional method as necessary.
  • the production method can be carried out by appropriately combining methods usually used in the field of synthetic organic chemistry. Specific examples include neutralization titration of a free solution of the compound of the present invention with an acid solution. If necessary, the compound of formula (I) of the present invention can be converted into a solvate by subjecting to a solvate formation reaction known per se.
  • the above is a representative example of the method for producing compound (I), but the raw material compounds and various reagents in the method for producing compound (I) may form salts and hydrates, both of which are starting materials and used. It depends on the solvent to be used, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. It goes without saying that the solvent to be used is not particularly limited as long as it varies depending on starting materials, reagents and the like, and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free form, it can be converted into a salt state that may be formed by the above-mentioned compound (I) according to a conventional method.
  • compound (I) when compound (I) is obtained as a salt of compound (I), it can be converted to the free form of compound (I) according to a conventional method.
  • various isomers eg, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotational isomers, stereoisomers, etc.
  • obtained for compound (I) can be obtained by conventional separation means such as recrystallization, diastereo It can be purified and isolated by using a Mer salt method, an enzyme resolution method, and various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
  • composition includes a product that contains a specific component in a specific amount, as well as any product that is directly or indirectly provided by a combination of specific components in a specific amount. Including things.
  • Such terms for pharmaceutical compositions include products comprising an active ingredient and an inert ingredient that constitutes the carrier, and any combination of two or more ingredients, complexation or aggregation, or of one or more ingredients. It is intended to include any product that is brought about directly or indirectly by dissociation, or other types of reactions of one or more components, or the interaction of one or more components.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes any composition prepared by mixing the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier Including. “Pharmaceutically acceptable” means that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the consumer.
  • Most of the compounds of the present invention exhibit an IC50 value of 100 nM or less as binding ability to a group II metabotropic glutamate receptor, preferably 30 nM or less, more preferably 10 nM or less.
  • the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to the present invention has a group II metabotropic glutamate receptor antagonistic action. Therefore, it has applicability as a therapeutic agent for diseases in which group II metabotropic glutamate receptor antagonistic action is effective. Examples of the disease in which group II metabotropic glutamate receptor antagonistic action is effective include Alzheimer's disease.
  • the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to the present invention can be formulated by a usual method.
  • oral preparations tablets, granules, powders, capsules, syrups, etc.
  • injections for intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, etc.
  • external preparations transdermal absorption
  • Preparations ointments, patches, etc.
  • eye drops for nasal drops, suppositories, etc.
  • the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative according to the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof if necessary, Excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants and the like can be added, and tablets, granules, powders, and capsules can be produced by conventional methods. In addition, tablets, granules, powders, capsules and the like may be coated with a film as necessary.
  • excipients include lactose, corn starch, and crystalline cellulose.
  • binders include hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose.
  • disintegrants include carboxymethyl cellulose calcium and croscarmellose sodium.
  • a lubricant for example, magnesium stearate, calcium stearate, etc., as a colorant, for example, titanium oxide, etc., as a film coating agent, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, etc.
  • a film coating agent for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, etc.
  • These solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and the like are usually 0.001 to 99.5% by weight, preferably 0.001 to 90% by weight of the tetrahydroimidazo [1, 5 -D] [1,4] oxazepine derivatives or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative according to the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, if necessary, pH adjuster, buffer, suspending agent, solubilizer, antioxidant, preservative (preservative), isotonic agent Etc. can be added and an injection can be manufactured by a conventional method. Alternatively, it may be freeze-dried to obtain a freeze-dried preparation that is dissolved at the time of use.
  • pH adjusting agents and buffering agents include organic acids or inorganic acids and / or their salts.
  • suspending agents include methylcellulose, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose, and so on.
  • polysorbate 80 polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc.
  • antioxidants such as ⁇ -tocopherol, etc.
  • preservatives such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate etc.
  • the agent include glucose, sodium chloride, mannitol and the like, but are not limited thereto.
  • injections are usually 0.000001-99.5% by weight, preferably 0.000001-90% by weight of the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or the like according to the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be contained.
  • the base raw material When producing an external preparation, the base raw material is added to the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to the present invention, If necessary, for example, the above-mentioned preservatives, stabilizers, pH adjusters, antioxidants, colorants and the like are added, and for example, percutaneous absorption preparations (ointments, patches, etc.), eye drops, etc. Preparations, nasal drops, suppositories and the like can be produced.
  • the base material to be used for example, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like can be used.
  • animal and vegetable oils mineral oils, ester oils, waxes, emulsifiers, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble high Examples include raw materials such as molecules, clay minerals, and purified water.
  • These external preparations are usually 0.000001-99.5% by weight, preferably 0.000001-90% by weight of the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or the like
  • Pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof can be included.
  • the dosage of the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to the present invention is the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, Usually, in the case of an adult, about 30 ⁇ g to 10 g, preferably 100 ⁇ g to 5 g, more preferably 100 ⁇ g to 1 g is orally administered per day for an adult, although it varies depending on the type of salt, the specific type of disease, etc. About 30 ⁇ g to 1 g, preferably 100 ⁇ g to 500 mg, more preferably 100 ⁇ g to 300 mg, each in one or several divided doses.
  • the compound of the present invention can be used as a chemical probe for capturing a target protein of a physiologically active low molecular weight compound. That is, the compound of the present invention is different from the structural part essential for the expression of the activity of the compound in the J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, no. 5, 2003, p492-498 or WO2007 / 139149 can be converted into an affinity chromatography probe, a photoaffinity probe, or the like by introducing a labeling group, a linker, or the like by the method described in WO2007 / 139149. Examples of the labeling group and linker used for the chemical probe include groups shown in the following groups (1) to (5).
  • Photoaffinity labeling groups for example, benzoyl group, benzophenone group, azide group, carbonyl azide group, diaziridine group, enone group, diazo group and nitro group
  • chemical affinity groups for example, alpha carbon atom is halogen
  • a protein labeling group such as a ketone group substituted with an atom, a carbamoyl group, an ester group, an alkylthio group, a Michael acceptor such as an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone, an ester, and an oxirane group);
  • a cleavable linker such as —SS—, —O—Si—O—, monosaccharide (glucose group, galactose group, etc.) or disaccharide (lactose etc.), and oligopeptide cleavable by enzymatic reaction Linker
  • a fishing tag group such as biotin, 3- (4,4-difluoro-5,7
  • a probe prepared by introducing a labeling group selected from the group consisting of the above (1) to (5) into the compound of the present invention according to the method described in the above literature is a new drug discovery target. It can be used as a chemical probe for identifying a labeled protein useful for searching and the like.
  • Root temperature in the following Examples and Production Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate) to obtain the title compound (30.5 g, 110 mmol).
  • Dimethoxymethane (5.29 mL, 59.8 mmol) was added to the resulting solution. Under ice-cooling, diphosphorus pentoxide (4.24 g, 29.9 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. After potassium carbonate (20 g, 145 mmol) was added to the reaction solution, the temperature was raised to room temperature. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-heptane / ethyl acetate) to obtain the title compound (622 mg, 2.09 mmol).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water 5 times, and then washed with a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate) to obtain the crude title compound (726 mg).
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and water and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate ⁇ ethyl acetate / methanol) to obtain the title compound (4.88 mg, 0.011 mmol). .
  • Example 1- ( From the compound obtained in 2) (873 mg, 3.87 mmol) and 5-methoxy-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-oxazepine (0.500 g, 3.87 mmol), Example 1- ( 3) According to the method of (4), the title compound (73.0 mg, 0.204 mmol) was obtained.
  • Example 1- From this oxazolone compound (3.36 g, 14.2 mmol) and 5-methoxy-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-oxazepine (1.82 g, 14.2 mmol), Example 1- (3) The title compound (1.20 g, 3.46 mmol) was obtained according to the method described above.
  • the solvent was distilled off from the obtained filtrate under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (100 mL), 5N aqueous sodium hydroxide solution (38.4 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 5N hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound (10.1 g).
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and water and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate) to obtain the title compound (24.3 mg, 0.059 mmol).
  • the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and dissolved in ethanol (5 mL) and DMF (50 mL). To the reaction mixture were added potassium carbonate (2.86 g, 20.7 mmol) and NBS (2.21 g, 12.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the mixture, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated.
  • Example 7- (4) From the compound (18 mg, 0.044 mmol) obtained in Example 7- (4) and 2-picoline-4-boronic acid (CAS No. 579476-63-4; 18 mg, 0.13 mmol), Example 7- The title compound (8.0 mg, 0.019 mmol) was obtained according to the method of (5).
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate ⁇ ethyl acetate / methanol) and NH silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate) to give the title compound (3.5 mg, 8. 4 ⁇ mol) was obtained.
  • Example 13-A (an alternative to Example 13) (R) -3- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -1- (2- (fluoromethyl) -6-methylpyridin-4-yl) -6-methyl-5,6,8,9-tetrahydro Synthesis of imidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine (Example 13)
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (3 mL), and potassium carbonate (45.1 mg, 326 ⁇ mol) was added.
  • the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours and cooled to room temperature. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 16- (2) From the compound obtained in Example 16- (2) (69 mg, 0.157 mmol) and 2-picoline-4-boronic acid ((32 mg, 0.24 mmol), according to the method of Example 1- (5) To give the title compound (36 mg, 0.08 mmol).
  • the reaction mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 2 hours before adding BAST (0.20 mL, 1.1 mmol). After the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours, BAST (0.50 mL, 2.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours, cooled to room temperature, and purified by NH silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate).
  • the obtained compound was purified successively by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate) and NH silica gel thin layer chromatography (n-heptane / ethyl acetate) to obtain the title compound (3.4 mg, 0.0080 mmol).
  • Example 7- (5) From the compound obtained in Example 24- (2) (19 mg, 0.045 mmol) and 2,6-dimethyl-pyridine-4-boronic acid (14 mg, 0.093 mmol), the method of Example 7- (5) To give the title compound (6.7 mg, 0.015 mmol).
  • Example 11- (2) From the compound obtained in Example 11- (2) (30.0 mg, 0.077 mmol) and 2-picoline-4-boronic acid (21.1 mg, 0.154 mmol), the method of Example 1- (5) According to, the title compound (13.3 mg, 0.033 mmol) was obtained.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (88.0 mg, 0.189 mmol).
  • the mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 3 hours, and then ice water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate) to obtain the title compound (55.3 mg, 0.114 mmol).
  • the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (n-heptane / ethyl acetate). Further purification by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol) gave the title compound (175 mg, 0.409 mmol).
  • Test Example 1 Affinity for mGluR2 (Preparation of cell membrane fraction of HEK293 cells stably expressing human metabotropic glutamate receptor 2 (mGluR2)) Human mGluR2 and human glutamate transporter SLC1A3 stably expressing HEK293 cells were mixed with Dulbecco's modified Eagle's medium containing 50% fetal calf serum (50 units / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, 60 ⁇ g / mL geneticin, 400 ⁇ g / mL hygromycin B, 2 mM glutamine) And cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 .
  • Dulbecco's modified Eagle's medium 50% fetal calf serum (50 units / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, 60 ⁇ g / mL geneticin, 400 ⁇ g / mL hygromycin B, 2
  • the confluent cell culture was washed twice with PBS ( ⁇ ), then detached with a cell scraper, and centrifuged at 4 ° C., 1500 rpm for 5 minutes to collect the cells.
  • the obtained precipitate was disrupted in 10 mM EDTA-containing 20 mM HEPES buffer (pH 7.4) using a sonicator and then centrifuged at 4 ° C. and 1,500 ⁇ g for 30 minutes.
  • the obtained supernatant was centrifuged at 4 ° C. and 40,000 ⁇ g to obtain a sediment.
  • the obtained sediment was resuspended in 20 mM HEPES buffer solution (pH 7.4) containing 10 mM EDTA and washed once by centrifugation.
  • the sediment was suspended in 20 mM HEPES buffer containing 0.1 mM EDTA, and centrifuged at 4 ° C. and 40,000 ⁇ g to obtain a cell membrane fraction.
  • the obtained cell membrane fraction was suspended in 20 mM HEPES buffer containing 0.1 mM EDTA so that the protein concentration was 3 mg / mL, and stored at ⁇ 80 ° C.
  • Inhibition curves were obtained from the specific binding inhibition rates at various concentrations of each Example compound.
