JP2001519345A - プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）、および癌形成遺伝子タンパク質Ｒａｓのプレニル化を阻害する化合物を対象とするものである。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む化学療法組成物、およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ、および腫瘍形成遺伝子タンパク質Ｒａｓのプレニル化を阻害する方法を教示するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓおよ
びＮ−Ｒａｓ）は、細胞増殖を開始する核シグナルに細胞表面成長因子受容体を
結びつける情報伝達経路の一部である。Ｒａｓの作用に関する生物学的および生
化学的研究は、ＲａｓがＧ調節タンパク質と類似の機能を有することを指摘して
いる。不活性の状態では、ＲａｓはＧＤＰに結合している。成長因子受容体が活
性化されると、ＲａｓはＧＤＰがＧＴＰと交換されるように誘導され、配座転移
が起こる。ＧＴＰ結合型のＲａｓは、シグナルがＲａｓの内因性のＧＴＰアーゼ
活性によって中止され、そのタンパク質が不活性なＧＤＰ結合形態に戻るまで、
増殖刺激シグナルを伝達する（Ｄ．Ｒ．ＬｏｗｙおよびＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓ
ｅｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６２：８５１−８９１（１９９３）
）。変異ｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓお
よびＮ−ｒａｓ）が、結腸直腸の癌腫、外分泌膵臓癌腫および骨髄性白血病を含
む多くのヒト癌において発見されている。これらの遺伝子によるタンパク質生成
物はそれらのＧＴＰアーゼ活性を欠失しており、構成的に増殖刺激シグナルを伝
達する。

【０００２】 正常に機能し、また腫瘍形成の機能が働くには、Ｒａｓは原形質膜に局在して
いる必要がある。少なくとも３つの翻訳後修飾がＲａｓの膜局在化に関係してお
り、３つの修飾すべてがＲａｓのＣ末端で生じている。ＲａｓのＣ末端には、「
ＣＡＡＸ」または「Ｃｙｓ−Ａａａ^１−Ａａａ^２−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓは
システイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸）と称する配列
モチーフが含まれている（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３１０：５８
３−５８６（１９８４））。特異的配列によって、このモチーフは、それぞれ、
Ｃ_１５またはＣ_２０のイソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基
のアルキル化を触媒する酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼまたは
ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼのためのシグナル配列として働
く（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６１：３５５−
３８６（１９９２）、Ｗ．Ｒ．ＳｃｈａｆｅｒおよびＪ．Ｒｉｎｅ、Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、３０：２０９−２３７（１９９２））。Ｒａｓタンパ
ク質は、翻訳後ファルネシル化されることが知られている数種類のタンパク質の
うちの１つである。他のファルネシル化されるタンパク質には、Ｒｈｏ、菌類交
配因子、核ラミン、およびトランスデューシンのガンマサブユニットなどのＲａ
ｓ関連ＧＴＰ結合蛋白質がある。Ｊａｍｅｓら（Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６
９、１４１８２（１９９４））は、さらに、ペルオキシソームに同伴されている
、ファルネシル化されるタンパク質Ｐｘｆを同定した。また、Ｊａｍｅｓらは、
上記に記載したものに加えて、未知の構造および機能のファルネシル化タンパク
質があることを示唆した。

【０００３】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することによって、軟寒天
におけるＲａｓ形質転換細胞の増殖が阻止され、また、それらの形質転換表現型
の別の側面を改変することがわかった。さらに、あるファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼの阻害剤は細胞内のＲａｓ腫瘍性タンパク質のプロセシングを
選択的に阻止することが報告されている（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
、２６０：１９３４−１９３７（１９９３）、およびＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ、２６０：１９３７−１９４２（１９９３）。最近、ファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤が、ヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍の
増殖を阻止し（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
Ｕ．Ｓ．Ａ．、９７：９１４１−９１４５（１９９４））、また、ｒａｓ遺伝子
導入マウスにおいて乳癌腫および唾液腺癌腫の緩解を誘導することが発見されて
いる（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１：７９２−７
９７（１９９５））。

【０００４】 ロバスタチンを用いた生体内でのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
の間接的阻害（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ）、および、コン
パクチンを用いた生体内でのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの間接
的阻害（Ｈａｎｃｏｃｋら、前掲、Ｃａｓｅｙら、前掲、Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９））が報告されている。これらの薬剤
は、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイドの産生における律速酵素
であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。ファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼはファルネシルピロリン酸を利用し、ファルネシル基でＲａｓＣＡＡＸ
ボックスのシステインチオール基を共有結合的に修飾する（Ｒｅｉｓｓら、Ｃｅ
ｌｌ、６２：８１−８８（１９９０）、Ｓｃｈａｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．、２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）、Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ、２４９：１１３３−１１３９（１９９０）、Ｍａｎｎｅら、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ、８７：７５４１−７５４５（１９
９０）。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害してファルネシルピロリン酸の生合成を
阻害すると、培養細胞におけるＲａｓ細胞膜局在化が阻止される。しかしながら
、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの直接的阻害はより特異的で、イ
ソプレン生合成の一般的な阻害剤の必要投与量で生じる副作用に比べて副作用は
ほとんどない。

【０００５】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）の阻害剤につい
ては、四つの一般的種類が報告されている（Ｓ．Ｇｒａｈａｍ、Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、（１９９５）５：１２６９−１２
８５）。第１の阻害剤はファルネシル二燐酸（ＦＰＰ）の類似体であるが、第２
の阻害剤の種類は、酵素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）に関するものである
。さらに、ニ基質阻害剤、およびそれらの基質と非競合的なファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼの阻害剤について報告されている。報告されたペプチド
由来の阻害剤は、一般にタンパク質プレニル化に対するシグナルであるＣＡＡＸ
モチーフに関連しているシスティン含有分子である。（Ｓｃｈａｂｅｒら、前掲
、Ｒｅｉｓｓら、前掲、Ｒｅｉｓｓら、ＰＮＡＳ、８８：７３２−７３６（１９
９１））。そのような阻害剤は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ
酵素に対する代替基質として作用する際にタンパク質プレニル化を阻害し得るか
、単に拮抗阻害剤であるかもしれない。（米国特許第５，１４１，８５１号、テ
キサス大学；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０：１９３４−１９３
７（１９９３）；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｏｄ．Ｃｈｅｍ．、３７、７２５（１
９９４））。一般に、ＣＡＡＸ誘導体からのチオールの欠失により、その化合物
の阻害能力が著しく減少することが示されている。しかしながら、チオール基は
、薬物動態学、薬力学および毒性に関連して、ＦＰＴａｓｅ阻害剤の治療用途を
潜在的に制限する。したがって、チオール基に対する機能性置換が望まれている
。

【０００６】 最近、任意にピペリジン部分を含むある三環式化合物が、ＦＰＴａｓｅの阻害
剤となり得ることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４、ＷＯ９５／１０５１５
、およびＷＯ９５／１０５１６）。さらに、ファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼの阻害剤となり得ると特許請求されたイミダゾール含有化合物が開示さ
れている（ＷＯ９５／０９００１、およびＥＰ ０６７５１１２Ａ１）。ＷＯ９
５／０９００１には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤であ
るイミダゾリル含有化合物が記述されている。

【０００７】 また最近、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が血管平滑筋細
胞の増殖の阻害剤であるので、動脈硬化症および血管性糖尿病性疾患の予防およ
び治療に有用であることが報告されている（特開平７−１１２９３０）。

【０００８】 したがって、本発明の目的は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害
し、従って、タンパク質の翻訳後プレニル化を阻害する低分子量化合物を開発す
ることである。さらに、本発明の目的は、本発明の化合物を含む化学療法組成物
、および本発明の化合物を生産するための方法を開発することである。

【０００９】 発明の概要 本発明は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する二環式化合物を
含む。さらに、本発明には、それらのプレニルトランスフェラーゼ阻害剤を含む
化学療法組成物およびそれらを生産する方法が含まれている。

【００１０】 本発明の化合物は、式Ａとして表されるものである。

【００１１】

【化１５】

【００１２】 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、プレニルタンパク質転移酵素および腫瘍形成遺伝子タンパ
ク質Ｒａｓのプレニル化の阻害において有用である。本発明の第１の実施形態は
、式Ａで表されるプレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤、またはそれ
らの薬学的に許容され得る塩である。

【００１３】

【化１６】

【００１４】 上式で、 Ｑはピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件において、
Ｑは、窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの
原子を有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基
、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり
、 Ｙは、０〜３個の炭素原子がＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子で置換さ
れており、また、Ｙが炭素原子を介してＡ^３に結合されている５、６、または７
員環の環状炭素であり、 Ｒ^１およびＲ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のア
ルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール
基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ _２ 〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^{１ ０} −から選択される未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選択
され、 Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ
）Ｏ−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選
択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換あるいは置換のアリール基、未置換あるいは置換の複素環、Ｃ_３〜
Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニ
ル基、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ
（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｏ
（Ｃ）Ｏ−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−
、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_１０−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ
）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−ＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ ^１０ −から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択される
か、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_４−および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し、 Ｒ^７は、Ｈ、あるいは、未置換の、または、 ａ）Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシ基、 ｂ）アリール基または複素環、 ｃ）

【００１５】

【化１７】

【００１６】 ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｅ）Ｎ（Ｒ^１０）_２または ｆ）Ｃ_１〜４のパーフルオロアルキル基で置換されたＣ_１〜４のアルキル基、
Ｃ_３〜６のシクロアルキル基、複素環、アリール基、アロイル基、ヘテロアロイ
ル基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールスルフォニル基から選択され、 Ｒ_８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシク
ロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、パーフ
ルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−
、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２ 、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、および、 ｃ）未置換の、またはアリール基、シアノフェニル基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、
パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２ −、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ
て置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル基、アルキニル基、パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）未置換の、または、パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ
−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）
−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６の
アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
スルフォニル基、およびＣ_１〜Ｃ_６のアシル基から選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２ Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して
選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−
、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−
ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＣＨ_２ Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＯＣＨ_２−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＨ_２−および−Ｓ（Ｏ）_ｍＣＨ _２ −から選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基から選択され、 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−
ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｃ（Ｏ
）−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−
または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 ｐは独立して０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２または３であり、 ｒは、Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、０〜５であり
、 ｔは０または１である。

【００１７】 本発明の好ましい実施形態は、式Ａで表されプレニルタンパク質トランスフェ
ラーゼの阻害剤、またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。

【００１８】

【化１８】

【００１９】 上式で、 Ｑがピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件で、Ｑは、
窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの原子を
有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基、−Ｃ
（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり、 Ｙは、０〜３個の炭素原子がＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子で置換さ
れており、また、Ｙが炭素原子を介してＡ^３に結合されている５、６、または７
員環の環状炭素であり、 Ｒ^１およびＲ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のア
ルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール
基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ _２ 〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^{１ ０} −から選択される未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選択
され、 Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ
）Ｏ−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選
択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換あるいは置換のアリール基、未置換あるいは置換の複素環、Ｃ_３〜
Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニ
ル基、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ
（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−
、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、未置換または置換の、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６ のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（
Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^{１ ０} −から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択されるか
、 あるいは、隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^{６ ｅ} のうちの任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離
基を形成し、 Ｒ^７は、Ｈ、あるいは、未置換の、または、 ａ）Ｃ_１〜４のアルコキシル基、 ｂ）アリール基、 ｃ）

【００２０】

【化１９】

【００２１】 ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｅ）Ｎ（Ｒ^１０）_２または ｆ）Ｃ_１〜４のパーフルオロアルキル基で置換されたＣ_１〜４のアルキル基、
Ｃ_３〜６のシクロアルキル基、複素環、アリール基、アロイル基、ヘテロアロイ
ル基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールスルフォニル基から選択され、 Ｒ_８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシク
ロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、パーフ
ルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−
、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２ 、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、および、 ｃ）未置換の、またはアリール基、シアノフェニル基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、
パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２ −、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ
て置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル基、アルキニル基、パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）未置換の、または、パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ
−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）
−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６の
アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
スルフォニル基、およびＣ_１〜Ｃ_６のアシル基から選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ
（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して選
択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２ＮＲ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ
Ｈ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＯＣＨ_２−、−
Ｎ（Ｒ^１０）ＣＨ_２−および−Ｓ（Ｏ）_ｍＣＨ_２−から選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基、 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、から選択され、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−
ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｃ（Ｏ
）−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−
、または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 ｐは独立して０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２または３であり、 ｒは、Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において０〜５であり、 ｔは０または１である。

【００２２】 本発明の化合物の別の好ましい実施態様は、以下の式Ａで表される化合物、ま
たはそれらの薬学的に許容され得る塩である。

【００２３】

【化２０】

【００２４】 上式で、 Ｑはピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件において、
Ｑは、窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの
原子を有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基
、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり
、 Ｙは、フェニル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、ピリミニジル基、ピラジ
ニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、
ピペリジニル基、チアゾリジニル基、ピペラジニル基、およびテトラヒドロチエ
ニル基から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から独立して選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^１０Ｏ
−、および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される未置換または置換のＣ_１〜Ｃ_６アル
キル基、から独立して選択され、 Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して
選択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ
）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ
−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およ
びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基
、から独立して選択されるか、 あるいは、隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^{６ ｅ} のうちの任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基
を形成し、 Ｒ^７は、Ｈ、あるいは、未置換の、または、 ａ）Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシル基、 ｂ）アリール基、 ｃ）

【００２５】

【化２１】

【００２６】 ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｅ）Ｎ（Ｒ^１０）_２または ｆ）Ｃ_１〜４のパーフルオロアルキル基で置換されたＣ_１〜４のアルキル基、
Ｃ_３〜６のシクロアルキル基、複素環、アリール基、アロイル基、ヘテロアロイ
ル基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールスルフォニル基から選択され、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパ
ーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（
Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−
、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアル
キル基、から独立して選択され、 Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパー
フルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ^１０−、および、 ｃ）未置換の、またはＣ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（
Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１−Ｃ_６ のアルキル基、から選択され、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチルお
よび２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して選択
され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２ＮＲ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ
Ｈ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＯＣＨ_２−、−
Ｎ（Ｒ^１０）ＣＨ_２−および−Ｓ（Ｏ）_ｍＣＨ_２−から選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジニル基、チ
アゾリル基、ピリドニル基、２−オキソピペリジニル基、オキサゾリル基、イン
ドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、トリアゾリル基およびチエニル基
から選択される複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基、 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、から選択され、 Ｗは、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジニル基、
チアゾリル基、ピリドニル基、２−オキソピペリジニル基、オキサゾリル基、イ
ンドリル基、キノリニル基、トリアゾリル基あるいはイソキノリニル基から選択
される複素環であり、 Ｘは、結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−
ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）
Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 ｐは独立して０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２または３であり、 ｒは、Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、０〜５であり
、 ｔは０または１である。

【００２７】 本発明の化合物の好ましい実施態様は、式Ｂとして表される化合物、またはそ
の薬学的に許容され得る塩である。

【００２８】

【化２２】

【００２９】 上式で、 Ｑはピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件において、
Ｑは、窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの
原子を有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基
、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり
、 Ｙは、フェニル基、シクロヘキシル基およびピリジル基から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基の置換基が、未置換、または置換のアリー
ル基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、
Ｒ^１０Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される未置換または置換のＣ_１〜
Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^３およびＲ^４が、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選
択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、未置換または置換の、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６ のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（
Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−ＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｃ
Ｎ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択され
るか、 あるいは、隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^{６ ｅ} のうちの任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離
基を形成し、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換のアリール基、複素環、置換の複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のア
ルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６ のパーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−
、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ ^１１ Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^{１ １} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立
して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、トリフル
オロメチル、およびハロゲンであり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチルお
よび２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して選
択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ _２ −またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジニル基、チ
アゾリル基、ピリドニル基、２−オキソピペリジニル基、オキサゾリル基、イン
ドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、トリアゾリル基およびチエニル基
から選択される複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基、 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、から選択され、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、−ＮＲ^１０−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは、Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、０〜５である
。

【００３０】 本発明の化合物の別の好ましい実施態様は、式Ｃとして表される化合物、また
はそれらの薬学的に許容され得る塩である。

【００３１】

【化２３】

【００３２】 上式で、 Ｑはピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件において、
Ｑは、窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの
原子を有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基
、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり
、 Ｙは、フェニル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、ピリミニジル基、ピラジ
ニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、
ピペリジニル基、チアゾリジニル基、ピペラジニル基およびテトラヒドロチオフ
ェニル基から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^１０Ｏ
−、および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される未置換または置換のＣ_１〜Ｃ_６アル
キル基、から独立して選択され、 Ｒ^３およびＲ^４は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ
−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０） _２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して
選択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_２ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール
基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６ のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｎ
Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ ^１０ −から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択されるか
、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_４−および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパ
ーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（
Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ
）_２−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−
、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０） _２ ＮＳ（Ｏ）_２−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜
Ｃ_６アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、トリフル
オロメチルおよびハロゲンであり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して選択
され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジニル基、チ
アゾリル基、ピリドニル基、２−オキソピペリジニル基、オキサゾリル基、イン
ドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、トリアゾリル基およびチエニル基
から選択される複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基、 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、から選択され、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、−ＮＲ^１０−、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 Ｘが結合またはＯの場合、ｐは０ではないという条件において、ｐは０、１、
２、３または４であり、また、 Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、ｒは０〜５である。

【００３３】 本発明のさらなる好ましい実施態様は、式Ｄとして表されるプレニルタンパク
質トランスフェラーゼの阻害剤、またはそれらの薬学的に許容され得る塩である
。

【００３４】

【化２４】

【００３５】 上式で、 Ｑは、ｆのうちの０〜１個は独立してＮであり、また、残りのｆが独立してＣ
Ｈである、

【００３６】

【化２５】

【００３７】 から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、 ｃ）未置換の、またはアリール基で置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、複素環、
Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｒ^１０Ｏ−、ま
たは−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から独立して選択され、 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から選択され
、 Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、およびＣＦ_３から選択さ
れ、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立し
て選択されるか、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_４−および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパ
ーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（
Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、お
よび ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換さ
れたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、エチル、シクロプロピル基、または
メチル基であり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから
選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、−ＮＲ^１０−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ａ^１が結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍの場合、ｎは０ではない
という条件において、ｎは０または１であり、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０、１または２であり、 または、その薬学的に許容し得る塩である。

