PT1478358E - Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal - Google Patents

Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal Download PDF

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PT1478358E
PT1478358E PT37078466T PT03707846T PT1478358E PT 1478358 E PT1478358 E PT 1478358E PT 37078466 T PT37078466 T PT 37078466T PT 03707846 T PT03707846 T PT 03707846T PT 1478358 E PT1478358 E PT 1478358E
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PT
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phenyl
retinopathy
trifluoromethyl
mediated
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PT37078466T
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William J Scott
Jacques Dumas
James Elting
Holia Hatoum-Makdad
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Bayer Healthcare Llc
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Description

ΕΡ 1 478 358/ΡΤ DESCRIÇÃO &quot;Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal&quot;
Campo do Invento 0 presente invento refere-se a compostos para tratar doenças mediadas pela via de transdução de sinal induzida por VEGF, caracterizada por processos de angiogénese ou de hiperpermeabilidade anormais.
Antecedentes do Invento A vasculogénese envolve a formação de novo de vasos sanguíneos a partir de precursores de células endoteliais ou angioblastos. As primeiras estruturas vasculares nos embriões são formadas por vasculogénese. A angiogénese envolve o desenvolvimento de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes e é o mecanismo principal pelo qual os órgãos, tais como o cérebro e os rins são vascularizados. Enquanto que a vasculogénese está restringida ao desenvolvimento embrionário, a angiogénese pode ocorrer no adulto, por exemplo, durante a gravidez, o ciclo feminino ou a cicatrização de feridas.
Um regulador principal da angiogénese e vasculogénese quer no desenvolvimento embrionário quer nalgumas doenças angiogénico-dependentes é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF; também denominado fator de permeabilidade vascular, VPF). 0 VEGF representa uma família de isoformas de mitogénios que existem em formas homodiméricas devido a excisão-reparação (splicing) alternativa de ARN. As isoformas de VEGF são altamente específicas para células endoteliais vasculares (para revisão, ver: Farrara et al., Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al., FASEB J. 1999, 13, 9). A expressão de VEGF é induzida por hipoxia (Shweiki et al., Nature 1992, 359, 843), assim como por uma variedade de citocinas e fatores do crescimento, tais como interleucina-1, interleucina-6, fator do crescimento epidérmico e fator de crescimento transformante α e β. 2 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Até à data, o VEGF e os membros da família VEGF têm sido descritos como estando ligados a um ou mais de três recetores transmembrana tirosina-quinases (Mustonen et al., J. Cell Biol., 1995, 129, 895), recetor-1 de VEGF (também conhecido como flt-1 (tirosina-quinase-1 tipo fms)), VEGFR-2 (também conhecido como recetor que contém domínio de inserção da quinase (KDR) ; o análogo de murino de KDR é conhecido como quinase-1 hepática fetal (flk-1)) e VEGFR-3 (também conhecido como flt-4). 0 KDR e o flt-1 têm mostrado ter propriedades de transdução de sinal diferentes (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al., Oncogene 1995, 10, 135). Assim, o KDR sofre forte fosforilação de tirosina dependente de ligando em células intactas, ao passo que o flt-1 apresenta uma resposta fraca. Assim, a ligação a KDR é um requisito crítico para indução do espectro total de respostas biológicas mediadas por VEGF.
In vivo, O VEGF desempenha um papel central na vasculogénese e induz angiogénese e permeabilização de vasos sanguíneos. A expressão desregulada de VEGF contribui para o desenvolvimento de um certo número de doenças que são caracterizadas por processos de angiogénese e/ou de hiperpermeabilidade anormais. A regulação da cascata de transdução de sinal mediada por VEGF vai, por conseguinte, proporcionar um modo de controlo útil para os processos de angiogénese e/ou de hiperpermeabilidade anormais. A angiogénese é vista como um pré-requisito absoluto para o crescimento de tumores para além de cerca de 1-2 mm. O oxigénio e nutrientes podem ser fornecidos às células em tumores menores do que este limite através de difusão. No entanto, todo o tumor é dependente de angiogénese para crescimento contínuo após ter alcançado uma certa dimensão. As células tumorigénicas nas regiões hipóxicas de tumores respondem por estimulação da produção de VEGF, o que desencadeia a ativação de células endoteliais quiescentes para estimular a formação de novos vasos sanguíneos (Shweiki et al., Proc. Nat'l. Acad Sei., 1995, 92, 768). Adicionalmente, a produção de VEGF em regiões de tumor onde não há angiogénese pode prosseguir através da via de transdução de sinal ras (Grugel et al., J. Biol. Chem., 1995, 3 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ 270, 25915; Rak et al., Câncer Res. 1995, 55, 4575). Os estudos de hibridização in situ demonstraram que o ARNm de VEGF é fortemente aumentado numa ampla variedade de tumores humanos, incluindo carcinomas dos pulmões (Mattern et al., Br. J. Câncer 1996, 73, 931), tiroide (Viglietto et al.
Oncogene 1995, 11, 1569), mama (Brown et al., Human Pathol. 1995, 26, 86), trato gastrintestinal (Brown et al., Câncer
Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al., Câncer Res. 1996, 56, 3004), rins e bexiga (Brown et al., Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovários (Olson et al., Câncer Res. 1994, 54, 1255) e cervical (Guidi et al., J. Nat'l Câncer Inst. 1995, 87, 12137), assim como angiosarcoma (Hashimoto et al., Lab.
Invest 1995, 73, 859) e tumores intracranianos diversos (Plate et al., Nature 1992, 359, 845; Phillips et al., Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Os anticorpos monoclonais neutralizantes para KDR têm mostrado ser eficazes no bloqueio da angiogénese de tumores (Kim et al., Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al., Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315). A sobre-expressão de VEGF, por exemplo sob condições de hipoxia extrema, pode conduzir a angiogénese intraocular, que resulta na hiperproliferação de vasos sanguíneos, que conduz eventualmente à cegueira. Uma tal cascata de acontecimentos tem sido observada num certo número de retinopatias, incluindo retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade (Aiello et al., New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al., Lab. Invest. 1995, 72, 638) e degeneração macular relacionada com a idade (AMD; ver, Lopez et al., Invest. Opththolmol. Vis. Sei. 1996, 37, 855).
Na artrite reumatoide (AR), o crescimento de pannus vascular pode ser mediado por produção de fatores angiogénicos. Os níveis de VEGF imunorreativo são elevados no fluído sinovial de doentes com AR, ao passo que os níveis de VEGF são baixos no fluído sinovial de doentes com outras formas de artrite ou com doença degenerativa das articulações (Koch et al., J. Immunol. 1994, 152, 4149). O inibidor da angiogénese AGM-170 tem mostrado prevenir a neovascularização da articulação no modelo de artrite por colagénio, em ratos (Peacock et al., J. Exper. Med. 1992, 175, 1135). 4 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ A expressão aumentada de VEGF tem também sido observada em pele psoriática, assim como desordens bolhosas associadas à formação de bolhas subepidérmicas, tais como penfigoide bolhoso, eritema multiforme e dermatite herpetiforme (Brown et al., J. Invest Dermatol. 1995, 104, 744).
Uma vez que a inibição de KDR conduz à inibição da angiogénese e permeabilização mediadas por VEGF, os inibidores de KDR são úteis no tratamento de doenças caracterizadas por processos de angiogénese e/ou de hiperpermeabilidade anormais, incluindo as doenças acima referidas.
Strumberg et al. (Proc. A.M.A.A.C.R., março 2001, 42, 543) descrevem um composto aril-ureia Bay 43-9006 como um agente potente para tratar doenças mediadas por raf, tais como carcinoma hepatocelular.
Sumário do Invento O presente invento proporciona um composto tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metil-carbamoil)-4-piridiloxi)fenil)ureia para utilização no tratamento de doenças mediadas pela via de transdução de sinal induzida por VEGF.