  • concentration (IC 50 value) of each Example compound at which the specific [ 35 S] GTP ⁇ S binding amount was suppressed by 50% was calculated from the inhibition curve, and is shown in Table 8 and Table 9.
  • Test Example 2 Novel Object Recognition (NOR test) Six week old male Long-Evans rats were used for the study. Rats were acclimated to experimental procedures such as administration and test equipment (black or gray plastic cage 40 cm wide x 30 cm deep x 45 cm high) for 2 days prior to the start of the test. The test compound was dissolved in 0.1N hydrochloric acid and orally administered. Thirty minutes later, scopolamine hydrobromide was intraperitoneally administered at 0.3 mg / kg to induce cognitive impairment. Further, 30 minutes later, the test apparatus was acclimated for 3 minutes, and two blocks having the same shape were placed on the test apparatus as acquisition trials, and the search time for each block was measured for 5 minutes.
  • Rat novel object recognition function by comparing the discriminant index in the group administered vehicle only (medium group), the group administered scopolamine only (scopolamine alone group), and the group administered test compound and scopolamine The effect of the test compound on was evaluated.
  • the discrimination index was expressed as an average value and standard error.
  • the tetrahydroimidazo [1,5-d] [1,4] oxazepine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to the present invention is an antagonist of a group II metabotropic glutamate receptor. It was an agent and showed the action of suppressing downstream signaling of mGluR2.
  • the compound according to the present invention showed an action of improving novel substance recognition function in rats with scopolamine-induced cognitive impairment. Therefore, it has applicability as a therapeutic agent for glutamate dysfunction involving a subtype of metabotropic receptors, glutamate dysfunction, and neurological disorders related to diseases such as Alzheimer's disease.

Abstract

　一般式（Ｉ）：[式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基などであり、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基などであり、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基などであり、Ｒ３は、水素原子又はＣ１－６アルキル基などであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基などである。］ で示される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、ｍＧｌｕＲ２の拮抗剤であり、かつｍＧｌｕＲ２が関与するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的な障害、例えばアルツハイマー病の治療剤として利用可能性を有している。

Description

[規則26に基づく補充 17.03.2014]　テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体
　本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体の拮抗作用を有する、テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩に関する。本発明はまた、上記化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系において記憶・学習などの高次機能を調節する主要な興奮性神経伝達物質の一つとして知られている。グルタミン酸受容体は、イオンチャネル共役型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｉＧｌｕ受容体）とＧタンパクと共役した代謝型受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｍＧｌｕ受容体）の二つに大別される。（非特許文献１参照）。
　ｉＧｌｕ受容体はそのアゴニストの種別からＮ－メチル－Ｄアスパラギン酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ；ＮＭＤＡ）受容体、α―アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（α－ａｍｉｎｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－５－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ；ＡＭＰＡ）受容体及びカイニン酸受容体の三つに分類される。一方、ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ（ｍＧｌｕＲ１～８）が存在し、共役する情報伝達系及び薬理学的特性によりグループＩ（ｍＧｌｕＲ１，ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２，ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４，ｍＧｌｕＲ６，ｍＧｌｕＲ７，ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩおよびグループＩＩＩ　ｍＧｌｕＲは主に神経終末で自己受容体或いはヘテロ受容体として発現し、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、特定のＫ＋あるいはＣａ２＋チャネル活性を調節している（非特許文献２参照）。
　グルタミン酸受容体の中でも、グループＩＩ　ｍＧｌｕＲの拮抗剤は、動物モデルに於いて認知機能改善作用を示し、また抗うつ作用・抗不安作用を示すことから、グループＩＩ　ｍＧｌｕＲ拮抗剤は新規認知機能改善薬や抗うつ薬としての効能が示唆されている（非特許文献３、４、５参照）。
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，５９７－６０３，１９９２ Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｓｃｉ．，１４，１３（１９９３） Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６（７），９０７－９１７(２００４) Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０４（３），２３３－２４４（２００４） Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６６，４０－５２（２０１３）
　本発明の課題は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有する、テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明は、以下の［１］から［２９］に関する。
［１］一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
Ｒは、水素原子、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、ここで、
Ｒが、水素原子である場合、
　Ｒ１は、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基で置換されたメトキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたメトキシ基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基であり、
　Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、２乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はメチル基であり、
　Ｒ４は、フッ素原子、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり；
Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である場合、
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、フッ素原子及びＣ３－８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、又は４－６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
　Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３－８シクロアルキル基及び４－６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－６アルキル基であり、
　Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基である］
で示される化合物、又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２］Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、フッ素原子及びＣ３－８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、又は４－６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
　Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３－８シクロアルキル基及び４－６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－６アルキル基であり、
　Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基である、
上記［１］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［３］Ｒが、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基である、上記［２］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［４］Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１，１－ジフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基、又は（オキセタン－３－イル）オキシ基である、
上記［３］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［５］Ｒ２が、水素原子、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、又は（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ基である、
上記［４］記載の化合物又はその薬剤学的に許容しうる酸付加塩。
［６］Ｒ３が、水素原子、又はメチル基である、上記［５］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［７］Ｒ４が、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又はメトキシ基である、上記［６］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［８］Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
　Ｒ１が、水素原子、塩素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はＣ３－６シクロアルキルオキシ基であり、
　Ｒ２が、シアノ基、塩素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ３が、水素原子、又はメチル基であり、
　Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、
上記［２］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［９］Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はＣ３－６シクロアルキルオキシ基であり、
　Ｒ２が、シアノ基、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ３が、メチル基であり、
　Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
　ただし、Ｒ１が非置換のメトキシ基の場合、Ｒ２はフッ素原子ではない、
上記［２］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１０］以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－６－メチル－３－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－（フルオロメチル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、及び
（Ｓ）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン。
［１１］下記の構造式で示される、（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１２］下記の構造式で示される、（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１３］下記の構造式で示される、（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１４］下記の構造式で示される、（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１５］下記の構造式で示される、（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１６］下記の構造式で示される、（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１７］下記の構造式で示される、（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１８］上記［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩、及び薬剤学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
［１９］グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療のための、上記［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］上記［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療方法。
［２２］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［２１］に記載の治療方法。
［２３］グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療に使用される、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２４］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［２３］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２５］グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療のための医薬組成物の製造のための、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩の使用。
［２６］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［２５］に記載の使用。
［２７］医薬組成物の活性成分としての使用のための、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２８］医薬組成物が、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療のための医薬組成物である、上記［２７］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２９］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［２７］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物（以下、テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体ともいう。）又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有している。したがって、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状、例えばアルツハイマー病の治療薬剤としての利用可能性を有している。
　以下に、本願明細書において使用する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
　本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはそれらに限定されず、いずれもが含まれる。なお、いずれかの異性体、ラセミ化合物、又はその他異性体の混合物が他の異性体に比べて強い活性を示すこともある。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形又はそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物又は溶媒和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。
　本発明には、式（Ｉ）の化合物の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、式（Ｉ）の化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、リン、硫黄およびヨウ素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。
　前述の同位元素および／又は他の同位元素を含む本発明の化合物とその薬剤学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は本願明細書の特許請求の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／又は１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物、は医薬および／又は基質の組織分布アッセイに有用であろう。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、これらの同位元素は脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および／又は実施例に開示された手順を行うことによって、一様に調製することができる。
　本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状アルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、１－メチル－２－エチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基等が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、２－メチル－１－プロピルオキシ基、２－メチル－２－プロピルオキシ基、１－ブチルオキシ基、２－ブチルオキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－１－ブチルオキシ基、３－メチル－１－ブチルオキシ基、２－メチル－２－ブチルオキシ基、３－メチル－２－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ基、１－へキシルオキシ基、２－へキシルオキシ基、３－へキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、４－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ペンチルオキシ基、３－メチル－２－ペンチルオキシ基、４－メチル－２－ペンチルオキシ基、２－メチル－３－ペンチルオキシ基、３－メチル－３－ペンチルオキシ基、２，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２，２－ジメチル－１－ブチルオキシ基、２－エチル－１－ブチルオキシ基、３，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基、２，３－ジメチル－２－ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８の環状アルキル基を意味し、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　「１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」とは、無置換の上記「Ｃ１－６アルキル基」又は上記「Ｃ１－６アルキル基」の１乃至３個の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味する。１乃至３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基は、具体的に例えば、フルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、３－フルオロプロピル基、ジフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基等が挙げられる。
　「フッ素原子及びＣ３－８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」とは、無置換の上記「Ｃ１－６アルコキシ基」又は上記「Ｃ１－６アルコキシ基」の１乃至３個の水素原子がフッ素原子又はＣ３－８シクロアルキル基で置換された基を意味する。フッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基は、具体的に例えば、フルオロメトキシ基、１－フルオロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、３－フルオロプロピルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－６アルコキシ基は、具体的に例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロペンチルエトキシ基、シクロへキシルエトキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基」とは、上記「Ｃ３－８シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
　「４－６員へテロシクロアルキル基」とは、窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子を１以上含む４乃至６員環基を意味し、具体的には例えば、３－アゼチジニル基、１－メチル－３－アゼチジニル基、３－ピロリジニル基、１－メチル－３－ピロリジニル基、１－メチル－３－ピペリジニル基、１－メチル－４－ピペリジニル基、３－オキセタニル基、３－テトラヒドロフリル基、３－テトラヒドロピラニル基、４－テトラヒドロピラニル基、３－テトラヒドロチエニル基、４－テトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
　「４－６員へテロシクロアルキルオキシ基」とは、上記「４－６員へテロシクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、３－アゼチジニルオキシ基、１－メチル－３－アゼチジニルオキシ基、３－ピロリジニルオキシ基、１－メチル－３－ピロリジニルオキシ基、１－メチル－３－ピペリジニルオキシ基、１－メチル－４－ピペリジニルオキシ基、３－オキセタニルオキシ基、３－テトラヒドロフリルオキシ基、３－テトラヒドロピラニルオキシ基、４－テトラヒドロピラニルオキシ基、３－テトラヒドロチエニルオキシ基、４－テトラヒドロチオピラニルオキシ基等が挙げられる。
　本発明の式（Ｉ）のテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体は、薬剤学的に許容される酸付加塩の形態でもよい。薬剤学的に許容される酸付加塩としては、具体的には、例えば無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
　本発明の実施態様は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記［１］の定義と同義である。］
で示される化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩を含む。
　本発明の好ましい実施態様は、
式（Ｉ）において、Ｒが、水素原子である場合、
　Ｒ１は、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基で置換されたメチル基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたメトキシ基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基であり、
　Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、２乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基であり、
　Ｒ３は、水素原子、メチル基であり、
　Ｒ４は、フッ素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩である。
　本発明の別の好ましい実施態様は、
式（Ｉ）において、Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である場合、
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、フッ素原子及びＣ３－８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、又は４－６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
　Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３－８シクロアルキル基及び４－６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－６アルキル基であり、
　Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基である、テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩である。
　式（Ｉ）において、
　Ｒが、メチル基、エチル基、フルオロメチル基又はジフルオロメチル基であることが好ましく、
　Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１，１－ジフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基又は（オキセタン－３－イル）オキシ基であることが好ましく、
　Ｒ２が、水素原子、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又は（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ基であることが好ましく、
　Ｒ３が、水素原子又はメチル基であることが好ましく、
　Ｒ４が、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシ基であることが好ましい。
　式（Ｉ）において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましい組み合わせは、
　Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はＣ３－６シクロアルキルオキシ基であり、
　Ｒ２が、シアノ基、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
　Ｒ３が、メチル基であり、
　Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
　ただし、Ｒ１が非置換のメトキシ基の場合、Ｒ２はフッ素原子ではない、
である。
　具体的には、本発明のテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩としては、以下の化合物から選ばれる、テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩が好ましい。
（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－６－メチル－３－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）－３－（３－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－（フルオロメチル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、又は
（Ｓ）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン。
　更に好ましいテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩としては、
　下記式で示される、（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　下記式で示される、（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　下記式で示される、（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　下記式で示される、（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　下記式で示される、（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　下記式で示される、（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　下記式で示される、（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 が挙げられる。
　次に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｉ）という、他式で表される化合物についても同様に表記する］又はその薬剤学的に許容される酸付加塩の製造法について説明する。
　スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　一般式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、上記と同義である）の化合物をスキーム１により、例えば、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を鈴木－宮浦反応によって調製することができる。鈴木－宮浦反応は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば、パラジウム触媒と塩基の存在下、必要ならば、リン配位子を添加し、溶媒中で加熱処理することにより行うことができる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ＤＢＡ３あるいは（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２等を使用することができる。また、塩基として、例えば、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等を使用することができる。また、リン配位子として、例えば、トリフェニルホスフィン、ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィンあるいは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを使用することができる。反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４－ジオキサン、水あるいはそれらの混合溶媒等を使用することができる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。
　Ｒ４が例えば、ヒドロキシメチル基の場合は、Ｒ４がメチルの化合物から、ｍＣＰＢＡ等による酸化の後、無水酢酸等による転位反応を経て、アルカリ加水分解することでも製造することができる。
　Ｒ２が例えば、ヒドロキシメチル基の場合は、ヒドロキシメチル基がＭＯＭ等で保護された対応する化合物を、脱保護することでも製造することができる。
　Ｒ１若しくはＲ２が例えば、アルコキシ基の場合は、ＭＯＭ、ベンジルまたはメチルなどで保護された対応するアルコール化合物を脱保護して得られる化合物から、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基存在下、アルキルブロミド、アルキルヨージドまたはアルキルトリフラート等でアルキル化することでも製造することができる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
　Ｒ４若しくはＲ２が例えば、フルオロメチル基の場合は、ヒドロキシメチル基をＤＡＳＴ、ＢＡＳＴ等によってフッ素化することで製造することができる。