【００３８】 本発明の別のさらなる好ましい実施態様において、プレニルタンパク質トラン
スフェラーゼ阻害剤は式Ｅとして表される。

【００３９】

【化２６】

【００４０】 上式で、 Ｑは、ｆのうちの０〜１個は独立してＮであり、また、残りのｆが独立してＣ
Ｈである、

【００４１】

【化２７】

【００４２】 から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、 ｃ）未置換の、またはアリール基で置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、複素環、
Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｒ^１０Ｏ−、ま
たは−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から独立して選択され、 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から選択され
、 Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、およびＣＦ_３から選択さ
れ、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立し
て選択されるか、あるいは、 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_４−および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパ
ーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（
Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、お
よび ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換さ
れたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、エチル、シクロプロピル基、または
メチル基であり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから
選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、−ＮＲ^１０−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｘが結合またはＯの場合、ｐは０でないという条件において、ｐは０、１、２
、３または４であり、 また、ｒは０、１または２である。

【００４３】 本発明のさらなる実施態様は、式Ｆで表されるプレニルタンパク質トランスフ
ェラーゼ阻害剤、またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。

【００４４】

【化２８】

【００４５】 上式で、ｆのうちの０〜１個は独立してＮであり、また、残りのｆが独立して
ＣＨであり、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＦ、 ｃ）未置換の、またはアリール基で置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、複素環、
Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から
独立して選択され、 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して
選択され、 Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＨ_３、およびＣＦ_３から選択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立し
て選択されるか、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_４−および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し、 Ｒ^８は、−ＣＮ、Ｃｌ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、および２，２
，２−トリフルオロエトキシ基から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、エチル、シクロプロピル基、または
メチル基であり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、−ＮＲ^１０−、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４である。

【００４６】 本発明のさらなる実施態様は、式Ｇとして表されるプレニルタンパク質トラン
スフェラーゼ阻害剤、またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。

【００４７】

【化２９】

【００４８】 上式で、 ｆのうちの０〜１個は独立してＮであり、また、残りのｆが独立してＣＨであ
り、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、 ｃ）未置換の、またはアリール基で置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、複素環、
Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｒ^１０Ｏ−、ま
たは−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から独立して選択され、 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から選択され
、 Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＨ_３、およびＣＦ_３から選択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）未置換または置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換
のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、
Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ
（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、お
よびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基
、から独立して選択されるか、 あるいは、隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^{６ ｅ} のうちの任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離
基を形成し、 Ｒ^８は、−ＣＮ、Ｃｌ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、および２，２
，２−トリフルオロエトキシ基から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、エチル、シクロプロピル基、または
メチル基であり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから
選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、または１である。

【００４９】 本発明の化合物の具体的例としては、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチルフェニルチオ）ピ
リド−５−イルメチル）−イミダゾール、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチルフェニルフェノキ
シ）ピリド−５−イルメチル）イミダゾール、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−クロロフェニルチオ）ピ
リド−５−イルメチル）］−イミダゾール、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（シクロエチルチオ）ピリド−５
−イルメチル］イミダゾ−ル、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチルフェニルチオ）ピ
リド−４−イルメチル）］−イミダゾール、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリド
−５−イルメチル）］イミダゾール、 ５−（４’−シクロベンジル）１−［２−（３”−クロロフェニルチオ）ピリ
ド−５−イルメチル］−イミダゾル−Ｓ−オキシド、 ２−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
チル）カルバモイル］−６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン、 ３−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルメ
チル）カルバモイル］−６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン、 ３−［Ｎ−１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチ
ル）カルバモイル］−５−（３−トリフルオトメチルフェノキシ）ピリジン、 ３−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
チル）カルバモイル］−５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリジ
ン、 ５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
ピリジン−３−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド、 １−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３
−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル］−エチル｝−アミド、 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
ピリジン−５−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド、 １−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−５
−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル］−エチル｝−アミド、 ５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
ピリジン−５−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド、 ６−［Ｎ−（３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−エトキシ−ピリジン
−２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４
−イル］−エチル｝−アミド、 ６−［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］−４−エトキシ−ピリジン
−２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４
−イル］−エチル｝−アミド、 ４−（３−クロロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニル−ピリジン−２
−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル］−エチル｝−アミド、 ４−（５−｛［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルアミノ
］−メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル、 ４−（５−｛［６−（フェニルエチニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メ
チル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル、 ４−（５−｛［６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルオキシ
）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−
ベンゾニトリル、および、 ４−（５−｛［６−（２−フェニルエチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−
メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル、 または、それらの薬学的に許容し得る塩がある。

【００５０】 本発明の化合物の詳細な例としては、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−クロロフェニルチオ）ピ
リド−５−イルメチル］］−イミダゾール

【００５１】

【化３０】

【００５２】 ５−（４’−シアノベンジル−１−［２−（３”−メチルフェニルフェノキシ
）ピリド−５−イルメチル］イミダゾール

【００５３】

【化３１】

【００５４】 ５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
ピリジン−３−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド

【００５５】

【化３２】

【００５６】 ４−（３−クロロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニル−ピリジン−２
−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル］−エチル｝−アミド

【００５７】

【化３３】

【００５８】 またはそれらの薬学的に許容され得る塩がある。

【００５９】 本発明の化合物は不斉中心を有し、本発明に含まれている光学異性体を含むす
べての可能な異性体で、ラセミ体、ラセミ混合物として、そして個々のジアステ
レオマーとして生じ得る。任意の変数（例えば、アリール基、複素環、Ｒ^１、Ｒ ^２ など）が任意の組成において１回以上生じる場合、各発生におけるその定義は
各発生毎に独立している。さらに、そのような組み合わせが安定した化合物を生
じる場合のみ、置換基または変数の組み合わせが認められ得る。

【００６０】 本明細書中で使用される「アルキル基」、並びにアラルキルおよび類似の術語
のアルキルの部分は、指定された数の炭素原子を有する分岐状および直鎖の飽和
脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。「アルコキシ基」は、酸素橋を介して
結合された指定された数の炭素原子のアルキル基を表わす。

【００６１】 本明細書で用いる「シクロアルキル基」は、指定された数の炭素原子を有する
非芳香族環状炭化水素基を含むことを意味する。シクロアルキル基の例としては
、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等
がある。

【００６２】 「アルケニル」基には、指定された数の炭素原子と、１つのまたは複数の二重
結合を有するそれらの基が含まれる。アルケニル基の例としては、ビニル基、ア
リル基、イソプロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、シク
ロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基
、１−プロペニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、イソプレ
ニル基、ファルネシル基、ゲラニル基、ゲラニルゲラニル基等がある。

【００６３】 「アルキニル基」には、指定された数の炭素原子と、１つの三重結合を有する
それらの基が含まれる。アルキニル基の例としては、アセチレン基、２−ブチニ
ル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基等がある。

【００６４】 本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを意味する。

【００６５】 本明細書で用いられる場合、「環状炭素」は、指定された環原子の任意の安定
した単環式炭素環を意味し、芳香族化合物または非芳香族化合物のいずれかであ
り得る。

【００６６】 本明細書で用いられる場合、「アリール基」、およびアロイル基およびアラル
キル基のアリール基部分は、各環における７員環までの任意の安定した単環式炭
素環または二環式炭素環を意味する。ただし、その少なくとも１つの環は芳香族
である。そのようなアリール要素の例としては、フェニル基、ナフチル基、テト
ラヒドロナフチル基、インダニル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アンス
リル基、またはアセナフチル基がある。

【００６７】 本明細書で用いられる複素環または複素環のという用語は、飽和か不飽和のい
ずれかである、安定した５員環から７員環の単環式、または安定した８員環から
１１員環までの二環式複素環を表し、それは、炭素原子、並びに、Ｎ、Ｏおよび
Ｓからなる群から選択される１〜４個の異種原子からなり、また上記で定義され
た任意の複素環がベンゼン環に縮環された任意の二環式群を含む。その複素環は
、安定した構造の生成が得られる任意の異種原子または炭素原子に結合され得る
。そのような複素環の構成要素としては、アゼピニル基、ベンズイミダゾリル基
、ベンゾイソオキサゾイル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾ
チオピラニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベ
ンゾオキサゾリル基、クロマニル基、シンノリニル基、ジヒドロベンゾフリル基
、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチオピラニル基、ジヒドロベンゾ
チオピラニルスルフォン基、フリル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基
、イミダゾリル基、インドリニル基、インドリル基、イソクロマニル基、イソイ
ンドリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリジニル基、イソチアゾリル基、
イソチアゾリジニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル
基、２−オキソアゼピニル基、オキサゾリル基、２−オキソピペラジニル基、２
−オキソピペリジニル基、２−オキソピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ
ニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラダ
ジニル基、ピリミニジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キ
ノリニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノ
リニル基、テトラヒドロキノリニル基、チアモルフォリニル基、チアモルフォリ
ニルスルフォキシド基、チアゾリル基、チアゾリニル基、チエノフリル基、チエ
ノチエニル基およびチエニル基があるが、これに制限されるものではない。

【００６８】 本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール基」は、各環における７環まで
の任意の安定した単環式または二環式の炭素環を意味する。ただし、少なくとも
１つの環は芳香族化合物であり、また、１〜４個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳか
らなる群から選択される異種原子により置換される。そのような複素環の構成要
素としては、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾイル基、ベンゾフラザ
ニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチ
アゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、クロマニル基、シンノ
リニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベン
ゾチオピラニル基、ジヒドロベンゾチオピラニルスルフォン基、フリル基、イミ
ダゾリル基、インドリニル基、インドリル基、イソクロマニル基、イソインドリ
ニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、ナフチリジニル基、オキサジア
ゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピラダジニル基、ピリミ
ニジル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、キノキサリニル基、テ
トラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、チアゾリル基、チエ
ノフリル基、チエノチエニル基、およびチエニル基があるが、これに制限される
ものではない。

【００６９】 本明細書でＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６ａ−ｅの定義において用いられる「置
換の基」という用語は、置換基Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６ａ−ｅが選択される
、置換Ｃ_１〜８アルキル基、置換Ｃ_２〜８アルケニル基、置換Ｃ_２〜８アルキニ
ル基、置換アリール基または置換複素環を意味する。

【００７０】 本明細書のＲ^７の定義において用いられる置換Ｃ_１〜８アルキル基、置換Ｃ_{３ 〜６} シクロアルキル基、置換アロイル基、置換アリール基、置換ヘテロアロイル
基、置換アリールスルフォニル基、置換ヘテロアリールスルフォニル基、および
置換複素環には、余剰化合物への適切な結合部分に加えて、１〜３個の置換基を
含む部分が含まれる。

【００７１】 置換基から（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑなどからのような）環構造に引き込まれた線は、
任意の置換可能な環炭素または窒素原子に結合され得る指定された結合を意味す
る。

【００７２】 構造

【００７３】

【化３４】

【００７４】 によって表される置換基は、窒素原子、およびＮ、ＳおよびＯから選択される
０〜２個の追加の異種原子を含み、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオ
カルボニル基、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）、またはスルフォニル基部分を任意に含み、
かつ、次の環構造を含んでいる６員環複素環を表わす。

【００７５】

【化３５】 好ましくは、構造

【００７６】

【化３６】 は、

【００７７】

【化３７】 から選択される。

【００７８】 最も好ましいＱは、

【００７９】

【化３８】 である。

【００８０】 そのような環は、上記に定義したようなＲ^３、Ｒ^４および／またはＲ^５によっ
て置換され得ると理解される。

【００８１】 構造

【００８２】

【化３９】

【００８３】 によって表される置換基は、５、６、または７員環の環状炭素を表わす。上式で
は、０から３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子によって置
換され、また、Ｙは炭素原子を介してＡ^３に結合され、次の環構造を含んでいる
。

【００８４】

【化４０】 好ましくは、Ｙが次の構造

【００８５】

【化４１】 によって指定される部分である。

【００８６】 これは、芳香族６員環を表わし、また、次の環構造を含む。

【００８７】

【化４２】

【００８８】 上式で、環炭素原子のうちの１つをＡ^３で置換するものと解釈する。好ましく
は、Ｙはフェニル基およびピリジル基から選択する。

【００８９】 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、およびＲ^６ｅのうち
の任意の２つが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−、−（ＣＨ _２ ）_４−、および−（ＣＨ_２）_４−から選択される二端遊離基を形成するために
結合した、

【００９０】

【化４３】

【００９１】 として記述される部分は、以下の構造を含むが、これに制限されるものではない
。

【００９２】

【化４４】

【００９３】 そのような縮合環部分は、残余の上記に定義したＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ ^６ｄ および／またはＲ^６ｅによってさらに置換され得ると理解される。

【００９４】 Ｒ^１およびＲ^２は、水素、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、または、置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基の
置換基が、フェニル基、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０Ｏ−、およびＲ^１０Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１０−から選択される未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立し
て選択することが好ましい。

【００９５】 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロア
ルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立し
て選択することが好ましい。

【００９６】 Ｒ^４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
およびＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択するのが好ましい。

【００９７】 Ｒ^５はハロゲンが好ましい。

【００９８】 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロ
アルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
−、または−Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、
から独立して選択することが好ましい。

【００９９】 Ｒ_８は、 ａ）水素、および、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフ
ルオロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアル
コキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、またはＣＮから独立して選択するのが好ましい。

【０１００】 Ｒ^９は、水素、ハロゲン、またはメチル基であることが好ましい。

【０１０１】 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、およびベンジル基から選択するこ
とが好ましい。

【０１０２】 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ
、−Ｎ（Ｒ^１０）−、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、および−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
）_２−から独立して選択するのが好ましい。

【０１０３】 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ _２ −、またはＳ（Ｏ）_ｍから選択するのが好ましい。特に、Ａ^３を、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、Ｏ、またはＳ（Ｏ） _ｍ から選択するのが好ましい。

【０１０４】 Ｖは、水素、複素環、およびアリール基から選択するのが好ましい。さらに好
ましいＶは、フェニル基である。

【０１０５】 Ｗは、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、
ピロリジニル基、チアゾリル基、およびピリジル基から選択するのが好ましい。
さらに好ましくは、Ｗをイミダゾリル基とピリジル基から選択する。

【０１０６】 ｎおよびｒは、０、１、または２から独立して選択するのが好ましい。

【０１０７】 ｓは０が好ましい。

【０１０８】 ｔは１が好ましい。

【０１０９】 好ましくは、部分

【０１１０】

【化４５】 は、

【０１１１】

【化４６】 から選択される。

【０１１２】 分子中の特定の部位における任意の置換基または可変（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^９、ｎなど）の定義は、その定義がその分子中の別の部位から独立しているこ
とを意味する。したがって、−Ｎ（Ｒ^１０）_２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ_３、−
ＮＨＣ_２Ｈ_５等を表わす。本発明の化合物における置換基および置換型は通常の
当業者により選択され、化学的に安定的であり、また、当技術分野で知られてい
る技術、並びに下記に述べる方法によって、容易に利用可能な出発物質から合成
し得る化合物を提供され得ることがわかる。

【０１１３】 本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩には、例えば、非毒性の無機酸または
有機酸から形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩がある。例えば、
そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸
、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導された塩、および酢酸、プロピオン酸、スク
シニル酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル
酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ
−安息香酸、フマル酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタンジ
スルフォン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製され
た塩がある。

【０１１４】 本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、従来の化学的方法によって、基本
的部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩は、イオン
交換クロマトグラフィによって、あるいは、適切な溶媒または種々の溶媒を組み
合わせたものに溶解した所望の塩を形成する化学量論量の、または過剰量の無機
酸または有機酸と遊離塩基とを反応させることによって調製する。

【０１１５】 本発明の化合物を生成するために用いる反応は、文献において知られているよ
うな、または実験手順において例示されているようなエステル加水分解、保護基
の切断のような他の標準の操作に加えて、スキーム１〜１９で示したような反応
を行って調製する。スキーム中に示した置換基Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^８は、置換基
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅおよびＲ^８を表わ
す。ただ１つのそのようなＲ^３、Ｒ^６またはＲ^８は、式の中間体および生成物に
おいて表されるが、そのようなアリール基または複素環部分が複数の置換基を含
んでいる場合にも、示された反応がさらに適用され得ることがわかる。

【０１１６】 これらの反応を直線系順序で用いて本発明の化合物を得ることもできるが、ま
た、それらの反応を用いてスキームに記載したアルキル化反応によって続いて連
結される断片を合成してもよい。スキームに記述した反応は説明のためのもので
あって、これに制限することを意味するものではない。ヘテロアリール基部分の
調製において有用な他の反応は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４： Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ」ｅｄ．Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９）お
よびその中の引用文献に記載されている。

【０１１７】 （スキーム１〜１９の要約） 必要な中間体は市販されている場合もあるが、文献に記載の手順によって調製
することができる。スキーム１〜９は、好ましいベンジルイミダゾリル側鎖を付
した本発明の二環式化合物の合成を示したものである。すなわち、スキーム１で
は、市販の二環式中間体は、当技術分野において知られている方法によって合成
することができる。また、例えば、適切に置換したハロゲン化ピコリン１はジブ
ロモ中間体２に変換することができる。二臭化物２は適切に置換したベンジルイ
ミダゾリル３に結合することができ、脱保護の後、中間体４が得られる。その後
、この中間体４を活発な条件の下に求核性異種原子を有している炭素環／複素環
に結合し、本発明の化合物５を得ることができる。

【０１１８】 スキーム２は、適切に置換したピコリン６から出発する、異性体の中間体８の
類似した合成を示したものである。

【０１１９】 環Ｑがピリジノン部分である本発明の化合物の合成をスキーム３に示している
。すなわち、適切に置換したピリジノリルアルコール１０は、Ｂｏｅｋｅｌｈｉ
ｅｄｅおよびＬｅｈｎにより記載された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６：
４２８−４３０（１９６１））によって、対応するイソニコチン酸塩９から出発
して合成することができる。その後、適切に置換したベンジルハロゲン化物でそ
のアルコールを保護し、アルキル化することによって中間体二環式アルコールが
得られる。その中間体アルコール３は、対応する臭化物１１に変換することがで
きる。臭化物１１は適切に置換したベンジルイミダゾリル３に結合し、脱保護の
後、本発明の化合物１２を得ることができる。

【０１２０】 スキーム４は、本発明の化合物に非水素Ｒ^９ｂを組み入れた本発明の化合物の
合成を示したものである。すなわち、容易に入手可能な４−置換イミダゾール１
３を選択的にヨード化して５−ヨードイミダゾールを得ることができる。その後
、そのイミダゾールを保護し、適切に置換したベンジル部分に結合することによ
って中間体１４を得ることができる。その後、中間体１４に、上述のアルキル化
反応を行うことができる。

