EA037731B1 - Конденсированные азагетероциклические соединения и их применение в качестве модуляторов ampa-рецептора - Google Patents

Конденсированные азагетероциклические соединения и их применение в качестве модуляторов ampa-рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA037731B1
EA037731B1 EA201991045A EA201991045A EA037731B1 EA 037731 B1 EA037731 B1 EA 037731B1 EA 201991045 A EA201991045 A EA 201991045A EA 201991045 A EA201991045 A EA 201991045A EA 037731 B1 EA037731 B1 EA 037731B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
indazol
methyl
pyridine
triazolo
Prior art date
Application number
EA201991045A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201991045A1 (ru
Inventor
Майкл К. Эмерикс
Брайан Нго Лафортеза
Терри Патрик Леболд
Сучитра Равула
Брэд М. Савалль
Брок Т. Шайрман
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201991045A1 publication Critical patent/EA201991045A1/ru
Publication of EA037731B1 publication Critical patent/EA037731B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

В документе предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, в настоящем документе предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и способы лечения заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью AMPA-рецептора, с использованием соединений формулы (I).

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 62/412867, поданной 26 октября 2016 г., которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим свойства модуляции AMPAрецептора, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, химическим способам получения этих соединений и их применению в лечении заболеваний, связанных с активностью AMPAрецептора у животных, в частности у людей.
Предпосылки создания изобретения
Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в мозге млекопитающих. Глутаматергическая сигнализация принимает участие в широком спектре нейрональных функций, включая обучение и память, долговременную потенциацию и синаптическую пластичность.
Глутаматные рецепторы можно разделить на два семейства. Ионотропные глутаматные рецепторы формируют ионные каналы, которые при связывании с агонистом активируются с открытием поры посредством плазматической мембраны, через которую могут протекать катионы. Метаботропные глутаматные рецепторы представляют собой связанные с G-белком рецепторы, активирующие внутриклеточные каскады сигнальной трансдукции. Ионотропные глутаматные рецепторы можно дополнительно разделить на четыре подсемейства на основе гомологии последовательности и чувствительности к экзогенным агонистам. Эти подсемейства представляют собой AMPA (а-амино-3-гидроксил-5-метил-4изоксазолпропионовая кислота), NMDA (И-метил-О-аспартат), каинатные и δ-рецепторы.
Глутаматные рецепторы подтипа AMPA представляют собой активируемые глутаматом ионные каналы, экспрессирующиеся преимущественно на постсинаптических мембранах возбуждающих синапсов в центральной нервной системе. AMPA-рецепторы собираются в виде тетрамер из субъединиц. У млекопитающих экспрессируются четыре субъединицы AMPA-рецептора, называемые GluA1-GluA4. Каждая субъединица GluA может быть экспрессирована во множестве вариантов сплайсинга; два самых распространенных варианта сплайсинга называются flop и flip. Субъединицы GluA свободно образуют функциональные гомо- и гетеротетрамеры. Большинство РНК, кодирующих субъединицы GluA2, подвержены посттранскрипционному редактированию с заменой закодированного в геноме глутамина на аргинин. Такое редактирование РНК приводит к предпочтительному формированию AMPA-рецепторов с двумя единицами GluA2, а также предотвращает прохождение кальция через активированный рецептор.
В своей нативной среде порообразующие тетрамеры GluA прямо или косвенно ассоциируются с многочисленными вспомогательными белками, которые модифицируют пропускание, локализацию, характеристики активации и фармакологию AMPA-рецептора (AMPAR). К этим вспомогательным субъединицам относятся цитоскелетные и якорные белки, другие сигнальные белки и несколько внутриклеточных и трансмембранных белков с неизвестной функцией. Широкое разнообразие белков, способных входить в комплексы с AMPA-рецептором, значительно повышает способность нейрона настраивать характеристики ответа его синапсов.
Трансмембранные регуляторные белки AMPA-рецептора (TARP) представляют собой относительно недавно открытое семейство белков, которые, как было обнаружено, ассоциируются с AMPAрецепторами и модулируют их активность. (Gill and Bredt., Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011). Некоторые TARP демонстрируют регионально-специфическую экспрессию в мозге, что приводит к физиологической дифференциации активности AMPA-рецептора. Например, TARP γ2-зависимые AMPA-рецепторы преимущественно локализованы в мозжечке и мозговой коре, a TARP γ8-зависимые AMPA-рецепторы локализованы преимущественно в гиппокампе.
AMPA-рецепторы опосредуют большую часть быстрой нервной передачи через синаптические щели. Таким образом, стратегия ингибирования или отрицательной модуляции AMPA-рецепторов приемлема для терапевтического вмешательства при расстройствах ЦНС, характеризующихся чрезмерной нейрональной активностью. Однако поскольку активность AMPA-рецепторов настолько повсеместно распространена в ЦНС, общий антагонизм затрагивает большинство областей ЦНС, что приводит к нежелательным эффектам, таким как атаксия, седативный эффект и/или головокружение, которые являются общими для всех известных неспецифичных антагонистов AMPA-рецепторов.
От эпилепсии страдают более 50 миллионов человек по всему миру, причем у 30-40% получавших лечение пациентов заболевание является резистентным к имеющимся видам фармакотерапии, и лишь около 8% получавших лечение пациентов удается поддерживать в состоянии без припадков. Эпилепсию часто определяют, когда у человека было отмечено два или более неспровоцированных эпилептических припадка. Международная противоэпилептическая лига (ILAE) определяет эпилептический приступ как временное появление признаков и/или симптомов, обусловленных аномально высокой или синхронной нейрональной активностью в мозге. Считается, что припадки основаны на ряде причин, что дополнительно осложняет лечение эпилепсии. Припадки разделены по клиническому проявлению, включая генерализованные припадки (абсансы, атонические, тонико-клонические (большие судорожные припадки) и миоклонические), простые и сложные парциальные припадки, припадки смеха, дакристические припадки
- 1 037731 и эпилептический статус. Существующие варианты терапии нацелены на разнообразные механизмы, включая механизм агонистов рецепторов ГАМК (γ-аминомасляной кислоты), блокаторы кальциевых каналов T-типа, модуляторы натриевых каналов, модуляцию белка синаптических везикул SV2A и ингибирование ГАМК-трансаминазы. В последнее время также исследовали антагонисты AMPA-рецепторов в качестве средства для лечения припадков.
Антагонисты AMPA-рецепторов представляют собой известные противосудорожные агенты. Как правило, антагонисты AMPA-рецепторов имеют очень узкие терапевтические временные рамки введения; дозы, необходимые для достижения противосудорожной активности, близки к дозам, для которых наблюдали нежелательные эффекты, или совпадают с ними (Michael A. Rogawski. Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target Epilepsy Currents 11.2 (2011)). Однако некоторые противосудорожные агенты, такие как талампанел ((8R)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7H-1,3диоксоло[4,5- h][2,3]бензодиазепин), селурампанел (BGG492) (N-[7-изопропил-6-(2-метил-2H-пиразол-3ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамид) и перампанел (5'-(2-цианофенил)-1'фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1Ή)-он), являются общими (не-TARP-заβисимыми/неселективными) антагонистами AMPA-рецепторов. Однако такие общие антагонистические эффекты затрагивают большинство областей ЦНС, что приводит к нежелательным эффектам.
Известно, что глутамат как возбуждающий нейротрансмиттер обладает способностью индуцировать нейротоксичность, вызывая, например, аномальное возбуждение центральных нервов.
Нейротоксичность представляет собой неблагоприятное структурное или функциональное изменение в нервной системе, и она может принимать форму слабых или существенных биохимических изменений, аксональной дегенерации, сокращения или разрастания дендритов, потери или перераспределения синапсов или гибели клеток. Многие нервные заболевания предполагают нейротоксический компонент, включая, без ограничений, мозговую ишемию, травму головы, травму спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС), хорею Хантингтона, нервные нарушения при СПИДе, эпилепсию, психическое нарушение, нарушение подвижности, боль, спастичность, нервное нарушение, вызванное токсином в пище, различные нейродегенеративные заболевания, различные психические заболевания, хроническую боль, мигрень, боль при раке и диабетическую нейропатию.
Вещества, демонстрирующие антагонистическое действие в отношении рецепторов возбуждающих нейротрансмиттеров, потенциально пригодны для использования при лечении вышеупомянутых состояний. Например, в публикации WO 2000001376 предполагается, что можно использовать ингибиторы взаимодействия глутамата с рецепторным комплексом AMPA-рецептора и/или каинатного рецептора для лечения демиелинизирующих расстройств, таких как энцефалит, острый рассеянный энцефаломиелит, острая демиелинизирующая нейропатия (синдром Гийена-Барре), хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, рассеянный склероз, болезнь Маркиафавы-Биньями, центральный понтинный миелинолиз, синдром Девика, болезнь Бало, вызванная ВИЧ или вирусом T-клеточной лейкемии человека (HTLV) миелопатия, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, вторичное демиелинизирующее заболевание; например поражение ЦНС при красной волчанке, нодозный полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз, изолированный церебральный васкулит и т.д.
Гиппокамп соединяет лимбическую систему с фронтальной корой, таким образом связывая эмоции с когнитивными функциями (Small et al., Nat. Rev. Neurosci. 12:585-601, 2011). Метаанализ проведенных post-mortem нейропатологических исследований свидетельствует об уменьшении гиппокампа в объеме у пациентов с аффективными расстройствами (Harrison, Brain 125:1428-1449, 2002). Гиппокампальные нейроны особенно чувствительны к атрофии под воздействием стресса. Патологические состояния, характеризующиеся чрезмерной активностью в гиппокампе, можно облегчать путем терапевтического вмешательства, избирательно снижающего возбудимость гиппокампа. Модуляция нейрональной возбудимости в гиппокампе может обеспечивать полезный терапевтический эффект при аффективных расстройствах.
Чрезмерную активность в гиппокампе в ответ на эмоционально заряженные стимулы наблюдали у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с контрольными пациентами (обзор Chen et al., Bipolar Disord., 13:1-15, 2011). Хроническое лечение стабилизаторами настроения, такими как литий и вальпроат, снижало экспрессию поверхностных AMPA-рецепторов в гиппокампе (Du et al., J. Neurosci 28: 68-79, 2008). Трициклические антидепрессанты могут провоцировать маниакальное состояние у пациентов с биполярным расстройством (Nolen and Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl. 1:11-7, 2000); эти виды лечения могут повышать экспрессию поверхностных AMPA-рецепторов в гиппокампе (Du et al., J. Neurosci 24: 6578-6589, 2004).
В нейропсихологической теории тревожности Грея (2003) мозговая перегородка и гиппокамп образуют систему ингибирования поведения, активируемую в конфликтных ситуациях, провоцирующих тревогу. Согласно этой теории анксиолитические лекарственные средства действуют путем подавления этой системы ингибирования поведения. Действительно, внутригиппокампальной микроинфузии агонистов ГАМКА достаточно для воспроизведения их анксиолитических эффектов (Engin and Treit, Behav Pharmacol. 18:365-374, 2007). Традиционные анксиолитики с разнообразными механизмами действия, включая антагонисты рецепторов ГАМКА, антагонисты рецепторов 5-HT1A и селективные ингибиторы
- 2 037731 обратного захвата серотонина (SSRI), подавляют стимулированный стволом мозга тета-ритм в гиппокампе (McNaughton et al., Behav. Pharmacol. 18: 329-346, 2007). Показано, что прямая инъекция ингибиторов нейронной возбудимости в гиппокамп грызунов снижает гиппокампальный тета-ритм и дает анксиолитический фенотип. Внутригиппокампальное введение ZD7288, ингибитора активируемого при гиперполяризации канала, степень открытости которого регулируют циклическим нуклеотидом (HCN), замедляло стимулированный стволом мозга тета-ритм у анестезированных крыс, а также увеличивало время, которое крысы проводили в открытых отсеках приподнятого крестообразного лабиринта (Yeung et al., Hippocampus 23:278-286, 2013). Внутригиппокампальное введение фенитоина, ингибитора потенциалзависимых натриевых каналов и противосудорожного средства показывало аналогичные воздействия на частоту стимулированного стволом мозга тета-ритма у анестезированных крыс, а также обеспечивало анксиолитический эффект у бодрствующих крыс (Yeung et al., Neuropharmacology 62: 155-160, 2012).
Чрезмерную активность гиппокампа отмечали у пациентов, страдающих от шизофрении (Heckers and Konradi, Curr. Top. Behav. Neurosci. 4:529-553, 2010). Степень гиперактивности положительно соотносили с тяжестью симптомов (Tregellas et al., Am J. Psychiatry 171: 549-556, 2014). Гиперметаболизм в гиппокампе (особ, в зоне CA1) соотносится с прогрессированием заболевания у подверженных риску субъектов, а также с тяжестью заболевания у пациентов, у которых диагностирована шизофрения (Schobel et al., Arch. Gen. Psych., 66:938-946, 2009). Такая чрезмерная активность в комбинации с чувствительностью гиппокампальных нейронов к эксайтотоксическому повреждению может приводить к наблюдаемому сокращению объема гиппокампа у пациентов с шизофренией. Нейронная защита на продромальной и ранней стадиях заболевания может предотвращать прогрессирующее повреждение (Kaur and Cadenhead, Curr. Top. Behav. Neurosci, 2010).
Ввиду клинической значимости AMPA-рецепторов определение соединений, которые модулируют функцию AMPA-рецептора, представляет собой перспективное направление в исследованиях при разработке новых терапевтических агентов. Такие соединения обеспечены в настоящем документе.
Изложение сущности изобретения
В настоящем документе обеспечены соединения, являющиеся модуляторами AMPA-рецепторов. В другом аспекте в настоящем документе обеспечены соединения, модулирующие некоторые TARPзависимые AMPA-рецепторы. Описанные в настоящем документе соединения приемлемы для лечения состояний, связанных с активностью AMPA-рецепторов, и для лечения состояний, предполагающих селективную модуляцию активности TARP-зависимых AMPA-рецепторов, таким образом обеспечивая лечение таких состояний, как, помимо прочего, аномальная нервная передача через синаптические щели, чрезмерная нейрональная активность, чрезмерная или синхронная аномальная нейрональная активность в мозге, нейротоксичность (например, неблагоприятные структурные или функциональные изменения в нервной системе, слабые или существенные биохимические изменения, аксональная дегенерация, сокращение или разрастание дендритов, потери или перераспределение синапсов или гибель клеток), нейрональная возбудимость в гиппокампе, нейрональная эксайтотоксичность, чрезмерная активность в гиппокампе и т.п.
Изобретение относится к общим и предпочтительным вариантам осуществления, определяемым независимыми и зависимыми пунктами формулы изобретения соответственно, которые приложены к настоящему документу и включены в него путем ссылки. Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)
R1
(1) , где X представляет собой N или CH;
Y выбран из группы, состоящей из N, CH, CF и CCl;
R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена и CH3;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила и фенила;
R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CH3 и CF3;
- 3 037731
R4 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, фенила, замещенного F, и пиридила; и вы'н | выбран из группы, состоящей из -CH=N-, -CF=N-, -CH2-C(=O)-и -S-C(=O)-; и фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или сольватам соединений формулы (I).
Дополнительные варианты осуществления обеспечивают фармацевтически приемлемыми пролекарствами соединений формулы (I) и фармацевтически активными метаболитами соединений формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) представляют собой соединения, выбранные из веществ, описанных или приведенных в качестве примера в подробном описании ниже.
В дополнительном аспекте изобретение относится к энантиомерам и диастереомерам соединений формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям.
В дополнительном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I).
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В другом аспекте химические варианты осуществления настоящего изобретения используют в качестве модуляторов AMPA-рецептора. Таким образом, изобретение относится к способу модуляции активности AMPA-рецептора, включая ситуации, когда такой рецептор находится в организме субъекта, включающему воздействие на AMPA-рецептор эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I).
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, у которого диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние или который страдает от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью AMPA-рецептора, включающему введение требующему такого лечения субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I). Дополнительные варианты осуществления способов лечения подробно описаны ниже.
В другом аспекте способ включает исследование меченных изотопами соединений для исследований метаболизма (предпочтительно с применением 14C), кинетики реакций (например, с применением 2H или 3H), для методик обнаружения или визуализации (таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)), включая анализ распределения лекарства или субстрата по тканям, или для радиотерапии пациентов. Например, соединение, меченное 18F или 11C, может оказаться особенно предпочтительным для исследований способами ПЭТ или ОФЭКТ.
Дополнительные варианты осуществления этого изобретения включают в себя способы получения соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I).
В другом аспекте, представленном в настоящем документе, обеспечены соединения формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), а также фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты соединений формулы (IA), фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), а также фармацевтически активные метаболиты формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC).
В дополнительном аспекте, представленном в настоящем документе, обеспечены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), а также фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), а также фармацевтически активных метаболитов формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC).
В дополнительном аспекте, представленном в настоящем документе, обеспечены соединения формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), а также фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты соединений формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), а также фармацевтически активные метаболиты формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) для лечения любых представленных в настоящем документе состояний.
- 4 037731
Цель настоящего изобретения заключается в преодолении или сглаживании по меньшей мере одного из недостатков традиционных методологий и/или способов предшествующего уровня техники или в обеспечении их пригодных для использования альтернатив.
Дополнительные варианты осуществления, признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и практического осуществления изобретения.
Подробное описание
В одном аспекте в настоящем документе обеспечены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты
где X представляет собой N или CH;
Y выбран из группы, состоящей из N, CH, CF и CCl;
R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена и CH3;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила и фенила;
R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CH3 и CF3;
R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкuла, C1-6алкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-8 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и _^_?1 у2 | < выб Ϊ выбран из группы, состоящей из -CH=N-; -CF=N-; -CH2-C(=O)-; и -S-C(=O)-.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где X представляет собой N.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где X представляет собой СН.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где Y представляет собой N.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где Y представляет собой CH, CF или Cl.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где Y представляет собой СН.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой H.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой CH3.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), где R2 представляет собой C1-6алкuл, C1-6галогеналкил, CH2OCH3, циклопропил, циклобутил, циклопентил или фенил.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), где R2 представляет собой CH3, CH2CH3, СН(СН3)2, C(CH3)3, CF2H, CF3.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R2 представляет собой CF3.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R3 представляет собой H, F, Cl или CH3.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), где R4 представляет собой С1-6алкил, С1-6галогеналкил, Cl, CN, OCH3, фенил, замещенный F, циклопропил, циклопентил, азетидинил и азетидинил, замещенный F.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R4 представляет собой CF3.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), где - -ζ2-^- представляет собой -CH=N-.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), где * г представляет собой CH2-C(=O)-.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I),
- 5 037731 имеющее формулу (IA)
где R1 представляет собой Н;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, CH2OCH3 и C3-8циклоалкила;
R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6αлкила, C1-6алкокси, C1-6галогенαлкила, CN, C3-8 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и R5 выбран из группы, состоящей из
и фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты соединений формулы (IA).
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), имеющее формулу (IA), где R2 представляет собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил, циклопропил, циклобутил или циклопентил.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является щее формулу (IA), где R4 представляет собой CF3.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является щее формулу (IA), где R5 представляет собой N ·
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), имеюсоединение формулы (I), имеюсоединение формулы (I), имеющее формулу (IA), где R5 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), имеющее формулу (IB)
R1
R5 (IB) f где R1 представляет собой Н;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6αлкила, C1-6гαлогенαлкила, CH2OCH3, C3-8циклоалкила и фе нила;
R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6aлкила, C1-6алкокси, C1-6галогенαлкила, CN, C3-8 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
R5 выбран из группы, состоящей из
и фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты соединений формулы (IB).
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), имеющее формулу (IB), где R2 представляет собой CF3.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), имеющее формулу (IB), где R4 представляет собой CF3 или CH3.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), имею- 6 037731
щее формулу (IB), где R5 представляет собой
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы (I), имеющее формулу (IC)
где Y выбран из группы, состоящей из CH, CF и CCl;
R1 представляет собой H или CH3;
R2 выбран из группы, состоящей из C1.6aлкила, C1.6гaлогенaлкила, CH2OCH3, C3.8циклоалкила и фенила;
R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6aлкила, C1-6aлкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-8 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
R5 выбран из группы, состоящей из
и фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты соединений формулы (IC).
Дополнительным вариантом осуществления изобретения щее формулу (IC), где R1 представляет собой H.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения щее формулу (IC), где R2 представляет собой C1.6гαлогенαлкил.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является является является соединение соединение соединение формулы (I), имеюформулы (I), имеюформулы (I), имеющее формулу (IC), где R4 представляет собой C1.6алкил, CF3 или циклопропил.
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы (I), имеющее формулу (IC), где R5 представляет собой
N
Дополнительным вариантом осуществления изобретения является соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I), формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) или их комбинации.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, как показано ниже в табл. 1.
Таблица 1
№ прим. Название соединения
1 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
2 7-хлор-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
- 7 037731
3 6-(2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5 — а]пиридин-8-ил)бензо[d]тиазол-2(ЗН)-он;
4 2-циклобутил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
5 6-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензо[d]тиазол2(ЗН)-он;
6 7-циклопентил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
7 7-(азетидин-1-ил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
8 7-(З-фторазетидин-1-ил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
9 2-циклопентил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Н-индазол5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
10 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбонитрил;
11 7-метил-5-[7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил]индолин-2-он;
12 5-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил)-1Н-индазол;
13 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2,7- бис(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
14 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
15 2-(дифторметил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
16 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
17 7-хлор-5-(2-(дифторметил)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индолин-2-он;
18 7-метил-5-(2-(дифторметил)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индолин-2-он;
19 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2,7-бис(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
20 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-бис(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
- 8 037731
21 5-(2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5 — а]пиридин-8-ил)-7-хлориндолин-2-он;
22 5-(2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин-8-ил)-7-метилиндолин-2-он;
23 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
24 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
25 7-хлор-5-(7-(дифторметил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индолин-2-он;
26 7-метил-5-(7-(дифторметил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индолин-2-он;
27 7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
28 7-этил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
29 7-метокси-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
30 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
31 2-циклопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
32 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-метил-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
33 2-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
34 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-этил-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
35 2-этил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
36 5-[2-этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин-8-ил]-7-метил-индолин-2-он;
37 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-изопропил-7- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
38 2-изопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
- 9 037731
39 5-[2-изопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин-8-ил]-7-метил-индолин-2-он;
40 2-изопропил-7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
41 7-хлор-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
42 7-(4-фторфенил)-8-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
43 7-(4-фторфенил)-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
44 7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
45 8-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-7-(4-фторфенил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
46 2-(дифторметил)-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Ниндазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
47 7-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-8-(7-метил-1Ниндазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
48 2-циклопропил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Н-индазол5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
49 7-изопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин;
50 8-(1Н-индазол-5-ил)-7-метил-2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
51 7-фтор-5-[7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил]индолин-2-он;
52 7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
53 2-трет-бутил-7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5ил)имидазо[1,2-а]пиридин;
54 5-(2-трет-бутил-7-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)7-метил-индолин-2-он;
55 7-метил-5-(7-метил-2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-8ил)индолин-2-он;
56 7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин;
- 10 037731
57 2-циклопропил-7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5ил)имидазо[1,2-а]пиридин;
58 5-[7-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8ил]-7-метил-индолин-2-он;
59 7-метокси-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
60 7-хлор-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
61 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)1Н-индазол;
62 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)7-метил-1Н-индазол;
63 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2,7- бис(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
64 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-этил-7- (трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
65 2-этил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
66 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-изопропил-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
67 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
68 2-циклопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
69 7-хлор-5-[2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил]индолин-2-он;
70 5-[2-(циклопропил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил]-7-фтор-индолин-2-он;
71 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-изопропил-2(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
72 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7изопропилимидазо[1,2-с]пиримидин;
73 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-этил-2- (трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
74 7-этил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
- 11 037731
75 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-этилимидазо[1,2-с]пиримидин;
76 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-метил-2- (трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
77 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-2(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
78 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-2(дифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
79 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-5-метил-2трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
80 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-2- (дифторметил)-5-метил-имидазо[1,2-с]пиримидин;
81 З-хлор-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
82 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-3-фтор-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин;
86 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)7-хлориндолин-2-он;
87 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)7-метилиндолин-2-он;
88 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)7-хлор-1Н-индазол;
89 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-изопропил-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
90 2-изопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
91 2-циклопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
92 2-этил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин;
93 2-(дифторметил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; и
94 2-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; и
Его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты. Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, как показано ниже в табл. 2.