　スキーム２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である）の化合物をスキーム２により、例えば、一般式（ＩＶ）の化合物をエステル加水分解、及びここで得られる一般式（Ｖ）の化合物を脱炭酸的ブロム化することにより調製することができる。一般式（ＩＶ）の化合物のエステル加水分解に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦあるいはその含水溶媒を使用することができる。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用することができる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（Ｖ）の化合物の脱炭酸的ブロム化反応に使用する溶媒は、特に制限されず、例えば、ＤＭＦ、エタノールあるいはＤＭＦとエタノールの混合溶媒を使用することができる。また、ブロム源としては、例えば、ＮＢＳ等を用いることができる。また、塩基として炭酸カリウム等を用いることで反応は加速され、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
　Ｒ１若しくはＲ２が例えば、アルコキシ基の場合は、ＭＯＭ、ベンジルまたはメチルなどで保護された対応するアルコール化合物を脱保護して得られる化合物から、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基存在下、アルキルブロミド、アルキルヨージドまたはアルキルトリフラート等でアルキル化することでも製造することができる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
　スキーム３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である）の化合物をスキーム３により、例えば、一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（ＶＩＩ）の化合物と縮合、及びここで得られる一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基で処理することにより調製することができる。一般式（ＶＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物の縮合反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥあるいはそれらの混合溶媒等が使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩基処理に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、メタノールが使用できる。塩基には、例えば、ナトリウムメトキシドが使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。
　Ｒ１若しくはＲ２が例えば、アルコキシ基の場合は、ＭＯＭ、ベンジルまたはメチルなどで保護された対応するアルコール化合物を脱保護して得られる化合物から、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基存在下、アルキルブロミド、アルキルヨージドまたはアルキルトリフラート等でアルキル化することでも製造することができる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
　スキーム４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である）の化合物をスキーム４により、例えば、一般式（ＩＸ）の化合物を酸クロリド化、及びここで得られる一般式（Ｘ）の化合物と一般式（ＸＩ）の化合物との塩基性条件下でのアミド化、及びここで得られる一般式（ＸＩＩ）の化合物の環化反応により調製することができる。一般式（ＩＸ）の化合物の酸クロリド化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、あるいはＤＣＭ等が使用できる。また、反応には、例えば、オキサリルクロリドあるいはチオニルクロリド等が使用でき、ＤＭＦの添加で反応は促進される。反応は加熱することで促進されるが、通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。一般式（Ｘ）の化合物と一般式（ＸＩ）の化合物のアミド化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、水あるいはそれらの混合溶媒等が使用できる。また、塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用できる。反応は通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＩＩ）の化合物の環化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエンあるいはＴＨＦ等が使用できる。また、環化反応には、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピルあるいはＤＣＣ等が使用できる。反応は通常、－７８℃から溶液の還流温度で行う。
　スキーム５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である）の化合物をスキーム５により、例えば、一般式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｘはハロゲンを意味する）の化合物と一般式（ＸＩＶ）の化合物との鈴木－宮浦反応によって調製することもできる。鈴木－宮浦反応は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、パラジウム触媒と塩基の存在下、必要ならば、リン配位子を添加し、溶媒中で加熱処理することにより行うことができる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ＤＢＡ３あるいは（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２等を使用することができる。また、塩基として、例えば、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等を使用することができる。また、リン配位子として、例えば、トリフェニルホスフィン、ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィンあるいは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを使用することができる。反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４－ジオキサンあるいはベンゼン等を使用することができる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。
　スキーム６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　一般式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒは、上記と同義であり、Ｘはハロゲンを意味する）の化合物をスキーム６により、例えば、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＶ）の化合物と縮合、及びここで得られる一般式（ＸＶＩ）の化合物を、ホフマン転位型反応を行い、ここで得られる一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ハロゲン化することにより調製することができる。一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（ＸＶ）の化合物の縮合反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥあるいはそれらの混合溶媒等が使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。一般式（ＸＶＩ）の化合物の転位反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥあるいはそれらの混合溶媒等が使用できる。また、反応には、ヨードベンゼンジアセタート等が使用できる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＶＩＩ）の化合物のハロゲン化に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン等が使用できる。また、反応には、オキシ塩化リンあるいはオキシ臭化リンが使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
　スキーム７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒは、上記と同義である）の化合物をスキーム７により、例えば、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＩＸ）の化合物の１，４－付加反応、及びここで得られる一般式（ＸＸ）の化合物の酸性条件下の加アルコール分解反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＩ）の化合物の塩基性条件下の環化反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＩＩ）の化合物のＯ－アルキル化の４工程で調製することができる。一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の１，４－付加反応には、一般式（ＸＩＸ）の化合物を溶媒に用いる事ができる。また、塩基にはＤＢＵ、ＴＥＡあるいはＤＩＰＥＡ等が使用できる。通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸ）の化合物の加アルコール分解反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば１，４－ジオキサン等が使用できる。また、酸には塩化水素等が使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＩ）の化合物の環化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、メタノール等が使用できる。また、塩基にはＤＢＵ、ＴＥＡ，炭酸カリウムあるいは炭酸セシウムが使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＩＩ）の化合物のＯ－アルキル化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＤＣＭ、トルエン等が使用できる。アルキル化剤にはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートあるいはジメチル硫酸等が使用できる。通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。
　スキーム８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　一般式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒは、上記と同義である）の化合物はスキーム８により、例えば、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＸＩＶ）の化合物の脱水縮合反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＶ）の化合物の酸性条件下の環化反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＶＩ）の化合物の水素添加反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の脱保護反応の４工程でも調製することができる。一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＸＩＶ）の化合物の脱水縮合反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦあるいはＤＣＭ等が使用できる。また、縮合剤には、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵあるいはそれらを組み合わせて使用することができる。また、反応の際に、ＤＩＰＥＡあるいはＴＥＡ等を添加剤に用いることができる。反応は、通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＶ）の化合物の環化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエンあるいはキシレン等が使用できる。また、酸には、例えば、ＰＴＳあるいはＰＰＴＳ等が使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＶＩ）の化合物の水素添加反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、メタノール、エタノールあるいはＴＨＦ等が使用できる。触媒には、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素あるいは酸化白金等が使用できる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の脱保護反応は、例えば、ＴＦＡ等の溶媒中で行うことができる。また、添加剤として、例えば、トリエチルシラン等のスカベンジャーを使用することができる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
　かくして得られる本発明の式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、常法により、薬剤学的に許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明化合物の遊離型の溶液を酸溶液で中和滴定することなどが挙げられる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を溶媒和物に変換することができる。
　以上が化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、化合物（Ｉ）の製造方法における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、上記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。同様に、化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩として得られる場合、化合物（Ｉ）のフリー体に、常法に従って変換することができる。また、化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
　本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を含む。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含み、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは１つ以上の成分の相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体を薬剤学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を含む。「薬剤学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
　本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体への結合能として１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示しているものが殆どであり、好ましくは３０ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。
　本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有している。したがって、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患の治療剤としての利用可能性を有している。グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患とは、例えばアルツハイマー病が挙げられる。
　本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、通常の方法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
　経口用固形製剤を製造する場合には、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤を製造することができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、皮膜コーティングを施してもよい。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
　これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、０．００１～９９．５重量％、好ましくは０．００１～９０重量％等の本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
　注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）を製造する場合には、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
　ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および／またはその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α－トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
　これらの注射剤は、通常、０．０００００１～９９．５重量％、好ましくは０．０００００１～９０重量％等の本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
　外用剤を製造する場合には、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、例えば、上記の保存剤、安定剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
　使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
　これらの外用剤は、通常　０．０００００１～９９．５重量％、好ましくは０．０００００１～９０重量％等の本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
　本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ～１０ｇ、好ましくは１００μｇ～５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ～１ｇを、注射投与で約３０μｇ～１ｇ、好ましくは１００μｇ～５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ～３００ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
　本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．５，２００３，ｐ４９２－４９８または　ＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
　ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
　（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β－不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
　（２）－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
　（３）ビオチン、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
　（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７－ニトロフラザニル、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
　（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
　上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
　以下、本発明を実施例、製造例及び試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２：ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＢＡＳＴ：ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
ＣＳＡ：カンファースルホン酸
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＢＮ：１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン
ＤＣＣ：１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＩ：デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール
ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍＣＰＢＡ：３－クロロ過安息香酸
ＭＯＭ：メトキシメチル
ｎ－：ノルマル
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルフォリン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体
Ｐｄ２ＤＢＡ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＰＴＳ：ピリジニウム　パラトルエンスルホン酸
ＰＴＳ：パラトルエンスルホン酸
ｔ－：ターシャリー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ：ｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ：ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＭＥ：ｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
　プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｑ；カルテット、ｂｒ；ブロード、ｓｅｐ；セプテット。
　以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
　製造例及び実施例化合物の化学名は「Ｅ－ノートブック」バージョン１２（パーキンエルマー社）を用いて、化学構造から発生させた。
製造例１
（Ｒ）－５－メトキシ－２－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（１）（Ｒ）－１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）プロパン－２－オールの合成
　（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノール（ＣＡＳ　Ｎｏ．２７９９－１６－８；２４．０ｇ，３２０ｍｍｏｌ）と酢酸（４０．２ｍＬ，７０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）溶液に、室温で２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ　Ｎｏ．６１３－４５－６５；５５．８ｇ，３３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。室温で反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０２ｇ，４７９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応後溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた水層にクロロホルム（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルを用いてろ過精製（酢酸エチル）し、粗製の標記化合物（７２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．３９－６．４８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－３，３－ジメトキシプロパンアミドの合成
　製造例１－（１）で得られた化合物（７４．７ｇ，３３２ｍｍｏｌ）と３，３－ジメトキシプロピオン酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．６１９１－９８－６：３８．５ｇ，２８７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（９５ｇ，４９７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（６７．２ｇ，４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１７３ｍＬ，９９５ｍｍｏｌ）を加え１４時間撹拌した。反応液に水（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水（１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ―ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６１ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－１，４－オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンの合成
　製造例１－（２）で得られた化合物（５３．５ｇ，１５７ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）溶液に、室温でＰＰＴＳ（１９．７ｇ，７８．４ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３０．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例１－（３）で得られた化合物（３０．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、室温で２０％水酸化パラジウム／炭素（３ｇ，５０％含水）を加え、水素雰囲気下、４０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２９．１ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．０，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（５）（Ｒ）－２－メチル－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例１－（４）で得られた化合物（３０．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルシラン（２６．２ｍＬ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（１２．３ｇ，９５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，８．４，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－６．０７（ｍ，１Ｈ）．
（６）（Ｒ）－５－メトキシ－２－メチル－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
　製造例１－（５）で得られた化合物（１３．４ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１６．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた水層にＤＣＭを加え、有機層を分離した。得られた有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１３．７ｇ，９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．５，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，１Ｈ）．
製造例２
（Ｒ）－２－メチル－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（１）（Ｒ）－ｔ－ブチル（２－（２－シアノエトキシ）プロピル）カルバマートの合成
　（Ｒ）－ｔ－ブチル（２－ヒドロキシプロピル）カルバマート（ＣＡＳ　Ｎｏ．１１９７６８－４４－４；７１．０ｇ，４０５ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（４００ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（２７．３ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）を加え、同温にて５時間撹拌した。反応液に酢酸（１０．４ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（６３．１ｇ，２７６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－メチル　３－（（１－アミノプロパン－２－イル）オキシ）プロパノアート　塩酸塩の合成
　製造例２－（１）で得られた化合物（６３．１ｇ，２７６ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（６９１ｍＬ）と５－１０％塩化水素／メタノール溶液（１４０ｍＬ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応液に、４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（３１１ｍＬ）を更に加え、５０℃で３時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、減圧下濃縮し、粗製の標記化合物（７６．９ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ １６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（Ｒ）－２－メチル－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例２－（２）で得られた化合物（７６．９ｇ）のメタノール（６９３ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（１３２ｍＬ，８８４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて２回精製し、標記化合物（２１．５ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，８．４，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－６．０７（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　１３０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３
（Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（１）（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）プロパン－２－オールの合成
　２，４－ジメトキシベンジルアミン（ＣＡＳ　Ｎｏ．２０７８１－２０－８；４６．７ｍＬ，３１０．６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－（＋）－ベンジルグリシジルエーテル（ＣＡＳ　Ｎｏ．１６４９５－１３－９；５０．０ｇ，３０４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０Ｌ）溶液に、水冷下、リチウム　ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（８７ｇ，３０４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去して、粗製の標記化合物（１１９．４ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｓ）－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，３－ジメトキシプロパンアミドの合成
　製造例３－（１）で得られた化合物（１１９．４ｇ）と３，３－ジメトキシプロピオン酸（４７．０ｇ，３５０．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５９ｍＬ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液に、室温にて、ＥＤＣ（８８ｇ，４５６．７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（４５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した後、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層をシリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル＋シリカゲル，酢酸エチル）に通した。得られた濾液を、減圧下濃縮して、粗製の標記化合物（１２５．５ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７０［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３）（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－１，４－オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンの合成
　製造例３－（２）で得られた化合物（１２５．５ｇ）とＰＰＴＳ（３５．２ｇ，１４０．２ｍｍｏｌ）のキシレン（１Ｌ）溶液を６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（５７．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８４［Ｍ＋Ｈ］＋，４０６［Ｍ＋Ｎａ］＋
（４）（Ｓ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（ヒドロキシメチル）－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例３－（３）で得られた化合物（５７．７ｇ，１５０．５ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム／炭素（６ｇ，５０％含水）と酢酸（２０ｍＬ）とエタノール（６００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、４～５ＭＰａ、７０℃で５０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。不溶物をセライト（登録商標）上で除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル　→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（３３．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．４７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２９６［Ｍ＋Ｈ］＋，３１８［Ｍ＋Ｎａ］＋
