ES2340321T3 - Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. - Google Patents

Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la formula general (I) **(Ver fórmula)** en donde, o bien E y J son N, G es C y una de las L ó M es N, y la otra es CH; o bien, L y G son N, E es C y J y M son CH R1 y R2 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por una o más F, o por alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por una o más F; R3 es H, -C(CH3)2OH, alquilo C1-C4 lineal, ó cicloalquilo C1-C6, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en 1 a 6 F ó 2 OH; A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo ó heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos por cuatro Ra; Ra, es F, OH, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C1-C4, -CO-Rb, SO2-Rc ó SO2-NRdRe; Rb, es amino; Rc, es OH ó alquilo C1-C6; Rd y Re, pueden ser iguales o pueden ser diferentes la una con respecto a la otra, y se seleccionan de entre el grupo consistente en: H; alquilo C1-C6, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, ciano, OH, di(alquil C1-C6)amino, cicloalquilo C3-C6, ó heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo, ó heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cicloalquilo C3-C6; arilo; ó heteroarilo de 5 ó 5 miembros; ó bien, Rd y Re, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, que puede encontrarse sustituido por OH, ó alquilo C1-C6; así como a las sales farmacéuticamente aceptables de éste.

Description

Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mGluR2.
La presente invención, se refiere a compuestos de la formula (I); un procedimiento para la fabricación de éstos, a su uso para la preparación de medicamentos para tratar los trastornos del CNS, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
De una forma particular, la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
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en donde,
o bien E y J son N, G es C y una de las L ó M es N, y la otra es CH;
o bien, L y G son N, E es C y J y M son CH
R^{1} y R^{2} son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por una o más F, o por alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por una o más F;
R^{3} es H, -C(CH_{3})_{2}OH, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ó cicloalquilo C_{1}-C_{6}, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en 1 a 6 F ó 2 OH;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo ó heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos por cuatro R^{a};
R^{a}, es F, OH, amino, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{1}-C_{4}, -CO-R^{b}, SO_{2}-R^{c} ó SO^{2}-NR^{d}R^{e};
R^{b}, es amino;
R^{c}, es OH ó alquilo C_{1}-C_{6};
R^{d} y R^{e}, pueden ser iguales o pueden ser diferentes la una con respecto a la otra, y se seleccionan de entre el grupo consistente en:
H;
alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, ciano, OH, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ó heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo, ó heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
arilo; ó
heteroarilo de 5 ó 5 miembros;
ó bien, R^{d} y R^{e}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, que puede encontrarse sustituido por OH, ó alquilo C_{1}-C_{6};
así como a las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de la fórmula general I, son antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos de la fórmula I, se distinguen por sus propiedades terapéuticas valiosas.
En el sistema nervioso central (CNS - [del inglés, central nervous system ] -), la transmisión de estímulos, tiene lugar mediante la interacción de un neurotransmisor, el cual se envía mediante una neurona, con un neurorecep-
tor.
El ácido L-glutámico, el neurotrasmisor más comúnmente existente, en el CNS, juega un rol interpretativo crítico, en un gran número de procesos psicológicos. Los receptores de estímulos glutamato-dependientes, se dividen en dos grupos principales. El primer grupo, forma canales ligando-controlados. Los receptores matabotrópicos de glutamato (mGluR), forman el segundo grupo principal y, adicionalmente, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados de proteína G.
En el momento presente, se conocen ocho grupos diferentes de estos mGluR, y de éstos, algunos de ellos, tienen incluso sub-tipos. En base a los parámetros estructurales, las diferentes influencias en las síntesis de los metabolitos secundarios y las diferentes afinidades a los compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores, pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5, pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3, pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8, pertenecen al grupo III. Los ligandos de los receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al grupo II, pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de la memoria.
Otras indicaciones tratables, en este sentido, son la función restringida del cerebro, provocada por las operaciones de derivación o "bypass" en los transplantes, suministro reducido de sangre al cerebro, lesiones o daños en la médula o cordón espinal, lesiones o daños en la cabeza, la hipoxia provocada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglicemia. Otras indicaciones adicionalmente tratables, son el dolor crónico y el dolor agudo, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS,-[del inglés, amyitrophic lateral sclerosis]-), demencia causada por SIDA, daños o lesiones en el ojo, retinopatía, parkinsonismo idiomático, o parkinsonismo provocado por medicamentos, así como las condiciones o trastornos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tales como, por ejemplo, los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, la adición a los opiatos, la ansiedad, los vómitos, la disquinesia, la depresión, el cáncer de colon, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circardiano, y el glioma, puesto que, se ha encontrado el hecho de que, los antagonistas del mGLuR2, reducen la proliferación celular en las células del glioma humano (J. Neurochem., Marzo del 2003, 84 (6): 1288 - 95).
Los antagonistas del receptor mGluR2, de dan a conocer en la publicación de patente internacional WO 2055/40 171.
Los objetos de la presente invención, son compuestos de la fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en sí mimas, y como substancias farmacéuticamente activas, su fabricación, medicamentos a base de un compuesto en concordancia con la invención y su producción, así como el uso de los compuestos en concordancia con la invención, en el control o la prevención de enfermedades de los tipos mencionados anteriormente, arriba y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos.
Los compuestos de la fórmula (I), pueden también utilizarse en forma de sus profármacos. Son ejemplos de éstos, los N-óxidos, los ésteres de fosfatos, el ésteres de glicoamida, los conjugados de glicéridos, y por el estilo. Los profármacos, pueden añadir, al valor de los presentes compuestos, ventajas en la adsorción, la farmocinética en la distribución y el transporte al cerebro.
A menos de que indique expresamente de otro modo, los siguientes términos utilizados en la presente descripción, tienen las definiciones proporcionadas a continuación. El término "alquilo", significa residuos de hidrocarburos saturados, de cadena lineal o ramificada, con 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C_{1-6}), de una forma preferible, con 1 a 4 átomos de carbono, tales como etilo, n-propilo, i-burilo, t-burilo, así como aquellos grupos que se ilustran abajo, a continuación, con los compuestos ejemplificados de la invención.
El término "alcoxi", significa un residuo alquilo, en el sentido de la definición anteriormente proporcionada, arriba, vía un átomo de oxígeno. Los ejemplos de residuos "alcoxi C_{1-6}", incluyen a metoxi, etoxi, isopropoxi, así como a aquellos compuestos ejemplificados de la invención, que se citan en la parte que sigue de este documento, a continuación. Los ejemplos de alcoxi inferior, sustituido por uno o más halógenos, incluyen a los grupos 2,2,2-trifluoro-
etoxi.
El término "amino", significa un grupo -NH_{2}.
El término "dialquilamino C_{1-6}", significa un grupo NR^{7}R^{8}, en donde, R^{7} y R^{8}, son grupos alquilo C_{1-6}, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba. los ejemplos de grupos dialquilamino C_{1-6}, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los grupos di(metil)amino, di(etilamina), metiletilamino, así como a aquellos grupos que se ilustran con los compuestos ejemplificados de la invención, abajo, a continuación.
El término "arilo", representa un grupo carboxílico aromático, consistente en un anillo individual, o uno o más anillos fusionados, en los cuales, por lo menos un anillo, es aromático, en cuanto a lo referente a su naturaleza. Los grupos arilo preferidos, son fenilo ó naftilo.
El término "heteroarilo ó heteroarilo" de 5 ó 6 miembros, se refiere a un aromático que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, de 5 a 6 átomos de anillo y que contiene uno más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Se prefieren aquellos grupos heteroarilo seleccionados de entre nitrógeno. Los ejemplos los de grupos heteroarilo, incluyen a los grupos piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo ó piridazinilo y, de una forma particular, a los grupos piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, tiazol-2-ilo y tiofenilo, así como aquellos grupos que se ilustran con los compuestos ejemplificados de la invención, en la parte que sigue de este documento.
El término "halógeno", abarca al flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).
El término "cicloalquilo", significa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, de una forma preferible, de 3 a 8 átomos de carbono y, de una forma todavía más preferible, de 3 a 6 átomos de carbono, tal como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ó ciclohexilo. Los cicloalquilo que contienen de 3 a 4 átomos de carbono, son los mayormente preferidos.
El término "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros", significa un anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 miembros de anillo que comprenden por lo menos dos átomos de carbono como miembros de anillo, 1, 2 ó 3 miembros de anillo heteroátomos adicionales, seleccionados entre N, O ó S, consistiendo, los miembros de anillo restantes, en átomos de carbono. Los ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, al 1H-tetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- y 1,24-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- ó 1,2,5-tiadiazina; 1,4-oxazina; 1,2- ó 1,4-tiazina; 4-morfolinilo; 1-pirrolidinilo; 1-piperazinilo, preferiblemente, 4-morfolinilo; 1-pirrolidinilo ó 1-piperazinilo, así como aquéllos grupos que se ilustran con los compuestos ejemplificados de la invención, en la parte que sigue de este documento. Los sustituyentes para tales tipos de anillos heterocíclicos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuenta a éstos, a halo, amino, nitro, ciano, OH, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, ó CF_{3}, y, de una forma preferible, alquilo C_{1-6} ó CF_{3}, así como aquellos grupos que se ilustran con los compuestos ejemplificados de la invención, en la parte que sigue de este
documento.
El término "sal de adición farmacéuticamente aceptable", se refiere a cualesquiera de las sales derivados de un ácido o base orgánico/a, inorgánico/a.
Mediante los compuestos de la fórmula (I) en concordancia con la presente invención, se abarcan, también, los compuestos de la fórmula (I-a):
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en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como de han definido anteriormente, arriba, con referencia a la fórmula (I).
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En una cierta forma de presentación, los compuestos de la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I-a), en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, linear alquilo C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible, ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F, de una forma preferible, por 2 a 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
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Los compuestos preferidos de la fórmula (I-a), son aquellos compuestos de la fórmula (I-a), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(3-piridin-3-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
4-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
3-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
3-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
4-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
3-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-(5-{7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il-amina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina; y
4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
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Se abarcan también, mediante los compuestos de la fórmula (I) en concordancia con la presente invención, aquéllos compuestos de la fórmula (I-b):
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3 
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en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como de han definido anteriormente, arriba, con referencia a la fórmula (I).
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En una cierta forma de presentación, los compuestos de la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I-b), en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, linear alquilo C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible, ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F, de una forma preferible, por 2 a 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
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Los compuestos preferidos de la fórmula (I-b), son aquellos compuestos de la fórmula (I-b), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
\newpage
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
3-{5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}bencenosul-
fonamida;
4-{5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
4-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina; y
4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
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Se abarcan también, mediante los compuestos de la fórmula (I) en concordancia con la presente invención, aquéllos compuestos de la fórmula (I-c):
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en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como de han definido anteriormente, arriba, con referencia a la fórmula (I).
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En una cierta forma de presentación, los compuestos de la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I-c), en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, alquilo C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible, ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F, de una forma preferible, por 2 a 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
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Los compuestos preferidos de la fórmula (I-c), son aquellos compuestos de la fórmula (I-c), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
4-{3-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida; y
Amida del ácido 5-{5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico.
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Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la los compuestos de la invención, pueden fabricarse fácilmente, en concordancia con procedimientos en sí mismo conocidos, y teniendo en consideración la naturaleza del compuesto a ser convertido en una sal. Los ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, ó el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, y por el estilo, son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables, de compuestos básicos de las fórmulas (I), (I-a), (I-b) y (I-c).
La invención, abarca, también, a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) en concordancia con la invención, comprendiendo, el citado procedimiento, las etapas de:
a) o bien hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):
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5 
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con un compuesto de la fórmula (VIII):
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6 
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b) o bien hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX):
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7 
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con un compuesto de la fórmula (X);
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8 
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para obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde, R^{1} a R^{3} y A, son tal y como se han definido anteriormente, arriba, con relación a la fórmula (I).