Um perito na arte vai reconhecer que o composto utilizado no invento pode existir em diferentes formas isoméricas geométricas. A formação de pró-fármacos é bem conhecida na arte para intensificar as propriedades do composto de origem; tais propriedades incluem solubilidade, absorção, bioestabilidade e tempo de libertação (ver &quot;Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems&quot; (Sexta Edição), editado por Ansel et al., publicado por Williams &amp; Wilkins, páginas 27-29, (1995).
Os pró-fármacos geralmente utilizados dos compostos oxazolil-fenil-2,4-diamino-pirimidina descritos são concebidos para tirarem vantagem das principais reações de biotransformação de fármacos sendo também considerados no âmbito do invento. As principais reações de biotransformação de fármacos incluem 5 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ reações de N-desalquilação, O-desalquilação, hidroxilação alifática, hidroxilação aromática, N-oxidação, S-oxidação, desaminação, hidrólise, glucuronidação, sulfatação e acetilação (ver Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Nona Edição), editor Molinoff et al., pub. por McGraw-Hill, páginas 11-13, (1996). 0 invento refere-se também à utilização do composto para tratamento e prevenção de doenças, por exemplo, desordens de angiogénese em mamíferos por administração deste composto ou de uma composição farmacêutica compreendendo este composto. 0 composto utilizado no invento pode ser simultaneamente administrado com um outro agente de inibição da angiogénese a um doente com uma tal desordem, na mesma formulação ou, mais tipicamente, em formulações separadas e, frequentemente, utilizando diferentes vias de administração. A administração pode também ser sequencialmente, por uma qualquer ordem. 0 composto utilizado no invento pode ser administrado em conjunto com um outro agente de inibição da angiogénese, em que um composto de acordo com o invento pode ser administrado a um doente uma ou mais vez(es) por dia até 28 dias consecutivos com a administração concorrente ou intermitente de um outro agente de inibição da angiogénese durante o mesmo período total de tempo. 0 composto utilizado no invento pode ser administrado a um doente numa dose oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou parentérica que pode alcançar de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal total e o agente de inibição de angiogénese adicional pode ser administrado a um doente numa dose intravenosa, intramuscular, subcutânea ou parentérica que pode alcançar de 0,1 mg a 200 mg/kg de peso corporal do doente.
Uma concretização do presente invento é o tratamento de doenças em humanos e/ou outros mamíferos que são mediadas pela via de transdução de sinal induzida por VEGF que compreende a administração do composto utilizado no invento a um humano ou outro mamífero. 6 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Uma outra concretização deste invento é o tratamento de doenças em humanos e/ou outros mamíferos que são caracterizadas por processos de angiogénese ou de hiperpermeabilidade anormais com o composto utilizado neste invento num humano ou outro mamífero.
Uma outra concretização deste invento é o tratamento de doenças em humanos e/ou outros mamíferos que são caracterizadas por processos de angiogénese ou de hiperpermeabilidade anormais, que não são mediados por raf, que compreendem a administração do composto utilizado neste invento num humano ou outro mamífero.
Uma outra concretização deste invento é o tratamento de doenças em humanos e/ou outros mamíferos que são caracterizadas por processos de angiogénese ou de hiperpermeabilidade anormais, que não são mediados por raf ou mediados por p38, que compreendem a administração do composto utilizado neste invento num humano ou outro mamífero.
Uma outra concretização deste invento é o tratamento de doenças em humanos e/ou outros mamíferos que são caracterizadas por processos de angiogénese ou de hiperpermeabilidade anormais, que são mediados por raf e/ou mediados por p38, que compreendem a administração do composto utilizado neste invento num humano ou outro mamífero.
Uma outra concretização deste invento é o tratamento de uma ou mais das condições seguintes em humanos e/ou outros mamíferos: crescimento tumoral, retinopatia, incluindo retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade e degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoríase ou desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, incluindo penfigoide bolhoso, eritema multiforme ou dermatite herpetiforme, que compreende a administração do composto utilizado neste invento a um humano ou outro mamífero com uma ou mais destas condições.
Uma outra concretização deste invento é o tratamento de uma ou mais das condições seguintes em humanos e/ou outros mamíferos: crescimento tumoral, retinopatia, retinopatia 7 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoriase, desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, penfigoide bolhoso, eritema multiforme e dermatite herpetiforme em combinação com uma outra condição selecionada a partir do grupo constituído por: febre reumática, reabsorção óssea, osteoporose pós-menopáusica, septicemia, septicemia por gram-negativos, choque sético, choque endotoxínico, síndroma do choque tóxico, síndroma da resposta inflamatória sistémica, doença inflamatória dos intestinos (doença de Crohn e colite ulcerativa), reação de Jarisch-Herxheimer, asma, síndroma da dificuldade respiratória no adulto, doença fibrótica pulmonar aguda, sarcoidose pulmonar, doença respiratória alérgica, silicose, pneumoconiose do trabalhador do carvão, lesão alveolar, insuficiência hepática, doença hepática durante a inflamação aguda, hepatite alcoólica grave, malária (malária por Plasmodium falciparum e malária cerebral), diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM), insuficiência cardíaca congestiva, lesão após doença cardíaca, aterosclerose, doença de Alzheimer, encefalite aguda, lesão cerebral, esclerose múltipla (desmielinização e perda de oligodendrócitos na esclerose múltipla), cancro avançado, malignidade linfoide, pancreatite, cicatrização insuficiente de feridas na infeção, inflamação e cancro, síndromas mielodisplásicos, lúpus eritematoso sistémico, cirrose biliar, necrose intestinal, lesão por radiação/toxicidade após administração de anticorpos monoclonais, reação de hospedeiro-versus-enxerto (lesão de reperfusão por isquémia e rejeições de aloenxerto dos rins, fígado, coração e pele), rejeição de aloenxerto dos pulmões (bronquite obliterativa) ou complicações devidas a substituição total da anca. Este compreende a administração do composto utilizado neste invento a um humano ou outro mamífero com uma das combinações de condições acima.
Uma outra concretização deste invento é o tratamento de uma ou mais das condições seguintes em humanos e/ou outros mamíferos: crescimento tumoral, retinopatia, retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de 8 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoríase, desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, penfigoide bolhoso, eritema multiforme e dermatite herpetiforme, em combinação com uma doença infeciosa selecionada a partir do grupo constituído por: tuberculose, infeção por Helicobacter pylori durante a doença ulcerosa péptica, doença de Chaga resultante da infeção por Trypanosoma cruzi, efeitos da toxina de tipo Shiga resultante da infeção por E. coli, efeitos da enterotoxina A resultante da infeção por Staphylococcus, infeção meningocócica e infeções por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovírus, vírus da gripe, vírus da encefalomielite de Theiler e vírus da imunodeficiência humana (VIH) . Este compreende a administração do composto utilizado neste invento a um humano ou outro mamífero com uma combinação de uma das doenças infeciosas acima e uma das doenças acima caracterizadas por processos de angiogénese ou de hiperpermeabilidade anormais. São adicionalmente descritos estojos compreendendo doses separadas dos dois agentes quimioterapêuticos mencionados, em recipientes separados. As combinações de agentes de inibição da angiogénese podem também ser formadas in vivo, por exemplo, no corpo de um doente.
Estes agentes de inibição da angiogénese podem ser administrados em formulações e regimes convencionais nos quais são conhecidos para utilização isolada.