（５）（Ｓ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例３－（４）で得られた化合物（３３．７ｇ，１１４．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４９．２ｍＬ，２８５．３ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート（７３．９ｇ，１３６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液にペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（４５．１ｍＬ，２５１．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温で６４時間撹拌した。減圧下、反応混合物を濃縮した。得られた残渣に、トルエン／酢酸エチル（５／１）混合溶媒と飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で更に２回洗浄した。減圧下、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて順次精製し、粗製の標記化合物（４１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）（Ｓ）－２－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例３－（５）で得られた化合物（４１ｇ）のＴＦＡ（３００ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（２７．４ｍＬ，１７１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１５ｇ，１０１．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．５３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（７）（Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
　製造例３－（６）で得られた化合物（１５ｇ，１０１．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１７．３４ｇ，１１７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮し、標記化合物（１４．９ｇ，９３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，４．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．５０（ｍ，２Ｈ）．
製造例４
（Ｓ）－２－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（１）（Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル－４－メチルベンゼンスルフォナートの合成
　（Ｒ，Ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔ－ブチルサリシリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（９．２６ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、ＨＦＩＰ（６４．４ｍＬ，６１３ｍｍｏｌ）と、ＤＢＮ（１．５１ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルエーテル（１．００Ｌ）、（２Ｒ）－（－）－グリシジルトシラート（ＣＡＳ　Ｎｏ．１１３８２６－０６－５；５０．０ｇ，２１９ｍｍｏｌ）とベンゾイルフルオリド（３３．４ｍＬ，３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、７Ｍアンモニア／メタノール溶液（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４５．５ｇ，１８３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．０３－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２７１　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２）（Ｓ，Ｅ）－メチル　３－（（１－フルオロ－３－（トシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）アクリラートの合成
　製造例４－（１）で得られた化合物（４５．５ｇ，１８３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１２．１ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）、とプロピオン酸メチル（ＣＡＳ　Ｎｏ．９２２－６７－８；１９．８ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１５ｍＬ）溶液を、氷冷下、３時間攪拌した。反応混合物に酢酸（６．２９ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４９．２ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７０ （ｓ，３Ｈ），４．１１－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．６６（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４２（ｍ, ３Ｈ），７．７６－７．８３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３５５　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３）（Ｓ）－メチル　３－（（１－フルオロ－３－（トシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）プロパノアートの合成
　製造例４－（２）で得られた化合物（４８．８ｇ，１４７ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（６．２５ｇ，５０％含水）のエタノール（２７９ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。不溶物を除去した後、減圧下、濾液を濃縮し、粗製の標記化合物（４５．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．２７－３．８７（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３５７　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（４）（Ｓ）－２－（フルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例４－（３）で得られた化合物（４５．８ｇ，１３７ｍｍｏｌ）と７Ｍアンモニア／メタノール溶液（３９１ｍＬ，２．７４ｍｏｌ）の混合物をオートクレーブ内、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下、混合物を濃縮した。残渣にメタノール（３００ｍＬ）とＤＢＵ（４１．０ｍＬ，２７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃にて、３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１０．４ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．５３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２９５　［Ｍ＋Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（１）（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（１．０３ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロリド（１．１８ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、製造例３－（４）で得られた化合物（３．３０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を同温にて滴下した。混合物を同温で１時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７．７９ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応混合物を室温まで昇温し、更に１時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（６６ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した。同温にて、混合物にＢＡＳＴ（６．１８ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．１３ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．７６（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例５－（１）で得られた化合物（１．１６ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．８８１ｍＬ，５．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（４７２ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，４．８，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．８，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．９２（ｍ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（３）（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
　製造例５－（２）で得られた化合物（５８０ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（５９７ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下で２０分撹拌したのち、室温まで昇温し、更に１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮し、標記化合物（４５０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．９７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．８６（ｍ，１Ｈ）．
製造例６
（Ｒ）－２－エチル－５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（１）（Ｒ）－１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ブタン－２－オールの合成
　製造例３－（１）の方法に準じ、（Ｒ）－（＋）－１，２－エポキシブタン（ＣＡＳ　Ｎｏ．３７６０－９５－０；５．０ｇ，６９ｍｍｏｌ）と２，４－ジメトキシベンジルアミン（１５．７ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）から粗製の標記化合物（１５．７ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシブチル）－３，３－ジメトキシプロパンアミドの合成
　製造例１－（２）の方法に準じ、製造例６－（１）で得られた化合物（１５．７ｇ）と３，３－ジメトキシプロピオン酸（８．８０ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１６．３ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３７８［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３）（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－エチル－３，４－ジヒドロ－１，４－オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンの合成
　製造例１－（３）の方法に準じ、製造例６－（２）で得られた化合物（１６．３ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）から標記化合物（５．８８ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（Ｒ）－４－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－エチル－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例１－（４）の方法に準じ、製造例６－（３）で得られた化合物（５．８８ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）から標記化合物（５．９２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３１６［Ｍ＋Ｎａ］＋
（５）（Ｒ）－２－エチル－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例１－（５）の方法に準じ、製造例６－（４）で得られた化合物（５．９２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．７８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－６．２２（ｍ，１Ｈ）．
（６）（Ｒ）－２－エチル－５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
　製造例１－（６）の方法に準じ、製造例６－（５）で得られた化合物（２．７８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．５１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．５７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．５，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．９５（ｍ，１Ｈ）．
製造例７
（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（１）（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシプロピル　４－メチルベンゼンスルホナートの合成
　（２Ｒ）－（－）－グリシジルトシラート（２５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２２．７ｍＬ，２１９ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス（０．６９４ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）で２回、水（５０．０ｍＬ）でさらに２回洗浄した。有機層に、懸濁液が透明になるまでエタノールを加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（２８．０ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．３９（ｍ，７Ｈ），７．７５－７．８２（ｍ，２Ｈ）． 
（２）（Ｒ，Ｅ）－メチル　３－（（１－（ベンジルオキシ）－３－（トシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）アクリラートの合成
　製造例７－（１）で得られた化合物（２８．０ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）、プロピオール酸メチル（１５．３ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（９．１５ｍＬ，８３．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２８０ｍＬ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（３４．７ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１４－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．４４－４．５５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．４０（ｍ，８Ｈ），７．７５－７．７８（ｍ，２Ｈ）．
（３）（Ｒ）－メチル　３－（（１－（ベンジルオキシ）－３－（トシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）プロパノアートの合成
　製造例７－（２）で得られた化合物（３４．７ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３４７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（４．３９ｇ，５０％含水）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、７時間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過で除いた。溶媒を減圧下留去することで標記化合物（３４．５ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７４－７．８２（ｍ，２Ｈ）．
（４）（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，４－オキサゼパン－５－オンの合成
　製造例７－（３）で得られた化合物（２２．０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア／メタノール溶液（１００ｍＬ，７００ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を封管中、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物をナスフラスコに移し、ＤＢＵ（２４．９ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（５．５６ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．６０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７－７．４１（ｍ，５Ｈ）．
（５）（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピンの合成
　製造例７－（４）で得られた化合物（２．００ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に室温にてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．５１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で２０分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去することで標記化合物（２．１２ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｄｄｄ，１．２，４．４，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．６５（ｍ，９Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．６０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．４２（ｍ，５Ｈ）．
製造例８
（Ｒ）－メチル　３－クロロ－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（１）（Ｒ）－メチル　３－アミノ－２－（２－メチル－１，４－オキサゼパン－５－イリデン）－３－オキソプロパノアートの合成
　製造例１－（６）で得た化合物（１６．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）とメチル　カルバモイルアセタート（ＣＡＳ　Ｎｏ．５１５１３－２９－２；１８．３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１４．２ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７３－２．８１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－メチル　６－メチル－３－オキソ－２，３，５，６，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（１）で得た化合物（１４．２ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）／トルエン（１００ｍＬ）溶液に、ヨードベンゼンジアセタート（２４．１ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（９．９７ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．０，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（Ｒ）－メチル　３－クロロ－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（２）で得られた化合物（９．９７ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（６０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎーヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（５．９４ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３１（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９
（Ｓ）－メチル　３－クロロ－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　製造例３－（７）で得た化合物（９．３９ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）から、製造例８－（１）、（２）、（３）に準じて、標記化合物（１．７７ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．６５（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０
メチル　３－クロロ－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（１）メチル　３－オキソ－２，３，５，６，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピン（ＣＡＳ　Ｎｏ．３８４３３０－３６－３；２５．０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）から、製造例８－（１）、（２）の方法に準じて、標記化合物（１３．０ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００－４．０３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）メチル　３－クロロ－５，６，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例１０－（１）で得た化合物（１１ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）から製造例８－（３）の方法に準じて、標記化合物（７．５８ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２５－４．２８（ｍ，２Ｈ）．
製造例１１
メチル　３－ブロモ－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　製造例１０－（１）で得た化合物（７．６４ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）溶液にオキシ臭化リン（２５．０ｇ，８７．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え３時間撹拌した。固体をろ過して除去し、濾液をクロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで３回洗浄し、標記化合物（３．１８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．８４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
製造例１２
（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）ボロン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　４－ブロモ－２－クロロ－１－シクロプロポキシベンゼン（ＣＡＳ　８６９５６９－６８－６；１．１０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（２．６９ｍｏｌ／Ｌ，１．７０ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液にホウ酸トリエチル（０．９８０ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、冷却バスのドライアイスを除き、内温が０℃に昇温するまで攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え、生じた固体を濾取し、標記化合物（５２０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８５－０．９８（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．９８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例１３
２－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　４－ブロモ－２－クロロ－１－（メトキシメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ　１３０１１４６－８４－８；４．８５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．８７ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．７３ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．７８８ｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（７６ｍＬ）中、８０℃で５時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４．５０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，１２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例１４
２－（４－シクロプロポキシ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　製造例１３の方法に準じ、４－ブロモ－１－シクロプロポキシ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ　１３３７６０６－８９－９；１．３０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．０５ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７６－０．８４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），３．７６－３．９０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｑｄ，Ｊ＝１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例１５
２－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　製造例１３の方法に準じ、４－ブロモ－２－クロロ－１－シクロプロポキシベンゼン（ＣＡＳ　８６９５６９－６８－６；１．１０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．１０ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７４－０．９６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），３．７１－３．９４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例１６
２－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　製造例１３の方法に準じ、４－ブロモ－１－シクロプロポキシ－２－メチルベンゼン（ＣＡＳ　１２４３３４５－４１－６；２．００ｇ，８．８１ｍｍｏｌから、標記化合物（１．２０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６２－０．８５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例１７
２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（１）４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンの合成
　５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ　Ｎｏ．３２９２６９－６４－９；７５０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸を加え、室温に昇温したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールと３回共沸させ、更にクロロホルムと共沸させた。得られた残渣をＤＣＭに溶解させた。得られた溶液にジメトキシメタン（５．２９ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、反応混合物に五酸化二リン（４．２４ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下にて３０分撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム（２０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温まで昇温した。反応溶液をろ過したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（６２２ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
　製造例１７－（１）で得られた化合物（６２２ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（６１６ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（１．０６ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温にて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ，２０９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃にて２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水で５回洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、粗製の標記化合物（７２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．７３，（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例１８
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ　Ｎｏ．１２１０９０６－１５－２；５００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）から製造例１７－（２）の方法に準じて粗製の標記化合物（７４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，１２Ｈ），７．３７，（ｑｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例１９
２－（３－（（メトキシメトキシ）メチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（１）４－ブロモ－２－（（メトキシメトキシ）メチル）－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
　（５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（ＣＡＳ　Ｎｏ．６８５１２６－８６－７；５．００ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９．６４ｍＬ，５５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（２．８０ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下にて３０分間撹拌した後、室温に昇温し１３時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（５．６０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）２－（３－（（メトキシメトキシ）メチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
　製造例１９－（１）で得られた化合物（１．１２ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）から製造例１７－（２）の方法に準じて、粗製の標記化合物（１．６６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．７４，（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｑｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例２０
２－（４－クロロ－３－（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　４－ブロモ－１－クロロ－２－（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（ＣＡＳ　Ｎｏ．７９０２２８－９８－７；３．９５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）から製造例１７－（２）の方法に準じて、標記化合物（３．３６ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例２１