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La síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula (VI) proporcionada anteriormente, arriba, puede llevarse a cabo en concordancia con el siguiente procedimiento general I, procedimiento éste, el cual se detalla, en términos generales, en el esquema I, el cual se facilita abajo, a continuación. En cuanto a lo referente a la reacción del compuesto de la fórmula (VIII), con el compuesto de la fórmula (VI), éste puede llevarse a cabo, por ejemplo, en concordancia con el procedimiento general II, procedimiento éste, el cual se detalla, en términos generales, posteriormente, a continuación, en el esquema 2. En estos esquemas, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y p, son tal y como se definen posteriormente, a continuación. Los procedimientos I y II, son susceptibles de poderse aplicar para la preparación de todos los compuestos en concordancia con la fórmula (I). A menos de que se especifique expresamente de otro modo, todos los compuestos descritos en los procedimientos generales y en los esquemas I a II, son comercialmente obtenibles.
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Etapa I
9
Etapa II
90 
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Procedimiento general I
Etapa I
A una solución en agitación, del compuesto de la fórmula (III), el cual se encuentra comercialmente disponible en mercado, en un disolvente orgánico (como por ejemplo, tert.-butil-metil-éter), se le añade, a la temperatura ambiente, una solución de metanolato en metanol, seguido de una solución del un compuesto de la fórmula (II), en un disolvente orgánico (como por ejemplo, ter.-butil-metil-éter). La mezcla de reacción, se agita a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 19 horas, se enfría, se acidifica y se extrae (como por ejemplo, con dietiléter). Las capas orgánicas combinadas, se lavan y se secan (como por ejemplo, con MgSO_{4}), y se evaporan, para proporcionar, en crudo, el compuesto de la fórmula (IV), el cual puede utilizarse sin ninguna purificación adicional.
Los compuestos de la fórmula (II), o bien son comercialmente obtenibles en el mercado, o bien se preparan en concordancia con los ejemplos A.1 a A.6.
Etapa 2
Se procede a calentar, bajo condiciones de reflujo, una mezcla en régimen de agitación, del compuesto de la fórmula (V) comercialmente disponible en el mercado (como por ejemplo, 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol), y un compuesto de la fórmula (IV) en un ácido orgánico (como por ejemplo, ácido acético), durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 1,5 horas. La mezcla de reacción, se evapora y, el producto crudo, se disuelve en una mezcla de una base concentrada (como por ejemplo, KOH en metanol y agua). La mezcla de reacción, se agita a una temperatura de aproximadamente 60ºC, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 1,5 horas, se enfría, se acidifica y se concentra. El precipitado, se recolecta mediante filtrado y se purifica adicionalmente (como, por ejemplo, mediante cristalización en dietiléter/metanol), para proporcionar el compuesto de la fórmula (VI).
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Esquema 2
10
Procedimiento general II
Oxadiazoles
Los compuestos de la invención, de la fórmula (I), pueden obtenerse, bien ya sea mediante la ruta a) ó bien ya sea mediante la ruta b).
En la ruta a), a una solución de ácido carboxílico (0,05 mmol) en DMF (5 ml), se le añade, a la temperatura ambiente, un compuesto de la fórmula (VII)(como por ejemplo, 1,1'-carbonil-diimidazol(0,75 mmol)) y, la mezcla de reacción, se deja agitar a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Se procede a añadir el correspondiente compuesto de la fórmula (VIII)(como por ejemplo, N-hidroxi-amidina (0,75 mmol)), se agita la mezcla de reacción, éstas se calienta, bajo condiciones de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, y se evapora. La purificación, mediante cromatografía sobre gel de sílice, proporcionó el producto final.
En la ruta b), a un ácido carboxílico comercialmente obtenible en el mercado, de la fórmula (X), se le añade un compuesto de la fórmula (IX). Los compuestos de la fórmulas (IX), se preparan a partir de los correspondientes nitrilos, siguiendo el mismo procedimiento que el que se ha descrito para la síntesis de los compuestos de la fórmula (VIII)(véase posteriormente, a continuación: síntesis de los compuestos intermedios: N-hidroxi-amidinas de las fórmulas (VIII) y (IX) y los ejemplos B.1 a B.6).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, son antagonistas del receptor metabotrópico del glutamato, y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de la memoria. Otras indicaciones tratables, en este sentido, son la función restringida del cerebro, provocada por las operaciones de derivación o "bypass" en los transplantes, suministro reducido de sangre al cerebro, lesiones o daños en la médula o cordón espinal, lesiones o daños en la cabeza, la hipoxia provocada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglicemia. Otras indicaciones adicionalmente tratables, son el dolor crónico y el dolor agudo, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS,-[del inglés, amyitrophic lateral sclerosis]-), demencia causada por SIDA, daños o lesiones en el ojo, retinopatía, parkinsonismo idiomático, o parkinsonismo provocado por medicamentos, así como las condiciones o trastornos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, tales como, por ejemplo, los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, la adición a los opiatos, la ansiedad, los vómitos, la disquinesia, la depresión, el cáncer de colon, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circardiano, y el glioma.
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Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, como por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración, puede también efectuarse rectalmente, como por ejemplo, en forma supositorios, o parenteralmente, como por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, pueden procesarse con soportes o vehículos portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. La lactosa, el almidón de maíz o los derivados de éste, el talco, el ácido esteárico o sus sales, y por el estilo, pueden utilizarse, por ejemplo, como tales tipos de soportes para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los soportes o portadores apropiados para la gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semi-sólidos y líquidos, y por el estilo; dependiendo de la naturaleza de la substancia activa, no obstante, usualmente, no se requieren portadores o soportes, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores o soportes apropiados, para la producción de soluciones y de jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa y por el estilo. Los adyuvantes tales como los alcoholes, los polioles, el glicerol, los aceites vegetales y por el estilo, son los que pueden utilizarse para las soluciones acuosas de inyección, de sales solubles en agua, de los compuestos de la fórmula (I), pero, como norma general, éstos no son necesarios. Los portadores o soportes apropiados, para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o 
\hbox{vegetales solidificados, ceras,
grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, y por el
estilo.}
Adicionalmente, además, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, saborizantes (condimentantes), sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Éstas, pueden también contener, todavía, otras substancias terapéuticamente valiosas.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, y un excipiente terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, como lo es un procedimiento para la producción de tales tipos de medicamentos, el cual comprende el llevar uno o más compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de éstos, y en caso deseado, una o más substancias terapéuticamente valiosas, a una forma galénica de dosificación, conjuntamente con uno o más soportes o portadores terapéuticamente inertes.
La dosificación, puede variar dentro de unos amplios márgenes y, por supuesto, ajustarse a los requerimientos individuales de cada caso particular. De una forma general, la dosificación efectiva, para la administración oral o parenteral, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0,01 - 20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosificación de 0,1 - 10 mg/kg/día, para la totalidad de las indicaciones previstas. La dosificación oral, para un adulto humano que tenga un peso de 70 kg, ascenderá, correspondientemente en concordancia, a un valor situado entre 0,7 - 1400 mg por día, de una forma preferible, a un valor situado entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención, se refiere, también, al uso de compuestos de la fórmula (I) y de sales farmacéuticamente aceptables de éstos, para la producción de medicamentos, especialmente, para el control o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, del la clase anteriormente mencionada, arriba.
Los compuestos de la presente invención, son antagonistas del receptor mGlu del grupo II. Los compuestos, muestran unas actividades, según se miden en los ensayos descritos abajo, a continuación, de 0,150 \muM ó menos, de una forma típica, de 0,010 \muM ó menos. En la tabla que se facilita abajo, a continuación, se describen algunos valores específicos de Ki, de algunos compuestos preferidos.
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Enlace [^{3}H]-LY354740 en membranas celulares de CHO transfectadas con mGlu2 Transfección y cultivo celular
Se procedió a subclonar cDNA que codifica a la proteína del receptor mGlu2 de la rata, en pBluescript II, en el vector de expresión eucariótico pcDNA-Iamp, de la firma Invitrogen Ltd (Paisley, UK). Esta construcción de vector (pcD1mGR2), se co-transfirió con un plásmido psvNeo, que codifica al gen para la resistencia a la neomicina, en células de CHO, mediante un procedimiento de fosfato cálcico modificado, descrito por parte de Chen & Okayama (1988). Las células, se mantuvieron en un medio modificado del tipo Dulbecco's Modified Eagle médium, con L-glutamina reducida (2 mM de concentración final), y suero de ternero fetal dializado al 10%, procedente de la firma GIbco-Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Se realizó una selección, en presencia de G-418 (1000 \mug/ml final), y \alpha-metil-4-carboxifenilglicina (MCPG). Los clones, se identificaron mediante transcripción inversa de 5 \mug de RNA total, seguido de PCE, utilizando los cebadores específicos del receptor mGlu2
5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' y
5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' en 60 mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH_{4})_{2}SO_{4}, 2 mM MgCl_{2}, 25 unidades/ml Polimerasa Taq, con 30 ciclos de reasociación a una temperatura de 60ºC durante un transcurso de tiempo de 1 minuto, extensión a 72ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 segundos, y desnaturalización durante un tiempo de 1 minuto a 95ºC.
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Preparación de las membranas
Las células cultivadas anteriormente, arriba, se recolectaron y se lavaron tres veces, con PBS frío, y se congelaron a una temperatura de -80ºC. El gránulo, se resuspendió en tampón 20 mM HEPES-NaOH, que contenía 10 mM EDTA (pH 7,4), y se homogeneizó con Polytron (Kinematica, AG, Littau, Suiza), durante un transcurso de tiempo de 10 segundo, a una velocidad angular de 10.000 revoluciones por minuto. Después de la centrifugación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 4ºC, el gránulo, se lavó una vez con el mismo tampón, y una vez con tampón 20 mM HEPES-NaOH, que contenía 0,1 mM EDTA (pH 7,4). Se procedió a medir el contenido de proteína, utilizando el procedimiento micro BCA, de la firma Pierce-Perbio (Rockford, IL, USA), utilizando albúmina de suero bovino, como patrón standard.
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Enlace [^{3}H]-LY354740
Después de descongelarlas, las membranas, se resuspendieron en tampón 50 mM Tris-HCl, frío, que contenía 2 mM MgCl_{2} (pH 7) (tampón de enlace). La concentración final de las membranas, en lo ensayos, era de 25 \mug proteína/ml. Los experimentos de inhibición, se realizaron con membranas incubadas con 10 nM [^{3}H]-LY354740, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en presencia de varias concentraciones de los compuestos a ser sometidos a tests de ensayo. A continuación de las incubaciones, las membranas, se filtraron el filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B, y se lavaron 5 veces con tampón de enlace, frío. Se midió el enlace específico en presencia de 10 \muM DCG IV. Después de la transferencia de los filtros en los viales de plástico que contenían 10 ml de fluido de centelleo del tipo "Ultima-gold scintillation fluid", procedente de la firma Perkin-Elmer(Boston, MA, USA), se procedió a medir la radioactividad, mediante centelleo del líquido, en un contador del tipo "Tri-Carb 2500 TR counter" (Packard, Zurich, Suiza).
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Datos de análisis
Las curvas de inhibición, se ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros, proporcionando los valores de IC_{50}, y los coeficientes de Hill.
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Ejemplos Síntesis del material de partida
La mayoría del material de partida utilizado en los procedimientos generales I y II, se encuentra comercialmente disponible en el mercado. No obstante, algunos de los citados materiales de partida, se han preparado en concordancia con los procedimientos que se describen, de una forma general, en la parte que sigue de esta especificación, a menos que se especifique expresamente de una forma distinta. El resto del material de partida de utilidad en los procedimientos generales I y II, puede prepararse teniendo en cuenta los ejemplos de preparación que se facilitan a continuación, y utilizando procedimientos conocidos.
