TWI417100B - 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途 - Google Patents

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Description

二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途
本發明係關於用作麩胺酸受體之增效劑的新穎化合物、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在治療中之用途。
代謝型麩胺酸受體(mGluR)構成藉由麩胺酸活化之GTP結合蛋白(G蛋白)偶合受體之家族，且在包括神經塑性、神經發展及神經退化之中樞神經系統的突觸活性中具有重要作用。
mGluR在完整哺乳動物神經元中之活化引發以下反應中之一或多者：磷脂酶C之活化；磷酸肌醇(PI)水解之增加；細胞內鈣釋放；磷脂酶D之活化；腺苷環化酶之活化或抑制；環單磷酸腺苷(cAMP)形成之增加或減少；鳥苷酸環化酶之活化；環單磷酸鳥苷(cGMP)形成之增加；磷脂酶A2 之活化；花生四烯酸釋放之增加；及電壓閘控及配位體閘控離子通道之活性的增加或減少(Schoepp等人，1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin等人，1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi及Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55)。
已識別八種mGluR亞型，其基於主序列相似性、信號轉導連接及藥理學概況而分成三組。I組包括mGluR1及mGluR5，其活化磷脂酶C及細胞內鈣信號之產生。II組(mGluR2及mGluR3)及III組(mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8)mGluR介導對腺苷酸環化酶活性及環狀AMP含量 之抑制作用。關於綜述，參見Pin等人，1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294。
mGluR家族受體之活性與哺乳動物CNS中之許多正常過程有關，且為用於治療多種神經病及精神病之化合物的重要標靶。對於誘發海馬趾長期增強及小腦長期壓抑而言，需要mGluR之活化(Bashir等人，1993, Nature, 363:347; Bortolotto等人，1994, Nature, 368:740; Aiba等人，1994, Cell, 79:365; Aiba等人，1994, Cell, 79:377)。亦已證明mGluR活化在傷痛刺激及痛覺缺失中之作用(Meller等人，1993, Neuroreport, 4:879; Bordi及Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223)。另外，mGluR活化已表明在多種其他正常過程中具有調節作用，該等正常過程包括突觸傳輸、神經元發展、細胞凋亡神經元死亡、突觸塑性、空間學習、嗅覺記憶、心臟搏動之中樞控制、覺醒、馬達控制及前庭視覺反射之控制(Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031; Pin等人，1995, Neuropharmacology，前述；Knopfel等人，1995, J. Med. Chem., 38:1417)。
關於mGluR之神經生理學作用說明的新近進展已確定該等受體在急性及慢性神經病及精神病以及慢性及急性疼痛病症之治療中為有希望之藥物標靶。由於mGluR之生理學及病理生理學重要性，因此需要可調節mGluR功能之新穎藥物及化合物。
吾人已識別一類調節mGluR功能之化合物。在一態樣 中，本發明提供式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合： 其中：R1 為鹵基或C1-3 鹵烷氧基；Q為或，且R2 為氫或C1-3 烷基，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合。
本發明亦提供製備式I化合物之方法。
本發明另外提供一種包含根據式I之化合物連同醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物；在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防與需要此治療之動物的麩胺酸功能障礙相關聯之神經病及精神病的方法。該方法包含向動物投與治療有效量之式I化合物或包含此量之醫藥組合物的步驟。
本發明亦提供根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在製造用於治療本文所提及之病況的藥物中之用途。
另外，本發明提供一種適用於治療之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文所述之化合物顯示作為代謝型麩胺酸受體之調節劑的活性且更特定言之顯示作為mGluR2受體之增效劑的活性。預期該等化合物將適用於在治療中作為醫藥品，詳言之適用於治療與麩胺酸功能障礙相關聯之神經病及精神病。
 定義
