JP2002105085A - 新規イミダゾチアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】メタポトロビックグルタメート受容体（以下、
ｍＧｌｕＲと言う）作用を有し、さらに詳しくはｍＧｌ
ｕＲ１に特異的に作用し、脳梗塞の予防・治療剤として
有用な新規なイミダゾチアゾール誘導体および医薬品の
提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾチア
ゾール誘導体又はその塩、およびそれを有効成分とする
医薬。 （式中Ｒ^１、Ｒ^２：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキ
ル、又はシクロアルキル Ｒ^３：Ｈ、又は低級アルキル Ｒ^４、Ｒ^５：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ニト
ロ、置換可能低級アルキル、置換可能アリール、置換可
能ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル等 Ｘ：酸素又はＨ）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，新規なイミダゾチ
アゾール誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】グルタミン酸は，ほ乳類の中枢神経系に
おいて神経伝達物質として働いている（Mayer M. L. an
d Westbrook G. L., Prog. Neurobiol., 28(1987)197-2
76）。最近の研究により，グルタミン酸の高次脳神経機
能における重要性が明らかにされてきている。グルタミ
ン酸は神経終末より放出され，シナプス後膜あるいは神
経終末に存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞
活性あるいは神経伝達物質の放出を調節している。グル
タミン酸受容体は，種々の薬理学的，生理学的研究か
ら，現在大きく二つのカテゴリーに分類されている。そ
の一つはイオンチャネル内蔵型であり，もう一つは代謝
調節型の受容体である（Hollmann M. and Heinemann
S., Annu. Rev. Neurosci., 17(1994)31-108）。分子生
物学的研究により，メタボトロピックグルタメート受容
体（以下ｍＧｌｕＲという）には，ｍＧｌｕＲ１乃至ｍ
ＧｌｕＲ８の異なる８種類のサブタイプが存在すること
が報告されている。ｍＧｌｕＲは，Ｇタンパク質を介し
てホスホリパーゼ，イノシトール３リン酸（ＩＰ３），
カルシウムと情報を伝える受容体（ｍＧｌｕＲ１及びｍ
ＧｌｕＲ５）と，Ｇｉタンパク質と共役しｃＡＭＰ産生
を抑制する受容体（ｍＧｌｕＲ２，ｍＧｌｕＲ３，ｍＧ
ｌｕＲ４，ｍＧｌｕＲ６，ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ
８）とに分類される。これら受容体は，それぞれ異なる
脳内分布を示し，例えばｍＧｌｕＲ６は脳内には存在せ
ず網膜上にのみ存在し，それぞれの受容体が異なる生理
的役割を担っているものと推察されている（Nakanishi
S., Neuron 13(1995)1031-1037）。

【０００３】これまでイオンチャネル内蔵型グルタミン
酸受容体と比較してｍＧｌｕＲに選択的な化合物が報告
されており（Hayashi Y. et al., Br. J. Pharmacol. 1
07(1992)539-543; Hayashi Y. et al., J. Neurosci. 1
4(1995)3370-3377）、これらの化合物を用いた研究によ
り，ｍＧｌｕＲと種々の病態との関連が以下乃至に
報告されている。 ｍＧｌｕＲ作動薬である（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ
シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（以下（１Ｓ，
３Ｒ）−ＡＣＰＤという）の投与により，てんかんが誘
発される（Tizzano J. P. et al., Neurosci. Lett., 1
62(1993)12-16; McDonald J. W. et al., J. Neurosc
i., 13(1993)4445-4455）。さらに，ｍＧｌｕＲ１の拮
抗薬で，かつｍＧｌｕＲ２の作動薬である（Ｓ）−４−
カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン（以下
（Ｓ）−ＣＨＰＧという）の種々のてんかんモデルでの
有効性が報告されている（Dalby, N. O. & Thomsen, C.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 276(1996)516-522）。 脊髄後角神経細胞への痛覚刺激の伝達にｍＧｌｕＲの
関与することが電気生理学的実験により証明されている
（Young, M. R. et al., Neuropharmacology, 33(1994)
141-144; ibid, 34(1995)1033-1041）。さらに，ラット
において，（Ｓ）−ＣＨＰＧに熱及び機械的痛覚刺激の
回避反応を遅くさせる作用があることが報告されている
（Young, M. R. et al., Br. J. Pharmacol., 114(199
5)316P）。 （１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤや（ＲＳ）３，５−ジヒド
ロキシフェニルグリシン（以下３，５−ＤＨＰＧとい
う）はマウスやラット脳実質に微量投与，又は全身投与
するとけいれんを伴って，神経細胞死を引き起こす（Li
partit, M. et al.,Life Sci., 52(1993)PL85-90; McDo
nald, J. W. et al., J. Neurosci., 13(1993)4445-445
5; Tizzano, J. P., et al., Neuropharmacology, 34(1
995)1063-3067）。これは，ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕ
Ｒ５が活性化された結果によると考えられている。 ベンゾジアゼピンの慢性投与により，依存性が形成さ
れることがよく知られている。ベンゾジアゼピンの７日
間持続投与後の２日目と３日目に，（１Ｓ，３Ｒ）−Ａ
ＣＰＤのｍＧｌｕＲを介したイノシトール・リン脂質の
代謝回転が上昇することが報告され，ベンゾジアゼピン
の退薬症候群の発現にｍＧｌｕＲが関与していることが
示唆されている（Mortensen, M. et al., J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 274(1995)155-163）。

【０００４】すなわち以上の報告は，ｍＧｌｕＲ１に作
用する化合物が，てんかん，痛み，神経変性疾患（心臓
バイパス手術及び移植術後の脳不全，発作，脳虚血，脊
髄外傷，頭部外傷，アルツハイマー病，ハンチングトン
舞踏病，筋萎縮性側索硬化症，エイズに起因する痴呆，
周産期の低酸素症，心拍停止，低血糖性ニューロン損
傷，視力障害と網膜症，特発性及び薬品誘発性パーキン
ソン病），不安、ストレス性疾患（ベンゾジアゼピン退
薬症候群、過敏性腸症候群）に有用であることを示す。
さらに，ｍＧｌｕＲ１に作用する化合物はグルタミン酸
による神経伝達の機能障害によって起こるけいれん，偏
頭痛，尿失禁，精神病，阿片耐性と禁断症状，コカイン
禁断症状，不安，嘔吐，脳水腫，慢性疼痛，及び晩発性
ジスキニジーにも有用であると考えられる。また、ＷＯ
９９／４４６３９では、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤のラット脳
梗塞モデルでの有効性を確認していることから、脳梗塞
の予防・治療剤として有用であると考えられる。イミダ
ゾチアゾール誘導体としては、特開平２−１７８２８９
号及び特開平２−３０６９１７号にはイミダゾ［２，１
−ｂ］チアゾールの２位にアセチル基や、エトキシカル
ボニル基を有する化合物が抗潰瘍作用及び脳機能改善作
用を有することが示され、ＷＯ８７／００５２５には、
合成中間体として２位に置換されたアゼチジンカルボニ
ルを有するイミダゾチアゾール誘導体が示されている。
一方、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導
体については、ＵＳ４７３６０３８、特開昭６３−１０
４９８５号、ＥＰ２００１３４には２位がフェニルアル
キルアミノカルボニルで置換されたジヒドロイミダゾチ
アゾール誘導体が免疫増強作用を有することが示され、
J. Med. Chem., (1981), 24(5), 604-609には、抗炎症
作用を示す２位にアルキル基、エトキシカルボニル基、
メチルスルホニル基等を、３位にアルキル基、フェニル
基等を有するジヒドロイミダゾチアゾール誘導体または
３位にメチル基を有するヘキサヒドロチアゾロベンゾイ
ミダゾール誘導体が開示されている。しかし，これらの
文献には、イミダゾチアゾール誘導体が，メタボトロピ
ックグルタメート受容体作用を有することについては開
示も示唆もされていない。従来，メタボトロピックグル
タメート受容体作用薬を有する化合物としては，アミノ
酸又はペプチド構造の化合物（特開平７−２６７９０８
号参照）及びチエノ［２，３−ｂ］インドール構造の化
合物（ＷＯ９５／２５１１０号参照）、シクロプロパク
ロメンカルボン酸誘導体（特開平８−１６９８８４号参
照）、３−ビニルインドール誘導体（ＷＯ９７／０５１
０９号参照）、ピリジノ［２，３−ｂ］インドール誘導
体（ＷＯ９７／０５１３７号参照）、２−アミノ−２−
シクロブチルプロピオン酸誘導体（特開平１０−１２０
６３５）、イミダゾベンゾチアゾール誘導体（ＷＯ９８
／０６７２４号参照）、チアゾロベンゾイミダゾール誘
導体（ＷＯ９９／４４６３９号参照）、１，２−オキサ
ジン誘導体（ＷＯ００／２６１９８）が報告されてい
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】メタボトロピックグル
タメート受容体作用薬としては、上記の化合物等が知ら
れているが、さらに優れたメタボトロピックグルタメー
ト受容体作用を有する化合物が望まれている。本発明の
目的は優れたメタボトロピックグルタメート受容体作用
を有し、新規な基本骨格であるイミダゾチアゾール誘導
体及びその塩を提供すること、更にはこれらを含有する
医薬を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、イミダゾチアゾ
ール誘導体がメタボトロピックグルタメート受容体に強
い活性を有することを見出し本発明を完成させるに至っ
た。即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるチアゾ
ロベンゾイミダール誘導体又はその塩を有効成分とする
医薬，及びメタボトロピックグルタメート受容体作用薬
に関する。