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Síntesis de derivados de acetofenonas (material de partida de la fórmula II)
Ejemplo A.1
4-metil-3-trifluorometil-acetofenona
A una solución agitada y enfriada (0º) de tert.-butanolato de potasio (1,39 g, 12 mmol) en DMSO (3 ml), se le añadió malonato de dietilo (1,9 ml, 132 mmol y, la mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, a la temperatura ambiente. A la suspensión de color blanco, se le añadió, a la temperatura ambiente 4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona (1 g, 5 mmol y DMSO (2 ml). La mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a una temperatura de 60ºC, y durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a la temperatura ambiente. Se procedió a enfriar la mezcla de reacción (0º), se le añadió una solución de hidróxido potásico (1,09 g, 19 mmol) en agua (2 ml) y, la mezcla, se agitó, a una temperatura de 100ºC, durante un transcurso de tiempo de 23 horas. La mezcla, se vertió en hielo/agua (40 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo (0,92 g), se purificó adicionalmente, mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 3:1), para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,76 g, 77%), como un líquido de color amarillo claro. MS (EI) 202,0 [M].
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Ejemplo A.2
4-Etoxi-3-trifluorometil-acetofenona
Se procedió a añadir, a una suspensión de etanolato potásico (2,36 g, 27 mmol) en etanol (30 ml), a la temperatura ambiente, una solución de 4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona (2,5 g, 12 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción, se agitó a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, y se evaporó. Se añadió hielo/2N HCl (50 ml) y, la capa de agua, se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las capas orgánicas, se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,9 g, 98%), como un sólido de color marrón, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 232,1 [M].
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Ejemplo A.3
4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-3-trifluorometil-acetofenona
Se procedió a añadir, a una solución agitada de 4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona (2,5 g, 12 mmol) en DMSO (15 ml), a la temperatura ambiente, 2,2,2-trifluoroetanol (1, g, 17 mmol) e hidróxido potásico (1,74 g, 27 mmol). La mezcla de reacción, se agitó a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 40ºC. Se añadió hielo/2N HCl (50 ml) y, la capa de agua, se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las capas orgánicas, se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,6 g, 98%), como un sólido de color marrón, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 286,1 [M].
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Ejemplo A.4
3-Metil-4-trifluorometil-acetofenona
Se procedió a preparar la 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona, mediante la siguiente secuencia:
Etapa 1
5-Metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
Bajo atmósfera de argón, se procedió a emplazar una suspensión de tert.-butanolato de potasio (71,6 g, 625 mmol) en DMSO (150 ml), en un matraz de 1,5 litros, ajustada con un agitador mecánico. La continuación, se añadió malonato de dietilo (97,9 ml, 625 mmol), mediante procedimiento de goteo, a una temperatura de 20 - 30ºC, bajo un enfriamiento con un baño de hielo. A la suspensión blanca, espesa, se le añadió 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina, sólido, comercialmente obtenible en el mercado [CAS-No. 35375-74-7] (60,14 g, 250 mmol), en una porción, la mezcla se diluyó con DMSO (100 ml) y, la solución de color rojo, se calentó a una temperatura de 60ºC, y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 20 horas, a una temperatura de 60ºC. La mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC, y se añadió una solución de hidróxido potásico (85%, 65,24 g, 1 mol), en agua (100 ml), mediante procedimiento de goteo. A continuación, la mezcla, se calentó a una temperatura de 100ºC, y se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. la mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC, se extrajo tres veces con tert.-butilmetiléter (TMBE). Las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron, para proporcionar un sólido de color marrón, el cual se trituró con heptano caliente, se filtró, y se lavó con heptano, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color marrón (50,0 g, 91%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ISN) 218,9 [M-H].
Etapa 2
1-Bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
A una solución rápidamente agitada de nitrito de tert.-butilo, (45,33 ml, 382 mmol) y bromuro de cobre II (76,1 g, 341 mmol) en acetonitrilo (450 ml), a una temperatura de 65ºC, se le añadió, cuidadosamente, 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina procedente de la etapa 1 (50,0 g, 227 mmol). Después de que se hubiera completado la adición, se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora, a una temperatura de 65ºC. La mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC y se vertió en HCl 1N, se extrajo con TBME, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón, el cual se purificó mediante cromatografía de columna, con heptano/acetato de etilo 9:1, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un líquido de color amarillo (49,8 g, 77%). MS (EI) 283,0 [M] y 285,0 [M^{+}2].
Etapa 3
5-Metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo
Se procedió a calendar una mezcla de 1-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno procedente de la etapa 2 (49,80 g, 175 mmol) y cianuro de cobre (I) (16,5 g, 184 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (NMP) (180 ml), a una temperatura de 150ºC y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC y se vertió en HCl 1N, se extrajo con TBME, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón, el cual se purificó mediante cromatografía de columna, con heptano/acetato de etilo 4:1 - > 2:1, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (35,48 g, 88%). MS (EI) 230,1
[M].
Etapa 4
2-Amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo
Se procedió a añadir hierro en polvo (37,42 g, 670 mmol), en pequeñas porciones, a una suspensión finamente molida de 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo procedente de la etapa 3 (34,58 g, 150 mmol) en metanol (75 ml) y HCl al 37% (93 ml). La temperatura interna, se mantuvo a un valor comprendido entre 40 y 60ºC, mediante un enfriamiento a base de baño externo de agua. La solución de color marrón resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 50ºC, proporcionando una suspensión de color verde. La mezcla, se vertió en agua enfriada con hielo (600 ml), se filtró el sólido precipitado y, se lavó con agua, para proporcionar un sólido de color verde, el cual se disolvió en etanol hirviendo (400 ml), se añadió carbón activo (aproximadamente 10 g) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La solución caliente, se filtró y, el disolvente, se evaporó al vacío, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color marrón-amarillo (23,55 g, 78%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 200,1 [M].
Etapa 5
3-Metil-4-trifluorometil-benzonitrilo
A una solución de 2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo procedente de la etapa 4 (23,34 g, 117 mmol) en THF seco (350 ml) se le añadió nitrito de isoamilo (34,3 ml, 257 mmol) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. Se añadió nitrito de isoamilo adicional (16,6 ml, 129 mmol) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo adicional de 20 horas. La mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC y se diluyó con TBME, la fase orgánica se lavó con HCl 1N, se solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón (25,82 g), el cual se purificó mediante destilación del tipo burbuja a burbuja, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un líquido de color amarillo 17,10 g, 79%, punto de ebullición 38 - 42ºC, a 0,8 mbar). MS (EI) 185,1
[M].
Etapa 6
Ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzóico
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo procedente de la etapa 5 (16,25 g, 88 mmol) y NaOH 3N (88 ml, 264 mmol) en dioxano (90 ml), durante un transcurso de tiempo de 18 horas. La mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC, se diluyó con TMBE, se acidificó con HCl 1N a un pH 1, y se extrajo dos veces con MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, al vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanquecino (14,46 g, 81%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ISN) 203,1
[M-H].
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Etapa 7
N-metoxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil-benzamida
A una suspensión de ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzóico procedente de la etapa 6 (14,1 g, 69,1 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (10,78 g, 111 mmol), N-metilmorfolina (12,14 ml, 111 mmol) y 4-DMAP (844 mg, 691 mmol) en DCM (230 ml), a una temperatura de 0ºC, se añadió clorhidrato de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (15,98 g, 82,9 mmol) y DMF (85 ml). La mezcla, se calentó a una temperatura de 23ºC y se agitó durante un transcurso de tiempo de 18 horas, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla, se diluyó con TMBE, se lavó con agua y dos veces con salmuera, y se secó sobre NaSO_{2}. La eliminación del disolvente, bajo la acción de vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un aceite de color marrón (16,92 g, 99&), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ISP) 248,0 [M^{+}H].
Etapa 8
1-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona
A una solución de N-metoxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil-benzamida procedente de la etapa 7 (16,90 g, 68,36 mmol) en THF (280 ml), a una temperatura de -5ºC, se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico (45,6 ml, 136,7 mmol). La mezcla, se agitó a una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a continuación, se calentó a una temperatura de 23ºC, y se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo adicional de 1,5 horas, bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se procedió a añadir, a la mezcla, mediante procedimiento de goteo, HCl 1N (100 ml) y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla, se diluyó con EtOAc y se separó la capa acuosa, la capa orgánica se separó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un líquido de color marrón claro (12,87 g, 93,1%), el cual se utilizó sin ninguna purificación adicional MS (EI) 202,1 [M].
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Ejemplo A.5
3-Etoxi-4-trifluorometil-acetofenona
La 1-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona, se preparó mediante la siguiente secuencia:
Etapa 1
5-Etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
Se procedió a añadir metal potasio (aproximadamente 21 g, aproximadamente 537 mmol) a EtOH, y la vigorosa reacción, tuvo que enfriarse con un baño de hielo. Se continuó con la agitación, hasta que se hubo disuelto el metal. Se procedió a añadir 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida, comercialmente obtenible en el mercado [CAS-No. 35375-74-7] (57,74 g, 240 mmol) en una porción, y la mezcla de color rojo oscuro resultante, se agitó a una temperatura de 55 - 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 días. La mezcla de reacción, se vertió, lentamente, en H_{2}O_{2} (aproximadamente 2000 ml), se ajustó el pH con HCl concentrado, y se secó con aire, a una temperatura de 60ºC, para proporcionar un sólido de color amarillo (57,81 g, 96%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ISN) 249 [M^{-}H].
Etapa 2
1-Bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
Se procedió a añadir 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida, procedente de la etapa 1 (57,81 g, 231 mmol), en un transcurso de tiempo de 15 minutos, a una mezcla rápidamente agitada de nitrito de tert.-butilo (45,8 ml, 347 mmol) y bromuro de cobre (II) anhidro (77,4 g, 347 mmol) en acetonitrilo (42 ml), que se calentó a una temperatura de 65ºC, en un baño de aceite. La agitación, a una temperatura de 65ºC, se continuó durante un transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla de reacción, se enfrió a una temperatura de 23, se vertió en HCl 1N, se saturó con NaCl, se extrajo con TBME, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, al vacío, proporcionó un aceite de color marrón oscuro (74,5 g). La cromatografía de columna en gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (63,03 g, 87%). MS (EI) 313,0 [M] y 315,0 [M^{+}2].
Etapa 3
5-Etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo
Se procedió a calentar una mezcla de 1-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno procedente de la etapa 2 (61,81 g, 197 mmol) y de CuCN (18,51 g, 207 mmol) en NMP (197 ml), a una temperatura de 150ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla de reacción, se enfrió a una temperatura de 23, se vertió en HCl 1N, se extrajo con TBME, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, al vacío, proporcionó un aceite de color marrón. La cromatografía de columna en gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (46,73 g, 91%). MS (EI) 260,1 [M].
Etapa 4
2-Amino-5-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo
Se procedió a añadir hierro en polvo (40,96 g, 773 mmol), en pequeñas porciones, en un transcurso de tiempo de 5 minutos, a una suspensión finamente molida de 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo procedente de la etapa 3 (42,79 g, 164 mmol) en MeOH (85 ml) y HCl concentrado (102 ml). La temperatura interna, se mantuvo a un valor comprendido entre 40 y 50ºC, mediante un enfriamiento a base de baño externo de agua. La mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de aproximadamente 50ºC y, a continuación, se vertió en H_{2}O enfriada con hielo (700 ml). El precipitado, se filtró, se lavó con agua, se disolvió en EtOH hirviendo (800 ml), se añadió carbón activo (aproximadamente 10 g) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos, la solución caliente, se filtró y, el disolvente, se evaporó hasta secado, para proporcionar un sólido de amarillo (31,81 g, 84%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 230,1
[M].
Etapa 5
3-Etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo
A una solución de 2-amino-5-etoxi-4-tuifluorometil-benzonitrilo procedente de la etapa 4 (31,62 g, 137,4 mmol) en THF seco (410 ml), se le añadió nitruro de isoamilo (40,4 ml, 302 mmol) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. El disolvente, se disolvió al vacío, para proporcionar un aceite de color naranja, el cual se disolvió en una solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo tres veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con HCl 1N y salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, mediante la acción del vacío, proporcionó un aceite de color naranja, el cual se purificó mediante destilación doble sobre tubo de bolas (temperatura de baño de hasta 160ºC, a una presión de 1,5 mbar), para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo claro (25,06 g, 85%). MS (EI) 185,1 [M].