２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　４－ブロモ－２－メトキシ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ　Ｎｏ．６７２９４８－６５－１；５．２３ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）から製造例１７－（２）の方法に準じて、標記化合物（４．５８ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，１２Ｈ），３．９２，（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｑｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ）．
製造例２２
２－（４－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（１）４－ブロモ－１－クロロ－２－（メトキシメトキシ）ベンゼンの合成
　５－ブロモ－２－クロロフェノール（ＣＡＳ　Ｎｏ．１８３８０２－９８－４；１．００ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）とアセトン（１５．０ｍＬ）の混合物に、クロロメチルメチルエーテル（０．４４ｍＬ，５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．２０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
（２）２－（４－クロロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
　製造例２２－（１）で得られた化合物（１．２０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）から製造例１７－（２）の方法に準じて、標記化合物（６８８ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）
製造例２３
（２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸　塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　（６－メチルピリジン－２－イル）メチルアセタート（ＣＡＳ　Ｎｏ．１３２８７－６４－４；８３９ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（１．２９ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）とビス（１，５－シクロオクタジエン）ジ－μ－メトキシジイリジウム（Ｉ）（３３７ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（１３６ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（９．０８ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、８０℃にて３０分撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１５．１ｍＬ）に溶解させ、そこに５Ｎ塩酸（５．０８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を４８時間撹拌した後、減圧下ＴＨＦを留去した。得られた溶液をジエチルエーテルで４回洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた固体をＤＣＭで洗浄して、標記化合物（５１４ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）：２．７８（ｂｒｓ，３Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例２４
２－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（１）２－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジンの合成
　６－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ　Ｎｏ．１１２２－７１－０；３．００ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、イミダゾール（２．１６ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４．０４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水とｎ－ヘプタンを加え、有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４．７０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）２－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
　製造例２４－（１）で得られた化合物（２．００ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジ－μ－メトキシジイリジウム（Ｉ）（１６８ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、４，４－ジ－ｔ－ブチル－２，２－ジピリジル（６８ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）中、８５℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて２回精製し、標記化合物（４５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
実施例１
（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（１）２－（４－クロロ－３－メトキシベンズアミド）酢酸の合成
　４－クロロ－３－メトキシ安息香酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．８５７４０－９８－３；２５．０ｇ，１３４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１９．６ｍＬ，２６８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．０４ｍＬ）の混合物をトルエン（４２８ｍＬ）中、１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下、溶媒を留去して粗酸クロリドを得た。 得られた粗酸クロリドを適量のＴＨＦに溶解させ、そこに、グリシン（ＣＡＳ　Ｎｏ．５６－４０－６；１７．９３ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物へ３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３４ｍＬ）を室温でゆっくりと加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を塩酸で酸性にし、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮して標記化合物（３１．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）：３．９４－３．９７（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５６（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（２）２－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オンの合成
　実施例１－（１）で得られた化合物（３０．５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（１４．５ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を－１０℃に冷却した。同温にて、反応溶液にクロロギ酸メチル（１０．２ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、更に１時間室温で撹拌した。生じた不溶物を濾過で除き、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をｎ－ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２４．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．４５－７．５５（ｍ，３Ｈ）．
（３）（Ｒ）－メチル　３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例１－（６）で得られた化合物（１．９０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）と実施例１－（２）で得られた化合物（３．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で２時間加熱撹拌した。混合物を、減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物に、ナトリウムメトキシド（７１８ｍｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．４７ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０６－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
　実施例１－（３）で得られた化合物（３．４７ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．９ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、５Ｎ塩酸で酸性にした。減圧下、混合物を濃縮した。残渣にＤＭＦ（２０ｍＬ）と炭酸カリウム（２．３２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１．９９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．４２ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９３－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１４－４．２６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（５）（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１－（４）で得られた化合物（５７０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．８４６５４８－４４－５；４６３ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ，０．０７７ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．３ｍＬ）とＤＭＥ（８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。混合物に、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（３８８ｍｇ，０．９７５ｍｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１９－４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（１）２－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オンの合成
　４－ベンジルオキシ－３－フルオロ安息香酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．１５２５５２－６４－２；２．００ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）から、実施例１－（１）、（２）の方法に準じて、標記化合物（１．５８ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３９（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６７－７．７８（ｍ，２Ｈ）．
（２）３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２－（１）で得られた化合物（１．１０ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）と５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピン（０．５００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）から実施例１－（３）、（４）、（５）の方法に準じて、標記化合物（０．１１２ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，９．０Ｈｚ，４Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．４６（ｍ，６Ｈ）．
（３）４－（１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－２－フルオロフェノールの合成
　実施例２－（２）で得られた化合物（１０５ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（２５．２ｍｇ，５０％含水）と酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．００ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不溶物を除去した後、減圧下、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（７１．０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５５(ｓ,６Ｈ)，３．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，４Ｈ），４．２２－４．２９(ｍ,２Ｈ)，６．９０－６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３５４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２－（３）で得られた化合物（１４．０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６．４ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５００μＬ）の混合物に、２－ヨード－１，１，１－トリフルオロエタン（１６．６ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（４．８８ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．９５（ｍ，４Ｈ），４．２３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．５２（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
３－（４－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（１）１－ブロモ－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１－（２）で得られた化合物（８７３ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）と５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピン（０．５００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）から、実施例１－（３）、（４）の方法に準じて、標記化合物（７３．０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２２－４．２８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）５－（１－ブロモ－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－２－クロロフェノールの合成
　実施例３－（１）で得られた化合物（６８．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（０．９５１ｍＬ，０．９５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、アンモニア水溶液を加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４１．２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．９０（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．２７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）１－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３－（２）で得られた化合物（３８．１ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６１．３ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物に、２－ヨード－１，１，１－トリフルオロエタン（６９．８ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３１．１ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０１－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９２（ｍ，４Ｈ），４．２２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．５０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）３－（４－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３－（３）で得られた化合物（３１．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（２２．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて標記化合物（７．２０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．９５（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．５２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
３－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（１）メチル　３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　３－メトキシ－４－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．５０８１－３６－７；３．８８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）から、実施例１－（１）、（２）の方法に準じてオキサゾロン化合物を得た。このオキサゾロン化合物（３．３６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）と５－メトキシ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１，４－オキサゼピン（１．８２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）から、実施例１－（３）の方法に準じて、標記化合物（１．２０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２６－４．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）１－ブロモ－３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例４－（１）で得られた化合物（１１１ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）から、実施例１－（４）の方法に準じて、標記化合物（８３．４ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝４．２，８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２７－４．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６８，３７０　［Ｍ＋Ｈ］＋　３９０，３９２　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３）１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例４－（２）で得られた化合物（８３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、粗製の標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．９５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．３０－４．３６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）４－（１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－２－メトキシアニリンの合成
　実施例４－（３）で得られた化合物（１０１ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ，５０％含水）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下６時間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）上でろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３９．８ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５３（ｓ，６Ｈ），３．２２－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３－４．３４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）３－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例４－（４）で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）と水（０．１０ｍＬ）と濃硫酸（０．１０ｍＬ）のアセトニトリル（０．４０ｍＬ）溶液に対し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，０．１１ｍＬ）を加えた。同温にて１０分間撹拌した後、臭化銅（Ｉ）水溶液（２．０Ｍ，０．２２ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合物を５０℃に加熱し５時間撹拌したのち、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルを加え、アンモニア水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２５－４．３０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２８，４３０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（２－フルオロエトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（１）４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）安息香酸の合成
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．５１４４６－３１－２；１０．０ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３５．７ｍＬ，２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（１４．５ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、シリカゲルパッド（シリカゲル，酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）に通した。得られた濾液を、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３８．４ｍＬ）を加え、８０℃、１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応液に５Ｎ塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、粗製の標記化合物（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５４（ｓ,３Ｈ），５．２８（ｓ,２Ｈ），７．１３－７．２２（ｍ,１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ,Ｊ＝２．０，４．５,８．４Ｈｚ,１Ｈ），７．９３（ｄｄ,Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ,１Ｈ）．
（２）ベンジル　２－（４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ））ベンズアミド）アセタートの合成
　実施例５－（１）で得られた化合物（８．９０ｇ）とグリシンベンジルエステル　ｐ－トルエンスルホン酸塩（ＣＡＳ　Ｎｏ．２８６０７－４６－７；１９．５ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（７．８１ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１６．１ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＥＤＣ（１１．１ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した後、１Ｎ塩酸とクロロホルムを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１４．２ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ,１Ｈ），７．３０－７．５１（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）２－（４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ベンズアミド）酢酸の合成
　実施例５－（２）で得られた化合物（１４．２ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（０．４４ｇ，５０％含水）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。パラジウム触媒を除去し、減圧下、溶媒を留去して、粗製の標記化合物（１０．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）：３．５１（ｓ，３Ｈ），４．０２－４．１２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）２－（４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オンの合成
　実施例５－（３）で得られた化合物（１０．３ｇ）から、実施例１－（２）の方法に準じて、標記化合物（９．１１ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５４（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（５）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例５－（４）で得られた化合物（１．５０ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）と製造例１―（６）で得られた化合物（０．８９８ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）から、実施例１－（３）、（４）の方法に準じて、標記化合物（３８８．０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９３－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．２４（ｍ，２Ｈ），５．２２－５．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（６）（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例５－（５）で得られた化合物（３３０ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（７８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２７（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（７）（Ｒ）－５－（１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－２－フルオロフェノール　塩酸塩の合成
　実施例５－（６）で得られた化合物（７８ｍｇ，１９０μｍｏｌ）のメタノール溶液に、４Ｎ塩酸（０．４７４ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去する事で、粗製の標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ）．
（８）（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（２－フルオロエトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例５－（７）で得られた化合物（３０．０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０．８ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３００μＬ）の混合物に、２－フルオロエチルトシラート（２４．３ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２４．３ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４－１．２７（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．８９（ｍ，２Ｈ），７．００－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
（Ｒ）－３－（３－シクロプロピルメトキシ－４－フルオロフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（１）（Ｒ）－５－（１－ブロモ－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－２－フルオロフェノール塩酸塩の合成
　実施例５－（５）で得られた化合物（１７０ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素／メタノール（１．１０ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去し、粗製の標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０７－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．３６（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３９（ｍ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例６－（１）で得られた化合物（５０．０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４００μＬ）の混合物に、シクロプロピルメチルブロミド（６４．２μＬ，０．６６２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２０．８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２８－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．７５（ｍ、２Ｈ），１．１３－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．４０（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．２０（ｍ，２Ｈ）．
（３）（Ｒ）－３－（３－シクロプロピルメトキシ－４－フルオロフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例６－（２）で得られた化合物（１９．５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（８．９４ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（６．８０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２９－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．７３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．３８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８８－４．０１（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．２３（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（１）２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸の合成
　３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．２７６８６１－６３－３；２０．５ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．２０５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１ｍＬ）／ＤＣＭ（１６４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、オキサリルクロリド（９．５９ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、更に２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、対応する粗酸クロリドを得た。氷冷下、グリシン（８．３９ｇ，１１２ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム（９３ｍＬ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、粗酸クロリドのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を１５分以上かけて滴下した。反応混合物を室温にて３日間撹拌した。反応液を氷冷下、５Ｎ塩酸にて酸性にした。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、標記化合物（２５．６ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（２）２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オンの合成