Таблица 2
№ прим. Название соединения
83 7-циклопропил-2-(дифторметил)-5-метил-8-(7(трифторметил)-1Н-индазол-5-ил)имидазо[1,2с]пиримидин;
84 8— (7-хлор-1Н-индазол-5-ил) -7- (дифторметил) -2-зтил[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин; и
85 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(дифторметил)[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин; и
Его фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую:
(A) эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I)
- 12 037731
где X представляет собой N или CH;
Y выбран из группы, состоящей из N, CH, CF и CCl;
R1 представляет собой H или CH3;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, CH2OCH3, C3-8циклоαлкилα и фе нила;
R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CH3 и CF3;
R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-8 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и в < выбран из группы, состоящей из -CH=N-; -CF=N-; -CH2-C(=O)- и -S-C(=O)-; и фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (I); и (B) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (IA), а также фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (IA), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (IA) и фармацевтически активных метаболитов формулы (IA) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (IB), а также фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (IB), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (IB) и фармацевтически активных метаболитов формулы (IB) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (IC), а также фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (IC), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (IC) и фармацевтически активных метаболитов формулы (IC) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения в табл. 1, а также фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений из табл. 1, фармацевтически приемлемых пролекарств соединений из табл. 1 и фармацевтически активных метаболитов из табл. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения в табл. 2, а также фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений из табл. 2, фармацевтически приемлемых пролекарств соединений из табл. 2 и фармацевтически активных метаболитов из табл. 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Кроме того, в объем изобретения входят изотопные варианты соединений формулы (I), а также формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), такие как, например, дейтерированные соединения формулы (I), а также формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC). Кроме того, в объем изобретения входят фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или сольваты изотопных вариантов соединений формулы (I), а также формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC). Кроме того, в объем изобретения входят фармацевтически приемлемые пролекарства изотопных вариантов соединений формулы (I), а также формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC), и фармацевтически активные метаболиты изотопных вариантов соединений формулы (I), а также формулы (IA), формулы (IB) и формулы (IC).
В дополнительном варианте осуществления изобретения представлен способ лечения субъекта, у которого диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние или который страдает от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью AMPAрецептора, включающий введение требующего такого лечения субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I)
- 13 037731
где X представляет собой N или CH;
Y выбран из группы, состоящей из N, CH, CF и CCl;
R1 представляет собой H или CH3;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6αлкила, C1-6гαлогенαлкила, CH2OCH3, C3-8циклоалкила и фе нила;
R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CH3 и CF3;
R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6aлкила, C1-6aлкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-8 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
-^-z - - -Z выбран из группы, состоящей из -CH=N-; -CF=N-; -CH2-C(=O)- и -S-C(=O)-; и его фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов, требующему этого субъекту.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения субъекта, у которого диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние или который страдает от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью AMPAрецептора, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC), а также фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов или сольватов соединений формулы (IA), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (IA), формулы (IB) или формулы (IC).
Глутаматные рецепторы подтипа AMPA представляют собой активируемые глутаматом ионные каналы, экспрессирующиеся преимущественно на постсинаптических мембранах возбуждающих синапсов в центральной нервной системе. AMPA-рецепторы собираются в виде тетрамер из субъединиц. У млекопитающих экспрессируются четыре субъединицы AMPA-рецептора, называемые GluA1-GluA4. В своей природной среде порообразующие тетрамеры GluA прямо или косвенно ассоциируются с многочисленными вспомогательными белками. Широкое разнообразие белков, способных входить в комплексы с AMPA-рецептором, значительно повышает способность нейрона настраивать характеристики ответа его синапсов.
AMPA-рецепторы опосредуют большую часть быстрой нервной передачи через синаптические щели. Однако поскольку активность AMPA-рецепторов настолько повсеместно распространена в ЦНС, общий антагонизм затрагивает большинство областей ЦНС, что приводит к нежелательным эффектам, таким как атаксия, седативный эффект и/или головокружение, которые являются общими для всех известных неспецифичных антагонистов AMPA-рецепторов.
Чтобы преодолеть указанные проблемы с вышеуказанными побочными эффектами в настоящем документе предполагается, что селективная модуляция ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPAрецептора обеспечивает эффективные терапевтические агенты, которые также не имеют побочных эффектов или имеют уменьшенные побочные эффекты, связанные с введением неселективных модуляторов AMPA-рецептора. Экспрессия TARP γ8 происходит преимущественно в гиппокампе и коре, а экспрессия TARP γ2 преимущественно в мозжечке. В одном аспекте селективное модулирование TARP γ8 потенциально предотвращает модулирование ассоциированных с TARP γ2 комплексов AMPA-рецептора, которые в большей степени преобладают в мозжечке, таким образом уменьшая побочные эффекты, связанные с общим (не-TARP-зависимым/неселективным) антагонизмом к AMPA.
Например, предполагается, что селективная модуляция ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора является эффективным противосудорожным/противоэпилептическим терапевтическим средством со сниженными побочными эффектами (например, седацией, атаксией и/или головокружением), ассоциирующимися с общими (не-TARP-зависимыми/неселективными) антагонистами AMPA. Аналогичным образом снижение чрезмерной возбудимости гиппокампа с применением селективной модуляции ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора может приводить к нормализации симптомов шизофрении и может предотвращать последующее снижение объема гиппокампа. В еще одном случае за счет селективного ослабления возбудимости гиппокампа посредством селективной модуляции ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора можно обеспечивать пациентов с биполяр
- 14 037731 ным расстройством полезным терапевтическим эффектом. Аналогичным образом за счет селективной модуляции ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора в гиппокампе можно обеспечивать эффективный анксиолитик.
Соответственно, в настоящем документе обеспечены соединения, которые представляют собой селективные модуляторы ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора. Соединения, которые являются селективными модуляторами ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора, облегчают и/или устраняют побочные эффекты (например, седацию, атаксию и/или головокружение) общих (не-TARP-зависимых/неселекmивных) модуляторов AMPA-рецептора.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе обеспечены соединения, селективно модулирующие активность комплексов, содержащих рецепторы GluA1, ассоциированные с белком TARP γ8.
В одном варианте осуществления селективная модуляция ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора относится к селективному антагонизму к ассоциированным с TARP γ8 комплексам AMPA-рецептора. В другом варианте осуществления селективная модуляция ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора относится к селективному частичному ингибированию ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора. В дополнительном варианте осуществления селективный антагонизм к ассоциированным с TARP γ8 комплексам AMPA-рецептора относится к отрицательной аллостерической модуляции ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора.
Изобретение относится к способам применения соединений, описанных в настоящем документе, для лечения субъектов, у которых диагностировано или которые страдают от заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью AMPA-рецептора. Эти способы осуществляют путем введения субъекту соединения изобретения. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, селективны по отношению к модуляции ассоциированных с TARP γ8 комплексов AMPA-рецептора.
К опосредованному AMPA-рецептором заболеванию, расстройству или состоянию относятся, без ограничений, церебральная ишемия, травма головы, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС), хорея Хантингтона, нервные нарушения при СПИДе, эпилепсия, психические нарушения, нарушение подвижности, боль, спастичность, нервные нарушения, вызванные токсином в пище, различные нейродегенеративные заболевания, различные психические заболевания, хроническая боль, мигрень, боли при раке и диабетическая нейропатия, энцефалит, острый рассеянный энцефаломиелит, острая демиелинизирующая нейропатия (синдром ГийенаБарре), хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, рассеянный склероз, болезнь Маркиафавы-Биньями, центральный понтинный миелинолиз, синдром Девика, болезнь Бало, вызванная ВИЧ или вирусом T-клеточной лейкемии человека (HTLV) миелопатия, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, вторичное демиелинизирующее заболевание (например, поражение ЦНС при красной волчанке, нодозный полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз, изолированный церебральный васкулит и т.д.), шизофрения, депрессия и биполярное расстройство. В некоторых вариантах осуществления опосредованное AMPA заболевание, расстройство или состояние представляет собой депрессию, тревожные расстройства, депрессию, сопровождающуюся тревожностью, посттравматическое стрессовое расстройство, эпилепсию, шизофрению, продромальную шизофрению или когнитивное расстройство.
В одной группе вариантов осуществления опосредованное AMPA-рецептором заболевание, расстройство или состояние представляет собой состояние, относящееся к гипервозбудимости гиппокампа. В одном варианте осуществления в настоящем документе предложены способы селективного ослабления гиппокампальной активности в мозге, включающие введение соединений, описанных в настоящем документе, требующему этого субъекту. В одном варианте осуществления в настоящем документе предложены способы лечения опосредованного AMPA-рецептором заболевания, расстройства или состояния, представляющего собой депрессию, включающие введение соединений, описанных в настоящем документе, требующему этого субъекту. При использовании в настоящем документе термин депрессия включает в себя, без ограничений, большую депрессию, психотическую депрессию, устойчивое депрессивное расстройство, послеродовую депрессию, сезонное аффективное расстройство, депрессию, резистентную к другим антидепрессантам, маниакально-депрессивный психоз, ассоциированный с биполярным расстройством, посттравматическое стрессовое расстройство и т.п. В другом варианте осуществления в настоящем документе предложены способы лечения опосредованного AMPA-рецептором заболевания, расстройства или состояния, представляющего собой посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), включающие введение соединений, описанных в настоящем документе, требующему этого субъекту. В другом варианте осуществления в настоящем документе предложены способы лечения опосредованного AMPA-рецептором заболевания, расстройства или состояния, представляющего собой эпилепсию, шизофрению или продромальную шизофрению, включающие введение соединений, описанных в настоящем документе, требующему этого субъекту. В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предложены способы лечения опосредованного AMPA-рецептором заболевания, расстройства или состояния, представляющего собой когнитивное расстройство, включающие введение
- 15 037731 соединений, описанных в настоящем документе, требующему этого субъекту. При использовании в настоящем документе термин когнитивное расстройство включает в себя, без ограничений, умеренные когнитивные нарушения, амнезию, деменцию, бредовое состояние, когнитивное нарушение, связанное с тревожными расстройствами, аффективные расстройства, психотические заболевания и т.п.
В некоторых вариантах осуществления введение соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли эффективно предотвращает заболевание; например предотвращает заболевание, состояние или расстройство у субъекта, который может быть предрасположен к развитию заболевания, состояния или расстройства, но еще не испытывает или не имеет признаков патологии или симптоматики заболевания.
Дополнительные варианты осуществления, признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и практического осуществления изобретения.
Изобретение можно в более полной мере оценить путем ссылки на нижеследующее описание, включающее следующие определения терминов и заключительные примеры. Для краткости описания всех цитируемых в настоящем описании публикаций, включая патенты, включено в настоящее описание путем ссылки.
Некоторые определения.
В настоящем документе термины включающий в себя, содержащий, состоящий из применяют в их открытом значении, не имеющем ограничительного характера.
Термин алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа представляет собой C1.C6αлкильную группу. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа представляет собой C1-C4aлкильную группу. Примеры алкильных групп включают в себя метил (Me), этил (Et), нпропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые в свете обычных знаний в данной области и приведенных в настоящем документе идей можно считать эквивалентными любому одному из вышеприведенных примеров.
Термин галогеналкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи и имеющей по меньшей мере один атом водорода, замещенный галогеном. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильная группа представляет собой C1-C6 галогеналкильную группу. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильная группа представляет собой C1-C4гaлогенaлкильную группу. Одним примером заместителей является фтор. Предпочтительные замещенные алкильные группы изобретения включают в себя тригалогенированные алкильные группы, такие как трифторметильные группы. Термин галогеналкил включает в себя, без ограничений, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CHiCl, -CH2-CF3 и т.п.
Термин циклоалкил относится к моноциклическим неароматическим углеводородным группам, имеющим от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин галоген представляет собой хлор, фтор, бром или йод. Термин галогено обозначает хлор-, фтор-, бром- или йод-.
Термин замещенный означает, что указанная группа или функциональная группа имеет один или более заместителей. Термин незамещенный означает, что указанная группа не имеет заместителей. Термин необязательно замещенный означает, что указанная группа не имеет заместителей или имеет один или более заместителей. Если термин замещенный применяется для описания структурной системы, это означает, что замещение происходит в любом положении системы, допускаемом валентностью. Когда для указанной группы или функциональной группы явно не указано, что она является необязательно замещенной или замещенной некоторым указанным заместителем, подразумевается, что такая группа или функциональная группа является незамещенной.
Термины пара, мета и орто имеют значения, известные в данной области. Так, например, полностью замещенная фенильная группа имеет заместители на обоих орто (о) положениях, расположенных смежно с точкой прикрепления фенильного кольца, обоих мета (м) положениях и одном пара (п) положении напротив точки прикрепления. Для дополнительного уточнения положения заместителей в фенильном кольце 2 разных орто-положения будут обозначены как орто- и орто'-, а 2 разных метаположения - как мета- и мета'-, как показано ниже.
При ссылке на заместители в пиридильной группе термины пара, мета и орто относятся к размещению заместителя по отношению к точке прикрепления на пиридильном кольце. Например, структура ниже описана как 3-пиридил с заместителем X1 в орто-положении, заместителем X2 в мета-положении и заместителем X3 в пара-положении
- 16 037731
Для обеспечения большей краткости описания некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем документе, не уточняют с использованием термина около. Подразумевается, что, независимо от того, применяется ли модификатор около явным образом или нет, каждое численное значение, приводимое в настоящем документе, относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к такому приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено на основании обычных знаний в данной области, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для такого приведенного значения. При указании выхода соединения в процентах такой выход относится к массе структурной единицы, для которой указан выход, по отношению к максимально достижимому количеству данной структурной единицы в конкретных стехиометрических условиях. Если не указано иное, все приводимые в процентах концентрации относятся к массовым соотношениям.
Термины забуференный раствор или буферный раствор применяют в настоящем документе как взаимозаменяемые в соответствии с их стандартным значением. Забуференные растворы применяют для контроля показателя pH среды, и их выбор, применение и функции известны обычным специалистам в данной области. См., например, публикацию G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005), в которой, в частности, описаны буферные растворы, а также отношение концентраций буферных компонентов к pH буферного раствора. Например, забуференный раствор получали путем добавления MgSO4 и NaHCO3 к раствору в соотношении 10:1 мас./мас. для поддержания pH раствора на значении около 7,5.
Любая из приведенных в настоящем документе формул предназначена для представления соединений, имеющих структуры, показанные структурной формулой, а также некоторые вариации или формы таких структур. В частности, соединения любой приведенной в настоящем документе формулы могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры соединений общей формулы и их смеси считаются представленными в рамках объема данной формулы. Таким образом, любая приведенная в настоящем документе формула предназначена для обозначения рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропизомерных форм и их смесей. Определенные структуры могут дополнительно существовать в виде геометрических изомеров (например, цис- и транс-изомеры), как таутомеры или как атропизомеры.
Кроме того, следует понимать, что соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но различаются по характеру или последовательности присоединения их атомов или расположению этих атомов в пространстве, называются изомерами.
Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называются диастереомерами, а те из них, которые являются зеркальными отображениями, не совпадающими при наложении друг на друга, называются энантиомерами. Например, если у соединения есть асимметрический центр, оно связано с четырьмя разными группами, и возможна пара энантиомеров. Можно характеризовать энантиомер абсолютной конфигурацией его асимметричного центра, и его описывают правилами Rи S-последовательности Кана и Прелога или по направлению, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света, которое обозначают как правое вращение или левое вращение (т.е. как (+)- или (-)изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде самостоятельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, называется рацемической смесью.
Термин таутомеры относится к соединениям, которые представляют собой взаимозаменяемые формы соединения определенной структуры и различаются смещением атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии за счет перемещения π-электронов и атома (как правило, атома H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро преобразуются друг в друга при обработке кислотой или основанием. Другим примером таутомерии являются кисло- и нитроформы фенилнитрометана, которые аналогичным образом образуются путем обработки кислотой или основанием.
Таутомерные формы могут иметь отношение к достижению оптимальной химической активности и биологической активности интересующего соединения.
Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает в себя как отдельные энантиомеры, так и их смеси (рацемические или другие). Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области.
Волнистая линия .~w обозначает точку прикрепления к остальной части молекулы.
Кроме того, каждая приведенная в настоящем документе формула помимо собственно соединений также включает их гидраты, сольваты и полиморфы, а также их смеси, даже если такие формы не указа
- 17 037731 ны явным образом.
Некоторые соединения формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) или фармацевтически приемлемые соли формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) могут быть получены в виде сольватов. Сольваты включают в себя формы, образуемые в результате взаимодействия или комплексообразования соединений изобретения с одним или более растворителями либо в виде раствора, либо в виде твердой или кристаллической формы. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой воду, а сольваты являются гидратами. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) или фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) могут быть получены в виде сокристаллов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I) были получены в кристаллической форме. В других вариантах осуществления кристаллические формы соединений формулы (I) были кубическими по своей природе. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) были получены в кристаллической форме. В других вариантах осуществления соединения формулы (I) были получены в виде одной из нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной формы или в аморфной форме. В других вариантах осуществления соединения формулы (I) в растворе осуществляют переход из одной кристаллической и/или полиморфной формы в другую и обратно.
Упоминание соединения в настоящем документе означает ссылку на любую одну из (a) буквально указанной формы такого соединения и (b) любой формы такого соединения в среде, в которой соединение находится на момент упоминания. Например, упоминание в настоящем документе такого соединения, как R-COOH, включает ссылку на любую из следующих форм: R-COOH(TB), R-COOH(TB) и R-COO-(TB). В этом примере R-COOH(TB) относится к твердому соединению и может, например, содержаться в таблетке или какой-либо другой фармацевтической композиции или препарате; R-COOH(TB) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; R-COO-(TB) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, независимо от того, получена ли диссоциированная форма из R-COOH, его соли или любой другой структурной единицы, которая обеспечивает R-COO- после диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере такое выражение, как действие на структурную единицу соединением формулы RCOOH, означает действие на такую структурную единицу формой или формами соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется такое воздействие. В еще одном примере такое выражение, как реакция структурной единицы с соединением формулы R-COOH, относится к реакции (a) такой структурной единицы в соответствующей химической форме или формах, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемая реакция, с (b) соответствующей химической формой или формами соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется такая реакция. Таким образом, если такая структурная единица находится, например, в водной среде, подразумевается, что соединение R-COOH находится в той же среде и, следовательно, на такую структурную единицу действуют такие реагенты, как RCOOH(βоgн,) и/или R-COO-(водн.), где нижний индекс (водн.) означает водный в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. В этих примерах номенклатуры выбрали функциональную группу карбоновой кислоты; однако этот выбор не является сознательным ограничением, а является всего лишь примером. Подразумевается, что аналогичные примеры могут быть приведены и для иных функциональных групп, включая, без ограничений, такие группы, как гидроксильная группа, азотная основная группа, например в аминах, а также любые другие группы, которые известным образом взаимодействуют или перестраиваются в содержащей соединение среде. Такие взаимодействия и перестройки включают в себя, без ограничений, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящем документе отсутствуют дополнительные примеры в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде хорошо известны любому специалисту в данной области.
В другом примере цвиттерионное соединение в настоящем документе включено путем ссылки на соединение, которое может образовывать цвиттерион, даже если оно явно не упоминается в своей цвиттерионной форме. Такие термины, как цвиттерион, цвиттерионы, а также их синонимы цвиттерионное соединение и цвиттерионные соединения, являются стандартными рекомендованными ИЮПАК терминами, которые хорошо известны и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи термину цвиттерион присвоен уникальный идентификатор CHEBI:27369 в Словаре химических объектов биологического интереса (ChEBI). Как по существу хорошо известно, цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда для этих соединений также применяется термин внутренние соли. В других источниках эти соединения называются диполярными ионами, хотя в иных источниках последний термин считается неправильным. В качестве конкретного примера аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу H2NCH2COOH и в некоторых средах (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттериона +H3NCH2COO-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо обоснованных значениях этих
- 18 037731 терминов относятся к объему данного изобретения, что в любом случае без труда определит специалист в данной области. Поскольку нет необходимости называть каждый отдельный вариант осуществления, который может распознавать специалист в данной области, в настоящем документе не приводятся явно структуры цвиттерионных соединений, родственных соединениям настоящего изобретения. Однако все такие структуры являются частью вариантов осуществления настоящего изобретения. В настоящем документе отсутствуют дополнительные примеры в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде, приводящие к различным формам каждого конкретного соединения, хорошо известны специалисту в данной области.
Каждая из приведенных в настоящем документе формул также представляет как немеченные, так и меченные изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, показанные представленными в настоящем документе формулами, при этом исключение заключается в замещении одного или более атомов атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. К изотопам, которые могут входить в состав рассматриваемых в изобретении соединений, относятся изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как 2H, 3H, C. 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I соответственно. Такие меченные изотопами соединения используют при исследованиях метаболизма (предпочтительно с применением 14C), кинетики реакций (например, с применением 2H или 3H), для методик детекции или получения изображений (таких как позитронноэмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)), включая анализ распределения лекарственного средства или субстрата по тканям, или при радиотерапии пациентов. В частности, соединения, меченные 18F или ПС, могут оказаться особенно предпочтительными для исследований способами ПЭТ или ОФЭКТ. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий или тритий (т.е. 2H, 3H), может обеспечивать определенные лечебные преимущества вследствие большей метаболической стабильности соединений, например больший период полураспада in vivo или потребность в меньшей дозе. Соединения настоящего изобретения, меченные изотопами, и их пролекарства можно, по существу, получать путем проведения процедур, описанных ниже в схемах или примерах и способах приготовления, которые описаны ниже, путем замещения легкодоступного реагента, не содержащего меченных изотопами атомов, реагентом с меченными изотопами атомами.
При описании любой приведенной в настоящем документе формулы выбор конкретной функциональной группы из списка возможных вариантов для конкретной химической переменной не подразумевает обязательность такого выбора функциональной группы для переменной в других формулах. Иными словами, если какая-либо переменная встречается в формуле более одного раза, выбор для нее варианта из списка указанных в одном месте не зависит от выбора варианта для той же переменной в другом месте формулы, если не указано иное.
В соответствии с приведенными выше соображениями по обозначению заместителей и используемой номенклатуре подразумевается, что в настоящем документе явное упоминание некоторого набора возможностей означает, при наличии химического смысла и если не указано иное, независимую ссылку на все возможные варианты осуществления такого набора, а также ссылку на все и каждый возможный вариант осуществления подмножеств явно указанного набора возможных вариантов.