Etapa 6
1-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona
A una solución de 3-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo procedente de la etapa 5 (5,00 g, 23,2 mmol), bromuro de cobre (I) (100 mg, 0,7 mmol), tert.-butildimetilclorosilano (4,20 g, 27,9 mmol) en THF anhidro (30 ml) a una temperatura de -70ºC, se le añadió, mediante procedimiento de goteo, una solución bromuro de bromuro de metilmagnesio 3M, en éter dietílico (13,2 ml, 39,6 mmol). La mezcla, se agitó a una temperatura de -70ºC, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos y, a continuación, se calentó hasta una temperatura de 0ºC, y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de 2 horas, bajo atmósfera de nitrógeno. Se vertió la mezcla de reacción en una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrajo tres veces con éter dietílico, se lavaron las capas combinadas con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, mediante la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón, el cual s purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un líquido de color amarillo (1,84 g, 34%). MS (EI) 232
[M].
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Ejemplo A.6
3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-acetofenona
La 1-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona, se preparó mediante las siguiente secuencia:
Etapa 1
2-Nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina
Se procedió a disolver 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina comercialmente obtenible en el mercado [CAS-No. 35375-74-7] (72,2 g, 300 mmol), en DMSO (600 ml) y se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (270 ml), a una temperatura de 23ºC, y la reacción ligeramente exotérmica, se enfrió con un baño de hielo. Se añadió KOH (85%, 99,0 g, 1.500 mmol), lentamente, y la mezcla de reacción, de color rojo oscuro, se agitó a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 días. Se transfirió al interior de un matraz de 2 l, y se añadieron 1500 ml de H_{2}O, mediante enfriamiento con un baño de hielo, se acidificó con HCl 3N, se agitó a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, se filtró y, el precipitado, se lavó con H_{2}O, en aire, a una temperatura de 60ºC, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (89,47 g, 98%). MS (ISN) 303,1. [M^{-}H].
Etapa 2
1-Bromo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benceno
Se procedió a añadir lentamente, 2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina procedente de la etapa 1 (24,28 g, 80 mmol), en un transcurso de tiempo de 15 minutos, una solución rápidamente agitada de nitrito de tert.-butilo, (14,23 ml, 120 mmol) y bromuro de cobre II, anhidro, (26,75 g, 120 mmol) en acetonitrilo (160 ml), que se calentó, cuidadosamente, a una temperatura de 65ºC, en un baño de aceite. Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 65ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, la mezcla de reacción, se enfrió a una temperatura de 23ºC y se vertió en HCl saturado, se extrajo con TBME, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón oscuro (35,57 g). La cromatografía de columna en gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un compuesto sólido de color naranja, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 367 [M] y 369
[M^{+}2].
Etapa 3
2-Nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
Se procedió a calentar una mezcla de 1-bromo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benceno procedente de la etapa 2 (30,54 g, 83,0 mmol) y CuCN (7,80 g, 87,1 mmol) en NMP (83 ml), a una temperatura de 150ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla, se enfrió a una temperatura de 23ºC, se vertió en HCl 1 N, se extrajo con EtOAv, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón oscuro (33,39 g). La cromatografía de columna en gel de sílice, con heptano/EtOAc 9:1, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un compuesto sólido de color amarillo. (22,05 g, 85%). MS (EI) 314 [M].
Etapa 4
2-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
Se procedió a añadir hierro en polvo (15,80 g, 283,0 mmol) en pequeñas porciones, en un transcurso de tiempo de 5 minutos, a una suspensión finamente molida de 2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometilbenzonitrilo, procedente de la etapa 3 (19,93 g, 63,4 mmol) en MeOH (32 ml) y HCl concentrado (40 ml), manteniendo la temperatura interior, con un baño de agua, a un valor de 25-35ºC. la mezcla resultante, se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora, a una temperatura de aproximadamente 30ºC y, continuación, se vertió en H_{2}O enfriada con hielo (400 ml). El precipitado, se filtró, se lavó con agua, se secó y se disolvió en EtOH hirviendo (400 ml), se añadió carbón activo (aproximadamente 10 g), se sometió a reflujo durante un transcurso de tiempo de 45 minutos, la solución caliente se filtró, y se evaporó, bajo la acción del vacío, para proporcionar un sólido de color verde oscuro (15,96 g, 84%), el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna de gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1 para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (14,56 g, 81%). MS (ISN) 283
[M-H].
Etapa 5
3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
A una solución de 2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo procedente de la etapa 4 (14,47 g, 50,9 mmol) en THF anhidro (153 ml) se le añadió nitrito de isoamilo (15,0 ml, 112,0 mmol) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. El disolvente, se eliminó al vacío, para proporcionar un aceite de color naranja, el cual se disolvió en TBME, se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un sólido de color marrón (15,05 g), el cual se purificó mediante destilación en tubo de bolas (con una temperatura de baño de hasta 155ºC, a una temperatura de 1,2 mbar), para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (10,83 g, 79%). MS (EI) 269 [M].
Etapa 6
Ácido 3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzóico
Se procedió a someter a reflujo, una mezcla de 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo procedente de la etapa 5 (8,75 g, 33 mmol) y NaOH 3 M (3,9 g, 98 mmol en 33 ml de H_{2}O) en dioxano (33 ml), durante un transcurso de tiempo de 7,5 horas. Se vertió sobre hielo, se acidificó con HCl concentrado, a un pH 1, se saturó con NaCl sólido, se extrajo con TBME, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, mediante la acción del vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanquecino (9,22 g, 98%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ISN) 286,9 [M-H].
Etapa 7
N-Metoxi-N-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzamida
A una mezcla de ácido 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzóico procedente de la etapa 6 (9,22 g, 32 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,00 g, 51 mmol), N-metilmorfolina (5,62 ml, 51 mmol) y 4-DMAP (391 mg, 3,2 mmol) en DCM (100 ml) y DMF (20 ml) a una temperatura de 0ºC, se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (7,36 g, 38 mmol) y, la mezcla, se agitó a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 18 horas. Se vertió sobre HCl 1N enfriado con hielo, se extrajo con TBME, se lavó con solución saturada de BaHCO_{3} y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, mediante la acción del vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un aceite de color marrón (10,555 g, 100%), %), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS(EI) 331,0 [M].
Etapa 8
1-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona
A una solución de N-metoxi-N-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzamida procedente de la etapa 7(10,467 g, 32 mmol) en THF (100 ml), a una temperatura de -5ºC, se le añadió bromuro de metilmagnesio(3 M en Et_{2}O, 21,1 ml, 64 mmol). La mezcla, se agitó, a una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, a continuación, se calentó hasta 23ºC, se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de 1,5 horas, a una temperatura de 23ºC. Se enfrió a una temperatura de 0ºC, se añadió, mediante procedimiento de goteo, 1 N HCl (150 ml), se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, la mezcla, se diluyó TBME, las fases, se separaron, la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente, mediante la acción del vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (9,021 g, 100%), %), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (EI) 286,1 [M].
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Síntesis de compuestos intermedios: N-hidroxi-amidinas de las fórmulas (VIII) y (IX)
Ejemplo B.1
N-Hidroxi-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidina
Se calentar, bajo condiciones de reflujo, una mezcla agitada de 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-carbonitrilo [CAS-No. 851262-50-5] (2,0 g, 5,61 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,78 g, 11,2 mmol) y carbonato potásico (2,33 g, 16,8 mmol) en etanol (100 ml), durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, el precipitado, se recolectó mediante filtrado y se lavó con etanol y acetato de etilo. Los filtrados combinados, se evaporaron y, el producto crudo, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano), para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,51 g, 69%), como un sólido de color naranja. MS (ISP) 389,9 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 252ºC.
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Ejemplo B.2
N-Hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
Se procedió a calentar, bajo condiciones de reflujo, una mezcla agitada de 5-sulfamoil-tiofeno-2-carbonitrilo [CAS-No. 519055-65-3] (0,31 g, 1,65 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,23 g, 3,31 mmol) y carbonato sódico (0,175 g, 1,65 mmol) en agua (4,6 ml) y etanol (1 ml), durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas. la mezcla de reacción, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y cristalización (acetato de etilo/MeOH/hexano), para proporcionar el compuesto del epígrafe, (0,21 g, 58%), como un sólido de color blanco. MS (ISN) 22,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 189ºC.
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Ejemplo B.3
N-Hidroxi-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxamidina
Se procedió a calentar, bajo condiciones de reflujo, una mezcla agitada de 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carbonitrilo [CAS No.851263-42-8] 1,16 g, 3,26 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,46 g, 6,62 mmol) y carbonato potásico (1,35 g, 9,77 mmol) en etanol (50 ml), durante un transcurso de tiempo de 3 horas. El precipitado, se recolectó con etanol, los filtrados combinados, se evaporaron y, el producto crudo, se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hetanol 95:5) y cristalización en éter dietílico/hexano, para proporcionar el compuesto del epígrafe, (257 mg, 20%), como un sólido de color rojo. MS (ISN) 388.2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 213ºC.
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Ejemplo B.4
6-Amino-N-hidroxi-nicotinamidina
Se procedió a calentar, bajo condiciones de reflujo, una mezcla agitada, comercialmente obtenible en el mercado, de 2-amino-5-ciano-piridina [CAS-No. 4214-73-7] (5,0 g, 42 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (17,5 g, 0,25 mol) y carbonato sódico (31,1 g, 0,29 mol) en aguar (95 ml) y etanol (21 ml), durante un transcurso de tiempo de 6 horas. La mezcla de reacción, se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. (4 x 100 ml). las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo, se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/MeOH/NH_{4}OH 4:1:0,5) y cristalización acetato de etilo/MeOH/hexano) para proporcionar 6-amino-nicotinamida (1,39 g) y el compuesto del epígrafe (1,42 g, 22%) como un sólido de color blanquecino. MS (EI) 152,1 [(M)^{+}]; punto de fusión
300ºC.
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Ejemplo B.5
2-Amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina
Se procedió a calentar, bajo condiciones de reflujo, una mezcla agitada, comercialmente obtenible en el mercado, de 2-amino-5-ciano-pirimidina [CAS-No. 1753-48-6] (1,39 g, 11,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1,61 g, 23,2 mol) y carbonato potásico (4,8 g, 34,7 mol) en etanol (57 ml), durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla de reacción, se evaporó y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano MeOH 9:1), para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,28 g, 72%), como un sólido de color blanquecino. MS (EI) 153,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 218ºC.
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Ejemplo B.6
2-Amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina
Se procedió a calentar, bajo condiciones de reflujo, una mezcla agitada, comercialmente obtenible en el mercado, de 2-amino-4-ciano-piridina [CAS-No. 42182-27-4] (1.0 g, 8.39 mmol), (1,0 g, 8,39 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1,17 g, 16,8 mmol) y carbonato sódico (0,89 g, 8,39 mol) en agua (8 ml) y etanol, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla de reacción, se evaporó, se añadió agua (10 ml) y la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. El precipitado, se recolectó mediante filtrado, para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,87 g, 68%), como un sólido de color blanquecino. MS (EI) 152,0 [(M)^{+}]; punto de fusión 188ºC.
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Síntesis de compuestos intermedios: ácidos pirazolo-pirimidin-carboxílicos, (intermediarios de la fórmula VI), procedentes de acetofenonas
Algunos de los compuestos intermedios, como por ejemplo, los derivados de los ácidos pirazolo-pirimidin-carboxílicos, los cuales pueden utilizarse en concordancia con los procedimientos I y II, se encuentran comercialmente disponibles en el Mercado. No obstante, algunos de los citados intermediarios (compuestos intermedios), han sido preparados a partir de acetofenonas, en concordancia con los procedimientos detallados en la parte que sigue de esta descripción y a menos de que explique expresamente de otro modo, estos compuestos, son nuevos. La persona experta en el arte especializado de la técnica, estará capacitada para preparar otros derivados de los ácidos pirazolo-pirmidin-carboxílicos de utilidad en los procedimientos generales I y II, teniendo en consideración los siguientes ejemplos de preparación:
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Ejemplo C.1
Ácido 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
a) se procedió a añadir, a una solución de difluoroacetato de etilo, (5,0 ml, 21 mmol) en tert.-butil-metil-éter (30 ml), a la temperatura ambiente, una solución 5,4 M de metanolato sódico en metanol (4,65 ml, 25 mmol), seguido de una solución, comercialmente obtenible en el mercado de 4-trifluorometil-acetofenona (4,0 g, 21 mmol) en tert.-butil-metil-éter (10 ml). La mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 19 horas, se vertió en hielo/agua (50 ml), se acidificó en HCl 2N (40 ml), y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron, para proporcionar 4,4-difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona cruda, (5,86 g), como un líquido de color amarillo, el cual se utilizó sin ninguna purificación adicional.
b) Se procedió a calentar, bajo condiciones de reflujo, una mezcla comercialmente obtenible en el mercado de 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol (3,38 g, 22 mmol) y 4,4-difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (5,8 g, 22 mmol) en ácido acético (45 ml), durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas. La mezcla de reacción, se evaporó y, el producto crudo, (sólido de color amarillo, 8,5 g, 22 mmol), se disolvió en una mezcla de KOH 2M en metanol (176,5 ml, 0,23 mol) y agua (85 ml). La mezcla de reacción, se agitó a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, se vertió en hielo/agua (200 ml), se acidificó con ácido sulfúrico 3N (pH = 4) y se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. El precipitado, se recolectó mediante filtrado, y se purificó adicionalmente, mediante cristalización en éter dietílico/metanol, para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,51 g, 57%), como un sólido de color blanquecino. MS (ISP) 356,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión,
261ºC.
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Ejemplo C.2
Ácido 4-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5a]piridinin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro. MS (EI) 374,9 [M]; punto de fusión 248ºC.
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Ejemplo C.3
Ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 4-cloro-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS (ISP) 322,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 232ºC.
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Ejemplo C.4
Ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 4-cloro-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS (ISP) 340,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 238ºC.
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Ejemplo C.5
Ácido 7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-metil-4-trifluoro-acetofenona (ejemplo A.4) y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS (ISP) 370,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 217ºC.
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Ejemplo C.6
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS (ISP) 354,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 243ºC.
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Ejemplo C.7
Ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3,4-dicloro-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS(ISP)356,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 263ºC.
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Ejemplo C.8
Ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-metil-4-trifluoro-acetofenona (ejemplo A.4) y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS(ISP) 388,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 230ºC.
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Ejemplo C.9
Ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3,4-dicloro-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro. MS(ISP) 374,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 264ºC.
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Ejemplo C.10
Ácido 5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-(2,2,2,-trifluoroetoxi-4-trifluoro-acetofenona comercialmente (ejemplo A.6) y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS(ISP)471,9 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 265ºC.
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Ejemplo C.11
Ácido 5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluoro-metil-pirazolo[1-,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-etoxi-4-trifluoro-acetofenona (ejemplo 5) y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS(ISP)418,6 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 264ºC.
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Ejemplo C.12
Ácido 7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-etoxi-4-trifluoroacetofenona (ejemplo A.5) y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS(ISP)400,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 247ºC.
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Ejemplo C.13
Ácido 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro. MS(ISP)336,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 238ºC.
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Ejemplo C.14
Ácido 7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi-4-trifluoro-acetofenona (ejemplo A6) y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS(ISP)454,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 261ºC.
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Ejemplo C.15
Ácido 5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-cloro-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-No. 129322-80-1] y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color rojo. MS(ISP)390,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 216ºC.
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Ejemplo C.16
Ácido 7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-fluoro-4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color marrón claro. MS(ISP)374,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 233ºC.
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Ejemplo C.17
Ácido 5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3-cloro-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-No. 129322-80-1] y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro. MS(ISP)408,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 244ºC.
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Ejemplo C.18
Ácido 5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color amarillo claro. MS(ISP)392,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 212ºC.
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Ejemplo C.19
Ácido 5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 4-trifluorometoxi-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanco. MS(ISP)390,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 225ºC.
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Ejemplo C.20
Ácido 7-difluorometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de difluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 4-trifluorometoxi-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color blanquecino. MS(ISP)372,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 231ºC.
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Ejemplo C.21
5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de trifluoroacetato de etilo, comercialmente disponible en el mercado, 3,4-difluoro-acetofenona comercialmente disponible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolo comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. Sólido de color marrón claro. MS(ISP)342,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 274ºC.
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Ejemplo C.22
Ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
a. Se procedió agitar una mezcla de 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato de etilo (18,1 g, 0,080 mol) y 5-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (13,7 g, 0,088 mol, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 160ºC. Se añadieron, sucesivamente, a la mezcla de reacción, enfriada, acetato de etilo (40 ml) y hexano (40 ml), y se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 0,5 horas. Los cristales, se separaron mediante filtrado y se trituraron, durante un transcurso de tiempo de 1,2 horas, con HCl 0,2 N (80 ml). El sólido, se filtró, se lavó con agua, y se secó, para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (13,3 g, 52%). Sólido de color blanco. MS(ISN)316,3 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 190-192ºC.
b. Se procedió a agitar una mezcla de 5-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato (9,53 g, 0,03 mol), oxicloruro de fósforo (11,0 ml, 0,12 mol), y N,N-dimetilanilina (1,3 ml, 0,01 mol), durante un transcurso de tiempo de 2 horas a una temperatura de 100ºC. La mezcla, se evaporó bajo la acción del vacío y, el residuo, se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica, se lavó con agua, se secó (Na_{2}O_{4}), y evaporó bajo la acción del vacío. El sólido remanente, se cristalizó en acetato de etilo/hexano, para proporcionar 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6,80 g, 67%). Sólido de color amarillo pálido. MS (ISP) 336,0 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
133-135ºC.
c. Se procedió a agitar una mezcla de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,34 g, 1,0 mmol), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol), y paladio-carbón al 5% (0,03 g) en etanol (60 ml) durante un transcurso de tiempo de 12 minutos, a una temperatura de 20ºC. El catalizador, se eliminó mediante filtrado y, la solución, se evaporó. El residuo, se posicionó entre acetato de etilo y agua y, la fase orgánica, se secó (N_{2}SO_{4}) y se evaporó bajo la acción del vacío. El residuo, se cristalizó en acetato de etilo/ciclohexano, para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,18 g, 59%). Sólido de color blanquecino; MS (ISP) 301,9
[(M+H)^{+}].
d. se procedió a calentar una mezcla de 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,12 g, 0,4 mmol) y una solución 0,5 N de hidróxido sódico (4 ml) en metanol (4 ml) a una temperatura de 70ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La mezcla, se enfrío, se diluyó con agua (8 ml) y se concentró bajo la acción del vació. La solución acuosa, se acidificó mediante la adición de HCl 3N. El precipitado, se aisló mediante filtrado, se lavó con agua y se secó, para proporcionar el ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (0,11 g, 100%). Sólido de color blanquecino. MS (ISN) 272,3 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 309-311ºC
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Ejemplo C.23
Ácido 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
Procediendo a someter el 3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato de etilo, de una forma análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.22, etapas a-d, se obtuvo el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanco. NMR (DMSO-d6): d 7,97/8,52 (2 d, 2 x 2H),7,98/9,41 (2 d, 2 x 1H), 8,63 (s, 1H), 12,46 (s; 1H) ppm.
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Ejemplo C.24
Ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
A una solución de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,34 g, 1,0 mmol) y tetrakis(-trifenilfosfina)paladio (0,35 g, 0,3 mmol) en THF (15 ml), se le añadió, a una temperatura de 20ºC, una solución 2M de dimetilzinc/tolueno (1,3 ml, 3,6 mmol) y, la mezcla, se sometió a reflujo, en una atmósfera de argón, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de una lenta adición acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml), a una temperatura de 0ºC, la mezcla, se distribuyó entre acetato de etilo y agua. la capa orgánica, se evaporó al vacío y, el residuo, se cromatografió sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/heptano (1:2 volumen/volumen), como eluyente, para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,15 g), como un sólido de color blanco. El material, se saponificó, utilizando, de una forma análoga, el procedimiento descrito en el ejemplo C.22, etapa d), para proporcionar el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanco. MS (ISN) 286,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 233-235ºC.
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Ejemplo C.25
Ácido 7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
Sometiendo el 3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato de etilo, de una forma análoga a la descrita en procedimiento descrito en el Ejemplo C.22, etapas a-b, y aplicando al producto resultante, el procedimiento descrito en el ejemplo C.24, se proporcionó el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanco. MS (ISP) 320,3 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 244-245ºC.
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Ejemplo C.26
Ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
A una solución de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (1,0 g, 3,0 mmol), tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (0,35 g, 0,3 mmol) en THF (5 ml), se le añadió, a una temperatura de 20ºC, una solución de cloruro de etilzinc/THF (30 ml, 12 mmol; preparado recientemente, procediendo a agitar una mezcla de 6 ml de 2M cloruro de etilmagnesio/THF y 24 ml de 0,5 cloruro de zinc/THF, durante un transcurso de tiempo de 1 hora a una temperatura de 20ºC, seguido de un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 0ºC) y, la mezcla, se sometió a reflujo, en una atmósfera de argón, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de la lenta adición, a una temperatura de 0ºC, de una solución saturada, acuosa, de cloruro amónico (8 ml), la mezcla, se distribuyó entre acetato de etilo y una solución de cloruro sódico al 10%. La capa orgánica, se evaporó al vacío y, el residuo, se cromatografió sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/ciclohexano (1:4, volumen : volumen), como eluyente, para proporcionar ácido etil 5-(4-cloro-fenil)-7-etilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (0,53 g> 54%). Este material, se saponificó, utilizando, de una forma análoga, el procedimiento descrito en el ejemplo C.22, etapa d), para proporcionar el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanco. MS (ISN) 330,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
227ºC.
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Ejemplo C.27
Ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
Sometiendo etil-7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina de una forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.26, pero reemplazando la solución de cloruro de etilzinc (THF, por una solución 0,4 M de de cloruro de propilzinc/THF (recientemente preparada, a partir de cloruro de etilmagnesio y cloruro de zinc)), se obtuvo el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanco. MS (ISN) 314,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 208ºC.
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Ejemplo C.28
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
A una solución de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (4,0 g, 12,0 mmol), tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (1,15 g, 1,0 mmol) en THF (20 ml), se le añadió, a una temperatura de 20ºC, una suspensión 0,25 M de cloruro de ciclopropilzinc/THF (aproximadamente 192 ml, 48 mol; preparada recientemente (fresca), procediendo a agitar una mezcla de 96 ml de 0,5 M bromuro ciclopropilmagnesio/THF y 96 ml de 0,5 M cloruro de zinc/THF (96 ml), durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 0ºC, seguido de un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 20ºC) y, la mezcla, se sometió a reflujo, bao atmósfera de argón, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas. Después de la lenta adición, a una temperatura de 0ºC, de una solución saturada, acuosa, de cloruro amónico (30 ml), la mezcla, se distribuyó entre acetato de etilo y una solución de cloruro sódico al 10%. La capa orgánica, se evaporó al vacío y, el residuo, se cromatografió sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo/ciclohexano (1:4, volumen : volumen), como eluyente, para proporcionar, después de la cristalización en acetato de tilo, el ácido etil 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (2,54 g, 62%). Este material, se saponificó, utilizando, de una forma análoga, el procedimiento descrito en el ejemplo C.22, etapa d), para proporcionar el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanquecino. MS (ISN) 3120,3 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 242 -
243ºC.
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Ejemplo C.29
Ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
Procediendo a someter el 3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato de etilo, de una forma análoga a la descrita en el ejemplo C.22, etapas a-b, y aplicando, al producto resultante, el procedimiento descrito en el ejemplo C.28, se obtuvo el compuesto del epígrafe. Sólido de color blanquecino. MS (ISP) 346,3 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 233-
235ºC.
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Ejemplo C.30
Ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico
1) Se procedió a agitar una solución agitada de 5-amino-1H-imidazol-4-carboxamida (25 g, 198 mmol) en ácido metanosulfónico (107 ml) y etanol (400 ml), en condiciones de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, se evaporó y se añadió agua (300 ml). Mientras se agitaba y enfriaba (hielo/agua), se añadió una solución de hidróxido sódico (al 32%), hasta que se alcanzara un valor pH = 6. la capa de agua, se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron, y el producto crudo, se purificó mediante cristalización (acetato de etilo/etanol), para proporcionar el éster etílico del ácido 5-amino-1H-imidazol-4-carboxílico (1,7 g, 45%), como un sólido de color marrón claro. MS (EI) 155,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 178ºC.
2) Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de 4,4-trifluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (10,0 g, 35,2 mmol) y de éster etílico del ácido 5-amino-1Himidazole-carboxílico (5,0 g, 32,2 mmol) en ácido acético (120 ml), y se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, y se evaporó. El producto crudo, se purificó adicionalmente, mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano), y cristalización (acetato de etilo/hexano), para proporcionar el éster etílico del ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico (5,65 g> 43%), como un sólido de color amarillo. MS (EI) 403,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 243ºC
3) Se procedió a agitar una mezcla de éster etílico del ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico (5,6 g, 13,9 mmol), una solución 2M de hidróxido potásico (111 ml) y agua (55 ml), a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, ésta se enfrió (hielo - agua), y se añadió ácido acético (30 ml). La mezcla, se evaporó, se añadió ácido acético (150 ml) y, la solución en régimen de agitación, se calentó, bajo condiciones de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. La mezcla de reacción, se evaporó, se añadió agua (150 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo, se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano), para proporcionar el ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico (1,93 g, 37%), como un sólido de color amarillo. MS (ISN) 374.3 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 231ºC.
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Ejemplo C.31
Ácido 7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El producto del epígrafe, se prepare a partir de trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible en el mercado, 3-trifluorometil-acetofenona comercialmente obtenible en el mercado y 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponible en el mercado, en concordancia con el procedimiento general I. sólido de color amarillo claro. MS (EI) 375,0 [(M)^{+}]; punto de fusión 212ºC.
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Ejemplo C.32
Ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Etapa 1)
(4-metoxi-bencil)-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (64,83 g, 357 mmol), 4-metoxibencilamina (56 ml, 429 mmol) y DIPEA (73,4 ml, 429 mmol) en n-butanol (100 ml) (temperatura del baño de aceite, 140ºC), durante un transcurso de tiempo de 3,5 días. Ésta, se concentró al vacío, se repartió entre HCl al 25% y TMBE, se reextrajo la capa orgánica, dos veces, con HCl al 25, se alcalinizó la fase acuosa con NaOH al 32%, se extrajo con TBME, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, al vacío, dejó un aceite de color marrón. (105,21 g, 104%). La destilación al vacío, proporcionó el compuesto el epígrafe, como un líquido incoloro (83,766 g, 83%, 4877-2/2; punto de ebullición 139-141ºC a una presión de 1,4 mbar). MS (ISP) 283,3
[(M+H)^{+}].
Etapa 2)
3-Trifluorometil-piridin-2-ilamina CAS-No. [183610-70-0]
A ácido sulfúrico concentrado (230 ml), se le añadió, a una temperatura de 5ºC, y mediante procedimiento de goteo, la (4-metoxi-bencil)-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-amina (83.76 g, 297 mmol) de la etapa anterior, manteniendo la temperatura interna a una temperatura por debajo de los 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Se vertió sobre hielo, se alcalinizó con solución de NaOH al 32% (aproximadamente 800 ml) con enfriamiento exterior con hielo, se saturó con NaCl sólido, se extrajo dos veces con THF/TMBE/DCM, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco (44,27 g, 92%). MS (ISP) 163,2 [(M+H)^{+}].
Etapa 3)
5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina CAS-No. [79456-34-1]
A una solución de la 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (16,21 g, 100 mmol) procedente de la etapa anterior, en acetonitrilo (300 ml), a una temperatura de 5ºC, se le añadió NBS (17,8 g, 100 mmol) y, la mezcla, se agitó a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Ésta se vertió sobre hielo, y solución saturada de NaHCO_{3} adicional, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente mediante la acción del vacío, proporcionó un sólido de color amarillo, el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice y lana de algodón, con diclorometano, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (23,71 g, 98%). MS (EI) 240,1 [(M)^{+}], 242.0 [(M+2)^{+}].
Etapa 4)
3-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de la 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (9,90 g, 41,1 mmol) procedente de la etapa anterior, ácido 4-(trifluorometil)bencenoborónico CAS-No. [128796-39-4] (8,58 g, 45,2 mmol) comercialmente disponible en el Mercado, una solución acuosa 1N de Na_{2}CO_{3} (9,6 ml, 98,6 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (475 mg, 1 mol%) en DME (205 ml), bajo atmósfera de argón, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Ésta se vertió sobre ácido cítrico al 5%, se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un sólido de color gris (13,96 g), el cual se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea), con heptano/EtOAc 4:1 a 2:1, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo claro (10,90 g, 87%). MS (ISN) 305 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 168ºC.
Etapa 5)
N,N-dimetil-N'-[3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina
Se procedió a someter, a reflujo, una mezcla de la 3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (4,59 g, 15 mmol) procedente de la etapa anterior y dimetilformamidadimetilacetal (2,25 ml, 16 mmol) en tolueno, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La mezcla de reacción, se evaporó a alto vacío, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (4,21 g, 78%). M (ISP) 362 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
114ºC.
Etapa 6)
Éster etílico del ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se procedió a agitar una mezcla de la N,N-dimetil-N'-[3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina (3,61 g, 10,0 mmol) procedente de la etapa anterior y bromoacetato de etilo (3,32 ml, 30.0 mmol) en DMF (10 ml), a una temperatura de 120ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. ésta se enfrío, a una temperatura de 100ºC, se añadió DIPEA (0,5 ml, 3,0 mmol) y se agitó, a una temperatura de 23ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Se vertió sobre una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo con EtOAc, se lavaron las fases orgánicas con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó un aceite de color marrón (5,01 g), el cual se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con heptano/EtOAc 9:1 a 4:1, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo claro (2,89 g, 72%). MS (ISP) 403 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 132ºC.
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Etapa 7)
Ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a] piridin-3-carboxílico
A una solución del éster etílico del ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico procedente de la etapa anterior (3,06 g, 7,61 mmol) en THF (45 ml), MeOH (5 ml) y agua (11,3 ml), a una temperatura de 23ºC, se le añadió LiOH\cdotH_{2}O (479 mg, 11,41 mmol) y, la mezcla, se agitó a una temperatura de 23ºC durante un transcurso de tiempo de 23 horas. Ésta, se vertió en hielo-agua, el pH se ajustó con HCl 1N (aproximadamente 11,41 ml) a un valor pH de 2-3, se saturó con NaCl, se extrajo con EtOAc, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. la eliminación del disolvente, bajo la acción del vacío, proporcionó el compuesto del epígrafe, como un sólido de color marrón claro (2,87 g, 101%). MS (ISN) 373 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 248ºC (dec.).
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Ejemplo C.33
Ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Etapa 1)
5-(4-Cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 4), a partir de 2-amino-5-bromo-3-metil-piridina comercialmente obtenible en el mercado (4 g, 21,4 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico (3,68 g, 23,5 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino (3,86 g, 83%). MS (EI) 218,1 [(M)^{+}]; punto de fusión
156ºC.
Etapa 2)
N'-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina
Se preparó de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 5), a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina (4,8 g, 21,9 mmol). Se obtuvo, después de la cristalización en éter dietílico/hexano, como un sólido de color blanquecino (4,73 g, 79%). MS (ISP) 274,0 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 99ºC.
Etapa 3)
Éster etílico del ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 6) a partir de N'-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina (4,66 g, 17,0 mmol). Se obtuvo como un sólido de color gris claro. (5,35 g, 99%). MS (EI) 314,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 147ºC.
Etapa 4)
Ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 7) a partir del éster metílico del ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (5,34 g, 17 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino (3,32 g, 68%). MS (ISN) 285,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 228ºC.
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Ejemplo C.34
Ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Etapa 1)
3-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 4) a partir de 2-amino-5-bromo-3-metil-piridina comercialmente disponible en el mercado (4,5 g, 24,1 mmol) y ácido 4-trifluorometil-fenilborónico comercialmente disponible en el mercado (5,03 g, 26,5 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino (5,36 g, 88%). MS (ISP) 252,9 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 159ºC.
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Etapa 2)
N,N-dimetil-N'-13-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 5) a partir de 3-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (5,16 g, 20,4 mmol). Se obtuvo como un sólido de color amarillo claro (6,21 g, 99%). MS (ISP) 308,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 74ºC.
Etapa 3)
Éster etílico del ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazol[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 6) a partir de N,N-dimetil-N'-[3-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina (5,98 g, 19,5 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino (5,92 g, 87%). MS(EI) 348,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 128ºC.
Etapa 4)
Ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazol [1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 7) a partir del éster etílico del ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (5,78 g, 16,6 mmol). Se obtuvo como un sólido blanquecino (4,53 g, 85%). MS (ISN) 319,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 211ºC.
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Ejemplo C.35
Ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Etapa 1)
5-(4-Trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 4) a partir de 2-amino-5-bromo-piridina comercialmente disponible en el mercado (3,46 g, 20,0 mmol), y ácido 4-trifluorometil-fenilborónico comercialmente disponible en el mercado (4,18 g, 22,0 mmol). Se obtuvo como un sólido blanquecino (3,36 g, 71%). Punto de fusión 130ºC.
Etapa 2)
N,N-dimetil-N'-[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 5) a partir de 5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (3,35 g, 14,1 mmol). Se obtuvo como un sólido de color marrón claro. (4,08 g, 99%). MS (ISP). 294,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 154ºC.
Etapa 3)
Éster metílico del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 6) a partir de N,N-dimetil-N'-[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina (3,93 g, 13,4 mmol). Se obtuvo como un sólido de color marrón claro (3,07 g, 69%). MS(EI) 334,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 118ºC.
Etapa 4)
Ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 7) a partir del éster etílico del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (2,98 g, 8,91 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanco (2,21 g, 81%). MS(ISN) 305,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 220ºC.
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Ejemplo C.36
Ácido 6-(4-Cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Etapa 1)
5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 4) a partir de 2-amino-5-bromo-piridina comercialmente disponible en el mercado (3,46 g, 20,0 mmol) y ácido 4-clorometil-fenilborónico comercialmente disponible en el mercado (3,44 g, 22.0 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino (3,07 g, 75%). MS (EI) 204,0 [(M)^{+}]; punto de fusión 132ºC.
Etapa 2)
N,N-dimetil-N'-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-formamidina
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 5) a partir de 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina (2,92 g, 14,3 mmol). Se obtuvo como un sólido de color marrón (3,68 g, 99%). MS (ISP) 259,9 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 125ºC.
Etapa 3)
Éster etílico del ácido 6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 6) a partir de N,N-dimetil-N'-[5-(4-clorofenil)-piridin-2-il]-formamidina (3,53 g, 13,6 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanquecino (3,49 g, 85%). MS (EI) 300,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 130ºC.
Etapa 4)
Ácido 6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Se preparó de la misma forma que la que se ha descrito en el ejemplo C.32 (etapa 7) a partir del éster etílico del ácido 6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (3,45 g, 11,5 mmol). Se obtuvo como un sólido de color blanco (2,69 g, 86%). MS (ISN) 271,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 206ºC.
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Síntesis de compuestos de la fórmula (I) en concordancia con la invención
Ejemplo 1
4-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0,75 mmol) en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporización instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (acetato de etilo/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo claro (179 mg, 65%). MS (ISN) 552,8 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 275ºC.
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Ejemplo 2
3-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (acetato de etilo/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo (175 mg, 63%). MS (ISN) 552,8 [(M-H)^{-}]; punto de fusión
262ºC.
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Ejemplo 3
3-(3-Piridin-3-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-nicotinamidina [CASNo. 1594-58-7] (103 mg, 0,75 mmol) comercialmente disponible en el mercado, según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo (126 mg, 53%). MS (EI) 476,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 199ºC.
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Ejemplo 4
4-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (acetato de etilo/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo claro (159 mg, 59%). MS (ISN) 535,3 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 283ºC.
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Ejemplo 5
3-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (acetato de etilo/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo (198 mg, 74%). MS (ISN) 535,3 [(MH)^{-}]; punto de fusión 267ºC.
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Ejemplo 6
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.28) (157 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color blanquecino (113 mg, 46%). MS(EI) 492,1 [(M)+]; punto de fusión 285ºC.
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Ejemplo 7
3-{5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.29) (174 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 90,00-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (acetato de etilo/MeOH/hexano), como un sólido de color blanquecino (142 mg, 54%). MS (EI) 526,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 277ºC.
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Ejemplo 8
4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.28) (157 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (60 mg, 24%). MS(EI) 492,1 [(M)+]; puno de fusión 260ºC.
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Ejemplo 9
4-{5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.29) (174 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano/MeOH/hexano), como un sólido de color amarillo claro (191 mg, 73%). MS (EI) 526.1 [(M)+]; punto de fusión 313ºC.
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Ejemplo 10
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (200 mg, 77%). MS (ISP) 521,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 247ºC.
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Ejemplo 11
3-{5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.32) (187 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color blanquecino (117 mg, 42%). MS (ISN) 552,0 [(MH)^{-}]; punto de fusión 297ºC.
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Ejemplo 12
4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (150 mg, 58%). MS (EI) 520.0 [(M)^{+}]; punto de fusión 296ºC.
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Ejemplo 13
4-{5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.32) (187 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0, 75 mmol) , según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (143 mg, 52%). MS (EI) 553,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 292ºC.
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Ejemplo 14
4-{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de la N-hidroxi-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidina (ejemplo B.1) (195 mg, 0,5 mmol) y el ácido 4-sulfamoil-benzóico, comercialmente disponible en el mercado (101 mg, 0,5 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (155 mg, 56%). MS (ISN) 553,3 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 292ºC.
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Ejemplo 15
3-{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de la N-hidroxi-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidina (ejemplo B.1) (195 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-sulfamoil-benzóico, comercialmente obtenible en el mercado (101 mg, 0,5 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (144 mg, 52%). MS (ISN) 553,3 [(M-H)-]; punto de fusión
285ºC.
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Ejemplo 16
3-(5-{5-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5'-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/hexano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (220 mg, 67%). MS (EI) 652,2 [(M)^{+}]; punto de fusión
250ºC.
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Ejemplo 17
3-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (190 mg, 67%). MS (EI) 568,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 270ºC.
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Ejemplo 18
4-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (200 mg, 70%). MS (ISN) 567,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 273ºC.
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Ejemplo 19
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.3) (162 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg,0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua, y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (170 mg, 68%). MS (ISN) 501,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 231ºC.
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Ejemplo 20
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.28) (157 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2)(166 mg, 0, 75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color marrón claro (130 mg, 52%). MS (EI) 498,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 294ºC.
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Ejemplo 21
4-{3-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de la N-hidroxi-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxamidina (ejemplo B.3) (195 mg, 0,5 mmol) y ácido 4-sulfamoil-benzóico, comercialmente disponible en el mercado (101 mg, 0,5 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (61 mg, 22%). MS (ISP) 555,3[(M+H)^{+}]; punto de fusión 303ºC.
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Ejemplo 22
Amida del ácido 5-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (50 mg, 17%). MS (ISN) 573,2 [(MH)^{-}]; punto de fusión 324ºC.
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Ejemplo 23
Amida del ácido 5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/hexano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (220 mg, 67%). MS(ISP) 659,3 [(M+H)+]; punto de fusión
255ºC.
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Ejemplo 24
Amida del ácido 5-{5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.29) (174 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (180 mg, 68%). MS (ISP) 533,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 290ºC.
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Ejemplo 25
4-{5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina.[CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (acetato de etilo/diclorometano), como un sólido de color amarillo (220 mg, 79%). MS (ISP) 555,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 300ºC.
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Ejemplo 26
3-{5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (120 mg, 43%). MS (ISN) 552,9 [(MH)^{-}]; punto de fusión 251ºC.
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Ejemplo 27
Amida del ácido 5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color blanquecino (130 mg, 46%). MS (ISN) 558,0 [(MH)^{-}]; punto de fusión 276ºC.
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Ejemplo 28
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina, (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (180 mg, 68%). MS (ISN) 525,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 294ºC.
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Ejemplo 29
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.3) (162 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (1,66 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro. MS (EI) 508.0 [(M)+]; punto de fusión 259ºC.
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Ejemplo 30
Amida del ácido 5-{5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.25) (161 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (diclorometano/MeOH), como un sólido de color amarillo claro (88 mg, 35%). MS (EI) 506,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 276ºC.
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Ejemplo 31
Amina del ácido 5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea (acetato de etilo/heptano), y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo claro (200 mg, 74%). MS (EI) 542,0 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 278ºC.
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Ejemplo 32
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.24) (144 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (MeOH/diclorometano), como un sólido de color amarillo claro como un sólido de color amarillo claro (79 mg, 33%). MS (ISP) 473,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión
253ºC.
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Ejemplo 33
Amida del ácido 5-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de la N-hidroxi-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxamidina (ejemplo B.3) (195 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-sulfamoil-tiofeno-5-carboxílico [CAS-No. 7353-87-9] (104 mg, 0,5 mmol) comercialmente obtenible en el mercado, según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (110 mg, 39%). MS (EI) 560,0 [(M)^{+}];
punto de fusión 272ºC.
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Ejemplo 34
5-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (22 mg, 9%). MS(ISP) 492,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 264ºC.
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Ejemplo 35
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (85 mg, 35%). MS (ISP) 492.1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 257ºC.
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Ejemplo 36
5-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (acetato de etilo/hexano), como un sólido de color amarillo claro. (84 mg, 35%). MS (ISP) 474,0 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 242ºC.
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Ejemplo 37
5-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (98 mg, 39%). MS (ISP) 506,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 220ºC.
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Ejemplo 38
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.24) (144 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (MeOH/diclorometano), como un sólido de color amarillo (70 mg, 30%). MS (EI) 466,1 [(M)^{+}] punto de fusión 275ºC.
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Ejemplo 39
4-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol), según el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (acetato de etilo/heptano) y cristalización (MeOH), como un sólido de color blanquecino (143 mg, 61%). MS (EI) 465,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 311ºC.
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Ejemplo 40
3-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un sólido de color blanquecino (152 mg, 65%). MS (EI) 465,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 301ºC.
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Ejemplo 41
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo después de trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un sólido de color blanquecino (159 mg, 67%). MS (ISN) 470,0 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 271ºC.
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Ejemplo 42
Amida del ácido 5-{5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-carboxílico (ejemplo C.30) (188 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(acetato de etilo/hexano) y cristalización (diclorometano/acetato de etilo), como un sólido de color amarillo (199 mg, 71%). MS (ISN) 559,1 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 295ºC.
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Ejemplo 43
4-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a] piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo después de trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un sólido de color blanquecino (146 mg, 58%). MS (ISP) 500,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 290ºC.
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Ejemplo 44
3-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidine [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg,0,75 mmol) ), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo después de trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un sólido de color blanquecino (175 mg, 70%). MS (ISP) 500,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 326ºC.
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Ejemplo 45
Amida del ácido 5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2)(166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{3}OH) y cristalización (éter dietílico/MeOH), como un sólido de color rosado (147 mg, 58%). MS (EI) 505,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 285ºC.
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Ejemplo 46
5-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/MeOH), como un sólido de color amarillo (160 mg, 65%). MS(ISP) 493,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 254ºC.
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Ejemplo 47
5-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía de columna (diclorometano/MeOH/NH_{4}OH) y cristalización (éter dietílico), como un sólido de color blanco (32 mg, 15%). MS (EI) 436,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 257ºC.
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Ejemplo 48
5-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color blanco (60 mg, 27%). MS (ISP) 438,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 302ºC.
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Ejemplo 49
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.22) (137 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(diclorometano/MeOH) y cristalización (diclorometano/MeOH), como un sólido de color blanquecino (86 mg, 38%). MS (ISN) 451,2 [(M-H)^{-}]; punto de fusión 223ºC.
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Ejemplo 50
4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua, y purificación adicional mediante cristalización (heptano/éter dietílico), como un sólido de color blanquecino (186 mg, 77%). MS (ISP) 486,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 288ºC.
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Ejemplo 51
3-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua, y purificación adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un sólido de color blanquecino (202 mg, 83%). MS (ISP) 486,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 288ºC.
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Ejemplo 52
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(diclorometano/MeOH) y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (154 mg, 62%). MS (ISP) 493.0 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 251ºC.
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Ejemplo 53
3-{5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(diclorometano/MeOH), y cristalización (diclorometano), como un sólido de color amarillo (96 mg, 39%). MS (ISP) 487,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 270ºC.
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Ejemplo 54
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) ), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (heptano/éter dietílico) como un sólido de color blanquecino (179 mg, 83%). MS (ISP) 492,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 280ºC.
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Ejemplo 55
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.36) (136 mg, 0,5 mmol) y N-hidroxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (heptano/éter dietílico, como un sólido de color blanquecino (160 mg, 70%). MS (ISP) 458,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 263ºC.
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Ejemplo 56
5-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo) y purificación adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un sólido de color blanco (27 mg, 13%). MS (ISP) 423,3 [(M+H)+]; punto de fusión 258ºC.
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Ejemplo 57
5-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.36) (136 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre gel de sílice) (acetato de etilo), sobre gel de sílice y purificación adicional mediante cristalización (MeOH/éter dietílico), como un sólido de color blanco (34 mg, 17%). MS (ISP) 389,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 273ºC.
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Ejemplo 58
4-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina (ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (162 mg, 66%). MS (ISP) 492,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 277ºC.
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Ejemplo 59
4-{5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina (ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea)(acetato de etilo/heptano) y cristalización (MeOH/diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo claro (130 mg, 61%). MS (EI) 423,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 250ºC.
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Ejemplo 60
4-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.34) (160 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina (ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y cristalización (MeOH/diclorometano/hexano), como un sólido de color blanquecino (140 mg, 64%). MS (EI) 436,1 [(M)+]; punto de fusión 264ºC.
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Ejemplo 61
4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (ejemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina (ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (diclorometano/MeOH) y cristalización (MeOH/diclorometano/hexano), como un sólido de color blanquecino (80 mg, 38%). MS (EI) 422,9 [(M)^{+}]; punto de fusión 280ºC.
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Ejemplo 62
5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (81 mg, 36%). MS (ISP) 458,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 253ºC.
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Ejemplo 63
5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.3) (162 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (114 mg, 52%). MS(ISP) 440,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 254ºC.
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Ejemplo 64
5-{5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.6) (178 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (66 mg, 28%). MS (ISP)471,9 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 262ºC.
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Ejemplo 65
5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.5) (186 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (113 mg, 46%). MS (ISP) 488,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 231ºC.
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Ejemplo 66
5-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.7) (179 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (92 mg, 39%). MS (ISP) 473,9 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 279ºC.
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Ejemplo 67
5-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.9) (188 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (35 mg, 14%). MS (ISP) 492,0 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 289ºC.
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Ejemplo 68
5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.12) (201 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color (110 mg, 43%). MS (ISP) 518,1 [(M+H)+]; punto de fusión 250ºC.
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Ejemplo 69
5-{5-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.11) (210 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (120 mg, 45%). MS (ISP) 536.3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 263ºC.
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Ejemplo 70
5-(5-{5-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (129 mg, 44%). MS (ISP) 590,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 284ºC.
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Ejemplo 71
5-(5-{7-Difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.14) (228 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (125 mg, 44%). MS (ISP) 572.1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 285ºC.
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Ejemplo 72
5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.15) (196 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (97 mg, 38%). MS (ISP)508,2 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 252ºC.
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Ejemplo 73
5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.17) (205 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (90 mg, 34%). MS (ISP) 526,1 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 234ºC.
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Ejemplo 74
5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.16) (188 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (86 mg, 35%). MS (EI) 491,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 242ºC.
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Ejemplo 75
5-{5-[5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.18) (197 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (95 mg, 37%). MS (ISP) 510,3 [(M+H)^{+}]; punto de fusión 233ºC.
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Ejemplo 76
5-{5-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3,4-difluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.21) (172 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (97 mg, 42%). MS (EI)459,1
[(M)^{+}]; punto de fusión 262ºC.
\newpage
Ejemplo 77
5-{5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.13) (169 mg, 0,5 mmol) y 6-amino-N-hidroxi-nicotinamidina (ejemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (68 mg, 30%). MS (EI) 453,0
[(M)^{+}]; punto de fusión 243ºC.
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Ejemplo 78
5-{5-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}pirimidin-2-il-amina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3,4-difluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.21) (172 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (130 mg, 56%). MS (EI) 460,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 268ºC.
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Ejemplo 79
5-{5-[5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.18) (197 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (130 mg, 51%). MS (EI) 510,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 270ºC.
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Ejemplo 80
5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir de 5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.17) (205 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (150 mg, 57%). MS (EI) 526.1 [(M)^{+}]; punto de fusión 279ºC.
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Ejemplo 81
5-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-il-amina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.9) (188 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5)(115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (180 mg, 73%). MS (EI)492,0 [(M)^{+}]; punto de fusión 300ºC.
\newpage
Ejemplo 82
5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (165 mg, 72%). MS (EI) 458,1
[(M)^{+}]; punto de fusión 268ºC.
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Ejemplo 83
5-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (143 mg, 56%). MS (EI) 506,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 272ºC.
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Ejemplo 84
5-{5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.6) (178 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-pirimidin-5-carboxamidina (ejemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía flash (de purificación instantánea) sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (54 mg, 23%). MS (EI) 472.1 [(M)^{+}]; punto de fusión 272ºC.
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Ejemplo 85
4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.4) (171 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina (ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (112 mg, 49%). MS (EI) 457,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 252ºC.
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Ejemplo 86
4-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il-amina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3,4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.9) (188 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina (ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (149 mg, 61%). MS (EI) 491,0 [(M)^{+}]; punto de fusión 262ºC.
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Ejemplo 87
4-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
El compuesto del epígrafe, se preparó a partir del ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (ejemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-N-hidroxi-piridin-4-carboxamidina (ejemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol), en concordancia con el procedimiento general II. Éste se obtuvo, después de trituración con agua y purificación adicional mediante cristalización (diclorometano/hexano), como un sólido de color amarillo (167 mg, 66%). MS (EI) 505,1 [(M)^{+}]; punto de fusión 245ºC.
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Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención
Ejemplo I
Las tabletas de la composición que se facilita a composición, se producen de una forma convencional:
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12 
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Ejemplo II
Las tabletas de la composición que se facilita a composición, se producen de una forma convencional:
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13 
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Ejemplo III
Se producen cápsulas de la siguiente composición:
14
Se procede a mezclar, conjuntamente, de una forma homogénea, el ingrediente activo, el cual tiene un tamaño de partícula apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, la mezcla se tamiza y, después de ello, se añaden y se mezclan el talco y el estearato magnésico. La mezcla final, se llena en cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado.

Claims (18)

1. Un compuesto de la formula general (I)
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15 
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en donde,
o bien E y J son N, G es C y una de las L ó M es N, y la otra es CH;
o bien, L y G son N, E es C y J y M son CH
R^{1} y R^{2} son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, H, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por una o más F, o por alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por una o más F;
R^{3} es H, -C(CH_{3})_{2}OH, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ó cicloalquilo C_{1}-C_{6}, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en 1 a 6 F ó 2 OH;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo ó heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos por cuatro R^{a};
R^{a}, es F, OH, amino, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{1}-C_{4}, -CO-R^{b}, SO_{2}-R^{c} ó SO^{2}-NR^{d}R^{e};
R^{b}, es amino;
R^{c}, es OH ó alquilo C_{1}-C_{6};
R^{d} y R^{e}, pueden ser iguales o pueden ser diferentes la una con respecto a la otra, y se seleccionan de entre el grupo consistente en:
H;
alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, ciano, OH, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ó heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo, ó heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
cicloalquilo C_{3}-C_{6};
arilo; ó
heteroarilo de 5 ó 5 miembros;
ó bien, R^{d} y R^{e}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman un anillo heterocíclico de 4 ó 6 miembros, que puede encontrarse sustituido por OH, ó alquilo C_{1}-C_{6};
así como a las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
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2. Un compuesto de la fórmula (I-a):
16
en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como de han definido en la reivindicación 1.
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3. El compuesto de la fórmula (I-a), en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, linear alquilo C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible, ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, de una forma preferible, fenilo ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, de una forma preferible, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una a cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
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4. El compuesto de la fórmula (I-a), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
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5. El compuesto de la fórmula (I-a), según la reivindicación 4, en donde, éste, se selecciona de entre el grupo consistente en:
4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-(3-piridin-3-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
4-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
3-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida;
3-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluoro-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
4-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
\newpage
Amida del ácido 5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
3-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-(5-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-(5-{7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-il-amina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina; y
4-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la fórmula (I-b), según la reivindicación 1:
17
en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como de han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la fórmula (I-b), según la reivindicación 6, en donde:
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, linear alquilo C_{1-4} lineal, de una forma preferible, metilo ó cicloalquilo C_{3-4}, de una forma preferible, ciclopropilo, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por una a cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la fórmula (I-b), en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la fórmula (I-b), según la reivindicación 8, en donde, éste, se selecciona de entre el grupo consistente en:
3-{5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}bencenosul-
fonamida;
4-{5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
4-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
4-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
3-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-bencenosulfonamida;
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
Amida del ácido 5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico;
5-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina; y
4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la fórmula (I-c), según la reivindicación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A y R^{1} a R^{3}, son tal y como de han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la fórmula (I-c), según la reivindicación 10, en donde;
R^{1}, es halo ó CF_{3};
R^{2}, es H, halo, alquilo C_{1-6}, ó alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{3}, es H, alquilo C_{1-4} lineal, ó cicloalquilo C_{3-4}, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por 1 a 6 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, ó heteroarilo con 5 a 6 miembros, el cual se encuentra opcionalmente sustituido por una a cuatro R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la fórmula (I-c), según la reivindicación 11, en donde:
R^{1}, es Cl, F ó CF_{3};
R^{2}, es H, F, Cl, metilo, OEt, CHF_{2}, CF_{3}, OCF_{3} ó OCH_{2}CF_{3};
R^{3}, es H, metilo ó ciclopropilo los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por 2 ó 3 F;
A, se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo ó pirazolilo, opcionalmente sustituido por una R^{a};
R^{a}, es amino ó SO_{2}-NR^{d}R^{e}; con R^{d} y R^{e} siendo H;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la fórmula (I-c), según la reivindicación 12, en donde, éste, se selecciona de entre el grupo consistente en:
4-{3-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-bencenosulfonamida; y
Amida del ácido 5-{5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, el cual comprende las etapas de:
a) o bien hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
b) o bien hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX):
21
con un compuesto de la fórmula (X);
22
para obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde, R^{1} a R^{3} y A, son tal y como se han definido anteriormente, arriba, con relación a la fórmula (I).
\newpage
15. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o condición, en la cual, juega un rol interpretativo, o se encuentra implicada la activación del mGluR2.
16. La composición farmacéutica, según la reivindicación 15, para, la prevención o el tratamiento, de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos, los déficits de la memoria, el cáncer de colon, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circardiano y el glioma.
17. Uso de una composición farmacéutica, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o condición, en la cual, juega un rol interpretativo, o se encuentra implicada la activación del mGluR2.
18. Uso de una composición farmacéutica, según la reivindicación 17, para, el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos, los déficits de la memoria, el cáncer de colon, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circardiano y el glioma.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
KR100968989B1 (ko) * 2005-03-23 2010-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘 유도체
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US9135810B2 (en) * 2006-11-28 2015-09-15 Medallion Therapeutics, Inc. Method, apparatus and system for assigning remote control device to ambulatory medical device
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AR067326A1 (es) * 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
CN101874029A (zh) * 2007-07-13 2010-10-27 艾德克斯药品股份有限公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吡唑衍生物
US8683381B2 (en) 2007-08-09 2014-03-25 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Drug delivery safety system
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
WO2009086129A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds
JP2009185020A (ja) * 2008-01-11 2009-08-20 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリジルアミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
EP2085398A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
SG176018A1 (en) * 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102596961B (zh) 2009-10-30 2015-12-02 詹森药业有限公司 咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
US20130137865A1 (en) 2010-08-11 2013-05-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl-pyrazole derivative
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP2014062047A (ja) * 2011-01-21 2014-04-10 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾール誘導体
WO2012149157A2 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
BR112013033375B1 (pt) 2011-06-27 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário
US9447099B2 (en) * 2011-10-04 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of 5-[2-[7 (trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-A]pyrimidin-3-yl[ethynyl]-2-pyridinamine
JP2015006993A (ja) * 2011-10-28 2015-01-15 大正製薬株式会社 イミダゾロン誘導体
EP2666775A1 (en) 2012-05-21 2013-11-27 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
AU2013283426B2 (en) 2012-06-26 2018-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
ES2607184T3 (es) 2012-07-09 2017-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10
AR093077A1 (es) 2012-10-23 2015-05-20 Hoffmann La Roche ANTAGONISTAS DE mGlu2/3 PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS AUTISTAS
US9278973B2 (en) 2012-10-25 2016-03-08 Bioenergenix Llc Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
WO2014066795A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
AU2014221775B2 (en) * 2013-02-28 2017-08-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. TETRAHYDROIMIDAZO[1,5-d][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVE
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
TW201542550A (zh) 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
RU2688665C2 (ru) 2014-04-22 2019-05-22 Университет Базель Новый способ получения производных триазина, пиримидина и пиридина
BR112016021727A2 (pt) 2014-04-23 2017-08-15 Hoffmann La Roche Antagonistas de mglu2/3 para o tratamento de incapacidades intelectuais
EP3174882B1 (en) * 2014-08-01 2018-11-07 Janssen Pharmaceutica NV 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
EP3000814A1 (en) 2014-09-26 2016-03-30 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
TWI713497B (zh) * 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
JP2018154554A (ja) * 2015-07-29 2018-10-04 大日本住友製薬株式会社 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
CN111601811B (zh) 2017-11-24 2023-05-05 住友制药株式会社 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物和其医药用途

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505543A (de) 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
LU63457A1 (es) 1970-07-06 1971-11-12
US4028374A (en) * 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
DE2656468A1 (de) 1976-12-14 1978-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
KR930005004B1 (ko) 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
IL90337A0 (en) 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
WO1990015801A1 (en) 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
ES2062248T3 (es) * 1989-11-10 1994-12-16 Agrolinz Agrarchemikalien Procedimiento para la obtencion de ureas puras, asimetricamente disubstituidas.
US5376665A (en) 1992-05-21 1994-12-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
CN1090189C (zh) 1996-02-07 2002-09-04 詹森药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物
FR2753970B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
SI0891978T1 (en) 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
HUP0102101A3 (en) 1997-11-10 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Protein tyrosine kinase inhibitor benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2318969A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Mikhail F. Gordeev Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
JP2002525373A (ja) 1998-09-30 2002-08-13 ニューロゲン コーポレイション ２−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾール誘導体：ドーパミン受容体サブタイプ特殊リガンド
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
WO2000059908A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
CN1234358C (zh) 2000-06-21 2006-01-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并噻唑衍生物
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
ATE299868T1 (de) 2001-04-12 2005-08-15 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo (b) (1,4) diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
US6713499B2 (en) 2001-12-12 2004-03-30 Hoffman-La Roche Inc. 7-Amino-benzothiazole derivatives
US6949542B2 (en) * 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
CA2527170A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2004111040A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-substituted imdazole derivatives as glutamate receptor antagonists
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
CN1871008A (zh) * 2003-10-21 2006-11-29 默克公司 用于治疗神经病变性疼痛的***并－哒嗪化合物和它们的衍生物
WO2005123738A1 (en) 2004-06-21 2005-12-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrazolo-pyrimidine derivatives

Also Published As

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