　実施例７－（１）で得られた化合物（８．００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（３．３３ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、－１０℃でクロロギ酸メチル（２．３４ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を－１０℃で１時間撹拌した後に、ゆっくりと室温に温めながら２時間撹拌した。生じた固体をセライト（登録商標）上で濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（７．４８ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６３（ｍ，２Ｈ）．
（３）（Ｒ）－メチル　３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　実施例７－（２）で得られた化合物（４．１６ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）と製造例１－（６）で得られた化合物（２．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物に、ナトリウムメトキシド（７５５ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．１８ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例７－（３）で得られた化合物（３．１８ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．３１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｎ塩酸で酸性にした。混合物を減圧下、濃縮した。得られた残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾別した。得られた濾液を、減圧下濃縮し、エタノール（５ｍＬ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物に炭酸カリウム（２．８６ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（２．２１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．７３ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１６－４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０５，４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例７－（４）で得られた化合物（９００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（４０２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（７９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，５．５５ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル　→　酢酸エチル／メタノール）及び、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で順次精製し、標記化合物（７５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０－４．３１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例７－（４）で得られた化合物（１８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）と２－ピコリン－４－ボロン酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．５７９４７６－６３－４；１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、実施例７－（５）の方法に準じて、標記化合物（８．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
（Ｒ）－６－メチル－３－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（１）（Ｒ）－１－ブロモ－６－メチル－３－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸から実施例７－（１）、（２）の方法に準じてオキサゾロン化合物を得た。このオキサゾロン化合物（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）と製造例１－（６）で得られた化合物（１６６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）から実施例７－（３）、（４）の方法に準じて、標記化合物（４４．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－６－メチル－３－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例９－（１）で得られた化合物（１４．０ｍｇ，０．０３５０ｍｍｏｌ）と２－ピコリン－４－ボロン酸（９．４６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）から、実施例７－（５）の方法に準じて、標記化合物（７．２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，２Ｈ），８．４７－８．５２（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（４－エチル－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９，－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（１）（Ｒ）－メチル　３－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラ－トの合成
　４－ブロモ－３－メトキシ安息香酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．５６２５６－１４－５）から、実施例７－（１）、（２）、（３）の方法に準じて、標記化合物（２２４ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－メチル　３－（３－メトキシ－４－ビニルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラ－トの合成
　実施例１０－（１）で得られた化合物（２１４ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ），トリブチルビニルすず（０．１９０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．００ｍＬ）の混合物を１３０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を窒素吹き付け濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル　１／１～０／１）で精製することで粗製の標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（Ｒ）－メチル　３－（４－エチル－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラ－トの合成
　実施例１０－（２）で得た粗製の化合物（１８２ｍｇ）、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ，５０％含水）およびメタノール（３．００ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下攪拌した。さらに１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ，５０％含水）を追加し、水素雰囲気下にて３日間攪拌した。反応の終了後、不溶物をセライト（登録商標）濾過で除いた。溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（１５７ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８－１．２４（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．４，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（４－エチル－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９，－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１０－（３）で得た化合物（１５７ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）から、実施例７－（４）の方法に準じて、標記化合物（９０．０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８－１．２４（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．６，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９７（ｍ，４Ｈ），４．１３－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（４－エチル－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９，－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１０－（４）で得た化合物（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）から、実施例７－（５）の方法に準じ（溶媒はＤＭＥを使用）、標記化合物（２２．８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９２－４．００（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
（Ｓ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－フルオロメチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（１）（Ｓ）－メチル　３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロメチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　実施例１－（２）で得られた化合物（１．３９ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）と製造例３－（７）で得られた化合物（８３０ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）から、実施例１－（３）の方法に準じて、標記化合物（１．１０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．５７（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（Ｓ）－１－ブロモ－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロメチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１１－（１）で得られた化合物（１．１０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）から、実施例１－（４）の方法に準じて、標記化合物（８５８ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９４－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１６（ｍ、１Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．６０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（Ｓ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－フルオロメチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１１－（２）で得られた化合物（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（２３２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（３６４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．６５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２－（フルオロメチル）ピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（１）（Ｒ）－（４－（３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－イル）ピリジン－２－イル）メタノールの合成
　実施例１－（４）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２イル）メタノール（ＣＡＳ　Ｎｏ．１３１４１３５－８４－６；７６．０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて標記化合物（５３．０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４００　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２－（フルオロメチル）ピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１２－（１）で得られた化合物（５０．０ｍｇ，１２５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＢＡＳＴ（３２．０μＬ，１７５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、更に１３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（９．５ｍｇ，２４μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１７－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（１）（Ｒ）－１－（２－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１－（４）で得られた化合物（３００ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）と製造例２４で得られた化合物（４４０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（２８３ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．１６（ｍ，６Ｈ），０．９２－１．０２（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．９１－６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５０（ｍ，３Ｈ）．
（２）（Ｒ）－（４－（３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）メタノールの合成
　実施例１３－（１）で得られた化合物（３６０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ　ＴＨＦ溶液，０．８１８ｍＬ，０．８１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（２２８ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．６，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１３－（２）で得られた化合物（３１ｍｇ，７５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でＢＡＳＴ（９７．０μＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３時間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭを加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）及び、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．５ｍｇ，８．４μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０－４．２９（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３－Ａ（実施例１３の別法）
（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン（実施例１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（１）（Ｒ）－４－（３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－イル）－２，６－ジメチルピリジン　１－オキシドの合成
　実施例１－（５）で得られた化合物（５０．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７５重量％，２４．０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。混合物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（４５．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－（４－（３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）メタノールの合成
　実施例１３－Ａ－（１）で得られた化合物（４５.０ｍｇ，１０９μｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下、濃縮した。得られた残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５．１ｍｇ，３２６μｍｏｌ）加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル　→　酢酸エチル／メタノール）及び、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて順次精製し、標記化合物（３．５ｍｇ，８．４μｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１３－Ａ－（２）で得られた化合物（３１ｍｇ，７５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でＢＡＳＴ（９７．０μＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３時間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭを加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて順次精製し、標記化合物（３．５ｍｇ，８．４μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０－４．２９（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（１）（Ｒ）－メチル　３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（３）で得られた化合物（３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と４－ジフルオロメトキシ－３－メチル－ベンゼンボロン酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．９５８４５１－７２－４；２９７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，２．４５ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２９０ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１４－（１）で得られた化合物（２９０ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３１７ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｎ塩酸で酸性にした。混合物を減圧下濃縮し、残渣にＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物に炭酸カリウム（２７３ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（２１１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１３５ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９７－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．２３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１４－（２）で得られた化合物（１３５ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（７３．７ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，０．６９７ｍＬ）とＤＭＥ（３．００ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル　→　酢酸エチル／メタノール）とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で順次精製し、標記化合物（１０４ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例１４－（２）で得られた化合物（２４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）から、実施例８の方法に準じて、標記化合物（８．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４，６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４８（ｍ，２Ｈ），８．４７－８．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４００　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（１）（Ｓ）－メチル　６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例９で得られた化合物（２００ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）と製造例２１で得られた化合物（４８４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（１）の方法に準じて、粗製の標記化合物（３１９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１９　［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２）（Ｓ）－１－ブロモ－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１６－（１）で得られた化合物（３１９ｍｇ）から、実施例１－（４）の方法に準じて、標記化合物（１３８ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９８－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．６３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ）．
（３）（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１６－（２）で得られた化合物（６９．０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（３５．６ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（４２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
（Ｓ）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例１６－（２）で得られた化合物（６９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）と２－ピコリン－４－ボロン酸（（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（３６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．１，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｑ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１８
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（１）（Ｒ）－メチル　３－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（３）で得た化合物（１５０ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）と４－メトキシ－３－メチルフェニルボロン酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．１７５８８３－６２－２；１２２ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（１）の方法に準じて、標記化合物（１４３ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６－１．２４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０１－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．９８（ｍ，１Ｈ），４．００－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１８－（１）で得た化合物（１４３ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）／ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４３３μＬ，２．１６ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ塩酸を加えて中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＭＦ（２．０ｍＬ）とエタノール（２．０ｍＬ）を加え、その混合物に、炭酸カリウム（５９．８ｍｇ，０．４３３ｍＬ）とＮＢＳ（１０８ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物に亜硫酸ナトリウム（５１０ｍｇ，４．０４ｍＬ）と水を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（８１．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５－１．２４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．３０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１８－（２）で得た化合物（３０．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（２０．６ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（３）の方法に準じ、標記化合物（９．１ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８－１．３２（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．０９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（１）（Ｒ）－メチル　３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（３）で得た化合物（１１５ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）と製造例１２で得た化合物（１１５ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（１）の方法に準じて、標記化合物（８９．０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４－０．９３（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．２６（ｍ，３Ｈ），３．００－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．２４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１９－（１）で得た化合物（８９．０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）から、実施例１８－（２）の方法に準じて、標記化合物（４８．０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４－０．９１（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．２６（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．２５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例１９－（２）で得た化合物（２５．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（１５．２ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８５－０．９３（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．３２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２４　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
（Ｒ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（１）（Ｒ）－メチル　３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（３）で得た化合物（２００ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）と製造例１６で得た化合物（２６９ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（１）の方法に準じて、標記化合物（２４８ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６９－０．９２（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．３３（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．００－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．９８（ｍ，１Ｈ），４．００－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３０（ｍ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２０－（１）で得た化合物（２４８ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）から、実施例１８－（２）の方法に準じて、標記化合物（１１５ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７３－０．９０（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．２７（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．９０－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３１（ｍ，３Ｈ）．
（３）（Ｒ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２０－（２）で得た化合物（３０．０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（１９．２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（２．７ｍｇ，６．７μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７３－０．９０（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．３２（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８８－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３２（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（１）（Ｒ）－メチル　３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（３）で得た化合物（１５０ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）と２－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ　Ｎｏ．１３１０９４９－９２－８；２２４ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（１）の方法に準じて、標記化合物（１７７ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６－１．３０（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．２８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２１－（１）で得た化合物（１７７ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）から、実施例１８－（２）の方法に準じて、標記化合物（９８．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３－１．３４（ｍ，３Ｈ），２．９１－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．２５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２１－（２）で得た化合物（３０．０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）と２－ピコリン－４－ボロン酸（１５．１ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）から、実施例１７の方法に準じて、標記化合物（１３．８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２－１．３８（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