В качестве первого примера терминологии заместителей, если заместитель S1 пример представляет собой один из Si и S2, а заместитель S2 пример представляет собой один из S3 и S4, эти обозначения относятся к вариантам осуществления данного изобретения, приведенным в соответствии с вариантами, где S1 пример представляет собой S1, a S2 пример представляет собой S3; S1 пример представляет собой S1, a S2 пример представляет собой S4; S1 пример представляет собой S2, a S2 пример представляет собой S3; S1 пример представляет собой S2, a S2 пример представляет собой S4; а также эквиваленты каждого из таких вариантов. Более краткую терминологию S1 пример представляет собой один из S1 и S2, a S2 пример представляет собой один из S3 и S4, соответственно, применяют в настоящем документе для краткости, а не для ограничения. Приведенный выше первый пример терминологии заместителей, данный в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Описанные выше в настоящем документе условные обозначения для заместителей относятся, где это применимо, к таким заместителям, как R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, R6, R7, Hal, X, Y, Z1 и Z2, и любому другому общему обозначению заместителя, используемому в настоящем документе.
Более того, если для любого члена химической структуры или заместителя приводится более одного варианта, варианты осуществления настоящего изобретения включают различные независимые сочетания вариантов из списков возможных заместителей, а также их эквиваленты. В качестве второго примера терминологии заместителей, если в настоящем документе описано, что заместитель S пример представляет собой один из S1, S2 и S3, этот перечень относится к вариантам осуществления данного изобретения, для которых S пример представляет собой S1; S пример представляет собой S2; S пример представляет собой S3; S пример представляет собой один из S1 и S2; S пример представляет собой один из S1 и S3; S пример представляет собой один из S2 и S3; S пример представляет собой один из S1, S2 и S3; и S пример представляет собой любой эквивалент каждого одного из этих вариантов. Для краткости изложения, а не для ограничения, в настоящем документе применяют сокращенную терминологию: S пример представляет собой один из S1, S2 и S3. Приведенный выше второй пример терминологии заместителей, данный в общих
- 19 037731 терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящей заявке. Описанные выше в настоящем документе условные обозначения для заместителей относятся, где это применимо, к таким заместителям, как R1, R2, R3, R4, R4a, R4b, R4c, R4d, R5, R6, R7, Hal, X, Y, Z1 и Z2, и любому другому общему обозначению заместителя, используемому в настоящем документе.
Предполагается, что номенклатура Ci-j, где j > i, используемая в настоящей заявке для обозначения класса заместителей, включает варианты осуществления настоящего изобретения, для которых индивидуально реализовано каждое и все возможные количества атомов углерода от i до j, включая i и j. В качестве примера термин C1-3 относится независимо к вариантам осуществления, в которых имеется один атом углерода (C1), вариантам осуществления, в которых имеются два атома углерода (C2), и вариантам осуществления, в которых имеются три атома углерода (C3).
Термин Cn-m алкил относится к прямой или разветвленной алифатической цепи с общим числом атомов углерода N в цепи, удовлетворяющим условию n < N < m, где m > n. Любой двухвалентный заместитель, указанный в настоящем документе, включает различные возможные варианты присоединения, если допустимо более одного такого варианта. Например, упоминание двухвалентного заместителя -AB-, где A Ψ B, в настоящем документе относится к такому двухвалентному заместителю, где A присоединен к первому замещаемому элементу, а B присоединен к второму замещаемому элементу, а также к такому двухвалентному заместителю, где A присоединен к второму замещаемому элементу, а фрагмент B присоединен к первому замещаемому элементу.
Изобретение включает в себя также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)), предпочтительно из тех конкретных соединений, что описаны выше и проиллюстрированы в настоящем документе, и способы лечения с применением таких солей.
Термин фармацевтически приемлемый означает одобренный или подлежащий одобрению законодательным учреждением федерального правительства, или правительства штата, или соответствующего учреждения в странах помимо США, или приведенный в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях для применения на животных, а более конкретно на людях.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединений, представленных формулой (I) (а также формулами (IA), (IB) и (IC)), которые являются нетоксичными, биологически переносимыми или иным образом биологически приемлемыми для введения субъекту. Данное вещество должно обладать требуемой фармакологической активностью исходного соединения. См. по существу публикации G.S. Paulekuhn, et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 и Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, которые имеют фармакологический эффект и приемлемы для контакта с тканями пациентов без ненадлежащей раздражающей, токсической или аллергической реакции. Соединение формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) может иметь в достаточной степени кислую группу, в достаточной степени основную группу или оба типа функциональных групп и соответственно вступать в реакцию с некоторым количеством неорганических или органических оснований, а также неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
Когда соединение формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) содержит основный атом азота, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена по любому соответствующему способу, доступному в данной области. Например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, α-гидроксикислотой, такой как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота, глутаровая или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота
- 20 037731 или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как лаурилсульфоновая кислота, pтолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любой совместимой смесью кислот, таких как приведенные в примерах настоящего документа, и любой другой кислотой или смесью кислот, которые рассматриваются как эквивалентные или приемлемые заменители в свете обычного уровня знаний в данной технологии.
Когда соединение формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) является кислотой, такой как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, необходимая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым приемлемым способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любая совместимая смесь оснований, таких как приведенные в настоящем документе в примерах, и любого другого основания и их смеси, которые рассматривают как эквивалентные или приемлемые заменители в свете обычного уровня знаний в данной технологии. Иллюстративные примеры приемлемых солей включают в себя органические соли, полученные из аминокислот, таких как N-метил-D-глюкамин, лизин, холин, глицин и аргинин, аммоний, карбонаты, бикарбонаты, соли первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как трометамин, бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) и способам лечения с применением таких фармацевтически приемлемых пролекарств. Термин пролекарство означает предшественника обозначенного соединения, который после введения субъекту обеспечивает соединение in vivo посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или под воздействием физиологических условий (например, пролекарство при приведении к физиологическому значению pH преобразуется в соединение формулы (I)). Термин фармацевтически приемлемое пролекарство означает пролекарство, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически приемлемым для введения субъекту. Иллюстративные процедуры отбора и приготовления приемлемых производных пролекарств описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Примеры пролекарств включают в себя соединения, имеющие аминокислотный остаток или полипептидную цепочку из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно связанных амидной или эфирной связью со свободной амино-, гидрокси- или карбоксигруппой соединения формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)). Примеры аминокислотных остатков включают в себя двадцать встречающихся в природных условиях аминокислот, которые обычно обозначают тремя буквами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, β-аланин, γ-аминомасляную кислоту, цитруллина гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, при использовании свободных карбоксильных групп структур по формуле (I) (а также формулам (IA), (IB) и (IC)) для получения амидных или алкилэфирных производных. Примеры амидов включают в себя те, что получены от аммония, первичные C1-6алкиламины и вторичные ди(C1-6алкил)амины. Вторичные амины включают в себя функциональные группы с 5- или 6-членным гетероциклоалкильным или гетероарильным кольцом. Примеры амидов включают в себя те, что являются производными аммония, C1-3алкuл первичные амины и дu(C1.2 алкил)амины. Примеры сложных эфиров изобретения включают в себя сложные эфиры C1-7алкила, C5-7 циклоалкила, фенила и фенил(C1-6алкuла). Предпочтительные сложные эфиры включают в себя сложные метиловые эфиры. Пролекарства можно также получать путем использования свободных гидроксигрупп для получения производных с применением групп, включая гемисукцинаты, сложные фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, следуя процедурам, таким как описанные в публикации Fleisher et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Можно также обеспечивать пролекарства за счет карбаматных производных гидрокси- и аминогрупп. Для получения пролекарств можно также использовать карбонатные производные, сложные сульфонатные эфиры и сложные сульфатные эфиры гидроксигрупп. Кроме того, для создания пролекарств также используют получение производных гидроксигрупп в виде (алкокси)метил- и (ацилокси)этиловых сложных эфиров, причем ацильная группа может быть алкиловым сложным эфиром, необязательно замещенным одним или более эфирными, аминными или карбоксильными функциональными группами, или при этом ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как указано выше. Пролекарства этого типа можно получать в соответствии с описанием, приведенным в публикации Robinson et al., J. Med. Chem. 1996, 39 (1), 10-18. Свободные амины можно также получать в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. В структуру всех этих функциональных групп пролекарств могут входить дополнительные группы, включая простые эфирные, амино и карбоксильные функциональные группы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)), которые также можно применять в способах изобретения. Термин фармацевтически активный метаболит означает фармакологически активный продукт метабо
- 21 037731 лизма в основе соединения формулы (I) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединения можно определять с помощью обычных методик, известных или доступных в данной области. См., например, публикации Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug. Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug. Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Соединения формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты настоящего изобретения используют в качестве модуляторов AMPA-рецептора в способах изобретения. Будучи такими модуляторами, соединения могут функционировать как антагонисты, агонисты или обратные агонисты. Термин модуляторы включает в себя как ингибиторы, так и активаторы, причем термин ингибиторы относится к соединениям, которые снижают, предотвращают, деактивируют, десенсибилизируют или понижают экспрессию или активность AMPA-рецептора, а активаторы представляют собой соединения, которые увеличивают, активируют, облегчают, сенсибилизируют или повышают экспрессию или активность AMPA-рецептора.
Термин фармацевтически приемлемая несущая среда обозначает разбавитель, адъювант, эксципиент или носитель, с помощью которого вводят соединение изобретения. Термин фармацевтически приемлемый эксципиент обозначает нетоксичное, биологически переносимое и иным образом биологически приемлемое для введения субъекту вещество, такое как инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или иным образом применяемое в качестве несущей среды, носителя или разбавителя для облегчения введения агента и совместимое с ним. Примеры эксципиентов включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Термин субъект включает в себя людей. В настоящем документе термины человек, пациент и субъект применяют как взаимозаменяемые.
Термин лечение какого-либо заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания или расстройства (т.е. прекращению или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечение относится к облегчению по меньшей мере одного физического параметра, который может быть нераспознаваем для субъекта. В еще одном варианте осуществления лечение относится к модуляции заболевания или расстройства либо физически (например, стабилизации распознаваемого симптома), либо физиологически (например, стабилизации физического параметра), либо к обоим видам. В еще одном варианте осуществления лечение относится к отсрочке начала заболевания или расстройства.
В способах лечения в соответствии с изобретением терапевтически эффективное количество фармацевтического агента в соответствии с изобретением вводят субъекту, у которого диагностировано заболевание, расстройство или состояние или который страдает от заболевания, расстройства или состояния. Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество или дозу, достаточные для достижения, по существу, требуемого терапевтического или профилактического эффекта у пациентов, требующих такого лечения при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозы соединений настоящего изобретения можно устанавливать обычными способами, такими как моделирование, исследования с повышением дозы или клинические испытания, а также с учетом обычных факторов, например, таких как режим или способ применения или доставки лекарственного средства, фармакокинетика соединения, степень тяжести и течение заболевания, расстройства или состояния, предыдущее или текущее лечение субъекта, состояние здоровья и ответная реакция организма субъекта на лекарственное средство, а также оценка лечащего врача. Пример дозы находится в диапазоне от около 0,001 до около 200 мг соединения на 1 кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от около 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от около 1 до 35 мг/кг/сутки в единичной или разделенной дозах (например, два раза/сут., три раза/сут., четыре раза/сут.). Для человека с массой тела 70 кг иллюстративный диапазон приемлемой дозировки составляет от около 0,05 до около 7 г/сутки или от около 10 мг до около 2,5 г/сутки.
Соединения настоящего изобретения и эквивалентные выражения призваны включать в себя соединения формулы (I) (а также формул (IA), (IB) и (IC)), как описано в настоящем документе, причем указанное выражение включает в себя фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, если это допустимо контекстом. Аналогичным образом ссылка на промежуточные соединения, независимо от того, заявлены ли они сами или нет, предполагает включение их солей и сольватов, если это допустимо контекстом.
После улучшения состояния пациента, облегчения симптомов заболевания или расстройства можно корректировать дозу для профилактического или поддерживающего лечения. Например, можно уменьшать дозировку, или частоту введения, или и то и другое в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохранится требуемый терапевтический или профилактический эффект. Разумеется, если проявления симптомов ослаблены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако при рецидиве симптомов пациенту может потребоваться долговременное периодическое лечение.
- 22 037731
Кроме того, можно применять соединения изобретения в комбинации с дополнительными активными ингредиентами для лечения вышеупомянутых состояний. Дополнительные активные ингредиенты можно вводить в фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением как отдельно для совместного приема с соединением изобретения, так и совместно с таким агентом. В одном примере осуществления дополнительные активные ингредиенты представляют собой вещества с известной или обнаруженной эффективностью при лечении состояний, расстройств или заболеваний, опосредованных активностью орексина, например другим модулятором орексина или соединением, активным в отношении другой мишени, связанной с конкретным состоянием, расстройством или заболеванием.
Комбинацию можно использовать для повышения эффективности (например, путем включения в комбинацию соединения, усиливающего действие или эффективность активного агента в соответствии с изобретением), снижения одного или более побочных эффектов или требуемой дозы активного агента в соответствии с изобретением.
Соединения изобретения можно применять сами по себе или в комбинации с одним или более дополнительными активными компонентами для составления фармацевтических композиций изобретения. Фармацевтическая композиция изобретения содержит: (a) эффективное количество по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением; и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования активных агентов, можно получать с применением приемлемых фармацевтических эксципиентов и методик составления композиций, известных в настоящее время или доступных специалистам в данной области в будущем. Композиции можно вводить с применением способов, обладающих признаками изобретения, любым приемлемым путем доставки, например перорально, парентерально, ректально, местно, через глаза или путем ингаляции.
Препарат может быть представлен в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Композиции предпочтительно приготовлены для внутривенной инфузии, местного введения или перорального введения.
Для перорального введения соединения изобретения могут быть обеспечены в форме таблеток или капсул или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для получения композиций для перорального применения соединения можно вводить в состав с получением дозы, например, от около 0,05 до около 100 мг/кг в сутки, или от около 0,05 до около 35 мг/кг в сутки, или от около 0,1 до около 10 мг/кг в сутки. Например, суммарную суточную дозу от около 5 мг до 5 г в сутки можно получать путем введения дозы один, два, три или четыре раза в сутки.
Таблетки для перорального применения могут включать в себя соединение в соответствии с изобретением в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, агентов для улучшения распадаемости таблеток, связывающие агенты, смазывающие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, красящие агенты и консервирующие агенты. Приемлемые инертные наполнители включают в себя карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Примеры жидких эксципиентов для перорального применения включают в себя этанол, глицерин, воду и т.п. Приемлемыми разрыхляющими агентами являются крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), крахмалгликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота. Связывающие агенты могут включать в себя крахмал и желатин. Смазывающий агент при наличии может представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для отсрочки всасывания в желудочно-кишечном тракте, или они могут иметь кишечнорастворимое покрытие.
Капсулы для перорального введения включают в себя твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул соединения изобретения можно смешивать с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы можно получать путем смешивания соединения изобретения с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, с жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для перорального введения могут быть представлены в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов, или они могут быть лиофилизованы или представлены в сухом виде для восстановления водой или другой приемлемой несущей средой перед применением. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлозу, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель алюминия стеарата и т.п.); неводные несущие среды, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие агенты, такие как лецитин; и при необходимости ароматизирующие или красящие агенты.
Активные агенты данного изобретения можно также вводить непероральным образом. Например, можно составлять композиции для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального применения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное, соединения
- 23 037731 изобретения могут быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, буферизованных до соответствующих pH и изотоничности, или в парентерально приемлемом масле. Приемлемые водные несущие среды включают в себя раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы будут представлены в форме стандартной однократной дозы, такой как ампулы или одноразовые устройства для инъекций, в многодозовой форме, такой как флаконы, из которых можно втягивать соответствующую дозу, или в твердой форме, или в форме предконцентрата, который можно использовать для получения составов для инъекций. Иллюстративные дозировки для инфузии могут находиться в диапазоне от около 1 до 1000 мкг/кг/мин соединения, смешанного с фармакологическим носителем за время в диапазоне от нескольких минут до нескольких суток.
Для местного применения соединения можно смешивать с фармацевтическим носителем в концентрации от около 0,1 до около 10% лекарственного средства в несущей среде. В другом способе введения можно применять соединения изобретения в виде пластыря с составом для трансдермальной доставки.
В способах данного изобретения соединения изобретения можно альтернативно вводить путем ингаляции через нос или рот, например с помощью спрея с составом, также содержащем приемлемый носитель.
Ниже описаны примеры соединений, используемые в способах изобретения, путем ссылки на приведенные ниже иллюстративные схемы синтеза для их общего получения и последующие конкретные примеры. Как будет очевидно специалистам в данной области, для получения различных соединений, описанных в настоящем документе, исходные материалы можно выбирать приемлемым образом так, чтобы требуемые заместители можно было проводить через схему реакции с защитой или без нее, в зависимости от ситуации, и получать требуемый продукт. В альтернативном варианте осуществления может быть необходимо или желательно вместо требуемого заместителя вводить приемлемую группу, которую можно проводить через схему реакции и затем при необходимости заменять на требуемый заместитель. Если не указано иное, все переменные определены так, как определено выше со ссылкой на формулу (I) (а также формулы (IA), (IB) и (IC)). Реакции можно проводить в диапазоне температур от температуры плавления до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и предпочтительно от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Реакционные смеси можно нагревать традиционным способом или в микроволновой печи. Реакции можно также проводить в герметичных сосудах под давлением при температуре, которая выше обычной температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
Сокращения.
В настоящем документе применяют следующие сокращения.
Таблица 3
Термин Аббревиатура/ сокращение
ацетонитрил ACN
метансульфонат [(2-дициклогексилфосфино-З,6- диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) BrettPhos-Pd- G3
хлороформ СНС13
карбонат цезия CS2C2O3
фторид цезия CsF
ацетат меди (II) Си(ОАс)2
сульфат меди (II) Cu2SO4
дихлорметан ДХМ
N,N-диметилформамид ДМФА
1,З-диметил-З,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинон DMPU
- 24 037731
диэтиловый эфир Et2O
диметилсульфоксид DMSO
этилацетат EtOAc
этанол EtOH
колоночная флэш-хроматография КФХ
хлористоводородная кислота НС1
высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭЖХ
карбонат калия К2СО3
ацетат калия КОАс
сульфат магния MgSO4
фторид натрия NaF
гидроксид натрия NaOH
сульфат натрия Na2SO4
аммоний NH3
газообразный азот n2
пара-толуолсульфонат OTs
[1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) Pd(dppf)Cl2
комплекс [ 1,1 ' - бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) дихлорметан Pd (dppf) Cl2- CH2C12
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) Pd(PPh3)4
пинакол Pin
комнатная температура к. T .
метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2' , 6 ' - диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладия (II) RuPhos-Pd-G3
1-хлорметил-4-фтор-1,4- диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) Selectfluor
трифторуксусная кислота ТФУ
тетрагидрофуран ТГФ
хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(II) XPhos-Pd-G2
Примеры получения
Ниже описаны примеры соединений, используемых в способах изобретения, путем ссылки на иллюстративные схемы синтеза для их общего получения, а также последующие конкретные примеры.
- 25 037731
Схема 1
Согласно схеме 1 соединение формулы (IV), где R3 представляет собой H, галоген, CH3 или CF3, a R7 представляет собой H или F, доступно в продаже или может быть получено синтетическим путем из соединения формулы (II), где R3 и R7 определены, как указано выше. Соединение индазола формулы (II) взаимодействует с электрофильным источником галогена, таким как бром, в приемлемом растворителе, например ТФУ, с образованием соединения формулы (III). Соединение формулы (III) взаимодействует с борилирующим агентом, например бис(пинаколят)дибором, в присутствии палладиевого катализатора, например Pd(dppf)Cl2, и приемлемого основания, например ацетата калия, при обычном нагревании при температуре, например, 100°C в растворителе, например 1,4-диоксане и т.п., с образованием соединения формулы (IV), где R3 представляет собой H, галоген, CH3 или CF3, a R7 представляет собой H или F.
Схема 2
Согласно схеме 2 соединение формулы (VIII), где X представляет собой CH2 или S, a R3 представляет собой H, галоген, CH3 или OCH3, доступно в продаже или может быть получено синтетическим путем из соединения формулы (V), формулы (VI) или формулы (VII), где R3 определен, как указано выше. Соединение формулы (V) взаимодействует с источником электрофильного галогена, например бромом, в приемлемом растворителе, например ТФУ или AcOH, с образованием соединения формулы (VII), где X представляет собой CH2, a R3 представляет собой H, галоген или CH3. В альтернативном варианте осуществления изатиновое соединение формулы (VI), где R3 представляет собой OCH3, взаимодействует с гидразингидратом при температуре, например, 80°C в приемлемом растворителе, например бутаноле, с последующей обработкой подходящим основанием, например триэтиламином, и нагреванием при температуре, например, 100°C с образованием соединения формулы (VII), где X представляет собой CH2, a R3 представляет собой OCH3. Соединение формулы (VII) взаимодействует с борилирующим агентом, например бис(пинаколат)дибором, в присутствии палладиевого катализатора, например Pd(dppf)Cl2 и т.п., и приемлемого основания, например ацетата калия, с использованием обычного нагревания при температуре, например, 100°C в растворителе, например 1,4-диоксане и т.п., с образованием соединения формулы (VIII), где X и R3 определены, как указано выше.
Схема 3
Согласно схеме 3 соединение формулы (XII), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C3-8циклоалкил или фенил; R4a представляет собой CF3, CH3, OCH3, Cl или I; a R6 представляет собой Cl, Br или I, получают из соединения формулы (X), которое доступно в продаже или может быть получено синтетическим путем из соединения формулы (IX), где HAL представляет собой F или Cl; R1 представляет собой Н; R4a представляет собой I или CF3; a R6 представляет собой Cl. Например, соединение формулы (IX) обрабатывают источником аммония, например гидроксидом аммония и т.п., в приемлемом растворителе, например DMSO, с использованием температур, например, от 105 до 200°C с образованием соединения формулы (X).
Соединение формулы (X) конденсируется с бромкетоном формулы (XI), где R2 представляет собой
- 26 037731
CF3, tBu, фенил или циклопропил, часто в присутствии основания, например K3PO4, K2CO3 и т.п., в приемлемом растворителе, например EtOH, с обычным или микроволновым нагреванием при температурах, например, от 100 до 180°C с образованием соединения формулы (XII), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6алкил, C1-6гαлогенαлкил, C3-8циклоалкил или фенил; R4a представляет собой CF3, CH3, OCH3, Cl или I; a R6 представляет собой Cl, Br или I.
Схема 4
О
(XIII) <XIV> <W)
Согласно схеме 4 аминопиримидиновое соединение формулы (XIII), где R1 представляет собой H или CH3; a R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6галогенαлкил или C3-8циклоалкил, взаимодействует с источником электрофильного галогена, например бромом, N-бромсукцинимидом и т.п., в приемлемом растворителе, например MeOH, ДМФА и т.п., с использованием температур, например, от к. т. до 70°C, с образованием формулы (XIV), где R6 представляет собой Br.
Соединение формулы (XIV) конденсируется с бромкетоном формулы (XI), где R2 представляет собой C1-6aлкил, C1-6галогеналкил или C3-8циклоалкил, в присутствии дегидратирующего агента, например молекулярных сит, в приемлемом растворителе, например 1,4-диоксане, с использованием нагревания при температуре, например, 90°C, с образованием соединения формулы (XV), где R1 представляет собой H или CH3; R2 представляет собой C1-6алкил, C1-6гaлогенaлкил, C3-8циkлоалкил; R4a представляет собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил или C3-8циклоалкил; a R6 представляет собой Br.
Схема 5
(X) (XVI) (XVI1)
Согласно схеме 5 соединение формулы (X), где R1 представляет собой Н; R4a представляет собой галоген, C1-6алкокси или C1-6αлкил; a R6 представляет собой галоген, растворяется в растворителе, например ДХМ, и взаимодействует с аминирующим реагентом (образованным взаимодействием (E)-N((мезитилсульфонил)окси)ацетимидата с кислотой, например перхлорной кислотой, ТФУ и т.п.), в растворителе, например в диоксане и воде, при температуре от 0°C, с образованием соединения формулы (XVI), где R1, R4a и R6 определены, как указано выше.