【０００７】

【化４】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹、Ｒ²：同一又は異なって、水素、低級アルキル、又
はシクロアルキルＲ³：Ｈ、又は低級アルキル Ｒ⁴、Ｒ⁵：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、
置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリ
ール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ⁹、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、

【化５】 Ａ環：環中に二重結合を１又は２有していてもよく、環
原子が炭素原子であるか、炭素原子１−３個がヘテロ原
子であってもよく、環上に置換基を有していてもよい炭
素環、又は置換されてもよい芳香族ヘテロ環 Ｒ⁶、Ｒ⁷：同一又は異なってＨ、置換されてもよい低級
アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよ
いヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、又は一体となって置換されてもよ
いシクロアルキル又飽和ヘテロ環を形成してもよい。Ｒ
^6a：＝Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹ Ｒ⁸：Ｈ、又は低級アルキル Ｒ⁹：Ｈ、ＯＨ、又は飽和ヘテロ環 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹：同一又は異なってＨ、置換されてもよい低
級アルキル 又は、一体となって環原子として他のヘテロ原子を有し
てもよく、置換されてもよいヘテロアリール又は飽和ヘ
テロ環を形成しても良い。 Ｘ：酸素原子又はＨ

【化６】 ここで作用薬或いはリガンドとはアンタゴニスト（anta
gonist）及び／又はアゴニスト（agonist）を意味する
ものとする。

【０００８】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示される化合物に
ついてさらに説明すると，次の通りである。本明細書の
一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる
用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。「低級アルキル」とは、Ｃ1-6アルキルであ
り、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチルなどのＣ1-4アルキル、さらに好ましく
はＣ1-3アルキルである。「置換されてもよい低級アル
キル」の好ましい置換基としては、アリール、飽和へテ
ロ環、ヘテロアリール、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−シクロアル
キル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、又は低級アルキル−Ｏ−
で置換されてもよい低級アルキルでモノ又はジ置換され
てもよいアミノが挙げられる。「低級アルキレン」と
は、Ｃ1-6アルキレンであり、好ましくはメチレン、エ
チレン、プロピレン、イソプロピレン、ｔ−ブチレンな
どのＣ1-4アルキレン、さらに好ましくはＣ1-3アルキレ
ンである。「アリール」とは、全体として６〜１４員の
芳香族炭化水素環基であり、ビフェニルを含む。好まし
くは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等であり、これ
らは１以上の置換基を有していてもよい。「シクロアル
キル」とは、３〜８員のシクロアルキルを意味し、好ま
しくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等であり、これらは１以上の置換基
を有していてもよい。

【０００９】「ヘテロアリール」とは，窒素原子，酸素
原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４個
を含む５又は６員ヘテロアリール，または，ベンゼン環
や他のヘテロ環と縮合した２環系ヘテロアリールを意味
し，該ヘテロアリールとしては，ピロール，イミダゾー
ル，ピラゾール，ピリジン，ピラジン，ピリミジン，ピ
リダジン，トリアゾール，チオフェン，チオピラン，フ
ラン，ピラン，ジオキソラン，チアゾール，イソチアゾ
ール，チアジアゾール，チアジン，オキサゾール，イソ
キサゾール，オキサジアゾール，フラザン，ジオキサゾ
ール，オキサジン，オキサジアジン，ジオキサジン，ト
リアジン，テトラゾール等が挙げられる。縮合したヘテ
ロアリールとしてはインドール，イソインドール，イン
ダゾール，キノリン，キナゾリン，キノキサリン，イソ
キノリン，ベンゾイミダゾール，ベンゾチオフェン，ベ
ンゾチアゾール，ベンゾフラン，ベンゾフラザン，イミ
ダゾピリジン，イミダゾピラジン，ピリドピリジン，フ
タラジン，ナフチリジン，インドリジン，プリン，キノ
リジン，シンノリン，イソクマリン，クロマン等が挙げ
られる。これらは１以上の置換基を有していてもよい。
「飽和ヘテロ環」とは、窒素原子，酸素原子又は硫黄原
子から選択されるヘテロ原子１乃至４個を含む３−８員
飽和へテロ環を意味し、ピロリジン，ピペリジン，ピペ
ラジン，モルホリン，チオモルホリン，オキシラン，オ
キセタン，テトラヒドロフラン，テトラヒドロピラン，
［１，４］ジオキサン，テトラヒドロチオフェン，
［１，４］ジチアン、ヘキサヒドロアゼピン等が挙げら
れる。「ハロ」とは、ハロゲン原子を意味し、例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。Ａ環の
「環中に二重結合を１又は２有していてもよく、環中の
任意の炭素原子１−４個が他のヘテロ原子に置換されて
いてもよく、環上に置換基を有していてもよい３−８員
炭素環」とは、Ａ環とイミダゾチアゾール環により共有
される原子間の結合が単結合の場合は、上記シクロアル
キルの定義に示した環、及び３−８員飽和ヘテロ環を意
味し、共有される原子間の結合が二重結合の場合は、そ
れ以外に二重結合を１有していてもよい５−８員シクロ
アルケン、５−８員不飽和ヘテロ環を意味する。３−８
員飽和ヘテロ環としては、上記飽和ヘテロ環の定義に示
した環を意味する。シクロアルケンとしては、上記シク
ロアルキルの定義に示した環の任意の位置に二重結合を
１又は２有する環を意味し、シクロヘプテン、シクロヘ
キセンが好ましい。二重結合を１又は２有する５−８員
不飽和ヘテロ環とは、上記飽和へテロ環のの定義に示し
た環の任意の位置に二重結合を１又は２有する環を意味
し、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロアゼピン等が
好ましい。Ａ環の「置換されてもよい芳香族ヘテロ環」
は、上記ヘテロアリールの定義に示した環を意味する。

【００１０】置換基を有していてもよいアリール，へテ
ロアリール、飽和へテロ環、シクロアルキル又はＡ環
は，環上に１乃至３個の置換基を有していてもよい。置
換基は，置換される基の当該分野で慣用される通常の置
換基を意味するが，ＯＨで置換されていてもよい低級ア
ルキル，ＯＨ，低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−，低級アルキ
ル−Ｏ−，低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−，低級ア
ルキル−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−，低級アルキル−Ｓ
−，低級アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−，低級アルキル−Ｓ
（Ｏ）₂−，低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−，低級アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−，低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−，
ハロゲノ低級アルキル，ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−，
ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−，置換可の
シクロアルキル，置換可のシクロアルキル−低級アルキ
ル−，ハロゲン原子，シアノ，ＮＯ_2,ＮＨ_2,オキソ，カ
ルボキシル，低級アルキルで置換されていてもよいカル
バモイル，置換可のモノ又はジ低級アルキル−アミノ，
モノ又はジ低級アルキル−アミノで置換された低級アル
キル−Ｏ−，１又は２個の低級アルキル若しくは低級ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは低級アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−で置換されていてもよいアミノ，アミノ−Ｏ
−，１又は２個の低級アルキルで置換されていてもよい
スルファモイル，置換可のアリール，置換可のアリール
−低級アルキル，置換可のアリール−低級アルキル−Ｏ
−，置換可のアリール−Ｏ−，置換可のアリール−Ｓ
−，置換可のアリール−ＣＯ−，置換可のアリール−Ｓ
Ｏ−，置換可のアリール−ＳＯ₂−，置換可のアリール
−ＣＯ−ＮＨ−，置換可のアリール−ＳＯ₂−ＮＨ−，
置換可のヘテロ環，置換可のヘテロ環−Ｏ−，置換可の
ヘテロ環−Ｓ−，置換可のヘテロ環−ＣＯ−，置換可の
ヘテロ環−ＳＯ−，置換可のヘテロ環−ＳＯ₂−，置換
可のヘテロ環−低級アルキル−，置換可のヘテロ環−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−，置換可のヘテロ環−ＳＯ₂−ＮＨ−，置換
可のヘテロ環−低級アルキル−Ｏ−，置換可のヘテロ環
−低級アルキル−ＣＯ−，置換可のヘテロ環−低級アル
キル−Ｏ−低級アルキル−等が挙げられる。好ましく
は，ハロゲン原子，低級アルキル，低級アルキル−Ｏ
−，低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−，低級アルキル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−，低級アルキル−Ｓ−，低級アルキル−Ｓ
（＝Ｏ）−，低級アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−，低級アルキ
ル−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−，シアノ，ニトロ，オキソ
（＝Ｏ），置換可のモノ又はジ低級アルキル−アミノ，
モノ又はジ低級アルキル−アミノで置換された低級アル
キル−Ｏ−，１又は２個の低級アルキル若しくは低級ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは低級アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−で置換されていてもよいアミノ，アミノ−Ｏ
−，低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイ
ル，１又は２個の低級アルキルで置換されていてもよい
スルファモイル，カルボキシル，ハロゲノ低級アルキ
ル，ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−，ハロゲノ低級アルキ
ル−Ｏ−低級アルキル−，置換可のアリール−Ｏ−，置
換可のアリール−Ｃ（＝Ｏ）−，置換基を有していても
よいヘテロ環，置換可のヘテロ環−低級アルキル−，置
換可のヘテロ環−Ｏ−，置換可のヘテロ環−ＣＯ−，置
換可のヘテロ環−低級アルキル−Ｏ−，置換可のヘテロ
環−低級アルキル−ＣＯ−，置換可のヘテロ環−低級ア
ルキル−Ｏ−低級アルキル−又はＯＨ基である。なお，
上記「置換可」とは，置換基を有していてもよいことを
意味する。これらの置換基の例としては低級アルキル，
ハロゲン原子，シアノ，低級アルキル−Ｏ−，アリール
低級アルキルが好ましい。「置換されてもよいアリー
ル」、「置換されてもよい飽和ヘテロ環」又は「置換さ
れてもよいヘテロアリール」の好ましい置換基として
は、低級アルキル、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ
（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−アリー
ル、ヘテロアリール、−低級アルキレン−ヘテロアリー
ル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキ
ル、−ＣＨＯ、ハロ、低級アルキルでモノ又はジ置換さ
れてもよいアミノ、カルボキシル等が挙げられる。