（Ｓ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（１）（Ｓ）－メチル　３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例９で得た化合物（２００ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）と製造例１６で得た化合物（２５１ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（１）の方法に準じて、標記化合物（１０７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７３－０．８７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９７－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．６４（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３２（ｍ，１Ｈ）．
（２）（Ｓ）－１－ブロモ－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２２－（１）で得た化合物（１０７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）から、実施例１８－（２）の方法に準じて、標記化合物（７５．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７２－０．８７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．６３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｑｄ，Ｊ＝０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（Ｓ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２２－（２）で得た化合物（２６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチルピリジン－４－ボロン酸（１５．９ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（３）の方法に準じて、標記化合物（１２．０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７０－０．９３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．６６（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
（Ｒ）－３－（４－（１，１－ジフルオロエチル）－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（１）（Ｒ）－１－（４－（１－ブロモ－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－２－メトキシフェニル）エタノンの合成
　１－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタノン（ＣＡＳ　Ｎｏ．６３８２１４－６５－０；２９３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と製造例８－（３）で得られた化合物（１７３ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）から、実施例１４－（１）、及び実施例１８－（２）の方法に準じて、標記化合物（７９．４ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，３．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３７９，　３８１　［Ｍ＋Ｈ］＋　４０１，　４０３　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２）（Ｒ）－１－（４－（１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－２－メトキシフェニル）エタノンの合成
　実施例２３－（１）で得られた化合物（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）に準じて、標記化合物（３５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０６　［Ｍ＋Ｈ］＋　４２８　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３）（Ｒ）－３－（４－（１，１－ジフルオロエチル）－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２３－（２）で得られた化合物（３５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に対し、－７８℃にてＤＡＳＴ（２３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に昇温し１６時間撹拌した後、ＤＣＥ（１ｍＬ）とＢＡＳＴ（０．０８０ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した後、ＢＡＳＴ（０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて５時間撹拌した後、ＢＡＳＴ（０．５０ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて５時間撹拌した後、室温に冷却し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）およびＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）によって順次精製し、標記化合物（３．４ｍｇ，０．００８０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（１）（Ｒ）－メチル　３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（３）で得られた化合物（６００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、製造例２１で得られた化合物（１．５６ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８３ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，４．９ｍＬ）及びＤＭＥ（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。不溶物をセライト（登録商標）を用いて除去し、得られたろ液の有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９８２ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０１　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２４－（１）で得られた化合物（９８２ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９８１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｎ塩酸（０．９８ｍＬ）を加え中和した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣にＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応液に炭酸カリウム（６７８ｍｇ，４．９１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（４８０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６４０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３０（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．９３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，１Ｈ）．
（３）（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２４－（２）で得られた化合物（６４０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）と２－ピコリン－４－ボロン酸（３１２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，３．０４ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間、撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン－酢酸エチル）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール－酢酸エチル）にて順次精製し、標記化合物（１５２ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３２（ｍ，２Ｈ），６．９５－７．００（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４８（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．５２（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３４　［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５
（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例２４－（２）で得られた化合物（１９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（１４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）から、実施例７－（５）の方法に準じて、標記化合物（６．７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４８　［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６
（Ｓ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－フルオロメチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例１１－（２）で得られた化合物（３０．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）と２－ピコリン－４－ボロン酸（２１．１ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（１３．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．６４（ｍ，２Ｈ），６．９６－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（１）（Ｓ）－メチル　３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例９で得られた化合物（２０３ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）と４－ジフルオロメトキシ－３－メチル－ベンゼンボロン酸（２３４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，１．４７ｍＬ）のＤＭＥ（３．０９ｍＬ）の混合物に、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物に、酢酸エチルと塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２８１ｍｇ，０．７３１ｍｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｓ）－１－ブロモ－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２７－（１）で得られた化合物（２８１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３１ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）－メタノール（１．８ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を塩酸で中性にした。減圧下、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させた。残渣にＤＭＦ（３．６ｍＬ）とエタノール（３．６ｍＬ）と炭酸カリウム（１０１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（２６０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温でその混合物を１６時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムを加え、減圧下エタノールを留去した。得られた溶液に酢酸エチルを加え、水にて５回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１４０ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，３．５，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，９．４，４６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．８，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０５，４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋　４２７，４２９　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３）（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２７－（２）で得られた化合物（２８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（２０．９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ，０．００６９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，０．３５ｍＬ）とＤＭＥ（０．７０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２１．０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．８，４６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル）－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（１）（Ｓ）－１－ブロモ－３－（４－（ジフルオロメチル）－３－メトキシフェニル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　製造例９で得られた化合物（１４０ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）と２－（４－（ジフルオロメチル）－３－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ　Ｎｏ．１３１０９４９－７７－９；２６７ｍｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）から、実施例２７－（１）、（２）の方法に準じて、標記化合物（１０７ｍｇ，０．２６４ｍｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０５，　４０７　［Ｍ＋Ｈ］＋　４２７，　４２９　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２）（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメチル）－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成　
　実施例２８－（１）で得られた化合物（２１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）から、実施例２７－（３）の方法に準じて、標記化合物（１６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８，１Ｈ），４．２８－４．６６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（１）（Ｓ）－メチル　６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例９で得られた化合物（２０２ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）と２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ　Ｎｏ．１００４７７５－３３－０；４６５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，１．４６ｍＬ）のＤＭＥ（３．０８ｍＬ）の混合物に、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物に、酢酸エチルと塩化ナトリウムを加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで４回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、粗製の標記化合物（３９１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｓ）－１－ブロモ－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２９－（１）で得られた化合物（３９１ｍｇ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９７２ｍＬ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）／メタノール（２．４ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応液を塩酸で中性にした。減圧下、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させた。残渣にＤＭＦ（２．４ｍＬ）とエタノール（２．４ｍＬ）と炭酸カリウム（１３４ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３４６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で反応混合物を２０時間撹拌した。反応液にＮＢＳ（３４６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムを加え、減圧下エタノールを留去した。得られた溶液に酢酸エチルを加え、水にて５回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１７９ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．４，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２３，４２５　［Ｍ＋Ｈ］＋　４４５，４４７　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（３）（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成　
　実施例２９－（２）で得られた化合物（２６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチル－ピリジン－４－ボロン酸（１８．６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．１ｍｇ，０．００６１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，０．４０ｍＬ）とＤＭＥ（０．８０ｍＬ）の混合物に、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１７．３ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，９．６，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４５０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
（Ｒ）－１－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（１）（Ｒ）－（４－（３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）メタノールの合成
　実施例２４－（２）で得られた化合物（３９ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）と製造例２３で得られた化合物（３７．７ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（７．１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｒ）－１－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３０－（１）で得られた化合物（７．１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に対し、－７８℃にてＤＡＳＴ（１２μＬ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温に昇温し、１６時間撹拌した後、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．５ｍｇ，０．００７５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６６　［Ｍ＋Ｈ］＋　４８８　［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例３１
（Ｓ）－１－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（１）（Ｓ）－１－（２－（（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）―６－メチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例２９－（２）で得られた化合物（１４０ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）と製造例２４－（２）で得られた化合物（１６２ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、粗製の標記化合物（１４８ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（Ｓ）－（４－（６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）メタノールの合成
　実施例３１－（１）で得られた化合物（１４４ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ　ＴＨＦ溶液、０．３７３ｍＬ，０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８８．０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６０（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．６６（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（Ｓ）－１－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３１－（２）で得られた化合物（６０．０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、室温でＤＭＰＩ（８２．０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、そこに－２０℃でＤＡＳＴ（０．０４３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温までゆっくり昇温させ３時間撹拌した後、反応液に氷水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５５．３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．６６（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４８６　［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（１）（Ｒ）－メチル　３－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例８－（３）で得た化合物（４７０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）と製造例１３で得た化合物（６８８ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．９２ｍＬ）とＤＭＥ（７．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４６０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０－１．２６（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．２４（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３２－（１）で得られた化合物（４６０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２１ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、５Ｎ塩酸で中和し、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３０１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に、亜硫酸ナトリウム（１．２２ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２４０ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０－１．２６（ｍ，３Ｈ），２．９１－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８４－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２８（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３２－（２）で得られた化合物（２００ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチルピリジン－４－ボロン酸（１２０ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３．２ｍｇ，０．０３７０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．８０ｍＬ）とＤＭＥ（１．７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１７５ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３－１．３２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）（Ｒ）－２－クロロ－４－［１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］フェノールの合成
　実施例３２－（３）で得た化合物（１７５ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、室温で５Ｎ塩酸（０．８１８ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下メタノールを留去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧下乾燥し、粗製の標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３－１．２９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（５）（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３２－（４）で得た粗製の化合物（６９ｍｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２９．８ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３．１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）および水（３５．２μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）とシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて順次精製し、標記化合物（６．７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２－１．３５（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．２９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例３２－（４）で得た化合物（４６ｍｇ）、ジメチル硫酸（９．８６μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（３４．０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、生じた固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（８．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３－１．３５（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１６－４．２９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３９８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例３２－（４）で得た化合物（４６ｍｇ）とヨードエタン（８．３３μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）から、実施例３３の方法に準じて、標記化合物（１０．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．２８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１２　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例３２－（４）で得た化合物（４６ｍｇ）と２－ブロモプロパン（９．７８μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（５０．９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＤＣＭで希釈した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１２．０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．０９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４２６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（１）（Ｓ）－メチル　３－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－１－カルボキシラートの合成
　製造例９で得た化合物（６００ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）と製造例１３で得た化合物（８１８ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）から、実施例３２－（１）の方法に準じて、標記化合物（７６０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９９－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．６６（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（Ｓ）－１－ブロモ－３－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３６－（１）で得た化合物（７６０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）から、実施例３２－（２）の方法に準じて、標記化合物（５３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８５－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．６３（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３６－（２）で得た化合物（２００ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチルピリジン－４－ボロン酸（１１５ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）から、実施例３２－（３）の方法に準じて、標記化合物（１５４ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．６９（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）（Ｓ）－２－クロロ－４－（１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）フェノールの合成