Соединение формулы (XVI), где R1 представляет собой Н; R4a представляет собой галоген, C1-6алкокси или C1-6алкил; a R6 представляет собой галоген, конденсируется с приемлемым образом замещенным ангидридом, например ангидридом трифторуксусной кислоты и т.п., или приемлемо замещенным сложным эфиром, например метилдифторацетатом, метилметоксиацетатом и т.п., в присутствии основания, например триэтиламина, в приемлемом растворителе, например метаноле, с образованием соединения формулы (XVII), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой CH2OCH3 или C1-6галогеналкил; R4a представляет собой галоген, C1-6алкокси или C1-6aлкил; a R6 представляет собой галоген.
В альтернативном способе соединение формулы (XVI), где R1 представляет собой Н; R4a представляет собой галоген или C1-6гαлогенαлкил; a R6 представляет собой галоген, взаимодействует с алифатическим или карбоциклическим альдегидом формулы R7(C=O)H, где R7 представляет собой C1-6aлкил или C3-8циклоалкил, в присутствии добавки, например Na2S2O5, в приемлемом растворителе, например EtOH, ДМФА и т.п., при температурах, например, от 100 до 130°C, с образованием соединения формулы (XVII), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6aлкил или C3-8циклоалкил; R4a представляет собой галоген или C1-6галогенaлкил; a R6 представляет собой галоген.
Схема 6
(XVII) (XVIII) (XIX)
Согласно схеме 6 соединение формулы (XIX), где R4c представляет собой C1-6алкенил или С3-8циклоалкенил, получают из соединения формулы (XVII), где R1 представляет собой Н; R2 представляет со
- 27 037731 бой CF3; R4a представляет собой I; a R6 представляет собой Cl, в реакции перекрестного сочетания в присутствии металла, например реакция сочетания Сузуки. Например, соединение формулы (XVII) взаимодействует с борорганическим реагентом, например винилтрифторборатом калия, циклопентен-1илбороновой кислотой и т.п., в приемлемом растворителе, например 1,4-диоксане, с использованием микроволнового нагрева при температуре, например, 110°C, с образованием соединения формулы (XVIII), где R4c представляет собой CH=CH2 или 1-циклопентенил. Гидрогенизация соединения формулы (XVIII) в условиях, известных специалистам в данной области, например, в атмосфере газообразного водорода, в присутствии подходящего катализатора, например Pd/C и т.п., в приемлемом растворителе, например MeOH и т.п., обеспечивает соединение формулы (XIX), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой CF3; R4a представляет собой этил или циклопентил; a R6 представляет собой Cl.
Схема 7
Cui
Согласно схеме 7 соединение формулы (XXII), где Y представляет собой N; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6галогеналкил; R4 представляет собой C1-6галогеналкил; а R6 представляет собой Cl, получают из соединения формулы (XX), где Y представляет собой N; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6галогеналкил; R4 представляет собой I; a R6 представляет собой Cl. Например, соединение формулы (XX) вступает в реакцию обмена металл-галоген в присутствии сильного основания, например хлорида изопропилмагния, в приемлемом растворителе, например ТГФ и т.п., при температуре, например, 0°C, с последующей обработкой формилирующим реагентом, например N-формилпиперидином, с образованием альдегидного соединения формулы (XXI), R4b представляет собой (C=O)H. Соединение формулы (XXI) взаимодействует с нуклеофильным фторирующим реагентом, например DAST, в приемлемом растворителе, например ДХМ, с образованием соединения формулы (XXII), где R4 представляет собой C1-6галогеналкил.
В альтернативном способе соединение формулы (XXII), где Y представляет собой N или CH; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6алкил, C3-8циклоалкил или C1-6галогеналкил; R4 представляет собой C1-6галогеналкил; a R6 представляет собой Cl, получают из соединения формулы (XX), где Y представляет собой N или CH; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С1-6галогеналкил; R4a представляет собой I; a R6 представляет собой Cl. Соединение формулы (XX) взаимодействует с трифторметилирующим реагентом, например метил-2,2-дифтор-2(фторсульфонил)ацетатом, в присутствии добавки, например CuI, в приемлемой системе растворителя, например ДМФА/DMPU, с использованием микроволнового нагрева при температуре, например, 130°C, с образованием соединения формулы (XXII), где R4 представляет собой С1-6галогеналкил.
Схема 8
(XV) (XXIII)
Согласно схеме 8 соединение формулы (XIV), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой циклопропил; R4 представляет собой С1-6галогеналкил; a R6 представляет собой Br, взаимодействует с источником электрофильного галогена, например N-хлорсукцинимидом, Selectfluor® и т.п., в приемлемом растворителе, например ДХМ, MeCN и т.п., при температуре, например, от к.т. до 40°C, с образованием соединения формулы (XXIII), где Y представляет собой C-Cl или C-F; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой циклопропил; R4 представляет собой С1-6галогеналкил; a R6 представляет собой Br.
- 28 037731
Схема 9
(XXIII)
Согласно схеме 9 соединение формулы (XX), где Y представляет собой N или CH; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой CH2OCH3, C1-5гαлогенαлкил или C3-8циклоалкил; R4a представляет собой I; a R6 представляет собой Cl; реагирует в реакции перекрестного сочетания Сузуки в присутствии металла с приемлемо замещенным доступным в продаже фенильным, алкильным или циклоалкильным борным реагентом формулы R4d-B(OH)2 или R4d-B(Pin), приемлемым катализатором, например Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 и т.п., основанием, например Na2CO3 и т.п., с использованием микроволнового нагрева при температурах, например, от 110 до 190°C, в системе растворителя, например диоксане, воде или их смеси, с образованием соединения формулы (XXIV), которое не выделено. Соединение формулы (XXIV) сразу же в том же реакционном сосуде обрабатывают доступным в продаже или получаемым синтетическим путем сложным эфиром бороновой кислоты формулы (IV) или формулы (VIII), где R3 представляет собой H, F, Cl или CH3; a -Z1-Z2- представляет собой -CH=N-, -CF=N- или -S-C(=O)-; проводя реакцию Сузуки с использованием ранее описанных условий, с образованием соединения формулы (I), где Y представляет собой N или CH; R1 представляет собой Н; R2 представляет собой CH2OCH3, C1-5 галогеналкил или C3-8циклоалкил; R3 представляет собой H, F, Cl или CH3; R4 представляет собой фенил, замещенный F, C1-6алкил, C3-6циkлоалкил; a -Z1-Z2- представляет собой -CH=N-, -CF=N- или -S-C(=O)-. Аналогичным образом соединение формулы (XXIII) реагирует в реакции сочетания с доступным в продаже или получаемым синтетическим путем сложным эфиром бороновой кислоты формулы (IV) или формулы (VIII) с образованием соединения формулы (I), где X представляет собой N; Y представляет собой CH; R1 представляет собой H или CH3; a R2 и R4 представляют собой C1-6αлкил, C1-6галогеналкил или C3-8циклоалкил.
Схема 10
(XXV)
Согласно схеме 10 соединение формулы (XVII), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6гaлогенaлкил; R4a представляет собой Cl; a R6 представляет собой I; вступает в реакцию перекрестного сочетания Сузуки в присутствии металла с получаемым синтетическим путем сложным эфиром бороновой кислоты формулы (IV), где R3 представляет собой CH3; a -Z1-Z2- представляет собой -CH=N-; в присутствии приемлемого палладиевого катализатора, например Pd(dppf)Cl2-CH2Cl, основания, например Na2CO3 и т.п., с использованием нагревания при температуре, например, 90°C, в системе растворителя, например диоксане, воде или их смеси, с образованием соединения формулы (XXV), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6 галогеналкил; R3 представляет собой CH3; R4a представляет собой Cl; -Z1-Z2- представляет собой -CH=N-, a PG обозначает приемлемую защитную группу для азота, например триметилсилилэтоксиметильную группу (SEM).
Соединение формулы (XXV) взаимодействует с азотным нуклеофилом, например азетидином или 3-фторазетидином, в присутствии приемлемого палладиевого катализатора, например BrettPhos-Pd-G3, RuPhos-Pd-G3 и т.п., и приемлемого основания, например NaOtBu, с использованием микроволнового
- 29 037731 нагревания при температурах, например, от 130 до 150°C, в системе растворителя, например 1,4диоксане, толуоле и т.п., с последующим снятием защиты, обеспечиваемой защитной группой SEM при обработке кислотой, например ТФУ, в приемлемом растворителе, например ДХМ, с образованием соединения формулы (I), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1.6гαлогенαлкил; R3 представляет собой CH3; R4 представляет собой азетидин или 3-фторазетидин; a -Z1-Z2- представляет собой -CH=N-.
В другом варианте осуществления соединение формулы (XXV) взаимодействует с источником цианида, например Zn(CN)2, в присутствии палладиевого катализатора, например Pd(PPh3)4, с использованием микроволнового нагрева при температуре, например, 130°C, в приемлемом растворителе, например ДМФА, с последующим снятием защиты защитной группы SEM посредством обработки кислотой, например ТФУ, в приемлемом растворителе, например ДХМ, с образованием соединения формулы (I), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6гaлогеналкил; R3 представляет собой CH3; R4 представляет собой CN; a -Z1-Z2- представляет собой -CH=N-.
Схема 11
Согласно схеме 11 соединение формулы (XVI), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой C1-6aлкил или C1-6галогеналкил; R4 представляет собой C1-6галогеналкил, C1-6алкил, C3-8циклоалкил; a R6 представляет собой галоген; вступает в реакцию перекрестного сочетания Сузуки в присутствии металла с доступным в продаже или получаемым синтетическим путем сложным эфиром бороновой кислоты формулы (IV) или (VII) с использованием способов, описанных ранее с образованием соединения формулы (XXVI). Соединение формулы (XXVI) конденсируется с бромкетоном формулы (XI), где R2 представляет собой C1-6гaлогенaлкил или C1-6алкил, с использованием условий, которые были описаны ранее, с образованием соединения формулы (I), где X представляет собой N, a Y представляет собой CH. При наличии защитной группы в соединении формулы (IV) или (VII) добавляют конечную стадию снятия защиты с использованием условий, известных специалистам в данной области, с образованием соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие соли с применением способов, известных специалисту в данной области. Например, обработка амина формулы (I) трифторуксусной кислотой, HCl или лимонной кислотой в таком растворителе, как Et2O, CH2Cl2, ТГФ, CH3OH, хлороформ или изопропанол, обеспечивает соответствующую солевую форму. В альтернативном варианте осуществления соли трифторуксусной или муравьиной кислоты получают в результате очистки соединений в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ. Кристаллические формы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) можно получать в кристаллической форме путем перекристаллизации из полярных растворителей (включая смеси полярных растворителей и водные смеси полярных растворителей) или из неполярных растворителей (включая смеси неполярных растворителей).
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, можно получать в виде отдельных форм, например отдельных энантиомеров, путем формоспецифического синтеза или путем разделения. Соединения, полученные в соответствии с описанными выше схемами, в альтернативном варианте осуществления можно получать в виде смесей разных форм, таких как рацемические (1:1) или нерацемические (не 1:1) смеси. При получении рацемических и нерацемических смесей энантиомеров отдельные энантиомеры могут быть выделены с помощью традиционных способов разделения, известных специалистам в данной области, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, образование диастереомерной соли, превращение в диастереомерные аддукты, биотрансформация или ферментная трансформация. При получении региоизомерных или диастереомерных смесей в случае необходимости отдельные изомеры можно получать традиционными способами, такими как хроматография или кристаллизация.
Приведенные ниже конкретные примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и различные предпочтительные варианты осуществления.
Примеры
Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соот
- 30 037731 ветствующих аналитических данных использовали следующие экспериментальные и аналитические протоколы.
Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке при к.т. в атмосфере азота. Если растворы были осушены, для этого, по существу, использовали осушающий агент, такой как Na2SO4 или MgSO4. Если смеси, растворы и экстракты были сконцентрированы, их, как правило, концентрировали на роторном испарителе под пониженным давлением. Реакции в условиях микроволнового излучения проводили в инициаторе Biotage или приборе CEM (микроволновый реактор) Discover.
В случае реакций, проведенных в условиях непрерывного потока, термин протекающий через миксер LTF-VS означает применение шприцевого насоса Chemyx Fusion 100 Touch, соединенного в линию посредством трубок 1/16 дюйма из политетрафторэтилена (ПТФЭ) с миксером LTF-VS (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com), если не указано иное.
Нормально-фазовую хроматографию на силикагеле (КФХ) выполняли на силикагеле (SiO2) с использованием предварительно заправленных картриджей.
Препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ОФВЭЖХ) выполняли с одним вариантом из системы для ВЭЖХ Agilent с колонкой Xterra Prep RP18 (5 мкМ, 30x100 или 50x150 мм) или колонкой XBridge 18C OBD (5 мкМ, 30x100 или 50x150 мм); подвижную фазу 5% ACN в 20 мМ NH4OH выдерживали 2 мин, с последующим градиентом 5-99% ACN в течение 15 мин, впоследствии выдерживали 99% ACN в течение 5 мин при скорости потока 40 или 80 мл/мин; или системы ВЭЖХ Shimadzu серии LC-8A с колонкой Inertsil ODS-3 (3 мкм, 30x100 мм, T=45°C), подвижную фазу 5% ACN в H2O (оба с 0,05% ТФУ) выдерживали в течение 1 мин с последующим градиентом 5-99% ACN в течение 6 мин, впоследствии выдерживали при 99% ACN в течение 3 мин; скорость потока 80 мл/мин; или системы ВЭЖХ Shimadzu серии LC-8A с колонкой XBridge C18 OBD (5 мкм, 50x100 мм), подвижную фазу 5% ACN в H2O (обе с 0,05% ТФУ) выдерживали в течение 1 мин с последующим градиентом 599% АЦН в течение 14 мин, впоследствии выдерживали при 99% ACN в течение 10 мин со скоростью потока 80 мл/мин; или системы ВЭЖХ Gilson с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 100x50 мм), подвижная фаза 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH в течение 10 мин, впоследствии выдерживали при 99% ACN в течение 2 мин, скорость потока 80 мл/мин.
Подготовительную сверхкритическую высокоэффективную флюидную хроматографию (СФХ) выполняли либо на подготовительной системе для СФХ Jasco на системе APS 1010 от Berger instruments, либо на системе SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, г. Авиньон, Франция). Разделение проводили при 100-150 бар со скоростью потока в диапазоне 40-60 мл/мин. Колонку нагревали до 35-40°C.
Если не указано иное, масс-спектры (МС) получали на анализаторе Agilent серии 1100 MSD при ионизации электрораспылением (ИЭР) в позитивном режиме. Расчетная (расч.) масса соответствует точной массе.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Bruker модели DRX. Для мультиплетности используют следующие обозначения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, м=мультиплет, уш.=уширенный. Следует понимать, что для соединений, содержащих способный к обмену протон, указанный протон может быть виден или не виден на спектре ЯМР в зависимости от выбора растворителя, используемого для построения ЯМР-спектра, и концентрации соединения в растворе.
Химические названия составляли с помощью программного обеспечения ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., г. Кембридж, штат Массачусетс, США) или ACD/Name версии 10.01 (Advanced Chemistry).
Промежуточное соединение 1: 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индαзол
CI
К раствору 5-бром-7-хлор-1H-индaзола (1 г, 4,3 ммоль) в диоксане (15,0 мл) добавляли ацетат калия (850 мг, 8,6 ммоль), бис(пинаколат)дибор (1,3 г, 5,2 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (316 мг, 0,43 ммоль). Раствор дегазировали азотом и впоследствии нагревали при 85°C в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали с использованием EtOAc (x2). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), концентрировали и растирали неочищенный продукт с ДХМ с образованием указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (916 мг, 76%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C13H16BClN2O2, 278,5; полученное m/z 279,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,72 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,18-8,05 (м, 1H), 7,56 (с, 1H), 1,31 (с, 12H).
Промежуточное соединение 2: 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол
- 31 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 1, с применением 5-бром-7-метил-1H-индазола.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C14H19BN2O2, 258,1; полученное m/z 259,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,21 (с, 1H), 8,10 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 2,52 (с, 3H), 1,30 (с, 12H).
Промежуточное соединение 3: 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1 H-индазол
Стадия A: 5-бром-7-метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 H-индазол.
К охлажденному (0°C) раствору 5-бром-7-метил-1H-индазола (1 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) порциями добавляли гидрид натрия (284 мг, 60 мас.% в минеральном масле, 7,1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 20 мин при такой же температуре и впоследствии по каплям добавляли (2(хлорметокси)этил)триметилсилан (0,84 мл, 4,7 ммоль) в течение 10 мин. Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли водой и экстрагировали с использованием ДХМ (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Очистка (КФХ; SiO2; 0-50% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (755 мг, 47%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C14H21BrN2OSi, 341,3; полученное m/z 343,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,19 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 5,93 (с, 2H), 3,68-3,58 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 0,91 (т, J=7,8 Гц, 2H), 0,00 (с, 9H).
Стадия B: 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси) метил)-1 H-индазол.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 1 с применением 5-бром-7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола после стадии A.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H33BN2O3Si, 388,4; полученное m/z 389,3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,13 (с, 1H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,43 (т, J=1,1 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H), 3,48 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,71 (с, 3H), 1,31 (с, 12H), 0,78 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 2H), -0,13 (с, 9H).
Промежуточное соединение 4: 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом с использованием 5-бром-3фтор-1 H-индазола.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C13H16BFN2O2, 262,1; полученное m/z 263,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 5: 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 1, с применением 5-бром-7-метилиндолин-2-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H12ClF2NO2, 273,1; полученное m/z 275,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,55 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,47 (с, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,26 (с, 12H).
Промежуточное соединение 6: 7-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он
- 32 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 1, с использованием 5-бром-7-фториндолин-2-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C14H17BFNO3, 277,1; полученное m/z 278,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,02 (с, 1H), 7,37-7,26 (м, 1H), 7,30-7,20 (м, 1H), 3,57-3,56 (м, 2H), 1,28 (с, 12H).
Промежуточное соединение 7: 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он . / ~О
I JL /=°
N
Т Η
Cl
Стадия A: 5-бром-7-хлориндолин-2-он.
К охлажденному (0°C) раствору 7-хлориндолин-2-она (1,0 г, 6,0 ммоль) в ТФУ (11 мл) порциями добавляли N-бромсукцинимид (1,0 г, 6,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток разбавляли и последовательно выпаривали с ДХМ (25 мл) и EtOAc (25 мл). Неочищенный продукт растирали с EtOH с образованием указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (861 мг, выход 58%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H5BrClNO, 244,9; полученное m/z 246,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,92 (с, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,38 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H).
Стадия B: 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 1, замещая 5-бром-7-хлориндолин-2-он 5-бром-7-хлор-1H-индазолом.
Неочищенный продукт растирали с ДХМ с образованием указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход 65%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C14H17BClNO3, 293,1; полученное m/z 294,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,94 (с, 1H), 7,43 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,60 (т, J=1,0 Гц, 2H), 1,28 (с, 12H).
Промежуточное соединение 8: 7-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин2-он . / ~О
Т Η
OMe
Стадия A: 5-бром-7-метоксииндолин-2,3-дион.
К суспензии 7-метоксииндолин-2,3-диона (1 г, 5,6 ммоль) в AcOH (5,6 мл) добавляли бром (0,35 мл, 6,7 ммоль) при 0°C. Смесь продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 2 ч и впоследствии выливали на лед и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь фильтровали и твердый остаток промывали H2O с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (1,3 г, 92%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H6BrNO3, 256,0; полученное m/z 257,6 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,22 (с, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=1,8, 0,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).
Стадия B: 5-бром-7-метоксииндолин-2-он.
К раствору 5-бром-7-метоксииндолин-2,3-диона (673 мг, 2,6 ммоль) в н-бутаноле (8 мл) добавляли гидразингидрат (153 мкл, 3,1 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Температуру поддерживали при 80°C и добавляли TEA (548 мкл, 3,9 ммоль). Затем температуру повышали до 100°C и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали смесь под вакуумом. Неочищенный остаток суспендировали в гексанах и полученную смесь фильтровали. Твердые вещества промывали гексанами с получением указанного в заголовке соединения (297 мг, 46%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H8BrNO2, 242,0; полученное m/z 243,9 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,52 (с, 1H), 7,09 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,02 (к, J=1,2 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,50 (т, J=1,0 Гц, 2H).
- 33 037731
Стадия C: 7-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 1, с использованием 5-бром-7-метоксииндолин-2-она. Неочищенный продукт растирали с EtOAc с образованием указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (74%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H20BNO4, 289,1; полученное m/z 290,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,55 (с, 1H), 7,16 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 1,28 (с, 12H).
Промежуточное соединение 9: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензо[d]тиазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 3, с использованием 6-бромбензо[d]тиазол-2(3H)-она на стадии A.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 0,04-0,13 (м, 9H), 3,64 (дд, J=8,4, 7,5 Гц, 2H), 1,38 (с, 12H), 0,97-0,89 (м, 2H).
Промежуточное соединение 10: 3-хлор-4-иодопиридин-2-амин
В герметичную пробирку высокого давления с 3-хлор-2-фтор-4-иодопиридином (3,15 г, 12,25 ммоль) добавляли NH3 (5,0 мл, 28% в H2O), а затем DMSO (5 мл). Пробирку закрывали и реакционную смесь нагревали до 105°C в течение 3 ч, после чего реакционной смеси давали остыть до к.т. Полученные твердые вещества фильтровали, промывали H2O (х3), а затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных чешуек (3,09 г). Полученный фильтрат экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические экстракты промывали раствором 5% LiCl (х2), солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением дополнительного указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества (220 мг).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C5H4ClN2I, 253,9; полученное m/z 254,9 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,00 (уш. с, 2H).
Промежуточное соединение 11: 3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
В бомбу Парра помещали 2,3-дихлор-4-(трифторметил)пиридин (5 г, 23 ммоль) и NH3 (200 мл, 28% в H2O). Аппарат герметизировали и нагревали при 200°C в течение 12,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до к.т. Полученные твердые вещества фильтровали, промывали H2O, а затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,77 г). Полученный фильтрат экстрагировали с использованием Et2O (х3). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением дополнительного указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (625 мг).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C6H3ClF3N2I, 196,0; полученное m/z 197,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H).
Промежуточное соединение 12: 5-бром-6-(трифторметил)пиримидин-4-амин
N^N
Λ JL
Br
Способ A.
К охлажденному (0°C) раствору 6-(трифторметил)пиримидин-4-амина (2,0 г, 12,3 ммоль) в MeOH (100,0 мл) по каплям добавляли бром (1,3 мл, 24,5 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением H2O и концентрировали под вакуумом с образованием неочищенной соли HBr (3,57 г). Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке XBridge C18 (5 мкм, 100x4,6 мм), подвижная фаза 10-100% ACN в 20 мМ NH4OH с получением
- 34 037731 указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества (2,4 г, 80%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C5H3BrF3N3, 241,9; полученное m/z 243,9 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,52 (с, 1H).
Способ B.
К раствору 6-(трифторметил)пиримидин-4-амина (1,0 г, 6,2 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли NBS (1,2 г, 6,8 ммоль). Смесь нагревали до 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли H2O и экстрагировали с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором; сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт растирали в ДХМ с образованием указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,38 г, 93%).
Промежуточное соединение 13: 5-бром-6-изопропилпиримидин-4-амин
ния ния
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соедине12 (способ A), с использованием 6-изопропилпиримидин-4-амина.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C7H10BrN3, 216,0; полученное m/z 217,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение 14: 5-бром-6-этилпиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соедине12 (способ B), с использованием 6-этилпиримидин-4-амина.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C6H8BrN3, 202,0; полученное m/z 204,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23 (с, 1H), 7,08 (с, 2H), 2,70 (к, J=7,5 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 15: 5-бром-6-метилпиримидин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 12 (способ B), с использованием 6-метилпиримидин-4-амина.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C5H6BrN3, 188,0; полученное m/z 189,9 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,18 (с, 1H), 7,08 (с, 2H), 2,38 (с, 3H).
