JP2005515254A - カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体 - Google Patents

カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

カテプシンＫ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体が本明細書に開示されている。開示された発明には、そのようなシクロアルキルケトアミド誘導体の製造方法とともに、最終的には骨折となり得る亢進した骨代謝に関連する骨粗鬆症を含む疾患の治療におけるその使用方法も包含される。

Description

本発明は、シクロアルキル置換ケトアミド誘導体、該誘導体を含有する組成物及び医薬品、ならびにそのような化合物、組成物、及び医薬品の調製方法及び使用方法に関する。そのようなケトアミド誘導体は、セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼの阻害剤である。とくに、そのようなケトアミド誘導体は、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤である。より特定的には、本発明のケトアミドは、カテプシンKのようなカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤である。そのようなケトアミド誘導体は、セリンプロテアーゼ活性及びシステインプロテアーゼ活性に関連づけられる疾患の治療、より特定的には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼに関連づけられる疾患の治療、たとえば、カテプシンK活性に関連づけられる疾患の治療に有用である。
破骨細胞は造血系列の多核細胞であり、骨吸収の過程で機能する。典型的には、骨吸収は、以下のように進行する。破骨細胞は、骨表面に付着し、強固なシーリングゾーンを形成する。この活性は、破骨細胞の表面上の広範な波状膜に引き継がれる。そのような作用により、密閉された細胞外区画が骨表面上に形成され、該区画は、波状膜中のプロトンポンプにより酸性化され、破骨細胞はタンパク質分解酵素を該区画中に分泌する。該区画の低pHに起因して骨表面でヒドロキシアパタイト結晶が溶解され、一方、タンパク質分解酵素によりタンパク質マトリックスが消化される。このようにして、吸収窩が形成される。このサイクルの終了時、骨芽細胞は、骨をリモデリングする。すなわち、このゾーンに新しいタンパク質マトリックスを堆積させ、続いて、それを鉱化させる。
通常、骨吸収の過程と新骨形成の過程との間には、釣り合いが存在する。骨吸収と骨形成とのこの正常な釣り合いが崩れると、リモデリングの各サイクルで骨の正味の損失を生じるおそれがある。そのような正味の骨減少は、骨粗鬆症を引き起こすおそれがある。骨粗鬆症は、骨量の減少及び骨の微細構造の破壊により特徴づけられる。これらの特徴は、ごくわずかな外傷を受けただけでも起こる可能性のある骨折の原因になりうる。骨折の典型的な部位としては、椎体、遠位橈骨、及び近位大腿骨が挙げられる。しかしながら、骨粗鬆症を患っている者は一般に骨格が虚弱であるため、他の部位で骨折を起こす可能性もある。
骨粗鬆症は骨リモデリングに関連して骨吸収が増大することにより特徴づけられるので、骨吸収を抑制する治療剤は骨粗鬆症の好適な治療剤になることが期待されよう。エストロゲン又はカルシトニンの投与が、典型的に利用される骨吸収抑制治療になっている。しかしながら、これらの処置を行っても、必ずしも所望の効果が達成されるとは限らない。したがって、骨吸収を低減させることのできる治療剤が、そのような低減を必要とする被験者に依然として必要とされている。
カテプシンO、カテプシンO2、及びカテプシンXとも呼ばれてきたカテプシンKは、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの一部であるシステインカテプシンファミリーの酵素のメンバーである。カテプシンB、カテプシンC、カテプシンF、カテプシンH、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンS、カテプシンV(L2とも呼ばれる)、カテプシンW、及びカテプシンZ(カテプシンXとも呼ばれる)と称される他の異なるシステインプロテアーゼカテプシンもまた、文献に記載されている。カテプシンKポリペプチド及びそのようなポリペプチドをコードするcDNAは、米国特許第5,501,969号に開示されている。また、カテプシンKの結晶構造は、1997年5月9日に公開されたPCT特許出願WO 97/16177号に開示されている。カテプシンKは正常条件下において破骨細胞中で多量に発現され、これらの細胞中に存在する主要なシステインプロテアーゼである可能性があるとの報告がなされている。(Tezuka, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106; Inaoka, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89;及びShi, et al., FEBS Lett., 1995, 357,129を参照されたい。) このように破骨細胞中でカテプシンKが多量に選択的に発現されることから、この酵素は骨吸収に必須であることが示唆される。したがって、カテプシンKを選択的に阻害すれば、骨粗鬆症のような過度の骨減少の疾患に有効な治療を提供できる可能性がある。
カテプシンKの選択的阻害は、他の疾患を治療するうえでも有用である可能性がある。そのような障害としては、リウマチ様関節炎、骨関節炎、新生物性疾患、寄生虫症、及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性疾患が挙げられる。たとえば、カテプシンKは、リウマチ様関節炎の患者の滑膜及び滑膜骨破壊部位で発現される(Votta, B. J. et al.; J. Bone Miner. Res. 1997, 12, 1396; Hummel, K. M. et al., J. Rheumatol. 1998, 25, 1887; Nakagawa, T. Y. et al., Immunity 1999, 10, 207; Otsuka, T.et al. , S. J. Antibiot. 1999, 52, 542; Li, Z.et al, Biochemistry 2000, 39, 529; Diaz, A. et al, Mol. Med. 2000, 6, 648; Moran, M. T.et al., Blood 2000, 96, 1969を参照されたい)。カテプシンKのレベルは、骨関節炎滑膜の軟骨吸収細胞中で増大される(Dodds, R. A. et al., Arthritis Rheum. 1999, 42, 1588; Lang, A. et al., J. Rheumatol. 2000, 27, 1970を参照されたい)。新生物細胞もまたカテプシンKを発現することが明らかにされている(Littlewood-Evans, A. J. et al, J. A. Cancer Res. 1997, 57, 5386; Komarova, E. A.., et al., Oncogene 1998, 17, 1089; Santamaria, I. , et al., Cancer Res. 1998, 58, 1624; Blagosklonny, M. V. et al., Oncogene 1999, 18, 6460; Kirschke, H.et al. , Eur. J. Cancer 2000, 36, 787; Zhu, D.-M.et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6, 2064を参照されたい)。システインプロテアーゼ阻害剤は寄生虫症に対する化学療法として提案されている(McKerrow, J. H. Int. J. Parasitol. 1999, 29, 833; Selzer, P. M.et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1999, 96, 11015; Caffrey, C. R.et al, Curr. Drug Targets 2000, 1, 155; Du, X.et al. , Chem. Biol. 2000, 7, 733; Hanspal, M. Biochim. Biophys. Acta 2000, 1493, 242; Werbovetz, K. A. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 835を参照されたい)。エラスチン分解性カテプシンS及びKはヒトアテロームで発現されるが明らかになっている(Sukhova, G. K.et al., J. Clin. Invest. 1998, 102, 576-583; Parks, W. C. J. Clin. Invest. 1999, 104, 1167; Shi, G.- P.et al. , J. Clin. Invest. 1999, 104, 1191; Cao, H. et al. , J. Hum. Genet. 2000, 45, 94を参照されたい)。
このたび、本発明者らは、セリンプロテアーゼ活性及びシステインプロテアーゼ活性、より特定的にはカテプシンファミリーシステインプロテアーゼ活性、なかでもとくにカテプシンK活性の阻害剤である新規なシクロアルキルケトアミド誘導体化合物を見いだした。そのようなケトアミド誘導体は、セリンプロテアーゼ活性及びシステインプロテアーゼ活性に関連づけられる障害、たとえば、骨粗鬆症、パジェット病、悪性疾患に伴う高カルシウム血症、代謝性骨疾患、骨関節炎、リウマチ様関節炎、歯周炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、及びカテプシンK活性に関連づけられる新生物性疾患の治療に有用である。
発明の概要
本発明の第1の態様において、式(I):
Figure 2005515254
［式中、
Aは(Q3)-(Q2)n-(Q1)-(Q)m-｛式中、
QはCH2であり、かつmは0、1、若しくは2であり；
Q1はC3-C7シクロアルキレンであり;
Q2はC1-C3アルキレンであり、かつnは0若しくは1であるか、又は
Q2はOR（式中、RはC1-C3アルキレンである）であり、かつnは1であるか、又は
Q2はSR（式中、RはC1-C3アルキレンである）であり、かつnは1であるか、又は
Q2はN(R’)R（式中、R’は水素若しくはC1-C6アルキルであり、RはC1-C3アルキレンである）であり、かつnは1であり；そして
Q3はアリール、ヘテロアリール、又は少なくとも１つの独立して選択されるR1基により置換されたアリール若しくはヘテロアリールである｝により定義される基であり；
DはC1-C6アルキル又は-NR2R3により置換されたC1-C6アルキルであり；
Zは-(X)p-(X1)q-(X2)｛式中、
XはC(R’)(R'')（式中、R’は水素又はC1-C6アルキルであり、R''は水素及びC1-C6アルキルである）であり、かつpは0、1、又は2であり、
X1はC(O)OCH2であり、かつqは0又は1であり、そして
X2はアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである｝により定義される基であり；
R1はハロ、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はC1-C6ハロアルキルであり；
R2は水素又はC1-C6アルキルであり；
R3は水素、C1-C6アルキル、-C(O)R4、又は-S(O)2NR5R6であり；
R4はヘテロシクリル、-NR5R6であり、そして
R5及びR6は独立して水素又はC1-C6アルキルから選択される］
で表される化合物又はその塩、溶媒和化合物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
本発明の第2の態様において、治療上有効な量の式(I)で示される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤のうちの１つ以上と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第3の態様において、骨減少により特徴づけられる哺乳動物の障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)で示される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を該哺乳動物に投与することを含む上記方法を提供する。
本発明の第4の態様において、治療に使用するための、式(I)で示される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
本発明の第5の態様において、骨減少により特徴づけられる障害の治療に使用するための医薬品の製造における、式(I)で示される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
本発明の第6の態様において、治療上有効な量の式(I)で示される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を当該哺乳動物に投与することを含む骨粗鬆症の治療方法を提供する。
本発明の第7の態様において、治療上有効な量の(i)式(I)で示される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体と、(ii)少なくとも1種の造骨剤と、を当該哺乳動物に投与することを含む骨粗鬆症の治療方法を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、組織、系、動物、又はヒトに対して研究者や臨床医などが求めている生物学的応答又は医学的応答を惹起する薬物量又は医薬剤量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を摂取していない対応する被験者と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の治療、治癒、予防、若しくは改善が改良されるか、又は疾患若しくは障害の進行速度が低減される任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理機能を強化するのに有効な量をも包含する。
本明細書中で使用する場合、「低級」という用語は、1〜6個の炭素を有する基を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されている（複数置換されていてもよい）。本明細書中で使用される「アルキル」の例としては、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「C1〜C2アルキル」及び「C1〜C6アルキル」という用語は、少なくとも1個かつ多くとも2又は6個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基を意味する。本発明に有用な「C1〜C2アルキル」基及び「C1〜C6アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、及びイソペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「アルキレン」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖の二価炭化水素基を意味し、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキルを含む群より選択される置換基で置換されている（複数置換されていてもよい）。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「C1〜C3アルキレン」及び「C1〜C4アルキレン」という用語は、それぞれ、少なくとも1個かつ多くとも3又は4個の炭素原子を含有する先に定義したアルキレン基を意味する。本発明に有用な「C1〜C3アルキレン」基の例としては、メチレン、エチレン、及びn-プロピレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」又は「ハロ(halo)」という用語は、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)、及びヨード(-I)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個の本明細書中に定義したハロで置換された本明細書中に定義したアルキル基を意味する。本発明に有用な分枝状又は直鎖状の「ハロアルキル」基の例としては、1個以上のハロゲン、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、及びt-ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「C1〜C2ハロアルキル」及び「C1〜C3ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個の本明細書中に定義したハロゲンで置換された、少なくとも1個かつ多くとも2又は3個の炭素原子を含有する先に定義したハロアルキルを意味する。本発明に有用な分枝状又は直鎖状の「C1〜C2ハロアルキル」基及び「C1〜C3ハロアルキル」基の例としては、1個以上のハロゲン、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「C3〜C7シクロアルキレン」という用語は、3〜7個の炭素原子を有する非芳香族環状２価炭化水素環を意味する。「C3〜C7シクロアルキレン」基の例としては、これに限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、及びシクロヘプチレンが挙げられる。
本明細書で使用される用語「C3〜C7シクロアルキル」は3〜7個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。3〜7個の炭素原子を有する非芳香族環状２価炭化水素環を意味する。「C3〜C7シクロアルキル」基の例としては、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、場合により置換されたベンゼン環を意味するか、又は1個以上の場合により置換されたベンゼン環に縮合して、たとえば、アントラセン環系、フェナントレン環系、又はナフタレン環系を形成した場合により置換されたベンゼン環系を意味する。代表的な任意の置換基としては、低級アルキル、C3〜C7シクロアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールが挙げられ、複数置換されていてもよい。「アリール」基の例としては、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、及びビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「アラルキル」という用語は、本明細書中に定義した低級アルキレンリンカーを介して結合された本明細書中に定義したアリール基又はヘテロアリール基を意味する。「アラルキル」の例としては、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジルメチル、3-イソオキサゾリルメチル、5-メチル-3-イソオキサゾリルメチル、及び2-イミダゾリルエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「アリールアミノ」という用語は、アミノ基-NR'（ここで、R'は本明細書中に定義したとおりである）を介して結合された本明細書中に定義したアリール基又はヘテロアリール基を意味する。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式の五員〜七員芳香環、又はそのような単環式の五員〜七員芳香環を2個含む縮合二環式芳香族環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、1個以上の窒素原子、硫黄原子、及び/又は酸素原子（ここで、N-オキシドならびに硫黄のオキシド及びジオキシドは、許容しうるヘテロ原子置換である）を含有する。場合により、これらのヘテロアリール環は、低級アルキル、低級ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群より選択される3個までのメンバーで置換されていてもよい（複数置換されていてもよい）。本明細書中で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、及びそれらの置換体が挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロサイクリック」という用語又は「ヘテロシクリル」という用語は、三員〜十二員非芳香族ヘテロサイクリック環が、飽和されているか又は1以上の不飽和度を有し、S、S(O)、S(O)2、O、又はNから選択される1つ以上のヘテロ原子置換を含有し、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されている（複数置換されていてもよい）ことを意味する。そのような環は、場合により、1個以上の他の「ヘテロサイクリック」環又はシクロアルキル環に縮合されていてもよい。「ヘテロサイクリック」の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含有するアルキル基で置換された先に記載のヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリールアルキル」基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群より選択される3つまでのメンバーで置換されていてもよい(複数置換されていてもよい)。本明細書中で使用される「ヘテロアリールアルキル」の例としては、4-ピリジニルメチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、基RaO-（ここで、Raは、先に定義したアルキルである）を意味し、「C1〜C2アルコキシ」という用語は、基RaO-（ここで、RaはC1〜C2アルキルである）を意味する。
本明細書中で使用する場合、「ハロアルコキシ」という用語は、基RaO-（ここで、Raは、先に定義したハロアルキルである）を意味し、「C1〜C2ハロアルコキシ」という用語は、基RaO-（ここで、Raは、先に定義したC1〜C2ハロアルキルである）を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アラルコキシ」という用語は、基RbRaO-（ここで、Raはアルキレンであり、Rbはアリールであり、いずれも先に定義したとおりである）を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アルキルスルファニル」という用語は、基RaS-(ここで、Raは、先に定義したアルキルである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アルキルスルフェニル」という用語は、基RaS(O)-(ここで、Raは、先に定義したアルキルである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アルキルスルホニル」という用語は、基RaS(O)2-(ここで、Raは、先に定義したアルキルである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「オキソ」という用語は、基=Oを意味する。
本明細書中で使用する場合、「メルカプト」という用語は、基-SHを意味する。
本明細書中で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、基-COOHを意味する。
本明細書中で使用する場合、「シアノ」という用語は、基-CNを意味する。
本明細書中で使用する場合、「シアノアルキル」という用語は、基-RaCN(ここで、Raは、先に定義したC1〜C3アルキレンである)を意味する。本発明に有用である代表的な「シアノアルキル」基としては、シアノメチル、シアノエチル、及びシアノプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「アミノスルホニル」という用語は、基-S(O)2NH2を意味する。
本明細書中で使用する場合、「カルバモイル」という用語は、基-C(O)NH2を意味する。
本明細書中で使用する場合、「スルファニル」という用語は、基-S-を意味するものとする。
本明細書中で使用する場合、「スルフェニル」という用語は、基-S(O)-を意味するものとする。
本明細書中で使用する場合、「スルホニル」という用語は、基-S(O)2-を意味するものとする。
本明細書中で使用する場合、「アシル」という用語は、基RaC(O)-(ここで、Raは、本明細書中に定義したアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アロイル」という用語は、基RaC(O)-(ここで、Raは、本明細書中に定義したアリールである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアロイル」という用語は、基RaC(O)-(ここで、Raは、本明細書中に定義したヘテロアリールである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、基RaOC(O)-(ここで、Raは、本明細書中に定義したアルキルである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アシルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-(ここで、Raは、本明細書中に定義したアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「アロイルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-(ここで、Raは、本明細書中に定義したアリールである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-(ここで、Raは、本明細書中に定義したヘテロアリールである)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「場合により」という用語は、続いて記載される事象(複数種も可)が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、事象(複数種も可)が起こる場合と事象が起こらない場合の両方を包含する。
本明細書中で使用する場合、「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、哺乳動物に投与したときに本発明の化合物又はその活性代謝物を(直接的又は間接的に)提供することのできる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される誘導体(たとえば、エステル又はアミド)を意味する。そのような誘導体は、過度の実験を行わなくても、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照すれば当業者には自明である。この文献は、生理学的に機能的な誘導体が教示される程度まで参照により本明細書に組み入れられるものとする。
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では、式(I)で示される化合物又はその塩若しくは生理学的に機能的な誘導体)と溶媒とにより形成される種々の化学量論組成の複合体を意味する。本発明の目的に合ったそのような溶媒は、溶質の生物活性を阻害しないであろう。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用する溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用する溶媒は水である。
式(I)で示される化合物は、2つ以上の形態で結晶化させることが可能である。これは多形現象として知られる特性であり、当然のことではあるが、そのような多形形態(「多形体」)は式(I)の範囲内である。多形現象は、一般的には、温度若しくは圧力又はその両方の変化に応答として生じる可能性があり、結晶化過程の変化の結果として生じる可能性もある。多形体は、X線回折パターン、溶解度、及び融点のような当技術分野で公知の種々の物理的特性により識別することができる。
本明細書中で使用する場合、「置換された」という用語は、指定された1個又は複数個の置換基による置換を意味する(別段の記載がないかぎり、複数置換されていてもよい)。
本明細書に記載されている化合物のうちのいくつかは、1つ以上のキラル中心を含有する。すなわち、複数の立体異性体として存在しうる。本発明の化合物には、立体異性体の混合物さらには精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー的若しくはジアステレオマー的に富化された混合物が包含される。このほか、先の式(I)で表される化合物の個々の異性体さらにはそれらの任意の完全又は部分平衡化混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明にはまた、先の式で表される化合物の個々の異性体と1つ以上のキラル中心が反転されたそれらの異性体との混合物も包含される。
当然のことながら、各式の定義によりとくに限定されないかぎり又は他の形でとくに限定されないかぎり、以下の実施形態は、先に定義した式(I)の範囲内の化合物を意味する。同様に当然のことながら、本明細書に記載の本発明の実施形態は、使用及び組成物を含めて、式(I)にあてはまる。
先に述べたように、Aは、(Q3)-(Q2)n-(Q1)-(Q)m-により定義される基である。一実施形態では、nは0であり、Aは(Q3)-(Q1)-(Q)m-である。他の実施形態では、mは0であり、Aは(Q3)-(Q2)n-(Q1)-である。さらなる実施形態では、m及びnは両方とも0であり、Aは(Q3)-(Q1)-である。
一実施形態では、QはCH2であり、mは0、1、又は2であり、好ましくはmは0又は1であり、より好ましくはmは1である。
一実施形態では、Q1はC3-C7シクロアルキレンである。好ましい実施形態では、Q1はシクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレンの群から選択され、好ましくはシクロブチレンである。
一実施形態では、Q2はC1-C3アルキレンであり、nは0又は1、好ましくはnは1である。別の実施形態では、Q2はOR（式中、RはC1-C3アルキレンである。）で、nは1である。さらなる実施形態では、Q2はSRで、式中、RはC1-C3アルキレンであり、nは1である。さらなる実施形態では、Q2はN(R’)Rで、式中、R’は水素又はC1-C6アルキルであり、RはC1-C3アルキレンであり、nは1である。
一実施形態では、Q3はアリール又は少なくとも1つの独立して選択されたR1基により置換されたアリールである。好ましい実施形態では、Q3はフェニル又は少なくとも1つの独立して選択されたR1基（R1は、ハロ、好ましくはフルオロ又はクロロ、或いはC1-C6アルキル、好ましくはメチルである。）により置換されたフェニルである。
一実施形態では、Q3は、ヘテロアリール又は少なくとも1つの独立して選択されたR1基により置換されたヘテロアリールである。好ましい実施形態では、Q3は以下から選択される：
Figure 2005515254
［式中、そのようなヘテロアリール基は、少なくともひとつの独立して選択されたR1（R1は、ハロ、好ましくはクロロ、又はC1-C6アルキル、好ましくはメチル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロシクリル、好ましくはピペラジニル又はモルホリニル、或いはC1-C6ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである。）で置換されている。］。
当然のことながら、Q3及び下記のX2は、
Figure 2005515254
で示される空いた原子価を有するQ3、及びX2の結合を介して、式(I)に示される連結基に結合される。適切な結合は、以下に列挙された実施例中にさらに示されている。
一実施形態では、DはC1-C6アルキル又は-NR2R3（式中、R2は水素であり、R3は-C(O)R4又は-S(O)2NR5R6である）で置換されたC1-C6アルキルである。好ましい実施形態では、DはC1-C6アルキルである。より好ましい実施形態では、Dはメチルである。
上記のように、Zは-(X)p-(X1)q-(X2)により定義される基である。一実施形態では、pは0であり、Zは-(X1)q-X2である。別の実施形態では、pは1で、Zは-(X)-(X1)q-X2により定義される基である。別の実施形態では、qは0であり、Z -(X)p-X2により定義される基である。
一実施形態では、XはC(R')(R'')（式中、R’は水素又はC1-C6アルキルであり、R''は水素、C1-C6アルキルである）で、pは0、1、又は2である。別の実施形態では、XはC(H)(R'') （式中、R''は水素である）で、pは0、1、又は2、好ましくはpは0又は1,、より好ましくはpは0である。好ましい実施形態では、XはC(H)(R'')（式中、R''は-CH3である）で、pは1である。
一実施形態では、X1はC(O)OCH2（ここで、qは1である）である。好ましい実施形態では、X1はC(O)OCH2（ここで、qは0である）である。
一実施形態では、X2アリールである。好ましい実施形態では、X2は以下のものである：
Figure 2005515254
一実施形態では、X2はヘテロアリール又はヘテロシクリルである。好ましい実施形態では、X2以下の群又はその置換誘導体より選択される：
Figure 2005515254
又はその置換誘導体。
本発明の化合物の具体例としては、以下の化合物:
1-ベンジルシクロブチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
1-ベンジルシクロペンチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
ベンジル(2S)-2-{[(3S)-3-({[(1-ベンジルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-オキソヘプタノイル]アミノ}プロパノエート;