　実施例３６－（３）で得た化合物（１５４ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）から、実施例３２－（４）の方法に準じて、粗製の標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１４－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．６７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（５）（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３６－（４）で得た化合物（４８ｍｇ）とジメチル硫酸（９．４２μＬ，０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例３３の方法に準じて、標記化合物（５．１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．６７（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例３６－（４）で得た化合物（４８ｍｇ）とヨードエタン（７．９６μＬ，０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例３３の方法に準じて、標記化合物（８．８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例３６－（４）で得た化合物（４８ｍｇ）と２－ブロモプロパン（９．３５μＬ，０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例３５の方法に準じて、標記化合物（１４．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．６３（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４４４　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
（Ｒ）－３－（３－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（１）（Ｒ）－１－ブロモ－３－（３－（（メトキシメトキシ）メチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　製造例１９で得られた化合物（３７０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）と製造例８－（３）で得られた化合物（１２５ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）から、実施例２７－（１）及び、実施例１８－（２）の方法に準じて、標記化合物（１０１ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４６５，　４６７　［Ｍ＋Ｈ］＋　４８７，　４８９　［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２）（Ｒ）－３－（３－（（メトキシメトキシ）メチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３９－（１）で得られた化合物（５０．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）と２－ピコリン－４－ボロン酸（２９．４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）から、実施例１－（５）の方法に準じて、標記化合物（４６．８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（Ｒ）－（５－（６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールの合成
　実施例３９－（２）で得られた化合物（４６．８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）とＣＳＡ（６８．３ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を加熱還流下、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通した後、溶出物を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し，標記化合物（２５．２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６，１Ｈ），３．５９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．２９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（Ｒ）－３－（３－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
　実施例３９－（３）で得られた化合物（２１．３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６９μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に対し、氷冷下、ＤＡＳＴ（０．０３３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温に昇温し、２０時間撹拌した後、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通じた。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）とＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン／酢酸エチル）によって順次精製し、標記化合物（３．０ｍｇ，０．００６９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．２８（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３６　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－（フルオロメチル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　実施例２７－（２）で得られた化合物（２８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）から実施例３９－（２）の方法に準じて、標記化合物（１８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．８，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４８（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
（Ｓ）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　実施例２９－（２）で得られた化合物（２６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）から、実施例３９－（２）の方法に準じて標記化合物（１３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６０（ｓ，３Ｈ）３．１９－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－４．００（ｍ，４Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．６６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４３６　［Ｍ＋Ｈ］＋
　表１から表７に記載の化合物は上記実施例の何れかの方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
試験例１　ｍＧｌｕＲ２への親和性 
（ヒト代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）安定発現ＨＥＫ２９３細胞の細胞膜画分調製）
　ヒトｍＧｌｕＲ２およびヒトグルタミン酸トランスポーターＳＬＣ１Ａ３安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、１０％牛胎仔血清含有ダルベッコ改変イーグル培地（５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ　ストレプトマイシン、６０μｇ／ｍＬ　ゲネチシン、４００μｇ／ｍＬ　ハイグロマイシンＢ、２ｍＭ　グルタミン）を用いて、３７℃、５％　ＣＯ２下で培養した。コンフルエント状態の細胞培養をＰＢＳ（－）で２回洗浄した後、セルスクレーパーで剥離し、４℃、１５００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈渣を１０ｍＭ　ＥＤＴＡ含有２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、ソニケーターを用いて細胞を破砕した後、４℃、１，５００ｘｇ、３０分間遠心分離した。得られた上清を４℃、４０，０００ｘｇにて遠心分離し、沈渣を得た。さらに得られた沈渣を１０ｍＭ　ＥＤＴＡ含有２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁させ、１回遠心洗浄した。次に沈渣を０．１ｍＭ　ＥＤＴＡ含有２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液に懸濁し、４℃、４０，０００ｘｇにて遠心洗浄することで、細胞膜画分を得た。得られた細胞膜画分は、タンパク質濃度が３ｍｇ／ｍＬになるように０．１ｍＭ　ＥＤＴＡ含有２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液に懸濁し、－８０℃で保存した。
（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結細胞膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、３μＭ　ＧＤＰ、３００μｇ／ｍＬ　サポニン、０．１％　ＢＳＡ）にて希釈した。プレート上で膜タンパク質　１．８～３μｇ／ａｓｓａｙの細胞膜画分に実施例化合物を添加して、室温３０分間インキュベーションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度１０μＭ）を添加して室温１５分間インキュベーションを行った後、０．８ｋＢｑ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳと５８８μｇ　ＷＧＡ－ＳＰＡビーズを添加して、室温で１時間インキュベーションを行った。プレートを２，５００ｒｐｍ、室温で遠心分離した後、トップカウントを用いて細胞膜画分に結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ量を測定した。
　グルタミン酸非存在下で上記反応を行った場合における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下で得られた［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合とした。各実施例化合物の様々な濃度における特異的結合阻害率より、阻害曲線を得た。特異的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合量が５０％抑制される各実施例化合物の濃度（ＩＣ５０値）を阻害曲線より算出し、表８及び表９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
試験例２　ラット新奇物体認識試験　（Novel Object Recognition； NOR試験）
　６週齢の雄性Long-Evansラットを試験に用いた。試験開始前２日間、ラットを投与などの実験操作および試験装置（幅４０ｃｍｘ奥行３０ｃｍｘ高さ４５ｃｍの黒または灰色のプラスチック製ケージ）に対して馴化させた。試験化合物は０．１Ｎ塩酸に溶解し、経口投与した。その３０分後、スコポラミン臭化水素酸塩を０．３ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与し、認知機能障害を誘発させた。さらにその３０分後、試験装置内に３分間馴化させた後、獲得試行として試験装置に同じ形をしたブロックを二つ置き、５分間それぞれのブロックに対する探索時間を計測した。獲得試行の２時間後、３分間ラットを試験装置内に馴化させた後、ケージ内に獲得試行時と同じブロックと異なる形の新しいブロック１つずつ置き保持試行を実施した。それぞれのブロックに対する探索時間を３分間計測し、各ブロックに対する探索時間の合計に対して、新しく変えたブロックに対する探索時間の割合を弁別指標（Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ）として算出した。媒体のみを投与した群（媒体群）、スコポラミンのみを投与した群（スコポラミン単独群）、および試験化合物とスコポラミンを投与した群における弁別指標を比較することで、ラット新奇物体認識機能（認知機能）に対する試験化合物の作用を評価した。
　弁別指標（Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ）は、平均値及び標準誤差で示した。媒体群とスコポラミン単独投与群間の統計学的有意性は、対応のないt検定により解析した。スコポラミン単独投与群と各検体群間の統計学的有意性については、一元配置分散分析後、Dunnett型多重比較検定により解析した。有意水準はいずれも両側５％とする。媒体群と比較して、スコポラミン単独投与群で有意な弁別指標の低下が起きている場合に認知機能障害が十分に誘発できていると判断し、試験化合物の評価を行った。解析はPrism 5 for Windows日本語版 ver. 5.03を用いて行った。
　表１０にスコポラミン誘発障害群と化合物処置群とを比較して統計学的に有意差を認めた最小有効用量を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
 ＊統計学的な有意差が試験用量において認められなかった。
　以上に説明したように、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体の拮抗剤であり、ｍＧｌｕＲ２の下流シグナル伝達を抑制する作用を示した。また、本発明に係る化合物はスコポラミン誘発認知機能障害ラットにおける新奇物質認識機能の改善作用を示した。したがって、代謝型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ２が関与するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的な障害、例えばアルツハイマー病の治療剤としての利用可能性を有している。

Claims (20)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒは、水素原子、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、ここで、
    Ｒが、水素原子である場合、
    　Ｒ１は、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基で置換されたメトキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたメトキシ基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基であり、
    　Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、２乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子、又はメチル基であり、
    　Ｒ４は、フッ素原子、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり；
    Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である場合、
    　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、フッ素原子及びＣ３－８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、又は４－６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
    　Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３－８シクロアルキル基及び４－６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－６アルキル基であり、
    　Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基である］
    で示される化合物、又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  2. 　Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、
    　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、フッ素原子及びＣ３－８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、又は４－６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
    　Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３－８シクロアルキル基及び４－６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子、又はＣ１－６アルキル基であり、
    　Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルコキシ基である、
    請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  3. 　Ｒが、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基である、請求項２記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  4. 　Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１，１－ジフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基、又は（オキセタン－３－イル）オキシ基である、
    請求項３記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  5. 　Ｒ２が、水素原子、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、又は（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ基である、
    請求項４記載の化合物又はその薬剤学的に許容しうる酸付加塩。
  6. 　Ｒ３が、水素原子、又はメチル基である、請求項５記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  7. 　Ｒ４が、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又はメトキシ基である、請求項６記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  8. 　Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
    　Ｒ１が、水素原子、塩素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はＣ３－６シクロアルキルオキシ基であり、
    　Ｒ２が、シアノ基、塩素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
    　Ｒ３が、水素原子、又はメチル基であり、
    　Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、
    請求項２に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  9. 　Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
    　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はＣ３－６シクロアルキルオキシ基であり、
    　Ｒ２が、シアノ基、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、
    　Ｒ３が、メチル基であり、
    　Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
    　ただし、Ｒ１が非置換のメトキシ基の場合、Ｒ２はフッ素原子ではない、
    請求項２に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  10. 以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
    （Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－６－メチル－３－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－３－（４－シクロプロポキシ－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－３－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－３－（３－クロロ－４－エトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－３－（３－クロロ－４－イソプロポキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｒ）－３－（３－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、
    （Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－６－（フルオロメチル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン、及び
    （Ｓ）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン。
  11. 　下記の構造式で示される、（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  12. 　下記の構造式で示される、（Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  13. 　下記の構造式で示される、（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチル－１－（２－メチルピリジン－４－イル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  14. 　下記の構造式で示される、（Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  15. 　下記の構造式で示される、（Ｒ）－３－（３－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  16. 　下記の構造式で示される、（Ｓ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  17. 　下記の構造式で示される、（Ｓ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－（フルオロメチル）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，６，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
  18. 　請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩、及び薬剤学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
  19. 　グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 　前記疾患又は症状がアルツハイマー病である、請求項１９に記載の医薬組成物。
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CN201480009750.3A CN105008375B (zh) 2013-02-28 2014-02-26 四氢咪唑并[1,5‑d][1,4]氧氮杂卓衍生物
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PL14756740T PL2963043T3 (pl) 2013-02-28 2014-02-26 Pochodna tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepiny
IL240402A IL240402A (en) 2013-02-28 2015-08-06 Tetrahydroimidazo derivative [d – 5,1] [4,1] oxazepine
PH12015501878A PH12015501878A1 (en) 2013-02-28 2015-08-26 Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine derivative
HK16105614.7A HK1217697A1 (zh) 2013-02-28 2016-05-16 四氫咪唑並 氧氮雜卓衍生物
HRP20181349TT HRP20181349T1 (hr) 2013-02-28 2018-08-23 Derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina
CY20181100881T CY1121231T1 (el) 2013-02-28 2018-08-23 Παραγωγο τετραϋδροϊμιδαζο[1,5-d][1,4]οξαζεπινης

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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10259791B2 (en) 2014-08-28 2019-04-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
WO2019098211A1 (ja) * 2017-11-15 2019-05-23 大日本住友製薬株式会社 縮環ピラゾール誘導体及びその医薬用途
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US10953008B2 (en) 2017-11-24 2021-03-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP4168408A4 (en) * 2020-06-18 2023-12-06 Alterity Therapeutics Limited COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING DISEASES

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
EA027280B1 (ru) 2012-08-28 2017-07-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
CA2899706C (en) 2013-02-28 2021-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9895349B2 (en) 2013-04-03 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Us N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
BR112015028538A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de sulfamoiltiofenamida e o uso dos mesmos como medicamentos para o tratamento da hepatite b
NO3024819T3 (ja) 2013-07-25 2018-07-21
CA2923712C (en) 2013-10-23 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
RU2702109C1 (ru) 2014-02-05 2019-10-04 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
JP2017206438A (ja) * 2014-08-22 2017-11-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物（ＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＩＭＩＤＡＺＯ［１，５−ｄ］［１，４］ＯＸＡＺＥＰＩＮＥＣＯＭＰＯＵＮＤ）
WO2016033190A1 (en) * 2014-08-27 2016-03-03 Eisai, Inc. Radiotracer compounds
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
EP3442524A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Novira Therapeutics Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
AU2018208422B2 (en) 2017-01-10 2021-11-11 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclene derivatives as pest control agents
WO2018130437A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
TWI820231B (zh) 2018-10-11 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於製備經取代咪唑衍生物之方法
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
BR112022026904A2 (pt) 2020-07-02 2023-01-24 Bayer Ag Derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007139149A1 (ja) 2006-05-31 2007-12-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 生物学的試薬用化合物
JP2008534455A (ja) * 2005-03-23 2008-08-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのアセチレニル−ピラゾロ−ピリミジン誘導体
JP2009510011A (ja) * 2005-09-27 2009-03-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのオキサジアゾリルピラゾロ−ピリミジン類
WO2010068520A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycle derivatives
JP2012510437A (ja) * 2008-11-28 2012-05-10 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
JP2012513399A (ja) * 2008-12-22 2012-06-14 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100566178B1 (ko) * 2001-04-12 2006-03-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항물질 Ｉ로서의디하이드로-벤조[ｂ][1,4]디아제핀-2-온 유도체
US8739050B2 (en) 2008-03-07 2014-05-27 9224-5489 Quebec Inc. Documents discrimination system and method thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008534455A (ja) * 2005-03-23 2008-08-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのアセチレニル−ピラゾロ−ピリミジン誘導体
JP2009510011A (ja) * 2005-09-27 2009-03-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのオキサジアゾリルピラゾロ−ピリミジン類
WO2007139149A1 (ja) 2006-05-31 2007-12-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 生物学的試薬用化合物
JP2012510437A (ja) * 2008-11-28 2012-05-10 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
WO2010068520A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycle derivatives
JP2012513399A (ja) * 2008-12-22 2012-06-14 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. MASS SPECTRUM. SOC. JPN., vol. 51, no. 5, 2003, pages 492 - 498
NEUROPHARMACOL., vol. 46, no. 7, 2004, pages 907 - 917
NEUROPHARMACOL., vol. 66, 2013, pages 40 - 52
PHARMACOL. THERAPEUTICS, vol. 104, no. 3, 2004, pages 233 - 244
SCIENCE, vol. 258, 1992, pages 597 - 603
See also references of EP2963043A4
TRENDS PHARMACOL. SCI., vol. 14, 1993, pages 13

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US10259791B2 (en) 2014-08-28 2019-04-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10407393B2 (en) 2014-08-28 2019-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
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US11186547B2 (en) 2014-08-28 2021-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
WO2019098211A1 (ja) * 2017-11-15 2019-05-23 大日本住友製薬株式会社 縮環ピラゾール誘導体及びその医薬用途
US10953008B2 (en) 2017-11-24 2021-03-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
EP4168408A4 (en) * 2020-06-18 2023-12-06 Alterity Therapeutics Limited COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING DISEASES

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