Промежуточное соединение 16: 5-бром-6-циклопропилпиримидин-4-амин
Ν^Ν A А V Br
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 12 (способ B), с использованием 6-циклопропилпиримидин-4-амина.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C7H8BrN3, 214,0; полученное m/z 216,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 11: 5-бром-6-циклопропил-2-метилпиримидин-4-амин
N^N
А А V Br
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 12 (способ B), с использованием 6-циклопропил-2-метилпиримидин-4-амина.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H10BrN3, 228,0; полученное m/z 229,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 18: 3-бром-1,1-дифторпропан-2-он
О
F
К охлажденной (-78°C) смеси этил-2,2-дифторацетата (1,6 мл, 15,2 ммоль) и дибромметана (2,1 мл, 30,4 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по каплям метиллитий (1,6М в диэтиловом эфире, 19,0 мл, 30,4 ммоль) в течение 10-минутного периода времени. Перемешивание продолжали при -78°C в течение 45 мин. Реакцию останавливали добавлением AcOH (3,5 мл, 61 ммоль) и смесь медленно нагревали до 0°C.
- 35 037731
Реакционную смесь разбавляли H2O, экстрагировали с использованием Et2O (х2) и сушили объединенные органические экстракты (Na2SO4). Неочищенный продукт концентрировали под пониженным давлением с использованием роторного испарителя с образованием указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,32 г).
Промежуточное соединение 19: 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
Стадия A: о-(мезитилсульфонил)гидроксиламин.
К раствору этил-о-мезитилсульфонилацетогидроксамата (1,68 г, 5,88 ммоль) в 1,4-диоксане (9,7 мл) при 0°C по каплям через шприц добавляли 70% водный раствор перхлорной кислоты (8,4 мл, 98,7 ммоль). Смесь выдерживали при 0°C в течение 10 мин и впоследствии добавляли холодную H2O (40 мл). Большую часть растворителя впоследствии удаляли посредством фильтрования под вакуумом (без фильтрования до полного осушения; известно, что в сухом состоянии промежуточное соединение может быть взрывоопасным). Влажное твердое вещество впоследствии растворяли в ДХМ (17 мл), водный слой отделяли, а оставшийся органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали.
Стадия B: 1,2-диамин-3-хлор-4-иодпиридин-1-иум-2,4,6-триметилбензолсульфонат.
Фильтрат после стадии A (о-(мезитилсульфонил)гидроксиламин) впоследствии добавляли к холодному (0°C) раствору 3-хлор-4-иодпиридин-2-амина (промежуточное соединение 10, 1,00 г, 3,93 ммоль) в ДХМ (34 мл) и смеси позволяли прогреться до к.т. и перемешивали ее до указания результатов ЖХМС на полное превращение. Добавляли Et2O (150 мл) и осадок отделяли посредством вакуумного фильтрования с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,75 г, выход 95%).
1H ЯМР (600 МГц, DMS0-d6) δ 8,72 (ус, 2H), 7,80 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 2H), 6,76-6,70 (м, 2H), 2,49 (с, 6H), 2,17 (с, 3H).
Стадия C: 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин.
К суспензии 1,2-диамино-3-хлор-4-иодпиридин-1-ий-2,4,6-триметилбензолсульфоната (2 г, 4,26 ммоль) в MeOH (16,5 мл) при 0°C добавляли Et3N (1,78 мл, 12,8 ммоль) с последующим добавлением по каплям через шприц трифторуксусного ангидрида (0,90 мл, 6,51 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 0°C в течение 10 мин, впоследствии позволяли прогреться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали (КФХ, SiO2, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,26 г, выход 85%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C7H2ClF3IN3, 346,9; полученное m/z 347,9 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,2 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 20: 7-хлор-8-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
I 7“CF3
I
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 19, с использованием 4-хлор-3-иодпиридин-2-амина на стадии В.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C7H2ClF3IN3, 346,9; полученное m/z 347,9 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,11 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,2 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 21: 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
AV CF
I L / ог3 N
Вг
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 19, с использованием 3-бром-4-метилпиридин-2-амина на стадии B.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H5BrF3N3, 279,0; полученное m/z 280,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,0 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H).
Промежуточное соединение 22: 8-иод-7-метокси-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
I
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 19, с использованием 3-иод-4-метоксипиридин-2-амина на стадии B.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H5F3IN3O, 342,9; полученное m/z 344,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,09 (с, 3H).
Промежуточное соединение 23: 8-хлор-2-(дифторметил)-7-иод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
- 36 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 19, с использованием метилдифторацетата на стадии С.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C7H3ClF2IN3, 328,9; полученное m/z 330,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 24: 8-хлор-7-иод-2-(метоксиметил)-[1,2,4]mриазоло[1,5-a]пиридuн
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 19, с использованием метилметоксиацетата на стадии C.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H7ClIN3O, 322,9; полученное m/z 324,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 25: 8-хлор-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 19, с использованием 3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-амина (промежуточное соединение 11) на стадии B и метилдифторацетата на стадии C.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H3ClF5N3, 271,0; полученное m/z 272,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,70-8,66 (м, 1H), 7,43 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,94 (т, J=55 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 26: 8-хлор-2-циклоnропил-7-иод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин ι^ψ^Ν^
Cl
К раствору 1,2-диамин-3-хлор-4-иодпиридин-1-ий-2,4,6-триметилбензолсульфоната (промежуточное соединение 19, продукт стадии B, 0,3 г, 0,179 ммоль) и циклопропанкарбоксальдегида (0,18 мл, 2,40 ммоль) в ДМФА (3,1 мл) во флаконе для микроволновой обработки добавляли Na2S2O5 (258 мг, 1,36 ммоль). Флакон закрывали крышкой и герметизировали и перемешивали смесь при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (х2), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором (х3), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очищали (КФХ, SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (97,2 мг, выход 48%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H7ClIN3, 318,9; полученное m/z 320,0 [M+H]+.
ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,1 Гц, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 1,19-1,15 (м, 2H), 1,14-1,08 (м, 2H).
Промежуточное соединение 21: 8-хлор-7-иод-2-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пuридин р У ф__
Cl
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 26, с использованием ацетальдегида.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C7H5C1IN3, 293,5; полученное m/z 294,0 [M+H]+.
ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,49 (с, 3H).
Промежуточное соединение 28: 8-хлор-2-этил-7-иод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пuридин jCl V-7
Cl
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 26, с использованием пропиональдегида.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H7ClIN3, 307,5; полученное m/z 308,0 [M+H]+.
- 37 037731
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,64 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,86 (к, J=7,6 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 29: 8-хлор-2-циклобутил-7-иод-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 26, с использованием циклобутанкарбоксальдегида.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H9ClIN3, 333,0; полученное m/z 334,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 30: 8-хлор-7-иод-2-изопропил-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 26, с использованием изомасляного альдегида.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H9ClIN3, 321,5; полученное m/z 322,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Промежуточное соединение 31: 8-хлор-2-циклопентил-7-иод-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пирuдин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 26, с использованием циклопентанкарбоксальдегида.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C11H11CHN3, 347,0; полученное m/z 348,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Промежуточное соединение 32: 8-бром-2-изопропил-7-метил-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пирuдин
Стадия A: 1,2-диамин-3-бром-4-метилпиридин-1-ий-2,4,6-триметилбензолсульфонат.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 19, стадия B, с использованием 3-бром-4-метилпиридин-2-амина.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (с, 3H), 8,05 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,93-6,89 (м, 3H), 6,78-6,69 (м, 2H), 2,49 (с, 6H), 2,42 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).
Стадия B: 8-бром-2-изопропил-7-метил-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридин.
К раствору изомасляного альдегида (21,3 мкл, 0,23 ммоль) в EtOH (0,78 мл) добавляли раствор Na2S2O5 (25,1 мг, 0,13 ммоль) в H2O (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и впоследствии добавляли дополнительное количество EtOH (0,5 мл). Смесь выдерживали в морозильнике при -20°C в течение нескольких часов. Осадок отделяли посредством вакуумного фильтрования и сразу же добавляли к раствору 1,2-диамин-3-бром-4-метилпиридин-1-ий-2,4,6-триметилбензолсульфоната (25,0 мг, 0,062 ммоль) в ДМФА (0,3 мл). Смесь нагревали при 130°C в герметичном флаконе для микроволновой обработки в течение 4 ч. После остывания до к.т. реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O. Водную фазу дважды экстрагировали с использованием EtOAc, а объединенные органические фазы промывали солевым раствором (х3), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очищали (КФХ, SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,3 мг, выход 72%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для Ci0Hi2BrN3, 253,0; полученное m/z 254,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,82 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,35-3,23 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Промежуточное соединение 33: 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пuридин
Во флакон для микроволновой обработки помещали 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)
- 38 037731
[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин (промежуточное соединение 19, 300 мг, 0,863 ммоль), метил-2,2-дифтор-2(фторсульфонил)ацетат (0,28 мл, 2,16 ммоль), CuI (411 мг, 2,16 ммоль), DMPU (0,59 мл, 4,89 ммоль) и ДМФА (5,4 мл). Флакон впоследствии вакуумировали и заполняли N2 (х3), после чего закрывали крышкой и герметизировали. Реакционную смесь впоследствии перемешивали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 30 мин. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через слой Celite®, элюируя ее с помощью MeOH. После концентрирования фильтрата остаток повторно растворяли в смеси EtOAc и H2O. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и впоследствии объединенные водные фазы экстрагировали с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (х3), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток очищали (КФХ, SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (171 мг, выход 68%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H2ClF6N3, 289,0; полученное m/z 290,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,38-9,31 (м, 1H), 7,80 (д, J=7,3 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 34: 8-хлор-2-метил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридин р у _ F3C^y^N
Cl
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 33, с использованием 8-хлор-7-иод-2-метил-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 27).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H5ClF3N3, 235,5; полученное m/z 236,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (д, 1H), 7,50 (д, J=7,3 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H).
Промежуточное соединение 35: 8-хлор-2-циклопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
F3C^y^N Cl
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 33, с использованием 8-хлор-2-циклопропил-7-иодо-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 26).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H7ClF3N3, 261,0; полученное m/z 262,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 9,04 (дд, J=7,0, 0,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,28-2,22 (м, 1H), 1,17-1,08 (м, 2H), 1,07-0,98 (м, 2H).
Промежуточное соединение 36: 8-хлор-2-этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридин
Cl
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 33, с использованием 8-хлор-2-этил-7-иодо-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пuридина (промежуточное соединение 28).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H7ClF3N3, 249,6; полученное m/z 250,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 2,93 (кд, J=7,5, 1,2 Гц, 2H), 1,35 (тд, J=7,6, 1,2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 31: 8-хлор-2-изопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 33, с использованием 8-хлор-7-иод-2-изопропил-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 30).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H9ClF3N3, 263,6; полученное m/z 264,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,25 (дт, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 1,45-1,31 (м, 6H).
Промежуточное соединение 38: 8-хлор-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
- 39 037731
Стадия A: 8-хлор-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбальдегид.
К раствору 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 19, 300 мг, 0,863 ммоль) в ТГФ (2,9 мл) при 0°C по каплям добавляли хлорид изопропилмагния (2,0М в ТГФ; 0,52 мл, 1,04 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч и впоследствии добавляли N-формилпиперидин (0,12 мл, 1,04 ммоль). Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь впоследствии переносили в перемешиваемый раствор AcOH (1 мл), после чего разбавляли EtOAc и H2O. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (х2), а объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (х3) и солевым раствором. После сушки над Na2SO4, фильтрования и концентрирования под вакуумом остаток очищали (КФХ, SiO2, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (120 мг, выход 47%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,61 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,67-8,62 (м, 1H), 7,70 (д, J=7,0 Гц, 1H).
Стадия B: 8-хлор-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридин.
К раствору 8-хлор-2-(трифторметил)-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридин-7-карбαльдегида (171 мг, 0,47 ммоль) в ДХМ (10,9 мл) при 0°C в атмосфере N2 по каплям через шприц добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,22 мл, 1,64 ммоль). Смеси позволяли прогреться до к.т. и перемешивали в течение ночи перед выливанием на лед (приблизительно 25 мл). Впоследствии добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл), смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин и добавляли EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (х2), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали (КФХ, SiO2, 0100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (117 мг, выход 87%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H3ClF5N3, 271,0; полученное m/z 272,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,71-8,66 (м, 1H), 7,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,12 (т, J=54, 0 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 39: 8-хлор-7-этил-2-(трифторметил)-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридин j5 К CF3
Cl
Стадия A: 8-хлор-2-(трифторметил)-7-винил-[1,2,4]триαзол[1,5-a]пиридин.
Во флакон для микроволновой обработки помещали 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (промежуточное соединение 19, 60 мг, 0,173 ммоль), винилтрифторборат калия (24,3 мг, 0,181 ммоль), Pd(PPh3)4 (10 мг, 5 мол.%), насыщенный водный раствор Na2CO3 (0,59 мл) и 1,4-диоксан (2,4 мл). Флакон вакуумировали и заполняли N2 (х3), после чего закрывали крышкой и герметизировали. Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и H2O и экстрагировали водный слой с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. После концентрирования под вакуумом остаток сразу же использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H5ClF5N3, 247,0; полученное m/z 248,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,52-8,46 (м, 1H), 7,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 1H), 6,04 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,77 (д, J=11,1 Гц, 1H).
Стадия B: 8-хлор-7-этил-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин.
К раствору 8-хлор-2-(трифторметил)-7-винил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (42,8 мг, 0,173 ммоль) в MeOH (1,71 мл) добавляли 10% палладия на углеродном носителе (8,6 мг, 5 мол.%). Смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение ночи, впоследствии фильтровали через слой Celite®. Затем фильтрат концентрировали, а остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H7ClF5N3, 249,0; полученное m/z 250,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 40: 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридин
Во флакон для микроволновой обработки с EtOH (2,5 мл) добавляли 3-бром-4-метилпиридин-2амин (250 мг, 1,34 ммоль) и 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-он (0,28 мл, 2,7 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали до 160°C в микроволновой печи в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли
- 40 037731
H2O и экстрагировали с использованием ДХМ (х3). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Очистка (КФХ, SiO2; 0-25% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (240 мг, выход 64%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H6BrF3N2, 278,0; полученное m/z 279,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=6,9 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H).
Промежуточное соединение 41: 8-бром-2-(трет-бутил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин
Во флакон для микроволновой обработки с EtOH (3 мл) добавляли 3-бром-4-метилпиридин-2-амин (100 мг, 0,54 ммоль), 1-бром-3,3-диметилбутан-2-он (0,16 мл, 1,18 ммоль) и фосфат калия (340 мг, 1,60 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали до 160°C в микроволновой печи в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Очистка (КФХ, SiO2; 0-30% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (105 мг, выход 74%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C12H15BrN2, 266,0; полученное m/z 67,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,56 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H), 1,41 (с, 9H).
Промежуточное соединение 42: 8-бром-7-метил-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин
Во флакон для микроволновой обработки с EtOH (2 мл) добавляли 3-бром-4-метилпиридин-2-амин (100 мг, 0,54 ммоль) и 2-бром-1-фенилэтан-1-он (213 мг, 1,07 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали до 160°C в микроволновой печи в течение 60 мин. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Очистка (КФХ, SiO2; 0-25% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (94 мг, выход 61%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C14H11BrN2, 286,0; полученное m/z 287,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,99-7,95 (м, 2H), 7,93 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 2H), 7,34-7,29 (м, 1H), 6,61 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,47 (с, 3H).
Промежуточное соединение 43: 8-бром-2-циклопропил-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин
Вг
Во флакон для микроволновой обработки с EtOH (3,0 мл) добавляли 3-бром-4-метилпиридин-2амин (100 мг, 0,535 ммоль) и 2-бром-1-циклопропилэтан-1-он (115 мкл, 1,176 ммоль) и фосфат калия (340 мг, 1,60 ммоль). Флакон закрывали крышкой и впоследствии нагревали до 160°C в микроволновой печи в течение 60 мин. После охлаждения до к.т. добавляли дополнительные количества 2-бром-1циклопропилэтан-1-она (120 мкл, 1,23 ммоль) и фосфата калия (340 мг, 1,60 ммоль). Флакон закрывали крышкой и реакционную смесь нагревали до 160°C в микроволновой печи в течение дополнительных 60 мин. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Очистка (КФХ, SiO2; 0-20% EtOAc/гексаны)обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде светло-оранжевого/желтого твердого вещества (36 мг, выход 27%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C11H11BrN2, 250,0; полученное m/z 251,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,57 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,14-2,06 (м, 1H), 1,00-0,94 (м, 2H), 0,85-0,80 (м, 2H).
Промежуточное соединение 44: 8-иод-7-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-α]пиридин
Во флакон для микроволновой обработки с EtOH (1,0 мл) добавляли 3-иод-4-метоксипиридин-2амин (100 мг, 0,4 ммоль) и 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-он (83 мкл, 2,7 ммоль). Флакон закрывали
- 41 037731 крышкой и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, впоследствии нагревали при 50°C в течение 18 ч, а затем при 100°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с использованием ДХМ (х3). Объединенные органические экстракты концентрировали. Очистка (КФХ, SiO2; 0-40% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества (81 мг, выход 59%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H6IF3N2O, 341,9; полученное m/z 343,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,92-7,90 (м, 1H), 6,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H).
Промежуточное соединение 45: 7-хлор-8-иод-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин
Во флакон для микроволновой обработки с EtOH (2,0 мл) добавляли 4-хлор-3-иодпиридин-2-амин (150 мг, 0,59 ммоль) и 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-он (122 мкл, 1,18 ммоль). Флакон закрывали крышкой и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем нагревали при 100°C в микроволновой печи в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (х3). Объединенные органические экстракты концентрировали. Очистка (КФХ, SiO2; 0-30% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества (190 мг, выход 93%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H3ClF3IN2, 345,9; полученное m/z 346,9 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,07-7,98 (м, 2H), 6,97 (д, J=7,1 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 46: 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин
Во флакон для микроволновой обработки добавляли промежуточное соединение 10 (3-хлор-4иодпиридин-2-амин) (144 мг, 0,57 ммоль), 3-бром-1,1,1-трифторацетон (0,12 мл, 1,13 ммоль), K2CO3 (78,2 мг, 0,57 ммоль) и EtOH (1,14 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 180°C в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge 18C OBD, 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, выход 37%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H3ClF3IN2, 345,9; полученное m/z 346,8 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,94 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 47: 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин
Во флакон для микроволновой обработки помещали 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин (промежуточное соединение 46, 30 мг, 86,6 мкмоль), метил-2,2-дифтор-2(фторсульфонил)ацетат (27,6 мкл, 0,216 ммоль), CuI (41,2 мг, 0,216 ммоль), DMPU (59,3 мкл, 0,49 ммоль) и ДМФА (0,6 мл). Флакон впоследствии вакуумировали и заполняли N2 (х3), после чего закрывали крышкой и герметизировали. Реакционную смесь впоследствии перемешивали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 30 мин. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через слой Celite®, элюируя ее с помощью EtOAc. После концентрирования фильтрата остаток повторно растворяли в смеси EtOAc и H2O. Органическую фазу промывали 1N HCl и впоследствии объединенные водные фазы экстрагировали с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NH4C1, затем солевым раствором (х3), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а остаток использовали без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H3ClF6N2, 288,0; полученное m/z 288,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение 48: 8-бром-2,1-бис(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин
К раствору 5-бром-6-(трифторметил)пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 12, 150 мг, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (0,45 мл) добавляли молекулярные сита 4 А с последующим добавлением 3
- 42 037731 бром-1,1,1-трифторпропан-2-она (0,45 мл, 4,3 ммоль). Смесь нагревали до 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором; сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Очистка (КФХ, SiO2; 0-50% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде почти белого твердого вещества (143 мг, выход 69%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H2BrF6N3, 334,0; полученное m/z 335,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение 49: 8-бром-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Вг
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 2-бром-1-циклопропилэтан-1-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H7BrF3N3, 306,0; полученное m/z 308,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,39 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 2,21-2,13 (м, 1H), 1,07-0,97 (м, 2H), 0,940,87 (м, 2H).
Промежуточное соединение 50: 8-бром-2-этил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
ния ния ния ния
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соедине48, с использованием 1-бромбутан-2-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H7BrF3N3, 294,0; полученное m/z 296,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 51: 8-бром-2-изопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соедине48, с использованием 1-бром-3-метилбутан-2-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H9BrF3N3, 308,1; полученное m/z 309,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение 52: 8-бром-7-изопропил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соедине48, с использованием 5-бром-6-изопропилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 13).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H9BrF3N3, 308,1; полученное m/z 309,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 53: 8-бром-2-(дифторметил)-7-изопропилимидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соедине48, с использованием 5-бром-6-изопропилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 13) и 3 бром-1,1-дифторпропан-2-она (промежуточное соединение 18) и нагревали реакционную смесь до 60°C в течение 15 ч.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H10BrF3N3, 290,1; полученное m/z 291,9 [M+H]+.
Промежуточное соединение 54: 8-бром-7-этил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 5-бром-6-этилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 14).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H7BrF3N3, 294,0; полученное m/z 296,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,37 (с, 1H), 8,67 (к, J=1,2 Гц, 1H), 2,92 (к, J=7,6 Гц, 2H), 1,29-1,19 (м, 3H).
Промежуточное соединение 55: 8-бром-2-(дифторметил)-7-этилимидазо[1,2-c]пиримидин
- 43 037731
Br
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 5-бром-6-этилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 14) и 3-бром1,1-дифторпропан-2-она (промежуточное соединение 18).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H8BrF2N3, 276,0; полученное m/z 277,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,37 (с, 1H), 8,43-8,30 (м, 1H), 7,37-7,00 (м, 1H), 2,91 (к, J=7,6 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 56: 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Br
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 5-бром-6-метилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 15).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C8H5BrF3N3, 280,0; полученное m/z 282,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,34 (с, 1H), 8,67 (к, J=1,2 Гц, 1H), 2,60 (с, 3H).
Промежуточное соединение 57: 8-бром-7-циклопропил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин <ХУср3 V Br
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 5-бром-6-циклопропилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 16).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H7BrF3N3, 306,0; полученное m/z 308,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 58: 8-бром-7-циклопропил-2-(дифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 5-бром-6-циклопропилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 16) и 3-бром-1,1-дифторпропан-2-она (промежуточное соединение 18).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H8BrF2N3, 288,0; полученное m/z 290,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 59: 8-бром-7-циклопропил-5-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 5-бром-6-циклопропил-2-метилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 17).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C11H9BrF3N3, 320,1; полученное m/z 322,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (к, J=1,2 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,50-2,44 (м, 1H), 1,12-1,02 (м, 4H).
Промежуточное соединение 60: 8-бром-7-циклопропил-2-(дифторметил)-5-метилимидазо[1,2с]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 5-бром-6-циклопропил-2-метилпиримидин-4-амина (промежуточное соединение 17) и 3-бром-1,1-дифторпропан-2-она (промежуточное соединение 18).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C11H10BrF2N3, 302,1; полученное m/z 304,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (дд, J=2,2, 1,7 Гц, 1H), 7,35-6,98 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,49-2,43
- 44 037731 (м, 1H), 1,10-1,01 (м, 4H).