1-ベンジルシクロヘキシル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-ベンジルシクロブチル)メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル] アミノ} アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ} アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-ベンジルシクロペンチル)メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル (1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル (1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル (1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル (1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メチル (1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル (1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメート;
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル (1S)-1-[[(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ](オキソ) アセチル]ペンチルカルバメート;
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル (1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{オキソ[(3-ピリジニルメチル)アミノ]アセチル}ペンチルカルバメート;
1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル (1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメート;
{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル] メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
{1-[(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
{1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-{[(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル (1S)-1-(オキソ {[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-({[2-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル] メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-{[(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル (1S)-1-(オキソ {[(1R)-1- フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
{1-[(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
{1-[(2-ピリミジニルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-({[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ} アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-({[4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジニル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
[1-({[5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]スルファニル}メチル) シクロブチル] メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル] アミノ} アセチル)ペンチルカルバメート;
{1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
(1-{3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]プロピル}シクロブチル)メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1- フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート; 及び
(1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メチル (1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート;
又はそれらの塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
典型的には、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含された塩は、本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の化合物の塩は、式(I)で示される化合物中の置換基上の窒素から誘導される酸付加塩を包含しうる。代表的な塩としては、次の塩: 酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製に有用であることもあり、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。
治療に使用するために、治療上有効な量の式(I)で示される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、該活性成分を医薬組成物として提示することも可能である。したがって、本発明は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体と、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む医薬組成物をさらに提供する。式(I)で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体は、先に記載したとおりである。担体、希釈剤、又は賦形剤は、製剤の他の成分と相溶性であり、かつそれらのレシピエントに有害でないという意味で、許容しうるものでなければならない。本発明の他の態様によれば、式(I)で示される化合物又はそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体と、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を混合することを含む、医薬製剤の調製方法もまた提供される。
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位用量剤形として提供することが可能である。そのような単位量には、治療条件、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、及び症状に応じて、たとえば、0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mgの式(I)で示される化合物を含有させうる。好ましい単位用量製剤は、上述したような一日用量若しくはサブ用量、又はそれらの適切な部分用量の活性成分を含有する製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、製薬技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することが可能である。
医薬製剤は、任意の適切な経路、たとえば、経口(口腔内若しくは舌下を含む)経路、直腸内経路、経鼻経路、局所(口腔内、舌下、若しくは経皮を含む)経路、経膣経路、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、若しくは皮内を含む)経路による投与に適合しうる。そのような製剤は、製薬技術分野で公知のいずれかの方法により、たとえば、活性成分を担体又は賦形剤と会合させることにより調製することが可能である。
経口投与に適合した医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤;散剤若しくは顆粒剤;水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁剤;可食性のフォーム剤若しくはホイップ剤;又は水中油型液状乳剤若しくは油中水型液状乳剤のような個別単位で提供することが可能である。
たとえば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与に供すべく、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤を調製するには、化合物を好適な微細サイズに粉砕して、同様に粉砕された医薬用担体、たとえば、デンプン又はマンニトールなどの可食性炭水化物と混合する。また、着香剤、保存剤、分散剤、及び着色剤も存在させうる。
カプセル剤を作製するには、先に述べたように粉末混合物を調製し、成形されたゼラチンシースに充填する。充填操作の前に、滑剤及び滑沢剤、たとえば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールを粉末混合物に添加することができる。カプセルを摂取したときの医薬品の利用可能性を改良するために、崩壊剤又は可溶化剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムを添加することもできる。
さらに、所望又は所要の場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（たとえば、グルコース若しくはベータ-ラクトース）、コーンスイートナー、天然及び合成のガム（たとえば、アカシアガム、トラガカントガム）、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。錠剤を製剤化するには、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、プレスして錠剤にする。粉末混合物を調製するには、適切に粉砕された化合物を、先に述べた希釈剤又は基剤、ならびに場合により結合剤（たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（たとえば、パラフィン）、吸収促進剤（たとえば、第四級塩）、及び/又は吸収剤（たとえば、ベントナイト、カオリン、若しくはリン酸二カルシウム）と混合する。糖蜜、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液、又はセルロース系若しくは高分子系材料の溶液のような結合剤で湿潤させ、押圧してスクリーンに通すことにより、粉末混合物を顆粒化させることができる。顆粒化の代替手段として、粉末混合物を錠剤機に通して処理することが可能であり、その結果、顆粒状に破壊された不完全な形状のスラッグが得られる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油を添加することにより、顆粒を滑沢化させ、錠剤成形ダイへの付着を予防することができる。次に、滑沢化された混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組み合わせることにより、顆粒化又はスラッギングのステップを経ることなく直接圧縮して錠剤にすることも可能である。シェラックのシールコートからなる透明又は不透明な保護コーティン、糖又は高分子材料のコーティング、及びワックスの光沢コーティンググを提供することができる。単位用量の差異を識別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
与えられた量が所定量の化合物を含有するように、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤のような経口流体剤を投薬単位剤形で調製することができる。シロップ剤は、好適に香味づけされた水溶液に化合物を溶解することにより調製することが可能であり、一方、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁剤は、無毒のビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油のような着香添加剤、又は天然甘味剤、サッカリン若しくは、他の人工甘味剤などを添加することもできる。
適切な場合には、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することができる。放出が延長又は持続されるように、たとえば、粒状物質にコーティングを施すか又はポリマー、ワックスなどで粒状物質を包埋することにより、製剤を調製することもできる。
式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体を、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのようなさまざまなリン脂質から形成することができる。
化合物分子が結合される個別担体としてモノクロナール抗体を用いることにより、式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体を送達することも可能である。ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーに化合物を結合させることも可能である。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋型又は両親媒性ブロックコポリマーに、化合物を結合させることも可能である。
経皮投与に適合した医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持することを意図した個別の貼付剤として提供することが可能である。Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概説されているように、たとえば、イオントホレシスにより活性成分をパッチから送達することが可能である。
局所投与に適合した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤、又は油剤として製剤化することが可能である。
眼又は口や皮膚などの他の外部組織の治療剤では、好ましくは、局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤を適用する。軟膏剤の形態で製剤化する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと併用することが可能である。他の選択肢として、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を有するクリーム剤の形態で活性成分を製剤化することも可能である。
眼への局所投与に適合した医薬製剤としては、好適な担体とりわけ水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁された点眼剤が挙げられる。
口内への局所投与に適合した医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤、及び洗口剤が挙げられる。
直腸内投与に適合した医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供することが可能である。
担体が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤としては、たとえば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗末剤が挙げられる。この場合、鼻呼吸を行うことにより、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻道を介して急速に吸入することにより、投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与のための、担体が液体である好適な製剤としては、活性成分を含む水性又は油性溶液剤が挙げられる。
吸入による投与に適合した医薬製剤としては、種々のタイプの用量計量加圧式エアゾール剤、噴霧器、又は注入器により生成させうる微粒子ダスト剤又はミスト剤が挙げられる。
経膣投与に適合した医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提供することが可能である。
非経口投与に適合した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び対象のレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含有していてもよい水性及び非水性無菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤及び粘稠化剤を含んでいてもよい水性及び非水性無菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位用量又は複数回用量の容器、たとえば、密封アンプル及びバイアルに入れて提供することが可能であり、使用直前に無菌液体担体たとえば注射用の水を添加することだけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することが可能である。即時的な注射溶液剤及び懸濁剤は、無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することが可能である。
当然のことながら、先に特記した成分に加えて、製剤には、対象の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用される他の作用剤が含まれていてもよい。たとえば、経口投与に好適な製剤には、着香剤が含まれていてもよい。
本発明の化合物の治療上有効な量は、たとえば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状及びその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路などのいくつかの因子に依存し、最終的には、担当の医師又は獣医師の自由裁量にゆだねられることになろう。しかしながら、骨粗鬆症を治療するのに有効である式(I)で示される化合物の量は、一般的には、1日あたりレシピエント(哺乳動物)の体重1kgにつき0.1〜100mgの範囲、より一般的には、1日あたり体重1kgにつき1〜10mgの範囲であろう。したがって、70kgの成体哺乳動物の場合、1日あたりの実際量は、通常、70〜700mgであろう。この量は、1日1回の用量で投与するか、又はより一般的には、合計一日用量が同じになるように1日何回かのサブ用量(たとえば、2、3、4、5、又は6回のサブ用量)で投与することが可能である。当該化合物の塩又は溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量は、式(I)で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定することが可能である。先に参照した他の症状の治療についても類似の用量が適切であろうと予想される。
本発明の化合物ならびにその塩及び溶媒和物及びその生理学的に機能的な誘導体は、単独で又は上記の症状を治療するための他の治療剤と組み合わせて利用することが可能である。とくに、骨粗鬆症の治療では、他の骨粗鬆症治療剤との組合せも考えられる。したがって、本発明に係る組合せ療法には、式(I)で示される少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体の投与と、少なくとも1つの他の骨粗鬆症治療法の使用と、が含まれる。好ましくは、本発明に係る組合せ療法には、式(I)で示される少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物若しくはその生理学的に機能的な誘導体と、少なくとも1種の他の骨粗鬆症治療剤、好ましくは副甲状腺ホルモン等の造骨剤と、が含まれる。式(I)で示される化合物(複数も可)及び医薬として活性な他の作用剤(複数も可)は、一緒に又は別々に投与することが可能であり、別々に投与する場合、これを同時に又は任意の順序で逐次的に行うことが可能である。式(I)で示される化合物(複数も可)及び医薬として活性な他の作用剤(複数も可)の量ならびに投与の相対的タイミングは、組合せ療法の所望の効果が得られるように選択されるであろう。式(I)で示される化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体と、他の骨粗鬆症治療剤との組合せ投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物又は(2)それぞれ化合物の一方を含む個別の医薬組成物の形態で同時に投与することにより、本発明に係る組合せに包含されうる。他の選択肢として、一方の骨粗鬆症治療剤を最初に投与してから他方の骨粗鬆症治療剤を投与するか又はその逆の順序で投与する逐次的方式で別々に組み合わせて投与することも可能である。そのような逐次的投与は、時間的間隔が短くてもよいし時間的間隔が長くてもよい。
好ましい追加の骨粗鬆症治療剤は、副甲状腺ホルモン等の造骨(アナボリック)剤である。造骨剤を用いれば、骨ミネラル密度のようなパラメーターの増加量を抗吸収剤で達成できる増加量よりも多くすることができる。場合によっては、そのようなアナボリック剤により、小柱の結合度を増大させ、骨の構造的完全性を高めることができる。骨形成剤と、カテプシンK阻害剤のような抗吸収薬物と、から構成される併用療法を用いれば、作用剤を単独で用いて治療するよりもさらに大きな効能を発揮できるであろう。
本発明は、最終的に骨折を引き起こす可能性のある亢進した骨代謝回転に関連する障害の予防及び/又は治療を行うべく、カテプシンKの調節、モジュレーション、又は阻害を行う方法に関する。とくに、本発明の化合物は、骨粗鬆症の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は、既存の骨粗鬆症治療との付加的又は相乗的効果が得られるように使用することもできる。
したがって、本発明はまた、医薬療法に使用するための、とくに、最終的に骨折を引き起こす可能性のある亢進した骨代謝回転により媒介される障害の治療に使用するための、式(I)で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体を提供する。
本発明はまた、医薬療法に使用するための、とくに、骨減少により特徴づけられるか又は軟骨若しくはマトリックスの過度の劣化により特徴づけられる障害の治療に使用するための、式(I)で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体を提供する。
本発明の化合物はまた、リウマチ様関節炎、骨関節炎、新生物性疾患、寄生虫症、及びアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性疾患にカテプシンKが関与している可能性が高いことにより特徴づけられる哺乳動物の罹患する1つ以上の疾患の治療に有用である。
本発明のさらなる態様は、最終的に骨折を引き起こす可能性のある亢進した骨代謝回転により媒介される障害を患っている哺乳動物の治療方法を提供する。この方法には、有効量の式(I)で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を該被験者に投与することが含まれる。
本発明のさらなる態様は、骨減少により特徴づけられる障害を患っている哺乳動物の治療方法を提供する。この方法には、有効量の式(I)で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体を該被験者に投与することが含まれる。好ましい実施形態では、障害は骨粗鬆症である。
本発明のさらなる態様は、骨粗鬆症を患っている哺乳動物の治療方法を提供する。この方法には、有効量の式(I)で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体を該被験者に投与することが含まれる。好ましい実施形態では、障害は骨粗鬆症である。
本発明のさらなる態様は、最終的に骨折を引き起こす可能性のある亢進した骨代謝回転により特徴づけられる障害を治療するための医薬品の製造における、式(I)で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。好ましい実施形態では、障害は骨粗鬆症である。
本発明のさらなる態様は、骨減少により特徴づけられる障害を治療するための医薬品の製造における、式(I)で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。好ましい実施形態では、障害は骨粗鬆症である。
本発明のさらなる態様は、骨粗鬆症を治療するための医薬品の製造における、式(I)で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
本発明の化合物による治療を必要とする哺乳動物は、典型的には、ヒトである。
他の実施形態では、骨粗鬆症を治療するために、治療上有効な量の式(I)で示される化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に誘導された誘導体と、少なくとも1種の造骨剤と、を組み合わせて哺乳動物に投与することが可能である。
本発明の化合物は、標準的な合成方法をはじめとするさまざまな方法により製造することが可能である。別段の記載がないかぎり、先に定義した変数はいずれも、依然として、先に定義した意味を有する。例示的な一般的合成法について以下で説明し、次に、実施例において本発明の特定の化合物を調製する。
一般式(I)で示される化合物は、次の合成スキームで部分的に説明される有機合成技術分野で公知の方法により調製することが可能である。当業者であれば、そのようなスキームを利用して式(I)で示される他の化合物を容易に調製することができる。同様に当然のことながら、以下に記載のスキームのいずれにおいても、所要により化学の一般原理に従って感受性基又は反応性基に対する保護基が利用される。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者に自明な方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。プロセスの選択さらにはそれを実施する際の反応の条件及び順序は、式(I)で示される化合物の調製に適合させるようにする。当業者であれば、式(I)で示される化合物に立体中心が存在するかはわかるであろう。したがって、本発明には、すべての可能な立体異性体が包含され、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマーも包含される。単一のエナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、立体特異的合成により、又は最終生成物若しくは任意の便利な中間体の分割により、該化合物を取得することが可能である。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法により行うことが可能である。たとえば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例セクションでさらに詳細に説明する次のスキームＩ、II、及びIIIに記載の合成順序によって調製することができる。
Figure 2005515254
Figure 2005515254
Figure 2005515254
本発明のある特定の実施例を使ってこれから説明するが、これらは単なる例示である。例示の化合物に対して得られた物理データは、これらの化合物が帰属される構造と一致することを示す。
実施例
これらの方法、スキーム及び実施例で使用される記号及び取決めは、現代科学文献、例えば、「the Journal of the American Chemical Society（米国化学会誌）」又は「the Journal of Biological Chemistry（生物化学誌）」で使用されるものと一致する。アミノ酸残基を表すために標準の１文字又は３文字略号が一般的に使用され、それらは特に断らない限りL-コンフィギュレーションであると仮定される。特に断らない限り、全ての原料は商業供給者から入手し、そしてさらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略号を実施例において及び本明細書全体を通して使用する：
g（グラム）；mg（ミリグラム）；
L（リットル）；mL（ミリリットル）；
μL（マイクロリットル）；psi（ポンド／平方インチ）；
M（モル）；mM（ミリモル）；
h（時間）； Hz（ヘルツ）；
MHz（メガヘルツ）；mol（モル）；
mmol（ミリモル）；RT（室温）；
min（分）； d（日）；
mp（融点）；TLC（薄層クロマトグラフィ）；
Tr（保持時間）；RP（逆相）；
MeOH（メタノール）；i-PrOH（イソプロパノール）；
TEA（トリエチルアミン）；TFA（トリフルオロ酢酸）；
TFAA（無水トリフルオロ酢酸）；THF（テトラヒドロフラン）；
DMSO（ジメチルスルホキシド）；EtOAc（酢酸エチル）；
DME（1,2-ジメトキシエタン）；DCM（ジクロロメタン）；
DCE（ジクロロエタン）；DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）；
DMPU（N,N’-ジメチルプロピレン尿素）；CDI（1,1-カルボニルジイミダゾール）；
IBCF（クロロ蟻酸イソブチル）；HOAc（酢酸）；
HOSu（N-ヒドロキシスクシンイミド）；HOBT（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
mCPBA（メタ-クロロ過安息香酸）；EDC（エチルカルボジイミド塩酸塩）；
BOC（tert-ブチルオキシカルボニル）；FMOC（9-フルオレニルメトキシカルボニル）；
DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；CBZ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ac（アセチル）；atm（気圧）；
TMSE（2-(トリメチルシリル）エチル）；TMS（トリメチルシリル）；
TIPS（トリイソプロピルシリル）；TBS（t-ブチルジメチルシリル）；
DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）；Me（メチル）；
HPLC（高圧液体クロマトグラフィ）；
BOP（ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
TBAF（テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド）；
Et（エチル）；tBu（tert-ブチル）。
エーテルと呼ぶのは全てジメチルエーテルを意味し；ブラインは飽和NaCl水溶液を意味する。特に断りがなければ、全ての温度は℃（摂氏）で表される。特に断りがなければ、全ての反応は不活性雰囲気下で室温にて実施した。
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400測定器、又はGeneral Electric QE-300で記録した。化学シフトは百万分の一（ppm、δ単位）で表した。カップリング定数はヘルツ（Hz）の単位である。スプリットパターンは見かけの多重度を記載し、s（１重項）、d（２重項）、t（３重項）、q（４重項）、qnt（５重項）、m（多重項）、br（ブロード)として記述する。
低分解質量スペクトル（MS）は、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、又はSCIEX-APIiii分光計で記録し；高分解MSはJOEL SX-102A分光計を用いて取得した。全ての質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化（ESI）、化学イオン化（CI）、電子衝撃（EI）のもとで又は高速原子衝撃（FAB）法により得た。赤外（IR）スペクトルは、Nicolet 510 FT-IR分光計で1-mm NaClセルを用いて得た。全反応は、0.25mm E. Merckシリカゲルプレート（60F-254）上の薄層クロマトグラフィにより、UV光、ホスホモリブデン酸5％エタノール溶液、ヨウ素、ヨード白金酸(カリウム)塩、過マンガン酸（カリウム）塩、又はp-アニスアルデヒド溶液を用いて可視化することによりモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカゲル（230-400メッシュ、Merck）上で実施した。旋光は、Perkin Elmer Model 241偏光計を用いて取得した。融点はMel-Temp II装置を用いて測定し、補正は施してない。
以下の実施例は式（Ｉ）及び式（II）の化合物ならびに式（Ｉ）及び式（II）の化合物の合成に特に有用な中間物の合成を記載する。
実施例１：
1-ベンジルシクロブチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペ４ンチルカーバメート
Figure 2005515254
実施例1a：(2S)-2-イソシアナトヘキサン酸メチルの調製
Figure 2005515254
(2S)-2-アミノヘキサン酸メチル塩酸塩25.00g（137.62mmol）を含むジクロロメタン458mLに、0℃にてピリジン44.52mL（550.49mmol）を加えた。次いで、その溶液にホスゲンの1.93Mトルエン溶液85.57mL（165.14mmol）を加えて0℃にて３時間攪拌した。溶液を0℃にて1N塩酸中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を1N塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を80℃にて2torrで真空蒸留により精製して、(2S)-2-イソシアナトヘキサン酸メチル21.32g（91％）を得た。Rf＝0.46（1:4 酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (dd, J＝7 Hz, J＝5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 4H), 0.85 (t, J＝7 Hz, 3H); ES-MS m/z 172 (M+H)。
実施例1b：メチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロブチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエートの調製
Figure 2005515254