除非在本說明書中另作描述，否則用於本說明書中之命名法一般遵照在Nomenclature of Organic Chemistry (有機化學命名法)，部分A、B、C、D、E、F及H(Pergamon Press, Oxford, 1979)中所述之實例及規則，該文獻關於其命名化學結構之例示性化學結構名稱及規則係以引入的方式併入本文中。視情況，可使用以下化學命名程式來產生化合物名稱：ACD/ChemSketch, 5.09版/2001年9月，Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada。
如本文中所用之術語"C1-3 烷基"意謂具有一至三個碳原子之直鏈、支鏈或環烴基團，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基。
如本文中所用之術語"C1-3 鹵烷氧基"意謂具有一至三個碳原子及至少一個鹵基取代基之直鏈或支鏈烷氧基，且包括氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、三氟丙氧基、氟異丙氧基及其類似基團。
如本文中所用之術語"鹵基"意謂鹵素且包括呈放射性及非放射性形式之氟、氯、溴、碘。
符號Δ當用於本文中時意謂加熱或施加熱。
術語"醫藥學上可接受之鹽"意謂與投與患者相容之酸性加成鹽或鹼性加成鹽。
"醫藥學上可接受之酸性加成鹽"為以式I表示之化合物的任何無毒性有機或無機酸性加成鹽。形成合適鹽之說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸及酸金屬鹽，諸如正磷酸一氫鈉及硫酸氫鉀。形成合適鹽之說明性有機酸包括單羧酸、二羧酸及三羧酸。說明性地，該等酸例如為乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸及其他磺酸，諸如甲烷磺酸及2-羥基乙烷磺酸。當化學上可行時，可形成單酸式鹽或二酸式鹽且該等鹽可以水合溶劑合或大體上無水之形式存在。一般而言，與其游離鹼形式相比，該等化合物之酸性加成鹽更可溶於水及各種親水性有機溶劑中且一般證明較高熔點。例如在分離式I化合物以用於實驗室用途或用於後續轉化為醫藥學上可接受之酸性加成鹽中，可使用其他非醫藥學上可接受之鹽，例如草酸鹽。
"醫藥學上可接受之鹼性加成鹽"為以式I表示之酸化合物的任何無毒性有機或無機鹼加成鹽。形成合適鹽之說明性 無機鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成合適鹽之說明性有機鹼包括脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如甲胺、三甲胺、甲基吡啶或氨。選擇適當鹽可為重要的以使得分子中其他處之酯官能基(若存在)不水解。
"溶劑合物"意謂其中將合適溶劑之分子併入晶格中的式I化合物或式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。合適溶劑在以溶劑合物形式投與之劑量下為生理上可容許的。合適溶劑之實例為乙醇、水及其類似物。當水為溶劑時，將分子稱為水合物。
術語"立體異構體"為僅在其原子之空間方向方面不同之個別分子之所有異構體的通用術語。其包括鏡像異構體(對映異構體)、幾何(順式/反式)異構體及具有一個以上彼此不成鏡像之對掌性中心的化合物之異構體(非對映異構體)。
術語"治療"意謂基於暫時或永久性方式減輕症狀、消除症狀原因，或預防或減緩指定病症或病況之症狀的表現。
術語"治療有效量"意謂在治療指定病症或病況中有效之化合物的量。
術語"醫藥學上可接受之載劑"意謂無毒性溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑或其他與活性成份混合以允許形成醫藥組合物(亦即能夠投與患者之劑型)的物質。此載劑之一種實例為通常用於非經腸投藥之醫藥學上可接受之油。
化合物
所述化合物一般符合式I： 其中：R1 為鹵基或C1-3 鹵烷氧基；Q為或；且R2 為氫或C1-3 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合。
在一特定實施例中，R1 為氯或三氟甲氧基。
在另一實施例中，R1 為三氟甲氧基。
在又一實施例中，Q為。
在又一實施例中，Q為，其中R2 為H。
在另一實施例中，R1 為氯或三氟甲氧基且Q為。
在又一實施例中，R1 為三氟甲氧基且Q為。
在又一實施例中，R1 為氯或三氟甲氧基且Q為。
在另一實施例中，R1 為氯或三氟甲氧基且Q為。
所提及實施例之每一者的醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學異構體或其組合係涵蓋於本發明之範疇內。
熟習此項技術者將瞭解，當本發明之化合物含有一或多個對掌性中心時，本發明之化合物可呈對映異構體或非對映異構體形式或呈外消旋體混合物之形式存在，且分離為對映異構體或非對映異構體形式或外消旋體混合物。本發明包括式I化合物之任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋體或其混合物。例如可藉由外消旋體之對掌性層析分離，藉由自光學活性起始物質合成或依據隨後所述程序之不對稱合成法來製備本發明化合物之光學活性形式。
熟習此項技術者亦將瞭解，本發明之特定化合物可呈幾何異構體形式存在，例如烯烴之E及Z異構體。本發明包括式I化合物之任何幾何異構體。亦咸瞭解，本發明涵蓋式I化合物之互變異構體。熟習此項技術者亦將瞭解，本發明 之特定化合物可呈溶劑合物(例如水合物)以及非溶劑合物之形式存在。亦咸瞭解，本發明涵蓋式I化合物之所有該等溶劑合物形式。