Промежуточное соединение 61: 8-бром-3-хлор-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин
CI
Br
К раствору 8-бром-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 49, 113 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (198 мг, 1,5 ммоль) и нагревали смесь до 40°C в течение 20 ч. После охлаждения до к.т. неочищенную реакционную смесь переносили на колонку с силикагелем и очищали флэш-хроматографией (0-50% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (88 мг, выход 70%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H6BrClF3N3, 340,5; полученное m/z 341,8 [M+H]+.
Промежуточное соединение 62: 8-бром-2-циклопропил-3-фтор-7-(трифторметил)имидазо[1,2Щпиримидин
К раствору 8-бром-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 49, 63 мг, 0,23 ммоль) в ACN (3,0 мл) добавляли Selectfluor® (80 мг, 0,23 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Неочищенную смесь концентрировали досуха, разбавляли водой и экстрагировали с использованием ДХМ (х2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Неочищенную реакционную смесь очищали (КФХ, SiO2; 050% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30,5 мг, выход 46%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H6BrClF4N3, 324,0; полученное m/z 326,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,12-1,05 (м, 2H), 1,00-0, 95 (м, 2H).
Промежуточное соединение 63: 8-хлор-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 3-бром-1,1-дифторпропан-2-она (промежуточное соединение 18).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H4ClF5N2, 270,0; полученное m/z 271,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,80-8,75 (м, 1H), 8,59-8,54 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 7,26 (т, J=54,4 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 64: 8-хлор-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 1-бромпропан-2-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C9H6ClF3N2, 234,0; полученное m/z 235,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 65: 8-хлор-2-этил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 1-бромбутан-2-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H8ClF3N2, 248,0; полученное m/z 249,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 66: 8-хлор-2-изопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
- 45 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 1-бром-3-метилбутан-2-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для CnH10ClF3N2, 262,1; полученное m/z 2 63,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 67: 8-хлор-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения 48, с использованием 3-хлор-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 2-бром-1-циклопропилэтан-1-она.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для CnH8ClF3N2, 260,0; полученное m/z 261,1 [M+H]+.
Пример 1. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
Во флакон для микроволновой обработки помещали 8-хлор-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (промежуточное соединение 25, 29 мг, 0,107 ммоль), 7-хлор-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол (промежуточное соединение 1, 35,7 мг, 0,128 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (10 мол.%), насыщенный водный раствор Na2CO3 (0,37 мл) и 1,4-диоксан (1,5 мл). Флакон вакуумировали и заполняли N2 (х3), после чего закрывали крышкой и герметизировали. Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 17 ч, а затем охлаждали до к.т. Смесь впоследствии разбавляли EtOAc и промывали H2O. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (х2), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. После концентрирования под вакуумом остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2; 050% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30,7 мг, выход 74%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H7ClF5N5, 387,0; полученное m/z 388,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,85 (с, 1H), 9,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,31 (т, J=52,7 Гц, 1H).
Пример 2. 7-Хлор-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 7-хлор-8-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 20) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола (промежуточное соединение 2) и Pd(PPh3)4 в микроволновом реакторе при 110°C в течение 45 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H9ClF3N5, 351,0; полученное m/z 352,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,39 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,69 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 2,59 (с, 3H).
Пример 3. 6-(2,7-бис(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)бензо[d]тиазол-2(3H)-он
- 46 037731
Стадия A: 6-(2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-3-((2-(триметилсилил) этокси)метил)бензо[d]тиазол-2(3H)-он.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 33) и 6-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензо[d]тиазол-2(3H)-она (промежуточное соединение 9) в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H20F6N4O2SSi, 534,1; полученное m/z 535,1 [M+H]+.
Стадия B: 6-(2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)бензо[d]тиазол-2(3H)-он.
К раствору 6-(2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]Ίриазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)-3-((2-(Ίриметилсилил) этокси)метил)бензо[d]тиазол-2(3H)-он (36,9 мг, 69,1 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) добавляли ТФУ (0,56 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 30 мин. Растворитель впоследствии удаляли под вакуумом, а остаток растворяли в 2М растворе NH3 в MeOH (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge 18C OBD, 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (14,5 мг, выход 52%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H6F6N4OS, 404,0; полученное m/z 405,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,17 (с, 1H), 9,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1H).
Пример 4. 2-Циклобутил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
HN—N
Стадия A: 8-хлор-2-циклобутил-7-(4-фторфенил)-[1,2,4]Ίриазоло[1,5-a]пиридин.
Во флакон для микроволновой обработки помещали 8-хлор-2-циклобутил-7-иод[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (промежуточное соединение 29, 36 мг, 0,108 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (15,9 мг, 0,113 ммоль), Pd(PPh3)4 (6,3 мг, 5 мол.%), насыщенный водный раствор Na2CO3 (0,37 мл) и 1,4-диоксан (1,5 мл). Флакон вакуумировали и заполняли N2 (х3), впоследствии закрывали крышкой и герметизировали. Смесь впоследствии перемешивали в микроволновом реакторе при температуре 110°C в течение 45 мин.
Стадия B: 2-циклобутил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин.
В тот же флакон, что и на стадии A, при к.т. добавляли 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол (промежуточное соединение 2, 41,8 мг, 0,162 ммоль) и предкатализатор XPhos-Pd-G2 (7,6 мг, 9 мол.%) и свободное пространство продували N2. Флакон закрывали крышкой и перемешивали в микроволновом реакторе при температуре 150°C в течение 45 мин. После охлаждения до к.т. смесь впоследствии разбавляли EtOAc и промывали H2O. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (2х), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. После концентрирования фильтрата под вакуумом остаток очищали (КФХ, SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (21 мг, выход 49%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H20FN5, 397,2; полученное m/z 398,3 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,20 (с, 1H), 8,90 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,267,22 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,9 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 3,77-3,65 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,362,27 (м, 4H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,93-1,85 (м, 1H).
Пример 5: 6-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8ил)бензо[d]тиазол-2(3H)-он
Стадия A: 6-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)бензо[d]тиазол-2(3H)-он.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соедине
- 47 037731 ние 19) на стадии A и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((2-(триметилсилил) этокси)метил)бензо[d]тиазол-2(3H)-она (промежуточное соединение 9) на стадии В в микроволновом реакторе при 110°C в течение 1 ч.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H24F4N4O2SSi, 560,1; полученное m/z 561,2 [M+H]+.
Стадия B: 6-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)бензо[d]тиазол-2(ЗН)-он.
К раствору 6-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)бензо[d]тиазол-2(3H)-она (48,3 мг, 86,3 мкмоль) в ДХМ (1,4 мл) добавляли ТФУ (0,7 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 ч. Растворитель впоследствии удаляли под вакуумом, а остаток растворяли в 2М растворе NH3 в MeOH (1 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge 18C OBD, 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (19,4 мг, выход 52%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H10F4N4OS, 430,1; полученное m/z 431,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,54-7,50 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,19 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H).
Пример 6. 7-Циклопентил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
HN-N
Стадия A: 7-(циклопент-1-ен-1-ил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 19) и циклопентен-1-илбороновой кислоты на стадии А.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H16F3N5, 383,1; полученное m/z 384,2 [M+H]+.
Стадия B: 7-циклопентил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин.
К раствору 7-(циклопент-1-ен-1-ил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазол[1,5-a]пиридина (16,8 мг, 0,044 ммоль) в MeOH (0,83 мл) добавляли 20% гидроксида палладия на углероде (2 мг, 0,014 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 1,5 ч и впоследствии фильтровали через слой Celite®.
Фильтрат впоследствии концентрировали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge 18C OBD, 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (11,9 мг, выход 70%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H18F3N5, 385,1; полученное m/z 386,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,90 (ус, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,94-7,82 (м, 1H), 7,81-7,70 (м, 1H), 7,57 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,16-7,06 (м, 1H), 3,03-2,86 (м, 1H), 2,09-1,51 (м, 8H).
Пример 7. 7-(Азетидин-1-ил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
HN-n
Во флакон для микроволновой обработки помещали 7-хлор-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (пример 2, 10 мг, 28,4 мкмоль), азетидин (3,8 мкл, 56,9 мкмоль), предкатализатор RuPhos-Pd-G3 (2,4 мг, 10 мол.%), трет-бутоксид натрия (8,2 мг, 85,3 мкмоль) и толуол (0,57 мл; предварительно дегазированный барботированием N2 в течение 30 мин). Флакон вакуумировали и заполняли N2 (х3), после чего закрывали крышкой и герметизировали. Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. добавляли предкатализатор BrettPhos-Pd-G3 (2,6 мг, 10 мол.%), дополнительное количество азетидина (3,8 мкл, 56,9 мкмоль) и дополнительное количество t-BuONa (8,2 мг, 85,3 мкмоль) и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. смесь впоследствии разбавляли EtOAc и промывали H2O. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (х2), а объединен
- 48 037731 ные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. После концентрирования фильтрата под вакуумом остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge 18C OBD, 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH) с последующей препаративной ТСХ (50% EtOAc/гекс.) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 мг, выход 14%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H15F3N6, 372,1; полученное m/z 373,2 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,18 (с, 1H), 8,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,15 (т, J=1,2 Гц, 1H), 6,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,62 (т, J=7,5 Гц, 4H), 2,56 (с, 3H), 2,06 (п, J=7,4 Гц, 2H).
Пример 8. 7-(3 -Фторазетидин-1 -ил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин
HN-N
Стадия A: 7-хлор-8-(7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин.
К суспензии 7-хлор-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (пример 2, 630 мг, 1,79 ммоль) в ТГФ (6,3 мл) при 0°C порциями добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле; 107 мг, 2,69 ммоль), дожидаясь исчезновения пузырьков в промежутке между добавлениями. Реакционную смесь выдерживали при 0°C в течение 20 мин, а затем по каплям через шприц добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,32 мл, 1,79 ммоль). Реакционной смеси позволяли прогреться до к.т. и перемешивали ее еще в течение часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и медленно гасили H2O. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (х2), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а остаток очищали (КФХ, SiO2, 0-20% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (447 мг, выход 52%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H23ClF3N5OSi, 481,1; полученное m/z 482,1 [M+H]+.
Стадия B: 7-(3 -фторазетидин 1 -ил)-8-(7-метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 H-индазол-5ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин.
Способ А. Во флакон для микроволновой обработки помещали 7-хлор-8-(7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (20 мг, 41,5 мкмоль), гидрохлорид 3-фторазетидина (6,9 мг, 62,2 мкмоль), предкатализатор RuPhos-Pd-G3 (3,5 мг, 10 мол.%), трет-бутоксид натрия (16,0 мг, 166 мкмоль) и 1,4-диоксан (0,67 мл). Флакон вакуумировали и заполняли N2 (х3), после чего закрывали крышкой и герметизировали. Реакционную смесь впоследствии перемешивали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 1 ч. Смесь впоследствии разбавляли EtOAc и H2O и экстрагировали водный слой с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а остаток непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для С24Н28 F4N6OSi, 520,2; полученное m/z 521,1 [M+H]+.
Стадия С: 7-(3-фторазетидин-1-ил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин.
К раствору 7-(3 -фторазетидин 1 -ил)-8-(7-метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 H-индазол-5ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (65 мг, 0,125 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (1 мл, 13,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge 18C OBD, 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8 мг, выход 16%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H14F4N6, 390,1; полученное m/z 391,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,27 (с, 1H), 8,81 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,31-5,12 (м, 1H), 3,99-3,86 (м, 2H), 3,74-3,60 (м, 2H), 2,57 (с, 3H).
Пример 9. 2-Циклопентил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин.
HN-n
- 49 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-2-циклопентил-7-иод-[1,2,4]триазол[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 31) при 90°C в течение 6 ч на стадии A.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H22FN5, 411,2; полученное m/z 412,2 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,19 (с, 1H), 8,88 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,51 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,9 Гц, 2H), 6,98 (т, J=1,1 Гц, 1H), 3,30-3,23 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,77-1,68 (м, 2H), 1,66-1,59 (м, 2H).
Пример 10. 8-(7-Метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7карбонитрил
HN-N
Стадия A: 8-(7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбонитрил.
Во флакон для микроволновой обработки помещали 7-хлор-8-(7-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (пример 8, продукт после стадии А; 30 мг, 62,2 мкмоль), Zn(CN)2 (4,4 мг, 37,3 мкмоль), Pd(PPh3)4 (3,6 мг, 3,1 мкмоль) и ДМФА (0,14 мл). Флакон вакуумировали и заполняли N2 (х3), после чего закрывали крышкой и герметизировали. Реакционную смесь впоследствии перемешивали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 15 мин. Смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали водный слой с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (х3), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а остаток непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H23F3N6OSi, 472,2; полученное m/z 473,1 [M+H]+.
Стадия B: 8-(7-метил-1 H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [1,5-a] пиридин-7 карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 8, стадия C, с использованием 8-(7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбонитрила с получением указанного в заголовке соединения (12,1 мг, выход 57%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H9F3N6, 342,1; полученное m/z 343,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,48 (с, 1H), 9,29 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,05 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 2,62 (с, 3H).
Пример 11. 7-Метил-5-[7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил] индолин-2-он
О
Во флакон для микроволновой обработки помещали 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиридин (промежуточное соединение 40, 40 мг, 0,14 ммоль), 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он (промежуточное соединение 5, 59 мг, 0,22 ммоль) и хлор-(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (17 мг, 0,022 ммоль). Свободное пространство продували Ar и закрывали сосуд крышкой. Впоследствии добавляли диоксан (1,5 мл) и раствор K3PO4 (0,5 мл, 0,5М) и нагревали флакон при 160°C в течение 70 мин. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли смесью EtOAc/H2O. Слои разделяли и экстрагировали водный слой с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge 18C OBD, 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества (36 мг, выход 73%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H14F3N3O, 345,1; полученное m/z 346,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,54 (с, 1H), 8,49-8,43 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 7,03-6,99 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H).
Пример 12. 5-(7-(4-Фторфенил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-1H-индазол
- 50 037731
Стадия A: 8-хлор-7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридин.
Во флакон для микроволновой обработки помещали 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиридин (промежуточное соединение 46, 42 мг, 0,121 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (17,8 мг, 0,127 ммоль), Pd(PPh3)4 (7,0 мг, 5 мол.%), насыщенный водный раствор Na2CO3 (0,42 мл) и 1,4диоксан (1,7 мл). Флакон вакуумировали и заполняли N2 (х3), после чего закрывали крышкой и герметизировали. Смесь впоследствии перемешивали в микроволновом реакторе при температуре 110°C в течение 1 ч.
Стадия B: 5-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-1H-индазол.
В тот же флакон, что и на стадии A, при к.т. добавляли 5-(4,4,5-триметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1H-индазол (44,4 мг, 0,182 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (8,9 мг, 9 мол.%) и свободное пространство продували N2. Флакон закрывали и перемешивали в микроволновом реакторе при температуре 190°C в течение 1 ч. Смесь впоследствии разбавляли EtOAc и промывали H2O. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (х2), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. После концентрирования фильтрата под вакуумом остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка XBridge 18C OBD, 5-99% ACN в 20 мМ NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (32 мг, выход 66%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H12F4N4, 396,1; полученное m/z 397,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,12 (с, 1H), 8,67 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,64 (д, J=0,9 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,74 (дд, J=1,5, 0,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,26-7,19 (м, 3H), 7,17 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,9 Гц, 2H).
Пример 13. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2,7-бис(трифторметил)имидαзо[1,2-c]пиримидин
К раствору 8-бром-2,7-бис(трифторметил)имидaзо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 48, 30 мг, 0,1 ммоль), 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индaзола (промежуточное соединение 1, 30 мг, 0,11 ммоль) в 4:1 диоксан:водный Na2CO3 добавляли Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (7,3 мг, 10 мол.%); смесь дегазировали азотом (х3) и впоследствии нагревали до 90°C в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с использованием ДХМ (х2). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка (КФХ, SiO2; 050% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9,0 мг, 24%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H6ClF6N5, 405,0; полученное m/z 406,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,89 (с, 1H), 9,64 (с, 1H), 8,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,87 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,57 (д, J=0,6 Гц, 1H).
Пример с]пиримидин
14.
8-(7-Хлор-1H-индαзол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-
Стадия A: 5-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-амин.
К раствору 5-бром-6-(трифторметил)пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 12, 40 мг, 0,17 ммоль), 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 1, 55 мг, 0,20 ммоль) в 4:1 диоксан:насыщенный водный раствор Na2CO3 (2,9 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (13,5 мг, 10 мол.%). Смесь дегазировали азотом и впоследствии нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 30 мин. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли
- 51 037731 водой и экстрагировали с использованием EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Очистка (КФХ, SiO2; 0-100% EtOAc/гексаны) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 38%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C12H7ClF3N5, 313,0; полученное m/z 314,1 [M+H]+.
Стадия B: 8-(7 -хлор-1 Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин.
К раствору 5-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-амина (150 мг, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (0,45 мл) добавляли молекулярные сита 3 А (20 мг) с последующим добавлением 3-бром1,1-дифторпропан-2-она (промежуточное соединение 18, 128 мг, 0,74 ммоль). Смесь нагревали до 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали под вакуумом, а остаток очищали препаративной ТСХ (SiO2; 60% EtOAc/гексаны) с образованием указанного в заголовке соединения (7,2 мг, выход 29%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H7ClF5N5, 387,0; полученное m/z 388,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,85 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,57 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,21 (т, J=54,2 Гц, 1H).
Пример 15. 2-(Дифторметил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин
HN—n
Стадия A: 5-(7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиримидин-4-амин.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 14, с использованием 5-бром-6-(трифторметил)пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 12) и 7метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 3) на стадии A.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H24F5N5OSi, 497,5; полученное m/z 498,2 [M+H]+.
Стадия B: 2-(дифторметил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин.
К раствору 2-(дифторметил)-8-(7-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидина со стадии В (56 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (1,8 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Растворитель концентрировали под вакуумом и впоследствии повторно растворяли в EtOAc. Реакционную смесь разбавляли NaHCO3, экстрагировали с использованием EtOAc (х2), а объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка (КФХ, SiO2; 0-10% MeOH/ДХМ) обеспечивала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (25,8 мг, выход 62%).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H10F5N5, 367,1; полученное m/z 368,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,37 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,16 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,33-7,06 (м, 2H), 2,58 (с, 3H).
Пример 16. 8-(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин
HN-N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H10F5N5, 367,1; полученное m/z 368,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,36 (с, 1H), 9,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,29 (т, J=52,7 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 2,58 (с, 3H).
Пример 17. 7-Хлор-5-(2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8ил)индолин-2-он
- 52 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 7).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H8ClF5N4O, 402,0; полученное m/z 403,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 11,00 (с, 1H), 9,27 (дд, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,437,22 (м, 3H), 3,71 (с, 2H).
Пример 18. 7-Метил-5-(2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8ил)индолин-2-он
F3C^y N F Ха н А о
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H11F5N4O, 382,1; полученное m/z 383,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,63 (с, 1H), 9,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,31 (т, J(H-F)= 52,8 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 3,58 (с, 2H), 2,25 (с, 3H).
Пример 19. 8-(7 -Хлор-1H-индазол-5 -ил)-2,7-бис(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-a] пиридин £ L CF3
FsC^y^N
Al C|AA hn-n
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 33).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H6ClF6N5, 405,0; полученное m/z 406,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,87 (с, 1H), 9,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H).
Пример 20. 8-(7-Метил-1H-индазол-5-ил)-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин с
I L / CFз \ /7
HN—N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 33) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H9F6N5, 385,1; полученное m/z 386,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,40 (с, 1H), 9,34 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 2,58 (с, 3H).
Пример 21. 5 -(2,7-бис(Трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-a] пиридин-8-ил)-7 -хлориндолин-2-он
- 53 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 33) и 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 7) в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H7ClF6N4O, 420,0; полученное m/z 421,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 10,99 (с, 1H), 9,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,71 (с, 2H).
Пример 22. 5-(2,7-бис(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)-7-метилиндолин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 33) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5) в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H10F6N4O, 400,1; полученное m/z 401,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 10,66 (с, 1H), 9,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 3,59 (с, 2H), 2,25 (с, 3H).
Пример 23. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-7- (дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
IF JLs. At ' 3
F
JO CI'T>
HN—N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 38) с микроволновым нагревом при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H7CIF5N5, 387,0; полученное m/z 388,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,89 (с, 1H), 9,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6, 97 (т, J=53,4 Гц, 1H).
Пример 24. 8-(7-Метил-Ш-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
A'Vcp
F У.
HN—N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 38) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) с микроволновым нагревом до 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H10F5N5, 367,1; полученное m/z 368,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,43 (с, 1H), 9,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,75-7,67 (м, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,89 (т, J=53,7 Гц, 1H), 2,60 (с, 3H).
Пример 25. 7-Хлор-5-(7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8ил)индолин-2-он
- 54 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 38) и 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 7) в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H8ClF5N4O, 402,0; полученное m/z 403,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,07 (с, 1H), 9,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,96 (т, J(H-f)=53,5 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H).
Пример 26. 7-Метил-5-(7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8ил)индолин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 38) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5) в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H11F5N4O, 382,1; полученное m/z 383,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,69 (с, 1H), 9,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,89 (т, J(H-F)=53,1 Гц, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,28 (с, 3H).
Пример 27. 7-Метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]nиридина (промежуточное соединение 21), 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) и предкатализатора XPhos Pd G2 в микроволновом реакторе при 160°C в течение 1 ч.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H12F3N5, 331,1; полученное m/z 332,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,32 (с, 1H), 9,00 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=1,2 Гц, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).
Пример 28. 7-Этил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-7-этил-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 39), 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) и предкатализатора XPhos Pd G2 в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 ч.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H14F3N5, 345,1; полученное m/z 346,2 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,34 (с, 1H), 9,04 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 2,63 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,13 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 29. 7-Метокси-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
- 55 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-иод-7-метокси-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 22), 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) и предкатализатора XPhos Pd G2 в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H12F3N5O, 347,1; полученное m/z 348,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,26 (с, 1H), 9,12 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=1,1 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,56 (с, 3H).
Пример 30. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
F3C^Y^N
XI С|т>
HN—N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-циклопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 35).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17HnClF3N5, 377,1; полученное m/z 378,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,85 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,92-7,75 (м, 1H), 7,58-7,43 (м, 2H), 2,14 (тт, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 1,02 (ддд, J=8,3, 6,6, 3,9 Гц, 2H), 0,91-0,86 (м, 2H).
Пример 31. 2-Циклопропил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
F3C'^p'N
HN—N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-циклопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 35), 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) и предкатализатора XPhos Pd G2 в микроволновом реакторе при 110°C в течение 30 мин.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H14F3N5, 357,1; полученное m/z 358,2 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,35 (с, 1H), 9,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,04-0,99 (м, 2H), 0,90-0,86 (м, 2H).
Пример 32. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
-Μ
HN—N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-метил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 34).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H9ClF3N5, 351,0; полученное m/z 352,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,85 (с, 1H), 9,11 (дд, J=7,1, 0,9 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,84 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,62-7,45 (м, 2H), 2,46 (с, 3H).
Пример 33. 2-Метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
- 56 037731
XX \ Ж
HN-n
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-метил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 34) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H12F3N5, 331,1; полученное m/z 332,1 [M+H]+.
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,34 (с, 1H), 9,07 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 8,23-8,07 (м, 1H), 7,62 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 2,57 (т, J=0,8 Гц, 3H), 2,44 (с, 3H).
Пример 34. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин руу
F3c^XN сЛД
HN-N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 36).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H11ClF3N5, 365,1; полученное m/z 366,0 [M+H]+.