シクロブタノン3.00g（42.80mmol）を含む0℃のテトラヒドロフラン143mLに、ベンジルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル中の1M溶液51.36mL（51.36mmol）を加え、その混合物を室温まで加温し20時間攪拌した。反応をメタノール、次いで水を用いてクエンチした。その混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して1-ベンジルシクロブタノール6.52g（94％）を得た。次いでその化合物の1.90g（11.69mmol）をトルエン12mLに溶解し、(2S)-2-イソシアナトヘキサン酸メチル2.00g（11.69mmol）を加えた。混合物を85℃にて3日間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン溶液（1:6）を用いて溶出してメチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロブチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエート2.44g（63％）を得た。Rf＝0.30（1:4 酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 5H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (ABq, JAB＝16 Hz, ΔνAB＝12 Hz, 2H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.82-1.44 (m, 4H), 1.36-1.18 (m, 4H), 0.86 (t, J＝7 Hz, 3H)。
実施例1c：1-ベンジルシクロブチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン(phosphoranylidene))アセチル]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
メチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロブチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエート2.44g（7.32mmol）を含むテトラヒドロフラン:水（1:1）24mLに、水酸化リチウム一水和物429.9mg（10.24mmol）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。その水層を1N塩酸を用いて酸性化し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン36mLに溶解し、次いで4-ジメチルアミノピリジン44.7mg（365.9μmol）を加えた。この溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル2.31g（7.68mmol）、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド1.55g（8.05mmol）を加え、混合物を室温にて17時間攪拌した。その溶液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、10％クエン酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン（1:1）溶液を用いて溶出して1-ベンジルシクロブチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート3.25g（74％）を得た。Rf＝0.25（1:1酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.66 (m, 3H), 7.64-7.54 (m, 12H), 7.20-7.14 (m, 5H), 7.03 (d, J＝8 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 4H), 0.89 (t, J＝7 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 603 (M+H)。
実施例1d：1-ベンジルシクロブチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
オゾンを、1-ベンジルシクロブチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート402.0mg（667.0μmol）のジクロロメタン13mL中の溶液を通して-78℃にて15分間バブリングした。溶液を、窒素を用いて5分間パージし、次いで(S)-α-メチルベンジルアミン86.0μL（667.0μmol）を加えて、溶液を-78℃にて15分間攪拌した。溶液を濃縮し、硝酸銀のテトラヒドロフラン:水(4:1)中の1M溶液5mLを加え、その混合物を16時間、室温にて攪拌した。溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を10％クエン酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、アセトン:ヘキサン（1:3）溶液を用いて溶出して、1-ベンジルシクロブチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート30.2mg（10％）を得た。Rf＝0.24（1:4アセトン:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.46 (d, J＝7 Hz, 1H), 7.34-7.09 (m, 10H), 4.98 (p, J＝8 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.80-1.54 (m, 3H), 1.42 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.42-1.14 (m, 5H), 0.81 (t, J＝7 Hz, 3H)；HRMS C27H34N2O4+Na m/z 473.2416 (M+Na)計算値；473.2423 (M+Na)測定値。
実施例２：
1-ベンジルシクロペンチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例2a：1-ベンジルシクロペンタノールの調製
Figure 2005515254
シクロブタノン2.85g（33.88mmol）を含むテトラヒドロフラン170mLに、0℃にてベンジルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中の2M溶液25.41mL（50.82mmol）を加え、混合物を室温に加温して17時間攪拌した。反応を氷を用いてクエンチし、次いで1N塩酸を用いて酸性化した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン溶液（1:6）を用いて溶出して、1-ベンジルシクロペンタノール3.14g（53％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.19 (m, 5H), 4.19 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.69 (br m, 2H), 1.51 (br m, 6H)；ES-LCMS m/z 176 (M+H)。
実施例2b：メチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエートの調製
Figure 2005515254
1-ベンジルシクロペンタノール840.8mg（4.77 mmol）を含むトルエン2.4mLに、(2S)-2-イソシアナトヘキサン酸メチル816.7mg（4.77 mmol）を加えた。混合物を85℃にて4日間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン（1:4）溶液を用いて溶出して、メチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエート1.31g（79％）を得た。Rf＝0.31（1:4酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.27-7.06 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 (ABq, JAB＝14 Hz, ΔνAB＝9 Hz, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.76-1.38 (m, 8H), 1.36-1.14 (m, 4H), 0.86 (t, J＝7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 370 (M+Na)。
実施例2c：1-ベンジルシクロペンチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
メチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエート1.31g（3.77mmol）を含むテトラヒドロフラン:水（1:1）12mLに、水酸化リチウム一水和物221.5mg（5.28mmol）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルを用いて抽出した。水層を1N塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン19mLに溶解し、次いで4-ジメチルアミノピリジン23.0mg（188.5μmol）を加えた。この溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル1.19g（3.96mmol）、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド799.2mg（4.15mmol）を加え、その混合物を室温にて19時間攪拌した。水を溶液に加え、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を10％クエン酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)溶液を用いて溶出して、1-ベンジルシクロペンチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート789.8mg（34％）を得た。Rf＝0.31（1:1 酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.66 (m, 3H), 7.64-7.54 (m, 12H), 7.20-7.14 (m, 5H), 6.90 (d, J＝8 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.24 (ABq, JAB＝14 Hz, ΔνAB＝31 Hz, 2H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.42-1.14 (m, 4H), 0.89 (t, J＝7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 617 (M+H)。
実施例2d：1-ベンジルシクロペンチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
オゾンを1-ベンジルシクロペンチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート304.6mg（493.9μmol）のジクロロメタン中の溶液10mLを通して-78℃にて15分間バブリングした。溶液を窒素を用いて、5分間パージし、次いで(S)-α-メチルベンジルアミン63.7μL（493.9μmol）を加えて溶液を-78℃にて15分間攪拌した。溶液を濃縮し、硝酸銀のテトラヒドロフラン：水（4:1）中の1M溶液5mLを加え、混合物を16時間、室温にて攪拌した。溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を10％クエン酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン（1:4）溶液を用いて溶出して、1-ベンジルシクロペンチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート33.4mg（15％）を得た。Rf＝0.23（1:4酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.31-7.11 (m, 11H), 4.98 (p, J＝8 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.42 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.40-1.16 (m, 6H), 0.81 (t, J＝7 Hz, 3H)；HRMS C28H36N2O4+Na m/z 487.2573 (M+Na)計算値；487.2568 (M+Na)測定値。
実施例３：
ベンジル＝(2S)-2-{[(3S)-3-({[(1-ベンジルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-オキソヘプタノイル]アミノ}プロパノエート
Figure 2005515254
オゾンを1-ベンジルシクロペンチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート205.1mg（332.6μmol）のジクロロメタン7mL中の溶液を通して-78℃にて15分間バブリングした。溶液を窒素を用いて5分間パージし、次いで(2S)-2-アミノプロパン酸ベンジル塩酸塩71.7mg（332.6μmol）及びジイソプロピルエチルアミン58.2mL（332.6mmol）を加えて溶液を-78℃にて15分間攪拌した。溶液を濃縮し、硝酸銀のテトラヒドロフラン：水（4:1）中の1M溶液5mLを加え、混合物を19時間、室温にて攪拌した。溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を10％クエン酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン溶液（1:3）を用いて溶出して、ベンジル＝(2S)-2-{[(3S)-3-({[(1-ベンジルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-オキソヘプタノイル]アミノ}プロパノエート29.5mg（11％）を得た。Rf＝0.19（1:4 アセトン:ヘキサン）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J＝7 Hz, 1H), 7.38-7.08 (m, 11H), 5.13 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.40 (p, J＝8 Hz, 1H), 3.18 (ABq, JAB＝14 Hz, ΔνAB＝8 Hz, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.48-1.18 (m, 6H), 1.36 (d, J＝7 Hz, 3H), 0.86 (t, J＝7 Hz, 3H)；HRMS C30H38N2O6+Na m/z 545.2628 (M+Na)計算値; 545.2605 (M+Na)測定値。
実施例４：
1-ベンジルシクロヘキシル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例4a：メチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエートの調製
Figure 2005515254
シクロヘキサノン3.00g（30.57mmol）を含むテトラヒドロフラン102mLに、0℃にてベンジルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル中の1M溶液36.68mL（36.68mmol）を加え、混合物を室温に加温して17時間攪拌した。反応をメタノール、次いで水を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、1-ベンジルシクロヘキサノール3.84g（66％）を得た。次いで化合物2.23g（11.69mmol）をトルエン5.8mLに溶解し、(2S)-2-イソシアナトヘキサン酸メチル2.00g（11.69mmol）を加えた。混合物を85℃にて12日間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン溶液(1:6)を用いて溶出して、メチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエート1.90g（45％）を得た。Rf＝0.39（1:4酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 1.72-1.06 (m, 16H), 0.87 (t, J＝7 Hz, 3H)。
実施例4b：1-ベンジルシクロヘキシル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
メチル＝(2S)-2-({[(1-ベンジルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}アミノ)ヘキサノエート1.90g（5.26mmol）を含むテトラヒドロフラン:水（1:1）18mLに、水酸化リチウム一水和物308.8mg（7.36mmol）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。水層を1N塩酸を用いて酸性化し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン15mLに溶解し、次いで4-ジメチルアミノピリジン19.0mg（155.4μmol）を加えた。この溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル983.4mg（3.26mmol）、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド658.8mg（3.42mmol）を加え、その混合物を室温にて16時間攪拌した。水を溶液に加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を10％クエン酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン溶液(1:1)を用いて溶出して、1-ベンジルシクロヘキシル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート1.29g（39％）を得た。Rf＝0.32（1:1 酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.70 (m, 3H), 7.62-7.50 (m, 12H), 7.22-7.12 (m, 5H), 6.90 (d, J＝8 Hz, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.23 (ABq, JAB＝13 Hz, ΔνAB＝40 Hz, 2H), 2.19 (d, J＝13 Hz, 1H), 1.95 (d, J＝16 Hz, 1H), 1.86-1.68 (m, 1H), 1.60-1.10 (m, 13H), 0.90 (t, J＝7 Hz, 3H)。
実施例4c：1-ベンジルシクロヘキシル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
オゾンを1-ベンジルシクロヘキシル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート393.0mg（623.0mmol）のジクロロメタン中の溶液12mLを通して-78℃にて15分間バブリングした。溶液を窒素を用いて、5分間パージし、次いで(S)-α-メチルベンジルアミン80.3μL（623.0μmol）を加えて溶液を-78℃にて15分間攪拌した。溶液を濃縮し、硝酸銀のテトラヒドロフラン：水（4:1）中の1M溶液5mLを加え、混合物を66時間、室温にて攪拌した。溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を10％クエン酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン溶液（1:4）を用いて溶出して、1-ベンジルシクロヘキシル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート115.6mg（39％）を得た。Rf＝0.30（1:4 酢酸エチル:ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.36-7.06 (m, 11H), 4.98 (p, J＝8 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (d, J＝12 Hz, 2H), 1.80-1.10 (m, 14H), 1.42 (d, J＝7 Hz, 3H), 0.82 (t, J＝7 Hz, 3H)；HRMS C29H38N2O4+Na m/z 501.2729 (M+Na)計算値；501.2711 (M+Na)測定値。
実施例5
(1-ベンジルシクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例5a：ベンジル＝(1S)-1-(ヒドロキシメチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
1Mクロロ蟻酸イソプロピルを含むトルエン溶液95.0mL（95.0mmol）を、トリエチルアミン13.2mL（95.0mmol）及び(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ヘキサン酸25.16g（95.0mmol）を含む無水テトラヒドロフラン溶液200mLに、0°Cにて窒素下で滴状で加えた。２時間後、得られる混合物を直接濾過し、ホウ水素化ナトリウム7.2g（190mmol）を含む水溶液200mL中に入れた。得られる混合物を18時間攪拌し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。その油状固体をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン（4:6）を用いて溶出して、ベンジル＝(1S)-1-(ヒドロキシメチル)ペンチルカルバメート9.63g（40％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (m, 5H), 6.97 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.62 (bs, 1H), 3.46-3.23 (水ピーク下m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.26 (m, 5H), 0.87 (t, J＝6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 274 (M+Na)。
実施例5b：ベンジル＝(1S)-1-ホルミルペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
三酸化硫黄ピリジン錯体16.38g（103mmol）を含むジメチルスルホキシドの溶液130mLを、(1S)-1-(ヒドロキシメチル)ペンチルカルバミン酸ベンジル8.64g（34.4mmol）及びトリエチルアミン14.4mL（103mmol）を含むジクロロメタンの溶液130mLに-10℃にて加えた。1時間後、冷浴を取除き、反応混合物を18時間攪拌した。次いでこれを氷と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物中に徐々に注いだ。得られる混合物をエーテルを用いて抽出した。次いでエーテル抽出物を5％クエン酸水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、揮発物を真空下で取除き、ベンジル＝(1S)-1-ホルミルペンチルカルバメート7.27g（85％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 7.66 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 4H), 0.79 (m, 3H)。ES-LCMS m/z 248 (M-H)。
実施例5c：(1R)-α-メチルベンジルイソニトリルの調製
Figure 2005515254
50％（w/w）水酸化ナトリウム水溶液50mLを、(1R)-1-フェニルエタンアミン（phenylethanamine）17.5mL（136mmol）、クロロホルム10.8mL（136mmol）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド0.5g（2.2mmol）のジクロロメタン50mL中の溶液に加えた。得られる混合物を３時間攪拌し、次いで水100mLにより希釈し、そしてジクロロメタンにより３回それぞれ150mLを用いて抽出した。一緒にした抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液によりそれぞれ50mLを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮して暗色の液体を得て、これをさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。ジクロロメタンを用いて溶出して、(1R)-α-メチルベンジルイソニトリル9.86g（55％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.36 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 1.53 (m, 3H)。
実施例5d：(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシル＝ベンゾエートの調製
Figure 2005515254
ベンジル＝(1S)-1-ホルミルペンチルカルバメート7.27g（29mmol）のジクロロメタン300mL中の溶液に、(1R)-α-メチルベンジルイソニトリル3.8g（29mmol）及び安息香酸3.54g（29mmol）を加えた。反応液を室温にて48時間攪拌し、大量のヘキサンを用いて希釈した。沈殿を濾過により採集し、そしてその洗浄液はシリカプラグを通してエチルエーテル:ジクロロメタン（1:9）を用いて濾過した。洗浄液を濃縮し、残留物を採集した沈殿と一緒にして、(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシル＝ベンゾエート8.7g（60％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.05 (d, J＝7 Hz, 2H), 7.62 (t, J＝8 Hz, 1H), 7.47 (t, J＝8 Hz, 2H), 7.31-7.07 (m, 11H), 4.96 (m, 3H), 4.85 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 1.45-1.05 (m, 9H), 0.73 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 525 (M+Na)。
実施例5e：(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドの調製
Figure 2005515254
(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシル＝ベンゾエート8.75g（17.4mmol）及び水酸化ナトリウム6.97g（174mmol）のジオキサン175mL及び水75mL中の混合物を加熱して３時間還流し、次いで室温まで冷却させた。反応液を水100mLを用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした酢酸エチル層を炭酸カリウム上で乾燥し、そして濃縮して(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド4.38g（95％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 5H), 4.99 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.71 (d, J＝3 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.50-1.05 (m, 9H), 0.87 (t, 3H)。ES-LCMS m/z 265 (M+H)。
実施例5f：エチル(1-ベンジルシクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
ジイソプロピルアミン2.8mL（20.0mmol）の乾燥テトラヒドロフラン40mL中の-78℃溶液に、1.6M n-ブチルリチウムを含むヘキサン13.75mL（22mmol）を加えた。反応液を0℃に加温し、次いで-78℃に冷却した。シクロブタンカルボン酸エチル2.7mL（20mmol）のテトラヒドロフラン10mL中の溶液を滴状で加え、反応液を0℃まで加温した。反応液を15分間攪拌した後、-78℃に冷却した。その溶液に臭化ベンジル3.1mL（26mmol）を滴状で加え、そして反応液を15分間攪拌した後に室温まで加温して一夜攪拌した。反応液を水を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗1-ベンジルシクロブタンカルボン酸エチル5.24gを得た。粗生成物をテトラヒドロフラン100mLに溶解して0℃に冷却した。この溶液に1M水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフラン14.1mL（14.1mmol）を滴状で加えた。反応液を1時間攪拌した後にブラインを用いて注意深くクエンチした。混合物をセライトプラグを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルを用いて洗浄した。濾液をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮してエチル(1-ベンジルシクロブチル)メタノール1.6g（45％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.34 (m, 5H), 4.63 (t, J＝5 Hz, 1H), 3.24-3.25 (d, J＝5H, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.66-1.79 (m, 6H)。
実施例5g：(1-ベンジルシクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
エチル（1-ベンジルシクロブチル）メタノール100mg（0.57mmol）のテトラヒドロフラン3mL中の溶液に、1.93Mホスゲンを含むトルエン0.68mL（1.31mmol）を１回で加えた。反応液を一夜室温にて攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留油を1mLテトラヒドロフラン中に溶解し、(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド136mg（0.516mmol）及びトリエチルアミン0.079mL（0.568mmol）を含むテトラヒドロフラン5mL溶液を加えた。反応液を室温にて３時間攪拌し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして1M塩酸を用いて洗浄した。有機相をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して(1-ベンジルシクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート240mg（99％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J＝9 Hz, 1H), 7.17-7.36 (m, 10H), 6.57 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.57 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.90-5.02 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.70-1.93 (m, 6H), 1.25-1.53 (m, 9H), 0.88 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 489 (M+Na)。
実施例5h：(1-ベンジルシクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(1-ベンジルシクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート240mg（0.51mmol）のジクロロメタン2mL中の溶液に、0℃にて2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ遊離基1mg及び臭化カリウム5mgを加えた。炭酸水素ナトリウム30mgを含む家庭用晒液2.5mLの溶液を加え、反応液を30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルを用いて抽出し、0.5N塩酸を用いて洗浄した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、アセトン:ヘキサン（2.5:7.5）を用いて溶出し、(1-ベンジルシクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート128mg（53％）を得た。M.P.＝96-98℃。元素分析：理論値；C＝72.39％、H＝7.81％、N＝6.03％。測定値；C＝72.14％、H＝7.81％、N＝5.99％。1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.19-7.38 (m, 11H), 5.02 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.67-1.89 (m, 7H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.47 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 4H), 0.86 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 487（M+Na）。HRMS C28H36N2O4 m/z 487.2573（M+Na）計算値; 487.2552（M+Na）測定値。
実施例６
[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例6a：[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メタノールは、(2-ブロモエチル)ベンゼンを臭化ベンジルの代わりに用いたことを除いて、実施例5fに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.38 (m, 5H), 4.59 (t, J＝5 Hz, 1H), 3.41 (d, J＝5 Hz, 2H), DMSOピーク下2.50 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 8H).
実施例6b：[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートは、[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メタノールを、エチル(1-ベンジルシクロブチル)メタノールの代わりに用いたことを除いて実施例5gに記載の通り調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 10H), 6.41 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.46 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.00 (d, J＝11 Hz, 1H), 3.87 (d, J＝11 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 8H), 1.20-1.45 (m, 10H), 0.77(t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 503 (M+Na)。
実施例6c：[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート75mg（0.16mmol）のジクロロメタン1mL中の溶液に、炭酸水素ナトリウム67mg（0.78mmol）及びDess-Martinペルヨージナン330mg（0.78mmol）を加えた。反応液を室温にて3.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムに注ぎ、アセトン:ヘキサン（2.5:7.5）を用いて溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して透明な油74gを得た。その油をヘキサン中で摺り砕き、得られる白色沈降物を濾過により採集し、空気乾燥して[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート36mg（48％）を得た。M.P.＝86-88℃。元素分析:理論値；C＝72.77％、H＝8.00％、N＝5.85％。測定値；C＝72.70％、H＝7.98％、N＝5.84％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 10H), 4.91 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.56-1.82 (m, 10H), 1.12-1.37 (m, 9H), 0.73 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 501 (M+Na)。HRMS C29H38N2O4 m/z 501.2729 (M+Na)計算値；501.2709 (M+Na)測定値。
実施例７
[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例7a：[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メタノールは、1-ブロモ-3-フェニルプロパンを臭化ベンジルの代わりに用いたことを除いて実施例5fに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.32 (m, 5H), 4.49 (bs, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.57 (t, J＝7 Hz, 2H), 1.46-1.77 (m, 10H)。
実施例7b：[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートは、[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メタノールをエチル(1-ベンジルシクロブチル)メタノールの代わりに用いたことを除いて実施例5gに記載の通り調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 10H), 6.34 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.45 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.88 (qnt, J＝8 Hz, 1H), 3.69-3.91 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 6H), 1.19-1.45 (m, 13H), 0.79 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 517 (M+Na)。
実施例7c：[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートは、[1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを[1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの代わりに用いたことを除いて実施例6cに記載の通り調製した。M.P.＝91-93℃。元素分析：理論値；C＝73.14％、H＝8.18％、N＝5.69％。測定値；C＝72.81％、H＝8.22％、N＝5.82％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 10H), 4.91 (qnt, J＝8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 6H), 1.13-1.45 (m, 13H), 0.74 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 515 (M+Na)。HRMS C30H40N2O4 m/z 515.2886 (M+Na)計算値; 515.2891 (M+Na)測定値。
実施例８
(1-ベンジルシクロペンチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例8a：(1-ベンジルシクロペンチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
(1-ベンジルシクロペンチル)メタノールは、シクロペンタンカルボン酸メチルをシクロブタンカルボン酸エチルの代わりに用いたことを除いて実施例5fに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.30 (m, 5H), 4.64 (t, J＝5 Hz, 1H), 3.10 (d, J＝5 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.15-1.56 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 4H)。
実施例8b：(1-ベンジルシクロペンチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(1-ベンジルシクロペンチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートは、(1-ベンジルシクロペンチル)メタノールを(1-ベンジルシクロブチル)メタノールの代わりに用いたことを除いて実施例5gに記載の通り調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.17-7.36 (m, 10H), 6.59 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.60 (d, J＝7 Hz, 1H), 4.96 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.54-3.68 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 17H), 0.89 (t, J＝6 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 503 (M+Na)。
実施例8c：(1-ベンジルシクロペンチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(1-ベンジルシクロペンチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートは、(1-ベンジルシクロペンチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを(1-ベンジルシクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの代わりに用いたことを除いて実施例6cに記載の通り調製した。M.P.＝108-110 ℃。元素分析：理論値；C＝72.77％、H＝8.00％、N＝5.85％。測定値；C＝72.62％、H＝8.00％、N＝5.84％。1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.19-7.39 (m, 11H), 5.02 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.69 (d, J＝3 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.20-1.65 (m, 17H), 0.87 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 501 (M+Na)。HRMS C29H38N2O4 m/z 501.2729 (M+Na)計算値；501.2731 (M+Na)測定値。
実施例９
(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例9a：ベンジル＝(5S)-5-{[t-ブチルオキシカルボニル]アミノ}-6-ヒドロキシヘキシルカルバメートの調製
Figure 2005515254
トルエン中の1Mクロロ蟻酸イソプロピルの溶液150.0mL（150.0mmol）を、トリエチルアミン20.9mL（150.0mmol）及び(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸57.06g（150.0mmol）の無水テトラヒドロフラン500mL中の溶液に0°Cにて滴状で加えた。２時間後、得られる混合物を濾過して固体を取除き、無水テトラヒドロフラン100mLを用いてリンス洗いした。次いで濾液を、ホウ水素化ナトリウム11.35g（300.0mmol）の0℃水500mL中の攪拌溶液に滴状で加えた。冷浴を取除き、得られる混合物を18時間攪拌した。次いでそれを酢酸エチル800mL及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液300mLを用いて希釈した。２層を分離し、水相を２回、それぞれ酢酸エチルの250mLアリコートを用いて抽出し、抽出液を元の酢酸エチル層と一緒にした。一緒にした酢酸エチル相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液により３回それぞれ100mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その黄色の油をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン（4:1）を用いて溶出し、ベンジル＝(5S)-5-{[t-ブチルオキシカルボニル]アミノ}-6-ヒドロキシヘキシルカルバメート37.70g（68％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.30 (m, 5H), 7.25 (t, J＝5 Hz, 1H), 6.45 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.57 (br s, 1H), 3.35-3.29 (水ピークにオーバーラップしてm, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.57-1.16 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 389 (M+Na)。
実施例9b：(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサナールの調製
Figure 2005515254
三酸化硫黄ピリジン錯体53.0g（333mmol）を含むジメチルスルホキシド300mL中の溶液を、ベンジル＝(5S)-5-{[t-ブチルオキシカルボニル]アミノ}-6-ヒドロキシヘキシルカルバメート8.64g（34.4mmol）及びトリエチルアミン14.4mL（103mmol）のジクロロメタン130mL中の溶液に0℃にて加えた。冷浴を取除き、反応混合物を23時間攪拌した。次いでそれを氷及び飽和塩化ナトリウム水溶液1Lの混合物中に徐々に注いだ。得られる混合物を３回、それぞれエーテル600mLを用いて抽出した。次いでエーテル抽出物を一緒にして３回、それぞれ飽和塩化ナトリウム水溶液150mLを用いて洗浄し、そして濃縮して1.2Lとした。濃縮したエーテル相をさらに３回、それぞれ5％クエン酸水溶液200mLを用いて及び１回、飽和塩化ナトリウム水溶液200mLを用いて洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、揮発物を真空下で取除いて(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサナール37.58g（93％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.46-7.23 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.56-1.23 (m, 5H), 1.41 (s, 9H)。
実施例9c：(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシル＝ベンゾエートの調製
Figure 2005515254
(1R)-α-メチルベンジルイソニトリル9.6g（73mmol）を含むジクロロメタン200mLの溶液を、0.206M濃度の(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサナールを含むジクロロメタン溶液355mL（73.0mmol）に加えた。次いで、安息香酸8.9g（73mL）を加え、得られる溶液を室温にて18時間攪拌した。次いで揮発物を真空下で取除き、得られる黄色固体をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。5-15％エーテルを含むジクロロメタンの勾配を用いる溶出により油を得て、これを熱エーテルからヘキサンを用いて沈降させ、真空下で乾燥した後に(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシル＝ベンゾエート28.03g（62％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J＝8 Hz) and 8.58 (d, J＝8 Hz) 全1H; 8.15 (d, J＝7 Hz), 8.09 (d, J＝8 Hz),及び7.97 (d, J＝7 Hz) 全2H; 7.72-7.67 (m, 1H); 7.68-7.60 (m, 2H); 7.44-7.18 (m, 10H); 6.86 (d, J＝10 Hz, 1H); 5.08-4.89 (m, 3H); 4.11-3.98 (m, 1H); 3.04-2.89 (m, 2H); 1.50-1.13 (m, 18H)。ES-LCMS m/z 618 (M+H)。
実施例9d：tert-ブチル＝(1S)-5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(2S)-6-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ヘキシル＝ベンゾエート28.0g（45.0mmol）を、ジオキサン200mL中に溶解し、水酸化リチウム2.47g（174mmol）の水100mL中の溶液を加えた。得られる混合物を室温にて24時間攪拌した。次いでそれを酢酸エチル500mLを用いて希釈し、そして1N塩酸300mLを用いて洗浄した。水層を２回、それぞれ酢酸エチル100mLを用いて逆抽出した。次いで抽出液を元の酢酸エチル層と一緒にし、３回、それぞれ炭酸水素ナトリウム飽和水溶液200mLアリコートを用いて、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液100mLを用いて洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで揮発物を真空下で取除いてtert-ブチル＝(1S)-5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート25.61g（定量的粗収率）をワックス状の淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.88 (m, 1H); 7.68-7.63 (m)及び7.49-7.42 (m) 全1H; 7.35-7.10 (m, 10H); 6.31 (d, J＝9 Hz)及び6.02 (d, J＝9 Hz) 全1H; 5.62-5.53 (br s)及び5.53-5.42 (br s) 全1H; 4.94 (s, 2H), 4.91-4.83 (m, 1H); 3.87 (br s)及び3.79 (br s) 全1H; 3.72-3.58 (m, 1H); 2.99-2.76 (m, 2H); 1.47-1.10 (m, 18H)。ES-LCMS m/z 514 (M+H)。
実施例9e：tert-ブチル＝(1S)-5-アミノ-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
10wt％パラジウム担持炭素1.5gの水3mL中のスラリーを、tert-ブチル＝(1S)-5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート15.28g（29.70mmol）のエタノール200mL中の溶液に加えた。得られるスラリーを45psiの水素ガス下で50℃にて18時間激しく攪拌した。次いで触媒を濾過除去し、エタノール400mLを用いてリンス洗いした。真空下で濾液を濃縮してtert-ブチル＝(1S)-5-アミノ-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート10.52g（93％）を無色の油として得て、これは真空下に放置すると結晶化した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J＝8 Hz)及び8.08 (d, J＝8 Hz) 全1H; 7.90-7.87 (m, ca 1H); 7.87-7.28 (m, 4H); 7.25-7.20 (m, 1H); 6.51 (d, J＝9 Hz)及び6.17 (d, J＝9 Hz) 全1H; 4.99-4.92 (m, 1H); 3.96 (d, J＝4 Hz)及び3.90 (d, J＝3 Hz) 全1H; 3.80-3.69 (m, 1H); 2.68-2.64 (m)及び2.53-2.57 (m) 全1H; 1.53-1.23 (m, 18H)。ES-LCMS m/z 380 (M+H)。
実施例9f：tert-ブチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
tert-ブチル＝(1S)-5-アミノ-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート1.04g（2.7mmol）及びトリエチルアミン0.38mL（2.7mmol）のジオキサン45mL中のスラリーに、4-モルホリンカルボニルクロリド0.24mL（2.7mmol）を加えた。フラスコを加熱ガン（heat gun）を用いて、混合物が均一になるまで加熱し、室温にて５日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、アセトン:ヘキサン（6:4）を用いて溶出してtert-ブチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメート1.05g（78％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.01 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.47 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.87 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J＝3 Hz, J＝6 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.46 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.16 (t, J＝5 Hz, 4H), 2.93 (q, J＝6Hz, 2H), 1.13-1.44 (m, 18H)。ES-LCMS m/z 493 (M+H)。
実施例9g：(1-ベンジルシクロヘキシル)メタノールの調製
Figure 2005515254
(1-ベンジルシクロヘキシル)メタノールは、1-ベンジルシクロヘキサンカルボン酸メチルをシクロブタンカルボン酸エチルの代わりに用いたことを除いて実施例5fに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.28 (m, 5H), 4.46 (t, J＝5 Hz, 1H), 3.06 (d, J＝5 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.10-1.55 (m, 10H)。
実施例9h：N-((5S)-5-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソ-7-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}へプチル)-4-モルホリンカルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2005515254
tert-ブチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメート830mg（1.7mmol）の酢酸エチル100mL中の溶液を、塩化水素ガスを用いて５分間バブリングし、反応液を10分間攪拌した後に減圧下で濃縮し、N-((5S)-5-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソ-7-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}へプチル)-4-モルホリンカルボキサミド塩酸塩720mg（>99％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.94 (qnt, 1H), 水ピーク下3.83 (m, 2H), 3.50 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.22 (t, J＝5 Hz, 4H), 2.98 (m, 2H), 1.20-1.61 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 393 (M+H)。
実施例9i：(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(1-ベンジルシクロヘキシル)メタノール63mg（0.31mmol）のテトラヒドロフラン1mL中の溶液に、1.93Mホスゲンを含むトルエン0.32mL（0.62mmol）を加えた。反応液を室温にて18時間攪拌し、窒素気流を用いて５分間クエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られる液を、N-((5S)-5-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソ-7-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}へプチル)-4-モルホリンカルボキサミド塩酸塩133mg（0.31mmol）及びトリエチルアミン0.095mL（0.68mmol）のメタノール2mL中の溶液に加えた。反応液を室温にて24時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、アセトン:ヘキサン（6:4）を用いて溶出し、(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメート110mg（57％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (m, 1H), 7.06-7.29 (m, 10H), 6.53 (d, J＝9 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.56-5.75 (m, 1H), 4.88 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.45 (t, J＝4 Hz, 4H), 3.16 (t, J＝4 Hz, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.17-1.54 (m, 19H)。ES-LCMS m/z 645 (M+Na)。
実施例9j：(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
塩化オキサリル0.034mL（0.39mmol）のジクロロメタン1mL中の-60℃溶液に、ジメチルスルホキシド0.055mL（0.78mmol）を滴状で加えた。(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメート110mg（0.177mmol）のジクロロメタン1mL中の溶液を滴状で加え、反応液を10分間攪拌した後にトリエチルアミン0.12mL（0.89mmol）を滴状で加えた。反応液を室温に加温し、15分間攪拌した後にシリカゲルカラムに直接適用し、アセトン:ジクロロメタン（3:7）を用いて溶出して(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート90mg（82％）を得た。1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.91 (m, 1H), 7.15-7.38 (m, 11H), 6.30 (m, 1H) 5.01 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.54 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.26 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.316-1.714 (m, 19H)。ES-LCMS m/z 643 (M+Na)。HRMS C35H48N4O6 m/z 621.3652 (M+H)計算値；621.3641 (M+Na)測定値。
実施例10
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例10a：[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メタノールは、4-フルオロベンジルブロミドを臭化ベンジルの代わりに用いたことを除いて実施例5fに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, J＝9 Hz, 2H), 4.61 (t, J＝5 Hz, 1H), 3.19 (d, J＝5 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.62-1.75 (m, 6H)。
実施例10b：[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートは、[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メタノールを(1-ベンジルシクロヘキシル)メタノールの代わりに用いたことを除いて、実施例9iに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.12-718 (m, 3H), 7.02 (q, J＝8 Hz, 2H), 6.51 (d, J＝9 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.88 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.64-3.77 (m, 3H), 3.45 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.16 (t, J＝5 Hz, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.60-1.85 (m, 6H), 1.15-1.50 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 635 (M+Na)。
実施例10c：[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートは、[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートを(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの代わりに用いたことを除いて、実施例9jに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J＝7 Hz, 1 H), 7.07-7.38 (m, 10H), 6.28 (m, 1H), 5.01 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.80-1.90 (m, 6H), 1.19-1.48 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 633 (M+Na)。HRMS C33H43N4O6F1 m/z 633.3064 (M+Na)計算値; 633.3072 (M+Na)測定値。
実施例11
[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例11a：[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メタノールは、4-ピコリルクロリドを臭化ベンジルの代わりに用いたことを除いて実施例5fに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J＝6 Hz, 2H), 7.23 (d, J＝6 Hz, 2H), 4.74 (t, J＝5 Hz, 1H), 3.24 (d, J＝5 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.67-1.85 (m, 6H)。
実施例11b：[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートは、[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メタノールを(1-ベンジルシクロヘキシル)メタノールの代わりに用いたことを除いて実施例9iに記載の通り調製した。
実施例11c：[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートは、[1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートを(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの代わりに用いたことを除いて実施例9jに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.92 (m, 1 H), 8.49 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 8H), 6.31 (m, 1H), 5.01 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.24 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.83-1.90 (m, 6H), 1.42-1.48 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 594 (M+H)。HRMS C32H43N5O6 m/z 594.3291 (M+H)計算値; 594.3279 (M+Na)測定値。
実施例12
[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例12a：[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メタノールは、3-ピコリルクロリドを臭化ベンジルの代わりに用いたことを除いて実施例5fに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (bs, 2H), 7.62 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J＝5 Hz, J＝8 Hz, 1H), 4.72 (t, J＝5 Hz, 1H), 3.22 (d, J＝5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.65-1.81 (m, 6H)。
実施例12b：[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートは、[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メタノールを(1-ベンジルシクロヘキシル)メタノールの代わりに用いたことを除いて実施例9iに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 7.96 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 5H), 7.15 (t, J＝7 Hz, 1H), 6.54 (d, J＝9 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.55 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.88 (qnt, J＝7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J＝3 Hz, J＝6 Hz, 1H), 3.66-3.77 (m, 3H), 3.45 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.16 (t, J＝5 Hz, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.63-1.87 (m, 6H), 1.15-1.50 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 596 (M+H)。
実施例12c：[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートは、[1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートを(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの代わりに用いたことを除いて実施例9jに記載の通り調製した。ES-LCMS m/z 616 (M+Na)。保持時間＝2.94分。LC-MS結果は、4uパッキングを装備したPhenomenex max RP 50 x 2MMカラムを用いて0.8mL/minにて５分間の85％水:15％メタノールから100％メタノールへの勾配により溶出して得た。移動相は0.1％蟻酸修飾剤を含有した。HRMS C32H43N5O6 m/z 594.3292 (M+Na)計算値; 594.3279 (M+Na)測定値。
実施例13
[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例13a：tert-ブチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
イソシアン酸メチル0.472mL（8.00mmol）を、tert-ブチル＝(1S)-5-アミノ-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート3.03g（8.00mmol）の0℃の無水テトラヒドロフラン60mL中のスラリーに窒素下で加えた。混合物を0℃にて１時間攪拌し、その間に全ての固体を溶解させた。次いで冷浴を取除き、溶液を一夜攪拌した。揮発分を真空下で除去して、得られる泡状物をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。ヘキサン中のアセトン50％から75％への勾配を用いて溶出し、真空下で乾燥した後にtert-ブチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバメート3.00g（86％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.01 (m, 1H); 7.38-7.18 (m, 5H); 6.40 (d, J＝10 Hz) and 6.08 (d, J＝9 Hz) 全1H; 5.86-5.75 (m, 1H); 5.71-5.51 (m, 2H); 5.01-4.91 (m, 1H); 3.94 (br s) and 3.87 (br s) 全1H; 3.79-3.64 (m, 1H); 3.01-2.81 (m, 2H); 2.54 (d, J＝5 Hz, 3H); 1.52-1.16 (m, 18H)。ES-LCMS m/z 437 (M+H)。
実施例13b：(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-7-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド塩酸塩の調製
Figure 2005515254
tert-ブチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバメート2.86g（6.55mmol）の酢酸エチル200mL及びメタノール50mL中の溶液を0℃に冷却し、それを通して無水塩化水素を７分間バブリングすることにより、塩化水素を用いて飽和させた。得られる溶液を1.5時間攪拌した。次いで揮発分を除去し、得られる油を真空下でさらに乾燥して(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-7-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド塩酸塩2.74g（定量的収量)を、エタノール（1H NMRスペクトルのシグナル積分に基づいて0.53当量）を含有する固体泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J＝8 Hz) and 8.45 (d, J＝8 Hz) 全1H; 8.14 (br s) and 7.95 (br s) 全3H; 7.39-7.18 (m, 5H); 7.16-6.50 (br s, ca 3H); 5.02-4.91 (m, 1H); 4.30 (br s) and 4.09 (d, J＝5 Hz) 全1H; 3.38-3.17 (m, 1H); 3.02-2.82 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 1.63-1.15 (m, 6H); 1.44 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 337 (M+H)。
実施例13c：[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メタノールは、2,6-ジフルオロベンジルブロミドを臭化ベンジルの代わりに用いたことを除いて実施例5fに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.41 (m, 1H), 7.00-7.16 (m, 2H), 4.76 (t, J＝5 Hz, 1H), 3.39 (d, J＝2H), 2.72 (s, 2H), 1.54-1.80 (m, 6H)。
実施例13d：[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバメートは、[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メタノールを(1-ベンジルシクロヘキシル)メタノールの代わりに用い、かつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-7-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド塩酸塩をN-((5S)-5-アミノ-6-ヒドロキシ-7-オキソ-7-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}へプチル)-4-モルホリンカルボキサミド塩酸塩の代わりに用いたことを除いて、実施例9iに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (m, 1H), 7.01-7.45 (m, 8H), 6.43 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.70-4.00 (m, 4H), 水ピーク下3.35 (m, 3H), 2.65-3.00 (m, 4H), 1.60-1.85 (m, 6H), 1.10-1.50 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 573 (M-H)。
実施例13e：[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートは、[1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ペンチルカルバメートを(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの代わりに用いたことを除いて実施例9jに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.05-7.43 (m, 8H), 5.86 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 水ピーク下3.25 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.60-1.90 (m, 6H), 1.25-1.50 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 571 (M-H)。
実施例14
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例14a：メチル＝(2S)-2-[({[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メトキシ}カルボニル)アミノ]ヘキサノエートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メタノール430mg（2.2mmol）のテトラヒドロフラン10mL中の溶液に、1.93Mホスゲンを含むトルエン2.4mL（4.65mmol）を加え、反応液を18時間室温にて攪拌した。溶液を濃縮し、得られる液を、(2S)-2-アミノヘキサン酸メチル380mg（2.1mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.09mL（6.3mmol）のジオキサン10mL中の懸濁液に加えた。混合物を室温にて５時間攪拌した後、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした酢酸エチル層を水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してメチル＝(2S)-2-[({[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メトキシ}カルボニル)アミノ]ヘキサノエート760mg（99％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.07-7.25 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.60-1.94 (m, 8H), 1.20-1.40 (m, 4H), 0.88 (t, J＝7 Hz, 3H)。
実施例14b：[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
メチル＝(2S)-2-[({[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メトキシ}カルボニル)アミノ]ヘキサノエート760mg（2.1mmol）のテトラヒドロフラン5mL中の溶液に、水酸化リチウム一水和物105mg（2.5mmol）の水5mL中の溶液を加えた。反応液を短時間加熱して均一化し、次いで室温にて18時間攪拌した。反応液を水を用いて希釈し、氷冷1M塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られるカルボン酸をジクロロメタン50mLに溶解した後に(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル630mg（2.1mmol）を加えた。混合物を0℃に冷却した後、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジン、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩400mg（2.1mmol）を加えた。反応液を室温まで加温し、18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ジクロロメタン（1:9）を用いて溶出し、[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート400mg（30％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (m, 3H), 7.50-7.68 (m, 12H), 7.22 (m, 3H), 7.01 (t, J＝9 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.81 (dd, J＝11 Hz, J＝39 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.70-1.95 (m, 7H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 635 (M+H)。
実施例14c：[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート200mg（0.32mmol）のジクロロメタン10mL中の溶液をオゾン気流を用いて15分間処理した後に、窒素気流を用いて５分間パージした。反応液に、3-アミノピラゾール26mg（0.32mmol）のジクロロメタン1mL中の溶液を加えた。反応液を30分間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を硝酸銀のテトラヒドロフラン:水（4:1）中の1M溶液5mLに溶解した。反応液を室温にて18時間攪拌し、水を用いて希釈した。混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、アセトン:ヘキサン（3.5:6.5）を用いて溶出して[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメート30mg（21％）を得た。1H NMR (300 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (t, J＝6 Hz, 2H), 7.08 (t, J＝9 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.91 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 467 (M+Na)。HRMS C23H29N4O4F1 m/z 467.2071 (M+Na)計算値; 467.2073 (M+Na)測定値。
実施例15
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[[(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル]ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例15a：[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[[(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[[(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル]ペンチルカルバメートは、3-アミノ-6-クロロインダゾールを3-アミノピラゾールの代わりに用いたことを除いて実施例14cに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.02-7.28 (m, 4H), 6.55 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.57-1.98 (m, 8H), 1.40 (m, 4H),0.91 (t, J＝7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 529 (M+Na)。
実施例16
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{オキソ[(3-ピリジニルメチル)アミノ]アセチル}ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例16a：3-ピリジニルメチルイソシアニドの調製
Figure 2005515254
2-(アミノメチル)ピリジン25g（230mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド0.85g、及びクロロホルム18.34mL（230mmol）のジクロロメタン85mL中の溶液に、50％水酸化ナトリウム85mLを滴状で加えた。混合物を全３時間攪拌し、水を用いて希釈した。沈降物を濾過除去し、濾液をジクロロメタンを用いて抽出した。その溶液に脱色活性炭及び硫酸マグネシウムを加えた。混合物をセライトを通して、次いでシリカプラグを通して濾過し、ジクロロメタンを用いて溶出した。最初の濾液を捨てて、シリカプラグを酢酸エチルを用いて洗浄した。その酢酸エチル洗浄液を減圧下で濃縮して3-ピリジニルメチルイソシアニド3.8g（14％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (m, 2H), 7.85 (d, J＝8Hz, 1H), 7.49 (dd, J＝5 Hz, J＝8Hz, 1H), 4.96 (s, 2H)。
実施例16b：ベンジル＝(5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6,7-ジオキソ-7-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]へプチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
ベンジル＝(5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-オキソヘキシルカルバメート10.8g（29.8mmol）のジクロロメタン300mL中の溶液に、3-ピリジニルメチルイソシアニド3.52g（29.8mmol）、次いで安息香酸7.3g（59.7mmol）を加えた。反応液を室温にて18時間攪拌し、濃縮して100mLとした。その溶液をシリカゲルカラムに加え、アセトン:ジクロロメタン（2:8）を用いて溶出して白色の固体11.64gを得た。その固体をジオキサン100mLに溶解した後に、水100mL、次いで水酸化リチウム一水和物1.05g（25mmol）を加えた。混合物を短時間加熱して均一化し、次いで室温にて18時間攪拌した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製してエタノール:酢酸エチル（1:9）を用いて溶出してベンジル＝(5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6,7-ジオキソ-7-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]へプチルカルバメート8.32g（56％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (m, 3H), 7.65 (d, J＝7Hz, 1H), 7.20-7.42 (m, 7H), (6.45 (d, J＝9 Hz)及び6.05 (d, J＝9 Hz), 1H), (5.72 (d, J＝6 Hz)及び5.67 (d, J＝6 Hz), 1H), 5.02 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 1.05-1.55 (m, 15H)。
実施例16c：tert-ブチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]エチル}ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
ベンジル＝(5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6,7-ジオキソ-7-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]へプチルカルバメート7.32g（15mmol）のエタノール200mL中の溶液に、10wt％パラジウム担持炭素500mgを加え、その混合物を40psiの水素ガス下で18時間水素化した。沈殿物が観察された。反応物に、10wt％パラジウム担持炭素500mg及びメタノール100mLを加えてその沈殿物を溶解した。その混合物を40psiの水素下で18時間水素化した後に、触媒をセライト上で濾過して取除いた。洗浄液を減圧下で濃縮して油5.6gを得た。それを分割し、油の1.81g（4.9mmol）をテトラヒドロフラン20mLに溶解した。その溶液にトリエチルアミン0.75mL（5.4mmol）及びジメチルスルファモイルクロリド0.56mL（5.2mmol）を加えた。反応液を室温にて18時間攪拌し、加熱して５時間還流し、そして室温にて72時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、アセトン:ヘキサン（7.5:2.5）を用いて溶出してtert-ブチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]エチル}ペンチルカルバメート1.13g（48％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), (6.46 (d, J＝9 Hz) and 6.06 (d, J＝9 Hz), 1H), (5.73 (d, J＝6 Hz) and 5.68 (d, J＝6 Hz), 1H), 4.32 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.05-1.55 (m, 15H)。
実施例16d：(3S)-3-アミノ-7-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-N-(3-ピリジニルメチル)ヘプタンアミド二塩酸塩の調製
Figure 2005515254
tert-ブチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]エチル}ペンチルカルバメート1.13g（2.4mmol）の酢酸エチル100mL中の0℃溶液を、塩化水素ガスを用いて５分間バブリングし、室温にて30分間攪拌した後に、減圧下で濃縮して(3S)-3-アミノ-7-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-N-(3-ピリジニルメチル)ヘプタンアミド二塩酸塩1.06g（>99％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J＝6 Hz, 1H), 8.76 (m, 2H), 8.09 (bs, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), (4.32 (d, J＝3 Hz) and 4.18 (d, J＝3 Hz), 1H), 3.37 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.25-1.60 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 374 (M+H)。
実施例16e：[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]エチル}ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メタノール110mg（0.57mmol）を含むテトラヒドロフラン2mLに、1.93Mホスゲンを含むトルエン0.59mL（1.1mmol）を加えて室温にて一夜攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして(3S)-3-アミノ-7-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-N-(3-ピリジニルメチル)ヘプタンアミド二塩酸塩250mg（0.57mmol）及びトリエチルアミン0.28mLのテトラヒドロフラン4mL中の溶液に加えた。その混合物をフリット（frit）を通して濾過し、洗浄液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、アセトン:ヘキサン（7:3）を用いて溶出して[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]エチル}ペンチルカルバメート200mg（59％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.55 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 6.7.00-7.40 (m, 7H), 6.55 (d, J＝9 Hz, 1H), (5.83 (d, J＝6 Hz) and 5.72 (J＝6 Hz), 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 2H), 水ピーク下3.42 (m, 2H), 2.74-2.90 (m, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.70-1.95 (m, 6H), 1.25-1.59 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 594 (M+H)。
実施例16f：[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{オキソ[(3-ピリジニルメチル)アミノ]アセチル}ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{オキソ[(3-ピリジニルメチル)アミノ]アセチル}ペンチルカルバメートは、[1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]エチル}ペンチルカルバメートを(1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]ペンチルカルバメートの代わりに用いたことを除いて、実施例9jに記載の通り調製した。1H NMR (300 MHz, 80 ℃, DMSO-d6) δ 9.07 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J＝5 Hz, 1H), 7.68 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.08 (t, J＝9 Hz, 2H), 6.82 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.40 (d, J＝6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 水ピーク下3.10 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.70-1.95 (m, 6H), 1.37-1.65 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 592 (M+H)。
実施例17：
1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル＝(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例17a：1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンタノールの調製
Figure 2005515254
ベンゾチアゾール2mL（18.3mmol）のテトラヒドロフラン20mL中の溶液に、-78℃にて1.6M n-BuLiの11.4mL（18.2mmol）を加えた。45分後に、シクロペンタノン1.6mL（18.1mmol）を同じ温度で加えた。反応液を室温に１時間にわたり加温した。水を加えて反応をクエンチし、その混合物をエーテルを用いて抽出した(３回)。そのエーテル層をブラインを用いて洗浄し（３回）、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル (4:1)を用いて溶出して1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンタノール2.8g（71％）を黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.92 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.51 (t, J＝8 Hz, 1H), 7.41 (t, J＝8 Hz, 1H), 2.25 (m, 4H), 2.00 (m, 4H)。
実施例17b：メチル＝(2S)-2-[({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル]オキシ}カルボニル)アミノ]ヘキサノエートの調製
Figure 2005515254
(2S)-2-イソシアナトヘキサン酸メチル1.7g（9.9mmol）及び1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンタノール2.0g（9.1mmol）を乾燥トルエン5mL中に溶解し、80℃にて４日間加熱した。溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル (2:1)を用いて溶出してメチル＝(2S)-2-[({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル]オキシ}カルボニル)アミノ]ヘキサノエート3.5 gを黄色の液として定量的に得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.86 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.47 (t, J＝8 Hz, 1H), 7.37 (t, J＝8 Hz, 1H), 5.42 (d J＝8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.67-2.08 (m, 6H), 1.30 (m, 6H), 0.92 (t, J＝8 Hz, 3H)。
実施例17c：1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
メチル＝(2S)-2-[({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル]オキシ}カルボニル)アミノ]ヘキサノエート3.5g（9mmol）をテトラヒドロフラン12mL中に溶解し、1M水酸化リチウム12mL（12mmol）を加えた。反応液を室温にて一夜攪拌した。水を加え、溶液を1N塩酸を用いてpH=3に酸性化した。溶液をエーテルを用いて抽出した(３回)。エーテル層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン20mL中に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド2.23g（11.6mmol）、4-ジメチルアミノピリジン110mg（0.9mmol）及びトリフェニルホスホラニリデン-アセトニトリル2.8g（9.3mmol）を加えた。反応液を室温にて一夜攪拌した。さらにジクロロメタンを加え、有機層をブラインを用いて洗浄し（３回）、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル（1:1）を用いて溶出して1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート2.6g（44％）を固体として得た。1H NMR (300Hz CDCl3) δ 8.03 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.8 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.38-7.7 (m, 16H), 7.36 (t, J＝8 Hz, 1H). 5.62 (d, J＝8 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 4H), 1.90-2.09 ( m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 4H), 0.91 (t, J＝7 Hz, 3H)。
実施例17d：1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル＝(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル＝(1S)-1-[シアノ(トリフェニルホスホラニリデン)アセチル]ペンチルカルバメート660mg（1mmol）をジクロロメタン25mL中に溶解し、オゾンをその溶液中に-78℃にて15分間通過させた。反応液をN2を用いて５分間クエンチした後に、テトラヒドロフラン4mL中の3-アミノピラゾール79mg（0.95mmol）を加えた。反応液を１時間かけて室温に加温した。溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン5mLに再溶解した。1M硝酸銀水溶液1mLを加え、反応液を室温にて一夜攪拌した。水を加え、混合物をエーテルを用いて抽出した（４回）。エーテル層をブラインを用いて洗浄し（３回）、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（1:2）を用いて溶出して1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル＝(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメート150mg（32％）を固体として得た。1H-NMR (400MHz CDCl3) δ 7.87 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.66 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (t, J＝8 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.96 (br, 1H), 2.45 (m, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.30 (m, 6H), 0.88 (t, J＝8 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 469 (M+H)。C23H27N3O4S : 0.34 EtOAc : 0.13 H2O：分析値C 58.3％、H 5.93％、N 13.95％；計算値C 58.3％、H 6.02％、N 13.95％。
実施例18:
{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例18a：[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
1,1-シクロブタンジカルボン酸ジエチル10.0g（50.0mmol）のジエチルエーテル200ml中の0℃に冷却した溶液に、テトラヒドロフラン200mL中の水素化アルミニウムリチウム1.0M溶液を15分かけて加えた。次いで反応液を室温に加温し、３時間攪拌した。次いで20％水酸化ナトリウム溶液200mLを加え、その後、ジエチルエーテルを加えた。有機層を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して黄色油を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール5.5g（95％）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 4H), 2.81 (br s, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.78 (t, J＝8 Hz, 2H)。
実施例18b：{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール8.0g（69mmol）のテトラヒドロフラン:N,N-ジメチルホルムアミド（1:1）の混合物120ml中の溶液に、水素化ナトリウムの油中の60％分散物3.30g（69mmol）を加え、その内容物を30分間攪拌した。次いで臭化ベンジル8.6mL（72.4mmol）を加え、その内容物を２時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、その後、ジエチルエーテルを加えた。有機相を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチル:ヘキサン（3:7）を溶出液として用いて精製し、{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノール12.0g（86％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (d, J＝6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (t, J＝6 Hz, 1H), 1.91-1.73 (m, 6H)。GC-MS m/z 207 (M+H)。
実施例18c：{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝メタンスルホナートの調製
Figure 2005515254
{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノール12.0g（59.0mmol）のジクロロメタン180mL中の溶液に、トリエチルアミン9.93ml（70.8mmol）を0℃にて加え、次いでメタンスルホニルクロリド5.02mL（64.9mmol）を加えた。２時間攪拌した後、飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。有機相を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.98 (s, 3H),1.95 (m, 6H)。
実施例18d：{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}アセトニトリルの調製
Figure 2005515254
{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝メタンスルホナート16.75g（59.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド150mL及び水15mL中の溶液に、シアン化カリウム4.97g（88.5mmol）を加え、内容物を130℃にて５時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル及び水を用いて希釈し、層を分離した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチル/ヘキサン（1:3）を溶出液として用いて精製し、{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}アセトニトリル8.0g（88％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.6 (s, 2H), 2.08-1.92 (m, 6H)。
実施例18e：2-{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}エタンチオアミドの調製
Figure 2005515254
{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}アセトニトリル9.7g（45mmol）のテトラヒドロフラン100mL及び水10mL中の溶液に、ジチオリン酸ジエチル15.13mL（90.2mmol）を加え、内容物を還流にて16時間加熱した。酢酸エチル及び水を加え、層を分離した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチル:ヘキサン（2:8）を溶出液として用いて精製し、2-{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}エタンチオアミド8.0g（71％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br s, 2H), 7.39-7.30 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.14-1.87 (m, 6H)。
実施例18f：2-({1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル)-4-フェニル-1,3-チアゾールの調製
Figure 2005515254
2-{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}エタンチオアミド0.5g（2.01mmol）のアセトニトリル10mL中の溶液に、フェナシルブロミド0.39g（2.01mmol）を加え、内容物を室温にて３時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチル:ヘキサン（2:8）を溶出液として用いて精製し、2-({1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル)-4-フェニル-1,3-チアゾール0.68g（97％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.96-7.30 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.13-1.95 (m, 6H)。
実施例18g：{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
2-({1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル)-4-フェニル-1,3-チアゾール0.7g（2.0mmol）のジクロロメタン15mL中の溶液に、三臭化ホウ素の1.0M溶液2.2mL（2.2mmol）を加え、内容物を室温にて16時間攪拌した。メタノール10mLを用いてクエンチした後、内容物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチル:ヘキサン（1:9）を溶出液として用いて精製し、{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メタノール0.16g（31％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.13 (t, J＝7 Hz, 1H), 3.66 (d, J＝6 Hz, 2H), 3.3 (s, 2H), 2.08-1.94 (m, 6H)。GC-MS m/z 260 (M+H)。
実施例18h：{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メタノール0.16g（0.63mmol）のジクロロメタン中の（0℃に冷却した）溶液2mLに、ホスゲンのトルエン中の1.0M溶液0.94mL（1.41mmol）溶液を加え、内容物を16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン3mLに溶解し、(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド0.165g（0.63mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.325mL（1.89mmol）のテトラヒドロフラン2mL中の0℃溶液に加えた。７時間攪拌した後、酢酸エチル30mL及び飽和塩化ナトリウム20mLを加えた。有機相を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにより酢酸エチル:ヘキサン（1:1）を溶出液として用いて精製し、{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート0.34g（98％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90, 7.92 (2s, 1H), 7.46-7.18 (m, 10 H), 5.61 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.14-5.01 (m, 2H), 4.19-4.06 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.21-1.50 (m, 10 H), 1.46 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.94 (m, 3H)。LC-MS m/z 550 (M+H)。
実施例18i：{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート0.2g（0.364mmol）のジクロロメタン3mL中の-60℃に冷却した溶液に、塩化オキサリル0.079mL（0.91mmol）及びジメチルスルホキシド0.129mL（1.82mmol）を加え、次いでトリエチルアミン0.204mL（1.45mmol）を加えた。15分間攪拌した後に、反応液を室温に加温し、シリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチル:ヘキサン（3:7）を溶出液として用いて{1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート0.19g（96％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.64 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 8 H), 4.96-5.01 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.12-1.64 (m, 10 H), 1.42 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.29-1.21 (m, 2H), 0.82 (t, J＝7 Hz, 3H)。LC-MS m/z 548 (M+H)。
実施例19:
(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例19a：(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール1.0g（8.6mmol）のジクロロメタン20mL中の溶液に、トリフェニルホスフィン2.48g（9.48mmol）及びアゾジカルボン酸ジ-tertブチル2.18g（9.48mmol）を加えた。5分間攪拌した後、1-メチル-2-メルカプトイミダゾール1.03g（9.05mmol）を固体として加えた。２時間攪拌した後に、反応液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン (3:7)を用いて溶出して(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メタノール1.3g（71％）を黄色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 1.98-1.75 (m, 6H)。
実施例19b：(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メタノール0.132g（0.625mmol）のジクロロメタン2mL中の0℃に冷却した溶液に、ホスゲンのトルエン中の1.0M溶液0.94mL（1.41mmol）を加え、内容物を16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン3mL中に溶解し、そして(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド0.165g（0.63mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.325mL（1.89mmol）のテトラヒドロフラン2mL中の0℃溶液に加えた。６時間攪拌した後、酢酸エチル30mL及び飽和塩化ナトリウム20mLを加えた。有機相を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチルを用いて溶出して(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート0.220g（70％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ) δ 7.63-7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.39-7.15 (m, 5H), 6.91, 6.98 (2s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 4H), 3.61, 3.63 (2s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.21-1.61 (m, 10H), 1.60-1.16 (m, 5H), 0.90 (m, 3H)。LC-MS m/z 503 (M+H)。
実施例19c：(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート0.182g（0.364mmol）のジクロロメタン3mL中の-60℃に冷却した溶液に、塩化オキサリル0.079mL（0.91mmol）及びジメチルスルホキシド0.129mL（1.82mmol）を加え、次いでトリエチルアミン0.204mL（1.45mmol）を加えた。15分間攪拌した後に、反応液を室温に加温し、シリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチルを用いて溶出して(1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート0.052g（29％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 6H), 7.17 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.23-5.11 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.07-1.89 (m, 6H), 1.48-1.16 (m, 6H), 1.56 (d, J＝7 Hz, 3H), 0.89 (t, J＝7 Hz, 3H)。LC-MS m/z 501 (M+H)。
実施例20:
(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例20a：(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール1.00g（8.62mmol）のテトラヒドロフラン:ジメチルホルムアミド（1:1）20ml中の溶液に、水素化ナトリウム0.413g（8.62mmol）の油中60％分散物を加えた。反応液を15分間攪拌し、2,4-ジクロロピリミジン1.28g（8.62mmol）を加えた。２時間攪拌した後に、反応液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィを用いて精製し、酢酸エチル:ヘキサン（4:6）を用いて溶出して(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メタノール0.9g（51％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J＝6 Hz, 1H), 6.69 (d, J＝7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.35 (br s, 1H), 2.05-1.87 (m, 6H)。
実施例20b：(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メタノール0.106g（0.05mmol）のジクロロメタン2mL中の0℃に冷却した溶液に、ホスゲン0.937mL（0.75mmol）のトルエン中の1.0M溶液を加え、内容物を16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン4mLに溶解し、(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミド0.132g（0.50mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.259mL（1.5mmol）のテトラヒドロフラン2mL中の0℃溶液に加えた。５時間攪拌した後に、酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機相を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン（7:3）を用いて溶出して(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート0.215g（89％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.32-7.10 (m, 6H), 6.67 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.61-5.53 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.79, 4.89 (2d, J＝5, 6 Hz, 1H), 4.36, 4.39 (2s, 2H), 4.38-4.18 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 2.07-1.50 (m, 10 H), 1.47-1.26 (m, 5H), 0.88 (m, 3H)。LC-MS m/z 519 (M+H)。
実施例20c：(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート0.150g（0.289mmol）のジクロロメタン2.0mL中の溶液に、炭酸水素ナトリウム0.031g（0.375mmol）を加え、次いでDess-Martinペルヨージナン0.159g（0.375mmol）を加えた。反応液を15分間攪拌し、次いでシリカゲルカラムに直接注ぎ、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を用いて溶出して(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート0.1g（67％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (m, 6 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.13 (d , J＝7 Hz, 1H), 6.69 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.29 (d, J＝7 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.07-1.71 (m, 7H), 1.56 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.26-1.32 (m, 5H), 0.88 (t, J＝6 Hz, 3H)。LC-MS m/z 517 (M+H)。
実施例21:
[1-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例21a：[1-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート0.5g（2.19mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL中の溶液に、N-メチルピペリジン0.36mL（3.28mmol）を加え、内容物を90℃にて３時間加熱した。反応液を真空下で濃縮し、次のステップに直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.97 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.81 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.45 (t, J＝5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 6H)。
実施例21b：[1-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 5H), 5.97 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.63 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.21-4.07 (m, 3H), 3.83 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 6H), 1.70-1.22 (m, 12 H), 0.89 (m, 3H)。LC-MS m/z 583 (M+H)。
実施例21c：[1-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20cに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを原料として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 7.26 (d, J＝7 Hz,1H), 6.07 (d, J＝5 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 6H), 1.49 (d, J＝8 Hz, 3H), 1.38-1.11 (m, 9H), 0.84 (t, J＝7 Hz, 3H)。LC-MS m/z 581 (M+H)。
実施例22：[1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例22a：[1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールは、実施例21aに記載と同じ実験手順を利用し、N-メチルモルホリンをN-メチルピペリジンの代わりに用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.99 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 6H)。
実施例22b：[1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.13 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.01 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.56 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.91 (d, J＝4 Hz, 1H), 4.32-4.09 (m, 5H), 3.79 (m, 5H), 2.07-1.49 (m, 12H), 1.46 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.36-1.27 (m, 4H), 0.91 (m, 3H)。LC-MS m/z 570 (M+H)。
実施例22c：[1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20cに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを原料として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.12 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.03 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.08-5.33 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.81 (m, 8H), 2.11-1.96 (m, 8H), 1.56 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.31-1.26 (m, 4H), 0.88 (br s, 3H)。LC-MS m/z 568 (M+H)。
実施例23：
{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例23a：{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メタノールは、実施例19aに記載と同じ実験手順を利用し、2-メルカプトピリミジンを1-メチル-2-メルカプトイミダゾールの代わりにチオール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J＝5 Hz, 2H), 7.01 (t, J＝5 Hz, 1H), 4.39 (t, J＝7 Hz, 1H), 3.55 (d, J＝7 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.06-1.82 (m, 6H)。GC-MS m/z 211 (M+H)。
実施例23b：{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J＝5 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m 5H), 7.15 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.95 (t, J＝5 Hz, 1H), 5.56 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.96 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.07-1.73 (m, 6H), 1.83-1.61 (m, 2H), 1.48 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.37-1.26 (m, 4H), 0.92 (m, 3H)。LC-MS m/z 501 (M+H)。
実施例23c：{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメート0.135g（0.27mmol）のジクロロメタン2.0mL中の溶液に、炭酸水素ナトリウム0.031g（0.375mmol）を加え、次いでDess-Martinペルヨージナン0.137g（0.32mmol）を加えた。反応液を15分間攪拌し、シリカゲルカラムに直接注ぎ、酢酸エチル:ヘキサン（3:7）を溶出液として溶出して{1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート0.094g（70％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J＝5 Hz, 2H), 7.31-7.08 (m, 6H), 6.88 (t, J＝5 Hz, 1H), 5.25 (d, J＝7 Hz, 1H), 4.89-5.20 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.03-1.80 (m, 6H), 1.79-1.42 (m, 5H), 1.41-1.25 (m, 4H), 0.81 (br s, 3H)。LC-MS m/z 499 (M+H)。
実施例24：
{1-[(1,3-ベンゾキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例24a：{1-[(1,3-ベンゾキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例19aに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(1,3-ベンゾキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メタノールをチオール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.25 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (br s, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.54-1.31 (m, 6H)。GC-MS m/z 250 (M+H)。
実施例24b：{1-[(1,3-ベンゾキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(1,3-ベンゾキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メタノールをアルコール成分として、かつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J＝7 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝7 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 7H), 7.16 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.36-4.09 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.02-1.68 (m, 8H), 1.63-1.26 (m, 7H), 0.92 (m, 3H)。LC-MS m/z 540 (M+H)。
実施例24c：{1-[(1,3-ベンゾキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20cに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(1,3-ベンゾキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを原料アルコールとして用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J＝7 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.31-7.07 (m, 7H), 5.26 (d, J＝7 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.03-1.81 (m, 6H), 1.48 (d, J＝6 Hz, 3H), 1.42-1.23 (m, 6H), 0.80 (t, J＝6 Hz, 3H)。LC-MS m/z 538 (M+H)。
実施例25：
{1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例25a：{1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール0.5g（4.31mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド:テトラヒドロフラン（1:1）15mL中の溶液に、水素化ナトリウム0.165g（4.31mmol）の油中60％分散物を加えた。15分間攪拌した後に、2-ブロモチアゾール0.71g（4.31mmol）を加え、内容物を３時間還流した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。有機相を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン（4:6）を用いて溶出して{1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノール0.340g（40％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J＝4 Hz, 1H), 6.64 (d, J＝4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.03-1.72 (m, 6H)。GC-MS m/z 200 (M+H)。
実施例25b：{1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 5H), 6.63 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.94 (d, J＝8 Hz, 1H), 4.54 (d, J＝5 Hz, 1H), 4.37-4.18 (m, 5H), 3.74 (m, 1H), 1.47 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.42-0.91 (m, 12 H), 0.81 (m, 3H)。LC-MS m/z 490 (M+H)。
実施例25c：{1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを原料アルコールとして用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.27-5.08 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.98-1.81 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (d , J＝6 Hz, 3H), 1.42-1.21 (m, 4H), 0.85 (br s, 3H)。LC-MS m/z 488 (M+H)。
実施例26：(1-{[(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例26a：(1-{[(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例25aに記載と同じ実験手順を利用し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール及び5-クロロ-3-フェニル-1,2,4-チアジアゾールから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.62 (d, J＝6 Hz, 2H), 2.71 (t, J＝6 Hz, 1H), 1.88-1.97 (m, 6H)。GC-MS m/z 277 (M+H)。
実施例26b：(1-{[(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{[(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (m, 2H), 7.48-7.26 (m, 8H), 7.13 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.78 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27-4.10 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 2.09-1.80 (m, 6H), 1.47 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.32-1.25 (m, 6H), 0.94 (m, 3H)。LC-MS m/z 567 (M+H)。
実施例26c：(1-{[(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{[(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを原料アルコールとして用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (m, 2H), 7.49-7.29 (m, 8H), 7.12 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.34-5.10 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.08-1.99 (m, 6H), 1.55 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.34-1.24 (m, 6H), 0.88 (br s, 3H)。LC-MS m/z 565 (M+H)。
実施例27：
[1-({[2-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例27a：[1-({[2-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例21aに記載したのと同じ実験方法を用いて、(1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メタノール及び1-フェニルピペラジンから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.92-6.82 (m, 3H), 5.93 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.54 (br s, 1H)。
実施例27b：[1-({[2-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[2-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.35-6.90 (m, 11H), 6.03 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.46-4.12 (m, 5H), 4.01 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 2.08-1.61 (m, 8H), 1.51 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.32-1.27 (m, 4H), 0.88 (m, 3H)。LC-MS m/z 645 (M+H)。
実施例27c：[1-({[2-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
 表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[2-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 8H), 7.14-6.90 (m, 3H), 6.04 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.32-5.08 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.0 (t, J＝5 Hz, 4H), 3.28 (t, J＝5 Hz, 4H), 2.12-1.98 (m, 7H), 1.96 (m, 4H), 1.33-1.27 (m, 4H), 0.89 (t, J＝6 Hz, 3H)。LC-MS m/z 643 (M+H)。
実施例28：
(1-{[(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例28a：(1-{[(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例19aに記載と同じ実験手順を利用し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール及び1-フェニル-1H-イミダゾール-2-チオールを用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.07 (m, 7H), 3.63 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.93-1.69 (m, 6H)。GC-MS m/z 275 (M+H)。
実施例28b：(1-{[(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{[(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メタノールをアルコール成分として用いかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.06 (m, 13 H), 5.55 (br s, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.10 (br s, 1H), 4.02-3.87 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.04-1.79 (m, 6H), 1.50-1.25 (m, 9H), 0.79 (m, 3H)。LC-MS m/z 565 (M+H)。
実施例28c：(1-{[(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{[(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを原料アルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.06 (m, 13 H), 5.46 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.08-1.65 (m, 6H), 1.52 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.39-0.92 (m, 6H), 0.85 (t, J＝7 Hz, 3H)。LC-MS m/z 563 (M+H)。
実施例29：
{1-[(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例29a：{1-[(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例25aに記載と同じ実験手順を利用し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール及び4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンを用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.87 (d, J＝5 Hz, 1H), 7.49 (d, J＝5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.61 (d, J＝6 Hz, 2H), 3.36 (t , J＝6 Hz, 1H), 2.01-1.82 (m, 6H)。GC-MS m/z 251 (M+H)。
実施例29b：{1-[(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.52-7.09 (m, 7H), 5.11-5.04 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.36-4.10 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 6H), 1.83-1.23 (m, 9H), 0.82 (m, 3H)。LC-MS m/z 541 (M+H)。
実施例29c：{1-[(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートを原料アルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.83 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.51 (d, J＝5 Hz, 1H), 7.41-7.12 (m, 6H), 5.29 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.14-5.03 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.08-1.68 (m, 6H), 1.65-1.51 (m, 5H), 1.39-1.27 (m, 4H), 0.83 (t, J＝6 Hz, 3H)。LC-MS m/z 539 (M+H)。
実施例30：{1-[(2-ピリミジニルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例30a：{1-[(2-ピリミジニルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例25aに記載と同じ実験手順を利用し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール及び2-クロロピリミジンから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.47 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.63 (d, J＝6 Hz, 2H), 3.02 (t, J＝6 Hz, 1H), 2.01-1.78 (m, 6H)。GC-MS m/z 195 (M+H)。
実施例30b：{1-[(2-ピリミジニルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(2-ピリミジニルオキシ)メチル]シクロブチル}メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (m, 2H), 7.26 (m, 6H), 6.92-6.72 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46-3.94 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 8H), 1.48-1.23 (m, 7H), 0.82 (m, 3H)。LC-MS m/z 485 (M+H)。
実施例30c：{1-[(2-ピリミジニルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、{1-[(2-ピリミジニルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J＝5 Hz, 2H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J＝7 Hz, 1H), 6.91 (t, J＝5 Hz, 1H), 5.25 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.00-1.94 (m, 6H), 1.52 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.36-1.27 (m, 6H), 0.82 (t, J＝7 Hz, 3H)。LC-MS m/z 487 (M+H)。
実施例31：
[1-({[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例31a：[1-({[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例25aに記載と同じ実験手順を利用し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール及び2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾールから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.16 (d, J＝8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.77 (t, J＝7 Hz, 1H), 3.60 (d, J＝7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 6H)。GC-MS m/z 290 (M+H)。
実施例31b：[1-({[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}メチル)シクロブチル]メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (m, 2H), 7.33-7.01 (m, 7H), 6.79 (m, 2H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 3H) 3.81 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05-1.73 (m, 6H), 1.68-1.24 (m, 9H), 0.83 (m, 3H)。LC-MS m/z 580 (M+H)。
実施例31c：[1-({[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.08 (d, J＝7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.26 (d, J＝8Hz, 1H), 5.16-5.40 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 6H), 1.37-1.29 (m, 4H), 1.52 (m, 5H), 0.84 (t, J＝6 Hz, 3H)。LC-MS 578 (M+H)。
実施例32：
(1-{[(6-メチル-4-フェニルピリダジン-3-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1R)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例32a：(1-{[(6-メチル-4-フェニル-3-ピリダジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例25aに記載と同じ実験手順を利用し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール及び3-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリダジンから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.25 (m, 6H), 4.64 (s, 2H), 3.59 (d, J＝6 Hz, 2H), 3.05 (t, J＝7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.00-1.73 (m, 6H)。GC-MS m/z 285 (M+H)。
実施例32b：(1-{[(6-メチル-4-フェニルピリダジン-3-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1R)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{[(6-メチル-4-フェニル-3-ピリダジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.22 (m, 12H), 6.12 (m, 1H), 5.22-4.99 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.23-3.89 (m, 4H), 2.84 (br s, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.04-1.90 (m, 6H), 1.50-1.23 (m, 9H), 0.79 (m, 3H)。LC-MS m/z 575 (M+H)。
実施例32c：(1-{[(6-メチル-4-フェニルピリダジン-3-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1R)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{[(6-メチル-4-フェニル-3-ピリダジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.14 (m, 12H), 5.19-5.06 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.52 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.41-1.28 (m, 4H), 0.83 (br s, 3H). LC-MS m/z 573 (M+H)。
実施例33：
[1-({[4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジニル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例33a：[1-({[4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジニル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例19aに記載と同じ実験手順を利用し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール及び4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジンチオールから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J＝5 Hz, 1H), 7.95 (d, J＝9 Hz, 2H), 7.44 (d, J＝9 Hz, 2H), 7.32 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.18 (t, J＝7 Hz, 1H), 3.54 (d, J＝7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.03-1.69 (m, 6H)。GC-MS m/z 320 (M+H)。
実施例33b：[1-({[4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジニル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジニル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J＝5 Hz, 1H), 7.99 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.44 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 7H), 5.10-4.93 (m, 3H), 4.15 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.04-1.91 (m, 6H), 1.82-1.23 (m, 9H), 0.82 (m, 3H)。LC-MS m/z 611 (M+H)。
実施例33c：[1-({[4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジニル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジニル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J＝5 Hz, 1H), 8.02 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.45 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 6H), 7.09 (d, J＝7 Hz, 1H), 5.24-5.04 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.03-1.95 (m, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.52 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 4H), 0.84 (t, J＝6 Hz, 3H)。LC-MS m/z 609 (M+H)。
実施例34：
[1-({[5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例34a：[1-({[5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例19aに記載と同じ実験手順を利用し、[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール及び5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-チオールから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.04-1.63 (m, 6H)。
実施例34b：[1-({[5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.20 (m, 10 H), 7.02 (s, 1H), 5.33 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.32, 3.38 (2s, 2H), 2.03-1.88 (m, 6H), 1.55-1.22 (m, 9H), 0.82 (m, 3H)。LC-MS m/z 613 (M+H)。
実施例34c：[1-({[5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、[1-({[5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.11 (m, 11H), 7.08 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.08-1.90 (m, 6H), 1.55-1.29 (m, 9H), 0.87 (t, J＝7 Hz, 3H)。LC-MS m/z 611 (M+H)。
実施例35：
{1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例35a：{1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例18f及び18gに記載と同じ実験手順を利用し、2-{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロブチル}エタンチオアミド及び1-ブロモ-4,4,4-トリフルオロ-2-ブタノンから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.02-1.91 (m, 6H)。
実施例35b：{1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例18hに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}シクロブチル)メタノールから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.13 (m, 6H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.02-1.92 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.49 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.47-1.27 (m, 4H), 0.85 (m, 3H)。LC-MS m/z 542 (M+H)。
実施例35c：{1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2yl]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.11 (m, 7H), 5.33 (m, 1H), 5.12-5.05 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.04-1.92 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.53 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.42-1.31 (m, 4H), 0.86 (br s, 3H)。LC-MS m/z 540 (M+H)。
実施例36：
(1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例36a：エチル＝1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロブタンカルボキシラートの調製
Figure 2005515254
シクロブタンカルボン酸エチル3.0g（23mmol）のテトラヒドロフラン10mL中の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド25.74mmolのテトラヒドロフラン45ml中の-78℃溶液に加えた。反応液を0℃に15分にわたって加温し、次いで-78℃に冷却し、次いでベンジル2-ブロモエチルエーテル3.64mL（25.74mmol）を含むテトラヒドロフラン10mLを加えた。反応液を徐々に16時間にわたり室温に加温し、次いで飽和塩化ナトリウム20mLを用いてクエンチした。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン（2:8）を用いて溶出してエチル＝1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロブタンカルボキシラート4.3g（70％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.22 (m, 5H), 4.01 (q, J＝7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.40 (t, J＝7 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J＝7 Hz, 3H)。GC-MS m/z 263 (M+H)。
実施例36b：{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロブチル}メタノールの調製
Figure 2005515254
エチル＝1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロブタンカルボキシラート2.0g（7.63mmol）のジエチルエーテル20mL中の0℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中の1.0M溶液15.9mL（15.9mmol）を加え、内容物を２時間攪拌した。反応を20％水酸化ナトリウム溶液20mlを用いてクエンチした。濾過した後、有機相を単離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロブチル}メタノール1.6g（95％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.55 (t, J＝6 Hz, 2H), 2.03-1.83 (m, 8H)。
実施例36c：2-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]エタノールの調製
Figure 2005515254
{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]シクロブチル}メタノール1.6g（7.27mmol）のジクロロメタン16mL中の溶液に、t-ブチルジメチルシリルクロリド1.20g（7.99mmol）及びイミダゾール0.98g（14.54mmol）を加え、内容物を16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして真空下で濃縮した。粗シリルアルコールに、メタノール20mL及び10wt％パラジウム担持炭素0.24gを加えた。反応液を水素雰囲気下で16時間攪拌した。内容物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して2-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]エタノール1.71g（97％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.57 (s, 2H), 3.55 (t, J＝6 Hz, 2H), 1.87-1.59 (m, 8H), 0.87 (2, 9H), 0.05 (s, 6H)。
実施例36d：2-({2-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]エチル}スルファニル)-1-メチル-1H-イミダゾールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例19aに記載と同じ実験手順を利用し、2-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]エタノール及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-チオールを用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 1.85-1.73 (m, 6H), 2.91 (t, J＝6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (t, J＝4 Hz, 2H), 0.04 (s, 6H)。GC-MS m/z 341 (M+H)。
実施例36e：(1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
2-({2-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]エチル}スルファニル)-1-メチル-1H-イミダゾール1.39g（4.1mmol）のテトラヒドロフラン中の溶液10mLに、テトラブチルアンモニウムフルオリド4.92mL（5.33mmol）のテトラヒドロフラン中の1.0M溶液を加え、内容物を16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムに直接注いで、酢酸エチル:ヘキサンを用いて溶出して(1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メタノール0.57g（62％）を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.94 (m, 2H),1.99-1.64 (m, 8H)。
実施例36f：(1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.93, 6.90 (2s, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.22-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 8H), 1.49 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.36-1.27 (m, 6H), 0.91 (m, 3H)。LC-MS m/z 517 (M+H)。
実施例36g：(1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.33 (m, 6H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.11 (d, J＝7 Hz, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.03-1.85 (m, 10H), 1.56 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.52-1.27 (m, 4H), 0.87 (t, J＝7 Hz, 3H)。LC-MS m/z 515 (M+H)。
実施例37：
(1-{3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1- フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例37a：エチル＝1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]シクロブタンカルボキシラートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例36aに記載と同じ実験手順を利用し、ベンジル3-ブロモプロピルエーテルを求電子試薬として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 4.14 (t, J＝7 Hz, 2H), 3.48 (t, J＝6 Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.08-1.72 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.27 (t, J＝7 Hz, 3H)。
実施例37b：3-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]-1-プロパノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例36b及び36cに記載と同じ実験手順を利用し、エチル＝1-[3-(ベンジルオキシ)プロピル]シクロブタンカルボキシラートを用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.84-1.41 (m, 11H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
実施例37c：(1-{3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]プロピル}シクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例36d及び36eに記載と同じ実験手順を利用し、3-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]-1-プロパノールを用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.91 (br ss, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.91 (t, J＝7 Hz, 2H), 1.91-1.70 (m, 8H), 1.58-1.46 (m, 2H)。
実施例37d：(1-{3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]プロピル}シクロブチル)メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.05 (m, 6H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.14, (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.62, 3.64 (2s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.08-1.71 (m, 12H), 1.49 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.41-1.32 (m, 4H), 1.29 (m, 3H)。LC-MS m/z 531 (M+H)。
実施例37e：(1-{3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.45 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 5.56-5.33 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.08-1.89 (m, 7H), 1.85-1.61 (m, 12H), 0.87 (m, 3H)。LC-MS m/z 529 (M+H)。
実施例38：
(1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート
Figure 2005515254
実施例38a：4-{3-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]プロポキシ}-2-クロロピリミジンの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例25aに記載と同じ実験手順を利用し、3-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]-1-プロパノール及び2,4-ジクロロピリミジンから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J＝6 Hz, 1H), 6.59 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.33 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.81-1.51 (m, 8H), 1.21 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), -0.002 (s, 6H)。GC-MS m/z 371 (M+H)。
実施例38b：(1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メタノールの調製
Figure 2005515254
表題化合物は実施例36eに記載と同じ実験手順を利用して4-{3-[1-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]プロポキシ}-2-クロロピリミジンから調製し、(1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メタノールを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J＝6 Hz, 1H), 6.69 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.43 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.98 -1. 46 (m, 10H)。
実施例38c：(1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例20bに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メタノールをアルコール成分としてかつ(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ヘプタンアミドをアミノアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 6H), 6.69 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.62 (d, J＝9 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.98 (d, J＝6 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.15-3.86 (m, 3H), 1.89-1.58 (m, 8H), 1.52 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.39 (m, 2H), 0.92 (m, 3H)。LC-MS m/z 547 (M+H)。
実施例38d：(1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメートの調製
Figure 2005515254
表題化合物は、実施例23cに記載と同じ実験手順を利用し、(1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(1-ヒドロキシ-2-オキソ-2-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)ペンチルカルバメートをアルコール成分として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.17 (d, J＝8 Hz, 1H), 6.70 (d, J＝6 Hz, 1H), 5.32 (d, J＝8 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.42 (t, J＝6 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 1.94-1.61 (m, 8H), 1.59 (d, J＝7 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, J＝7 Hz, 3H)。LC-MS m/z 545 (M+H)。
生物学的データ
本発明の化合物は重要なかつ無視できない薬理学的応答を誘発する。実施例に例示したそれぞれの化合物は、下記のカテプシンＫアッセイに記載の通り、カテプシンＫ酵素と高親和性（IC50＜10μM）で結合する。
カテプシンＫに対する全てのアッセイは、ヒト及びラット組換え酵素を用いて実施した。カテプシンＳ及びＶに対するアッセイも、ヒト組換え酵素を用いて実施した。ヒトカテプシンＢ、Ｈ、及びＬに対するアッセイは、Athens Research and Technology社より購入した酵素を用いて実施し、これらの酵素はヒト肝組織から調製されたものである。動力学的定数を決定するための標準アッセイ条件は、蛍光発生ペプチド基質、典型的には(5S,8S)-13-アミノ-5-ベンジル-13-イミノ-3-メチレン-N-(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)-6-オキソ-1-フェニル-2-オキサ-4,7,12-トリアザトリデカン-8-カルボキサミド（Cbz-Phe-Arg-AMC）を使用し、10mMジチオトレイトール及び120mM塩化ナトリウムを含有するpH5.5の100mM酢酸ナトリウム中で測定した。Cbz-Phe-Arg-AMCのストック基質溶液はジメチルスルホキシド中で濃度50mMにて調製した。この基質を希釈してアッセイを行い、ラットカテプシンＫ、ヒトカテプシンＫ、及びヒトカテプシンＢアッセイにおける最終基質濃度は10μM；ヒトカテプシンＬアッセイにおける最終基質濃度は5μM；そしてヒトカテプシンＶアッセイにおける最終基質濃度は2μMとした。
ベンジル＝(1S)-1-{[((1S)-1-{[((1S)-4-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-1-{[(4-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)アミノ]カルボニル}ブチル)アミノ]カルボニル}-2-メチルプロピル)アミノ]カルボニル}-2-メチルプロピルカルバメート（Cbz-Val-Val-Arg-AMC）のストック基質溶液はジメチルスルホキシド中で濃度10mMに調製した。この基質を希釈してアッセイを行い、ヒトカテプシンＳアッセイにおける最終基質濃度は10μMとした。
(2S)-2-アミノ-5-{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}-N-(2-ナフチル)ペンタンアミド塩酸塩（L-Arg-β-ナフタルアミド・HCl）のストック基質溶液はジメチルスルホキシド中で濃度10mMに調製した。この基質を希釈してアッセイを行い、カテプシンＨアッセイにおける最終基質濃度は50μMとした。
全てのアッセイは10％ジメチルスルホキシドを含有した。独立した実験は、このレベルのジメチルスルホキシドが動力学的酵素定数に影響を与えないことを示した。全てのアッセイは30℃にて実施した。生成物の蛍光（360nmで励起；440nmで発光（但しカテプシンＨの340nmで励起；420nmで発光を除く））をPerSeptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレートリーダーを用いてモニターした。生成物進行曲線を2.3時間にわたり7-アミノ-4-メチルクマリン生成物（又はカテプシンＨについてはβ-ナフタルアミド)の生成をモニターして作製した。
ヒト及びラットカテプシンＫ：
スケールアップと醗酵： O’Reillyら（1994）の方法を利用してバキュロウイルスを発現したが以下に詳細を示す。昆虫ヤガ科Spodoptera frugiperda（Sf-9）細胞（ATCC）２リットルを、2g/Lグルコース、10％ウシ胎児血清（HyClone）及び0.1％プルロニックF-68（Life Technologies）を補充したGrace's補充培地（Life Technologies）中で増殖した。細胞を６L振とうフラスコ中で150RPM、28℃にて24時間増殖して106細胞/mLの密度とし、次いで0.1の感染多重度（MOI）で感染させた。細胞を感染後72時間連続して増殖し、その後、ウイルスを30分間1400 x gの遠心分離により収穫した。ウイルス力価を記載（Summers及びSmith、1987）の通り測定した。
50ug/mLゲンタマイシン（Life Technologies）を含むExcell 405（TM）培地（JRH Biosciences）で増殖した昆虫ヤガ科Trichoplusia ni (T. ni）High Five（TM）細胞［JRH Biosciences, Woodland, CA（懸濁及び無血清培地に適合）］1.5リットルを、15L攪拌タンク反応器（Quark Enterprises社）にほぼ0.5 x 106細胞/mLの密度で加えた。細胞を24時間、28℃、50RPM、及び50％溶存酸素にて増殖した。次いで細胞をほぼ106細胞/mLの密度にて１のMOIで感染させ、感染後48時間増殖した。Centritech 100（TM）連続流遠心分離機（DuPont）を用いて200 x gで運転し、培地を細胞から1 L/minの流速で分離した。
タンパク質精製： 培地（ヒト及びラット）をワットマン（Whatman）3フィルターを通して濾過し、次いでpH5.5の25mM酢酸ナトリウム（平衡バッファー）中で平衡化した25mL Poros HS II（26mm x 47mm）陽イオン交換カラムに供給した。カラムを洗浄して吸収が基線値に達するようにし、次いでタンパク質を平衡バッファー中の0から2Mまでの塩化ナトリウム直線勾配を用いて溶出した。カラム画分はSDS-PAGE、Ｎ-末端配列決定、及び質量分析により分析した。カテプシンＫのプロフォームを含有する画分をプールして-80℃にて凍結した。プロフォームをAmicon Centriprep 10で濃縮し、そして400mM塩化ナトリウム、pH5.5の25mM酢酸ナトリウム（平衡バッファー）中で平衡化したSuperdex 75カラム（26mm x 600mm、Pharmacia）を用いて分画した。
カテプシンＫ活性化： カテプシンＫのプロフォームを、5mM L-システインの存在のもとでpH4に短時間曝露して成熟カテプシンＫに変換した。典型的には、5mM L-システインをほぼ1mg/mLプロカテプシンＫの10mLに加えた。この溶液１mLを、5mM L-システインを含有するpH4.0の450mM酢酸ナトリウム中に10倍希釈した。この溶液を23°Cにて２分間反応させた後に、1.8M酢酸ナトリウム2mLを用いてpH6.0に中和した。中和したサンプルを残るプロカテプシンＫの9mLに加えた。混合物を4℃にて２-３日間インキュベートした。活性化カテプシンＫを上記Poros HS IIカラムのクロマトグラフィで処理した。
阻害研究
可能性のある阻害剤を、進行曲線法を用いて評価した。アッセイは様々な濃度の試験化合物の存在のもとで実施した。反応は、酵素に対する阻害剤及び基質の緩衝化溶液を加えることにより開始した。データ解析は、阻害剤存在のもとでの進行曲線の外見に依存する２つの方法の１つによって実施した。進行曲線が直線である化合物については、酵素活性（RATE）を試験化合物の濃度に対して、阻害剤濃度ゼロ（[I]＝0）、及び式１：
Figure 2005515254
［式中、Vmaxは最大酵素活性の最大フィット値である。］のデータとのフィットから決定したIC50を含む範囲をプロットした。Ki値はIC50値から、競合モデルを仮定する式２：
Figure 2005515254
を用いて計算した。
進行曲線が時間依存性阻害の特徴である下向き弯曲を示す化合物に対しては、個々のセットのデータをコンピュータープログラムDynaFit（Kuzmic, P. Anal. Biochem. 1996, 237, 260-273）を用いて解析し、次の反応機構：
Figure 2005515254
によるKi値を得た。
Figure 2005515254
Figure 2005515254

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005515254
     ［式中、
    Aは(Q3)-(Q2)n-(Q1)-(Q)m-｛式中、
    QはCH2であり、かつmは0、1、若しくは2であり；
    Q1はC3-C7シクロアルキレンであり;
    Q2はC1-C3アルキレンであり、かつnは0若しくは1であるか、又は
    Q2はOR（式中、RはC1-C3アルキレンである）であり、かつnは1であるか、又は
    Q2はSR（式中、RはC1-C3アルキレンである）であり、かつnは1であるか、又は
    Q2はN(R’)R（式中、R’は水素若しくはC1-C6アルキルであり、RはC1-C3アルキレンである）であり、かつnは1であり；そして
    Q3はアリール、ヘテロアリール、又は少なくとも１つの独立して選択されるR1基により置換されたアリール若しくはヘテロアリールである｝により定義される基であり；
    DはC1-C6アルキル又は-NR2R3により置換されたC1-C6アルキルであり；
    Zは-(X)p-(X1)q-(X2)｛式中、
    XはC(R’)(R'')（式中、R’は水素又はC1-C6アルキルであり、R''は水素及びC1-C6アルキルである）であり、かつpは0、1、又は2であり、
    X1はC(O)OCH2であり、かつqは0又は1であり、そして
    X2はアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである｝により定義される基であり；
    R1はハロ、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はC1-C6ハロアルキルであり；
    R2は水素又はC1-C6アルキルであり；
    R3は水素、C1-C6アルキル、-C(O)R4、又は-S(O)2NR5R6であり；
    R4はヘテロシクリル、-NR5R6であり、そして
    R5及びR6は独立して水素又はC1-C6アルキルから選択される］
    で表される化合物又はその塩、溶媒和化合物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
  2. nが0であり、Aが(Q3)-(Q1)-(Q)m-である、請求項１に記載の化合物。
  3. mが0であり、Aが(Q3)-(Q2)n-(Q1)-である、請求項１に記載の化合物。
  4. m及びnが共に0であり、Aが(Q3)-(Q1)-である、請求項１に記載の化合物。
  5. QがCH2であり、かつmが0、1、又は2である、請求項１に記載の化合物。
  6. QがCH2であり、かつmが0又は1である、請求項１に記載の化合物。
  7. QがCH2であり、かつmが1である、請求項１に記載の化合物。
  8. Q1がC3-C7シクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  9. Q1がシクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Q1がシクロブチレンである、請求項１に記載の化合物。
  11. Q2がC1-C3アルキレンであり、かつnが0又は1である、請求項１に記載の化合物。
  12. Q2がC1-C3アルキレンであり、かつnが1である、請求項１に記載の化合物。
  13. Q2がOR（式中、RはC1-C3アルキレンである）であり、かつnが1である、請求項１に記載の化合物。
  14. Q2がSR（式中、RはC1-C3アルキレンである）であり、かつnが1である、請求項１に記載の化合物。
  15. Q3がアリール又は少なくとも１つの独立して選択されたR1基により置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
  16. Q3がフェニル又は少なくとも１つの独立して選択されたR1基（ここで、R1がハロ又はC1-C6アルキルである）により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  17. R1がハロである、請求項１６に記載の化合物。
  18. R1がフルオロ又はクロロである、請求項１６に記載の化合物。
  19. R1がC1-C6アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  20. R1がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
  21. Q3がヘテロアリール又は少なくとも１つの独立して選択されたR1基により置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  22. Q3が
    Figure 2005515254
     ［式中、これらのヘテロアリール基は少なくとも１つの独立して選択されたR1（ここで、R1はハロ、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はC1-C6ハロアルキルである）により置換されている］からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  23. R1がクロロである、請求項２２に記載の化合物。
  24. R1がメチルである、請求項２２に記載の化合物。
  25. R1がフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
  26. R1がピペラジニル又はモルホリニルである、請求項２２に記載の化合物。
  27. R1がトリフルオロメチルである、請求項２２に記載の化合物。
  28. DがC1-C6アルキル又は-NR2R3（式中、R2は水素であり、かつR3は-C(O)R4又は-S(O)2NR5R6である）により置換されたC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  29. DがC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  30. Dがn-ブチルである、請求項１に記載の化合物。
  31. pが0であり、かつZが-(X1)q-X2である、請求項１に記載の化合物。
  32. pが1であり、かつZが-(X)-(X1)q-X2により定義される基である、請求項１に記載の化合物。
  33. qが0であり、かつZが-(X)p-X2により定義される基である、請求項１に記載の化合物。
  34. XがC(R’)(R'')（式中、R’は水素又はC1-C6アルキルであり、R''は水素及びC1-C6アルキルである）であり、かつpが0、1、又は2である、請求項１に記載の化合物。
  35. XがC(H)(R'')（式中、R''は水素である）であり、かつpが0、1、又は2である、請求項１に記載の化合物。
  36. XがC(H)(R'')（式中、R''は水素である）であり、かつpが0又は1である、請求項１に記載の化合物。
  37. XがC(H)(R'')（式中、R''は水素である）であり、かつpが0である、請求項１に記載の化合物。
  38. XがC(H)(R'')（式中、R''は-CH3である）であり、かつpが1である、請求項１に記載の化合物。
  39. X1がC(O)OCH2であり、かつqが1である、請求項１に記載の化合物。
  40. X1がC(O)OCH2であり、かつqが0である、請求項１に記載の化合物。
  41. X2がアリールである、請求項１に記載の化合物。
  42. X2が
    Figure 2005515254
     である、請求項１に記載の化合物。
  43. X2がヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  44. X2が基
    Figure 2005515254
     、又はその置換された誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
  45. 1-ベンジルシクロブチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    1-ベンジルシクロペンチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    ベンジル＝(2S)-2-{[(3S)-3-({[(1-ベンジルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-2-オキソヘプタノイル]アミノ}プロパノエート；
    1-ベンジルシクロヘキシル(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-ベンジルシクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-(2-フェニルエチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-(3-フェニルプロピル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-ベンジルシクロペンチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-ベンジルシクロヘキシル)メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-(4-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-(3-ピリジニルメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-(2,6-ジフルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-5-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメート；
    [1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-[[(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル]ペンチルカルバメート；
    [1-(4-フルオロベンジル)シクロブチル]メチル＝(1S)-5-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}-1-{オキソ[(3-ピリジニルメチル)アミノ]アセチル}ペンチルカルバメート；
    1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチル＝(1S)-1-[オキソ(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)アセチル]ペンチルカルバメート；
    {1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-{[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-({[2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    {1-[(2-ピリミジニルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    {1-[(1,3-ベンゾキサゾール-2-イルスルファニル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    {1-[(1,3-チアゾール-2-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-{[(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)オキシ]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-({[2-(4-フェニル-1-ピペラジニル)-4-ピリミジニル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-{[(1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]メチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    {1-[(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    {1-[(2-ピリミジニルオキシ)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-({[4-(4-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-({[4-(4-クロロフェニル)-2-ピリミジニル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    [1-({[5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    {1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-{2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]エチル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    (1-{3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルファニル]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；及び
    (1-{3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)オキシ]プロピル}シクロブチル)メチル＝(1S)-1-(オキソ{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}アセチル)ペンチルカルバメート；
    からなる群から選択される化合物、又はその塩、溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
  46. 請求項１〜４４項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体の治療上有効な量ならびに１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む医薬組成物。
  47. 究極的に骨折をもたらしうる骨代謝回転亢進を特徴とする哺乳類動物の障害を治療する方法であって、上記哺乳類動物に請求項１〜４４項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体の治療上有効な量を投与することを含む上記方法。
  48. 骨損失を特徴とする哺乳類動物の障害を治療する方法であって、上記哺乳類動物に請求項１〜４４項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体の治療上有効な量を投与することを含む上記方法。
  49. 治療に使用するための、請求項１〜４４項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
  50. 骨損失を特徴とする障害の治療に使用する医薬の製造における、請求項１〜４４項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
  51. 骨粗しょう症を治療する方法であって、上記哺乳類動物に請求項１〜４４項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体の治療上有効な量を投与することを含む上記方法。
  52. 骨粗しょう症を治療する方法であって、上記哺乳類動物に(i)請求項１〜４４項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和化合物若しくは生理学的に機能的な誘導体及び(ii)少なくとも１つの骨形成剤の治療上有効な量を投与することを含む上記方法。
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