式I化合物之鹽亦在本發明之範疇內。一般而言，使用此項技術中熟知之標準程序，例如使充分鹼性化合物(例如烷基胺)與可提供生理學上可接受之陰離子之合適酸(例如HCl或乙酸)反應，來獲得本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。亦可能藉由在水性介質中，以一當量鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽(諸如乙醇鹽或甲醇鹽)或適當鹼性之有機胺(諸如膽鹼或葡甲胺)處理具有適當酸性質子(諸如羧酸或苯酚)之本發明化合物，繼而藉由習知純化技術來製造相應鹼金屬(諸如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(諸如鈣)之鹽。
在本發明之一實施例中，式I化合物可轉化為其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特定言之為酸性加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
製備方法
根據式I之化合物可藉由如本文所說明之各種合成方法來製備。因此特定結構特徵及/或取代基之選擇可能影響一種方法勝於另一方法之選擇。
在該等通用準則中，可採用本文所述之方法製備本發明例示之子群化合物。除非另外指明，否則所述流程及方法 中之變數具有與上文關於式I給出之定義相同之定義。
一般熟習此項技術者因此應瞭解，適合本文所揭示方法中之一或多者的變化及添加將允許合成根據式I之其他化合物。
藉由以下描述本發明之若干實施例的實例來進一步說明本發明。藉由說明提供對實例1、2及4所提供之合成流程及合成程序且不應將其解釋為限制本發明。熟習此項技術者將瞭解，其他所說明之化合物可易於藉由與所述方法類似之方法來製備。
合成流程：
用於典型程序中之試劑及條件：(a)SOCl2 、Δ; (b)2-氯-N-羥基乙脒、K2 CO3 、MeCN，接著DMF、Δ; (c)QH、K2 CO3 、MeCN、Δ。
(a)在一典型程序中，將100 mmol之7-甲基-1-側氧基-2-(經取代-苄基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸溶解於過量亞硫醯氯中且在回流下加熱30 min。將反應混合物冷卻至室溫且 濃縮以提供7-甲基-1-側氧基-2-(經取代-苄基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-碳醯氯。
(b)向7-甲基-1-側氧基-2-(經取代-苄基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-碳醯氯(100 mmol)於MeCN(50 mL)中之溶液中添加2-氯-N-羥基乙脒(110 mmol)及K2 CO3 (200 mmol)。將混合物攪拌隔夜，接著以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMF(50 mL)中且在回流下加熱3.5 h。將冷卻溶液以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。二氧化矽管柱層析(10-35 % EtOAc/己烷)提供2-經取代-苄基-5-(3-氯甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮。
(c)向2-(經取代-苄基)-5-(3-氯甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(100 mmol)於MeCN中之溶液中添加K2 CO3 (200-300 mmol)及合適胺(QH，150-200 mmol)。加熱混合物以提供所需異吲哚酮，將其藉由二氧化矽管柱層析(1-5% 2 M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 中)純化。
實例1:7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮
向5-(3-氯甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲 氧基苄基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(3.25 g，7.43 mmol)於MeCN(50 mL)中之溶液中添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.77 g，14.9 mmol)及K2 CO3 (2.57 g，18.6 mmol)。將混合物溫至40℃歷時24 h，接著冷卻至室溫且以水稀釋。以EtOAc萃取混合物且將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物以己烷濕磨且過濾。二氧化矽管柱層析(40-80% EtOAc/己烷)，繼而以1% MeOH/Et2 O濕磨提供呈無色固體狀之經Boc保護之中間物(4.78 g)。