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,84 (с, 1H), 9,13 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,92-7,77 (м, 1H), 7,60-7,45 (м, 2H), 2,82 (к, J=7,6 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 35. 2-Этил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
FsC^Y^N
HN-n
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (промежуточное соединение 36) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H14F3N5, 345,1; полученное m/z 346,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,35 (с, 1H), 9,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 2,81 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 36. 5-[2-Этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]-7-метилиндолин-2-он
FsCZ^A-N
HN -/
О
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 36) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H15F3N4O, 360,1; полученное m/z 361,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,61 (с, 1H), 9,12-8,90 (м, 1H), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=25,4, 1,6 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,82 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 31. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-изопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
- 57 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-изопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 37).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H13ClF3N5, 379,1; полученное m/z 380,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,84 (с, 1H), 9,14 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,84 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,62-7,47 (м, 2H), 3,19-3,08 (м, 1H), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Пример 38. 2-Изопропил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-изопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 37) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H16F3N5, 359,1; полученное m/z 360,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,35 (с, 1H), 9,09 (дд, J=7,2, 0,7 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,63 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 3,12 (дт, J=13,9, 7,0 Гц, 1H), 2,57 (т, J=0,8 Гц, 3H), 1,28 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Пример 39. 5-[2-Изопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]-7-метилиндолин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-хлор-2-изопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 37) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H17F3N4O, 374,1; полученное m/z 375,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,61 (с, 1H), 9,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,12-6,97 (м, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,19-3,10 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Пример 40. 2-Изопропил-7-метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-бром-2-изопропил-7-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пирид,ина (промежуточное соединение 32), 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) и предкатализатора XPhos Pd G2 в микроволновом реакторе при 160°C в течение 1 ч.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H19N5, 305,2; полученное m/z 306,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 13,12 (с, 1H), 8,44 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,93 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 3,44-3,28 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Пример 41. 7-Хлор-8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
- 58 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 7-хлор-8-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]mриазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 20).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C14H6Cl2F3N5, 371,0; полученное m/z 374,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,86 (с, 1H), 9,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,4 Гц, 1H).
Пример 42. 7-(4-Фторфенил)-8-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-(mрифторметил)-[1,2,4]mриазоло[1,5a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-7-иод-2-(mрифторметил)-[1,2,4]mриазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 19) на стадии A и 7-фтор-5-(4,4,5,5-теmраметuл-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола на стадии B.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H10F5N5, 415,1; полученное m/z 416,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,09 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,07-7,00 (м, 3H).
Пример 43. 7- (4-Фторфенил)-8-(7-хлор-1H-индазол-5-uл)-2-(mрифторметил)-[1,2,4]mриазоло[1,5a]пuридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 19) при 90°C в течение 6 ч на стадии A и 7-хлор-5-(4,4,5,5-теmраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-uл)-1Hиндазола (промежуточное соединение 1) с Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 в микроволновом реакторе при 130°C в течение 30 мин на стадии В.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H10ClF4N5, 431,1; полученное m/z 432,0 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,72 (с, 1H), 9,19 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,75 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,34-7,29 (м, 3H), 7,16 (т, J=8,9 Гц, 2H).
Пример 44. 7-(4-Фторфенил)-8-(7-метuл-1H-индазол-5-uл)-2-(mрифторметил)-[1,2,4]mриазоло[1,5a]пuридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-7-иод-2-(трифторметuл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 19) на стадии A и Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 в микроволновом реакторе при 190°C в течение 1 ч на стадии B.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H13F4N5, 411,1; полученное m/z 412,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,88 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,99 (т, J=8,8 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H).
Пример 45. 8-(3-Фтор-1H-индазол-5-uл)-7- (4-фторфенил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пuридин
- 59 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-7-иод-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 19) в микроволновом реакторе при 100°C в течение 1 ч на стадии A и 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 4) на стадии В.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H10F5N5, 415,1; полученное m/z 416,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,66 (с, 1H), 9,18 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,54 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,26 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,15 (т, J=8,9 Гц, 2H).
Пример 46. 2-(Дифторметил)-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-2-(дифторметил)-7-иод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (промежуточное соединение 23) при 90°C в течение 6 ч на стадии A.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H14F3N5, 393,1; полученное m/z [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,23 (с, 1H), 9,10 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,55 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,38-7,18 (м, 3H), 7,13 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,00 (с, 1H), 2,43 (с, 3H).
Пример 41. 7-(4-Фторфенил)-2-(метоксиметил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-7-иод-2-(метоксиметил)-[1,2,4]триазол[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 24) на стадии A.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H18FN5O, 387,1; полученное m/z 388,2 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,17 (с, 1H), 8,95 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,287,24 (м, 3H), 7,10 (т, J=8,9 Гц, 2H), 6,99 (с, 1H), 4,57 (с, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).
Пример 48. 2-Циклопропил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием 8-хлор-2-циклопропил-7-иод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 26) при 90°C в течение 6 ч на стадии A.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H18FN5, 383,2; полученное m/z 384,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,15 (с, 1H), 8,82 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,257,20 (м, 2H), 7,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,9 Гц, 2H), 6,97 (с, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,15-2,08 (м, 1H), 1,040,98 (м, 2H), 0,93-0,88 (м, 2H).
Пример 49. 7-Изопропил-8-(7-метил-Ш-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
- 60 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием сложного пинаколового эфира изопропилбороновой кислоты и 8-хлор-7-иод-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 19) и на стадии A.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H16F3N5, 359,1; полученное m/z 360,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,80 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=1,4, 0,7 Гц, 1H), 7,09 (т, J=1,2 Гц, 1H), 3,04-2,90 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 50. 8-(1H-Индазол-5-ил)-7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 40) и 5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-индазола.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16HhF3N4 316,1; полученное m/z 317,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,18 (с, 1H), 8,52-8,48 (м, 2H), 8,14 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,82-7,79 (м, 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H).
Пример 51. 7-Фтор-5-[7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил]индолин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 40) и 7-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 6) при 130°C. Неочищенный продукт после обработки растирали в смеси EtOAc/гексаны (1:1), твердые вещества фильтровали и промывали смесью EtOAc/гексаны (1:1).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H11F4N3O 349,1; полученное m/z 349,7 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,98 (с, 1H), 8,50-8,47 (м, 2H), 7,20-7,15 (м, 1H), 7,13-7,10 (м, 1H), 7,04 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 2,24 (с, 3H).
Пример 52. 7-Метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 40) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) при 140°C.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H13F3N4 330,1; полученное m/z 331,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,26 (с, 1H), 8,51-8,48 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,60-7,58 (м, 1H), 7,137,11 (м, 1H), 7,06 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,57 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
Пример 53. 2-трет-Бутил-7-метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин
- 61 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-бром-2-(Ίрет-бутил)-7-метилимид,азо[1,2-a]nиридина (промежуточное соединение 41) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H22N4, 318,2; полученное m/z 319,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8,21 (д, J=6, 9 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,15-7,13 (м, 1H), 6,80 (д, J=6,9 Гц, 1H), 2,63-2,61 (м, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,30 (с, 9H).
Пример 54. 5-(2-трет-Бутил-7-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-7-метил-индолин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-бром-2-(трет-бутил)-7-метилимид,азо[1,2-a]nиридина (промежуточное соединение 41) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H23N3O 333,2; полученное m/z 334,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,51 (с, 1H), 8,28 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,047,02 (м, 1H), 6,73 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,24 (с, 9H).
Пример 55. 7-Метил-5-(7-метил-2-фенил-имидазо[1,2-a]nиридин-8-ил)индолин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-бром-7-метил-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 42) и 7метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5) при 140°C.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H19N3O 353,2; полученное m/z 354,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,54 (с, 1H), 8,38 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,85-7,80 (м, 2H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,84 (д, J=6, 9 Гц, 1H), 3,57 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
Пример 56. 7-Метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-фенил-имидазо[1,2-a]пиридин
HN-n
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-бром-7-метил-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 42) и 7метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола (промежуточное соединение 2) при 140°C.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H18N4, 338,2; полученное m/z 339,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,23 (с, 1H), 8,42 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,35 (с, 1h), 8,12 (с, 1H), 7,827,78 (м, 2H), 7,65-7,62 (м, 1H), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 6,88 (д, J=6,9 Гц, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
Пример 51. 2-Циклоnропил-7-метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)имидазо[1,2-a]nиридин
- 62 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-бром-2-циклопропил-7-метилимид,азо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 43) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола (промежуточное соединение 2) при 140°C.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C19H18N4, 302,2; полученное m/z 303,2 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,20 (с, 1H), 8,28 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,09 (с, 1h), 7,60 (с, 1H), 7,557,52 (м, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 6,77 (д, J=6, 9 Гц, 1H), 2,55 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,92-1,85 (м, 1H), 0,83-0,78 (м, 2H), 0,64-0,60 (м, 2H).
Пример 58. 5-[7-Метокси-2-(Ίрифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил]-7-метил-индолин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-иод-7-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 44) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5) при 130°C.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H14F3N3O2 361,1; полученное m/z 362,01 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,35-8,32 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,247,21 (м, 1H), 7,21-7,18 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,31 (с, 1H).
Пример 59. 7-Метокси-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-иод-7-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 44) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола (промежуточное соединение 2) при 130°C.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H13F3N4O, 346,1; полученное m/z 347,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,40-8,36 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,61 (с, 3H).
Пример 60. 7-Хлор-8-(7-метил-1H-инд,азол-5-ил)-2-(Ίрифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием промежуточного соединения 45 и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) при 130°C, применяя Pd(PPh3)4 в качестве катализатора.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H10ClF3N4, 350,1; полученное m/z 350,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,32 (с, 1H), 8,64-8,60 (м, 2H), 8,15 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 2,58 (с, 3H).
Пример 61. 5-(2,7-бис(Трифторметил)имид,азо[1,2-a]пиридин-8-ил)- 1H-индазол
- 63 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 47) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола. Применяли микроволновое излучение (190°C в течение 60 мин). В качестве катализатора использовали Pd(dppf)Cl2-ДХМ.
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H8F6N4 370,1; полученное m/z 371,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,67 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H).
Пример 62. 5-(2,7-бис(Трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-7-метил-1H-индазол
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 47) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2). Применяли микроволновое излучение (150°C в течение 45 мин).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H10F6N4 384,1; полученное m/z 385,2 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,30 (с, 1H), 8,80 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 2,57 (с, 3H).
Пример 63. 8-(7-Метил-1 H-индазол-5-ил)-2,1 -бис(трифторметил)имидазо[ 1,2-c] пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 48) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H9F6N5, 385,1; полученное m/z 386,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,44 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 2,64 (с, 3H).
Пример 64. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-этил-1-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-этил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 50).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H11ClF3N5, 365,1; полученное m/z 366,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,82 (с, 1H), 9,50 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 2,70 (к, J=7,5 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 65. 2-Этил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
- 64 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-этил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидина (промежуточное соединение 50) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H14F3N5, 345,1; полученное m/z 346,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,31 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,14 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 2,69 (к, J=7,9 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H), 1,20 (т, J=1,5 Гц, 3H).
Пример 66. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-изопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин /
А
HN—N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-изопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 51).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H13ClF3N5, 379,1; полученное m/z 380,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,82 (с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,84 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=0,9 Гц, 1H), 3,05-2,93 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Пример 61. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
N^Ny
F3cyN сАД HN-N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[ 1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 49).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17HnClF3N5, 377,1; полученное m/z 378,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,80 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,82 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 2,09-2,02 (м, 1H), 0,95-0,89 (м, 2H), 0,75-0,70 (м, 2H).
Пример 68. 2-Циклопропил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин
HN-N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[ 1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 49) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H14F3N5, 357,1; полученное m/z 358,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,28 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,16-8,12 (м, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 2,57 (с, 3H), 2,09-2,00 (м, 1H), 0,96-0,88 (м, 2H), 0,75-0,68 (м, 2H).
Пример 69. 7-Хлор-5- [2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил]индолин-2-он
- 65 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 49) и 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 7).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H12ClF3N4O, 392,1; полученное m/z 393,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,99 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,27 (дд, J=34,4, 1,6 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 2,07 (тт, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 0,95 (ддд, J=8,3, 6,4, 3,9 Гц, 2H), 0,81-0,64 (м, 2H).
Пример 70. 5-[2-(Циклопропил)- 7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил]-1-фториндолин2-он
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 49) и 7-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 6).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H12F4N4O 376,1; полученное m/z 377,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,88-6,72 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 2,12-2,04 (м, 1H), 0,97-0,92 (м, 2H), 0,78-0,73 (м, 2H).
Пример 71. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-7-изопропил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-7-изоnропил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 52).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H13ClF3N5, 379,1; полученное m/z 380,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,81 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,62 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,82 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,04-2,94 (м, 1н), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 72. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-изопропилимид,азо[1,2-c]пиримид,ин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-(дифторметил)-7-изоnропилимидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 53).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H14ClF2N5, 361,1; полученное m/z 362,1 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,79 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 8,33 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,80 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,12 (т, J(h-f)=54,5 Гц, 1H), 3,04-2,95 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 73. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-7-этил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримид,ин
- 66 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-7-этил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 54).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16HnClF3N5, 365,1; полученное m/z 366,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,80 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,69-8,59 (м, 1H), 8,30 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,62-7,46 (м, 1H), 2,69-2,59 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 74. 7-Этил-8-(7-метил-1 H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-7-этил-2-(трифторметuл)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 54) и 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H14F3N5, 345,1; полученное m/z 346,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,32 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,60 (к, J=1,1 Гц, 1H), 8,22-8,07 (м, 1H), 7,64 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,15 (т, J=1,3 Гц, 1H), 2,63-2,57 (м, 5H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 75. 8-(7 -Хлор-1 H-индазол-5 -ил)-2-(дифторметил)-7-этилимидазо[ 1,2-c] пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-(дифторметил)-7-этилимидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 55).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H12ClF2N5, 347,1; полученное m/z 348,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,78 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,34 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,27-6,96 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,5 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 76. 8-(7-Хлор-1 H-индазол-5 -ил)-7-метил-2-(трифторметил)имидазо[ 1 ,2-с]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 56).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C15H9ClF3N5, 351,0; полученное m/z 352,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,84 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,71-8,51 (м, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,03-7,80 (м, 1H), 7,57 (д, J=1,3 Гц, 1H), 2,38 (с, 3H).
Пример 77. 8-(7-Хлор-1 H-индазол-5 -ил)-7-циклопропил-2-(трифторметил)имидазо[ 1,2-c] пиримидин
- 67 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-7-циклопропил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 57).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17HnClF3N5, 377,7; полученное m/z 378,0 [M+H]+.
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,77 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,56 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,93 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=1,3 Гц, 1H), 2,03-1,88 (м, 1н), 1,11-1,04 (м, 2H), 0,95-0,88 (м, 2H).
Пример 78. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-7-циклопропил-2-(дифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-7-циклопропил-2-(дифторметил)имид,азо[1,2-c]пиримид,ина (промежуточное соединение 58).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H12ClF2N5, 359,7; полученное m/z 360,0 [M+H]+.
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13,76 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,28 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, J(H-F)=54,5 Гц, 1Н), 1,98-1,91 (м, 1Н), 1,08-1,03 (м, 2Н), 0,930,88 (м, 2Н).
Пример 79. 8-(7-Хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-5-метил-2-трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-7-циклоnропил-5-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 59).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H13ClF3N5, 391,1; полученное m/z 392,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,78 (с, 1H), 8,61 (к, J=1,3 Гц, 1H), 8,31-8,29 (м, 1H), 7,89 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=1,5 Гц, 1H), 2,81 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,08-1,04 (м, 2H), 0,91-0, 87 (м, 2H).
Пример 80. 8-(7-Хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-2-(дифторметил)-5-метилимидазо[1,2с]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-7-циклоnропил-2-(дифторметил)-5-метилимидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 60).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H14ClF2N5, 373,1; полученное m/z 374,1 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,75 (с, 1H), 8,30-8,28 (м, 2H), 7,90 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,11 (т, J(h-f)=54,6 Гц, 1H), 2,80 (с, 3H), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,09-1,04 (м, 2H), 0,91-0,86 (м, 2H).
Пример 81. 3-Хлор-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2с]пиримидин
- 68 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-3-хлор-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 61).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H10Cl2F3N5, 411,0; полученное m/z 411,9 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) d 13,84 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,81 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 2,11-2,03 (м, 1H), 1,20-1,15 (м, 2H), 0,93-0,89 (м, 2H).
Пример 82. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-2-циклопропил-3-фтор-7-(трифторметил)имидазо[1,2с]пицимидин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13, с использованием 8-бром-2-циклопропил-3-фтор-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 62).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H10ClF4N5, 395,1; полученное m/z 396,0 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,86 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,82 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,3 Гц, 1H), 2,12-2,03 (м, 1H), 1,17-1,10 (м, 2H), 0,88-0,81 (м, 2H).
Пример 83. 7-Циклопропил-2-(дифторметил)-5-метил-8-(7-(Ίрифторметил)-1H-индαзол-5-ил)имидазо[1,2-c]пиримидин
Указанное в заголовке соединение может быть получено способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 8-бром-7-циклопропил-5-метил-2-(Ίрифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина (промежуточное соединение 59) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7(Ίрифторметил)-1H-иццазола, который может быть получен способом, аналогичным для 7-хлор-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-индазола (промежуточное соединение 1).
Пример 84. 8-(7-Хлор-1H-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)-2-этил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение может быть получено способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 1) и 8-хлор-7-(дифторметил)-2-этил-[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридина, который может быть получен способом, аналогичным для 8-хлор-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триαзоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 38).
Пример 85. 8-(7-Хлор-Ш-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридин
Указанное в заголовке соединение может быть получено способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 1) и 8-хлор-2-циклопропил-7-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина, который может быть получен способом, аналогичным для 8-хлор-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (промежуточное соединение 38).
- 69 037731
Пример 86. 5-(2,7-бис(Трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8ил)-7-хлориндолин-2-он
Указанное в заголовке соединение может быть получено способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 7) и 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 47).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H8ClF6N3O, 419,0; полученное m/z 420,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,97 (с, 1H), 8,80 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,33-7,29 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 3,70 (с, 2H).
Пример 87. 5-(2,7-бис(Трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридин-8-ил)-7-метилиндолин-2-он
Указанное в заголовке соединение может быть получено способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (промежуточное соединение 5) и 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 47).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18HnF6N3O 399,1; полученное m/z 400,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,59 (с, 1H), 8,78-8,74 (м, 2H), 7,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08-7,05 (м, 1H), 7,02-7,00 (м, 1H), 3,56 (с, 2H), 2,25 (с, 3H).
Пример 88. 5-(2,7-бис(Трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридин-8ил)-7-хлор-1H-индазол
Указанное в заголовке соединение может быть получено способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 1) и 8-хлор-2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 47).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H7ClF6N4, 404,0; полученное m/z 405,0 [M+H]+.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,84 (уш. с, 1H), 8,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,86-7,79 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 1H), 7,47 (д, J=7,3 Гц, 1H).
Пример 89. 8-(7 -Хлор-1 H-индαзол-5 -ил)-2-изопропил-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 1) и 8-хлор-2-изопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 66).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C18H14ClF3N4, 378,1; полученное m/z 379,1 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,76 (с, 1H), 8,69 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,78-7,76 (м, 1H), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,00-2,89 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Пример 90. 2-Изопропил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
- 70 037731
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) и 8-хлор-2-изопропил-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 66).
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C16H7ClF6N4, 404,0; полученное m/z 405,0 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,27 (уш. с, 1H), 8,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,977,94 (м, 1H), 7,58-7,55 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 2,97-2,87 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Пример 91. 2-Циклопропил-8-(7-метил-1H-индαзол-5-ил)-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индaзола (промежуточное соединение 2) и 8-хлор-2-циkлопропил-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 67).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,27 (уш. с, 1H), 8,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,977,94 (м, 1H), 7,58-7,55 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 2,97-2,87 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Пример 92. 2-Этил-8-(7-метил-1H-индαзол-5-ил)-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индaзола (промежуточное соединение 2) и 8-хлор-2-этил-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 65).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,27 (с, 1H), 8,66 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,13-8,10 (м, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,57-7,54 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 2,64 (к, J=7,5 Гц, 2H), 2,56 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 93. 2-(Дифторметил)-8-(7-метил-1H-индαзол-5-ил)-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-b]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) и 8-хлор-2-дифторметил-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 63).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,32 (с, 1H), 8,80 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,56-8,45 (м, 1H), 8,18-8,08 (м, 1H), 7,66-7,54 (м, 1H), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,15-7,09 (м, 1H), 7,12 (т, J=54,4 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H).
Пример 94. 2-Метил-8-(7-метил-1H-индαзол-5-ил)-7-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиридин
- 71 037731
HN-N
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 11, с использованием 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (промежуточное соединение 2) и 8-хлор-2-метил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина (промежуточное соединение 64).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,27 (с, 1H), 8,65 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,95-7,92 (м, 1H), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,11-7,08 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).
Биологические анализы.
Анализ потока кальция.
Этот анализ применяли для проверки способности соединений ингибировать TARP γ8-зависимую активность AMPA-рецептора. AMPA-рецептор представляет собой неселективный катионный канал, активируемый глутаматом. Ионотропные глутаматные рецепторы обычно десенситизируются слишком быстро для обеспечения обнаруживаемого кальциевого входного тока в анализе на планшетном спектрофотометре для регистрации флуоресценции (FLIPR) (Strange et al. (2006). Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay. Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147-158). Однако такая десенситизация является неполной, и при постоянном присутствии глутамата сохраняется, по существу, стабильный ток (Cho et al. (2007). Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents. Neuron 55(6): 890-904).
Применяли анализ in vitro для определения эффективности тестируемых соединений в качестве ингибиторов глутаматного ответа канала, образованного G1uA1o-y8. Для обеспечения стехиометрического соотношения 1:1 между субъединицами GluA1o и γ8 в экспрессированном канале применяли слияние кДНК GRIA1o и CACNG8. Согласно публикации Shi et al. (2009) The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type. Neuron 62(5): 633-640 С-конец кДНК для GRIA1o сливали с Nконцом кДНК для γ8. Линкерная последовательность была QQQQQQQQQQEFAT. Каналы, экспрессированные при помощи этого конструкта, по-видимому, имеют свойства, аналогичные каналам, образованным при совместной экспрессии GRIA1o с избытком CACNG8 (Shi et al. 2009). Для применения в данном анализе была создана клональная клеточная линия клеток HEK293, экспрессирующая этот конструкт с маркером селекции генетицином.
Клетки, экспрессирующие слитный конструкт GRIA1o-CACNG8, выращивали в монослое на микротитровальных 96- или 384-луночных планшетах. Клетки промывали буфером для анализа (135 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 3 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 5 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES, pH 7,4, 300 мОс), применяя устройство для промывки - планшет Biotek EL405. Клетки впоследствии наполняли чувствительным к кальцию пигментом (Calcium-5 или Calcium-6, Molecular Devices) и тестовыми соединениями в диапазоне концентраций. Поток кальция после добавления 15 мкМ глутамата отслеживали с помощью сканера Molecular Devices FLIPR Tetra.
Флуоресценцию в каждой лунке нормализовали к флуоресценции лунок отрицательного и положительного контролей. В лунки отрицательного контроля соединения не добавляли, а лунки положительного контроля инкубировали с 10 мкМ CP465022 (неселективный по подтипу антагонист AMPA-рецептора) (Lazzaro et al. (2002). Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist. Neuropharmacology 42(2): 143-153). Зависимости ответов на глутамат от концентраций тестового соединения аппроксимировали четырехпараметрической логистической функцией.
Аппроксимированный параметр, соответствующий серединной точке, был взят в качестве ингибирующей эффективности соединения. Данные в табл. 4 ниже иллюстрируют наблюдаемую эффективность для соединений, описанных в настоящем документе. pIC50 обозначает отрицательный логарифм IC50 в мольных долях.