【０１２１】 スキーム５は、アルキルアミノ、スルホンアミドまたはアミドリンカーによっ
て、本発明の化合物の二環式部分に結合された好ましいイミダゾリル基部分を含
む本発明の化合物の合成を示したものである。すなわち、フタルイミドとして第
１級アミンが保護された４−アミノアルキルイミダゾール１５を、選択的にアル
キル化し、その後脱保護することによってアミン１６が得られる。その後、その
アミン１６は当技術分野でよく知られている条件の下にさまざまな活性化アリー
ルヘテロアリール部分と反応し、示された本発明の化合物を得ることができる。

【０１２２】 例えば、スキーム６に示したように、Ａ^１（ＣＲ^１ _２）_ｎＡ^２（ＣＲ^１ _２）_ｎ リンカーが酸素である本発明の化合物を当技術分野で知られている方法によって
合成することができる。その適切に置換したフェノール１７をメチルＮ−（シア
ノ）メタンイミデートと反応させることによって、４−フェノキシイミダゾール
１８が得られる。イミダゾリル基の窒素の１つを選択的に保護した後、その中間
体１９に上記のベンジルイミダゾールに対して記載したようなアルキル化反応を
行うことができる。

【０１２３】 Ａ^１（ＣＲ^１ _２）_ｎＡ^２（ＣＲ^１ _２）_ｎリンカーが置換メチレン基である本発
明の化合物は、スキーム７に示した方法によって合成することができる。例えば
、窒素保護イミダゾリルヨウ化物２０を適当な保護されたベンズアルデヒドとグ
リニャール条件の下に反応させることによって、アルコール２１が得られる。上
述のスキーム（特に、スキーム１）中に示したアシル化、続くアルキル化、およ
び求核置換の手順により、本発明の化合物２２が得られる。他のＲ^１置換基を所
望する場合は、スキームに示したようにアセチル基部分を処理することができる
。

【０１２４】 スキーム８は、本発明の化合物の（ＣＲ^２ _２）_ｐＸ（ＣＲ^２ _２）_ｐリンカーと
してのアセチル部分の付加を示したものである。例えば、適切に置換したアセチ
ルピリジン２３を臭素処理して中間体２４を得ることができる。イミダゾリル試
薬５を用いた反応によって、脱保護およびさらなる機能化の後、本発明の化合物
２５が得られる。

【０１２５】 スキーム９は、最初に複素環リンカー環式部分を形成し、次に、好ましいイミ
ダゾリル基部分に結合する本発明の化合物への合成経路を示したものである。

【０１２６】

【化４７】

【０１２７】

【化４８】

【０１２８】

【化４９】

【０１２９】

【化５０】

【０１３０】

【化５１】

【０１３１】

【化５２】

【０１３２】

【化５３】

【０１３３】

【化５４】

【０１３４】

【化５５】

【０１３５】

【化５６】

【０１３６】

【化５７】

【０１３７】

【化５８】

【０１３８】

【化５９】

【０１３９】 スキーム１０〜１８は、本発明の化合物に含まれる次の部分

【０１４０】

【化６０】

【０１４１】 が、前出の式に示した置換イミダゾールを含む基以外のものを表わす反応を示し
たものである。

【０１４２】 すなわち、合成が上記の式で示された中間体、および市販のまたは容易に合成
した他のピリジノン炭素環中間体およびピリジノン複素環中間体を種々のアルデ
ヒド類と結合することができる。アルデヒド類は、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒ
ｏｌｌｓ、Ｍ．ＳｔｉｅｒおよびＳ．ＫｅｓｔｅｎによるＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｅｓ．１９８８，６７，６９〜７５に記載の標準的手順によって適当
なアミノ酸から調製することができる。すなわち、スキーム１０に示すように、
適切に置換したブロモピリジンをリチウム化し、アルデヒドと反応させることに
よって、本発明のＣ−アルキル化化合物２７が得られる。化合物２７は、接触水
素化などの当技術分野で知られている方法によって脱酸素化し、その後、塩化メ
チレン中でトリフルオロ酢酸を用いて脱保護することによって最終化合物２８を
得ることができる。その化合物２８は、例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩ま
たは酢酸塩などの塩の形で分離してもよい。さらに、その生成物ジアミン２８を
選択的に保護することによって２９を得ることができ、引き続き、第２のアルデ
ヒドで還元的にアルキル化することによって化合物３０を得ることができる。保
護基の除去、およびジヒドロイミダゾール３１などの環化生成物への変換は、文
献の方法によって実行することが可能である。

【０１４３】 ブロモピリジン試薬を、スキーム１１中の３２のような保護された水酸基をさ
らに有するアルデヒド基と反応させた場合、その後、保護基は取り除かれて水酸
基が現れる（スキーム１１、１２）。アルコールは、標準条件下において、例え
ばアルデヒドまで酸化し、その後、アルキルリチウム試薬などの種々の有機金属
系試薬と反応させ、３４のような第二アルコールを得ることができる。さらに、
完全に脱保護されたアミノアルコール３５を種々のアルデヒド類で（前述の条件
下において）還元的にアルキル化し、３６（スキーム１２）のような第二アミン
類または第三アミン類を得ることができる。

【０１４４】 さらにＢｏｃ護アミノアルコール３３を利用し、３７（スキーム１３）のよう
な２−アジリジニルメチルアリールヘテロアリールを合成することができる。ジ
メチルホルムアミドのような溶媒中で１，１’−スルフォニルジイミダゾールお
よび水素化ナトリウムで３３を処理することによって、アジリジン３７が形成さ
れる。塩基の存在下に、アジリジンをチオールなどの求核試薬と反応させると、
開環生成物３８が得られる。

【０１４５】 また標準の方法に従って、アリールピリジノン試薬をＯ−アルキル化チロシン
などのアミノ酸から誘導したアルデヒド類と反応させることによって、スキーム
１４に示すように、４０のような化合物が得られる。Ｒ’がアリール基である場
合、まず４０を水素化してフェノールを現し、酸でそのアミン基を脱保護して４
１を生成することができる。あるいは、４０のアミン保護基を除去し、４２のよ
うなＯ−アルキル化フェノールアミン類を生成することができる。

【０１４６】 スキーム１５〜１８は、変数Ｗをピリジル基部分として表す本発明の化合物の
合成において有用な適切に置換したアルデヒド類の合成を示したものである。変
数Ｗに他の複素環部分を含めるアルカノールを調製するための類似の合成方法も
当技術分野でよく知られている。

【０１４７】 スキーム１９は、ベンジルイミダゾリル側鎖を含む置換アルデヒド類の調製を
示したものである。スキーム１９で説明したように、これらのアルデヒド類は種
々のアミン類で還元的にアミノ化され、本発明の化合物が得られる。

【０１４８】

【化６１】

【０１４９】

【化６２】

【０１５０】

【化６３】

【０１５１】

【化６４】

【０１５２】

【化６５】

【０１５３】

【化６６】

【０１５４】

【化６７】

【０１５５】

【化６８】

【０１５６】

【化６９】

【０１５７】

【化７０】

【０１５８】

【化７１】

【０１５９】

【化７２】

【０１６０】 本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物はファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼの選択的な阻害剤である。化合物はファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼの選択的な阻害剤と考えられ、例えば、実施例１７に記述
したアッセイによって検定されたそのｉｎ ｖｉｔｒｏでのファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼ阻害活性は、実施例１９に記述した検定におけるゲラニ
ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型に対する同じ化合物のｉｎ ｖｉ
ｔｒｏでの活性と比較した場合、その活性は少なくとも１００倍大きい。好まし
くは、Ｉ型ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害作用およびファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害作用と比較した場合、選択的な化合
物は、酵素活性のうちの１つに対して少なくとも１０００倍の大きな活性を示す
。

【０１６１】 本発明の別の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼおよびＩ型ゲラニルゲラニルタンパク質トランス
フェラーゼの二重性阻害剤である。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイで検定した場
合、そのような二重性阻害剤は用いられるアッセイの種類に依存するある特性を
示す。

【０１６２】 実施例２１で記載したようなＳＥＡＰアッセイにおいては、二重性阻害剤化合
物が、細胞中のＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性化に対して約１２μ
Ｍ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性（ＩＣ_５０）を有することが好ましい。
二重性阻害剤化合物が、細胞中のＭＡＰキナーゼのＭｙｒ−Ｒａｓ依存性活性化
に対する阻害活性（ＩＣ_５０）に比べて約５倍以上低い、細胞中のＭＡＰキナー
ゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性化に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性（ＩＣ _５０ ）を有していることがさらに好ましい。また、ＳＥＡＰアッセイにおいて、
二重性阻害剤化合物が、細胞中のＭＡＰキナーゼのＨ−Ｒａｓ依存性活性化に対
して約１０ｎＭ未満の阻害活性（ＩＣ_５０）を有していることがさらに好ましい
。

【０１６３】 実施例１９に記載したようなＧＧＴａｓｅ添加陰イオンアッセイにおいては、
二重性阻害剤化合物が、調整陰イオンの存在下でのＩ型ゲラニルゲラニルタンパ
ク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸ^Ｇモチーフを含むタンパク質またはペプ
チドの基質へのゲラニルゲラニル残基の転移に対し約５μＭ未満のｉｎ ｖｉｔ
ｒｏでの阻害活性（ＩＣ_５０）を有していることが好ましい。二重性阻害剤化合
物が、調整陰イオンの存在下でのＩ型ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
ラーゼによるＣＡＡＸ^Ｇモチーフを含むタンパク質またはペプチドの基質へのゲ
ラニルゲラニル残基の転移に対し約１μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性
（ＩＣ_５０）を有していることがさらに好ましい。また、実施例１７に記述した
ようなｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイにおいて、二重性阻害剤化合物が、ファル
ネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸ^Ｆモチーフを含むタンパク
質またはペプチドの基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μＭ未満のｉ
ｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性（ＩＣ_５０）を有していることが好ましい。二重性
阻害剤化合物が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸ^Ｆ モチーフを含むタンパク質またはペプチドの基質へのファルネシル残基の転移に
対して、１００ｎＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性（ＩＣ_５０）を有して
いることがさらに好ましい。またさらに、実施例２０に記述したようなｉｎ ｖ
ｉｔｒｏでのアッセイにおいて、二重性阻害剤化合物が、Ｈ−ｒａｓ−形質転換
哺乳動物繊維芽細胞の足場独立性増殖に対し約１００ｎＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒ
ｏでの阻害活性（ＩＣ_５０）を有していることが好ましい。

【０１６４】 本発明のアッセイで利用されるタンパク質またはペプチド基質は、ＧＧＴａｓ
ｅ−Ｉによってゲラニルゲラニル化される任意のＣＡＡＸモチーフを含み得る。
用語「ＣＡＡＸ^Ｇ」は、ＧＧＴａｓｅ−Ｉによってゲラニルゲラニル化され得る
ようなモチーフを意味する。そのタンパク質またはペプチドの基質を含む「ＣＡ
ＡＸ^Ｇ」には、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによってさらにファ
ルシネル化し得るものがあると解釈する。特にそのような「ＣＡＡＸ^Ｇ」モチー
フには、次のものがある（対応するヒトタンパク質は括弧の中に記載）。ＣＶＩ
Ｍ（Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ）（配列番号１）、ＣＶＬＬ（変異Ｈ−Ｒａｓ）（配列番号
２）、ＣＶＶＭ（Ｎ−Ｒａｓ）（配列番号３）、ＣＩＩＭ（Ｋ４Ａ−Ｒａｓ）（
配列番号４）、ＣＬＬＬ（Ｒａｐ−ＩＡ）（配列番号５）、ＣＱＬＬ（Ｒａｐ−
ＩＢ）（配列番号６）、ＣＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩＭ（配列番号８）、Ｃ
ＫＶＬ（配列番号９）、およびＣＬＩＭ（ＰＦＸ）（配列番号１０）。そのうち
、好ましいＣＡＡＸモチーフはＣＶＩＭである。

【０１６５】 本明細書で用いる場合、「ＣＡＡＸ^Ｆ」という用語は、ファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼによってファルネシル化される４つのアミノ酸のＣ末端モ
チーフを含むタンパク質またはペプチドの基質を指すために使用する。また、タ
ンパク質またはペプチドの基質を含むある「ＣＡＡＸ^Ｆ」”も、ＧＧＴａｓｅ−
Ｉによってゲラニルゲラニル化し得ると理解される。特にそのような「ＣＡＡＸ ^Ｆ 」モチーフとしては、ＣＶＬＳ（Ｈ−ｒａｓ）（配列番号１１）、ＣＶＩＭ（
Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ）（配列番号１）、およびＣＶＶＭ（Ｎ−Ｒａｓ）（配列番号３
）がある（対応するヒトタンパク質は括弧の中に記載）。

【０１６６】 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに対する薬剤として有用である。これ
らの化合物は、癌治療で使用するため患者に投与することができる。本発明の化
合物で治療することが可能な癌の種類の例としては、結腸直腸癌、外分泌膵臓癌
、骨髄性白血病および神経の腫瘍があるが、これに制限されるものではない。そ
のような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自身内の突然変異、およびＲａｓ活性を調節でき
るタンパク質内の突然変異（すなわち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎ
ｅｕ、ｓｒｃ、ａｂ１、ｌｃｋ、ｆｙｎ）、または他のメカニズムによって発生
し得る。

【０１６７】 本発明の化合物は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ、および発癌遺伝
子タンパク質Ｒａｓのプレニル化を阻害する。また、本発明の化合物は、腫瘍脈
管形成を阻害し、腫瘍の増殖に影響を与える（Ｊ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ、５５：４５７５−４５８０（１９９５））。さらに、本発明の
化合物のそのような抗脈管形成特性は、網膜の血管新生に関係したある視覚欠損
の状態を治療するのに有用である可能性がある。

【０１６８】 本発明の化合物は、また、そのような治療が必要な哺乳動物に本発明の化合物
の有効量を投与することによって達成される前記抑制によって、他の遺伝子中の
発癌性変異（すなわち、発癌性形成物への突然変異によってＲａｓ遺伝子自身が
活性化されることはない）の結果としてＲａｓタンパク質が異常に活性化される
良性および悪性の他の増殖性疾患を抑制するのに有用である。例えば、ＮＦ−１
の構成分子は良性の増殖性疾患を起こす。

【０１６９】 さらに、本発明の化合物は、あるウィルス感染の治療において、特にデルタ型
肝炎およびウイルス関連肝炎の治療において有用である（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら
、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５６：１３３１−１３３３（１９９２））。

【０１７０】 また、本発明の化合物は、経皮経管冠動脈形成術の後に、新脈管内膜の形成を
阻害することによって再狭窄を予防するのに有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら
、Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１：５４１−５４５（１９９５））。

【０１７１】 本発明の化合物は、さらに、多嚢胞性腎臓疾患の治療および予防において有用
である（Ｄ．Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１４２：１０５１−１０６０（１９９３）、および
Ｂ．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒ．ら、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、２：Ａ３１６０（
１９８８））。

【０１７２】 本発明の化合物は、また、真菌感染の治療に有効に用いることができる。

【０１７３】 さらに、本発明の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖の阻害剤として有用である
ので、そのため、動脈硬化および糖尿病性脈管疾患の予防および治療において有
効に用いることができる。

【０１７４】 本発明の化合物は、哺乳動物（好ましくはヒト）に、単独で、または、好まし
くは標準の製薬上の慣行に基づいて、医薬組成物中に薬学的に許容し得る担体、
賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明化合物は、静
脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与、および局所的投与を
含む、経口投与または非経口投与が可能である。

【０１７５】 有効成分を含む医薬組成物は、経口用途にふさわしい形態とすることができ、
例えば、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、水性または油性懸濁液、分散性散剤または
粒剤、乳剤、ハードカプセルまたはソフトカプセル、あるいはシロップ剤または
エリキシル剤として用いられる。経口使用のための組成物は、医薬組成物製造に
おける従来技術のよく知られている任意の方法によって調製することができ、ま
た、薬学的に上品で味のよい製剤を提供するため、そのような組成物に、甘味剤
、香料、着色剤および保存料からなる群から選択される１つまたは複数の作用物
質を含むことが可能である。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した非毒性の
薬学的に許容し得る賦形剤とともに含んでいる。これらの賦形剤は、例えば、炭
酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウ
ムなどの不活性の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナト
リウム、コーンスターチ、アルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えばでんぷ
ん、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴムなどの結合剤、および
、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤を
用いることができる。錠剤は、被覆されてなくてもよいが、薬品の不愉快な味に
マスキングを施すため、または胃腸管内での崩壊と吸収を遅らせ、それによって
、より長期間にわたって持続作用を提供するため、知られている技術によって被
覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキ
シプロピルセルロースなどの水溶性呈味性マスキング物質、あるいは、エチルセ
ルロース、酢酸酪酸セルロースなどの遅延物質を用いることができる。

【０１７６】 また、経口用途の剤形は、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
はカオリンなどの不活性の固形希釈剤と混合するハードゼラチンカプセルとして
、あるいはソフトゼラチンカプセルとして提供することができる。ただし、この
場合、有効成分は、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体、または、例えば
ピーナッツ油、流動パラフィン、オリーブ油などの油状媒体と混合する。

【０１７７】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合剤中の有効物質を含
む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの懸濁剤であり、分
散剤または湿潤剤は、天然に存在する例えばレシチンなどのリン脂質、例えばポ
リオキシエチレンステアリン酸塩などの脂肪酸を有するアルキレンオキシドの縮
合物、または、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖を有する
エチレンオキシドの縮合物、または、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
エートなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分的エステルを有するエ
チレンオキシドの縮合物、または、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエー
トなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分的エステルを有するエチレ
ンオキサイドの縮合物を用いることができる。また、水性懸濁液には、例えば、
エチルまたはｎ−プロピルのｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの１つまたは
複数の防腐剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香料、また、スクロ
ース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１つまたは複数の甘味剤を含有す
ることができる。

【０１７８】 油状懸濁液は、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ごま油またはやし油などの
植物油、または流動パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁することによって
製剤化することができる。その油状懸濁液は、例えば蜜蝋、固形パラフィン、ま
たはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。味のよい経口製剤を提
供するため、上述のような甘味剤および香料を添加することができる。これらの
組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの抗酸
化剤を添加することによって保存することができる。

【０１７９】 水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および
粒剤は、分散剤、湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有
効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、既に上記に例
示している。例えば、甘味料、香味料、着色剤などの追加の賦形剤もまた提示し
ている。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存
することができる。

【０１８０】 本発明の医薬組成物は、また、水中油型エマルジョンの剤形であってもよい。
油状相は、例えばオリーブ油、ピーナッツ油などの植物油、または、例えば流動
パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、
例えば大豆レシチンなどの天然に存在するリン脂質、および、例えばソルビタン
モノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導した部分的エス
テルまたはエステル、および、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートなどのエチレンオキシドを有する前記の部分的エステルの縮合物であってよ
い。そのエマルジョンは、また、甘味料、着香剤、防腐剤および酸化防止剤を含
んでいてもよい。

【０１８１】 シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトール、または蔗糖などの甘味剤を用いて製剤化することができる
。そのような剤形には、さらに粘滑剤、防腐剤、香味料および着色剤および酸化
防止剤を含んでいてもよい。

【０１８２】 その医薬組成物は、殺菌済み注射用水溶液の剤形であってもよい。使用可能な
許容され得るビヒクルおよび溶媒としては水、リンゲル溶液および等張食塩水が
ある。

【０１８３】 また、油状相に有効成分を溶解する場合、殺菌済みの注射用製剤として、殺菌
済みの注射用水中油マイクロエマルジョンを用いてもよい。例えば、有効成分を
最初に大豆油およびレシチンの混合物に溶解することができる。その後、その油
溶液を水とグリセリンの混合物中に入れ、処理してマイクロエマルジョンを形成
した。

【０１８４】 注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所的ボーラス注射によって患者
の血流中へ注入することができる。あるいは、本発明化合物の一定の循環濃度を
維持するような方法でその溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが好
ましいと思われる。一定濃度を維持するため、連続的な静脈注射送達装置を利用
することができる。そのような装置の例としては、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−Ｐ
ＬＵＳ^ＴＭ５４００型である、静脈注射ポンプがある。

【０１８５】 その医薬組成物は、筋肉内投与用または皮下投与用の殺菌済み注射用水性懸濁
液または油性懸濁液の剤形であってよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤
または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って製剤化するこ
とができる。また、殺菌済み注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの
溶液のような非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の殺菌済み注射
用溶液または懸濁液とすることができる。さらに、滅菌済みの不揮発性油は、溶
媒または懸濁媒として従来通り使用する。本発明の目的のために、合成のモノグ
リセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することが
できる。さらに、注射用製剤での使用にオレイン酸のような脂肪酸を用いる。

【０１８６】 また、式Ａの化合物は、直腸投与用の坐剤の剤形で投与することができる。こ
れらの組成物は、通常の温度で固形物であるが直腸の温度で液状となり、直腸内
で融解することによって薬剤が放出される適当な刺激性のない賦形剤とその薬剤
を混合することによって調製することができる。そのような物質には、カカオ脂
、グリセリン含有ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコ
ールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物がある。

【０１８７】 局所的使用に対しては、式Ａの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、
懸濁液等が用いられる。（本出願の目的において、局所的利用には口内洗剤およ
び含嗽剤を含むものとする。）

【０１８８】 本発明のための化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所的利用
を介する鼻腔内剤形で、または経皮的経路を介する当業者によく知られている経
皮的な皮膚用ばんそうこうのそれらの剤形を用いて投与することができる。経皮
的な送達系の剤形で投与するためには、投薬管理は、もちろん投与計画を通じて
、断続的よりはむしろ連続的であることが好ましい。

【０１８９】 本明細書で用いられる「組成物」という用語は、特定量で特定の部分を含む製
品、並びに特定量での特定の部分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生じ
る任意の製品を包含することを意味する。

【０１９０】 本発明による化合物をヒト被験者へ投与する場合、一日投薬量は処方する医師
によって決定され、年齢、体重、性別、および各患者の反応、並びに患者の症状
の重篤度に応じて一般的に変更される。

【０１９１】 １つの典型的な適用として、適切量の化合物を癌治療を行う哺乳動物に投与す
る。投与は、１日当たり、体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇから体重１ｋｇ当り約６
０ｍｇの間の量、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当り約０．５ｍｇから体
重１ｋｇ当り４０ｍｇの間の量で行う。

【０１９２】 さらに、本発明の化合物は、治療されている状態に対して顕著な有効性がある
ため選択されている他の有名な治療薬と同時投与することができる。例えば、本
発明の化合物は、また、治療されている状態に対して顕著な有効性があるため選
択されている他の有名なガン治療薬と同時投与してもよい。治療薬のそのような
併用には、本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤および抗
腫瘍性製剤の組み合わせがある。さらに、そのような抗腫瘍性製剤とファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の併用は、放射線療法および外科的処置
を含む癌および／または腫瘍を治療する方法と組み合わせて用いることができる
と理解する。

【０１９３】 抗腫瘍性製剤の例としては、一般に、微小管安定化剤（パクリタキセル（また
、タキソール（Ｔａｘｏｌ^（Ｒ））として知られている）、ドセタキセル（また
タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ^（Ｒ））として知られている）、エポチロンＡ
（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ａ）、エポチロンＢ（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ）、
デソキシエポチロンＡ（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ａ）、デソキシエ
ポチロンＢ（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ）またはそれらの誘導体な
ど）、微小管***剤製剤、アルキル化薬、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（
ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤
、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位化合物、生体応答調節剤および
成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、および造血性増殖因子がある。

【０１９４】 抗腫瘍性製剤の具体的な分類としては、例えば、アントラサイクリン系統製剤
、ビンカ製剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキ
サン、エポチロン、ジスコーダーモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、
プテリジン系統製剤、ジエネン（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）およびポドフィロトキシン
がある。それらの分類のうち、特に有用な種類は、例えば、ドキソルビシン、カ
ルミノマシシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプ
テリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、
５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａ
ｂｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、またはエトポシド、
エトポシドリン酸塩、テニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラ
ン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロウロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ
）、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセル等がある。他の有用な抗腫瘍性製
剤としては、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスフ
ァミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォスファミド、メルファラン、
ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（ｉｄａｔｒ
ｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カ
ンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ａｒａ−Ｃ
、ビカルタミド、フルタミド、ロウプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ピリド
ベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンがある。

【０１９５】 抗腫瘍性製剤の好ましい分類はタキサンであり、また、好ましい抗腫瘍性製剤
はパクリタキセルである。

【０１９６】 外部的に光線を照射するか、小さい放射性源の移植によるＸ線またはγ線を含
む放射療法は、本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤単
独と組み合わせて癌治療に使用することができる。

【０１９７】 さらに、本発明の化合物は、１９９７年１０月２３日に公開されたＷＯ９７／
３８６９７に記述されているように放射線増感剤としても有用であり、引用によ
り本明細書に援用する。

【０１９８】 また、本発明の化合物は、細胞の増殖を開始する核シグナルと細胞表面増殖因
子受容体を結ぶシグナル伝達経路の部分についての他の阻害剤と組み合わせにお
いて有用である。例えば、本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ活性のファルネシルピロリン酸塩競合的阻害剤との併用、またはＲａ
ｆアンタゴニスト活性を有する化合物との併用において利用することができる。
さらに、本発明の化合物は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ、
またはファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの選択的阻害剤である化合物
と同時投与することができる。

【０１９９】 特に、次の特許および公報に開示された化合物は、本発明の組成物のファルネ
シルピロリン酸塩競合的阻害剤成分として有用であろう。米国特許出願番号０８
／２５４，２２８号および０８／４３５，０４７号。それらの特許および公報は
、引用により本明細書に援用する。

【０２００】 同時に、または経時的に、または任意の順序で、２種またはそれ以上のタンパ
ク質基質競合的阻害剤およびファルネシルピロリン酸塩競合的阻害剤を投与する
ことを含む本発明の実施方法では、そのような投与は、静脈内投与、筋内投与、
腹腔内投、皮下投与、直腸投与、および局所的経路の投与を含む経口的または非
経口的投与を行うことができる。そのうち、経口的投与が好ましい。経口的投与
かつ同時投与がさらに好ましい。タンパク質基質競合的阻害剤およびファルネシ
ルピロリン酸塩競合的阻害剤を経時的に投与する場合、各々、同じ方法、または
異なる方法により投与することができる。

【０２０１】 また、本発明の化合物は、１９９８年４月６日に出願された米国特許出願番号
０９／０５５，４８７号の記載のように、癌治療用のインテグリンアンタゴニス
トとの併用において有効であろう。なお、この出願は引用により本明細書に援用
する。

【０２０２】 本明細書で使用する場合、「インテグリンアンタゴニスト」という用語は、脈
管形成の制御、または腫瘍細胞の増殖および侵襲性に関係するインテグリンへの
生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗し、阻害し、抑制する化合物のことであ
る。特に、その用語は、αｖβ３インテグリンへの生理的リガンドの結合を選択
的に拮抗し、阻害し、抑制する化合物、αｖβ５ インテグリンへの生理的リガ
ンドの結合を選択的に拮抗し、阻害し、抑制する化合物、αｖβ３インテグリン
およびαｖβ５インテグリンの両方への生理的リガンドの結合を選択的に拮抗し
、阻害し、抑制する化合物、または、毛細管内皮細胞上で発現される特別なイン
テグリンの活性に拮抗し、阻害し、抑制する化合物のことである。また、その用
語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα
６β４インテグリンのアンタゴニストを指す。さらに、その用語は、αｖβ３、
αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およ
びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストを指す。さらに、
本発明の化合物は、脈管形成を阻害することによって腫瘍細胞の増殖および侵襲
性を阻害する他の薬剤とともに使用することができる。他の薬剤にはアンギオス
タチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）およびエンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉ
ｎ）が含まれるが、これに制限されるものではない。

【０２０３】 同様に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞腎症、デルタ型肝炎お
よび関連するウイルスによる感染、および真菌感染の治療および予防に有効な薬
剤と組み合わせて用いることができる。

【０２０４】 固定投与量として製剤化する場合、そのような併用生成物は、以下に記述した
投与量範囲内の本発明の薬剤とその承認された投与量内の他の薬学的に有効な薬
剤の配合を用いる。複合の併用製剤が不適当である場合、本発明の組み合わせの
代わりに、知られている薬学的に許容し得る薬剤とともに経時的に利用すること
ができる。

【０２０５】 また、本発明の化合物は、組成物中のファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼ（ＦＰＴａｓｅ）の存在および量を速やかに検出するアッセイにおける成分
として有用である。例えば、分析する予定の組成物は分割することができ、その
２つの部分を、１つの混合物の中にＦＰＴａｓｅ（例えば、アミン終末にシステ
インを有するテトラペプチド）およびファルネシルピロリン酸塩の知られている
基質、および本発明の化合物を含む混合物と接触させる。ＦＰＴａｓｅが基質を
ファルネシル化するように、そのアッセイ混合物をよく知られている当技術分野
で、十分な期間インキュベートした後、アッセイ混合物の化学的含量を、よく知
られている免疫学的技術、放射化学的技術、またはクロマトグラフィ技術によっ
て検出することができる。本発明の化合物はＦＰＴａｓｅの阻害剤であるので、
本発明の化合物を含むアッセイにおいて基質が変化なく存在するのに対して、本
発明の化合物以外のアッセイ混合物において基質量が欠乏するか量的減少が見ら
れるのは、分析される組成物にＦＰＴａｓｅが存在していることを示している。

【０２０６】 上述のようなアッセイが、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよび
定量する酵素を含む同定化組織試料において有用であることは、当業者であれば
容易に明らかであろう。例えば、本発明の強力阻害剤化合物を活性部位滴定アッ
セイに用い、試料中の酵素量を検出することができる。異なる濃度の本発明化合
物の存在下において、適当な期間、未知量のファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼ、過剰量のＦＰＴａｓｅの知られている基質（例えば、アミン末端にシ
ステインを有するテトラペプチド）、およびファルネシルピロリン酸塩を含む組
織抽出物のアリコートからなる一連の試料をインキュベートする。その試料の酵
素活性を５０％まで阻害するのに必要な十分な強力阻害剤の濃度（すなわち、ア
ッセイ容器中の酵素濃度より実質的に小さいＫｉを有するもの）は、その特定試
料中の酵素濃度の半分にほぼ等しい。

【０２０７】 実施例 提供された実施例は、本発明のいっそうの理解を手助けすることを意図するも
のである。使用された特定の物質、種類および条件は、本発明をいっそう解りや
すく説明する為のものであり、本発明の正当な範囲を限定するものではない。

【０２０８】 実施例１ ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチルフェニルチオ）ピ
リド−５−イルメチル］−イミダゾール ステップ１：１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）イミダゾール 乾燥機で乾燥させた５００ｍｌフラスコに、Ｚｎ（９２ｍｍｏｌ、５．９６ｇ
）を加えた後、蒸留したＴＨＦ４５ｍＬをシリンジで加えた。良く攪拌したこの
混合物に、１，２−ジブロモエタン（９．２ｍｍｏｌ、１．７２ｇ）をピペット
で加えた。この混合物を周囲温度で３時間攪拌した後、臭化ｐ−シアノベンジル
（５９．５ｍｍｏｌ、１１．６８ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、
添加漏斗で２０分かけて添加した。得られた混合物を、周囲温度で６時間攪拌し
た。次に、１−トリチル−４−ヨードイミダゾール（４５．８ｍｍｏｌ、２０ｇ
）と、ビス−トリフェニルホスフィン−ジクロロニッケル（４．６ｍｍｏｌ、３
．０ｇ）の混合物を加えた。これを周囲温度で３６時間攪拌した。飽和塩化アン
モニウム溶液（１２５ｍＬ）を加えた。攪拌を３時間継続後、この混合物にクロ
ロホルム１Ｌを加えた。クロロホルム層を流し出し、希釈した炭酸水素ナトリウ
ムで、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せて濃厚な油状物を得た。シリカゲルカラムを使いクロロホルムで溶出して精製
し、表題の化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．０ｐｐｍ（ｓ，２
Ｈ）；７．１−７．６ｐｐｍ（２０Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０２０９】 ステップ２：２−ブロモ−５−ブロモメチルピリジン フラスコに、２−ブロモ−５−メチルピリジン（３４．９ｍｍｏｌ、６．０ｇ
）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８．４ｍｍｏｌ、６．８３ｇ）、過酸化ベン
ゾイル（３．４９ｍｍｏｌ、０．８５ｇ）および四塩化炭素（６０ｍＬ）を入れ
た。この溶液を６時間還流し、周囲温度に冷却し、シリカゲルカラムで精製した
。酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶出し、表題の化合物を得た。ＦＢＳ Ｍ
Ｓ：計算値：２５０．９ 測定値：２５１．９。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
４．４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；７．５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．６ｐｐｍ（ｄ，１
Ｈ）；８．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０２１０】 ステップ３：５−（４−シアノベンジル）−１−（２−ブロモピリド−５−イ
ルメチル）イミダゾール ステップ１からの１−トリチル−４−ｐ−シアノベンジルイミダゾール（２．
７７ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）と、ステップ２からの２−ブロモ−５−ブロモメチ
ルピリジン（２．７７ｍｍｏｌ、０．６７ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して
フラスコに入れ、この混合物を１００℃で６時間加熱した。ＤＭＦを次に真空下
で除去し、残留物をエチルエーテルで研和した。次にエチルエーテルを流し出し
、メタノール（２０ｍＬ）で置き換えした。この溶液を次に４時間還流し、周囲
温度に冷却し、Ｃ_１８分取高速液体クロマトカラムで精製し、表題の化合物を得
た。高分解能 ＦＡＢ−ＭＳ：計算値；３５３．０４０１８３ 測定値；３５３
．０４０１８３。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：４．２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；５
．４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；７．２と７．６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；８．１ｐｐｍ（
ｓ，１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０２１１】 ステップ４：５−（４’シアノベンジル）−１−［２−（３”メチルフェニル
チオ）ピリド−５−イルメチル］イミダゾール ステップ３からの化合物（０．２８ｍｍｏｌ、０．１６４ｇ）、３−メチルチ
オフェノール（０．８５ｍｍｏｌ、０．１０６ｇ）およびトリエチルアミン（３
．５９ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）を、Ｎ_２でパージした封管に入れた。これを１０
５℃で１５時間加熱した。残留物をメタノールに溶解し、Ｃ_１８分取ｈｐｌｃカ
ラムで精製した。ジオキサン／ＨＣｌから凍結乾燥して、表題の化合物を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：計算値：３９６．４ 測定値：３９７．２ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ _３ ＯＤ）：２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；４．２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；５．４ｐｐ
ｍ（ｓ，２Ｈ）；７．２−７．６ｐｐｍ（１０Ｈ）；８．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０２１２】 実施例２ ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチルフェニルフェノキ
シ）−ピリド−５−イルメチル］イミダゾール 実施例１のステップ３からの化合物（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｍ−
クレゾール（０．０６４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０
％油中分散物、４．０当量、０．０３２ｇ）を、Ｎ_２でパージした封管中でＤＭ
Ｆ（０．５ｍＬ）に懸濁し、１１０℃で２４時間加熱した。残留物をメタノール
に溶解し、Ｃ_１８分取ｈｐｌｃカラムで精製した。ジオキサン／ＨＣｌから凍結
乾燥して、表題の化合物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値：３８０．４ 測定値：
３８１．０．２ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；４
．２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；５．４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；６．８−７．６ｐｐｍ（
１１Ｈ）；７．９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０２１３】 実施例３ ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−クロロフェニルチオ）−
ピリド−５−イルメチル］イミダゾール 実施例１のステップ３からの化合物（０．２６ｍｍｏｌ、０．０９０ｇ）、３
−クロロフェノール（０．７６ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）およびトリエチルアミン
（０．７２６ｇ）を、Ｎ_２でパージした封管に入れた。これを１０５℃で４時間
加熱した。残留物をメタノールに溶解し、Ｃ_１８分取ｈｐｌｃカラムで精製した
。ジオキサン／ＨＣｌから凍結乾燥して、表題の化合物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：
計算値：４１６．９ 測定値：４１７．１．２ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：
４．２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；５．４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；６．９ｐｐｍ（ｄ，１
Ｈ）；７．２−７．６ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；８．１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；９．
１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０２１４】 実施例４ ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（シクロヘキシルチオ）ピリド−
５−イルメチル］イミダゾール 実施例１、ステップ３からの化合物（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、シク
ロヘキシルメルカプタン（０．１６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリ
ウム（６０％油中分散物、４．０当量、０．０３２ｇ）を、Ｎ_２でパージした封
管中でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に懸濁し、１１０℃で４時間加熱した。残留物をメ
タノールに溶解し、Ｃ_１８分取ｈｐｌｃカラムで精製した。ジオキサン／ＨＣｌ
から凍結乾燥して、表題の化合物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値：３８９ 測定
値：３８９。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：１．４−２．１ｐｐｍ（１０Ｈ）；
３．８ｐｐｍ（１Ｈ）；４．２ｐｐｍ（２Ｈ）；５．４５ｐｐｍ（２Ｈ）；７．
２−７．６ｐｐｍ（７Ｈ）；８．２ｐｐｍ（１Ｈ）；９．１ｐｐｍ（１Ｈ）。

【０２１５】 実施例５ ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチルフェニルチオ）ピ
リド−４−イルメチル］−イミダゾール ステップ１：２−ブロモ−４−ブロモメチルピリジン Ａｄａｍｓらの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，３１６８（１９
５４））に従い、２−アミノ−４−メチルピリジンから２−ブロモ−４−メチル
ピリジンを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；７
．０５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．２ｐｐｍ（ｓ，１
Ｈ）。

【０２１６】 ステップ２：５−（４’−シアノベンジル）−１−（２−ブロモ−４−ピリジ
ルメチル）イミダゾール 実施例１、ステップ２の方法に従い、２−ブロモ−４−メチルピリジンから生
成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値：２４９ 測定値：２５０。^１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ_３）：４．４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；７．２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．５
ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）。

【０２１７】 ステップ３：５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−ブロモピリド−４−
イルメチル］イミダゾール 実施例１、ステップ３の方法に従い、１−トリチル−４−ｐ−シアノベンジル
イミダゾールと、２−ブロモ−４−ブロモメチルピリジンを反応させ、分取ｈｐ
ｌｃで精製した物質をＮａ_２ＣＯ_３で洗浄後、生成物を遊離塩基固形物として得
た。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値：３５３ 測定値：３５３。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ）：３．８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；４．９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；６．８ｐｐｍ（
ｄ，１Ｈ）；６．９−７．６ｐｐｍ（７Ｈ）；８．３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）。

【０２１８】 ステップ４：５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”メチルフェニ
ルチオ）４−ピリジルメチル］イミダゾール 実施例１、ステップ４の方法に従い、５−（４’−シアノフェニル）−１−［
２−ブロモピリド−４−イルメチル］イミダゾールと、３−メチルチオフェノー
ルを反応させ、生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値：３９６．５ 測定値：３
９７．１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：２．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；４．０５
ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；５．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；６．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；
７．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．２−７．６ｐｐｍ（９Ｈ）；８．３５ｐｐｍ（
ｄ，１Ｈ）；９．０２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。

【０２１９】 実施例６ ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリド
−５−イルメチル］イミダゾール塩酸塩 ステップ１：２−シクロヘキシルアミノ−５−ピリジンカルボン酸 ２−クロロ−５−ピリジンカルボン酸エチルエステル（ｇ、５．０ｍＭｏｌ）
を、１０ｍＭｏｌのシクロヘキシルアミンで処理し、この混合物を封管中で１０
０℃にて６時間加熱した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにかけ、等量の出発物エス
テルのＮ−シクロヘキシルアミドと供に、表題の化合物を得た。

【０２２０】 ステップ２：（２−シクロヘキシルアミノ−５−ピリジル）メタノール ステップ１からの生成物を、ＴＨＦに溶解した３当量のＬｉＡｌＨ_４で、室温
にて４時間還元した。リチウム塩を、水および水性ＮａＯＨで沈殿させた。ＴＨ
Ｆ層をＦＩＬＴＥＲ−ＡＩＤで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、２−シクロヘキ
シルアミノ−５−ピリジンメタノールを得た。

【０２２１】 ステップ３：５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（シクロヘキシルア
ミノ）ピリド−５−イル−メチル］イミダゾール塩酸塩 ステップ２からの生成物を、ＣＢｒ還流中で１．１当量のトリフェニルホスフ
ィンで処理した。粗製の臭化２−シクロヘキシルアミノ−５−ピリジルメチルを
、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、実施例１、ステップ１からの１−
トリチル−４−（４−シアノベンジル）イミダゾールと、無水のアセトニトリル
中で６０℃にて１２時間反応させた。この混合物を濃縮し、残留物をメタノール
中で１２時間煮沸した。メタノールを濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにて精製し
、表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。これを、１当量のＨＣｌを含有す
るジオキサンから凍結乾燥によって、ＨＣｌ塩に転換した。

【０２２２】 実施例７ ５−（４’−シアノベンジル）１−［２−（３”−クロロフェニルチオ）ピリ
ド−５−イルメチル］−イミダゾル−Ｓ−オキシド塩酸塩 実施例１の生成物を、−６０°から室温で、ＴＨＦに溶解した１．１当量の３
−クロロ過安息香酸で酸化した。分取ＨＰＬＣにかけた後、ジオキサンＨＣｌか
ら凍結乾燥して、純粋な表題の化合物を得た。

【０２２３】 実施例８ ２−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
チル）カルバモイル］−６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジンの
調製 ステップＡ：４−シアノベンジルヒスタミン 以前に述べられたように（Ｊ．Ｃ．Ｅｍｍｅｔｔ，Ｆ．Ｈ．Ｈｏｌｌｏｗａｙ
，とＪ．Ｌ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．１，１３４１，（１９７９））調製されたＮ^Γ−ピバロイルオキシメチル−
Ｎ^α−フタロイルヒスタミン（４．５５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、およびα−ブ
ロモ−ｐ−トルニトリル（３．７７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル
（７０ｍＬ）に溶解し、５５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濾過して白色固
形物を除去した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を、減圧下で１／２の体積になる
まで濃縮し、その溶液を５５℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、濾過して白色固
形物を得た。固形物を合し、乾燥させ、それ以上精製せずに利用した。

【０２２４】 臭化１−ピバロイルオキシメチル−３−（４−シアノベンジル）−４−（２−
フタルイミドエチル）イミダゾリウム（１．００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、エ
タノール（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（０．２８７ｍＬ、９．０６ｍｍｏ
ｌ）で処理し、１６時間、加熱還流した。フタル酸ジメチル（２．２２ｍＬ、１
３．５７ｍｍｏｌ）を加え、還流を６時間継続した。反応混合物を氷水浴中で冷
却し、固形状沈殿物を濾過して除去し、濾液を濃縮して乾燥し、その残留物をク
ロマトグラフィにかけ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２（ＮＨ_４ＯＨ）：３−８％ＣＨ _３ ＯＨ）、表題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７６（ｓ，
１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

【０２２５】 ステップＢ：２−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル
−５−イルエチル）カルバモイル］−６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ
）ピリジン ６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（０．
０５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（０．０
３３８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２３８ｇ、０．１７６ｍｍ
ｏｌ）、４−シアノベンジルヒスタミン（０．０３９９ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ
）およびＮ−メチルモルホリン（０．０４８ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）で処理
し、周囲温度にて１８時間攪拌した。Ｖｙｄａｃカラムを用いた分取逆相ＨＰＬ
Ｃによって粗製反応物を精製し、表題の化合物を得た。

【０２２６】 Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２Ｆ_３の計算分析値・１．３５ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ・０．５Ｈ _２ Ｏ： Ｃ，５２．６７；Ｈ，３．４４；Ｎ，１０．７０； 測定値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，３．４２；Ｎ，１０．７６ ＦＡＢ ＭＳ ４９２（Ｍ＋１）。

【０２２７】 上記で述べた方法を用いるが、ステップＢ中で必要な酸に置き換えして、以下
の化合物を調製した： ３−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
チル）カルバモイル］−６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２Ｆ_３の計算分析値・０．３Ｈ_２Ｏ： Ｃ，６２．８４；Ｈ，４．１８；Ｎ，１４．１０； 測定値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，４．０９；Ｎ，１３．９７ ＦＡＢ ＭＳ ４９２（Ｍ＋１）。

【０２２８】 ３−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
チル）カルバモイル］−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２Ｆ_３の計算分析値・０．１５ＣＨ_２Ｃｌ_２： Ｃ，６２．２９；Ｈ，４．０６；Ｎ，１３．８９； 測定値：Ｃ，６２．６８；Ｈ，４．４４；Ｎ，１３．５１ ＦＡＢ ＭＳ ４９２（Ｍ＋１）。

【０２２９】 ３−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
チル）カルバモイル］−５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリジ
ン Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２Ｆ_３の計算分析値・０．２０Ｈ_２Ｏ： Ｃ，６３．６９；Ｈ，４．４４；Ｎ，１３．７６； 測定値：Ｃ，６３．７０；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．６７ ＦＡＢ ＭＳ ５０６（Ｍ＋１）。

【０２３０】 実施例９ ５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
ピリジン−３−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
ゾル−４−イル］−エチル｝−アミドの調製 ５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
ピリジン−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０
ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（０．０７７ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０
．０５４ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、４−シアノベンジルヒスタミン（０．０７
９ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）
で処理し、周囲温度にて１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去
した後、ＥｔＯＡｃと水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配し、有機層を分離し、食
塩水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。表題の化合物を逆相ＨＰＬＣに
より、ＰｒｅｐＰａｋカラムを使用し、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ勾配液
で溶出して精製後、ＮａＨＣＯ_３で中和し、抽出した。

【０２３１】 Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌ_２の計算分析値・０．２０Ｈ_２Ｏ： Ｃ，６１．２３；Ｈ，４．２３；Ｎ，１３．７３； 測定値：Ｃ，６１．１９；Ｈ，４．２０；Ｎ，１３．５９ ＦＡＢ ＭＳ ５０６（Ｍ＋１）。

【０２３２】 上記で述べた方法を用いるが、必要な酸に置き換えて、以下の化合物を調製し
た： １−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３
−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル］−エチル｝−アミド Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌの計算分析値・０．４５Ｈ_２Ｏ： Ｃ，６５．０５；Ｈ，４．８１；Ｎ，１４．５９； 測定値：Ｃ，６５．１２；Ｈ，４．８４；Ｎ，１４．３５ ＦＡＢ ＭＳ ４７２（Ｍ＋１）。

【０２３３】 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
ピリジン−５−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２Ｆ_３の計算分析値・０．４０Ｈ_２Ｏ： Ｃ，６３．２５；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．６６； 測定値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，４．２６；Ｎ，１３．３２ ＦＡＢ ＭＳ ５０６（Ｍ＋１）。

【０２３４】 １−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−５
−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル］−エチル｝−アミド Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌの計算分析値・０．３０Ｈ_２Ｏ： Ｃ，６５．４１；Ｈ，４．７７；Ｎ，１４．６７； 測定値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，４．６４；Ｎ，１４．４２ ＦＡＢ ＭＳ ４７２（Ｍ＋１）。

【０２３５】 ５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
ピリジン−５−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｃｌ_２の計算分析値・０．７５Ｈ_２Ｏ： Ｃ，６０．０６；Ｈ，４．３６；Ｎ，１３．４７； 測定値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，４．１１；Ｎ，１３．３２ ＦＡＢ ＭＳ ５０６（Ｍ＋１）。

【０２３６】 実施例１０ ６−［Ｎ−（３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−エトキシ−ピリジン
−２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４
−イル］−エチル｝−アミドの調製 ステップＡ：４−ヒドロキシ−２，６−ピリジンジカルボン酸ジエチル ケリダミン酸（１５．１ｇ、０．８２５ｍｏｌ）、無水 ＥｔＯＨ（４８ｍＬ
）および濃 Ｈ_２ＳＯ_４（０．９ｍＬ）を合わせ、８時間、加熱還流した。反応
混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。多数回の
抽出後、有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付した後に表題の化合物を得た。

【０２３７】 ステップＢ：４−エトキシ−２，６−ピリジンジカルボン酸のモノメチルエス
テル ジエチルエステル（０．３００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に
溶解し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ（２４ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（０．０５２ｇ、
１．２３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて一晩攪拌した。分取逆相ＨＰＬＣに
付した後に、表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ ２２６（Ｍ＋１）。

【０２３８】 ステップＣ：４−エトキシ−６−メトキシカルボニル−ピリジン−２−カルボ
ン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エ
チル｝−アミド ４−エトキシ−２，６−ピリジンジカルボン酸のモノメチルエステル（０．０
９８ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（０．１
０８ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６２ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ
）、４−シアノベンジルヒスタミン（０．０９８ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）で処
理し、ＮＭＭでｐＨを７．５に調整した。周囲温度にて一晩攪拌後、反応混合物
を濃縮してＤＭＦを除去し、逆相ＨＰＬＣで分離し、表題の化合物をＴＦＡ塩と
して得た。ＦＡＢ ＭＳ ４３４（Ｍ＋１）。

【０２３９】 ステップＤ：４−エトキシ−６−カルボキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛２
−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−
アミド ４−エトキシ−６−メトキシカルボニル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［
３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−アミ
ド（０．２４９ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ ＯＨ（４ｍＬ）−Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（０．０５２ｇ、１．２
４ｍｍｏｌ）で、周囲温度にて５時間攪拌しながら処理した。反応混合物を濃縮
して乾燥し、次のステップで使用した。

【０２４０】 ステップＥ：６−［Ｎ−（３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−エトキ
シ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イ
ミダゾル−４−イル］−エチル｝−アミド ４−エトキシ−６−カルボキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［３−（４
−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−アミド（０．
１２０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（０．０
４３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ
）、３−クロロベンジルアミン（０．１１３ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）で処理
し、ＮＭＭでｐＨを７．５に調整した。周囲温度にて一晩攪拌した後、反応混合
物を濃縮してＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液
に分配し、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。
濾過および濃縮して粗製生成物を得、逆相ＨＰＬＣで分離し、表題の化合物をＴ
ＦＡ塩として得た。

【０２４１】 Ｃ_２９Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_３Ｃｌの計算分析値・２．５ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ・１．１５Ｈ _２ Ｏ： Ｃ，４８．１１；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．９０； 測定値：Ｃ，４８．１０；Ｈ，３．７９；Ｎ，９．６９ ＦＡＢ ＭＳ ５４３（Ｍ＋１）。

【０２４２】 実施例１１ ６−［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］−４−エトキシ−ピリジン
−２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４
−イル］−エチル｝−アミドの調製 ４−エトキシ−６−カルボキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［３−（４
−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］−エチル｝−アミド（０．
１２４ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｐ試薬（０
．０９３ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０８３ｍＬ、０．７６４
ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留
物をＥｔＯＡｃと水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有機層を分離し、食塩
水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。濾過および濃縮し、クロマトグラ
フィ（１％ＣＨ_３ＯＨ添加ＣＨ_２Ｃｌ_２の後、４．５％ＣＨ_３ＯＨ／０．５％Ｎ
Ｈ_４ＯＨ）にかけた後、表題の化合物を得た。

【０２４３】 Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_３Ｃｌ・０．７０ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈの計算分析値・１．１５
Ｈ_２Ｏ： Ｃ，５６．０９；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．３５； 測定値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，４．５２；Ｎ，１３．３１ ＦＡＢ ＭＳ ５２９（Ｍ＋１）。

【０２４４】 実施例１２ ４−（３−クロロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニル−ピリジン−２
−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル］−エチル｝−アミドの調製 ステップＡ：４−（３−クロロベンジルオキシ）−ピリジン−２，６−ジカル
ボン酸 ケリダミン酸（１０．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（３００ｍＬ）
に溶解し、ｃｏｎｃｄ Ｈ_２ＳＯ_４（１．８ｍＬ）で処理し、６時間、加熱還流
した後、冷却、濃縮して琥珀色の油状物を得た。

【０２４５】 ステップＢ：４−（３−クロロベンジルオキシ）−ピリジン−２，６−ジカル
ボン酸ジメチル ４−（３−クロロベンジルオキシ）−ピリジン−２，６−ジカルボン酸（２．
００ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（３．
９３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および臭化３−クロロベンジル（１．２４ｍＬ、９
．４７ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度にて一晩攪拌した後、溶媒を真空下で除
去し、残留物をＥｔＯＡｃと水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。有機層を分
離し、食塩水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過および濃縮して
、表題の化合物を得た。

【０２４６】 ステップＣ：４−（３−クロロベンジルオキシ）−ピリジン−２，６−ジカル
ボン酸のモノメチルエステル ジメチルエステル（３．１８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に
溶解し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ：１／３（２００ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（０．
４３７２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて一晩攪拌した。分取
逆相ＨＰＬＣに付した後に、表題の化合物を得た。

【０２４７】 ステップＤ：４−（３−クロロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニル−
ピリジン−２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド ４−（３−クロロベンジルオキシ）−ピリジン−２，６−ジカルボン酸のモノ
メチルエステル（０．２３６ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶
解し、ＥＤＣ（０．１２５ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８０ｇ
、０．５９ｍｍｏｌ）、４−シアノベンジルヒスタミン（０．１４１ｇ、０．６
２２ｍｍｏｌ）で処理し、ＮＭＭでｐＨを７．５に調整した。周囲温度にて一晩
攪拌した後、反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水性
飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配し、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ_４）。濾過および濃縮して粗製生成物を得、逆相ＨＰＬＣに付し
、ＨＣｌ塩として分離された表題の化合物を得た。

【０２４８】 Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_４Ｃｌの計算分析値・ＨＣｌ・０．５５Ｈ_２Ｏ： Ｃ，５８．３５；Ｈ，４．５６；Ｎ，１２．１５； 測定値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，４．７３；Ｎ，１１．８７ ＦＡＢ ＭＳ ５３０（Ｍ＋１）。

【０２４９】 実施例１３ ４−（５−｛［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルアミノ
］−メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）ベンゾニトリルの調製 ステップＡ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾ
ール ４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール塩酸塩（３５．０ｇ、２６０ｍｍｏ
ｌ）を、室温で無水のＤＭＦ２５０ｍＬに溶解した溶液に、トリエチルアミン（
９０．６ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液から白色固形物が沈殿した
。ＤＭＦ５００ｍＬに溶解したクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３
ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、氷上に注ぎ、濾
過し、氷水で洗浄した。生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過し、真空下
で乾燥し、表題の化合物を、次のステップで使用するのに十分に純粋な白色固形
物として得た。

【０２５０】 ステップＢ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）−イミダゾ
ール ステップＡからのアルコール（２６０ｍｍｏｌ、上記にて調製された）を、ピ
リジン５００ｍＬに懸濁した。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を滴下し
て加え、反応物を４８時間攪拌して均一にした。この溶液を２ＬのＥｔＯＡｃ中
に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．（２×１Ｌ）、ｓａｔ
．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３、食塩水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、
真空下で濃縮して粗製生成物を得た。次の反応で使用するのに十分に純粋な白色
粉末として、酢酸エステルを分離した。

【０２５１】 ステップＣ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミ
ダゾール臭化水素酸塩 ５００ｍＬのＥｔＯＡｃに、ステップＢからの生成物（８５．８ｇ、２２５ｍ
ｍｏｌ）およびα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）
を溶解した溶液を、６０℃で２０時間攪拌し、この間に薄黄色の沈殿物が形成さ
れた。反応物を室温に冷却し、濾過し、固形の臭化イミダゾリウム塩を得た。濾
液は、真空下で容積２００ｍＬまで濃縮し、６０℃で２時間、再加熱し、室温に
冷却し、再度濾過した。この濾液を真空下で体積１００ｍＬまで濃縮し、６０℃
でさらに２時間再加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮して薄黄色の固形物を得
た。固形状物のすべてを合わせ、メタノール５００ｍＬに溶解し、６０℃に温め
た。２時間後、溶液を真空下で再濃縮し、白色固形物を得、これをヘキサンで研
和し、可溶性物質を除去した。残留溶媒を真空下で除去し、表題の生成物の臭化
水素酸塩を白色固形物として得、それ以上精製せずに次のステップで使用した。

【０２５２】 ステップＤ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−イミ
ダゾール ステップＣからの酢酸エステル（５０．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、０℃で１
．５Ｌの３：１ ＴＨＦ／水に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８
．９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を真空下で濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および食塩水溶液で洗浄し
た。溶液をその後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、および真空下で濃縮し、これ
以上精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋な、薄黄色の綿毛のよう
な固形物として粗製生成物を得た。

【０２５３】 ステップＥ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアル
デヒド ステップＤからのアルコール（２１．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を、室温にて５
００ｍＬのＤＭＳＯに溶解した溶液に、トリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、ＳＯ_３−ピリジン錯体（４０．５ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を
加えた。４５分後、反応物を２．５ＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、水（４×１Ｌ）およ
び食塩水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、および真空下で濃縮し、
これ以上精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋な、白色の粉末とし
て、アルデヒドを得た。

【０２５４】 ステップＦ：２−アミノ−６−（３−クロロフェノキシ）−ピリジン ２−アセチルアミノ−６−ブロモピリジン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）
、３−クロロフェノール（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ_３（６０
６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）トリフレートベンゼン複合体（１０ｍ
ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１−ナフトエ酸（３２１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、
酢酸エチル（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および２ｍＬの無水のトルエンに溶
解した、新たに活性化した粉末状４−オングストロームの分子ふるい（２５０ｍ
ｇ）の混合物を、封管中で１１０℃にて７２時間、攪拌しながら加熱した。混合
物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の
油状物を酢酸エチルに再溶解し、２０％ａｑ．ＮａＯＨ溶液で２回、洗浄した。
有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮して、黄色油状物を得た。この
油状物を、グラビティカラムクロマトグラフィにより、シリカゲルを充填し、４
：１のヘキサン／酢酸エチルで（溶出して）精製した。疑わしい生成物画分を合
わせ、真空下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。油状物を２ｍＬの１
０％ａｑ．硫酸に溶解し、その溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷
却し、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液でｐＨ１１の塩基性とし、酢酸エチルで２回、抽出した
。合わせた酢酸エチル抽出物を、食塩水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥
し、濾過、濃縮して表題の生成物を油状物として得た。４００Ｍｈｚ Ｈ^１ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６
．２１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２８
（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ）。

【０２５５】 ステップＧ：１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−［６−（３−クロ
ロフェノキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミド ステップＥからの１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−カルボキシア
ルデヒド（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ステップＦからの２−アミノ−６−
（３−クロロフェノキシ）−ピリジン（８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、および
、０．５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解したチタンイソプロポキシド（１３１ｍｇ、
０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でアルゴンガス下に１時間、激しく攪拌し
た。反応物を０．５０ｍＬの無水エタノールで希釈し、水素化ホウ素シアノナト
リウム（２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を、室温で
１８時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水で分離し
た。水層を酢酸エチルで２回、再抽出し、合わせた抽出物を食塩水溶液で洗浄し
、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮して、生成物を黄色油状物として
得た。粗製生成物を逆相分取ＬＣで精製し、水から凍結乾燥した後、粘着性の白
色非結晶性粉末として、純粋な目的生成物を得た。４００Ｍｈｚ Ｈ^１ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：４．３７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ
，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ
），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７
．３０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），８．４６
（ｓ，１Ｈ）。高分解能ＦＡＢ ＭＳ：ｔｈｅｏ．＝４１６．１２７３，ｏｂｓ
．＝４１６．１２８６。Ｃ_２３Ｈ_１８Ｎ_５ＯＣｌ・０．６０ 水・１．１５ＴＦ
Ａの元素分析値：Ｃ（５４．４７計算値，５４．４４ｏｂｓ．）；Ｈ（３．６８
計算値，３．７２ｏｂｓ．）；Ｎ（１２．５６計算値，１．５４ｏｂｓ．）。

【０２５６】 実施例１４ ４−（５−｛［６−（フェニルエチニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メ
チル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−ベンゾニトリルの調製 ステップＡ：２−アミノ−６−（１−フェニルエチン−２−イル）ピリジン ２−アミノ−６−ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１−フ
ェニルアセチレン（１４２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホ
スフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および、Ｃ
ｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン２ｍＬに溶解した溶液
を、封管中で６０℃にて１８時間、攪拌した。反応物を冷却し、真空下で濃縮し
て黒ずんだ油状物を得た。この油状物をグラビティカラムクロマトグラフィによ
って、シリカゲルを充填剤とし、２％メタノール／クロロホルムで溶出して精製
し、目的の生成物を茶褐色の油状物として得た。４００Ｍｈｚ Ｈ^１ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ_３）：４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．９３
（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，
１Ｈ）。

【０２５７】 ステップＢ：１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−［６−（１−フェ
ニルエチン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン 実施例１３、ステップＧで前述したのと同じ方法によって、１００ｍｇ（０．
４７ｍｍｏｌ）のアルデヒド（実施例１３、ステップＥから）と、９２ｍｇ（０
．４７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−（１−フェニルエチン−２−イル）ピリジ
ン（ステップＡから）から、非結晶性の粘着性淡黄色粉末として、目的の生成物
を得た。４００Ｍｈｚ Ｈ^１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：４．５０（ｓ，２Ｈ），
５．６１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．２
３（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．４８（複重線４Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），
７．６５−７．７３（複重線４Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１
Ｈ），１０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。高分解能ＦＡＢ ＭＳ：ｔｈｅｏ＝３９
０．３７１３，ｏｂｓ．＝３９０．１７２８。Ｃ_２５Ｈ_１９Ｎ_５・１．００ 水
・２．５ＴＦＡの元素分析値：Ｃ（計算値４３．３６，測定値４３．６３）；Ｈ
（計算値３．４２，測定値３．６１）；Ｎ（計算値１０．１１，測定値９．８５
）。

【０２５８】 実施例１５ ４−（５−｛［６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−６−イルオキシ
）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−
ベンゾニトリルの調製 ステップＡ：２−アミノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチルオキ
シ−６−イル）ピリジン 実施例１３、ステップＦで述べたのと同じ方法によって、２００ｍｇ（０．９
３ｍｍｏｌ）の２−アセトアミノ−６−ブロモピリジンと、２７６ｍｇ（１．８
６ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチレン
から、表題の化合物を油状物として得た。４００Ｍｈｚ Ｈ^１ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）：１．７９（ｄ，４Ｈ），２．７７（ｄ，４Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ）
，６．８１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．
８４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。

【０２５９】 ステップＢ：１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−［６−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフチルオキシ−６−イル）ピリジン−２−イル］メタン
アミン 実施例１３、ステップＧで述べたのと同じ方法によって、１３２ｍｇ（０．６
２ｍｍｏｌ）のアルデヒド（実施例１３、ステップＥから）と、１４８ｍｇ（０
．６２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル
オキシ−６−イル）ピリジン（ステップＡから）から、目的の生成物を透明の油
状物として得た。４００Ｍｈｚ Ｈ^１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．８１（ｍ，
４Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）
，６．０３（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．
１４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（
ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。Ｈｉｇｈ ｒｅｓ
．ＦＡＢ ＭＳ：ｔｈｅｏ．＝４３６．２１３２，測定値＝４３６．２１４３。

【０２６０】 実施例１６ ４−（５−｛［６−（２−フェニルエチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−
メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−ベンゾニトリルの調製 実施例１４、ステップＢからの１−（４−シアノベンジル）イミダゾル−５−
［６−（１−フェニルエチン−２−イル）−２−ピリジル］メタンアミン・２．
５ＴＦＡ（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄを含むＣ触媒（２０ｍ
ｇ）下に１０ｍＬの無水エタノールに溶解した溶液に、１８時間、常圧（バルー
ン）にて水素添加を行った。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して
油状物を得た。粗製の油状物を、逆相分取ＬＣによって精製し、目的の生成物を
油状物／泡沫として得た。４００Ｍｈｚ Ｈ^１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．９
８（ｄｄ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），５．４９
（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．３７（複重線７Ｈ），７
．６２（複重線３Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢ
ＭＳ：Ｍ＋＝３９０。

【０２６１】 実施例１７ ｒａｓファルネシル基転移酵素のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害 ファルネシル基−蛋白質転移酵素の定量。部分精製したウシＦＰＴａｓｅおよ
びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１１）、Ｒａｓ
−ＣＶＩＭ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）、およびＲａｓ−ＣＡＩＬ（ＳＥＱ．
ＩＤ．ＮＯ．：１２））を、それぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら、
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３１：３８００（１９９２）およびＧｉｂｂｓら、Ｐ
ＮＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：６６３０−６６３４（１９８９）によって述べられ
たように調製した。ＦＰＴａｓｅを、１００ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル
）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４、
５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭの［ ^３ Ｈ］−ファルネシルニリン酸（［^３Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ、
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭのＲａｓ−ＣＶＬＳお
よび１０μｇ／ｍｌのＦＰＴａｓｅを含有する体積１００μｌ中で、３１℃にて
６０分間、定量した。反応は、ＦＰＴａｓｅで開始し、エタノールに溶解した１
．０Ｍ ＨＣＬの１ｍｌで停止させた。沈殿物を、ＴｏｍＴｅｃＭａｃｈＩＩセ
ルハーベスターを使ってフィルターマットに集め、１００％エタノールで洗浄し
、乾燥してＬＫＢβ−プレートカウンターで計数した。定量は、両基質、ＦＰＴ
ａｓｅ量と時間に対して直線的であった；［^３Ｈ］−ＦＰＰの１０％未満が、反
応期間中に利用された。精製した化合物を、１００％ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）に溶解し、定量用に２０倍に希釈した。阻害率は、試験化合物の非存在
下での取り込み量と比較した時の、試験化合物の存在下での放射活性の取り込み
量により測定した。

【０２６２】 ヒトＦＰＴａｓｅは、Ｏｍｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２：５１６７
−５１７６（１９９３）によって述べられたように調製した。ヒトＦＰＴａｓｅ
の活性は、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭ
のＺｎＣｌ_２および１００ｎＭのＲａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に加えたことを
除いては、上述されたように定量した。反応は３０分間行い、エタノールに溶解
した３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌで停止させ、ウシの
酵素に対して上述されたのと同様に、処理した。

【０２６３】 上記の実施例１〜１６で述べられた本発明の化合物について、ヒトＦＰＴａｓ
ｅに対する阻害活性を上述された定量法によって検定し、ＩＣ_５０が５０μＭ未
満であることが判明した。

【０２６４】 実施例１８ ｒａｓのファルネシル化のｉｎ ｖｉｖｏ定量 この定量に使用した細胞株は、ウィルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現した、Ｒ
ａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ−ｒａｓ株である。定量は、基本的には
ＤｅＣｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ５１：７１２−７
１７、（１９９１）によって述べられたように行う。１０ｃｍディッシュ中で５
０〜７５％集密の細胞を、試験化合物（溶媒であるメタノールまたはジメチルス
ルホキシドの最終濃度は０．１％）で処理する。３７℃で４時間後、１０％標準
ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清および４００ｍＣｉ［^３５Ｓ］メチオニン（１００
０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した、メチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍｌ中で細胞
を標識する。さらに２０時間後、細胞を１ｍｌ溶菌緩衝液（１％ＮＰ４０／２０
ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ_２／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍ
ｇ／ｍｌのアプロチネン／２ｍｇ／ｍｌのロイペプチン／２ｍｇ／ｍｌのアンチ
パイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中で溶菌し、溶菌液を１００，０００×ｇで４
５分間、遠心分離して澄明にする。酸で沈殿が可能なカウント数を等量含有する
溶菌液のアリコートを、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠いた溶菌緩衝液）で１ｍｌとし
、ｒａｓ特異的モノクロナール抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら、
Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３：２９４−３０４，（１９８２））で免疫沈降させる。抗
体を４℃で２時間インキュベーションした後、ウサギ抗ラットＩｇＧでコートさ
れた、プロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを加え、４５分間
おく。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭ
ＥＤＴＡ／１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００．０．５％ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔ
ｅ／０．１％／ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
試料緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルにのせる。染料の前端が底部
に届いたら、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに漬け、乾燥してオート
ラジオグラフィを行う。ファルネシル化および非ファルネシル化されたｒａｓ蛋
白質に対応するバンドの強度を比較し、蛋白質へのファルネシル基転移の阻害率
を判定する。

【０２６５】 実施例１９ ＧＧＴａｓｅ阻害のｉｎ ｖｉｔｒｏでの定量の変法 ゲラニルゲラニル基蛋白質転移酵素阻害の定量の変法は、室温にて行う。標準
的な反応は、［^３Ｈ］ゲラニルゲラニルニリン酸、ビオチン化されたＲａｓペプ
チド、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、モジュレーションアニオン（例えば
、１０ｍＭ グリセリンリン酸または５ｍＭ ＡＴＰ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、
０μＭ ＺｎＣｌ_２、０．１％ ＰＥＧ（１５〜２０，０００）、２ｍＭ ジチ
オスレイトールおよびゲラニルゲラニル基蛋白質転移酵素Ｉ（ＧＧＴａｓｅ）か
ら構成される（最終体積５０μｌ中）。定量に使用されたＧＧＴａｓｅ−Ｉ酵素
は、参照して取り入れた米国特許第５，４７０，８３２号に述べられたように調
製する。Ｒａｓペプチドは、Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ蛋白質由来であり、次に示す配列を
有する：ビオチンニル−ＧＫＫＫＫＫＫＳＫＴＫＣＶＩＭ（シングルアミノ酸コ
ード）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１３）。反応はＧＧＴａｓｅの添加で開始し、
５０ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％ＢＳＡを含有する０．２Ｍのリン酸ナトリウ
ム、ｐＨ４中で懸濁した３ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ｓｃ
ｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｂｅａｄｓ，Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ）２００μＬを、時間間隔をおいて（通常１５分）添加して停止さ
せる。冷却された反応物は、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーショ
ンカウンターで分析する前に、２時間放置する。阻害率の検討では、定量は、阻
害剤を１００％ジメチルスルホキシド中で濃縮溶液として調製後、酵素定量の混
合物中に２５倍に希釈すること以外は、上述されたように行う。ＩＣ_５０は、Ｋ _Ｍ の濃度に近接するＲａｓペプチドで測定する。阻害剤のＩＣ_５０を測定するた
めの、酵素および不飽和基質の条件は、次の通りである：７５ｐＭ ＧＧＴａｓ
ｅ−Ｉ、１．６μＭ Ｒａｓペプチド、１００ｎＭ ゲラニルゲラニルニリン酸
。

【０２６６】 実施例２０ 細胞をベースにした増殖阻害のｉｎ ｖｉｔｒｏ定量 ＦＰＴａｓｅ阻害の生物学的影響を判定するために、本発明の化合物が、ｖ−
ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、またはｖ−ｍｏｓ癌遺伝子で形質転換されたＲａｔ１細胞
の基質非依存性増殖に及ぼす影響を検討する。ｖ−Ｒａｆまたはｖ−Ｍｏｓによ
って形質転換された細胞は、Ｒａｓにより誘導される細胞の形質転換に対する本
発明化合物の特異性を評価するための分析中に含まれている可能性がある。

【０２６７】 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓで形質転換されたＲａｔ１細胞を、
アガロース（０．６％）の下属上の、培地Ａ（１０％ウシ胎児血清添加Ｄｕｌｖ
ｅｃｃｏ変法Ｅａｇｌｅ培地）中０．３％アガロースの上層に、プレート（３５
ｍｍ径）あたり１×１０^４の細胞密度で植え付ける。両層は、０．１％メタノー
ル、または適当な濃度の本発明化合物（定量に使用された最終濃度の１０００倍
にメタノールで希釈された）を含有する。細胞には、週に２回、０．１％メタノ
ール、または一定濃度の本発明化合物を含有する培地Ａ０．５ｍｌを加える。

【０２６８】 培地に播種をした１６日後に、顕微鏡写真撮影を行い、比較する。

【０２６９】 実施例２１ ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００の構築 ＳＥＡＰレポータープラスミド、ｐＤＳＥ１００は、ＳＥＡＰコード配列を含
む制限酵素断片を、プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩに連結して構築した。Ｓ
ＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐ
ａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）由来である。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩは、
Ｄｅｂｏｒａｈ Ｊｏｎｅｓ（Ｍｅｒｃｋ）によって構築され、部位メガロウィ
ルスのイミディエートアーリープロモータ由来の‘ＣＡＴ−ＴＡＴＡ’配列上流
域よりクローニングされた、‘２回対称応答要素’のコピーを５個連続して含ん
でいる。プラスミドはまた、ウシ成長ホルモンｐｏｌｙ−Ａ配列も含有する。

【０２７０】 プラスミドｐＤＳＥ１００は、次のように構築された。ＳＥＡＰコード配列を
コーディングしている制限酵素断片を、プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃか
ら、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＨｐａＩを用いて切断した。線状ＤＮＡ断片の末
端を、大腸菌ＤＮＡポリメラーゼＩのＫｌｅｎｏｗフラグメントでフィリングし
た。ＳＥＡＰ遺伝子を含有する‘平滑末端化された’ＤＮＡは、アガロースゲル
中で消化物を電気泳動し、１６９４塩基対の断片を切り出して単離した。ベクタ
ープラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩは、制限酵素Ｂｇｌ−ＩＩで線状化し、末
端をＫｌｅｎｏｗ ＤＮＡポリメラーゼＩでフィリングした。ＳＥＡＰ ＤＮＡ
断片を、ｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩベクターに平滑末端連結し、連結生成物をＤＨ
５−ａｌｐｈａ大腸菌細胞（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）に形質転換した。正しく挿入
された形質転換細胞を選別した後、制限酵素断片の向きを確認した。正しい方向
で組み換えられた構築物は、正しい配列であることを確認するために、クローニ
ング接合部をまたいでシークエンシングを行った。生成したプラスミドは、ＳＥ
ＡＰコード配列を、ＤＳＥおよびＣＡＴ−ＴＡＴＡプロモータ要素の下流域、お
よびＢＧＨのｐｏｌｙ−Ａ配列の上流域にもつ。

【０２７１】 ミリスチル化されたウィルス−Ｈ−ｒａｓ発現プラスミドのクローニング ウィルス−Ｈ−ｒａｓを含有するＤＮＡ断片は、プラスミド“Ｈ−１”（Ｅｌ
ｌｉｓ Ｒ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．３６、４０８、１９８０）から、次に示すオ
リゴヌクレオチドを用いてＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）を行うことができる
。

【０２７２】 センス鎖 ５’ＴＣＴＣＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＧＡＧＴＡＧＣＡＡＧＡＧ
ＣＡＡＧＣＣＴＡＡＧＧＡＣＣＣＣＡＧＣＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＴＧＡＣＡＧＡ
ＡＴＡＣＡＡＧＣＴＴＧＴＧＧＴＧＧ３’．（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１４） アンチセンス鎖 ５’ＣＡＣＡＴＣＴＡＧＡＴＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＧＣＡＧＣ
３’． （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１５）

【０２７３】 ミリスチル化部位を含むｖ−ｓｒｃ遺伝子の最初の１５個のアミノ酸をコーデ
ィングしている配列を、センス鎖オリゴヌクレオチドに導入する。センス鎖はま
た、ＡＴＧ開始部位の５’近傍にある‘Ｋｏｚａｋ’翻訳開始配列の最適化も行
う。ウィルス−ｒａｓのＣ末端でのプレニル化を防止するために、アンチセンス
鎖オリゴヌクレオチドのＣ末端のＣ残基を、Ｇ残基で置換して、１８６番目のシ
ステインをセリンに変異させる。ＰＣＲプライマーとしてのオリゴヌクレオチド
は、５’末端にＸｈｏＩ部位を、３’末端にＸｂａＩ部位を導入する。ＸｈｏＩ
−ＸｂａＩフラグメントは、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩで切断された、哺乳動物の
発現プラスミドｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に導入することができる。こうして、
組換えｍｙｒ−ウィルス−Ｈ−ｒａｓ遺伝子が、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモ
ーターから、構築的に転写されるプラスミドが生成する。

【０２７４】 ウィルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ発現プラスミドのクローニング アミノ酸ＣＶＬＬをコーディングしているＣ末端配列を有するウィルス−Ｈ−
ｒａｓクローンは、プラスミド“Ｈ−１”（Ｅｌｌｉｓ Ｒ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏ
ｌ．３６、４０８、１９８０）から、次に示すオリゴヌクレオチドを用いて、Ｐ
ＣＲによりクローニングすることができる。

【０２７５】 センス鎖 ５’ＴＣＴＣＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＡＧＡＡＴＡＣＡＡＧＣＴ
ＴＧＴＧＧＴＧＧ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１６） アンチセンス鎖 ５’ＣＡＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＧＴＧＴＣＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＡＣＡＣＴＴ
ＧＣＡＧＣ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１７）

【０２７６】 センス鎖のオリゴヌクレオチドは、‘Ｋｏｚａｋ’配列を最適化し、ＸｈｏＩ
部位を付加する。アンチセンス鎖は、１８９番目のセリンをロイシンに変異し、
ＸｂａＩ部位を付加する。ＰＣＲフラグメントは、ＸｈｏＩとＸｂａＩでトリミ
ングされ、ＸｈｏＩ−ＸｂａＩ切断ベクターｐＣＩ（ＸｈｏＩ−ＸｂａＩ ｃｕ
ｔ ｖｅｃｔｏｒ ｐＣＩ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）に導入することができる。こう
して、変異されたウィルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ遺伝子が、ｐＣＩベクターの
ＣＭＶプロモーターから構築的に転写されるプラスミドを生成する。

【０２７７】 ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドのクローニング ヒトｃ−Ｈ−ｒａｓ遺伝子は、ヒト大脳皮質のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏ
ｎｔｅｃｈ）から、次に示すオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ＰＣＲを
行うことができる。

【０２７８】 センス鎖 ５’−ＧＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＡＡＴＡＴＡＡＧＣ
ＴＧＧＴＧＧ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１８） アンチセンス鎖 ５’−ＧＡＧＡＧＴＣＧＡＣＧＣＧＴＣＡＧＧＡＧＡＧＣＡＣＡＣＡＣＴＴＧ
Ｃ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１９）

【０２７９】 プライマーは、最適化された‘Ｋｏｚａｋ’翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位、およびＣ末端のＳａｌＩ部位を提供するプライマーで、ｃ−Ｈ−ｒａｓ
をコーディングしているＤＮＡ断片を増幅する。ＰＣＲ産物の末端を、ＥｃｏＲ
ＩおよびＳａｌＩでトリミングした後、ｃ−Ｈ−ｒａｓフラグメントを、Ｅｃｏ
ＲＩ−ＳａｌＩ切断変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Ｐｒｏｍｅｇａ）に導
入することができる。グルタミン−６１のロイシンへの変異は、製造業者のプロ
トコール、および次に示すオリゴヌクレオチドを用いて遂行することができる。

【０２８０】 ５’−ＣＣＧＣＣＧＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＡＣＡＧ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ
．ＮＯ．：２０）

【０２８１】 適切なヌクレオチド置換体を選択し、シークエンスした後、変異されたｃ−Ｈ
−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を、ｐＡｌｔｅｒ−１ベクターから、ＥｃｏＲＩおよびＳ
ａｌＩを用いて切り出し、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化されているベクター
ｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に、直接導入することができる。新しい組換えプラス
ミドは、ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーター
から構築的に転写する。

【０２８２】 ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドのクローニング ヒトｃ−Ｎ−ｒａｓ遺伝子は、ヒト大脳皮質のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏ
ｎｔｅｃｈ）から、次に示すオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ＰＣＲを
行うことができる。

【０２８３】 センス鎖 ５’−ＧＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＧＴＡＣＡＡＡＣ
ＴＧＧＴＧＧ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２１） アンチセンス鎖 ５’−ＧＡＧＡＧＴＣＧＡＣＴＴＧＴＴＡＣＡＴＣＡＣＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣ
−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２２）

【０２８４】 プライマーは、最適化された‘Ｋｏｚａｋ’翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位、およびＣ末端のＳａｌＩ部位を提供するプライマーで、ｃ−Ｎ−ｒａｓ
をコーディングしているＤＮＡ断片を増幅する。ＰＣＲ産物の末端は、ＥｃｏＲ
ＩおよびＳａｌＩでトリミングした後、ｃ−Ｎ−ｒａｓフラグメントは、Ｅｃｏ
ＲＩ−ＳａｌＩ切断変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ
ｃｕｔ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｖｅｃｔｏｒ ｐＡｌｔｅｒ−１）（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ）に導入することができる。グリシン−１２のバリンへの変異は、製
造業者のプロトコール、および次に示すオリゴヌクレオチドを用いて遂行するこ
とができる。

【０２８５】 ５’−ＧＴＴＧＧＡＧＣＡＧＴＴＧＧＴＧＴＴＧＧＧ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．
ＮＯ．：２３）

【０２８６】 適切なヌクレオチド置換体を選択し、シークエンシングした後、変異されたｃ
−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を、ｐＡｌｔｅｒ−１ベクターから、ＥｃｏＲＩお
よびＳａｌＩを用いて切り出し、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化されているベ
クターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に、直接連結することができる。新しい組換え
プラスミドは、ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロ
モーターから構築的に転写する。

【０２８７】 ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドのクローニング ヒトｃ−Ｋ−ｒａｓ遺伝子は、ヒト大脳皮質のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏ
ｎｔｅｃｈ）から、次に示すオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ＰＣＲを
行うことができる。

【０２８８】 センス鎖 ５’−ＧＡＧＡＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＡＴＡＴＡＡＡＣ
ＴＴＧＴＧＧ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２４） アンチセンス鎖 ５’−ＣＴＣＴＧＴＣＧＡＣＧＴＡＴＴＴＡＣＡＴＡＡＴＴＡＣＡＣＡＣＴＴ
ＴＧＴＣ−３’（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２５）

【０２８９】 プライマーは、プライマー由来の最適化された‘Ｋｏｚａｋ’翻訳開始配列、
Ｎ末端のＫｐｎＩ部位、およびＣ末端のＳａｌＩ部位を持つ、ｃ−Ｋ−ｒａｓを
コーディングしているＤＮＡ断片を増幅する。ＰＣＲ産物の末端を、ＫｐｎＩお
よびＳａｌＩでトリミングした後、ｃ−Ｋ−ｒａｓフラグメントを、ＫｐｎＩ−
ＳａｌＩ切断変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Ｐｒｏｍｅｇａ）に導入する
ことができる。システイン−１２のバリンへの変異は、製造業者のプロトコール
、および次に示すオリゴヌクレオチドを用いて遂行することができる。

【０２９０】 ５’−ＧＴＡＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＴＧＧＣＧＴＡＧＧＣ−３’（ＳＥＱ．
ＩＤ．ＮＯ．：２６）

【０２９１】 適切なヌクレオチド置換体を選択し、シークエンシングした後、変異されたｃ
−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を、ｐＡｌｔｅｒ−１ベクターから、ＫｐｎＩおよ
びＳａｌＩを用いて切り出し、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩで消化されているベクタ
ーｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に、直接連結することができる。新しい組換えプラ
スミドは、ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモー
ターから構築的に転写する。

【０２９２】 ＳＥＡＰアセッイ ヒトＣ３３Ａ細胞（ヒト上皮癌−ＡＴＴＣコレクション）を、１０％ウシ胎児
血清、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１×グルタミンおよび１×ＮＥＡＡが添加され
たＤＭＥＭの入った、１０ｃｍ組織培養プレートに植え付ける。細胞は、５０〜
８０％の集密になるまで、３７℃、５％ＣＯ_２ガス中で培養する。

【０２９３】 一過性トランスフェクションは、ＣａＰＯ_４法（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８
９）によって行う。こうして、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ、Ｍｙｒ−
ｒａｓまたはＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬの発現プラスミドは、ＤＳＥ−ＳＥＡＰレポ
ーター構築物と共沈殿させる。１０ｃｍプレートに、６００μｌのＣａＣｌ_２−
ＤＮＡ溶液を、攪拌しながら２×ＨＢＳ緩衝液６００μｌに滴下して加え、沈殿
溶液１．２ｍｌを得る（以下の方法を参照）。これを室温にて２０〜３０分間、
放置する。沈殿が形成している間、Ｃ３３Ａ細胞がのった培地を、０．５％の木
炭でストリップした子ウシ血清、および１×（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミン
および非必須アミノ酸）を添加したＤＭＥＭ（マイナスフェノールレッド；Ｇｉ
ｂｃｏ ｃａｔ．＃３１０５３−０２８）と交換する。ＣａＰＯ_４−ＤＮＡ共沈
殿物を、細胞に滴下して添加し、プレートを静かに振盪して分散させる。ＤＮＡ
の組込みを、３７℃で５％ＣＯ_２存在下に５〜６時間、続行する。

【０２９４】 ＤＮＡインキュベーション期間の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリ
プシン１ｍｌでトリプシン処理する。トリプシン処理された細胞の１ｍｌを、０
．２％の木炭でストリップした子ウシ血清、および１×（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、
グルタミンおよびＮＥＡＡ）を添加したフェノールレッドフリーＤＭＥＭ１０ｍ
ｌ中に希釈する。培地中で希釈された薬剤が容量１００μｌに既に添加されてい
る９６ウェルマイクロタイタープレートに、トランスフェクションされた細胞を
植え付ける（１００μｌ／ウェル）。ウェルあたりの最終容量は２００μｌであ
り、半対数ステップにわたり、各薬剤濃度を３回繰り返す。

【０２９５】 細胞と薬剤を３７℃、ＣＯ_２存在下に３６時間インキュベーションする。イン
キュベーション期間の最後に、細胞が受けた障害の形跡を顕微鏡で調べる。次に
、分泌されたアルカリホスフォターゼを含有する培地１００μｌを、各ウェルか
ら除去し、マイクロチューブアレイに移し、６５℃で１時間加熱処理し、内因性
のアルカリホスフォターゼを不活性化する（熱に安定な分泌型ホスフォターゼは
不活性化されない）。

【０２９６】 加熱処理された培地は、アルカリホスフォターゼを発光定量により、発光試薬
ＣＳＰＤ^（Ｒ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ．）を用いて定量す
る。容量５０μｌの培地を、ＣＳＰＤ反応混液２００μｌと合わせ、室温で６０
分間インキュベートする。発光は、ＭＬ２２００マイクロプレート測光機（Ｄｙ
ｎａｔｅｃｈ）を使用して測定する。発光は、一過性発現した蛋白によって刺激
された、ｆｏｓレポーター構築物の活性化レベルを反映する。

【０２９７】 １０ｃｍ．プレートに捲種した細胞のＤＮＡ−ＣａＰＯ_４共沈殿 Ｒａｓ発現プラスミド（１μｇ／μｌ） １０μｌ ＤＳＥ−ＳＥＡＰプラスミド（１μｇ／μｌ） ２μｌ 切断された子ウシ胸腺ＤＮＡ（１μｇ／μｌ） ８μｌ ２Ｍ ＣａＣｌ_２ ７４μｌ ｄＨ_２Ｏ ５０６μｌ ２×ＨＢＳ緩衝液 ２８０ｍＭ ＮａＣｌ １０ｍＭ ＫＣｌ １．５ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４ ２Ｈ_２Ｏ １２ｍＭ デキストロース ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 最終ｐＨ＝７．０５ 発光用緩衝液（２６ｍｌ） アッセイ用緩衝液 ２０ｍｌ Ｅｍｅｒａｌｄ Ｒｅａｇｅｎｔ^ＴＭ（Ｔｒｏｐｉｘ） ２．５ｍｌ １００ｍＭ ホモアルギニン ２．５ｍｌ ＣＳＰＤ Ｒｅａｇｅｎｔ^（Ｒ）（Ｔｏｐｉｘ） １．０ｍｌ アッセイ用緩衝液 ０．０５Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３を０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ_３に加え、ｐＨ９．５を
得る。ＭｇＣｌ_２中で１ｍＭに調製する。

【０２９８】 実施例２２ 増殖阻害のｉｎ ｖｉｖｏ定量 ＦＰＴａｓｅ阻害の生物学的影響を判定するために、本発明の化合物が、ｖ−
ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、またはｖ−ｍｏｓ癌遺伝子で形質転換されたＲａｔ１細胞
の基質非依存性増殖に及ぼす影響を検討する。ｖ−Ｒａｆまたはｖ−Ｍｏｓによ
って形質転換された細胞は、Ｒａｓにより誘導された細胞の形質転換に対する、
本発明化合物の特異性を評価するための分析中に、含まれている可能性がある。

【０２９９】 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓで形質転換されたＲａｔ１細胞を、
ガロース（０．６％）の下層上の、培地Ａ（１０％ウシ胎児血清添加Ｄｕｌｖｅ
ｃｃｏ変法Ｅａｇｌｅ培地）中０．３％アガロースの上層に、プレート（３５ｍ
ｍ径）あたり１×１０^４の細胞密度で植え付ける。両層は、０．１％メタノール
、または適当な濃度の本発明化合物（定量に使用された最終濃度の１０００倍に
、メタノール中で希釈された）を含有する。細胞には、週に２回、０．１％メタ
ノール、または一定濃度の本発明化合物を含有する培地Ａ０．５ｍｌが加えられ
る。培地に播種した１６日後に、顕微鏡写真撮影を行い、比較をする。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 シヨウ，アンソニー・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ルーマ，ウイリアム・シイ，ジユニア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シスコ，ジヨン・テイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 タツカー，トーマス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC25 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 GA07 GA08 MA02 MA03 MA05 NA14 ZA33 ZB26 ZC20 ZC41

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ａの化合物であって、 【化１】 上式で、 Ｑはピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
   ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件において、
   Ｑは、窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの
   原子を有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基
   、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり
   、 Ｙは、０〜３個の炭素原子がＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子で置換さ
   れており、また、Ｙが炭素原子を介してＡ^３に結合されている５、６、または７
   員環の環状炭素であり、 Ｒ^１およびＲ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のア
   ルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール
   基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ _２ 〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^{１ ０} −から選択される未置換または置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選
   択され、 Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ
   ）Ｏ−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選
   択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換あるいは置換のアリール基、未置換あるいは置換の複素環、Ｃ_３〜
   Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニ
   ル基、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ
   （Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｃ
   （Ｏ）Ｏ−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
   アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ
   ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^{１ ０} −から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択されるか
   、あるいは、 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し
   、 Ｒ^７は、Ｈ、あるいは、未置換の、または、 ａ）Ｃ_１〜４のアルコキシル基、 ｂ）アリール基または複素環、 ｃ） 【化２】 ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｅ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、または ｆ）Ｃ_１〜４のパーフルオロアルキル基で置換された、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル
   基、Ｃ_３〜Ｃ_６のシクロアルキル基、複素環、アリール基、アロイル基、ヘテロ
   アロイル基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールスルフォニル基から選択
   され、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシク
   ロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、パーフ
   ルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−
   、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２ 、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、および、 ｃ）未置換の、またはアリール基、シアノフェニル基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、
   パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２ −、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ
   て置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル基、アルキニル基、パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
   、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
   −、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）未置換の、または、パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ
   −、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）
   −、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６の
   アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
   および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
   スルフォニル基、およびＣ_１〜Ｃ_６のアシル基から選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
   Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２ Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して
   選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−
   、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ
   ）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−
   ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＣＨ_２ Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＯＣＨ_２−、−Ｎ（Ｒ^１０）ＣＨ_２−、および−Ｓ（Ｏ）_ｍＣ
   Ｈ_２−から選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
   ０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
   たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基から選択され、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−
   ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｃ（Ｏ
   ）−、−ＮＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−、
   または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 ｐは独立して０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２または３であり、 ｒは、Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、０〜５であり
   、および ｔは０または１である化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
2. 【請求項２】 式Ａを有する請求項１に記載の化合物であって、 上式で、 Ｑがピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
   ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件で、Ｑは、
   窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの原子を
   有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基、−Ｃ
   （＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり、 Ｙは、０〜３個の炭素原子がＮ、ＳおよびＯから選択される異種原子で置換さ
   れており、また、Ｙが炭素原子を介してＡ^３に結合されている５、６、または７
   員環の環状炭素であり、 Ｒ^１およびＲ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のア
   ルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール
   基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ _２ 〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^{１ ０} −から選択される未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選択
   され、 Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｃ（Ｏ
   ）Ｏ−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選
   択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換あるいは置換のアリール基、未置換あるいは置換の複素環、Ｃ_３〜
   Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニ
   ル基、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ
   （Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｃ
   （Ｏ）Ｏ−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
   アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ
   ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^{１ ０} −から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択されるか
   、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し
   、 Ｒ^７は、Ｈ、あるいは、未置換の、または、 ａ）Ｃ_１〜４のアルコキシル基、 ｂ）アリール基または複素環、 ｃ） 【化３】 ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｅ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、または ｆ）Ｃ_１〜４のパーフルオロアルキル基で置換された、Ｃ_１〜４のアルキル基
   、Ｃ_３〜６のシクロアルキル基、複素環、アリール基、アロイル基、ヘテロアロ
   イル基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールスルフォニル基から選択され
   、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシク
   ロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、パーフ
   ルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−
   、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２ 、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、および、 ｃ）未置換の、またはアリール基、シアノフェニル基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、
   パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２ −、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ
   て置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル基、アルキニル基、パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
   、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
   −、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）未置換の、または、パーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ
   −、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）
   −、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６の
   アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
   および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル
   スルフォニル基、およびＣ^１〜Ｃ_６のアシル基から選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立し
   て選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２ＮＲ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ
   Ｈ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＯＣＨ_２−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）ＣＨ_２−、および−Ｓ（Ｏ）_ｍＣＨ_２−から選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
   ０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
   たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基、および ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、から選択され、 Ｗは複素環であり、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−
   ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｃ（Ｏ
   ）−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−
   、または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 ｐは独立して０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２または３であり、 ｒは、Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、０〜５であり
   、および ｔは０または１である化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
3. 【請求項３】 式Ａを有する請求項１に記載の化合物であって、 上式で、 Ｑはピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
   ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件において、
   Ｑは、窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの
   原子を有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基
   、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり
   、 Ｙは、フェニル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジ
   ニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、
   ピペリジニル基、チアゾリジニル基、ピペラジニル基、およびテトラヒドロチエ
   ニル基から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から独立して選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^１０Ｏ
   −、および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される未置換または置換のＣ_１〜Ｃ_６アル
   キル基、から独立して選択され、 Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
   （ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
   またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して
   選択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
   、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１Ｏ
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
   アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ
   ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ
   −Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およ
   びＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基
   、から独立して選択されるか、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し
   、 Ｒ^７は、Ｈ、あるいは、未置換のまたは、 ａ）Ｃ_１〜４のアルコキシル基、 ｂ）アリール基または複素環、 ｃ） 【化４】 ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｅ）Ｎ（Ｒ^１０）_２または ｆ）Ｃ_１〜４のパーフルオロアルキル基で置換された、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル
   基、Ｃ_３〜Ｃ_６のシクロアルキル基、複素環、アリール基、アロイル基、ヘテロ
   アロイル基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールスルフォニル基から選択
   され、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
   ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパ
   ーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（
   Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−
   、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアル
   キル基、から独立して選択され、 Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパー
   フルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（
   Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−
   Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）ＮＲ^１０−、および、 ｃ）未置換の、またはＣ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（
   Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１−Ｃ_６ のアルキル基、から選択され、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
   および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して選択
   され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２ＮＲ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ
   Ｈ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｍ−、−ＯＣＨ_２−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）ＣＨ_２−および−Ｓ（Ｏ）_ｍＣＨ_２−から選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
   ０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジニル基、チ
   アゾリル基、ピリドニル基、２−オキソピペリジニル基、オキサゾリル基、イン
   ドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、トリアゾリル基およびチエニル基
   から選択される複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
   たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基、 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、から選択され、 Ｗは、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジニル基、
   チアゾリル基、ピリドニル基、２−オキソピペリジニル基、オキサゾリル基、イ
   ンドリル基、キノリニル基、トリアゾリル基あるいはイソキノリニル基から選択
   される複素環であり、 Ｘは、結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−
   ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^７−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）
   Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 ｐは独立して０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２または３であり、 ｒは、Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、０〜５であり
   、および ｔは０または１である化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
4. 【請求項４】 式Ｂを有する請求項１に記載の化合物であって、 【化５】 上式で、 Ｑはピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
   ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件において、
   Ｑは、窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの
   原子を有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基
   、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり
   、 Ｙは、フェニル基、シクロヘキシル基およびピリジル基から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基の置換基が、未置換、または置換のアリー
   ル基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、
   Ｒ^１０Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される未置換または置換のＣ_１〜
   Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^３およびＲ^４が、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
   Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選
   択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
   、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１Ｏ
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
   アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ
   ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^{１ ０} −から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択されるか
   、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し
   、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換のアリール基、複素環、置換の複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のア
   ルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６ のパーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−
   、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ
   ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ ^１１ Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１０−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^{１ １} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立
   して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、トリフル
   オロメチル、およびハロゲンであり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
   および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して選択
   され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（
   Ｏ）ＮＲ^１０ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ _２ −またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
   ０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジニル基、チ
   アゾリル基、ピリドニル基、２−オキソピペリジニル基、オキサゾリル基、イン
   ドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、トリアゾリル基およびチエニル基
   から選択される複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
   たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基、 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、から選択され、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、−ＮＲ^１０−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは、Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、０〜５である
   化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
5. 【請求項５】 式Ｃを有する請求項１に記載の化合物であって、 【化６】 上式で、 Ｑはピペラジン、ピペラジノン、ジケトピペラジン、ピペリジン、ピペリジノ
   ン、ジケトピペリジンまたはトリケトピペリジンではないという条件において、
   Ｑは、窒素原子および０〜２個の追加の窒素原子を含み、炭素原子である残りの
   原子を有し、任意に、窒素原子に隣接しているカルボニル基、チオカルボニル基
   、−Ｃ（＝ＮＲ^１３）−、またはスルフォニル基部分を含む６員環複素環であり
   、 Ｙは、フェニル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、ピリミニジル基、ピラジ
   ニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、
   ピペリジニル基、チアゾリジニル基、ピペラジニル基およびテトラヒドロチオフ
   ェニル基から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、 ｃ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｒ^１０Ｏ
   −、および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される未置換または置換のＣ_１〜Ｃ_６アル
   キル基、から独立して選択され、 Ｒ^３およびＲ^４は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ
   −Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）
   ２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して
   選択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_２ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
   、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１Ｏ
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール
   基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６ のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−
   、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｎ
   Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ
   、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ ^１０ −から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立して選択されるか
   、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し
   、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
   ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパ
   ーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（
   Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ
   ）_２−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１０−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０） _２ ＮＳ（Ｏ）_２−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜
   Ｃ_６アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、トリフル
   オロメチルおよびハロゲンであり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチルお
   よび２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１およびＡ^２は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから独立して選択
   され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
   、 Ｖは、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍの場合、Ｖは水素ではなく、また、Ａ^１が結合、ｎが
   ０、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合、Ｖは水素ではないという条件において、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジニル基、チ
   アゾリル基、ピリドニル基、２−オキソピペリジニル基、オキサゾリル基、イン
   ドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、トリアゾリル基およびチエニル基
   から選択される複素環、 ｃ）アリール基、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される異種原子で置換され
   たＣ_１〜Ｃ_２０のアルキル基、 ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０のアルケニル基、から選択され、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、−ＮＲ^１０−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立して０、１、２、３または４であり、 Ｘが結合またはＯの場合、ｐは０ではないという条件において、ｐは０、１、
   ２、３または４であり、また、 Ｖが水素である場合、ｒは０であるという条件において、ｒは０〜５である化
   合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
6. 【請求項６】 式Ｄを有する請求項４に記載の化合物であって、 【化７】 上式で、 Ｑは、ｆのうちの０〜１個は独立してＮであり、また、残りのｆが独立してＣ
   Ｈである、 【化８】 から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキ
   ル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、 ｃ）未置換の、またはアリール基で置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、複素環、
   Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｒ^１０Ｏ−、ま
   たは−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から独立して選択され、 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
   （ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
   またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から選択され
   、 Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびＣＦ_３から選択され
   、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
   Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）未置換または置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換
   のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、
   Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ
   （Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、お
   よびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基
   、から独立して選択されるか、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し
   、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
   ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパ
   ーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（
   Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、お
   よび ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換さ
   れたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、エチル、シクロプロピル基、または
   メチル基であり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
   および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選
   択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、−ＮＲ^１０−、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 Ａ^１が結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍの場合、ｎは０ではな
   いという条件において、ｎは０または１であり、 ｍは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、および ｒは０、１または２である化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
7. 【請求項７】 式Ｅを有する請求項５に記載の化合物であって、 【化９】 上式で、 Ｑは、ｆのうちの０〜１個は独立してＮであり、また、残りのｆが独立してＣ
   Ｈである、 【化１０】 から選択され、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２、ＦまたはＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、 ｃ）未置換の、またはアリール基で置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、複素環、
   Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｒ^１０Ｏ−、ま
   たは−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から独立して選択され、 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
   （ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
   またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から選択され
   、 Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、およびＣＦ_３から選択され
   、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_２ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
   、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１Ｏ
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
   アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１Ｏ
   Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立し
   て選択されるか、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し
   、 Ｒ^８は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、置換アリール基、複素環、置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキ
   ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパ
   ーフルオロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（
   Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、お
   よび ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−で置換さ
   れたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、エチル、シクロプロピル基、または
   メチル基であり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチルお
   よび２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから
   選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
   、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、−ＮＲ^１０−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｎは０または１であり、 ｍは０、１または２であり、 Ｘが結合またはＯの場合、ｐは０でないという条件において、ｐは０、１、２
   、３または４であり、および ｒは０、１または２である化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
8. 【請求項８】 式Ｆを有する請求項６に記載の化合物であって、 【化１１】 上式で、 ｆのうちの０〜１個は独立してＮであり、また、残りのｆが独立してＣＨであ
   り、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキ
   ル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−
   Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＦ、 ｃ）未置換の、またはアリール基で置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、複素環、
   Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から
   独立して選択され、 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
   Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から選択され
   、 Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、およびＣＦ_３から選択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
   Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
   アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１Ｏ
   Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立し
   て選択されるか、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−、および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し
   、 Ｒ^８は、−ＣＮ、Ｃｌ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、および２，２
   ，２−トリフルオロエトキシ基から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、エチル、シクロプロピル基、または
   メチル基であり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
   および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され
   、 Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、−ＮＲ^１０−、Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、 ｍは０、１または２であり、および ｐは０、１、２、３または４である化合物またはそれらの薬学的に許容され得
   る塩。
9. 【請求項９】 式Ｇを有する請求項７に記載の化合物であって、 【化１２】 上式で、 ｆのうちの０〜１個は独立してＮであり、また、残りのｆが独立してＣＨであ
   り、 Ｒ^１は、水素、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０ ）_２、ＦまたはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基から選択され、 Ｒ^２は、 ａ）水素、 ｂ）アリール基、複素環Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、 ｃ）未置換の、またはアリール基で置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、複素環、
   Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｒ^１０Ｏ−、ま
   たは−Ｎ（Ｒ^１０）_２、から独立して選択され、 Ｒ^３は、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ） _ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
   （ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
   またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基が、未置換または置換のアリール基、未
   置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアル
   ケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１ＯＣ（
   Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から選択され
   、 Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、およびＣＦ_３から選択され、 Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅは、 ａ）水素、 ｂ）未置換または置換のアリール基、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_{１ ０} のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基
   、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ
   ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−
   Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 、またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｃ）未置換のＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、 ｄ）置換のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基の置換基が、未置換または置換のアリール基
   、未置換または置換の複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６の
   アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、およびＲ^１１Ｏ
   Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０−から選択される置換Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、から独立し
   て選択されるか、あるいは 隣接した炭素原子上のＲ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄおよびＲ^６ｅのうちの
   任意の２つが結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、
   −（ＣＨ_２）_４−および−（ＣＨ_２）_３−から選択される二端遊離基を形成し、 Ｒ^８は、−ＣＮ、Ｃｌ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、および２，２
   ，２−トリフルオロエトキシ基から独立して選択され、 Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、独立して、水素、エチル、シクロプロピル基、または
   メチル基であり、 Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、ベンジル基、２，２，２−トリフ
   ルオロエチルおよびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基およびアリール基から独立して選択され、 Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアラルキル基、Ｃ_１ 〜Ｃ_６の置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のヘテロアラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６の置
   換ヘテロアラルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換
   ヘテロアリール基、Ｃ_１〜Ｃ_６のパーフルオロアルキル基、２−アミノエチル、
   および２，２，２−トリフルオロエチルから独立して選択され、 Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、またはＳ（Ｏ）_ｍから
   選択され、 Ａ^３は、−ＣＨ_２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−またはＳ（Ｏ）_ｍから選択され、 ｍは０、１または２であり、および ｎは０、または１である化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
10. 【請求項１０】 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチ
    ルフェニルチオ）ピリド−５−イルメチル］−イミダゾール、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチルフェニルフェノキ
    シ）ピリド−５−イルメチル］イミダゾール、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−クロロフェニルチオ）ピ
    リド−５−イルメチル］−イミダゾール、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（シクロエチルチオ）ピリド−５
    −イルメチル］イミダゾ−ル、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−メチルフェニルチオ）ピ
    リド−４−イルメチル］−イミダゾール、 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（シクロヘキシルアミノ）ピリド
    −５−イルメチル］イミダゾール、 ５−（４’−シクロベンジル）１−［２−（３”−クロロフェニルチオ）ピリ
    ド−５−イルメチル］−イミダゾル−Ｓ−オキシド、 ２−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
    チル）カルバモイル］−６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン、 ３−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
    チル）カルバモイル］−６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン、 ３−［Ｎ−１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチ
    ル）カルバモイル］−５−（３−トリフルオトメチルフェノキシ）ピリジン、 ３−［Ｎ−（１−（４’−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエ
    チル）カルバモイル］−５−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリジ
    ン、 ５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
    ピリジン−３−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
    ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド、 １−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３
    −カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
    ル］−エチル｝−アミド、 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
    ピリジン−５−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
    ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド、 １−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−５
    −カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
    ル］−エチル｝−アミド、 ５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
    ピリジン−５−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダ
    ゾル−４−イル］−エチル｝−アミド、 ６−［Ｎ−（３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−エトキシ−ピリジン
    −２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４
    −イル］−エチル｝−アミド、 ６−［Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル］−４−エトキシ−ピリジン
    −２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４
    −イル］−エチル｝−アミド、 ４−（３−クロロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニル−ピリジン−２
    −カルボン酸｛２−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イ
    ル］−エチル｝−アミド、 ４−（５−｛［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルアミノ
    ］−メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル、 ４−（５−｛［６−（フェニルエチニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メ
    チル｝−イミキダゾール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル、 ４−（５−｛［６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルオキシ
    ）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−
    ベンゾニトリル、および、 ４−（５−｛［６−（２−フェニルエチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−
    メチル｝−イミダゾル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル、 または、それらの薬学的に許容し得る塩、から選択されるファルネシルタンパ
    ク質トランスフェラーゼを阻害する化合物。
11. 【請求項１１】 ５−（４’−シアノベンジル）−１−［２−（３”−クロ
    ロフェニルチオ）ピリド−５−イルメチル］−イミダゾール 【化１３】 である請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
12. 【請求項１２】 ５−（４’−シアノベンジル−１−［２−（３”−メチル
    フェニルフェノキシ）ピリド−５−イルメチル］イミダゾール 【化１４】 である請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
13. 【請求項１３】 医薬担体、およびその中に分散された治療上有効量の請求
    項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
14. 【請求項１４】 医薬担体、およびその中に分散された治療上有効量の請求
    項４に記載の化合物を含む医薬組成物。
15. 【請求項１５】 医薬担体、およびその中に分散された治療上有効量の請求
    項５に記載の化合物を含む医薬組成物。
16. 【請求項１６】 医薬担体、およびその中に分散された治療上有効量の請求
    項１０に記載の化合物を含む医薬組成物。
17. 【請求項１７】 治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、ファルネシルタンパク質トランスフェラ
    ーゼを阻害する方法。
18. 【請求項１８】 治療上有効量の請求項１４に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、ファルネシルタンパク質トランスフェラ
    ーゼを阻害する方法。
19. 【請求項１９】 治療上有効量の請求項１５に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、ファルネシルタンパク質トランスフェラ
    ーゼを阻害する方法。
20. 【請求項２０】 治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、ファルネシルタンパク質トランスフェラ
    ーゼを阻害する方法。
21. 【請求項２１】 治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、癌の治療方法。
22. 【請求項２２】 治療上有効量の請求項１４に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、癌の治療方法。
23. 【請求項２３】 治療上有効量の請求項１５に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、癌の治療方法。
24. 【請求項２４】 治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、癌の治療方法。
25. 【請求項２５】 治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、ニューロフィブロミン良性増殖性疾患の
    治療方法。
26. 【請求項２６】 治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、網膜血管新生に関係する失明を治療する
    方法。
27. 【請求項２７】 治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、デルタ型肝炎および関連のウイルスから
    の感染を治療する方法。
28. 【請求項２８】 治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む、再狭窄を予防する方法。
29. 【請求項２９】 治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を、それを必要
    とする哺乳動物へ投与することを含む多嚢胞腎症を治療する方法。
30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを混
    合することによって製造される医薬組成物。
31. 【請求項３１】 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを混
    合することを含む医薬組成物を製造する方法。