將經Boc保護之中間物溶解於CH2 Cl2 (15 mL)中且添加1:1 TFA/CH2 Cl2 (40 mL)。45 min後將反應混合物濃縮且以NaHCO3 水溶液鹼化至pH約為9-10。以CH2 Cl2 萃取產物。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。二氧化矽管柱層析(1-5% 2 M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 中)提供呈無色泡沫狀之7-甲基-5-(5-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(3.79 g)。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.94-3.05 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (br s, 4H)。
實例2:2-(4-氯-苄基)-5-[3-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-[1,2,4] 二唑-5-基]-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
向2-(4-氯-苄基)-5-(3-氯甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-7-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(40 mg，0.103 mmol)於MeCN(4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.309 mmol)及(1s,4s)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(31 mg，0.154 mmol)。在60℃下將混合物加熱隔夜。將反應冷卻且以水稀釋，接著以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。二氧化矽管柱層析(1% 2 M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 中)提供呈棕色固體狀之2-(4-氯苄基)-5-[3-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-[1,2,4]二唑-5-基]-7-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(27 mg)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.26 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.66 (d, 1H)。
實例4:2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
向2-(4-氯-苄基)-5-(3-氯甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-7-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(40 mg，0.103 mmol)於MeCN(4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.0當量)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(29 mg，0.154 mmol)。在70℃下將混合物加熱1週。將 反應冷卻且以水稀釋，接著以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。二氧化矽管柱層析(10-50% EtOAc/己烷)提供呈油狀物之經Boc保護之中間物。將此殘餘物溶解於1:1 TFA/CH2 Cl2 中歷時30分鐘，接著將反應混合物濃縮且以NaHCO3 水溶液鹼化至pH約為9-10。以CH2 Cl2 萃取產物。將有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且以1 MHCl萃取。將水相以6 M NaOH鹼化且以CH2 Cl2 萃取。將有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮以提供呈無色油狀物之2-(4-氯苄基)-7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮(29 mg)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.97 (br s, 4H),2.84 (s, 3H), 2.62 (br s, 4H)。
下表中所示之化合物說明本發明：
醫藥組合物
本文所述之化合物一般可調配為包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括(但不限於)散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。
固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑。固體載劑亦可為囊封物質。
在散劑中，載劑為細粉狀固體，其與細粉狀化合物活性組份混合。在錠劑中，使活性組份與具有必要結合特性之載劑依合適比例混合，且壓實成所需形狀及尺寸。
製備栓劑組合物時，首先將諸如脂肪酸甘油酯與可可奶油之混合物的低熔點蠟熔融且藉由(例如)攪拌，使活性成份分散於其中。接著將熔融均質混合物傾入合宜尺寸之模具中且使其冷卻且固化。
合適載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。
術語"組合物"亦意欲包括活性組份與作為載劑之囊封材料的調配物，從而提供膠囊，在該膠囊中由載劑圍繞活性組份(有或無其他載劑)，載劑因此與活性組份相締合。類似地，包括扁囊劑。
可將錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊製造為適用於口服之固體劑型。
液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，活性化合物之無菌水或丙二醇水溶液可為適用於非經腸投藥之液體製劑。液體組合物亦可在聚乙二醇水溶液中調配成溶液。
用於口服之水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且視需要添加合適著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。用於口服用途之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份連同黏性物質一起分散於水中來製造，該黏性物質諸如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他在醫藥調配技術中已知之懸浮劑。意欲用於口服用途之例示性組合物可含有一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐 劑。
視投藥模式而定，醫藥組合物將包括約0.05%w(重量%)至約99%w，更特定言之約0.10%w至50%w之本發明化合物，所有重量百分比均係以組合物之總重量計。
用於本發明之實踐的治療有效量可由一般熟習此項技術者使用包括個別患者之年齡、重量及反應的已知標準來確定，且應證在正在治療或預防之疾病的情形中。
醫學用途
本文所述之化合物顯示作為代謝型麩胺酸受體之調節劑的活性，且更特定言之顯示作為mGluR2受體之增效劑的活性。預期該等化合物將適用於在治療中作為醫藥品，詳言之適用於治療動物且特定言之人類的與麩胺酸功能障礙相關聯之神經病及精神病。
更特定言之，神經病及精神病包括(但不限於)心臟繞道外科手術及移植後繼發之諸如腦損之病症、中風、大腦缺血、脊髓外傷、頭外傷、週產期缺氧、心跳驟停、血糖過低神經元損害、癡呆(包括AIDS誘發性癡呆)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's Chorea)、肌萎縮性側索硬化、眼睛損傷、視網膜病、認知障礙、自發性及藥物誘發性帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉痙攣及與包括顫動之肌肉痙攣相關聯之病症、癲癇症、抽搐、長久癲癇狀態導致之腦損、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、尿失禁、物質耐受性、物質戒斷(包括諸如鴉片劑、菸鹼、煙製品、酒精、苯并二氮呯、可卡 因、鎮靜劑、安眠劑等之物質)、精神病、精神***症、焦慮症(包括廣泛性焦慮症、恐慌症、社交恐懼症、強迫症及外傷後壓力症(PTSD))、情感障礙(包括抑鬱症、躁症、雙極性病症)、晝夜節律障礙(包括時差感及換班工作)、三叉神經痛、聽力損失、耳鳴、眼部黃斑退化、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性及慢性疼痛狀態、嚴重疼痛、難以治療之疼痛、神經痛、發炎性疼痛及外傷後疼痛)、遲發性運動不能、睡眠障礙(包括發作性睡病)、注意力不足/過動症及行為障礙。
因此，本發明提供一種根據式I之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療上文論述病況中任一者之藥物的用途。
另外，本發明提供一種治療患有上文論述病況中任一者之受檢者的方法，藉此向需要此治療之患者投與有效量之根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明亦提供一種如上文所定義適用於治療中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
除非相反特定指示，否則在本說明書之上下文中，術語"治療"亦包括"預防"。應相應地解釋術語"治療性"及"治療地"。在本發明之上下文中，術語"治療"另外涵蓋投與有效量之本發明化合物以減輕預先存在之急性或慢性疾病病況或減輕復發病況。此定義亦涵蓋用於預防病況復發之預防性治療及對於慢性病症之連續治療。
在用於諸如人類之溫血動物的治療中，本發明之化合物 可以習知醫藥組合物之形式藉由任何途徑來投與，該等途徑包括經口、肌肉內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸腔內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內及藉由注射至關節中。在本發明之較佳實施例中，投藥途徑為經口、靜脈內或肌肉內。
劑量將視投藥途徑、患者之疾病嚴重程度、年齡及重量，及為特定患者確定個別方案及劑量含量之主治醫師通常考慮之其他因素而定。
如上所述，本文所述之化合物可以適用於經口使用之形式提供或傳遞，例如以錠劑、***劑、硬膠囊及軟膠囊、水溶液、油性溶液、乳液及懸浮液之形式。或者，可將化合物調配為局部投與，例如調配為乳膏、軟膏、凝膠、噴霧或水溶液、油性溶液、乳液或懸浮液之形式。本文所述之化合物亦可以適用於經鼻投藥之形式提供，例如以經鼻噴霧、滴鼻劑或乾粉之形式。化合物可以栓劑形式投與至***或直腸。本文所述之化合物亦可以非經腸方式投與，例如藉由靜脈內、肺泡內、皮下或肌肉內注射或輸注。化合物可藉由吹入法來投與(例如呈細粉狀散劑形式)。化合物亦可經皮或舌下投與。
除其在治療性醫藥中之用途外，式I化合物或其鹽在用於評估mGluR相關活性抑制劑在作為搜尋新穎治療劑之部分的實驗動物中之作用的活體外及活體內測試系統的發展及標準化中適用作藥理學工具。該等動物包括(例如)貓、狗、兔、猴、大鼠及小鼠。
通用方法
起始物質為市售的或早期描述於文獻中。
在對於1 H NMR而言分別於300、400及400 MHz下操作之Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光譜儀上，使用TMS或殘餘溶劑信號作為參照，除非另作說明，否則以氘化氯仿作為溶劑來記錄1 H及13 C NMR光譜。所有報導之化學位移均以δ標度上之ppm及如出現於記錄中之信號的精細***來表示(s：單峰，br s：寬單峰，d：雙重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
在由Alliance 2795(LC)及ZQ單一四極質譜儀組成之Waters LCMS上記錄分析線內液相層析分離(analytical in line liquid chromatography separation)，繼而記錄質譜偵測。質譜儀配備有以陽離子及/或陰離子模式操作之電噴霧離子源。離子噴霧電壓為±3 kV且質譜儀係以0.8 s之掃描時間自m/z 100-700開始掃描。對於管柱(X-Terra MS, Waters, C8, 2.1×50 mm, 3.5 mm)應用5%至100%乙腈於10 mM乙酸銨(水溶液)或於0.1% TFA(水溶液)中之線性梯度。
在具有二極體陣列偵測器、使用XTerra MS C8, 19×300 mm，7 mm作為管柱之Gilson自動製備型HPLC上運作製備型逆向層析。
在旋轉矽膠/石膏(Merck，具有硫酸鈣之60 PF-254)塗佈玻璃片(使用TC Research 7924T Chromatotron，具有1 mm、2 mm或4 mm之塗層)上進行藉由Chromatotron之純化。
亦使用Chem Elut萃取塔(Varian，目錄號#1219-8002)、Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE管柱(Varian，目錄號#12256018; 12256026; 12256034)，或藉由二氧化矽填充玻璃管柱中之急驟層析來進行產物之純化。
在2450 MHz下產生連續輻射之Smith合成器單模式微波空腔(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)中進行微波加熱。
可使用功能活性之標準檢定來分析本發明化合物之藥理學特性。此項技術中熟知麩胺酸受體檢定之實例，如描述於(例如)Aramori等人，1992, Neuron, 8:757; Tanabe等人，1992, Neuron, 8:169; Miller等人，1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs，等人，1997, J. Neurochemistry, 1997,69:151中。該等公開案中所述之方法係以引用的方式併入本文中。合宜地，可藉助於量測細胞內鈣，表現mGluR2之細胞中之[Ca2+ ]i 的活動作用之檢定來研究本發明之化合物。
使用Bridgland-Taylor, M.H.，等人，J. Pharm. Tox. Methods 54 (2006)189-199所述之方法來評估hERG活性。
在25℃下平衡24 h之後測定pH 7.4磷酸鹽緩衝液中之溶解性，且使用HPLC-UV及LC-MSMS進行定量。
將[35 S]-GTPγS結合檢定用以功能性地檢定mGluR2受體活化作用。使用具有自穩定表現人類mGluR2之CHO細胞製備之膜的[35 S]-GTPγS結合檢定來量測化合物對於人類mGluR2受體之別構活化劑活性。該檢定係基於促效劑與G 蛋白偶合受體結合以刺激G蛋白處之GDP-GTP交換的原理。因為[35 S]-GTPγS為不可水解之GTP類似物，所以其可用以提供GDP-GTP交換之指數，且由此提供受體活化作用之指數。GTPγS結合檢定因此提供對於受體活化作用之定量量測。
自以人類mGluR2穩定轉染之CHO細胞製備膜。在室溫下以測試化合物(3 nM至300 μM)將膜(30 μg蛋白)培育15分鐘，隨後添加1 μM麩胺酸，且在30℃下在500 μl含有30 μM GDP及0.1 nM [35 S]-GTPγS(1250 Ci/mmol)之檢定緩衝液(20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2 )中培育30 min。在2 ml聚丙烯96孔板中一式三份地進行反應。藉由真空過濾使用Packard 96孔收集器及Unifilter-96, GF/B過濾微板來終止反應。以冰冷洗滌緩衝液(10 mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.4)洗滌濾板(4×1.5 ml)。乾燥濾板且將35 μl閃爍流體(Microscint 20)添加至各孔中。藉由對Packard TopCount上之板計數來測定結合放射能之量。使用GraphPad Prism來分析資料，且使用非線性回歸計算EC50 及Emax 值(相對於最大麩胺酸作用而言)。
如下表中所說明，本文所述之化合物一般具有有利之溶解性、低電容以在本文所述之mGlnR2調節劑活性檢定中活化hERG離子通道且具高度活性，其具有如所示之EC50 值。

Claims (15)

  1. 一種根據式I之化合物： 其中：R1 為鹵基或C1-3 鹵烷氧基； Q為或，且R2 為氫或C1-3 烷基，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合，其中R1 為氯或三氟甲氧基。
  3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合，其中R1 為三氟甲氧基。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學 異構體或其組合，其中Q為。
  5. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合，其中Q為且R2 為H。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學 異構體或其組合，其中R1 為氯或三氟甲氧基且Q為
  7. 如請求項6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合，其中R1 為三氟甲氧基且Q為
  8. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合，其中R1 為氯或三氟甲氧基且Q為
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合，其中該化合物係選自：7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-5-[3-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-[1,2,4]二唑-5-基]-7-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]二唑-5-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]二唑-5-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；或2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基甲基)- [1,2,4]二唑-5-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合，其係用作藥物。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、光學異構體或其組合之用途，其係用於製造用以治療與麩胺酸功能障礙相關聯之神經病及精神病的藥物。
  13. 一種如請求項10之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療與麩胺酸功能障礙相關聯之神經病及精神病的藥物。
  14. 如請求項12或13之用途，其中該等神經病及精神病係選自心臟繞道外科手術及移植後繼發之腦損、中風、大腦缺血、脊髓外傷、頭外傷、週產期缺氧、心跳驟停、血糖過低神經元損害、癡呆、AIDS誘發性癡呆、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's Chorea)、肌萎縮性側索硬化、眼睛損傷、視網膜病、認知障礙、自發性及藥物誘發性帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉痙攣及與包括顫動之肌肉痙攣相關聯之病症、癲癇症、抽搐、長久癲癇狀態導致之腦損、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、物質耐受性、物質戒斷、精神病、精神***症、焦慮症、廣泛性焦慮 症、恐慌症、社交恐懼症、強迫症及外傷後壓力症(PTSD)、情感障礙、抑鬱症、躁症、雙極性病症、晝夜節律失常、時差感、換班工作、三叉神經痛、聽力損失、耳鳴、眼部黃斑退化、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、嚴重疼痛、難以治療之疼痛、神經痛、發炎性疼痛及外傷後疼痛、遲發性運動不能、睡眠障礙、發作性睡病、注意力不足/過動症及行為障礙。
  15. 如請求項14之用途，其中該等神經病及精神病係選自阿茲海默氏病、長久癲癇狀態導致之腦損、物質耐受性、物質戒斷、精神病、精神***症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、社交恐懼症、強迫症及外傷後壓力症(PTSD)、情感障礙、抑鬱症、躁症及雙極性病症。
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