【００１１】本発明化合物は基の種類によっては，光学
異性体（光学活性体，ジアステレオマー等）が存在す
る。また、本発明化合物はアミド結合や、二重結合を有
する化合物もあり、アミド結合に基づく互変異性体や幾
何異性体も存在する。本発明には，これらの異性体の分
離されたもの，あるいは混合物を包含する。本発明化合
物は酸又は塩基と塩を形成する。酸との塩としては塩
酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等
の鉱酸等の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュ
ウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，
乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン
酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基
との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，
カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミ
ン，エチルアミン，メグルミン，エタノールアミン等の
有機塩基又はリジン，アルギニン，オルニチン等の塩基
性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さら
に，本発明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和物
や結晶多形を形成することができる。

【００１２】製造法 本明細書中、一般製法、参考性、実施例及び表中の記号
は、以下の意味を示す。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｒｏ：ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒｏ：ｉｓｏ−プロピル Ｂｕ：ｎ−ブチル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル ｃ−Ｈｅｐｔ：シクロヘプチル Ｐｅｎ：ペンチル Ｐｙ：ピリジル Ｐｈ：フェニル Ｂｎ：ベンジル Ａｃ：アセチル Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル

【００１３】（第１製法：イミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール及びジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
環の製造）

【化７】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は前記の通りであり、Ｒ^a、Ｒ^bは低級
アルキル基を、Ｒ^cは水素またはＣＯＯＲ^b、（ＣＯ）Ｎ
（Ｒ¹）Ｒ²を、Ｒ^dはＣＨ₂Ｒ^dでＲ⁵を、Ｘ¹はハロゲノ
基を、Ｘ²はハロゲノ基、またはＯ（ＣＯ）Ｒ^3aを、Ｒ
^3aは低級アルキル基を示す。） 本発明化合物（Ｉ）の基本骨格となるイミダゾ[２，１
−ｂ]チアゾール（６），（１１），（１７）は式１、
２、３、４に示す方法により製造できる。即ち式１に示
すように２−メルカプトイミダゾール（１）とハロケト
ン（２）とをEtOH、MeOH等のアルコール系溶媒、あるい
はテトラヒドロフラン（以下THF）、ジメチルホルムア
ミド（以下DMF）、アセトン、２−ブタノン(以下MEK)、
MeCN等の不活性溶媒中、NaOH、KOH、NaH、K₂CO₃等の塩
基存在下、また中性条件下、室温から加温条件下におい
て反応させることにより（３）とし、これを酸ハロゲン
化物、もしくは酸無水物（４）とピリジン（以下Py）、
NaOAc等の塩基存在下にＮ−アシル化して（５）とした
後、これを同塩基存在下さらに加温することにより
（６）が得られる。また、式２に示すようにジアミン
（７）を二硫化炭素、または１，１'−チオカルボニル
ジイミダゾールとTHF、DMF等の不活性溶媒あるいはMeOH
等の溶媒、あるいはそれらと水との混合溶媒中、室温か
ら加温下にて反応させて（８）とした後、（８）とハロ
ケトン（９）とを式１の（１）から（３）と同様の条件
下にて反応させることによりジヒドロイミダゾチアゾー
ル（１０）が得られる。さらに（１０）をDMF等の溶媒
中、MnO₂等の酸化剤と加温下にて反応させるか、または
エチレングリゴール等の溶媒中、Pd-炭素触媒等と加温
することにより（１１）が得られる。また、式３、４に
示すように、２−アミノチアゾール（１２）とハロケト
ン（１３）またはハロアセチレン（１５）とを式１の
（１）から（３）と同様の条件にて反応させることによ
り（１４）または（１６）とし、（１４）はH₂SO₄、HC
l、HBr、AcOH、トリフルオロ酢酸（以下TFA）等の酸の
存在下にEtOH、THF等の溶媒中、あるいは酸自身を溶媒
として室温下から加温下にて反応させることにより、ま
た（１６）はEtOH、MeOH、THF等の溶媒中、NaOEt等の塩
基存在下に室温下から加温下にて反応させることにより
それぞれ（１１）、（１７）とすることができる。

【００１４】（第２製法：アルコール体の製造）

【化８】 （式中、Ｒ^eはＲ⁴、Ｒ⁵のいずれかを、Ｒ^fは水素、低級
アルキル基を、Ｒ^gは低級アルキル基を、Ａ¹は置換基を
有しても良い低級アルキレンまたは−Ａ¹−ＣＨ ₂−ＯＨ
として

【化９】 Ｒ¹〜Ｒ⁸、Ｒ^6aは前記の通りである。） 式５〜７は本発明化合物（Ｉ）においてＲ⁴またはＲ⁵が
アルコールを有する化合物の製造法である。即ち、式５
はＲ⁴、Ｒ⁵の少なくともいずれか一方が水素である化合
物（１８）を硫酸、ギ酸等の酸の存在下、パラホルムア
ルデヒドあるいはホルムアルデヒド水溶液と加温下にて
反応させる。なお、 Ｒ⁴、Ｒ⁵が共に水素である場合、
反応はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環の５位が優
先する。また、式６はＲ⁴あるいはＲ⁵のいずれかがケト
ンまたはアルデヒドである化合物（２０）にTHF、Et₂O
等の不活性溶媒中、冷却下、好ましくは-78℃にてアル
キルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等の有
機金属試薬と反応させる。さらに式７はＲ⁴、Ｒ⁵のいず
れかがカルボキシル基を有する化合物（２２）をTHF等
の不活性溶媒中、BH₃、LiAlH₄等の金属水素化物と室温
から加温下にて反応させるか、あるいは（２２）を常法
により酸塩化物、活性エステル、酸無水物に変換した
後、NaBH₄等の金属水素化物と冷却下から室温下にて反
応させる。また、カルボン酸をエステル体とした後、Et
OH、THF等の溶媒中、冷却下から室温下、必要に応じて
加温下にてLiBH₄、LiAlH₄等で還元することによっても
製造できる。

【００１５】（第３製法：アルデヒド、ケトン体の製
造）

【化１０】 （式中、Ｒ^1〜3、Ｒ^e,f、Ａ¹は前記の通りである。） 式８〜１０は本発明化合物（Ｉ）においてＲ⁴またはＲ⁵
がケトンあるいはアルデヒド基を有する化合物の製造法
である。即ち、式８は通常の芳香環のホルミル化反応で
あり、Ｒ⁴、Ｒ⁵の少なくともいずれか一方が水素である
化合物（１８）をPOCl₃、DMF存在下、CHCl₃等の不活性
溶媒、あるいは反応するDMF自身を溶媒として用いて加
温下にて反応させる。また、ヘキサメチレンテトラミン
存在下にTFA溶媒中加温下にて反応させることもでき
る。なお、 Ｒ⁴、Ｒ⁵が共に水素である場合、反応はイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環の５位が優先する。
式９、１０はアルコールの酸化であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵のいず
れかがアルコールを有する化合物（２５）あるいは（２
３）をSO₃.Py存在下、DMSO溶媒中、室温下にて反応させ
るか、またはCH₂Cl₂等の不活性溶媒中、DMSO、(COC
l)₂、Et₃Nを用いて-78℃から室温下にて反応させる。ま
た、（２５）あるいは（２３）を１，２−ジクロロエタ
ン（以下DCE）等のハロゲン系溶媒中、冷却下から室温
下にてDess-Martin試薬と反応させる。さらに上記の酸
化反応以外にも通常の酸化反応、具体的にはクロム酸
塩、過マンガン酸カリウム等による酸化によっても製造
できる。

【００１６】（第４製法：カルボン酸の製造）

【化１１】 （式中、Ｒⁱは低級アルキル基を示し、Ｒ^1〜5、Ｒ^b,e、
Ａ¹は前記の通りである。） 式１１、１２、３０は本発明化合物（Ｉ）又はその合成
中間体においてＲ⁴またはＲ⁵がカルボキシル基を有する
化合物の製造法である。式１１、１２はエステルの加水
分解であり、 Ｒ⁴、Ｒ⁵のいずれかにエステル基を有す
る化合物（２７）あるいは（２８）をNaOH、KOH等の塩
基、あるいはH₂SO₄、HCl等の酸と水の存在下、MeOH、Et
OH、THF、1,4-ジオキサン、水等の溶媒またはそれらの
混合溶媒中、室温から加温下にて反応させる。式３０は
アルデヒドの酸化であり、KMnO₄、Ag₂O、MnO₂あるいはN
aClO₂等の酸化剤を用いて行う。

【００１７】（第５製法：アミド体の製造）

【化１２】 （式中、Ｒ^k,mは一体となって飽和ヘテロ環を、
Ｒ^1〜5、Ｒ^e、Ａ¹は前記の通りである。） 式１３〜１５は本発明化合物（Ｉ）においてアミド結合
を有する化合物の製造法である。即ち、式１３、１４は
カルボキシル基を有する化合物（２８’）または（２
２）をSOCl₂、または(COCl)₂等のハロゲン化剤と反応さ
せることにより酸塩化物とした後、対応する一級または
二級アミン（２９）または（３１）とEt₃N、Py等の有機
塩基、あるいはNaHCO₃、K₂CO₃等の無機塩基の存在下
に、１，２−ジクロロエタン（以下DCE）、CH₂Cl₂、CHC
l₃等の不活性溶媒中、またはそれらと水との二層系溶媒
中、あるいはPy等の塩基自身を溶媒として氷冷下から室
温下、また必要であれば加温下にて反応させる。また、
この他にも、カルボン酸から混合酸無水物を経てアミン
と反応する方法やPy溶媒中で縮合剤としてPOCl₃を用い
る方法、またはジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、
１，１’−カルボニルジイミダゾール（以下CDI）等の
適当な縮合剤存在下に直接アミド化を行う方法等の常法
を用いることができる。また、カルボン酸（２８’）に
対応するエステル体をアミンと加温する等の方法によっ
ても可能である。式１５は芳香環のアミド化であり、化
合物（３３）をTHF等の不活性溶媒中、冷却下、好まし
くは-78℃にてn-BuLi、LiN(i-Pr)₂等の塩基でリチオ化
し、さらにこれを同温から室温下にてイソシアン酸エス
テル（３４）と反応させる。

【００１８】（第６製法：カルバミン酸エステル体の製
造）

【化１３】 （式中Ｒⁿは低級アルキル基を示し、Ｒ^1〜5、Ｒ^e、Ａ¹
は前記の通りである。） 式１６は本発明化合物（Ｉ）においてＲ⁴またはＲ⁵がカ
ルバミン酸エステルを有する化合物の製造法である。即
ち、カルボキシル基のCurtius転位であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵の
いずれかにカルボキシル基を有する化合物（２２）を通
常のアジド化の条件、具体的にはDMF等の不活性溶媒
中、氷冷下から室温にてDPPA等のアジド化剤と反応させ
る方法や、酸塩化物、あるいは酸無水物を経由した後、
NaN₃等のアジド化剤と反応させる方法等で酸アジドと
し、これを対応するアルコール（６０）の存在下にトル
エン（以下Tol）、THF等の不活性溶媒中、あるいはアル
コール（６０）自身を溶媒として用いて加温する。

【００１９】（第７製法：アミノ体の製造）

【化１４】 （式中、Ｒ^o,pは同一または異なって水素、置換基を有
しても良い低級アルキル基、または一体となって環原子
として他のヘテロ原子を有しても良いヘテロアリールま
たは飽和ヘテロ環を、Ｒ^x,yは同一または異なって水素
また低級アルキル基を、Ｘ²はハロゲノ基またはスルホ
ニルオキシ基を示し、Ｒ^1〜5、Ｒ^e、Ａ¹は前記の通りで
ある。） 式１７〜１９、３１〜３３は本発明化合物（Ｉ）におい
てＲ⁴またはＲ⁵がアミノ基を有する化合物、あるいは２
位置換基がアミノメチル基である化合物の製造法であ
る。即ち、式１７はハロゲン化アルキルまたはスルホン
酸アルキルエステルによるアミンのアルキル化反応であ
り、アルコール体（２３）とSOCl₂、POCl₃、塩酸等のハ
ロゲン化剤と、DCE等の不活性溶媒中、あるいはハロゲ
ン化剤自身を溶媒として冷却下から室温下、また必要に
応じて加温下にて反応させるか、あるいは（２３）をEt
N₃、Py等の塩基存在下、氷冷下から室温下にてDCE等の
不活性溶媒またはPy中、メタンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド等と反応することにより
（３７）とし、これを対応するアミン（３８）とDMF、C
H₃CN、アセトン、CH₂Cl₂等の不活性溶媒中、K₂CO₃、NaH
CO₃等の無機塩基あるいはEt₃N等の有機塩基存在下また
は過剰量の（３８）自身を塩基として室温下から加温下
にて反応させる。また、式１８、３３は還元的アミノ化
反応であり、ホルミル体あるいはケトン体（２６）また
は（６３）とアミン（３８）または（５７）とをDCE、C
HCl₃等の不活性溶媒、または酢酸あるいはMeOH中、酢
酸、Ti(Oi-Pr)₄等の酸、ルイス酸存在下にNaB(OAc)₃H、
NaBH₃CN、NaBH₄等の還元剤と反応させるか、あるいはTo
l、MeOH等の溶媒中、無触媒あるいはｐ−トルエンスル
ホン酸等の酸触媒存在下、必要に応じて脱水条件下にて
加温することによりイミンとした後、上記還元剤と反応
させる。また、式３１はMannich反応であり、化合物
（１８）とホルムアルデヒド、アミン（３８）とを酢酸
等の酸の存在下にMeOH等の溶媒中加温する。式１９はア
ジドの還元であり、化合物（３７）とNaN₃等のアジド化
剤をDMF、THF、DCE等の不活性溶媒中、必要に応じてK₂C
O₃等の塩基存在下に室温から加温下にて反応させること
によりアジド体（４０）とし、さらにこれを水素雰囲気
下、EtOH等の溶媒中、Pd-炭素触媒、PtO等の金属触媒存
在下に室温下反応させる。また還元剤としてLiAlH₄やPh
₃Pを用いる通常の方法を用いることもできる。さらに式
３２はアミドの還元であり、アミド体（３０）をTHF、E
t₂O等の不活性溶媒中、LiAlH₄、BH₃等の金属水素化物と
室温下から加温下にて反応させる。

【００２０】（第８製法：エーテル体の製造）

【化１５】 （式中Ｒ^qは置換基を有してもよい低級アルキル基、シ
クロアルキル基を示し、Ｒ^1〜5、Ｒ^e、Ｘ²、Ａ¹は前記
の通りである。） 式２０は本発明化合物（Ｉ）においてＲ⁴またはＲ⁵がエ
ーテル基を有する化合物の製造法である。即ち、 Ｒ⁴ま
たはＲ⁵に脱離基を有する化合物（３７）と対応するア
ルコール（４２）とをTHF、DMF等の不活性溶媒中、ある
いは反応させるアルコール自身を溶媒として用いて、Na
H等の塩基存在下に室温下から加温下にて反応させる。 （第９製法：アルキル置換体の合成）

【化１６】 （式中、Ｒ^r、Ｒ^sはそれぞれＲ⁶、Ｒ⁷を示し、
Ｒ^1〜3、Ｒ^6,7、8、Ｒ^e,f,gは前記の通りである。） 式２１、２２は本発明化合物（Ｉ）においてＲ⁴または
Ｒ⁵が低級アルキル基である化合物（４５）、（４６）
の製造法である。即ち、 Ｒ⁴、Ｒ⁵のいずれかがアルケ
ニル基、または１−ヒドロキシアルキル基である化合物
（６５）または（２１）を水素雰囲気下、必要に応じて
加圧下に、EtOH、AcOH等の溶媒中、Pd-C、PtO等の金属
触媒存在下、室温から加温下にて反応させる。また、化
合物（２１）をEt₃SiH等でCH₂Cl₂、CH₃CN等の不活性溶
媒中、あるいはTFA中、室温下還元することによっても
製造できる。

【００２１】（第１０製法；アルケニル体の製造）

【化１７】 （式中、Ｘ³はＰＯ（ＯＥｔ）₃またはＰ⁺（Ｐｈ）₃を示
し、Ｒ^1〜3、Ｒ⁸、Ｒ^{e,r ,s,}は前記の通りである。） 式２３〜２５、式３４は本発明化合物（Ｉ）においてＲ
⁴またはＲ⁵が低級アルケニル基である化合物（４４）、
（５２）の製造法である。即ち、式２３は化合物（１
８）と対応するアルデヒド（４７）とを酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸等の溶媒中、加温下にて反応させるか、また
はTol等の不活性溶媒中、濃硫酸等を触媒として用い加
温下にて反応させる。なお、 Ｒ⁴、Ｒ⁵が共に水素であ
る場合、反応はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環の
５位が優先する。式２４、２５はHorner-EmonsまたはWi
tting反応である。式２４はホルミル体（２４）とリン
酸エステル（４８）とをNaH、t-BuOK等の塩基存在下、T
HF等の不活性溶媒中、冷却下から必要に応じて加温下に
て反応させる。また式２５はハロゲン化物（４９）とP
(OEt)₃またはPh₃Pより常法により製造されるリン酸エス
テル体またはホスホニウム塩（５０）とケトン体（５
１）とをTHF、DMSO等の溶媒中、NaH、t-BuOK、NaOEt等
の塩基存在下反応させる。さらに式３４はアルコール体
（６４）の脱水反応であり、Tol、ジオキサン等の溶媒
中、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下に加温す
る。

【００２２】（第１１製法：ブロモ体の製造）

【化１８】 （式中、 Ｒ¹〜Ｒ³、Ｒ^eは前記の通りである。） 式２６は本発明化合物（Ｉ）においてＲ⁴またはＲ⁵がブ
ロモ基である化合物（５３）の製造法である。即ち、化
合物（１８）を酢酸、または四塩化炭素等の溶媒中、必
要に応じて濃塩酸を添加し、氷冷下から加温下にて臭素
と反応させる。なお、 Ｒ⁴、Ｒ⁵が共に水素である場
合、反応はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環の５位
が優先する。 （第１２製法：アリ−ル体の製造）

【化１９】 （式中、 Ｒ^tは置換基を有してもよいアリール基、ヘテ
ロアリール基を示し、Ｒ ¹〜Ｒ³、Ｒ^eは前記の通りであ
る。） 式２７は本発明化合物（Ｉ）においてＲ⁴、Ｒ⁵のいずれ
かがアリール基である化合物（５５）の製造法である。
即ち、ブロモ体（５３）とボロン酸（５４）とをPd(PPh
₃)₄等のPd触媒、およびNa₂CO₃等の塩基存在下、DME等の
溶媒中加温下にて反応させる。

【００２３】（第１３製法：ニトロ体の製造）

【化２０】 （式中、 Ｒ¹〜Ｒ³、Ｒ^eは前記の通りである。） 式２８は本発明化合物（Ｉ）においてＲ⁴またはＲ⁵がニ
トロ基である化合物（２８）の製造法である。即ち、化
合物（１８）を硝酸−硫酸、または硝酸−酢酸、硝酸−
無水酢酸と氷冷下から室温にて、また必要に応じて加温
下にて反応させる。またTol、CH₃CN、THF、スルホラン
等の不活性溶媒中、低温下から加温下にてニトロニウム
テトラフルオロボレート等のニトロ化剤を用いる方法等
によっても製造できる。なお、 Ｒ⁴、Ｒ⁵が共に水素で
ある場合、反応はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環
の５位が優先する。 （第１４製法：Ｎ−アリール体の製造）

【化２１】 （式中Ｒ^uはヘテロアリール基を、Ｘ⁴はハロゲン基を示
し、Ｒ^1〜3は前述の通りである。） 式２９は本発明化合物（Ｉ）がアリールアミノ基を有す
る化合物（５８）の製造法である。即ち、アミノ体（５
７）とハロゲン化アリ−ル（５９）とをDMF等の不活性
溶媒中、あるいは無溶媒でK₂CO₃等の塩基存在下、もし
くは非存在下に加温するか、またはPd、Cu等の触媒存在
下にで同様に反応させる。

【００２４】なお、上記製造法は式中の置換基に限定さ
れるものではなく本発明化合物が同様の置換基を有する
場合に広く適用される。このようにして製造された本発
明化合物は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・
精製される。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶
化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の
化学操作を適用して行われる。各種の異性体は，適当な
原料化合物を選択することにより，あるいは異性体間の
物理的性質の差を利用して分離することができる。例え
ば，光学異性体は，適当な原料を選択することにより，
あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的
な光学活性な塩基とのジアステレオマー塩に導き，光学
分割する方法等）により立体科学的に純粋な異性体に導
くことができる。

【００２５】

【発明の効果】本発明化合物は，メタボトロピックグル
タメート受容体に強い作用を示す化合物である。従っ
て，本発明化合物は，ｍＧｌｕＲ１が関与していると考
えられる疾患、好ましくは脳梗塞の予防・治療剤として
有用である。

【００２６】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき１〜１，０００ｍｇ，好ましくは５０〜２０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与される
か又は成人１人当たり，１日につき１〜５００ｍｇの範
囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与されるか，又
は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変
動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような
固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質
が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マ
ンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクト
ースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン
酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は
丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不
活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この
組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような
補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してい
てもよい。

【００２７】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。
このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によっ
て無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

【００２８】

【実施例】次に，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法
を参考例として説明する。（以下用いている略号につい
ては製造法と同様である。） ＮＭＲ ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準で測
定（ppmで表示）） 参考例１２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトア
セタミド ジケテン(15g)のCHCl₃(100ml)溶液に氷冷下、Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルアミン(15g)をゆっくりと加え、室温
下にて３時間攪拌した。次いで反応溶液を氷冷し、SO₂C
l₂(15ml)をゆっくりと加えてさらに室温下１時間攪拌し
た。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（以下カラムクロマト）(溶出液；ｎ−ヘキ
サン（以下Hex）:EtOAc=10:1〜4:1)で精製することによ
り表題化合物(22.9g)を油状物として得た。 MS(FAB):232(M+1) 参考例２２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，４−ジメチルチ
アゾール−５−カルボキサミド 参考例１の化合物(69g)のEtOH(300ml)溶液にチオ尿素(2
3g)を加えて４時間加熱還流した。反応溶液を水(800ml)
で希釈し、氷冷下、28%NH₃水を加えることによりpH10を
に調製した。析出物をろ取し、水で洗浄することにより
表題化合物(74g)を淡褐色結晶として得た。 MS(FAB):254(M+1)

【００２９】参考例３エチル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カル
ボキシレート KOH(3.3g)のEtOH(80ml)溶液に２−メルカプトイミダゾ
ール(5.0g)を加え30分間加熱還流した。反応溶液を氷冷
した後、エチル ２−クロロアセトアセテート(6.9ml)
を加えて室温下、２時間攪拌した。反応溶液に水を加え
てCHCl₃で抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を減圧留
去することによりエチル ２−（２−イミダゾリルチ
オ）アセトアセテートの粗結晶(11g)を得た。さらにこ
れをDMF(30ml)に溶解し、Py(7.4ml)、ギ酸酢酸無水物
(8.1ml)を加えて100℃にて２時間攪拌した。反応溶液に
水を加えてCHCl₃で抽出、無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残留物をカラムクロマト(溶出液:Hex:Et
OAc=2:1)で精製し、得られた結晶をジイソプロピルエー
テルで洗浄することにより表題化合物(2.6g)を淡黄色結
晶として得た。 MS(FAB):197(M+1) 参考例４２−アミノ−３−（２−オキソプロピル）−４−メチル
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール．臭素酸塩 ２−アミノ−４−メチルチアゾール(102g)のアセトン(1
L)溶液にブロモアセトン(149g)を加えて室温下、15時間
攪拌した。析出物をろ取し、アセトンで洗浄することに
より表題化合物(202g)を得た。 参考例５３，６−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール 参考例４の化合物(202g)のEtOH(1L)懸濁液を５時間加熱
還流した。反応溶液を冷却後、減圧濃縮し、水(500m
l)、EtOAc(500ml)で分液した。水層をNaOH(33g)で中和
し、さらに飽和するまで食塩を加え、EtOAcで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO₄で乾燥
し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物(120g)を
結晶として得た。MS(FAB):153(M+1)

【００３０】参考例６メチル （２−アミノチアゾール−５−イル）カルボキ
シレート チオ尿素(45g)のEtOH(200ml)溶液にメチル ２−クロロ
−３−オキソプロピオネート(40g)を加えて４時間加熱
還流した。反応溶液を氷冷し、水(300ml)で希釈後、28%
NH₃水溶液(10ml)を加えて攪拌した。析出物をろ取し、
水で洗浄することにより表題化合物(26.4g)を黄色結晶
として得た。 MS(FAB):159(M+1) 参考例７（２−アミノチアゾール−５−イル）カルボン酸 参考例６の化合物(10g)のMeOH(200ml)溶液に1M-NaOH水
溶液(116ml)を加えて50℃にて２時間攪拌した後、さら
に室温下６時間攪拌した。反応溶液に1M-HCl水溶液を加
え、析出物をろ取、水で洗浄することにより表題化合物
(6.16g)を黄色結晶として得た。 MS(EI):144(M+) 参考例８２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルチアゾー
ル−５−カルボキサミド 参考例７の化合物(6.16g)のDMF(200ml)溶液に１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド(10.6g)、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(6.97g)、およびＮ−メチルシ
クロヘキシルアミン(16.7ml)を加えて60℃にて７時間攪
拌した。反応溶液を減圧濃縮し、1M-HCl水溶液(250ml)
を加えて攪拌した。不溶物をろ過して除去し、1M-NaOH
水溶液(280ml)を加えて中和後、析出物をろ取し、水、E
tOAcで洗浄することにより表題化合物(6.82g)を淡褐色
結晶として得た。 MS(FAB):340(M+1)

【００３１】参考例９メチル トランス−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキ
サヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−
２−カルボキシレート．塩酸塩 トランス−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−チオン(3.12g)のEtOH(20ml)-THF(10ml)溶液にメチ
ル ２−クロロ−３−オキソプロピオネート(2.73g)を
加えて６時間加熱還流した。反応溶液を飽和NaHCO₃水溶
液とEtOAcで分液し、さらに有機層を1M-HCl水溶液で抽
出した。抽出した水層をNaHCO₃で中和し、CHCl₃で抽
出、無水Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
をアセトンに溶解した後、4M-HCl.EtOAc溶液を加えて攪
拌し、析出物をろ取、アセトンで洗浄することにより表
題化合物(1.78g)を無色結晶として得た。 MS(FAB):239(M+1) 参考例１０メチル ５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［３，
２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシレート 参考例９の化合物より実施例２と同様にして製造した。 MS(FAB):237(M+1)

【００３２】参考例１１５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸 参考例１０の化合物より参考例７と同様にして製造し
た。 MS(FAB):223(M+1) 参考例１２エチル ２−［（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）チオ］アセトアセテート ２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン(1.06g)のEtOH(50ml)懸濁液にKOH(0.51g)を加えて室
温下30分間攪拌した。ついでこれにエチル ２−クロロ
アセトアセテート(1.17ml)を加えて同温にてさらに１時
間攪拌した。反応溶液をアセトンで希釈し、不溶物をろ
過して除去し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムク
ロマト(溶出液；EtOAc)で精製することにより表題化合
物(1.01g)を得た。 MS(FAB):280(M+1) 参考例１３エチル ３−メチルチアゾロ［３'，２'：１，２］イミ
ダゾ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート 参考例１２の化合物(0.91g)を濃硫酸(5ml)に溶解し、60
℃にて２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、28%N
H₃水溶液で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄するこ
とにより表題化合物(0.14g)を得た。 MS(FAB):262(M+1)

【００３３】実施例１Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド．塩酸塩 参考例３の化合物(2.5g)のMeOH(100ml)溶液に1M-NaOH水
溶液(30ml)を加えて、室温下２時間攪拌し、さらに15分
間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、1M-HCl水溶
液(100ml)を加えて溶媒を減圧留去した。残留物をMeOH
に溶解し、不要物をろ過して除いた後、再び溶媒を減圧
留去することによりイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
−２−カルボン酸．塩酸塩の粗結晶を得た。この粗結晶
(1.7g)をDMF(30ml)に溶解し、-20℃にてＮ−メチルモル
ホリン(3.3ml)、エチルクロロホルメート(1.43ml)を加
えて同温にて30分間攪拌後、さらにＮ−メチルシクロヘ
キシルアミン(2.61ml)を加えて室温下３時間攪拌した。
反応溶液に水を加え、EtOAcで抽出、1M-NaOH水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残留物をカラムクロマト(溶出液:Hex:Et
OAc=1:1)で精製した後、常法により塩酸塩とすることに
より表題化合物(300mg)を淡褐色結晶として得た。 NMR(DMSO-d₆); δ8.68(br,1H),8.03(s,1H),7.72(s,1H),
3.80-4.30(br,1H),2.70-3.20(br,3H),1.45-1.85(m,7H),
1.25-1.45(m,2H),1.00-1.25(m,1H). 実施例２Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド．塩酸塩 実施例９６の化合物(5.1g)のDMF(90ml)溶液を140℃で加
熱攪拌し、これにMnO₂(7.0g)をゆっくり加えて同温にて
７時間攪拌した。MnO₂(7.0g)をさらに加えて１時間攪拌
した後、反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ過して除
去した。ろ液をEtOAc−1M-NaOH水溶液で分液し、有機層
を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残留物を
CHCl₃−1M-HCl水溶液で分液し、水層をCHCl₃で洗浄し
た。水層の水を減圧留去し、残留物をEtOH/Et₂Oから再
結晶することにより表題化合物(3.9g)を無色結晶として
得た。 NMR(DMSO-d₆); δ8.17(d,1H),7.77(d,1H),2.90(s,3H),
2.45(s,3H),1.46-1.84(m,7H),1.00-1.38(m,3H).

【００３４】実施例３Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３，６−トリメチルイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド MethA；参考例２の化合物(74g)のDMF(700ml)懸濁液に２
−クロロアセトン(58ml)を加えて18時間加熱還流した。
反応溶液を減圧濃縮し、残留物をEtOAc−1MNaOH水溶液
で分液した。水層をさらにEtOAcで抽出し、有機層を合
わせて水で洗浄した。無水Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残留物をカラムクロマト(溶出液:EtOAc)で精製
することにより表題化合物(27g)を淡褐色結晶として得
た。MethB；60%NaH(0.53g)のDMF(15ml)溶液に氷冷下、
実施例９５の化合物(3.65g)のDMF(30ml)溶液を加えて同
温にて１時間攪拌した。ついでこれにMeI(1.23m,l)を加
えて室温下、１時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、
EtOAcで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO₄
で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物
(3.66g)を得た。 NMR(DMSO-d₆);δ7.95(d,1H),3.60-4.25(br,1H),2.90(s,
3H),2.42(s,3H),2.40(d,3H),1.45-1.90(m,7H),1.20-1.4
5(m,2H),0.95-1.20(m,1H). 実施例１６Ｎ−シクロヘキシル−５−ホルミル−Ｎ，３，６−トリ
メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボ
キサミド DMF(205g)、CHCl₃(400ml)の混合溶液に氷冷下、POCl₃(4
29g)を１時間かけて滴下した後、室温下、30分間攪拌し
た。ついでこれに実施例３の化合物(117g)のCHCl ₃(400m
l)溶液を30分間かけて滴下し、15時間加熱還流した。反
応溶液を冷却後、氷水に注ぎ、CHCl₃で抽出し、10%クエ
ン酸水溶液、飽和NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩水の順で
洗浄した。無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧留去するこ
とにより表題化合物(92g)を得た。 NMR(DMSO-d₆);δ9.87(s,1H),2.89(s,3H),2.62(s,3H),2.
56(s,3H),1.47-1.82(m,7H),1.18-1.40(m,2H),1.05-1.17
(m,1H).

【００３５】実施例２９エチル ｛２−［（シクロヘキシル）（メチル）カルバ
モイル］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イ
ル｝アセテート 参考例８の化合物(3.65g)のEtOH(90ml)、THF(90ml)の混
合溶液にエチル ４−クロロアセトアセテート(2.48ml)
を加えて140℃にて６時間封還した。溶媒を減圧留去し
て残留物を1M-NaOH水溶液、EtOAcに懸濁し、不溶物をろ
過して除いた後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物を
カラムクロマト(溶出液:CHCl₃:EtOAc=2:1)で精製するこ
とにより表題化合物(2.31g)を得た。 NMR(CDCl₃);δ7.70(s,1H),7.45(s,1H),4.21(q,2H),3.75
(s,2H),3.03(brs,3H),1.29(t,3H),1.00-1.95(m,10H). 実施例４８Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３，６−トリメチル−５−
（２−メチル−１−プロペン−１−イル）イミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド．塩酸
塩 実施例３の化合物(500mg)、イソブチルアルデヒド(1.38
ml)にｎ−酪酸(5ml)を加えて180℃にて13時間加熱攪拌
した後、イソブチルアルデヒド(1.38ml)を追加し同温に
てさらに３時間攪拌した。反応溶液を冷却後、EtOAc、2
M-NaOH水溶液で分液し、有機層を水で洗浄、無水MgSO₄
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマ
ト(溶出液；Hex:EtOAc=2:1〜1:1)で精製した後、常法に
より塩酸塩としてEtOH/Et₂Oから再結晶することにより
表題化合物(436mg)を無色結晶として得た。 NMR(DMSO-d₆);δ6.24(s,1H),2.89(s,3H),2.42(s,3H),2.
19(s,3H),1.95(s,3H),1.68(s,3H),1.45-1.90(m,7H),1.0
0-1.45(m,3H).

【００３６】実施例５３エチル （Ｅ）−３−｛２−［（シクロヘキシル）（メ
チル）カルバモイル］−３，６−ジメチルイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル｝−２−メチルア
クリレート．塩酸塩 60%NaH(12.3g)のTHF(310ml)懸濁液に氷冷下、トリエチ
ル ２−ホスホノプロピオネート(73.4g)を加えて室温
下１時間攪拌した。再び反応溶液を氷冷し、実施例１４
の化合物(89.4g)のTHF(270ml)溶液を１時間かけて滴下
し、同温にて２時間攪拌後、さらに室温下30分間攪拌し
た。反応溶液を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出、飽和NH₄Cl水
溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を1M-HCl水溶液で
抽出し、水層を28%NH₃水溶液で中和した後、再びEtOAc
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水Mg
SO₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をEtOH(280m
l)に溶解し、4M-HCl.EtOAc溶液(78ml)、EtOAc(1500ml)
を加え、氷冷下攪拌した。析出物をろ取することにより
表題化合物(88g)を無色結晶として得た。 NMR(DMSO-d₆);δ7.69(s,1H),4.22(q,2H),3.40-4.50(b
r),2.89(s,3H),2.42(s,3H),2.19(s,3H),1.89(d,3H),1.4
5-1.80(m,7H),1.29(t,3H),1.00-1.40(m,3H). 実施例５６（Ｅ）−３−｛２−［（シクロヘキシル）（メチル）カ
ルバモイル］−３，６−ジメチルイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−５−イル｝−２−メチルアクリル酸 実施例５３の化合物(87.6g)のEtOH(200ml)溶液に室温
下、1M-NaOH水溶液(500ml)を加え、同温にて３時間攪拌
した。これを1M-HCl水溶液(300ml)で中和し、析出物を
ろ取、水で洗浄することにより表題化合物(70g)を無色
結晶として得た。 NMR(DMSO-d₆);δ12.62(s,1H),7.73(s,1H),3.80-4.20(b
r,1H),2.89(s,3H),2.40(s,3H),2.11(s,3H),1.83(d,3H),
1.50-1.80(m,7H),1.20-1.45(m,2H),1.00-1.20(m,1H).

【００３７】実施例５８Ｎ−シクロヘキシル−５−[（Ｅ）−３−オキソ−２−
メチル−１−プロペン−１−イル]−Ｎ，３，６−トリ
メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボ
キサミド 実施例６０の化合物(56.3g)、Et₃N(65.1ml)のDMSO(312m
l)溶液に水冷下、SO₃.Py(74.5g)を加え、室温下１時間
攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出、5%ク
エン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO₄で
乾燥後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物(48
g)を得た。 NMR(CDCl₃);δ9.65(s,1H),7.43(s,1H),3.90-4.30(br),
2.96(s,3H),2.52(s,3H),2.25(s,3H),1.89(d,3H),1.00-
2.00(m,10H). 実施例６０Ｎ−シクロヘキシル−５−[（Ｅ）−３−ヒドロキシ−
２−メチル−１−プロペン−１−イル]−Ｎ，３，６−
トリメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カ
ルボキサミド 実施例５６の化合物(52.6g)のTHF(150ml)溶液に１，１'
−カルボニルジイミダゾール(50g)を加えて45℃にて50
分間攪拌した。この反応溶液を、NaBH₄(23.8g)の水(75m
l)溶液に氷冷下、35分間かけて滴下し、同温にて30分間
攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を1M-HCl水溶液で抽
出し、28%NH₃水溶液で中和後、再びEtOAcで抽出した。
水、飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO₄で乾燥、溶媒を減
圧留去することにより表題化合物(48.9g)を得た。 NMR(CDCl₃);δ6.50(s,1H),4.26(s,2H),3.90-4.20(br),
2.94(s,3H),2.45(s,3H),2.18(s,3H),1.71(s,3H),1.00-
1.90(m,10H).

【００３８】実施例６１５−[（Ｅ）−３−クロロ−２−メチル−１−プロペン
−１−イル]−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３，６−トリ
メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボ
キサミド．塩酸塩 SOCl₂(3ml) に実施例６０の化合物(1.5g)を加えて室温
下１時間攪拌した。反応溶液にトルエン(80ml)を加えて
攪拌し、析出物をろ取、トルエンで洗浄することにより
表題化合物(1.54g)を無色結晶として得た。 NMR(DMSO-d₆);δ6.73-6.80(br,1H),4.42(s,2H),2.89(s,
3H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),1.48-2.00(m,10H),1.20-1.
48(m,2H),1.00-1.20(m,1H). 実施例６９Ｎ−シクロヘキシル−５−｛（Ｅ）−３−［（２−メト
キシエチル）アミノ］−２−メチル−１−プロペン−１
−イル｝−Ｎ，３，６−トリメチルイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド．フマル酸塩．
０．５水和物 実施例５８の化合物(48g)のDCE(450ml)溶液に室温下、A
cOH(0.65ml)、２−メトキシエチルアミン(17.6ml)を加
えて同温にて30分間攪拌した。ついでこれにNaB(OAc)₃H
(86.5g)を加えてさらに１時間攪拌した。反応溶液を氷
水に注ぎNaHCO₃で中和、CHCl₃で抽出した。有機層を10%
クエン酸水溶液で抽出し、水層をCHCl₃で洗浄後、再びN
aOHで中和してCHCl₃で抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥、溶媒を減圧留去した。
残留物をEtOHに溶解し、フマル酸(9.34g)を加えて攪拌
した。溶媒を減圧留去後、残留物をEtOH、EtOAcの混合
溶媒から再結晶することにより表題化合物(31.9g)を無
色結晶として得た。 NMR(DMSO-d₆);δ6.58(s,1H),6.54(S,2H),3.80-4.10(br,
1H),3.51(t,2H),3.46(brs,2H),3.28(s,3H),2.87(s,3H),
2.79(t,2H),2.38(s,3H),2.07(s,3H),1.67(d,3H),1.45-
1.85(m,7H),1.18-1.35(m,2H),1.04-1.17(m,1H).

【００３９】実施例７３Ｎ−シクロヘキシル−５−[（Ｅ）−２−メチル−３−
モルホリノ−１−プロペン−１−イル]−Ｎ，３，６−
トリメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カ
ルボキサミド．２塩酸塩 実施例６１の化合物(200mg)のDMF(10ml)溶液に室温下、
モルホリン(0.42ml)、K₂CO₃(995mg)を加えて同温にて３
時間攪拌した。反応溶液に水を加えてEtOAcで抽出、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残留物をカラムクロマト(溶出液；CHC
l₃:MeOH=100:1)で精製し、常法により塩酸塩とすること
により実施例７２の化合物(180mg)、および副生成物と
して実施例４０の化合物を得た。 NMR(DMSO-d₆);δ11.30-11.60(br,1H),6.87-6.95(br,1
H),3.88-4.04(m,8H),3.30-3.43(m,1H),2.95-3.25(m,2
H),2.89(s,3H),2.44(s,3H),2.20(s,3H),1.89-1.95(br,3
H),1.45-1.85(m,7H),1.00- 1.45(m,3H). 実施例８４Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロチアゾロ［３’，２’：１，２］イミダゾ
［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド．２塩酸
塩 実施例３０の化合物(300mg)のMeOH(10ml)溶液に37%ホル
ムアルデヒド水溶液(0.64ml)を加えて80℃にて40分間加
熱攪拌した。反応溶液を冷却後、溶媒を減圧留去し、Et
OAc、1M-NaOH水溶液で分液した。有機層を水で洗浄後、
1M-HCl水溶液で抽出し、EtOAcで洗浄した。水を減圧留
去し、残留物をMeOH/EtOAcから再結晶することにより表
題化合物(120mg)を無色結晶として得た。 NMR(DMSO-d₆);δ10.06(brs,2H),8.57(br,1H),5.85(br),
4.43(brs,2H),4.18(br,1H),3.42(brs,2H),3.09(brs,3
H),2.98(brs,2H),1.00-1.85(m,10H).

【００４０】実施例９５Ｎ−シクロヘキシル−３，６−ジメチルイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド 参考例５の化合物(2.34g)のTHF(30ml)溶液にアルゴン雰
囲気下、-50℃にて1.54M-BuLiのHex溶液(10ml)を加えて
同温にて30分間攪拌した。反応溶液をさらに-60℃まで
冷却後、シクロヘキシルイソシアナート(2ml)を加え
て、-30℃まで昇温しながら30分間攪拌した。反応溶液
に氷水を加え、EtOAcで抽出、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物
をHex/EtOAc(1/1)より再結晶することにより表題化合物
(3.68g)を得た。 NMR(CDCl₃);δ7.13(s,1H),5.53(brd,1H),3.82-3.99(m,1
H),2.69(s,3H),2.36(s,3H),1.12-2.08(m,10H). 実施例９６Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−Ｎ，３−ジメ
チルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキ
サミド．塩酸塩 参考例１の化合物(2.3g)の２−ブタノン(50ml)溶液にエ
チレンチオ尿素(1g)を加えて３時間加熱還流した。反応
溶液を室温まで冷却し、析出物をろ取し、２−ブタノン
で洗浄することにより表題化合物(2.9g)を無色結晶とし
て得た。 NMR(DMSO-d₆);δ10.24(s,1H),4.20-4.45(m,4H),3.80-4.
00(m,1H),2.87(s,3H),2.19(s,1H),1.40-1.85(m,7H),1.0
0-1.40(m,3H).

【００４１】実施例化合物の構造及び物性値を表１〜６
に示す。表中の記号は以下の通りである。 Ｅｘ：実施例番号 Ｒｅｆ：参考例番号 ｎｅｏ−Ｐｅｎ：ネオペンチル ｉ−Ｂｕ：イソブチル ＤＡＴＡ中に示された[ ]は参考となる製法を示したも
のである。 Ｍｅｔｈ：一般製造方法番号 ｓｐ：副生成物 （その他、用いている略号については製造法と同様であ
る。）また、表の実施例は、表中の[ ]に記載された、
実施例及び製造方法と同様にして適当な原料化合物より
合成した。なお、カラムクロマトグラフィーは充填剤と
してシリカゲルを用いた。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【表５】

【００４７】

【表６】

【００４８】製造例Ｎ−シクロヘキシル−６−グリシルアミノ−Ｎ−メチル
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド・２塩酸塩 １） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルチアゾロ［３，
２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド ２−メルカプトベンゾイミダゾールとエチル ２−クロ
ロアセトアセテートより参考例３と同様にして製造でき
るエチル チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール
−２−カルボキシレートを参考例７と同様にすることに
よりチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボン酸を得た。さらにこれをDMF触媒存在下、SOCl₂
と反応させることによりチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾ
イミダゾール−２−カルボン酸クロリドとし、さらにこ
れをDCE中、過剰量のＮ−メチルシクロヘキシルアミン
と反応させることにより表題化合物とした。 ２）６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルチア
ゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキ
サミド １）で得た化合物を通常のニトロ化条件、即ち濃硫酸−
発煙硝酸でニトロ化することによりＮ−シクロヘキシル
−Ｎ−メチル−６−ニトロチアゾロ［３，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミドとし、さらにこれ
を通常のニトロ基の還元条件、即ちTHF、MeOHの混合溶
媒中、Na₂S₂O₄で還元することにより表題化合物を得
た。 ３）２）で得た化合物(0.33g)とＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）グリシン(0.53g)のDMF(15ml)溶液に氷冷下、
WSC.HCl(0.58g)を加えて室温下６時間攪拌した。反応溶
液を氷水に注ぎ、析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾
燥した。得られた結晶をMeOH／EtOAcの混合溶媒に溶解
し、これに4M.HCl.EtOAc溶液を加えて更に攪拌した。析
出物を濾取し、EtOAcで洗浄後、MeOH／EtOAc混合溶媒か
ら再結晶することにより表題化合物(180mg)を得た。 NMR(DMSO-d₆): δ11.29(s, 1H), 9.20(brs, 1H), 8.70
(s, 1H), 8.43(br), 7.85(br), 7.77(d, 1H), 7.57(d,
1H), 4.23(br, 1H), 3.88(brd, 2H), 3.18(brs, 3H),
1.00-1.85(m, 10H).

【００４９】（試験法）ｍＧｌｕＲ１に対する本発明化
合物の効果は以下の試験法により確認した。ｍＧｌｕＲ
１に作用する化合物の効果を確認する方法としてｍＧｌ
ｕＲ１発現細胞を用いた評価系が知られているが、これ
は細胞を用いるなどの理由から評価系が煩雑であった。
本発明化合物の作用はｍＧｌｕＲ１に対する選択的、か
つ強力な作用を有する（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイ
ミダゾール−２−カルボキサミド）（WO99/44639）のト
リチウムラベル体を用いた結合実験により確認した。上
記化合物は、ｍＧｌｕＲ１α発現細胞を用いたフォスフ
ァチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解系（Nature 38
3, 89-92, 1996）においてグルタミン酸の反応に対しIC
₅₀ = 24 nMという高い阻害活性を有している。 （[³H]-（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−
ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド）の製法）結合実験に用いたトリチ
ウムラベル体の合成は３−メチルチアゾロ［３，２−
ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸とシクロヘキ
シルアミンよりWO99/44639に記載の製造例１に従って合
成した６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルチ
アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミドをDMF中、NaH、[³H]-ヨウ化メチル（CT³I）を
用いて選択的にアミドのＮ−メチル化を行うことにより
製造した。 特異活性；83 Ci/mmol（Amersham）

【００５０】（ラット小脳P2膜画分の作成）ラット（Wi
star、雄性、9-12週齢）を断頭し、小脳を摘出した。重
量を測定し、7-10倍量の0.32 Mショ糖溶液でホモジナイ
ズした。900 x gで15分間遠心を行い、上清を別の容器
に保管した（氷中）。沈査を１回目と同量の0.32 Mショ
糖溶液で再度ホモジナイズし900 x gで15分間遠心を行
った。この時得られた上清と先に得られた上清を合わせ
15,000 x gで20分間遠心を行った。沈査を5 mM Tris-HC
l、pH 7.4でホモジナイズし、15,000 x gで15分間遠心
を行った。この操作をもう一度繰り返した。沈査を50 m
M Tris-HCl、pH 7.4でホモジナイズし、15,000x gで15
分間遠心を行った。沈査を適量の50 mM Tris-HCl、pH
7.4でホモジナイズし、小分けして-80℃にて保存した。

【００５１】（結合実験）結合実験はThomsenらの方法
を改変して行った。アッセイバッファーとして50 mM Tr
is-HCl, 2.5 mM CaCl₂, pH 7.4を用いた。[³H]-（６−
アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾ
ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミド）（特異活性；83 Ci/mmol；Amersham）、試験化合
物及び約0.1 mgのラット小脳P2膜画分を全量で200μLに
なるようにテストチューブ又は96穴マイクロプレート内
に懸濁し、室温（約25℃）で45分間インキュベーション
を行った。インキュベーションの終了はWhatman GF/Bfi
lterを用いた濾過法で行った。放射能量は液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。飽和実験におけるＫ_D
値は47nM、Bmaxは3.9pmol/mg proteinであった。競合実
験には約20 nMの[³H]-６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキサミドを用い、特異結合は全結
合量のうち10μM Ｎ−シクロヘキシル−６−グリシルア
ミノ−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド（製造例 IC₅₀=20 nM、
ｍＧｌｕＲ１α発現細胞を用いたPI加水分解系）によっ
て置換された部分とした。試験化合物の評価は、特異結
合に及ぼす結合阻害率を求めて行った。蛋白定量はBIO-
RAD DC protein assay（BIO-RAD）を用いた。標準物質
として牛血清アルブミンを用い行った。 参考文献：Thomsen-C; Mulvihill-ER; Haldeman-B; Pic
kering-DS; Hampson-DR; Suzdak-PD, A pharmacologica
l characterization of the mGluR1 alpha subtype of
themetabotropic glutamate receptor expressed in a
cloned baby hamster kidney cell line., Brain-Res.
1993 Aug 13; 619(1-2): 22-8 上記試験によって、本発明化合物は、ｍＧｌｕＲ１に特
異的に結合する化合物であることが確認された。

【００５２】

【発明の効果】本発明によれば、ｍＧｌｕＲ１に特異的
に作用する新規なイミダゾチアゾール誘導体が提供され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡田 正路 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 小原 厚行 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 根来 賢二 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 野澤 栄典 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 上久保 隆 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 坂本 修一 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF05 GG09 HH01 HH07 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB27 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA29 ZA71 ZC39 ZC41

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾチア
   ゾール誘導体又はその塩。 【化１】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹、Ｒ²：同一又は異なって、水素、低級アルキル、又
   はシクロアルキル Ｒ³：Ｈ、又は低級アルキル Ｒ⁴、Ｒ⁵：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、
   置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリ
   ール、置換されてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）
   −Ｒ⁹、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、 【化２】 Ａ環：環中に二重結合を１又は２有していてもよく、環
   原子が炭素原子であるか、炭素原子１−３個がヘテロ原
   子であってもよく、環上に置換基を有していてもよい炭
   素環、又は置換されてもよい芳香族ヘテロ環 Ｒ⁶、Ｒ⁷：同一又は異なってＨ、置換されてもよい低級
   アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよ
   いヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、又は一体となって置換されてもよ
   いシクロアルキル又飽和ヘテロ環を形成してもよい。Ｒ
   ^6a：＝Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹ Ｒ⁸：Ｈ、又は低級アルキル Ｒ⁹：Ｈ、ＯＨ、又は飽和ヘテロ環 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹：同一又は異なってＨ、置換されてもよい低
   級アルキル 又は、一体となって環原子として他のヘテロ原子を有し
   てもよく、置換されてもよいヘテロアリール又は飽和ヘ
   テロ環を形成しても良い。 Ｘ：酸素原子又はＨ 【化３】
2. 【請求項２】請求項１記載のイミダゾチアゾール誘導体
   又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医
   薬。