Применяя аналогичный протокол, соединения также тестировали на способность ингибировать TARP γ2-зависимую активность AMPA-рецептора. Соединения, которые были протестированы на TARP γ2-активность AMPA-рецептора, имели значения pIC50 менее 6.
- 72 037731
Таблица 4
№ прим. Название соединения р!С50
1 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 9, 5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 7-хлор-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин; 6-(2,7-бис(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8ил)бензо[d]тиазол-2(ЗН)-он; 2-циклобутил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Ниндазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин; 6-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8- ил)бензо[d]тиазол-2(ЗН)-он; 7-циклопентил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин; 7-(азетидин-1-ил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 7- (З-фторазетидин-1-ил)-8-(7-метил-1Ниндазол-5-ил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин; 2-циклопентил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Ниндазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин; 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5- а]пиридин-7-карбонитрил; 7-метил-5-[7-метил-2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8ил]индолин-2-он; 5- (7- (4-фторфенил)-2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)1Н-индазол; 8,5 8,1 10, 6 9, 6 10,1 9, 5 8, 6 10,8 7,7 9, 0 8,5
13 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2,7- бис(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 9, 5
14 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)7-(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 9, 4
15 2-(дифторметил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)7-(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 8,7
16 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин; 9, 0
17 7-хлор-5-(2-(дифторметил)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индолин2-он; 8,9
18 7-метил-5-(2-(дифторметил)-7-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индолин2-он; 8, 6
19 8- (7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2,7- бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 9, 6
20 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2,7бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 9, 3
21 5-(2,7-бис(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-7хлориндолин-2-он; 9, 5
22 5-(2,7-бис(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-7метилиндолин-2-он; 9, 1
23 8- (7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин; 9, 4
24 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин; 9,2
25 7-хлор-5-(7-(дифторметил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индолин2-он; 9, 2
26 7-метил-5-(7-(дифторметил)-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индолин2-он; 9, 0
27 7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин; 8,4
28 7-ЭТИЛ-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин; 9, 1
- 73 037731
29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 7-метокси-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 2-циклопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-метил-7- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 2-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-этил-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 2-ЭТИЛ-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 5-[2-этил-7-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил]-7-метилиндолин-2-он; 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-изопропил-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 2-изопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 5-[2-изопропил-7-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил]-7-метилиндолин-2-он; 2-изопропил-7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин; 7-хлор-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 7-(4-фторфенил)-8-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 7-(4-фторфенил)-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 8- (3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-7-(4-фторфенил)2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 7, 6 9, 8 9, 7 8,3 7, 9 9, 4 8, 8 8,7 9, 9 8,7 9, 2 6, 9 9, 0 9, 0 11,0 10,5 7, 6
46 2-(дифторметил)-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил1Н-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 10,5
47 7-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-8-(7-метил1Н-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 8,7
48 2-циклопропил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Ниндазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин; 10,1
49 7-изопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин; 10,5
50 8-(1Н-индазол-5-ил)-7-метил-2- (трифторметил)имидазо[ 1,2-а]пиридин; 7,2
51 7-фтор-5-[7-метил-2- (трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8ил]индолин-2-он; 7,2
52 7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; 8,0
53 2-трет-бутил-7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин; 7,5
54 5-(2-трет-бутил-7-метил-имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил)-7-метил-индолин-2-он; 7, 1
55 7-метил-5-(7-метил-2-фенил-имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил)индолин-2-он; 7,4
56 7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин; 7,9
57 2-циклопропил-7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин; 7, 6
58 5-[7-метокси-2-(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил]-7-метил-индолин-2-он; 7,8
59 7-метокси-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; 8,1
60 7-хлор-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; 9, 0
61 5- (2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2 — а]пиридин-8-ил)-1Н-индазол; 7,5
- 74 037731
62 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин-8-ил)-7-метил-1Н-индазол; 9, 5
63 8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2,7- бис(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 8,9
64 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-этил-7- (трифторметил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин; 9, 3
65 2-этил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 8,8
66 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-изопропил-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 10,0
67 8- (7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 9, 9
68 2-циклопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 9, 6
69 70 7-хлор-5-[2-циклопропил-7- (трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин-8- ил]индолин-2-он; 5-[2-(циклопропил)-7- (трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил]7-фтор-индолин-2-он; 9, 5 5, 3
71 8- (7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-изопропил-2(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 9, 8
72 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)7-изопропилимидазо[1,2-с]пиримидин; 9, 5
73 8- (7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-этил-2- (трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 9, 1
74 7-ЭТИЛ-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 8,7
75 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)7-этил-имидазо[1,2-с]пиримидин; 8,9
76 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-метил-2(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 8,5
77 8- (7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-2(трифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 9, 0
78 8- (7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-2(дифторметил)имидазо[1,2-с]пиримидин; 8, 6
79 80 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-5метил-2-трифторметил)имидазо[1,2— с]пиримидин; 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-7-циклопропил-2(дифторметил)-5-метил-имидазо[1,2— с]пиримидин; 8,9 9, 2
81 З-хлор-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2— с]пиримидин; 9, 9
82 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-циклопропил-Зфтор-7-(трифторметил)имидазо[1,2— с]пиримидин; 9, 5
86 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил)-7-хлориндолин-2-он; 9, 8
87 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил)-7-метилиндолин-2-он; 9, 4
88 5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил)-7-хлор-1Н-индазол; 10,3
89 8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-изопропил-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; 10, 6
90 2-изопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; 10, 0
91 2-циклопропил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; 9, 6
92 2-этил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; 9, 4
93 2-(дифторметил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)- 7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин; и 9, 3
94 2-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-7(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин. 8, 1
Электрофизиологический анализ.
Влияние выбранных соединений на токи эндогенных γ8-содержащего AMPA-рецептора оценивали с применением электрофизиологии всей клетки на остро диссоциированных мышиных гиппокампальных нейронах. Для этого анализа был выбран гиппокамп, поскольку CACNG8 (белок, кодируемый этим геном, представляет собой трансмембранный регуляторный белок типа I AMPA-рецептора, т.е. TARP) содержится преимущественно в большем количестве в этой области мозга (Tomita et al. (2003). Functional studies и distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins. J. Cell. Biol. 161(4): 805-816, 2003).
Гиппокампы выделяли из мышей C57blak6 на 4-12 неделях после рождения согласно протоколу, описанному Brewer (Brewer, G.J. (1997). Isolation and culture of adult rat hippocampal neurons. Journal of Neuroscience Methods 71(2): 143-155). Ниже приведен краткий обзор этой процедуры. У мышей вызывали асфиксию при помощи CO2, после чего их обезглавливали. Мозг быстро извлекали, после чего помещали в ледяную среду HABG. Состав среды HABG: HibernateA с добавлением 2% В27 и 0,5 мМ Glutamax (все
- 75 037731 реагенты от Life Technologies). Гиппокампы из мозгов подвергали микроиссечению, затем промывали HABG без кальция (Hibernate A minus Calcium, BrainBits; 2% В27, Life Technologies; 0,5 мМ glutamax, Life Technologies).
Гиппокампы впоследствии переносили в HABG без кальция с добавлением 2 мг/мл папаина (Worthington Biochemical). Их инкубировали при 30°C на роллере в течение 40 мин, затем осторожно растирали отполированной на огне стеклянной пипеткой. Супернатант, содержащий диссоциированные нейроны, собирали, затем центрифугировали в течение 2 мин при 200 g. Осадок клеток собирали и впоследствии ресуспендировали в 8 мл HABG. Живые клетки подсчитывали, затем высевали на 12 мм стеклянные покровные стекла в 2 мл HABG в 24-луночных планшетах с плотностью 50-100 клеток на покровное стекло. Клетки содержали при к.т. до применения.
Электрофизиологический анализ всей клетки выполняли, применяя стеклянные капиллярные трубки диаметром 1,5 мм (World Precision Instruments TW150-4) с тонким кончиком, вытянутым вытягивателем микропипеток Sutter P-97. В состав внутриклеточного буфера входило 90 мМ KF, 30 мМ KCl, 10 мМ HEPES и 5 мМ EGTA, pH 7,4, 290 мОс. В состав внеклеточного буфера входило 135 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 5 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES, pH 7,4, 300 мОс. Сопротивления открытых кончиком микропипеток при использовании этих растворов составляло 2-4 ΜΩ. Записи всех клеток с тел нейрональных клеток выполняли в режиме фиксации потенциала с применением усилителя Axon Axopatch 200B. Ток всей клетки измеряли, удерживая внутриклеточный потенциал на уровне -60 мВ, применяя фильтр низких частот 5 кГц. Клетки непрерывно перфузировали через квадратные стеклянные створы 7 мм с применением устройства переключения растворов с соленоидным управлением (Warner Instruments, PF-77B). Измеряли пиковый ток в ответ на 500 мс воздействия 10 мМ глутамата каждые 5 с до и после воздействия тестируемой композиции.
Для анализа средний пиковый ток 5 записей в присутствии тестируемого соединения делят на средний пиковый ток 5 записей до добавления тестируемой композиции. Соединения тестировали в концентрациях, по меньшей мере в десять раз превышающих оценку эффективности в анализе с кальциевым током, чтобы обеспечить близкое к насыщению заполнение рецептора.
Все патенты, заявки на патенты, публикации и презентации, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В настоящем документе предусмотрена любая комбинация вышеописанных групп различных переменных величин. В тексте описания группы и их заместители выбраны специалистом в данной области для получения стабильных функциональных групп и соединений.
Хотя в вышеизложенном описании приведены принципы настоящего изобретения и для целей иллюстрации описаны конкретные варианты осуществления, а также для целей иллюстрации приведены примеры, следует понимать, что разнообразные модификации могут быть внесены без отклонения от сущности и объема изобретения, и они будут попадать в объем приведенных ниже пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где X представляет собой N или CH;
    Y выбран из группы, состоящей из N, CH, CF и CCl;
    R1 представляет собой H или CH3;
    R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, CH2OCH3, C3-5циkлоалкила и фе нила;
    R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CH3 и CF3;
    R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-5 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
    4-z1---z2-^- выбран из группы, состоящей из -CH=N-; -CF=N-; -CH2-C(=O)- и -S-C(=O)-; или его фармацевтически приемлемые соли.
    - 76 037731
  2. 2. Соединение по п. 1, в котором X представляет собой N.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором X представляет собой СН.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой N.
  5. 5. Соединение по п.1 в котором Y представляет собой CH, CF или CCl.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой СН.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой H.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой CH3.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой Cl-6алкил, Cl-6галогеналкил, CH2OCH3, циклопропил, циклобутил, циклопентил или фенил.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CF2H, CF3.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой CF3.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой Н, F, Cl или CH3.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой C1-6алкил, Cl-6галогеналкил, Cl, CN, OCH3, фенил, замещенный F, циклопропил, циклопентил, азетидинил или азетидинил, замещенный F.
  14. 14. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой CF3.
  15. 15. Соединение по п.1, в котором
    -fz1- - -z24- представляет собой -CH=N-.
  16. 16. Соединение по п.1, в котором
    -fz1- - -z^- представляет собой CH2-C(=O)-.
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, имеющее структуру формулы (1A)
    где R1 представляет собой Н;
    R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, Cl-6галогеналкила, CH2OCH3 и C3-5циклоалкила;
    R4 выбран из группы, состоящей из галогена, Cl-6алкила, Cl-6алкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-5 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
    R5 выбран из группы, состоящей из
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, имеющее структуру формулы (1B)
    где R1 представляет собой Н;
    R2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, CH2OCH3, С3-5циклоалкила и фенила;
    R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-5 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
    R5 выбран из группы, состоящей из
    - 77 037731
  19. 19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, имеющее структуру формулы (1C)
    R1
    где Y выбран из группы, состоящей из CH, CF и CCl;
    R1 представляет собой H или CH3;
    R2 выбран из группы, состоящей из C1-6αлкила, C1-6гαлогенαлкила, CH2OCH3, C3-5циклоалкила и фенила;
    R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6aлкила, C1-6aлкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-5 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
    R5 выбран из группы, состоящей из
  20. 20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    7-хлор-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    6-(2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)бензо[d]тиазол-2(3H)-она;
    2-циклобутил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    6-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)бензо[d]тиазол-2(3H)-она;
    7-циклопентил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    7-(азетидин-1-ил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    7-(3-фторазетидин-1-ил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиридина;
    2-циклопентил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбонитрила;
    7-метил-5-[7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил]индолин-2-она;
    5-(7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-1H-индазола;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2,7-бис(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина;
    2-(дифторметил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидина;
    8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    7-хлор-5-(2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)индолин-2-она;
    7-метил-5-(2-(дифторметил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)индолин-2-она;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2,7-бис(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    5-(2,7-бис(трифторметил)- [1,2,4] триазоло [1,5-a] пиридин-8-ил)-7-хлориндолин-2-она;
    5-(2,7-бис(трифторметил)- [1,2,4] триазоло [1,5-a] пиридин-8-ил)-7-метилиндолин-2 -она;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    7-хлор-5-(7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)индолин-2-она;
    7-метил-5-(7-(дифторметил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)индолин-2-она;
    7-метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    7-этил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    7-метокси-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    2-циклопропил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-метил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    2-метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    2-этил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    5-[2-этил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]-7-метилиндолин-2-она;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-изопропил-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    2-изопропил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина;
    - 78 037731
    5-[2-изопропил-7 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-8-ил] -7-метилиндолин-2-она;
    2-изопропил-7-метил-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридина;
    7-хлор-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина;
    7-(4-фторфенил)-8-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 7-(4-фторфенил)-8-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 8-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-7-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 2-(дифторметил)-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 7-(4-фторфенил)-2-(метоксиметил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина; 2-циклопропил-7-(4-фторфенил)-8-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина;
    7 -изопропил-8-(7 -метил-1Н-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридина;
    8-( 1Н-индазо л-5 -ил) -7 -метил-2 -(трифторметил) имидазо [1,2-a] пиридина;
    7-фтор-5-[7-метил-2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил]индолин-2-она;
    7 -метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиридина;
    2-трет-бутил-7 -метил-8-(7 -метил-1H-индазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-a]пиридина;
    5-(2-трет-бутил-7-метилимидазо[1,2-a]пuридин-8-ил)-7-метилиндолин-2-она;
    7 -метил-5-(7-метил-2-фенилимидазо [ 1,2-a]пиридин-8-ил)индолин-2-она;
    7 -метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-фенилимидазо [ 1,2-a]пиридина;
    2-циклопропил-7 -метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)имидазо [ 1,2-a]пuридина;
    5-[7-метокси-2-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-8-ил] -7 -метилиндолин-2-она;
    7 -метокси-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиридина;
    7-хлор-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)имuдазо[1,2-a]пиридина;
    5-(2,7-бис(трифторметил)имuдазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-1H-индазола;
    5-(2,7-бис(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-8-ил)-7 -метил-1H-индазола;
    8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-2,7-бис(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пuримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-этил-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    2-этил-8-(7 -метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пuримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-изопропил-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пuримидина;
    2-циклопропил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    7-хлор-5-[2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил]индолин-2-она;
    5-[2-(циклопропил)-7-(трифторметил)имидазо [ 1 ,2-с]пиримидин-8-ил] -7 -фториндолин-2-она;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7 -изопропил-2-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-изопропилимидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7 -этил-2-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    7 -этил-8-(7 -метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пuримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(дифторметил)-7-этилимидазо [ 1,2-c]пuримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7 -метил-2-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7 -циклопропил-2-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пuримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7 -циклопропил-2-(дифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7 -циклопропил-5-метил-2-трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7 -циклопропил-2-(дифторметил)-5-метилимидазо [ 1,2-c]пuримuдина;
    3 -хлор-8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пuримuдина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-циклопропил-3 -фтор-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-c]пиримидина;
    5-(2,7-бис(трифторметил)имuдазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-7-хлориндолин-2-она;
    5-(2,7-бис(трифторметил)имuдазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-7-метилиндолин-2-она;
    5-(2,7-бис(трифторметил)имuдазо[1,2-a]пиридин-8-ил)-7-хлор-1H-индазола;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-изопропил-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиридина;
    2-изопропил-8-(7 -метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пuридина;
    2-циклопропил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиридина;
    2-этил-8-(7 -метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пuридина;
    2-(дифторметил)-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина и 2-метил-8-(7-метил-1H-индазол-5-ил)-7-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиридина; или его фармацевтически приемлемые соли.
  21. 21. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    7-циклопропил-2-(дифторметил)-5-метил-8-(7-(трифторметил)-1H-индазол-5-ил)имидазо[1,2-c]пиримидина;
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-7-(дифторметил)-2-этил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина и
    8-(7-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-циклопропил-7-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина; или его фармацевтически приемлемые соли.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность AMPAрецептора, содержащая:
    - 79 037731 (A) эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I)
    где X представляет собой N или CH;
    Y выбран из группы, состоящей из N, CH, CF или CCl;
    R1 представляет собой H или CH3;
    R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алkила, C1-6галогеналкила, CH2OCH3, C3-5циклоалкила и фенила;
    R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CH3 и CF3;
    R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алkила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-5 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
    4-ζ1---ζ2-^- выбран из группы, состоящей из -CH=N-; -CF=N-; -CH2-C(=O)- и -S-C(=O)-; или фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I); и (B) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  23. 23. Способ лечения субъекта, у которого диагностировано заболевание, расстройство или медицинское состояние, или который страдает от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью AMPA-рецептора, включающий введение требующему такого лечения субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I)
    где X представляет собой N или CH;
    Y выбран из группы, состоящей из N, CH, CF и CCl;
    R1 представляет собой H или CH3;
    R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, CH2OCH3, C3-5циклоалкила и фенила;
    R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CH3 и CF3;
    R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкила, CN, C3-5 циклоалкила, азетидинила, азетидинила, замещенного F, и фенила, замещенного F; и
    - -z^- выбран из группы, состоящей из -CH=N-; -CF=N-; -CH2-C(=O)- и -S-C(=O)-; или фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
  24. 24. Способ по п.23, в котором опосредованное AMPA-рецептором заболевание, расстройство или медицинское состояние выбрано из церебральной ишемии, травмы головы, травмы спинного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), хореи Хантингтона, нервных нарушений при СПИДе, эпилепсии, психических нарушений, нарушения подвижности, боли, спастичности, нервных нарушений, вызванных токсином в пище, различных нейродегенеративных заболеваний, различных психических заболеваний, хронической боли, мигрени, боли при раке и диабетической нейропатии, энцефалита, острого рассеянного энцефаломиелита, острой демиелинизирующей нейропатии (синдрома Гийена-Барре), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, рассеянного склероза, болезни Маркиафавы-Биньями, центрального понтинного миелинолиза, синдрома Девика, болезни Бало, вызванной ВИЧ или вирусом T-клеточной лейкемии человека (HTLV) миелопатии, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, вторичного демиелинизирующего заболевания, шизофрении, продромальной шизофрении, когнитивного расстройства, депрессии, тревожных расстройств, депрессии, сопровождающейся тревожностью, и биполярного расстройства.
    - 80 037731
  25. 25. Способ по п.24, в котором вторичное демиелинизирующее заболевание представляет собой поражение ЦНС при красной волчанке, нодозный полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз или изолированный церебральный васкулит.
  26. 26. Способ по п.23, в котором опосредованное AMPA-рецептором заболевание, расстройство или состояние представляет собой депрессию, посттравматическое стрессовое расстройство, эпилепсию, шизофрению, продромальную шизофрению или когнитивное расстройство.
EA201991045A 2016-10-26 2017-10-20 Конденсированные азагетероциклические соединения и их применение в качестве модуляторов ampa-рецептора EA037731B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662412867P 2016-10-26 2016-10-26
PCT/US2017/057564 WO2018080916A1 (en) 2016-10-26 2017-10-20 Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201991045A1 EA201991045A1 (ru) 2019-09-30
EA037731B1 true EA037731B1 (ru) 2021-05-14

Family

ID=60263051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991045A EA037731B1 (ru) 2016-10-26 2017-10-20 Конденсированные азагетероциклические соединения и их применение в качестве модуляторов ampa-рецептора

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10155769B2 (ru)
EP (1) EP3532476B1 (ru)
JP (1) JP6994029B2 (ru)
KR (1) KR102417483B1 (ru)
CN (1) CN109890823B (ru)
AU (1) AU2017350688B2 (ru)
CA (1) CA3039208A1 (ru)
CO (1) CO2019004143A2 (ru)
EA (1) EA037731B1 (ru)
IL (1) IL266183B (ru)
SG (1) SG11201902882UA (ru)
WO (1) WO2018080916A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109963851B (zh) * 2016-10-26 2021-11-30 詹森药业有限公司 融合的双环吡啶化合物及其作为ampa受体调节剂的用途
CA3113379A1 (en) * 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008113795A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
US20150344468A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Eli Lilly And Company 6-substituted-3h-1,3-benzothiazol-2-one compounds as tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001376A2 (en) 1998-07-02 2000-01-13 Eisai Co., Ltd Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
US20070293515A1 (en) * 2004-08-03 2007-12-20 Layton Mark E 1,3-Disubstituted Heteroaryl Nmda/Nr2b Antagonists
GB0719803D0 (en) * 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
WO2009068617A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
JO3041B1 (ar) * 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI714567B (zh) * 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
NZ736055A (en) 2015-04-29 2023-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as ampa receptor modulators
CN109963851B (zh) 2016-10-26 2021-11-30 詹森药业有限公司 融合的双环吡啶化合物及其作为ampa受体调节剂的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008113795A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
US20150344468A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Eli Lilly And Company 6-substituted-3h-1,3-benzothiazol-2-one compounds as tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PIROTTE B1, FRANCOTTE P, GOFFIN E, DE TULLIO P.: "AMPA receptor positive allosteric modulators: a patent review.", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 23, no. 5, 1 May 2013 (2013-05-01), GB, pages 615 - 628, XP009190352, ISSN: 0962-2594 *
SIMON JA GROVE, GARY A ROGERS, MING-QIANG ZHANG: "Positive modulators of the AMPA receptor", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, TAYLOR & FRANCIS, GB, vol. 10, no. 10, 1 October 2000 (2000-10-01), GB, pages 1539 - 1548, XP055448316, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.10.10.1539 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109890823B (zh) 2021-11-30
NZ751999A (en) 2021-06-25
CO2019004143A2 (es) 2019-05-10
IL266183A (en) 2019-06-30
EA201991045A1 (ru) 2019-09-30
CA3039208A1 (en) 2018-05-03
AU2017350688B2 (en) 2021-04-01
US10155769B2 (en) 2018-12-18
US20180111942A1 (en) 2018-04-26
KR102417483B1 (ko) 2022-07-05
CN109890823A (zh) 2019-06-14
EP3532476B1 (en) 2020-08-19
KR20190066068A (ko) 2019-06-12
SG11201902882UA (en) 2019-05-30
AU2017350688A1 (en) 2019-04-18
IL266183B (en) 2022-02-01
JP6994029B2 (ja) 2022-01-14
JP2019532981A (ja) 2019-11-14
WO2018080916A1 (en) 2018-05-03
EP3532476A1 (en) 2019-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10513523B2 (en) Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as AMPA receptor modulators
EP3288936B1 (en) Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as ampa receptor modulators
AU2017350689B2 (en) Fused bicylic pyridine compounds and their use as AMPA receptor modulators
NZ736872A (en) Modular photobioreactors system for the cultivation of algae
EP3532476B1 (en) Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators
EP3288935B1 (en) Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators
US10100045B2 (en) 3-aryl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine compounds and their use as AMPA receptor modulators
NZ751999B2 (en) Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators
NZ751998B2 (en) Fused bicylic pyridine compounds and their use as ampa receptor modulators
NZ736057A (en) Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
NZ736057B2 (en) Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators