JPH08511538A

JPH08511538A - 二環式フィブリノゲン拮抗物質

Info

Publication number: JPH08511538A
Application number: JP7502061A
Authority: JP
Inventors: サマネン，ジェームズ
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-06-09
Filing date: 1994-06-09
Publication date: 1996-12-03
Also published as: EP0702671A4; EP0702671A1; WO1994029273A1; US5602145A; AU7102394A

Abstract

(57)【要約】本発明は血小板凝集を阻害するのに有用な式（Ｉ）の化合物、かかる活性をまたらすための医薬組成物、および血小板凝集の阻害方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】二環式フィブリノゲン拮抗物質発明の分野本発明は血小板凝集を阻害する新規二環式化合物、該化合物を配合する医薬組成物、および該化合物の使用法に関する。発明の背景血小板の凝集は、主に、インテグリンと称される付着レセプターの一種であるフィブリノゲンレセプター、またはＧＰIIｂ−IIIａ血小板レセプター複合体により媒介されると考えられている。インテグリンレセプターの天然のリガンドは、Ａrg−Ｇly−Ａsp配列を含有する蛋白質であることが多いことが判明している。ＧＰIIｂ−IIIａレセプターについての天然のリガンドと考えられる、フォン・ウィルブランド（von Willebrand）因子およびフィブリノゲンは、その一次構造においてＡrg−Ｇly−Ａsp（一文字アミノ酸コードにてＲＧＤ）配列を有する。機能的には、これらの蛋白質は隣接する血小板上のＧＰIIｂ−IIIａレセプターと結合および交差結合能を有し、それで血小板が凝集する。フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびトロンボスポンジンも、ＧＰIIｂ− IIIａと結合することが知られているＲＧＤ含有の蛋白質である。フィブロネクチンは、血漿中に見られ、細胞内マトリックス中の構造蛋白質として機能する。構造蛋白質およびＧＰIIｂ−IIIａ間の結合は、血小板を損傷した血管壁に付着させるように機能する。ビトロネクチンに結合し、ＲＧＤ配列を有する直線状および環状ペプチドが、ＷＯ８９／０５１５０（ＰＣＴＵＳ８８／０４４０３）に開示されている。ＥＰ０２７５７４８は、ＧＰIIｂ−IIIａレセプターと結合し、血小板凝集を阻害する直線状のテトラないしヘキサペプチドおよび環状ヘキサないしオクタペプチドを開示している。その開示が出典明示により本明細書の一部とされる、他の直線状および環状ペプチドが、ＥＰ−Ａ０３４１９１５に開示されている。しかし、このような阻害剤のペプチド様構造は、薬剤デリバリー、代謝安定性および選択性などにおいてしばしば問題を有する。天然のアミノ酸配列で構成されないフィブリノゲンレセプターの阻害剤はＥＰ−Ａ０３７２４８６、ＥＰ−Ａ０３８１０３３およびＥＰ−Ａ０４７８３６３に開示されている。ＷＯ９２／０７５６８（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０８１６６）は、単環式７員環構造を形成することによりＲＧＤ配列におけるγ−ターン構造を模倣するフィブリノゲンレセプターアンタゴニストを開示している。しかし、in vivoおよびin vitroにて有効な効果を有し、アミノ酸配列のペプチド骨格構造を欠く新規フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト（例えばＧＰIIｂ−IIIａ蛋白質の阻害物質）に対する要求が依然としてある。本発明は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを含む、新規二環式化合物を開示する。これらの化合物はＧＰIIｂ−IIIａレセプターを阻害し、血小板凝集を阻害する。発明の要約一態様において、本発明は式（Ｉ）にて後記するような、芳香族６員環と縮合した置換６員環からなる二環式化合物である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる、血小板凝集または血餅形成を抑制する医薬組成物である。本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物を内部投与することからなる、血小板凝集の阻害を必要とする哺乳動物における血小板凝集方法である。別の態様において、本発明は、フィブリン溶解療法の後の哺乳動物における動脈または静脈の再閉塞の阻害法であって、有効量のフィブリン溶解剤および式（Ｉ）の化合物を内部投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、卒中、一過性虚血発作または心筋梗塞の治療法である。発明の詳細な記載本発明は、血小板凝集を阻害する二環式化合物を開示する。この新規二環式化合物は、芳香族６員環と縮合した６員環からなり、その芳香族６員環に窒素含有置換基を有し、その６員環に、好ましくは酸性基を有するまたは酸性基である脂肪族置換基を有する。６員環は、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含有し、芳香族６員環は炭素環であっても、または２個までの窒素原子を含有してもよい。縮合６−６員環系は、ＧＰIIｂ−IIIａレセプターと有利に相互作用し、芳香族６員環および６員環の側鎖置換基がまた、レセプターと有利に相互作用するようにそれらは配向すると考えられる。特定の作用機構と結び付けるものではないが、これらの化合物は、フィブリノゲンの血小板結合フィブリノゲンレセブターＧＰIIｂ−IIIａとの結合を抑制し、他の付着蛋白質と推定ＲＧＤ結合部位の拮抗作用を介して相互作用すると考えられる。本発明の化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ａ¹ないしＡ⁴は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択される２個までのヘテロ原子を含有してもよい、飽和または不飽和の、可能な置換６員環を形成し、ここにＳおよびＮは、所望により、酸化されていてもよく；Ｄ¹ないしＤ⁴は、所望により、２個までの窒素原子を含有してもよい、可能な置換芳香族６員環を形成し；ＲはＲ⁷の群、または所望により１個またはそれ以上の＝Ｏ、Ｒ¹¹またはＲ⁷により置換されていてもよいＱ−Ｃ_1-4アルキル、Ｑ−Ｃ_2-4アルケニル、Ｑ−Ｃ_2- ₄ アルキニルより選択される少なくとも１個の置換基であり；Ｒ*はＨ、所望により１個またはそれ以上のＲ¹¹で置換されていてもよいＱ− Ｃ_1-6アルキル、Ｑ−Ｃ_1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ_2-6アルケニル、Ｑ−Ｃ_3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ_3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＡrまたはＨetであり；ＱはＨ、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり；Ｒ⁶はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖ−であり；Ｒ⁷は−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＣＲ'₂Ｒ⁹、−Ｃ(Ｓ)Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)mＯＲ'、−Ｓ(Ｏ) mＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ(ＯＲ')、−ＰＯ(ＯＲ')₂、−Ｂ(ＯＲ')₂、−ＮＯ₂およびＴe tであり；Ｒ⁸は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ＣＯ(Ｏ)Ｒ'、−ＯＣＲ'₂ＯＣ(Ｏ)−Ｒ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、ＣＦ₃またはＡＡ１であり；Ｒ⁹は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)rＲ'、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｃ( Ｏ)ＮＲ'₂または−ＣＯ₂Ｒ'であり；Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＮＲ'Ｒ"であり；Ｒ¹¹はＨ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ＣＦ₃ Ｓ(Ｏ)r−、−ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'₂、Ｑ−Ｃ_0-6アルキル−、Ｑ−Ｃ_1-6オキソアルキル−、Ｑ−Ｃ_2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ2-6アルキニル−、Ｑ−Ｃ_0-6アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ_0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ_0-6アルキル−Ｓ(Ｏ) r−であり；Ｒ¹²はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵、−Ｓ(Ｏ)mＲ'または−Ｓ(Ｏ)mＮＲ'₂であり；Ｒ¹³はＲ'、−ＣＦ₃、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり；Ｒ¹⁴はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ¹⁵であり；Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ'はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡr− Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ"はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵であり；Ｒ"'はＲ"またはＡＡ２であり；ＡＡ１は、アミノ基を介して結合し、所望により保護されていてもよいカルボキシル基を有するアミノ酸であり、ＡＡ２はカルボキシル基を介して結合し、所望により保護されていてもよいアミノ基を有するアミノ酸であり；ＵおよびＶは存在しないか、またはＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ'₂)、Ｓ(Ｏ)n、Ｏ、ＮＲ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)n、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＮＲ'、ＣＲ'₂Ｏ、ＯＣＲ'₂、Ｃ≡ＣまたはＣＲ'＝ＣＲ'であり（たたし、ＵおよびＶは同時に存在しないことはない）；ＷはＲ'Ｒ"'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−、Ｒ'₂ＮＲ'ＮＣＸはＮ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり；Ｙは不在、ＳまたはＯであり；Ｚは(ＣＨ₂)t、Ｈet、ＡrまたはＣ_3-7シクロアルキルであり；ｍは１または２であり；ｎは０〜３であり；ｐは０または１であり；ｑは０〜３であり；ｒは０〜２であり；ｓは０〜２であり；およびｔは０〜２を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明はまた、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグを包含する。プロドラッグは、in vivoで式（Ｉ）に係る活性な親薬剤を放出する共有結合したキャリアーと考えられる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合、特に記載しない限り、本発明は常套手段により合成され、分割される各独自の非ラセミ化合物を包含する。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内にある。化合物が互変異性体、例えば、ならびに、体にて存在する場合、互変異性体が、各々、平衡状態であっても、またはＲ'の適当な置換により１つの形態に固定されていても、本発明に含まれると考えられる。特に記載しない限り、いずれかある場合に置換基の意味するものは、いずれか他の場合にその意味するものまたは他の置換基の意味するものとは別個独立している。式（Ｉ）に関して、適当には、Ａ¹はＣＲ¹Ｒ¹'、ＣＲ¹、ＮＲ¹、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり；Ａ²はＣＲ²Ｒ²'、ＣＲ²またはＮＲ²であり；Ａ³はＣＲ³Ｒ³'、ＣＲ³またはＮＲ³でありＡ⁴はＣＲ⁴Ｒ⁴'、ＣＲ⁴、ＮＲ⁴、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり；Ｄ¹−Ｄ⁴はＣＲ¹¹、ＣＲ⁶またはＮであり；Ｒは(ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵)u−(Ｔ)v-(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)w−Ｒ⁷−または＝ＣＲ'−(Ｔ)v− (ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)w−Ｒ⁷（ここに、ＴはＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＣＲ'＝ＣＲ'またはＣ≡Ｃであり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はＲ'、ＯＲ'であるかまたは一緒になって＝Ｏである；ただし、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が同じ炭素に結合している場合、それらは同時にＯＲ'であることはない）であり；Ｒ¹およびＲ¹'はＲ*またはＲであるか、あるいは一緒になって＝Ｏであり；Ｒ²およびＲ²'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり；Ｒ³およびＲ³'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり；Ｒ⁴およびＲ⁴'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり；Ｒ⁶はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂）sであり；ｘは０〜２であり：およびｕ、ｖおよびｗは、０または１である。さらに適当には、Ａ¹はＣＲ¹Ｒ¹'、ＣＲ¹、ＮＲ¹、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ａ² はＣＲ²Ｒ²'、ＮＲ²またはＣＲ²であり；Ａ³はＣＲ³Ｒ³'、ＮＲ³またはＣＲ³；Ａ⁴はＣＲ⁴Ｒ⁴'、ＣＲ⁴、ＮＲ⁴またはＮであり；Ｄ¹およびＤ⁴はＣＨであり；Ｄ² またはＤ³はＣＲ⁶であり；Ｒ²はＲであり；Ｒ¹、Ｒ¹'およびＲ³、Ｒ³'は＝ＯまたはＲ*、Ｈであり；Ｒ⁴、Ｒ⁴'はＲ*、Ｈであり；Ｒ⁶はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕであり、およびｖは０である。好ましくは、Ａ¹はＣＲ¹Ｒ¹'またはＣＲ¹であり；Ａ²はＣＲ²、ＣＲ²ＣＲ²'またはＮＲ²であり；Ａ³はＣＲ³Ｒ³'であり；Ａ⁴はＣＲ⁴Ｒ⁴'またはＮＲ⁴であり；Ｄ¹およびＤ⁴はＣＨであり；およびＤ²またはＤ³はＣＲ⁶である。好ましくは、Ｄ²およびＤ³の一方はＣＲ⁶であり、他方はＣＨである。適当には、(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖは、ＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ２)₂Ｏ、ＣＨ₂ＣＯＮＲ'、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ 、ＣＨ(ＮＲ'Ｒ")ＣＯＮＲ'、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'ＣＨＲ'ＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＲ'ＣＯ₂ＣＨ₂、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ＣＯ、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)₃Ｏ、ＮＲ'ＣＯ₂ＣＨ＝ＣＨまたはＳＯ₂ＮＲ'ＣＨＲ'ＣＨ₂である。一の具体例において、Ａ¹はＣ＝Ｏであり、Ａ²はＮＲ²であり、Ａ³はＣＲ³Ｒ³ 'であって、Ａ⁴はＣＲ⁴Ｒ⁴'である。さらに詳細な具体例において、Ａ¹はＣ＝Ｏであり；Ａ²はＮＲ²であり；Ａ³はＣＲ³Ｒ³'であり；Ａ⁴はＣＲ⁴Ｒ⁴'であり；Ｒ²はＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ₂Ｈであり；Ｒ³、Ｒ³'はＨ、Ｈであり；Ｒ⁴、Ｒ⁴'はＨ、Ｈであり；Ｚはフェニルであり；６員環Ｈetまたは(ＣＨ₂)tであり；ＷはＲ'₂Ｎ、 (ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖは(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−または−Ｕ−(ＣＲ'₂)s （例えば、Ｖは不在であって、ｓおよびｒの一方が０である）（ここに、ＵはＣＨ(ＮＲ'Ｒ")ＣＯＮＨ、ＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＣＲ'＝ＣＲ'、Ｃ＝ＣＮＯ、ＣＯまたはＣＨ₂である）である。代表的な本発明の化合物は、式（II）−（III）により示される：一般に、Ｒ²は(ＣＨ₂)_1-3−Ｒ⁷である。Ｒ¹およびＲ⁴はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4シクロアルキル、Ａr−Ｃ_0-4アルキルおよび＝Ｏ（所望により、アルキル上、１または２個のＲ¹¹により置換されていてもよい）から選択される。一般に、Ｒ¹'−Ｒ⁴'はＨであるか、またはそのジェミナル置換基と一緒になって＝Ｏである。好ましくは、Ｒ¹およびＲ¹'は＝Ｏである。好ましくは、Ｒ²はＲ⁷、ＣＨ₂−Ｒ⁷またはＣＨ₂ＣＨ₂−Ｒ⁷である。より好ましくは、Ｒ²はＣＨ₂−Ｒ⁷またはＣＨ₂ＣＨ₂−Ｒ⁷である。最も好ましくはＲ⁷はＣＯ₂Ｈである。好ましくは、Ｒ³およびＲ³'はＨまたはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａr−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁴'はＨである。適当には、(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖは、(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−または −Ｕ−(ＣＲ'₂)sである。好ましくは、(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖは、(ＣＨ₂)_0-2ＮＲ'ＣＯ、( ＣＨ₂)_0-2ＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)_0-2ＣＯ、(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ₂)_0-2Ｃ≡ Ｃ、(ＣＨ₂)_1-3Ｏまたは(ＣＨ₂)_1-5である。さらに好ましくは、(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r− Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖは、(ＣＨ₂)_0-2ＮＲ'ＣＯまたは(ＣＨ₂)_0-2ＣＯＮＲ'であり、Ｒ'はＨまたはメチルである。好ましくは、Ｒ'はメチルである。好ましくは、Ｚはフェニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは(ＣＨ₂)tである。適当には、ｔは１である。好ましくは、ＷはＲ"Ｒ'Ｎ−、Ｒ"Ｒ'ＮＣ（＝ＮＨ）またはＲ"Ｒ'ＮＣ（＝Ｎことが好ましい。Ｒ⁶の個々の例は：Ｒ"ＨＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ₂)₃(ＣＨＲ¹⁰)−Ｕ、およびＲ"ＨＮ−(ＣＨ₂)₅− Ｕ（ここに、ＥはＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰は水素、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルであり、およびＵはＮＲ' ＣＯ、ＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂および(ＣＨ₂)₂ である）。Ｒ⁶の好ましい具体的例示は：（ここに、Ｒ'はＨまたはＣ_1-4アルキルである）。好ましくは、Ｒ'はメチルであり、Ｒ"はＨである。本発明の好ましい化合物は：７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−１−オン、７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシエチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−１−オン、および７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−３−オン；またはその医薬上許容される塩である。本発明の最も好ましい化合物は、７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンまたはその医薬上許容される塩である。前記式（Ｉ）の記載において、好ましくは、Ａ¹ないしＡ⁴のうち１個または２個だけがＲにより置換されており、Ｄ¹ないしＤ⁴のうち１個だけがＲ⁶により置換されている。Ｗは水素結合を形成できる窒素含有基を表わす。好ましくは、Ｗは塩基性窒素基である。Ｒ⁷は水素結合の形成能を有するかまたは金属カチオンとのキレート能を有する非結合電子対を有する基を表わす。好ましくは、Ｒ⁷は酸性である。最短の分子内経路を通して１０〜１５個（最も好ましくは、約１３個）の介在する共有結合がＲ⁷基およびＷの末端塩基性窒素部分の間に存在してこれらの基の間に最適の間隔が生じるのが好ましく、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＺ基およびｑ、ｒ、ｓ、ｕ、ｖおよびｗにより表わされるアルキルスペーサーはそれに応じて選択される。例えば、例示であって、限定するものではないが、Ｒ²またはＲ³の一方が(ＣＨ₂)₂ＣＯ₂Ｈ、または好ましくはＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁶が１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリノンの６−または７−位にある置換基であって、Ｗ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−（例えば、ｓが０で、Ｖが不在で窒素複素環）であり、Ｚが(ＣＨ₂)tであって、ＵがＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＣＨ₂ Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＲ'＝ＣＲ'またはＣ≡Ｃ（「群１」）から選択される場合、適当には、ｑ＋ｔ＋ｒは１ないし３、好ましくはｑ＋ｔ＋ｒは１ージ置換）であって、ＵがＯ、ＣＨ₂またはＣＯである場合、ｑおよびｒは０であることが好ましく；ＷがＨ₂Ｎ−であり、Ｚが(ＣＨ₂)tであって、Ｕが前記した群１から選択される場合、ｑ＋ｔ＋ｒは４ないし６、好ましくは５であり；ＷがＨ₂Ｎ−であり、Ｚが６員のＡrまたはＨet環である場合、適当にはｑ＋ｔ＋ｒは０ないし２、好ましくは１であり；ＷがＨ₂ＮＣ（＝ＮＨ）−であり、Ｚが(ＣＨ₂)tであって、Ｕが群１から選択される場合、適当にはｑ＋ｔ＋ｒは３ないし５、好ましくは４であり；ＷがＨ₂ＮＣ（＝ＮＨ）−であり、Ｚが６員のＡrまたはＨet環である場合、適当にはｑ＋ｒは０または１、好ましくは０である。ペプチドおよび化学の分野で通常用いられる略語および記号を本明細書において用い、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸略語は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Joint Commission on Bichemical Nomennclature（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Eru.J.Biochem.），１５８，９（１９８４）に記載）に従う。Ａrgはアルギニンをいい、ＭeＡrgはＮ^α−メチル−アルギニンをいい、ＨＡr gはホモアルギニンをいい、ＮＡrgはノルアルギニンをいい、(Ｍe₂)ＡrgはＮ', Ｎ"−ジメチルアルギニンをいい、(Ｅt₂)ＡrgはＮ',Ｎ"−ジエチルアルギニンをいい、Ｏrnはオルニチンをいう。これらのラジカルは、Ｒ⁶置換基の適当な成分である。これらのアミノ酸のＮ^α−置換誘導体も本発明において有用である。α −置換誘導体の代表的製法は、米国特許第４,６８７,７５８号；チェン（Cheung ）ら、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.），５５，９０６（１９７７）；フライディンガー（Freidinger）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），４８，７７，（１９８２）；およびシュマン（Shuman）ら、ペプタイズ（PEPTIDES）：第７回アメリカ合衆国ペプチドシンポジウムの議事録（PROCEEDINGS OF THE 7TH AMERICAN PEPTIDE SY MPOSIUM），リッチ・デイ、グロス・イー編（Rich.D.,Gross,E.,Eds）、ピアス・ケミカル・コーポレイション（Pierce Chemical Co.）、ロクフォード（Rockf ord）、イリノイ州．６１７（１９８１）に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。本明細書において用いるＣ_1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含することを意図とする。Ｃ_1-6アルキルはさらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびその単純な脂肪族異性体を包含する。Ｃ_0-4アルキルおよびＣ_0-6アルキルはさらにアルキル基が存在する必要がない（例えば共有結合が存在する）ことも意味する。本明細書において用いるＣ_2-6アルケニルは、炭素数２〜６のアルキル基であって、１個の炭素−炭素単結合が１個の炭素−炭素二重結合に置き換わっているものを意味する。Ｃ_2-6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよび数種のペンテンおよびヘキセンの異性体を包含する。シスおよびトランスの両異性体も含まれる。Ｃ_2-6アルキニルは、炭素数２〜６のアルキル基であって、１個の炭素−炭素単結合が１個の炭素−炭素三重結合に置き換わっているものを意味する。Ｃ_2-6 アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペンチンおよびヘキシンの単純な異性体を包含する。Ｃ_1-4オキソアルキルは、ＣＨ₂基がＣ(Ｏ)またはカルボニル基で置き換わっている４個までの炭素原子を有するアルキル基をいう。置換ホルミル、アセチル、１−プロパナール、２−プロパノン、３−プロパナール、２−ブタノン、３−ブタノン、１−および４−ブタナール基が代表的である。Ｃ_1-6オキソアルキルは、さらに炭素数の多い類似体およびカルボニル基で置換された５および６個の炭素原子の異性体を包含する。Ｃ_3-6オキソアルケニルおよびＣ_3-6オキソアルキニルは、ＣＨ₂基がＣ(Ｏ)基で置き換わっているＣ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキニル基をいう。Ｃ_3-4オキソアルケニルは、１−オキソ−２−プロペニル、３ −オキソ−１−プロペニル、２−オキソ−３−ブテニルなどを包含する。Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-6オキソアルキル基上の置換基、例えばＲ¹¹は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子上にあってもよく、通常の合成技術により利用可能である。Ｑ−Ｃ_1-6アルキルは、いずれかの位置において炭素−水素結合が、炭素−Ｑ結合と置換しているＣ_1-6アルキル基をいう。Ｑ−Ｃ_2-6アルケニルおよびＱ−Ｃ_2-6 アルキニルは、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルに関するのと同様の意味を有する。本明細書において用いるＡr、またはアリールは、フェニルまたはナフチル、または１〜３個のＲ¹¹基で置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。特に、Ｒ¹¹はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｃl、ＢrまたはＩである。Ｈetまたは複素環は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、所望により置換されていてもよい５または６員の単環式環または９また１０員の二環式環を意味し、安定で、通常の化学合成により利用可能である。代表的な複素環は、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、およびテトラーおよびペルヒドロキノリンおよびイソキノリンである。Ｚについての好ましい複素環は、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンのような１または２個の窒素を含有する６員環式複素環である。化学合成により利用可能であり、安定している、Ｈet環上、Ｒ¹¹から選択されるような３個までの置換基のいずれか可能な組み合わせは本発明の範囲に含まれる。Ｚ基についての好ましい複素環は、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンのような１または２個の窒素を含有する６員の単環式複素環である。Ｃ_3-7シクロアルキルは３〜７個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい炭素環系をいい、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含有していてもよい。典型的なＣ_3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである。通常の化学合成により得ることができ、安定な、シクロアルキル環上のＲ¹¹から選択されるような３個までの置換基のいずれの組み合わせも本発明の範囲に含まれる。本明細書にいうところの可能な置換６員環は、飽和または不飽和の６員環であって、（i）４個までのＲまたはＲ*のような置換基を有し、ここに置換基は安定構造をもたらすいずれの原子またはヘテロ原子上にあってもよく、（ii）Ｎ、ＯおよびＳの群から選択される２個までのヘテロ原子を含有し、ここにＳおよびＮは所望により酸化されていてもよく、（iii）安定しており、２個の隣接する環炭素原子を介して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニル環に縮合した形態にて当業者が合成できる６員環をいう。典型的な可能な６員環は、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンのような通常の飽和および不飽和環である。好ましくは、７員環中の２つの隣接する原子が同時にヘテロ原子であることはない。本明細書にいうところの可能な置換芳香族６員環は、不飽和（例えば、芳香族）６員環であって、（i）Ｒ⁶およびＲ¹¹から選択されるような１〜３個の置換基を有し、（ii）所望により２個までの窒素を含有してもよく、（iii）２個の隣接する炭素原子を介して可能な置換６員環に縮合し、（iv）安定しており、当該分野における当業者が製造できるものをいう。典型的な可能な芳香族６員環は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニル環である。可能な芳香族６員環および６員環の組み合わせによって形成される代表的な二環式環は：テトラリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４ −ベンズオキサジン、および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジンである。フェニルが好ましい可能な芳香族６員環であり、ピペリジンが好ましい可能な６員環である。かくして、好ましい環系は１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン系である。Ａ¹−Ａ⁴に関して、ＣＲ¹Ｒ¹'−ＣＲ⁴ＣＲ⁴'およびＮＲ¹−ＮＲ⁴は、各々、飽和したｓｐ³の炭素および窒素原子であり、Ｒ¹／Ｒ¹'、Ｒ²／Ｒ²'、Ｒ³／Ｒ³'およびＲ⁴／Ｒ⁴'が環外二重結合（例えば、＝Ｏまたはアルキレン側鎖のような）を表わす場合、ＣＲ¹Ｒ¹'−ＣＲ⁴Ｒ⁴'はまたｓｐ²炭素原子を表わすことを除いて、隣接する環原子に単結合する。さらには、Ａ¹−Ａ⁴に関して、ＣＲ¹−ＣＲ⁴ およびＮが、不飽和ｓｐ²炭素または窒素原子を表わし、環内二重結合により環中の隣接原子に結合し、そのような配置を取ることで、安定した化合物の形成が得られることが認識されるであろう。原子と酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有し、安定な構造をもたらすいずれかの元素上で置換されていてもよい、飽和または不飽和の、安定な５、６または７員の単環式環、または７または１０員の二環式環である窒素系複素環をいう。このような環中の窒素原子は置換され、その結果、第四級窒素を形成してもよい。窒素系複素環は、いずれか安定な位置にて、Ｒ²⁰、例えば、Ｈ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ'₂、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮＨＲ'、ＣＦ₃、Ｑ−Ｃ_0-4アルキル、Ｑ−Ｃ_1-4アルキル-Ｓ(Ｏ)ｕ（例、ｕは０、１または２である）またはＣ_1-4アルキル（前記したいずれかの置換基ン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリジニウム、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−アゼピン、キヌクリジン、キヌクリジニウム、キノリン、イソキノリン、およびテは、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、クは、４−ピリジル、４−（２−アミノ−ピリジル）、４−テトラヒドロピリジル、４−ピペリジニルまたは４−ピペラジニルである。本明細書にいうところのＡＡ１は、所望により保護されていてもよいカルボキシル基を有するアミノ酸であって、該アミノ酸は天然α−アミノ酸またはペニシラミンのいずれであってもよい。保護されていないカルボキシル基は、遊離カルボン酸基である。カルボキシルに関する保護基は、例えば、カルボキシ基のＯＨがＲ⁸により置換された場合に形成されるエステルまたはアミドである。ＡＡ２は所望により保護されていてもよいアミノ基を有する前記のアミノ酸である。例えば、アミノ基がＲ¹²で置換されている場合、アミノ保護基は当該分野において周知である。保護されていないアミノ基は遊離ＮＨ₂基である。Ｃ(Ｏ)は酸素に二重結合した炭素（例えばカルボニル）をいい、Ｃ(Ｓ)は硫黄に二重結合した炭素（例えばチオカルボニル）をいう。ｔ−Ｂuは第３ブチル基をいい、Ｂocはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆmocはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐhはフェニル基をいい、Ｃbzはベンジルオキシカルボニル基をいい、ＢrＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基をいい、ＣlＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂzlはベンジル基をいい、４−ＭＢzlは４−メチルベンジル基をいい、Ｍeはメチルをいい、Ｅtはエチルをいい、Ａcはアセチルをいい、ＡlkはＣ_1-4アルキルをいい、Ｎphは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨexはシクロヘキシルをいう。ＭeＡrgはＮ^α−メチルアルギニンである。Ｔetは５−テトラゾリルをいう。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣはＮ− エチル−Ｎ'（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドをいう。ＨＯＢtは１− ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモ−スクシンイミドをいい、Ｐd／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無水物をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させ：［式中、Ｄ¹−Ｄ⁴およびＡ¹−Ａ⁴、ＲおよびＲ*は式（Ｉ）において定義したとおりであり、反応性官能基はいずれも保護されており；Ｌ¹およびＬ²は反応して−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂）s−Ｖ−結合の形成能を有する官能基であり；Ｒ⁶"はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−およびＬ²に結合している−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−( ＣＲ'₂)s−Ｖ−の一部であり、いずれの反応性官能基も保護されている］その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成させることにより製造する。Ｌ¹およびＬ²の完全な一致は、形成される結合の部位に依存することは明らかであろう。−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂）s−Ｖ−結合を調製する一般的方法は、例えば、出典明示により本明細書の一部とする、ＥＰ−Ａ０３７２４８６およびＥＰ−Ａ０３８１０３３およびＥＰ−Ａ０４７８３６３に記載されている。例えば、ＶがＣＯＮＨである場合、Ｌ¹は−ＮＨ₂であり、Ｌ²はＯＨ（酸中の）またはＣl（酸塩化物中の）であり、Ｒ⁶"はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r −Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｃ(Ｏ)であってもよく、いずれの官能基も所望により保護されていてもよい。例えば、Ｒ⁶"は（ベンジルオキシカルボニルーアミジノ）ベンゾイル−または（Ｎ^α−Ｂoc,Ｎ^guan−Ｔos）アルギニル−である。Ｌ²がＯＨである場合、カップリング剤を用いる。同様に、ＶがＮＨＣＯである場合、Ｌ¹は−ＣＯ²ＨまたはＣＯ−Ｃlであり、Ｌ²は−ＮＨ₂であり、Ｒ⁶"はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s −であってもよい。例えば、Ｒ⁶"は（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）フェニル−、（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチルベンジル−または６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシル−である。ＶがＮＨＳＯ₂である場合、Ｌ¹はＳＯ²Ｃlであり、Ｌ²は−ＮＨ₂であり、Ｒ⁶" は前記のとおりであってもよい。ＶがＳＯ₂ＮＨである場合、Ｌ¹は−ＮＨ₂−であり、Ｌ²はＳＯ₂Ｃlであってもよい。このような塩化スルホニルの調製法は、例えば，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），２３，１２５７（１９５８）に開示されている。ＶがＣＨ＝ＣＨである場合、Ｌ¹は−ＣＨＯであり、Ｌ²はＣＨ＝Ｐ−Ｐh₃であり、Ｒ⁶"はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−であってもよい。別法として、Ｌ¹がＣＨ＝ＰＰh₃であり、Ｌ²がＣＨＯであって、例えば、Ｒ⁶" はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s_-1−ＣＨＯであってもよい。ＶがＣＨ₂ＣＨ₂である化合物は、ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された化合物を還元することにより得られる。ＶがＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂ＮまたはＣ≡Ｃである場合、Ｌ¹は、各々、−ＯＨ、−ＮＨまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｌ²は−Ｂrであり、Ｒ⁶"はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−であってもよい。例えば、Ｒ⁶"は（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−メチルベンジル−または２−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−エチルであってもよい。同様に、ＵまたはＶがＯＣＨ₂、ＮＲ'ＣＨ₂ である場合、Ｌ¹は−ＣＨ₂Ｂrであり、Ｌ²は、各々、−ＯＨ、−ＮＨまたは−Ｈである。また、ＵまたはＶがＣ≡Ｃである場合、Ｌ¹はＢr、ＩまたはＣＦ₃ＳＯ₃ であり、Ｌ²はＣ≡ＣＨであって、パラジウムおよび塩基を用いてカップリンクを触媒作用に付してもよい。ＶがＣＨＯＨＣＨ₂である化合物は、適当に保護された、ＶがＣＨ＝ＣＨである化合物から、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem. ），５４，１３５４（１９８９）に記載されている方法より製造される。ＶがＣＨ₂ＣＨＯＨである化合物は、適当に保護された、ＶがＣＨ＝ＣＨである化合物から、テトラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.），３１，２３１（１９９０）に記載されているようにホウ水素化および塩基性酸化に付すことにより得られる。式（IV）の化合物（Ａ²またはＡ³の一方が窒素である）はテトラヒドロイソキノリンであり、スキーム１−２に示す一般的方法により製造される。テトラヒドロイソキノリンの代表的製法は、当該分野において周知である（例えば、カメタニおよびフクモト（KametaniおよびFukumoto）、イソキノリンズ（Isoquinoline s）、ジー・グレス（G.Grethe）編、ウィリー・インターサイエンス（Wiley-Interscience）、ニューヨーク、１９８１、ｐ.１３９およびギルクリスト（Gilchrist）、ヘテロサイクリック・ケミストリー（Heterocyclic Ch emistry）、ピトマン・パブリッシング（Pitman Publishing）、ロンドン、１９８５、ｐ.２７２）。スキーム中、Ｒ¹"−Ｒ⁷"はＲ¹−Ｒ⁷またはその適当な先駆体をいい、ここにいずれの官能基も当該分野において知られているように保護されている。スキームＩは、化合物（Ａ¹がＣ＝Ｏ、Ａ²がＮＲ²、Ａ³がＣＨ²、Ａ⁴がＣＨ² である）の製法を提供する。一般に、フェネチルアミンで合成を開始する。出発物質を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、例えば、クロロメチルホルマートでアシル化し、式（１）の化合物を得る。酸性条件下、例えば、高温、好ましくは約１４０℃でポリリン酸を用いて（１）を環化し、式（２）で示される１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン環系を形成させる。式（２）の化合物を、例えば、硫酸中、硝酸カリウムを用いてニトロ化する。ついで、テトラヒドロイソキノリン−１−オンの窒素をアルキル化する。Ｒ²基が−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルである化合物の場合、式（３）の化合物を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムまたはカリウム、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ブロモ酢酸メチルのようなハロ酢酸Ｃ_1-4アルキルと反応させる。Ｒ² 基が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルである化合物の場合、式（３）の化合物を、メタノールのような適当な溶媒中、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下、アクリル酸メチルのようなＣ_1-4アルキルアクリレートと反応させる。例えば、炭素上パラジウム触媒での水素添加に付してニトロ基を選択還元し、式（５）のアミン化合物を得、それを適宜保護されたカルボン酸、Ｒ⁶"−ＯＨ、例えば、４−Ｃbz−アミジノ安息香酸でアシル化／カップリングさせる。アミノ基とＲ⁶ "−ＯＨ（ここに、Ｒ⁶"は式（Ｖ）における記載と同じである）の縮合を、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび塩基（例、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、水溶性カルボジイミドのようなアミド形成剤の存在下で行う。保護基、例えばアミノまたはカルボキシ基についての保護基は、当該分野における公知方法により選択的に除去される。例えば、窒素原子上のＣbz−基は、エーテル性塩酸／メタノールのような酸性溶媒中、炭素上パラジウムのような触媒の存在下、水素添加により除去し、カルボン酸基上のＣ_1-4アルキルエステルを、水／メタノールのような適当な溶媒系中、塩基、例えば、水酸化ナトリウムを用いてケン化することで除去してもよい。スキームIIは化合物（Ａ¹はＣＨ₂、Ａ²はＮＲ²、Ａ³はＣ＝Ｏであって、Ａ⁴はＣＨ₂である）の製法を提供する。スキームIIによれば、式（９）の化合物であるイソクロマン−３−オンを、メタノルのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、グリシンＣ_1-4アルキルエステル（例、グリシンメチルエステル）と反応させて式（１０）の化合物を得る。（１０）を、例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いて環化し、式（１１）で示される１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリン−３−オン環系を形成する。ついで、スキームＩに詳細に記載されているようにニトロ化、還元、アシル化および脱保護工程に付して式（１２）の化合物を得る。その化合物はまた式（Ｉ）の化合物でもある。本明細書にて用いるカップリング剤は、ペプチド結合を形成するのに用いることができる試薬をいう。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステルならびにハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルのような試薬が典型的である。ペプチド結合を形成するカップリング方法は、一般に、当該分野において周知である。一般に、ボダンスキー（Bodansky）ら、ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス（THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS）、スプリンガー−バーラグ（Springer-Verlag）、ベルリン、１９８４；アリ（Ali）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、２９、９８４（１９８６）およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３０、２２９１（１９８７）に記載のペプチド合成方法が該技法の代表的なものであり、それを出典明示により本明細書の一部とする。アミドまたはペプチド結合を形成するための溶液合成は、アミド結合を形成するのに用いられる一般方法を利用して行われる。典型的には、アミンまたはアニリンを遊離アミノ基を介して適当なカルボン酸基質に、適当なカルボジイミドカップリング剤、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて、所望により触媒、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下にカップリングさせる。他の方法、例えば適宜保護した酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成させ、その後、適宜保護したアミンの遊離アミンを、所望により塩基の存在下で反応させる方法もまた適当である。例えば、保護したＢoc−アミノ酸またはＣbz−アミジノ安息香酸を、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して「活性化無水物」を形成させ、これを続いて別の保護したアミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。式（Ｖ）の化合物は、市販の物質から常套手段により調製される。Ｗは、一般に、所望によりアルキル鎖を介して、Ｚに結合した塩基性官能基であり、Ｒ⁶の合成の間、保護されるか、または−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖ−結合が形成された後に分子中に導入される。例えは、式（XII）または式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗは適宜置換されたＲ'Ｒ"Ｎ−、Ｒ"Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')、Ｒ'₂Ｎ(Ｒ¹³ ) Ｃ＝Ｎ−、Ｒ"Ｎ＝(Ｒ¹³)Ｃ−ＮＲ'−、Ｒ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−またはＲ"Ｒ'Ｎ (Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'である）はＥＰ−Ａ０３７２４８６、ＥＰ−Ａ０３８１０３３またはＥＰ−Ａ０４７８３６３（その開示を出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている方法を含む常套手段により調製される。８３６３に開示されている方法により調製される。ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−Ｘ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−、ＸがＯである化合物は、とりわけ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、５１、５０４７（１９８６）に開示されている方法により製造される。ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−Ｘ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−、ＸがＮ＝ＣＲ'である化合物は、とりわけ、米国特許第３,７１４,２５３号およびヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー−シミー・セラピューテックス（Eur.J.Med.Chem.−Chim.Ther.）、２０、２５（１９８５）に開示されている方法により製造される。ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−Ｘ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−、ＸがＣ(Ｏ)である化合物は、とりわけ、米国特許第３,７１４,２５３号およびカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Can.J.Chem．）、４３、３１０３（１９６５）に開示されている方法により製造される。ＷがＲ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')−である化合物は、とりわけ、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Het.Chem.）、１６、１０６３（１９７９）またはジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、２６、１２５（１９８９）に開示されている方法により製造される。ＷがＲ'₂ＮＲ'ＮＣ(＝ＮＲ')−である化合物は、シンセシス（Syn.）、５８３（１９７４）に開示されている方法を含む常套手段により製造される。ＷがＲ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−である化合物は、とりわけ、ジャーナル・オブ・プラクティカル・ケミストリー（J.Prakt.Chem.）、３６、２９（１９６７）に開示されている方法により製造される。ＷがＲ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−である化合物は、とりわけ、ビュレティン・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）、４３、２２５７（１９７０）に開示されている方法により製造される。ＷがＲ"Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')Ｙ、ＹがＳである化合物は、とりわけ、ケミカル・レターズ（Chem.Lett.）、１３７９（１９８６）に開示されている方法により製造される。式（Ｖ）または式（Ｉ）の化合物（式中、ＷはＲ"Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')Ｙ、ＹはＯである）は日本国特許第２０２２７５１号に開示されている方法を含む常套手段により製造される。式（Ｖ）の有用な中間体は、式：Ｗ'−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−( ＣＲ'₂)s−Ｌ²（式中、Ｚ、Ｒ'、Ｒ"、Ｒ¹⁰、Ｕ、ｑ、ｒおよびＳは式（Ｉ）における記載と同意義であり；Ｌ²はＣＨＯ、ＣＯ₂Ｒ'、ＯＨ、ＣI、Ｂr、Ｉ、ＣＨ₂−ＴまたはＮＲ'Ｒ"（ＴはＣＦ₃ＳＯ₃、ＯＨ、ＮＨＲ"、Ｃl、ＢrまたはＩである）；およびＷ'は前記したように保護された反応性塩基性窒素基を有するＷを意味する）の化合物を包含する。Ｒ'ＳＯ₂、Ｒ'ＯＣＯおよびＲ'ＣＯ（例、Ｔ os、Ｂoc、Ｃbzまたはアセチル）が典型的な窒素保護基である。かかる中間体の個々の例は：ここに、ＥはＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰は水素、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ_1- ₄ アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルである。各合成フラグメントの側鎖の反応性官能基は当該分野において公知のように適宜保護される。適当な保護基は、グリーン（Greene）、「有機化学における保護基」（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY），ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク、１９８１）に記載されている。例えば、Ｂoc、Ｃbz、フタロイルまたはＦmoc基はアミノまたはアミジノ基の保護に用いられる。Ｂoc基が、一般に、α−アミノ基の保護について好ましい。t−Ｂu、ｃＨexまたはベンジルエステルがカルボキシル側鎖の保護に用いられる。ベンジル基または適宜置換されたベンジル基（例、４−メトキシベンジルまたは２,４−ジメトキシベンジル）を用い、メルカプト基またはヒドロキシル基を保護する。トシル基がグアニジノ基の保護のためのイミダゾリル基およびトシルまたはニトロ基の保護に用いられる。適宜置換されたカルボベンジルオキシ基またはベンジル基もまた、ヒドロキシル基またはアミノ基について用いられる。カルボベンジルオキシまたはベンジル保護基の適当な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルでのオルトおよび／またはパラ置換であり、保護基の反応性を修飾するために用いられる。Ｂoc基を除いて、アミノ基についての保護基は、最も好都合には、穏やかな酸処理によって除去されないものである。これらの保護基は、当該分野において知られているように、接触水素添加、ナトリウム／液体アンモニアまたはＨＦの処理などの方法により除去される。特に二環系の６員環上のアミノ基の修飾は、当該分野にて一般に知られているように、アルキル化、スルホニル化、シアノ化またはアシル化により行われる。本発明の化合物の酸付加塩は、親化合物および過剰な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から、適当な溶媒中、標準的方法で製造される。酢酸塩の形態が特に有用である。ある種の化合物は、許容できる内部塩または双性イオンを形成する。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのような過剰なアルカリ試薬；または適当な有機アミンで処理することにより製造される。Ｌi⁺、Ｎa⁺、Ｋ⁺、Ｃa⁺⁺、Ｍg⁺⁺、ＮＨ₄ ⁺のようなカチオンは医薬上許容される塩において存在するカチオンの例である。本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いられる。前記したように製造した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元される。液体処方は緩衝等張水性溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、通常の等張塩溶液、標準５％水中デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。このような処方は特に非経口投与に適当であるが、経口投与用にも用いられ、また吸入用の用量計量吸入器またはネブライザーに入れる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましい。また、本発明の化合物は経口投与用にカプセル化、錠剤化またはエマルジョンまたはシロップに調製される。医薬上許容される固体または液体担体を添加して、組成物を強化または安定化させるか、または組成物の調製を容易にしてもよい。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような除放性物質を単独でまたはワックスと共に含む。固体担体の量は変化するが、好ましくは、単位投与量当たり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形の場合、粉砕、混合、顆粒化、および必要ならば、圧縮化；または硬ゼラチンカプセル形の場合、粉砕、混合および充填を含む通常の製剤技術に従って製造される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性または非水性懸濁剤の形態である。このような液体処方は、直接経口投与してもよく、または軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせて、坐剤を成型してもよい。本発明の化合物を、例えば、貯蔵用に、または診断もしくは研究用途のような ex vivoにおける操作用に、血液および血液製品中の血小板凝集を阻害するのに用いてもよい。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集および血餅形成を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を内部投与することからなる方法を提供する。このような療法の適応症は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深静脈血栓症、肺塞栓症、解剖無尿症、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、卒中および他の梗塞関連障害、および不安定アンギナを包含する。分散性静脈内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、手術または感染性ショック、手術後および分娩後外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、胎盤早期剥離、血栓症性血小板減少性紫斑症（ＴＴＰ）、ヘビ毒および免疫病のような慢性または急性の高凝集性はこのような治療に応答しやすい。加えて、本発明の化合物は、転移症状の予防、免疫剌激を誘発する真菌性または細菌性感染症の予防または治療、骨吸収が要因である病気の予防または治療において有用である。式（Ｉ）の化合物を、血漿中の薬剤濃度が血小板凝集またはこのような他の適応症を阻害するのに十分な濃度になるように患者に経口または非経口投与する。本発明の化合物を含有する医薬組成物を、約０.２〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、患者の症状に合うように投与する。急性療法の場合、非経口投与が好ましい。高凝集の持久性症状の場合、５％水中デキストロースまたは生理食塩水中のペプチドの静脈内注入が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射でも十分である。慢性であるが、重篤でない血小板凝集の症状の場合、カプセルまたは錠剤の経口投与またはホーラス筋肉内注射が適当である。本発明の化合物を一日につき１〜４回、約０.４〜約５０ｍｇ／ｋｇのレベルで投与して、合計で日用量約０.４〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日を達成する。本発明はさらにフィブリン溶解療法後の動脈または静脈の再閉塞の阻害法であって、式（Ｉ）のペプチドおよびフィブリン溶解剤を内部投与することからなる方法を提供する。フィブリン溶解療法においてペプチドを投与することは、再閉塞を完全に防止するかまたは再閉塞までの時間を延長することが判明している。本発明の内容において用いる場合、フィブリン溶解剤なる語は、天然または合成品のいずれであっても、フィブリン血餅の溶解を直接または間接的に生じさせる化合物を意味する。プラスミノーゲン活性化剤は周知なフィブリン溶解剤である。有用なプラスミノーゲン活性化剤は、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロ−ウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔＰＡ）、および化学的に修飾されているか、または１個またはそれ以上のアミノ酸が付加、欠失または置換されているか、または１個またはそれ以上の機能領域が付加、欠失もしくは１個のプラスミノーゲン活性化剤の活性部位を別のプラスミノーゲン活性化剤またはフィブリン結合分子のフィブリン結合領域と合するように変更されている変異体のような、プラスミノーゲン活性化剤活性を保持する、その突然変異体または変異株を包含する。他の変異株は、例えば、１個またはそれ以上のグリコシル化部位が変更されているｔＰＡ分子を包含する。プラスミノーゲン活性化剤のうち好ましいのは、一次アミノ酸配列が成長因子領域でプラスミノーゲン活性化剤の血清半減期が増加するように変更されているｔＰＡ変異株である。ｔＰＡ成長因子変異株は、例えば、ロビンソン（Robinson）ら、ＥＰ−Ａ０２９７５８９およびブラウン（B rowne）ら、ＥＰ−Ａ０２４０３３４に開示されている。他の変異株は、ハイブリッドタンパク、例えば、ＥＰ００２８４８９、ＥＰ０１５５３８７およびＥＰ０２９７８８２（そのすべてを出典明示により本明細書の一部とする）に開示されているものを包含する。アニストレプラーゼが本発明にて用いるのに好ましいハイブリッドタンパク質である。フィブリン溶解剤は、天然源から単離されるが、通常は遺伝子工学の伝統的方法により産生される。ｔＰＡ、ＳＫ、ＵＫおよびｐＵＫの有用な処方は、例えばＥＰ−Ａ０２１１５９２、ＥＰ−Ａ００９２１８２および米国特許第４,５６８,５４３号（そのすべてを出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている。典型的には、フィブリン溶解剤は、水性緩衝等張溶液、例えば、酢酸またはアジピン酸ナトリウムまたはアンモニウム緩衝液（ｐＨ３.３〜５.５）に処方される。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレン、グリコール、マンニトールおよび塩化ナトリウムのような別の賦形剤を添加してもよい。このような組成物は凍結乾燥させることができる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤の両方を同一容器中に処方してもよいが、別の容器内に処方するのが好ましい。両方の薬剤を溶液形態にした場合、同時投与用の注入／注射系に、またはタンデム装置中に含めることができる。このような療法の適応症は、心筋梗塞、深静脈血栓症、肺塞栓症、卒中および他の梗塞関連障害を包含する。式（i）の化合物をｔＰＡまたは他のフィブリン溶解剤を非経口投与する直前、同時、または直後に投与する。再潅流が、最大限、療法後の再閉塞を阻害するように確立された後も、ペプチドでの治療を十分な期間続けるのが望ましいことが判明している。ｔＰＡ、ＳＫ、ＵＫまたはｐＵＫの有効用量は、０.５〜５ｍｇ／ｋｇであり、本発明の化合物の有効用量は、約０.１〜２５ｍｇ／ｋｇである。阻害剤およびフィブリン溶解剤を同時または別々に都合よく投与する場合、１個の容器、例えば、箱、カートンまたは他の容器、個別のビン、袋、バイアルまたは他の容器であって、各々、前記の有効量の非経口投与用阻害剤および前記の有効量の非経口投与用ｔＰＡまたは他のフィブリン溶解剤を入れたものからなるキットが調製される。このようなキットは、例えば、別々の容器または同一の容器に入れた両薬剤と、所望の凍結乾燥プラグと、復元用溶液の容器とからなっていてもよい。この変形は、復元用溶液および凍結乾燥プラグを１個の容器の２つのチャンバーに入れたものであり、これを使用前に混合できる。このような装置では、フィブリン溶解剤および本発明の化合物を別々に、２個の容器中にパッケージしたり、一緒に凍結乾燥して粉末にし、１個の容器中にて提供できる。両薬剤を溶液形態にて提供する場合、これら薬剤は同時投与用の注入／注射系またはタンデム装置に含めることができる。例えば、血小板凝集阻害剤は、静脈内注射可能な形態、またはチューブで一列に別の注入バッグ内にあるフィブリン溶解剤に連結した注入バッグに入れてもよい。このような系を用いた場合、患者は、最初、ペプチド阻害剤のボーラス型注射または注入を受け、続いてフィブリン溶解剤の注入を受けることができる。本発明の化合物の薬理活性を、³Ｈ−ＳＫ＆Ｆ１０７２６０（公知のＲＧＤ− フィブリノゲン拮抗剤）のＧＰIIｂIIIａ受容体との結合を阻害する能力；in vi troにおける血小板凝集を阻害する能力およびin vivoにて血栓形成を阻害する能力により評価する。ＲＧＤ−媒介ＧＰIIｂ−IIIａ結合の阻害ＧＰIIｂ−IIIａの精製１０ユニットの古い、洗浄したヒト血小板（赤十字より入手）を、３％オクチルグルコシド、２０ｍＭトリス−ＨＣl（ｐＨ７.４）、１４０ｍＭＮaＣl、２ｍＭＣaＣl₂中、４℃で２時間、穏やかに撹拌することで溶解させた。その溶解物を１００,０００ｇで１時間遠心分離に付した。得られた上清を、２０ｍＭトリス−ＨＣl（pＨ７.４）、１００ｍＭＮaＣl、２ｍＭＣaＣl₂、１％オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）で予め平衡にした、５ｍｌのレンチル・レクチン・セファロース４Ｂカラム（イー・ワイ・ラボス（E.Y.Labs））に加えた。２時間インキュベーションした後、該カラムを冷緩衝液Ａ（５０ｍｌ）で洗浄した。レクチン保持ＧＰIIｂ−IIIａを１０％デキストロース含有の緩衝液Ａで溶出した。すべての操作は４℃で行った。得られたＧＰIIｂ−IIIａは、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動操作によれば、＞９５％純度であった。ＧＰIIｂ−IIIａのリポソームへの組み込みホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混合物（Avanti Polar Lipid）を、窒素流下、ガラス管の壁にて乾燥させた。精製したＧＰIIｂ−IIIａを最終濃度０.５ｍｇ／ｍＬに希釈し、１：３（ｗ：ｗ）のタンパク質：リン脂質の比にてリン脂質と混合した。該混合物を再び懸濁させ、バスソニケーターにて５分間超音波処理に付した。ついで、該混合物を、１０００倍過剰の５０ｍＭトリス−ＨＣl（ｐＨ７.４）、１００ｍＭＮaＣl、２ｍＭＣaＣl₂（２回交換）に対する１２，０００−１４,０００分子量カットオフ透析管を用いて一夜透析した。ＧＰIIｂ−IIIａ含有のリボソームを、１２,０００ｇで１５分間遠心分離に付し、約１ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度で再び透析緩衝液に懸濁させた。該リポソームを必要になるまで−７０℃で貯蔵した。ＧＰIIｂ−IIIａへの競合結合フィブリノゲン受容体（ＧＰIIｂ−IIIａ）との結合を、ＲＧＤ−型リガンドとして［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を用いる間接的競合結合法により検定した。該結合検定は、２２μｍの親水性デュラポアー（durapore）膜を用いる、９６−ウェルの濾過プレート装置（ミリポール・コーポレイション（Millipore Corporation），Bedford，ＭＡ）にて行った。該ウェルを１０μｇ／ｍＬのポリリシン（シグマ・ケミカル・コーポレイション（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、ミズリー州）０.２ｍＬで、室温で１時間、プレコートし、非特異的結合を遮断した。種々の濃度の非標識化ベンザジアザピンを、四重試験にて該ウェルに加えた。［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を４.５ｎＭの最終濃度にて各ウェルに加え、つづいて精製した血小板ＧＰIIｂ−IIIａ含有リポソーム１μｇを加えた。混合物を室温で１時間インキュベートした。ＧＰIIｂ−IIIａ結合［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を、ミルポール（Millipore）濾過マニホールドを用いる濾過により非結合体より分離し、つづいて氷冷緩衝液（２回、各０.２ｍＬ）で洗浄した。濾紙上に保持している結合放射活性を、ベックマン・リキッド・シンチレーション・カウンター（Beckman Liquid Scintillation Counter）にて、レディー・ソルブ（Ready Solve）（Beckman Instruction，Fullerton,CA）１. ５ｍＬにて計数した（４０％効率）。非特異的結合を２μＭの非標識化ＳＫ＆Ｆ −１０７２６０の存在下で測定し、それはサンプルに加えた全放射活性の０.１４％未満であった。すべてのデータは４重試験の平均点である。競合結合データを非線形最小二乗曲線適合操作により分析した。この方法は阻害剤のＩＣ５０（［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異結合を平衡状態で５０％まで阻害する阻害剤の濃度）を提供するものである。ＩＣ５０は、チェンおよびプルソッフ（ChengおよびPrusoff）の式：Ｋi＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋd）ここに、Ｌは競合結合検定に用いた［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４.５ｎＭ）およびＫdはスカッチャード（Scatchard）分析により測定した時に４.５ｎＭである［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数である）に基づき、阻害剤の平衡解離定数（Ｋi）と関連付けられる。本発明の化合物は［³Ｈ］− ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合を約１.０μＭないし約３.０μＭの範囲のＫiで阻害する。血小板凝集の阻害血液を特定の実験を受けたことがない雑種成犬より収集した（凝固作用を抑制するのにシトレート処理に付した）。血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を、１５０× ｇで１０分間、室温で遠心分離に付すことにより調製した。洗浄した血小板をＰＲＰを８００×ｇで１０分間遠心分離に付すことで調製した。こうして得られた細胞ペレットを、Ｃa⁺⁺不含のタイロード（Tyrode）緩衝液（ｐＨ６.５）にて２回洗浄し、３×１０⁵細胞／ｍＬの濃度で、１.８ｍＭＣa⁺⁺含有のタイロード緩衝液（pＨ７.４）に再び懸濁させた。すべての血小板凝集の検定において、アゴニストを添加する３分前にペプチドを加えた。アゴニストの最終濃度は０.１単位／ｍｌトロンビンおよび２ｍＭＡＤＰ（シグマ（Sigma））であった。凝集をクロノ−ログ・ルミ−アグレゴメーター（Chrono-Log Lumi-Aggregometer）にてモニターした。アゴニスト添加の５分後の光透過率を用い、式：％凝集＝［（９０−ＣＲ）÷（９０−１０）］×１００［ここに、ＣＲはチャート読み、９０はベースライン、１０はＰＲＰブランク読みを意味する］に従って凝集％を算定した。ＩＣ５０を、［凝集の％阻害］対［ペプチドの濃度］をプロットすることにより測定した。ペプチドを２００ｍＭで検定し、逐次、２のファクターで希釈し、適当な用量応答曲線を確立した。本発明の化合物は、ＡＤＰで剌激されたヒト血小板の凝集を約１.０〜約１３. ０μＭのＩＣ５０で阻害する。化合物の血漿中プロテアーゼに対する安定性を評価するために、化合物をアゴニストの添加前にＰＲＰ中で３時間（３分ではなく）培養する。血小板凝集のin vivo阻害血栓形成のin vivo阻害は、アイケン（Aiken）ら、プロスタグランディンズ（ Prostaglandins），１９，６２９（１９８０）に記載されている方法にしたがって、麻酔したイヌにペプチドを注入し、全身性および血液力学的効果を記録することにより測定される。以下の実施例は、本発明の範囲を何ら制限するものではなく、本発明の化合物の調製法および使用を例示するものである。多くの他の具体例は、当業者には自明であり容易に利用することができる。実施例１７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−１−オンの製造ａ）Ｎ−メトキシカルボニル−フェネチルアミンフェネチルアミン（２０ｇ、０.１６モル）のテトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（２３ｍｌ、０.１６モル）を加えた。この溶液にクロロメチルホルマート（６４ｍｌ、０.８モル）を滴下した。ついて、反応混合物を一夜撹拌し、水（４５ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を水（１ｘ２００ｍｌ）およびブライン（１ｘ２００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機溶媒を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して標記化合物を得た（２８ｇ、収率９４％）。ｂ）１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン１４０℃のポリリン酸（２００ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メトキシカルボニル−フェネチルアミン（２８ｇ、０.１６モル）を５時間にわたって滴下した。該反応溶液を冷水（４００ｍｌ）中に注ぎ、塩化メチレン（５ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得た（１７.９６ｇ、収率８６％）。ｃ）７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン硝酸カリウム（８.２ｇ、８１.６ミリモル）の硫酸（４０ｍｌ）中冷却溶液に、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（１０ｇ、６８ミリモル）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで氷中に注いだ。溶液を濾過した。水で数回洗浄した後、固体を乾燥し、標記化合物を得た（９.８５ｇ、７６％）。ｄ）２−メチルカルボニルメトキシ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（２.０ｇ、１０.４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（５００ｍｇ、油中６０％懸濁液、１２.５ミリモル）を加えた。得られた混合物に、ブロモ酢酸メチル（１.１ｍｌ、１１ミリモル）を加えた。３時間後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を、つづいて水（２５ｍｌ）を加えた。溶液を濃縮し、得られた油を酢酸エチルと水（１：１、２００ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、有機層を水（１ｘ１００ｍｌ）およびフライン（１ｘ１００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、固体を形成させた。溶液を濾過し、標記化合物を得た（１.６ｇ、収率５５％）。ｅ）７−アミノ−２−メチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン２−メチルカルボニルメトキシ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（５００ｍｇ、１.９ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（８０ｍｇ）およびメタノール（７０ｍｌ）からなる溶液を４０ｐｓｉで１時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して標記化合物を得た（４００ｍｇ、収率９０％）。ｆ）７−［４−Ｃbz−アミジノベンズアミド］−２−メチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７−アミノ−２−メチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（４００ｍｇ、１.７ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に、ｐＨが７.５になるまで、ジイソプロピルエチルアミンを加えた。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１０ｍｇ、２.０ミリモル）、４−Ｃbz−アミジノ安息香酸（６１１ｍｇ、２.０ミリモル）および水溶性カルボジイミド（３９２ｍｇ、１.８ミリモル）を連続的に加えた。２分後、ジメチルアミノピリジン（２１０ｍｇ、１.７ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルおよび酢酸エチル／ヘキサン（７：３）を用いるクロマトグラフィーに付した。所望のフラクションを濃縮し、標記化合物を得た（４２６ｍｇ、収率４８％）。ｇ）７−［４−アミジノベンズアミド］−２−メチルカルボニルメトキシ−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７−［１−Ｃbz−アミジノベンズアミド］−２−メチルカルボニルメトキシ− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（４００ｍｇ、０.７８ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（４０ｍｇ）、ジエチルエーテル中１ＭＨＣl （３ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）からなる溶液を１０ｐｓｉで３０分間水素化した。溶液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して標記化合物を得た（３１１ｍｇ）定量）。ｈ）７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７−［４−アミジノベンズアミド］−２−メチルカルボニルメトキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（７）（３２０ｍｇ、０.８ミリモル）、メタノール（３ｍｌ）および水（２ｍｌ）からなる冷却溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２.２ｍｌ、２.２ミリモル）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）に溶かし、１Ｍ塩酸を沈殿が生じるまで滴下した。溶液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（９０ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３６７［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。ＨＰＬＣ（ｋ'２.６アイソクラチックＡ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、１５％アセトニトリル、ＵＶ検出（２２０ｎｍ））、ＴＬＣＲf０.５（ピリジン：酢酸：ブタノール：水１５：５：１０：１０）、¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ［ｄ₆］）はメチルエステルのプロトンが不在であることを示す。実施例２７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシエチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−１−オンの製造ａ）２−エチルカルボニルメトキシ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（３.０ｇ、１５.６ミリモル）、アクリル酸メチル（１５ｍｌ、１５６ミリモル）およびメタノール（５０ｍｌ）からなる溶液に、ナトリウムメトキシド（８４０ｍｇ）１５.６ミリモル）を加えた。得られた溶液を一夜還流した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で平衡にしたシリカゲルカラム上に導入した。溶出を同じ溶媒系で行った。所望のフラクションを濃縮し、標記化合物を得た（２.６ｇ、収率６９％）。ｂ）７−アミノ−２−エチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン２−エチルカルボニルメトキシ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンを、実施例１（ｅ）の操作に従って水素化し、標記化合物を得た。ｃ）７−［４−Ｃbz−アミジノベンズアミド］−２−エチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７−アミノ−２−エチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンを、実施例１（ｆ）の操作に従って、４−Ｃbz−アミジノ安息香酸にカップリングして標記化合物を得た。ｄ）７−［４−アミジノベンズアミド］−２−エチルカルボニルメトキシ−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７−［４−Ｃbz−アミジノベンズアミド］−２−エチルカルボニルメトキシ− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンを、実施例１（ｇ）の操作に従って、水素化して標記化合物を得た。ｅ）７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシエチル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７−［４−アミジノベンズアミド］−２−エチルカルボニルメトキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンを、実施例１（ｈ）の操作に従って、加水分解して標記化合物を得た。実施例３７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−３−オンの製造ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−フェニルアセトアミド）グリシンメチルエステルグリシンメチルエステル（９.２ｇ、６９ミリモル）のメタノール（６０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１２.２ｍｌ、７０ミリモル）を加え、つづいてイソクロマン−３−オン（１０ｇ、６７．６ミリモル）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル上で精製した。所望のフラクションを濃縮し、標記化合物（１０.７ｇ、収率６７％）を得た。ｂ）２−メチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンＮ−（２−ヒドロキシメチル−フェニルアセトアミド）グリシンメチルエステル（２００ｍｇ、０.８４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２２１ｍｇ、０.８４ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を混合し、得られた溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシラート（１３３μｌ、０.８４ミリモル）を滴下した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で平衡にしたシリカゲルカラム上に導入した。溶出を同じ溶媒系で行った。所望のフラクションを濃縮し、標記化合物を得た。ｃ）２−メチルカルボニルメトキシ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン２−メチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン− ３−オンのニトロ化を、実施例１（ｄ）の操作に従って実施し、標記化合物を得た。ｄ）７−アミノ−２−メチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン２−メチルカルボニルメトキシ−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンを、実施例１（ｅ）の操作に従って還元し、標記化合物を得た。ｅ）７−［４−Ｃbz−アミジノベンズアミド］−２−メチルカルボニルメトキシ −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン７−アミノ−２−メチルカルボニルメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンを、実施例１（ｆ）の操作に従って、４−Ｃbz−アミジノ安息香酸にカップリングし、標記化合物を得た。ｆ）７−［４−アミジノベンズアミド］−２−メチルカルボニルメトキシ−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン７−［４−Ｃbz−アミジノベンズアミド］−２−メチルカルボニルメトキシ− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンを、実施例１（ｇ）の操作に従って脱保護し、標記化合物を得た。ｇ）７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリン−３−オン７−［４−アミジノベンズアミド］−２−メチルカルボニルメトキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−オンを、実施例１（ｈ）の操作に従って加水分解し、標記化合物を得た。実施例４非経口投与単位組成物滅菌乾燥粉末として実施例１の化合物２０ｍｇを含有する調製物を以下のように調製する：２０ｍｇの化合物を１５ｍｌの蒸留水に溶かす。この溶液を滅菌条件下で２５ｍｌの複数回投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥する。静脈内または筋肉内注射用の水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）（２０ｍｌ）を加えることにより、粉末を復元する。投与量を注射容量により決定する。その後、計量した容量のこの投与単位を別の容量の注射用Ｄ５Ｗに添加することにより希釈を行ってもよく、または計量した容量をＩＶ点滴注入または他の注射−注入系用の瓶もしくは袋のような薬剤分散機構に加えてもよい。実施例５経口投与単位組成物経口投与用カプセルを、実施例１の化合物５０ｍｇをラクトース７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと混合し、粉砕することにより調製する。得られた粉末をスクリーンに付し、硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例６経口投与単位組成物経口投与用錠剤を、シュークロース２０ｍｇ、硫酸カルシウム・二水和物１５０ｍｇおよび実施例１の化合物５０ｍｇを、１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、顆粒化することにより調製する。該湿式顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、デンプン１０ｍｇ、タルク５ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇと混合し、打錠する。以上は、本発明の製法および使用法を例示するものである。しかし、本発明は、本願明細書に記載した具体例に限定されるものではなく、次に示す請求の範囲内にある修飾をすべて包含するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ａ¹ないしＡ⁴は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択される２個までのヘテロ原子を含有してもよい、飽和または不飽和の、可能な置換６員環を形成し、ここにＳおよびＮは、所望により、酸化されていてもよく；Ｄ¹ないしＤ⁴は、所望により、２個までの窒素原子を含有してもよい、可能な置換芳香族６員環を形成し；ＲはＲ⁷の群、または所望により１個もしくはそれ以上の＝Ｏ、Ｒ¹¹またはＲ⁷ により置換されていてもよいＱ−Ｃ_1-4アルキル、Ｑ−Ｃ_2-4アルケニル、Ｑ−Ｃ_2-4 アルキニルより選択される少なくとも１個の置換基であり；Ｒ*はＨ、所望により１個またはそれ以上のＲ¹¹で置換されていてもよいＱ− Ｃ_1-6アルキル、Ｑ−Ｃ_1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ_2-6アルケニル、Ｑ−Ｃ_3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ_3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＡrまたはＨetであり；ＱはＨ、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり；Ｒ⁶はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖ−であり；Ｒ⁷は−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＣＲ'₂Ｒ⁹、−Ｃ(Ｓ)Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)mＯＲ'、−Ｓ(Ｏ) mＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ(ＯＲ')、−ＰＯ(ＯＲ')₂、−Ｂ(ＯＲ')₂、−ＮＯ₂およびＴe tであり；Ｒ⁸は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ (Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ＯＣ(Ｏ)−Ｒ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、ＣＦ₃またはＡＡ１であり；Ｒ⁹は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)rＲ'、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｃ( Ｏ)ＮＲ'₂または−ＣＯ₂Ｒ'であり；Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＮＲ'Ｒ"であり；Ｒ¹¹はＨ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ＣＦ₃ Ｓ(Ｏ)r−、−ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'₂、Ｑ−Ｃ_0-6アルキル−、Ｑ−Ｃ_1-6オキソアルキル−、Ｑ−Ｃ_2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ_2-6アルキニル−、Ｑ−Ｃ_0-6アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ_0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ_0-6アルキル−Ｓ(Ｏ) r−であり；Ｒ¹²はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵、−Ｓ(Ｏ)mＲ'または−Ｓ(Ｏ)mＮＲ'₂であり；Ｒ¹³はＲ'、−ＣＦ₃、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり；Ｒ¹⁴はＲ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ¹⁵であり；Ｒ¹⁵はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ'はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡr− Ｃ_0-4アルキルであり；Ｒ"はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵であり；Ｒ"'はＲ"またはＡＡ２であり；ＡＡ１は、アミノ基を介して結合し、所望により保護されていてもよいカルボキシル基を有するアミノ酸であり、ＡＡ２はカルボキシル基を介して結合し、所望により保護されていてもよいアミノ基を有するアミノ酸であり；ＵおよびＶは存在しないか、またはＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ'₂)、Ｓ(Ｏ)n、Ｏ、ＮＲ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ)ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)n、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｏ、ＯＣＲ'₂、またはＣＲ'＝ＣＲ'であり（ただし、ＵおよびＶは同時に存在しないことはない）；ＷはＲ'Ｒ"'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−、Ｒ'₂ＮＲ'ＮＣＸはＮ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり；Ｙは不在、ＳまたはＯであり；Ｚは(ＣＨ２)t、Ｈet、ArまたはＣ_3-7シクロアルキルであり；ｍは１または２であり；ｎは０〜３であり；ｐは０または１であり；ｑは０〜３であり；ｒは０〜２であり；Ｓは０〜２であり；およびｔは０〜２を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ａ¹がＣＲ¹Ｒ¹'、ＣＲ¹、ＮＲ¹、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり；Ａ²がＣＲ²Ｒ²'、ＣＲ²またはＮＲ²であり；Ａ³がＣＲ³Ｒ³'、ＣＲ³またはＮＲ³でありＡ⁴がＣＲ⁴Ｒ⁴'、ＣＲ⁴、ＮＲ⁴、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)xであり；Ｄ¹−Ｄ⁴がＣＲ¹¹、ＣＲ⁶またはＮであり；Ｒが(ＣＲ¹⁴Ｒ¹⁵)u−(Ｔ)v−(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)w−Ｒ⁷または＝ＣＲ'−(Ｔ)v− (ＣＲ¹⁶Ｒ17)w−Ｒ⁷（ここに、ＴはＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷−ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＣＲ'＝ＣＲ'またはＣ≡Ｃであり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はＲ'、ＯＲ'であるか、または一緒になって＝Ｏである；ただし、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が同じ炭素に結合している場合、それらは同時にＯＲ'であることはない）であり；Ｒ¹およびＲ¹'がＲ*またはＲあるか、あるいは一緒になって＝Ｏであり；Ｒ²およびＲ²'がＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり；Ｒ³およびＲ³'がＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり；Ｒ⁴およびＲ⁴'がＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり；Ｒ⁶がＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)sであり；ｘが０〜２であり；およびｕ、ｖおよびｗが、０または１である請求項１記載の化合物。３．Ａ¹がＣＲ¹Ｒ¹'、ＣＲ¹、ＮＲ¹、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ａ²がＣＲ²Ｒ²'、ＮＲ²またはＣＲ²であり；Ａ³がＣＲ³Ｒ³'、ＮＲ³またはＣＲ³であり；Ａ⁴がＣＲ⁴Ｒ⁴'、ＣＲ⁴、ＮＲ⁴またはＮであり；Ｄ¹およびＤ⁴がＣＨであり；Ｄ²またはＤ³がＣＲ⁶であり；Ｒ²がＲであり；Ｒ¹、Ｒ¹'およびＲ³、Ｒ³'が＝ＯまたはＲ*、Ｈであり；Ｒ⁴、Ｒ⁴'がＲ*、Ｈであり；Ｒ⁶がＷ−(ＣＲ'２)q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕであり；およびｖが０である請求項２記載の化合物。４．Ａ¹がＣＲ¹Ｒ¹'またはＣＲ¹であり；Ａ²がＣＲ²、ＣＲ²ＣＲ²'またはＮＲ²であり；Ａ³がＣＲ³Ｒ³'であり；およびＡ⁴がＣＲ'Ｒ⁴'またはＮＲ⁴である請求項３記載の化合物。５．である請求項４記載の化合物。６． (ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s-Ｖが、ＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ₂)₂Ｏ、ＣＨ₂ＣＯＮＲ'、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂、ＣＨ(ＮＲ'Ｒ" )ＣＯＮＲ'、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'ＣＨＲ'ＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＲ'ＣＯ₂ ＣＨ₂、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ＣＯ、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ'、 (ＣＨ₂)₃Ｏ、ＮＲ'ＣＯ₂ＣＨ＝ＣＨまたはＳＯ₂ＮＲ'ＣＨＲ'ＣＨ₂である請求項２記載の化合物。７．Ｒ²がＲ⁷、ＣＨ₂Ｒ⁷またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ⁷である請求項６記載の化合物。８．Ａ¹がＣ＝Ｏであり、Ａ²がＮＲ²であり、Ａ³がＣＲ³Ｒ^3'であって、Ａ⁴ がＣＲ'Ｒ⁴'である請求項７記載の化合物。９．Ｒ²がＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；Ｒ³、Ｒ³'がＨ、Ｈであり；Ｒ⁴、Ｒ⁴'がＨ、Ｈであり；Ｚがフェニルであり；６員環Ｈetまたは(ＣＨ₂)tであり；り；および (ＣＲ'Ｒ¹⁰)r-Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖが(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−または−Ｕ−(ＣＲ'₂) s（ここに、ＵはＣＨ(ＮＲ'Ｒ")ＣＯＮＨ、ＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＣＲ'＝ＣＲ '、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ₂である）である請求項８記載の化合物。 10． (ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖが、(ＣＨ₂)_0-2ＮＲ'ＣＯまたは (ＣＨ₂)_0-2ＣＯＮＲ'である請求項９記載の化合物。 11．Ｒ⁶が、ここに、ＥはＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰は水素、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_1-4 アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルであり、およびＵはＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂または(ＣＨ₂)₂である請求項２記載の化合物。 12．Ｒ⁶がである請求項１１記載の化合物。 13．７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 14．７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシエチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−１−オン；または７−［４−アミジノベンズアミド］−２−カルボキシメチル−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−３−オン；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 15．医薬として用いるための請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。 16．請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 17．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させ、その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする製法。［式中、Ｄ¹−Ｄ⁴およびＡ¹−Ａ⁴、ＲおよびＲ*は式（Ｉ）に記載したとおりであり、いずれの反応性官能基も保護されており；Ｌ¹およびＬ²は反応して−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−(ＣＲ'₂)s−Ｖ−結合の形成能を有する官能基であり；Ｒ⁶"はＷ−(ＣＲ'₂)q−Ｚ−およびＬ²に結合している−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)r−Ｕ−( ＣＲ'₂)s−Ｖ−の一部であり、いずれの反応性官能基も保護されている基を意味する］ 18．血小板凝集を阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 19．卒中または一過性虚血発作または心筋梗塞を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 20．動脈または静脈の再潅流を促進し、再閉塞を阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およびフィブリン溶解剤の使用。 21．血小板凝集の阻害方法であって、請求項１に記載の化合物をその阻害を必要とする対象に投与することからなる阻害方法。 22．卒中または一過性虚血発作または心筋梗塞を治療するための請求項２１記載の方法。 23．動脈または静脈の再潅流を促進し、再閉塞を阻害する方法であって、それを必要とする対象にフィブリン溶解剤および請求項１に記載の化合物を投与することからなる方法。