As condições num humano ou outro mamífero que podem ser tratadas por administração do composto utilizado neste invento são aquelas caracterizadas por processos de angiogénese ou de hiperpermeabilidade anormais. As condições a ser tratadas incluem crescimento tumoral, retinopatia, incluindo retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade e degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoríase ou desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, incluindo penfigoide bolhosa, eritema multiforme e dermatite herpetiforme. 9 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Está incluído ο tratamento de combinações das condições acima (crescimento tumoral, retinopatia, retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoríase, desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, penfigoide bolhoso, eritema multiforme e dermatite herpetiforme) e uma outra condição selecionada a partir do grupo constituído por: febre reumática, reabsorção óssea, osteoporose pós-menopáusica, septicemia, septicemia por gram-negativos, choque sético, choque endotoxínico, síndroma do choque tóxico, síndroma de resposta inflamatória sistémica, doença inflamatória dos intestinos (doença de Crohn e colite ulcerosa), reação de Jarisch-Herxheimer, asma, síndroma de dificuldade respiratória no adulto, doença fibrótica pulmonar aguda, sarcoidose pulmonar, doença respiratória alérgica, silicose, pneumoconiose do trabalhador do carvão, lesão alveolar, insuficiência hepática, doença hepática durante a inflamação aguda, hepatite alcoólica grave, malária (malária por Plasmodium falciparum e malária cerebral), diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM), insuficiência cardíaca congestiva, lesão após doença cardíaca, aterosclerose, doença de Alzheimer, encefalite aguda, lesão cerebral, esclerose múltipla (desmielinização e perda de oligodendrócitos na esclerose múltipla), cancro avançado, malignidade linfoide, pancreatite, cicatrização insuficiente de feridas na infeção, inflamação e cancro, síndromas mielodisplásicos, lúpus eritematoso sistémico, cirrose biliar, necrose intestinal, lesão por radiação/toxicidade após administração de anticorpos monoclonais, reação de hospedeiro-versus-enxerto (lesão de reperfusão por isquémia e rejeições de aloenxerto dos rins, fígado, coração e pele), rejeição de aloenxerto dos pulmões (bronquite obliterativa) ou complicações devidas a substituição total da anca. É também proporcionado o tratamento de combinações das condições acima (crescimento tumoral, retinopatia, retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoríase, desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, penfigoide bolhoso, eritema multiforme e dermatite herpetiforme) e uma 10 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ doença infeciosa selecionada a partir do grupo constituído por: tuberculose, infeção por Helicobacter pylori durante a doença ulcerosa péptica, doença de Chaga resultante da infeção por Trypanosoma cruzi, efeitos da toxina de tipo Shiga resultante da infeção por E. coli, efeitos da enterotoxina A resultante da infeção por Staphylococcus, infeção meningocócica e infeções por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovírus, vírus da gripe, vírus da encefalomielite de Theiler e vírus da imunodeficiência humana (VIH). O composto utilizado neste invento pode ser preparado de acordo com processos químicos convencionais, e/ou descritos abaixo, a partir de materiais de partida que estão ou comercialmente disponíveis ou são produzíveis de acordo com processos químicos de rotina, convencionais. Os processos gerais para a preparação de compostos são dados abaixo e especificamente ilustrados nos Exemplos.
As ureias aqui descritas podem ser preparadas por uma variedade de processos simples conhecidos na arte. As abordagens gerais para a formação destes compostos podem ser encontradas em &quot;Advanced Organic Chemistry&quot;, de J. March, John Wiley and Sons, 1985 e em &quot;Comprehensive Organic Transformations&quot;, de R.C. Larock, VCH Publishers, 1989). No entanto, são apresentados os processos preparativos gerais seguintes para ajudar um perito na arte a sintetizar estes compostos, sendo apresentados exemplos mais detalhados na secção experimental que descreve os exemplos de trabalho.
Processos Preparativos Gerais
As aminas heterocíclicas podem ser sintetizadas utilizando metodologia conhecida (Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK (1984). March. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: Nova Iorque (1985)). Por exemplo, como mostrado no Esquema I, os 5-aminopirazóis substituídos na posição N-l com porções arilo ou heteroarilo podem ser sintetizados pela reação de uma a-cianocetona (2) com a aril- ou heteroaril-hidrazina adequada (3, R2=arilo ou heteroarilo). Por seu 11 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ lado, a cianocetona 2 está disponível a partir da reação do ião acetamidato com um derivado acilo adequado, tal como um éster, um haleto de ácido ou um anidrido de ácido. Nos casos em que a porção R2 proporciona estabilização adequada de anião, os 2-aril- e 2-heteroarilfuranos podem ser sintetizados a partir de uma reação de Mitsunobu da cianocetona 2 com álcool 5, seguida por ciclização catalisada por base do enol-éter 6 para dar a furilamina 7.
As anilinas substituídas podem ser produzidas utilizando processos padrão (March. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: Nova Iorque (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nova Iorque (1989)). Como mostrado no Esquema II, as arilaminas são geralmente sintetizadas por redução de nitroarilos utilizando um catalisador metálico, tal como Ni, Pd ou Pt e H2 ou um agente de transferência de hidreto, tal como formato, ciclo-hexadieno ou um boro-hidreto (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: Londres, UK (1985)). Os nitroarilos podem também ser diretamente reduzidos utilizando uma fonte de hidreto forte, tal como LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: Nova Iorque (1991)) ou utilizando um metal de valência zero, tal como Fe, Sn ou Ca, frequentemente em meios acídicos. Existem muitos processos para a síntese de nitroarilos (March. Advanced Organic Chemistry, 3 a Ed. ; John Wiley: Nova Iorque (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations·, VCH Publishers: Nova Iorque (1989)). 12 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
ÇfHS« ««·...!; Shí, Sn, ·βϋϊ m,
Os nitroarilos são geralmente formados por nitração aromática eletrofílica utilizando HN03 ou uma fonte alternativa de N02+. Os nitroarilos podem ser adicionalmente elaborados antes da redução. Assim, os nitroarilos substituídos com HNOj
Ar-H ---► AiNOj grupos abandonantes potenciais (por exemplo, F, Cl, Br, etc.) podem sofrer reações de substituição no tratamento com nucleófilos, tais como tiolato (exemplificado no Esquema III) ou fenóxido. Os nitroarilos podem também sofrer reações de acoplamento tipo Ullman (Esquema III).
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Como mostrado no Esquema IV, a formação de ureia pode envolver a reação de um isocianato de heteroarilo (12) com uma arilamina (11) . 0 isocianato de heteroarilo pode ser sintetizado a partir de uma heteroarilamina por tratamento com fosgénio ou um equivalente de fosgénio, tal como cloroformato de triclorometilo (difosgénio), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgénio) ou Ν,Ν'-carbonildi-imidazol 13 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ (CDI). Ο isocianato pode também ser derivado de um derivado de ácido carboxilico heterociclico, tal como um éster, um haleto ou um anidrido de ácido por um rearranjo de tipo Curtis. Assim, a reação do derivado de ácido 16 com uma fonte azida, seguida por rearranjo proporciona o isocianato. 0 correspondente ácido carboxilico (17) pode também ser submetido a rearranjos de tipo Curtis utilizando uma azida de difenilfosforilo (DPPA) ou um reagente similar. Uma ureia pode também ser produzida a partir da reação de um isocianato de arilo (15) com uma amina heterociclica. 13 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ o ÍOr$ei„ r, : .v «aebfcSCD 158 m —?. CCN-Ar w ^ H m*f&gt;&amp;
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Por fim, as ureias podem ser adicionalmente manipuladas utilizando processos familiares daqueles peritos na arte. Por exemplo, as 2-aril- e 2-heteroariltienil-ureias estão disponíveis a partir da correspondente 2-halotienil-ureia através de reações de acoplamento cruzado mediadas por metais de transição (exemplificado pelo 2-bromotiofeno 25, Esquema V). Assim, a reação do nitrilo 20 com um éster de a-tioacetato dá 3-amino-2-tiofenocarboxilato substituído em 5 21 (Ishizaki et al., JP 6025221). A descarboxilação do éster 21 pode ser alcançada por proteção da amina, por exemplo, como terc-butoxi (BOC) carbamato (22), seguida por saponificação e tratamento com ácido. Quando se utiliza a proteção com BOC, a descarboxilação pode ser acompanhada por desproteção dando o sal de 3-tiofenamónio substituído 23. Alternativamente, o sal de amónio 23 pode ser diretamente produzido através da saponificação do éster 21 seguida por tratamento com ácido. Após a formação da ureia como acima 14 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ descrito, a bromação proporciona o penúltimo halotiofeno 25. 0 acoplamento cruzado mediado por paládio do tiofeno 25 com um tributil- ou trimetilestanho adequado (R2=arilo ou heterorilo) proporciona então a 2-aril- ou 2-heteroaril-tienil-ureia desejada.
Finalmente, as ureias podem ser adicionalmente manipuladas utilizando processos familiares daqueles peritos na arte. 0 composto pode ser administrado por via oral, cutânea, parentérica, por inalação ou por pulverização ou por via vaginal, sublingual ou retal em formulações de dose unitária. 0 termo &quot;administração por injeção&quot; inclui injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas, assim como a utilização de técnicas de perfusão. A administração dérmica pode incluir a aplicação cutânea ou a administração transdérmica. Pode(m) estar presente (s) na associação um ou mais composto (s) com um ou mais veiculo (s) farmaceuticamente aceitável(is) não tóxico(s) e, se desejado, outros ingredientes ativos. 15 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com um qualquer processo conhecido na arte de produção de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agente(s) selecionado(s) a partir do grupo constituído por diluentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a proporcionar preparações de sabor agradável. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose ou ácido algínico; e agentes ligantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco e lubrificantes/tensioativos tais como laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas por atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrintestinal e assim proporcionar uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, pode-se utilizar um material retardador tal como monostearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Estes compostos podem também ser preparados na forma sólida, de libertação rápida.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a produção de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes de dispersão ou humectantes que podem ser um fosfatido que 16 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ ocorre naturalmente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação ou um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e hexitol tais como mono-oleato de polioxietileno-sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno-sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservante(s), por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agente (s) corante(s), um ou mais agente(s) aromatizante(s) e um ou mais agente(s) edulcorante(s), tais como sacarose ou sacarina.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa por adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservante(s) . Os agentes de dispersão ou humectantes e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Podem também estar presentes excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes. 0 composto pode também estar na forma de formulações liquidas não aquosas, por exemplo, suspensões oleosas que podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes ativos num óleo vegetal, por exemplo, óleo de arachis, azeite, óleo de sésamo ou óleo de amendoim ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetilico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes tais como aqueles acima descritos e agentes aromatizantes, para proporcionar preparações orais de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de arachis, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os 17 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ agentes emulsionantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanta, fosfatidos que ocorrem naturalmente, por exemplo, rebento de soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno-sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. 0 composto pode também ser administrado na forma de supositórios para administração retal ou vaginal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido às temperaturas comuns mas liquido à temperatura retal ou vaginal e, por conseguinte funde no reto ou vagina para libertar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis. 0 composto pode também ser transdermicamente administrado utilizando processos conhecidos daqueles peritos na arte (ver, por exemplo: Chien; &quot;Transdermal Controlled Systemic Medications&quot;; Mareei Dekker, Inc.; 1987. Lipp et ai., WO94/041157 3Mar94). Por exemplo, uma solução ou suspensão do composto utilizado no invento num solvente volátil adequado contendo opcionalmente agentes intensificadores de penetração pode ser combinada com aditivos adicionais conhecidos daqueles peritos na arte, tais como materiais de matriz e bactericidas. Após esterilização, a mistura resultante pode ser formulada seguindo os processos conhecidos em formas de administração. Adicionalmente, por tratamento com agentes emulsionantes e água, uma solução ou suspensão do composto pode ser formulada numa loção ou pomada.
Os solventes adequados para processamento de sistemas de distribuição transdérmica são conhecidos daqueles peritos na arte e incluem álcoois inferiores tais como etanol ou álcool 18 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ isopropílico, cetonas inferiores tais como acetona, ésteres de ácido carboxilico inferior tais como acetato de etilo, éteres polares tais como tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos inferiores tais como hexano, ciclo-hexano ou benzeno ou hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, triclorotrifluoroetano ou triclorofluoroetano. Os solventes adequados podem também incluir misturas de um ou mais materiais selecionados a partir de álcoois inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxilico inferiores, éteres polares, hidrocarbonetos inferiores, hidrocarbonetos halogenados.
Os materiais intensificadores de penetração adequados para sistemas de distribuição transdérmica são conhecidos daqueles peritos na arte e incluem, por exemplo, mono-hidroxi- ou poli-hidroxi-álcoois tais como etanol, propilenoglicol ou álcool benzilico, álcoois gordos Cs-Cis saturados ou insaturados tais como álcool laurilico ou álcool cetilico, ácidos gordos Cs-Cis saturados ou insaturados tal como ácido esteárico, ésteres gordos saturados ou insaturados com até 24 carbonos tais como os ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo ou monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristinico, ácido esteárico ou ácido palmítico ou diésteres de ácidos dicarboxilicos saturados ou insaturados com um total de até 24 carbonos tais como adipato de di-isopropilo, adipato de di-isobutilo, sebacato de di-isopropilo, maleato de di-isopropilo ou fumarato de di-isopropilo. Os materiais intensificadores de penetração adicionais incluem derivados fosfatidilo tais como lecitina ou cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureias e seus derivados e éteres tais como dimetilisossorbido e dietilenoglicol monoetil-éter. As formulações cetonas ureias e seus intensificadoras de penetração adequadas podem também incluir misturas de um ou mais materiais selecionados a partir de mono-hidroxi- ou poli-hidroxi-álcoois, álcoois gordos Cs-Cis saturados ou insaturados, ácidos gordos Cs-Cig saturados ou insaturados, ésteres gordos saturados ou insaturados com até 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxilicos saturados ou insaturados com um total de até 24 carbonos, derivados fosfatidilo, terpenos, amidas, derivados e éteres. 19 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Os materiais ligantes adequados para sistemas de distribuição transdérmica são conhecidos daqueles peritos na arte e incluem poliacrilatos, silicones, poliuretanos, polímeros de bloqueio, copolímeros de estireno-butadieno e borrachas naturais e sintéticas. Os éteres de celulose, polietilenos derivados e silicatos podem também ser utilizados como componentes de matriz. Podem ser adicionados aditivos adicionais, tais como resinas viscosas ou óleos para aumentar a viscosidade da matriz.
Para todos os regimes de utilização do composto, aqui descritos, o regime de dose oral diária é, de preferência de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. A dose diária para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas e a utilização de técnicas de perfusão é, de preferência, de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dose vaginal diária é, de preferência, de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dose retal diária é, de preferência, de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dose cutânea diária é, de preferência, de 0,1 a 200 mg administrado entre uma a quatro vezes por dia. A concentração transdérmica é, de preferência, aquela necessária para manter a dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dose por inalação diária é, de preferência, de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total. Estes regimes de dose podem ser alcançados com doses múltiplas num único dia ou doses prolongadas, tais como aquelas administradas numa base semanal ou mensal.
Será apreciado por aqueles peritos na arte que o processo particular de administração vai depender de uma variedade de fatores, os quais são todos rotineiramente considerados quando se administra uma terapêutica. Será também apreciado por um perito na arte que o nível de dose específica para um qualquer doente vai depender de uma variedade de fatores, incluindo, a atividade do composto específico utilizado, a idade do doente, o peso corporal do doente, a saúde geral do doente, o sexo do doente, a dieta do doente, o tempo de administração, a via de administração, a velocidade de excreção, a combinação de fármacos e a gravidade da condição subjacente à terapêutica. 20 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Será adicionalmente apreciado por um perito na arte que o curso ótimo de tratamento, i.e., o modo de tratamento e o número diário de doses de um composto deste invento dado para um número definido de dias, podem ser verificados por aqueles peritos na arte utilizando testes de tratamento convencionais.
No entanto, deve-se observar que o nível de doses específicas para um qualquer doente particular vai depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto especifico utilizado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração e a velocidade de excreção, combinação de fármacos e gravidade da condição subjacente à terapêutica.
As preparações específicas do composto utilizado neste invento estão já descritas na literatura de patentes e podem ser adaptadas. Por exemplo, Miller S. et ai., &quot;Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas&quot; Pedido Int. PCT WO 99 32463, Miller, S. et ai., &quot;Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas&quot; Pedido Int. PCT WO 99 32436, Dumas, J. et al., &quot;Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas&quot; Pedido Int. PCT WO 99 32111, Dumas, J. et al., &quot;Inhibition of RAF Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas&quot; Pedido Int. PCT WO 99 32106, Dumas, J. et al., &quot;Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'(hetero)arylureas&quot; Pedido Int. PCT WO 99 32106, Dumas, J. et al., &quot;Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas&quot; Pedido Int. PCT WO 99 32110, Dumas, J. et al., &quot;Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas&quot; Pedido Int. PCT WO 99 32455, Riedl, B. et al., &quot;O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors&quot; Pedido Int. PCT WO 00 42012, Riedl, B. et al., &quot;O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors&quot; Pedido Int. PCT WO 00 41698.
Os processos de preparação do composto utilizado neste invento são também descritos nos seguintes pedidos U.S., alguns dos quais correspondem aos pedidos PCT acima referidos. 21 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ 08/863022, requerido a 23 de maio de 1997 r 08/996344, requerido a 22 de dezembro de 199 7; 08/996343, requerido a 22 de dezembro de 1997; 08/996181, requerido a 22 de dezembro de 199 7; 08/995749, requerido a 22 de dezembro de 1997; 08/995750, requerido a 22 de dezembro de 199 7; 08/995751, requerido a 22 de dezembro de 199 7; 09/083399, requerido a 22 de maio de 1998 t 09/425228, requerido a 22 de outubro ( de 1999; 09/777920, requerido a 7 i de . fevereiro de 2001; 09/722418 requerido &lt; 3 28 &lt; de : fevereiro de 2000; 09/838285, requerido a 20 de abril de 2001; 09/838286, requerido a 20 de abril de 2001; 09/458548, requerido a 12 de janeiro &lt; de 2001; 09/948915, requerido a 10 de setembro de 2001, e Número de Série (número de documento de advogado: 34 V-l), requerido a 3 de dezembro de 2001. O composto utilizado neste invento é produzível a partir de compostos conhecidos (ou a partir de materiais de partida que, por sua vez, são produzíveis a partir de compostos conhecidos), por exemplo, através de processos preparativos gerais mostrados abaixo. A atividade de um dado composto para inibir a atividade de angiogénese pode ser rotineiramente avaliada, por exemplo, de acordo com procedimentos descritos abaixo.
Sem mais pormenores, pensa-se que um perito na arte pode, utilizando a descrição precedente, utilizar o presente invento na sua completa extensão. Os exemplos seguintes são, por conseguinte, construídos como meramente ilustrativos e não limitativos, de qualquer modo, da restante descrição. Os exemplos seguintes são apenas para fins ilustrativos, não se destinando, nem devendo ser construídos para limitar o invento de qualquer forma.
EXEMPLOS
Todas as reações foram realizadas em material de vidro seco à chama ou seco em estufa sob uma pressão positiva de árgon seco ou azoto seco e foram magneticamente agitadas a 22 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ não ser que de outro modo indicado. Os líquidos e soluções sensíveis foram transferidos através de uma seringa ou cânula e introduzidos em recipientes de reação através de septos de borracha. A não ser que de outro modo referido, o termo &quot;concentração sob pressão reduzida&quot; refere-se à utilização de um evaporador rotativo de Buchi a aproximadamente 15 mmHg.
Todas as temperaturas são descritas não corrigidas em graus Celsius (°C). A não ser que de outro modo indicado, todas as partes e percentagens são em peso.
Os reagentes e solventes de grau comercial foram utilizados sem purificação adicional. A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel 60A F-254 250 pm constituídas por vidro, pré-revestidas Whatman®. A visualização das placas foi efetuada por uma ou mais das técnicas seguintes: (a) iluminação ultravioleta, (b) exposição a vapor de iodo, (c) imersão da placa numa solução a 10% de ácido fosfomolibdíco em etanol seguida por aquecimento, (d) imersão da placa numa solução de sulfato de cério seguida por aquecimento e/ou (e) imersão da placa numa solução acídica de etanol de 2,4-dinitrofenil-hidrazina seguida por aquecimento. A cromatografia em coluna (cromatografia flash) foi realizada utilizando sílica gel EM Science® de 230-400 mesh.
Os pontos de fusão (p.f.) foram determinados utilizando um aparelho de ponto de fusão Thomas-Hoover ou um aparelho de ponto de fusão automático Mettler FP66 e são não corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de protão (¾) foram medidos com um espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) quer com Me4Si (δ 0,00) quer com solvente protonado residual (CHCI3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) como padrão. Os espectros de RMN do carbono (13C) foram medidos com um espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) com solvente (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) como padrão. Os espectros de massa de baixa resolução (MS) e os espectros de massa de elevada resolução (HRMS) foram obtidos ou como espectros de massa de impacto eletrónico (EI) ou como espectros de massa de bombardeamento de átomos rápido (FAB). Os espectros de massa de impacto 23 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ eletrónico (EI-MS) foram obtidos com um espectrómetro de massa Hewlett Packard 5989A equipado com uma Sonda de Ionização Quimica de Desorção Vacumetrics para introdução da amostra. A fonte de iões foi mantida a 250°C. A ionização de impacto eletrónico foi realizada com energia de eletrões de 70 eV e uma corrente de retenção de 300 μΑ. Os espectros de massa de ião secundário de césio liquido (FAB-MS), uma versão atualizada do bombardeamento de átomos rápido foram obtidos utilizando um espectrómetro Kratos Concept 1-H.
Os espectros de massa de ionização química (Cl-MS) foram obtidos utilizando um Aparelho MS Hewlett Packard (5989A) com metano como gás reagente (lxlCT4 torr a 2,5xl0“4 torr) . A inserção direta da sonda de ionização química de desorção (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) cresceu de 0-1,5 amps em 10 seg e foi mantida a 10 amps até todos os vestígios da amostra desaparecerem (~l-2 min). Os espectros foram varridos de 50-800 amu a 2 seg por varrimento. O HPLC acoplado a espectros de electropulverização de massa (HPLC ES-MS) foram obtidos utilizando um HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado com uma bomba quaternária, um detetor de comprimento de onda variável, uma coluna C-18 e um espectrómetro de massa de retenção de iões LCQ Finnigan com ionização por electropulverização. Os espectros foram varridos de 120-800 amu utilizando um tempo de ião variável de acordo com o número de iões na fonte. A cromatografia gasosa acoplada a espectros de massa seletiva de iões (GC-MS) foram obtidos com um cromatografo gasoso Hewlett Packard 5890 equipado com uma coluna de metil-silicone HP-1 (revestimento 0,33 mM, 25 m x 0,2 mm) e um Detetor Seletivo de Massa Hewlett Packard 5971 (energia de ionização de 70 eV).
As análises elementares foram realizadas por Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Todos os compostos apresentaram espectros de RMN, LRMS e ou análise elementar ou HRMS compatíveis com as estruturas atribuídas. 24 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Lista de Abreviaturas e Acrónimos:
AcOH anh BOC conc dec DMPU DMF DMSO DPPA EtOAc EtOH Et20 Et3N m-CPBA MeOH éter pet. THF TFA Tf ácido acético anidro terc-butoxicarbonilo concentrado decomposição 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona N, iV-dimetilf ormamida dimetilsulfóxido azida de difenilfosforilo acetato de etilo etanol (100%) éter etílico trietilamina ácido 3-cloroperoxibenzóico metanol éter de petróleo (intervalo de ebulição 30-60°C) tetra-hidrofurano ácido trifluoroacético trifluorometanossulfonilo
Exemplo A Comparativo N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν'-{4-[2-carbamoil(4-piridiloxi)]fenil}ureia
Passo 1: Preparação da 4-cloro-2-piridinacarboxamida
O NH2 A uma mistura agitada de cloridrato de 4-cloro-2-piridinacarboxilato de metilo (1,0 g, 4,81 mmoles) dissolvido em amónia aquosa conc (32 ml) adicionou-se cloreto de amónio (96,2 mg, 1,8 mmole, 0,37 equiv.) e a mistura reacional heterogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi vertida em EtOAc (500 ml) e água (300 ml) . A fase orgânica foi lavada com água (2x300 ml) e uma solução saturada de NaCl (1x300 ml), seca (MgS04) , concentrada in vacuo para dar 4-cloro-2-piridinacarboxamida 25 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ como um sólido bege (604,3 mg, 80,3%) : TLC (EtOAc a 50% /hexano) Rf 0,20; RMN do ΤΗ (DMSO-d6) δ 8,61 (d, J=5, 4 Hz, 1H) , 8,20 (s largo, 1H), 8, 02 (d, J=1, 8 Hz, 1H) , 7, 81 (s largo, 1Η), 7,76 a 7,73 (m, 1H).
Passo 2: Preparação da 4-(4-aminofenoxi)-2-piridina-carboxamida
Ao 4-aminofenol (418 mg, 3,83 mmoles) em DMF anh (7,7 ml) adicionou-se terc-butóxido de potássio (447 mg, 3,98 mmoles, 1,04 equiv.) numa porção. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2h e, em seguida, adicionou-se uma solução de 4-cloro-2-piridinacarboxamida (600 mg, 3,83 mmoles, 1,0 equiv.) em DMF anh (4 ml). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 3 dias e vertida numa mistura de EtOAc e numa solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi sequencialmente lavada com solução saturada de NH4C1 depois uma solução saturada de NaCl, seca (MgSCq) e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia de MPLC (Biotage®; gradiente de EtOAc a 100% seguido por MeOH a 10%/EtOAc a 50%/hexano a 40%) para dar a 4-cloro-5-trifluorometilanilina como um sólido castanho (510 mg, 58%). RMN do ΤΗ (DMSO-dg) δ 8,43 (d, J=5,7 Hz, 1H) , 8,07 (s largo, 1H) , 7,66 (s largo, 1H), 7,31 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J=9, 0 Hz, 2H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 5,17 (s largo, 2H); HPLC EI-MS m/z 230 ((M+H)+.
Passo 3: Preparação da N-[4-cloro-3-(trifluoro- metil)fenil]-Ν'-{4-[2-carbamoil(4-piridiloxi)]fenil}ureia
Uma mistura de 4-cloro-5-trifluorometilanilina (451 mg 2,31 mmoles, 1,1 equiv.) e 1,1'-carbonil-di-imidazol (419 mg 26 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ 2,54 mmoles, 1,2 equiv.) em dicloroetano anh (5,5 ml) foi agitada sob árgon a 65°C durante 16h. Assim que arrefecida à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 4 — (4 — aminofenoxi)-2-piridinacarboxamida (480 mg, 2,09 mmoles) em THF anh (4,0 ml) e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 4h. A mistura reacional foi vertida em EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água (2x) e uma solução saturada de NaCl (lx), seca (MgSC&gt;4) , filtrada e evaporada in vacuo. A purificação utilizando cromatografia de MPLC (Biotage®; gradiente de EtOAc a 100% até MeOH a 2%/EtOAc) deu N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-Ν'-{4-[2-carbamoil(4-piridiloxi)]fenil}ureia como um sólido branco ( 770 mg, 82%) : TLC (EtOAc) Rf 0,11, acetato de etilo a 100%, RMN do (DMSO-de) δ 9,21 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,50 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (s largo, 1H) , 7,64 (dd, J=8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 7,14 (m, 1H) ; MS LC-MS (MH+=451). Anal. calculada para C20H14CIF3N4O3: C 53,29%, H 3,13%, N 12,43%. Encontrado: C 53,33%, H 3,21%, N 12,60%.
Exemplo B N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-N-metil-carbamoil-4-piridiloxi]fenil}ureia
Passo 1: A 4-cloro-IV-metil-2-piridinacarboxamida é primeiramente sintetizada a partir de cloreto de 4-cloro-piridina-2-carbonilo por adição de sal de HC1 de cloreto de 4-cloropiridina-2-carbonilo (7,0 g, 32,95 mmoles) em porções a uma mistura de uma solução de metilamina a 2,0M em THF (100 ml) e MeOH (20 ml) a 0°C. A mistura resultante é armazenada a 3°C durante 4h, depois concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos quase secos resultantes são suspensos em EtOAc (100 ml) e filtrados. O filtrado é lavado com uma solução saturada de NaCl (2x100 ml), seco (Na2S04) e concentrado sob pressão reduzida para dar a 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida como um sólido amarelo, cristalino. 27 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Passo 2: Uma solução de 4-aminofenol (9,60 g, 88,0 mmoles) em DMF anh (150 ml) é tratada com terc-butóxido de potássio (10,29 g, 91,7 mmoles) e a mistura castanho-avermelhada é agitada à temperatura ambiente durante 2h. O conteúdo é tratado com a 4-cloro-IV-metil-2-piridina-carboxamida (15,0 g, 87,9 mmoles) do Passo 1 e K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmoles) e depois aquecido a 80°C durante 8h. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e separada entre EtOAc (500 ml) e uma solução saturada de NaCl (500 ml). A fase aquosa é extratada de novo com EtOAc (300 ml) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de NaCl (4x1000 ml), secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes são secos sob pressão reduzida a 35°C durante 3h para dar 4-(2-(IV-metilcarbamoil)-4-piridiloxi) -anilina como um sólido castanho claro. RMN do XH (DMSO-de) δ 2,77 (d, &lt;J=4, 8 Hz, 3H), 5,17 (s largo, 2H) , 6,64, 6,86 (quarteto ΑΑ'ΒΒ', J=8,4 Hz, 4H) , 7,06 (dd, J= 5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (d largo, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
Passo 3: Uma solução de isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo (14,60 g, 65,90 mmoles) em CH2C12 (35 ml) é adicionada, gota-a-gota a uma suspensão de 4-(2 -(IV-metilcarbamoil)-4-piridiloxi) anilina do Passo 2 (16,0 g, 65,77 mmoles) em CH2C12 (35 ml) a 0°C. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 22h. Os sólidos amarelos resultantes são removidos por filtração, depois lavados com CH2C12 (2x30 ml) e secos sob pressão reduzida (aproximadamente 1 mmHg) para dar N-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) -Ν'- (4-(2- (IV-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) -ureia como um sólido creme: p.f. 207-209°C; RMN do ΤΗ (DMSO- d6) δ 2, 77 (d, J= 4,8 Hz, 3H) , 7, 16 (m, 3H) , 7,37 (d, Hz, 1H) , 7, 62 (m, 4H), 8, 11 (d, J= =2, 5 Hz, 1H) , 8,49 (d, Hz, 1H) , 8, 77 (d largo, 1H) , 8, 99 (s, 1H) , 9,21 (s HPLC, ES-MS m/z 465 ((M+H)+). 28 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Exemplo C Comparativo N-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-Ν'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi]fenil}ureia
NHCH,
Passo 1: A 4-cloro-iV-met il-2-piridinacarboxamida é primeiramente sintetizada a partir de cloreto de 4-cloro-piridina-2-carbonilo por adição de sal de HC1 de cloreto de 4-cloropiridina-2-carbonilo (7,0 g, 32,95 mmoles) em porções a uma mistura de uma solução de metilamina a 2,0M em THF (100 ml) e MeOH (20 ml) a 0°C. A mistura resultante é armazenada a 3°C durante 4h, depois concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos quase secos resultantes são suspensos em EtOAc (100 ml) e filtrados. O filtrado é lavado com uma solução saturada de NaCl (2x100 ml), seco (Na2S04) e concentrado sob pressão reduzida para dar 4-cloro-iV-metil-2-piridinacarboxamida como um sólido amarelo, cristalino.
Passo 2: Uma solução de 4-aminofenol (9,60 g, 88,0 mmoles) em DMF anh (150 ml) é tratada com terc-butóxido de potássio (10,29 g, 91,7 mmoles) e a mistura castanho-avermelhada é agitada à temperatura ambiente durante 2h. O conteúdo é tratado com 4-cloro-IV-metil-2-piridinacarboxamida (15,0 g, 87,9 mmoles) do Passo 1 e K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmoles) e depois aquecido a 80°C durante 8h. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e separada entre EtOAc (500 ml) e uma solução saturada de NaCl (500 ml). A fase aquosa é extratada com EtOAc (300 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de NaCl (4x1000 ml), secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes são secos sob pressão reduzida a 35°C durante 3h para dar 4-(2-(iV-metilcarbamoil)-4-piridiloxi) anilina como um sólido castanho claro. RMN do ΤΗ (DMSO-de) δ 2,77 (d, J=4,8
Hz, 3H) , 5,17 (s largo, 2H) , 6, 64, 6, 86 (quarteto ΑΑ'ΒΒ', J=8,4 Hz, 4H) , 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Hz, 1H) , 7,33 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (d largo, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ( (M+H) +) . 29 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Passo 3: A uma solução de 2-metoxi-5- (trifluorometil) anilina (0,15 g) em CH2C12 anh (15 ml) a 0°C adiciona-se CDI (0,13 g) . A solução resultante é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante lh, agitada à temperatura ambiente durante 16h, depois tratada com 4-(2-(iV-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)anilina (0,18 g) do Passo 2. A solução amarela resultante é agitada à temperatura ambiente durante 72h, depois tratada com H20 (125 ml). A mistura aquosa resultante é extratada com EtOAc (2x150 ml) . A fase orgânica combinada é lavada com uma solução saturada de NaCl (100 ml), seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é triturado (EtOAc a 90%/hexano a 10%) . Os sólidos brancos resultantes são recolhidos por filtração e lavados com EtOAc. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o óleo residual purificado por cromatografia em coluna (gradiente de EtOAc a 33%/hexano a 67% para EtOAc a 50%/hexano a 50% até EtOAc a 100%) para dar N- (2-metoxi-5-(trifluorometil) fenil) -Ν'- (4-(2- (iV-metilcarbamoil) -4-piridiloxi)fenil)ureia como um sólido bronze claro: TLC (EtOAc a 100%) Rf 0,62; RMN do 1R (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=4,8
Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 e 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); FAB-MS m/z 461 (M+H)+).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Teste de KDR (VEGFR2): O domínio quinase citosólico da KDR-quinase foi expresso como uma proteína de fusão 6His em células de inseto Sf9. A proteína de fusão de domínio de KDR-quinase foi purificada sobre uma coluna de quelação de Ni++. As placas ELISA de noventa e seis cavidades foram revestidas com 5 μΐ de tampão HEPES (poli(Glu4;Tyrl 20mM) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) em 100 Π1 de tanão HEPES (HE PES 20mM, pH 7,5, NaCl 150mM, Timerosal a 0,02%) a 4°C, durante a noite. Antes da utilização, a placa foi lavada com tampão HEPES, NaCl e as placas foram bloqueadas com BSA a 1%, Tween 20 a 0,1% em tampão HEPES, NaCl.
Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO a 100% desde 4mM até 0,12 μΜ, em diluições semilog. Estas 30 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ diluições foram adicionalmente diluídas vinte vezes em H20 para se obterem soluções de composto em DMSO a 5%. Após carregamento da placa de teste com 85 μΐ de tampão de teste (HEPES 20mM, pH 7,5, KC1 lOOmM, MgCl2 lOmM, MnCl2 3mM, glicerol a 0,05%, Triton X-100 a 0,005%, mercaptoetanol lmM, com ou sem ATP 3,3 μΜ), adicionaram-se 5 μΐ dos compostos diluídos até um volume de teste final de 100 μΐ. As concentrações finais estavam entre 10 μΜ e 0,3mM em DMSO a 0,25%. O teste foi iniciado pela adição de 10 μΐ (30 ng) de domínio de KDR-quinase. O teste foi incubado com composto de teste ou veículo isolado com agitação suave à temperatura ambiente durante 60 minutos. As cavidades foram lavadas e as fosfotirosinas (PY) foram sondadas com um clone mAB anti-fosfotirosina (PY) 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NI). Os complexos PY/anti-PY foram detetados com um conjugado IgG/HRP anti-ratinho (Iamersham International plc, Buckinghamshire, Inglaterra). A fosfotirosina foi quantificada por incubação com 100 μΐ de solução de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (Kirkegaard e Perry, substrato de peroxidase de Componente de Microcavidade 1 TMB) . O desenvolvimento de cor parou com a adição de 100 μΐ de solução de paragem à base de HC1 a 1% (Kirkegaard e Perry, Solução de Paragem de Componente 1 TMB).
As densidades óticas foram espectrofotometricamente determinadas a 450 nm num leitor de placas de 96 cavidades SpectraMax 250 (Molecular Devices). Os valores de DO de fundo (sem ATP no teste) foram subtraídos a todas as DOs calculando-se a percentagem de inibição de acordo com a equação: % Inibição = (DO (controlo de veículo) - DO (com composto)) X 100 DO (controlo de veículo) - DO (sem ATP adicionado)
Os valores de CI50 foram determinados com um programa de análise de mínimos quadrados utilizando a concentração de composto versus a percentagem de inibição.
Os compostos seguintes foram testados no teste acima descrito e mostraram ter uma CI50 inferior a 10 micromolar ou mostraram mais de 30% de inibição a 1 micromolar. Os nomes 31 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ dos compostos foram gerados utilizando o Nomenclator™ v 3.0 e podem diferir daqueles dos pedidos de patente.
Entrada N2 . Nome 1 {3-[4-({[3-(terc-butil)fenil]amino}carbonilamino)-fenoxi]fenil}-N-metilcarboxamida 11 N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil] ({3 —[2 —(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida 12 4-[3-({N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenoxi]piridina-2-carboxamida 13 N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida 14 4-[4-({N-[2-metoxi-5-(trifluorometil]fenil]carbamoil}-amino)fenoxi]piridina-2-carboxamida 16 {4-[4-({N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)-3-metilfenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida 17 ({2-cloro-4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}-amino)N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carboxamida 19 ({4-[2-(N-etilcarbamoil)(4-piridiloxi)]feniljamino)-N[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carboxamida 20 ({3-cloro-4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}-amino)-N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carboxamida 22 3-[4-({N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenoxi]benzamida 24 ({4-[2-(N,N-dimetilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}-amino)-N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carboxamida 27 N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({4-[2-(N-metil-carbanoil)(4-piridiltio)]fenil}amino)carboxamida 29 N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]((3-(2-(N-metilcarbamoil ) (4-piridiltio)]fenil}amino)carboxamida 31 N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil][(4-{5-(N-(2-morfolino-4-iletil)carbamoil](3-piridiloxi)}fenil)amino]carboxamida 32 N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({4-[5-(N-metilcarbamoil) (3-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida 34 N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({4-[3-(N-(3-piridil)-carbamoil)fenoxi)feniljamino)carboxamida 42 {4— [4—({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida 43 4- [ 4-({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonilamino)fenoxi]piridina-2-carboxamida 44 4- [3-({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonilamino)fenoxi]piridina-2-carboxamida 45 {[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}—N—{3-[2-(N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi)]fenil}carboxamida 32 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ 47 {[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-N-{2-metil-4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}carboxamida 49 {4-[3-cloro-4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonilamino)fenoxi](2-piridil)}-N-metilcarboxamida 51 N-[4-clor0-3-(trifluorometil)fenil]({4-[2-(N-etil-carbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida 61 {3— [4—({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonilamino) fenoxi]fenil}-N-(2-morfolino-4-iletil)carboxamida 62 {3— [4—({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonilamino)fenoxi]fenil}-N-(2-piperidiletil)carboxamida 65 {4— [4—({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonilamino)feniltio](2-piridil)}-N-metilcarboxamida 69 {[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-N-{3-[2-(N-metil-carbamoil)(4-piridiltio)]fenil}carboxamida 70 {4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilamino) fenoxi [ (2-piridil)}-N-(2-morfolino-4-iletil)carboxamida 72 {5-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilamino) fenoxi] (3-piridil)}-N-metilcarboxamida 75 N-[4-clor0-3-(trifluorometil)fenil]({4-[3-(N-(3-piridil)-carbamoil)fenoxi]fenil}amino)carboxamida 84 {4— [4—({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilamino) fenoxi ] (2-piridil)}-N-(2-hidroxietil)carboxamida 87 {4-[4-({(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilamino )-2-clorofenoxil(2-piridil)}-N-metilcarboxamida 88 N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]({4-[2-(N-etil-carbamoil)(4-piridiloxi)]fenil]amino)carboxamida 89 {[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}-N-{3-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}carboxamida 90 {[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}-N-{4-metil-3-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil)carboxamida 93 {[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}-N-{3-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiltio)]fenil}carboxamida 94 {4- [4-({ [4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilamino) fenoxi] (2-piridil)}-N-{2-morfolino-4-iletil)carboxamida 95 N-[4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida 96 N-[4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({2-cloro-4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida 97 N-[4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({3-cloro-4-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)fenil}amino)carboxamida 98 N-[4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({3-[2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida 99 N-[4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]({4-(2-(N-etilcarbamoil)(4-piridiloxi)]fenil}amino)carboxamida 33 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Teste mecanístico em células - Inibição da fosforilação de KDR 3T3:
As células NIH3T3 que expressam o recetor de KDR de comprimento total são deixadas crescer em DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NI) suplementado com soro de vitelo recém-nascido a 10%, baixa glucose, piruvato de sódio a 25 mM/1, cloridrato de piridoxina e 0,2 mg/ml de G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NI). As células são mantidas em balões T75 revestidos com colagénio I (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) numa atmosfera de CO2 humidificada a 5%, a 37°C.
Em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades revestidas com colagénio I, no meio de crescimento DMEM, são plaqueadas quinze mil células. Após seis horas, as células são lavadas e o meio é substituído por DMEM sem soro. Após cultura de uma noite, para repousar as células, o meio é substituído por solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (Life Technologies Inc., Grand Island, NI) com albumina de bovino a 0,1% (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Após adição de várias concentrações (0-300 nM) de compostos de teste às células na concentração final de 1% de DMSO, as células são incubadas à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após estimulação de VEGF, o tampão é removido e as células são lisadas por adição de 150 μΐ de tampão de extração (Tris 50mM, pH 7,8, suplementado com glicerol a 10%, BGP 50mM, EDTA 2mM, NaF lOmM, NaV04 0,5mM e TX-100 a 0,3%) a 4°C durante 30 minutos.
Para avaliar a fosforilação do recetor, adicionam-se 100 microlitros de cada lisado de células às cavidades de uma placa ELISA pré-revestida com 300 ng de anticorpo C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA). Após uma incubação de 60 minutos, a placa é lavada e o KDR ligado é sondado quanto à fosfotirosina utilizando um clone mAb anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NI). A placa é lavada e as cavidades são incubadas com conjugado IgG/HRP anti-ratinho (Amersham International plc, Buckinghamshire, Inglaterra) durante 60 minutos. As cavidades são lavadas e a fosfotirosina é quantificada por adição de 34 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ 100 μΐ por cavidade de 3,3', 5,5'-tetrametilbenzidina (Kirkegaard e Perry, Solução de Paragem de Componente 1 TMB).
As densidades óticas (DO) são espectrofotometricamente determinadas a 450 nm num leitor de placas de 96 cavidades (SpectraMax 250, Molecular Devices). Os valores de DO de fundo (sem VEGF adicionado) são subtraídos de todas as DOs e a percentagem de inibição é calculada de acordo com a equação: % Inibição = (DO (controlo de VEGF) - DO (com composto de teste)) X 100 DO (controlo de VEGF) - DO (sem VEGF adicionado)
Os valores de CI50 são determinados nalguns materiais exemplificativos com o programa de análise de mínimos quadrados utilizando a concentração de composto versus a percentagem de inibição.
Modelo de Angiogénese em Matrigel®:
Preparação de Rolhões de Matrigel e Fase in vivo: o Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedord, MA) é um extrato de membrana de base de um tumor de murino composto principalmente por laminina, colagénio IV e sulfato de heparano-proteoglicano. Ele é fornecido como um líquido estéril a 4°C, no entanto forma rapidamente um gel sólido a 3 7 °C. 0 Matrigel liquido a 4°C é misturado com células de tumor humano SK-MEL2 que são transfectadas com um plasmídeo contendo o gene VEGF de murino com um marcador selecionável. As células de tumor são deixadas crescer in vitro sob seleção e as células são misturadas com Matrigel liquido frio a uma relação de 2X106 por 0,5 ml. Implanta-se subcutaneamente meio mililitro próximo da linha média abdominal utilizando uma agulha de calibre 25. Os compostos de teste são doseados como soluções em Etanol/Cremaphor EL/solução salina (12,5% : 12,5% : 75%) a 30, 100 e 300 mg/kg p.o. uma vez ao dia com início no dia de implantação. Os ratinhos sofrem eutanásia 12 dias após a implantação e as pelotas de Matrigel são colhidas para análise do conteúdo em hemoglobina. 35 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ
Teste de Hemoglobina: As pelotas de Matrigel são colocadas em 4 volumes (p/v) de Tampão de Lise a 4°C (Tris 20mM pH 7,5, EGTA lmM, EDTA lmM, Triton X-100 a 1% [EM Science, Gibbstown, N.J.] e cocktail de inibidor de protease isento de EDTA completo [Mannheim, Alemanha]) e homogeneizadas a 4°C. Os homogeneizados são incubados em gelo durante 30 minutos com agitação e centrifugados a 14K x g durante 30 minutos a 4°C. Os sobrenadantes são transferidos para tubos de microcentrifuga arrefecidos e armazenados a 4°C durante o teste de hemoglobina. A hemoglobina de ratinho (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) é suspensa em água autoclavada (BioWhittaker, Inc, Walkersville, MD.) a 5 mg/ml. Produz-se uma curva padrão de 500 microgramas/ml a 30 microgramas/ml em Tampão de Lise (ver acima). A curva padrão e as amostras lisadas são adicionadas a 5 microlitros/cavidade em duplicado a uma placa de 96 cavidades de polistireno. Utilizando o Estojo de Hemoglobina Plasmática Sigma (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), o substrato TMB é reconstituído em 50 ml de solução de ácido acético à temperatura ambiente. Adicionam-se cem microlitros de substrato a cada cavidade, seguidos por 100 microlitros/cavidade de Solução de Peróxido de Hidrogénio à temperatura ambiente. A placa é incubada à temperatura ambiente durante 10 minutos.
As densidades óticas são espectrofotometricamente determinadas a 600 nm num leitor de placas de 96 cavidades, Sistema de espectrofotómetro de Microplacas SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). As leituras de Tampão de Lise de fundo são subtraídas de todas as cavidades. O conteúdo total em hemoglobina na amostra é calculado de acordo com a equação seguinte:
Hemoglobina Total = (Volume de Lisado na Amostra) x (Concentração de Hemoglobina) A Hemoglobina Total média das amostras de Matrigel sem células é subtraída de cada amostra de Matrigel de Hemoglobina Total com células. A percentagem de inibição é calculada de acordo com a equação seguinte: 36 ΕΡ 1 478 358/ΡΤ % Inibição = (Hemoglobina Total Média de Lisados de Tumor Tratados com Fármaco) X 100 (Hemoglobina Total Média de Lisados de Tumor Não Tratados) Os exemplos precedentes podem ser repetidos com sucesso similar substituindo os reagentes e/ou condições de operação deste invento genérica ou especificamente descritos por aqueles utilizados nos exemplos precedentes. Lisboa, 2013-09-05

Claims (8)

  1. ΕΡ 1 478 358/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composto tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluoro- metil)fenil)-Ν' - (4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-ureia para utilização no tratamento de doenças mediadas pela via de transdução de sinal induzida por VEGF.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a via de transdução de sinal induzida por VEGF ser caracterizada por processos de angiogénese ou de hiperpermeabilidade anormais.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizado por ser administrado em simultâneo com um outro agente de inibição da angiogénese, na mesma formulação ou em formulações separadas.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a doença não ser mediada por raf ou mediada por p-38.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a doença ser mediada por raf e/ou mediada por p-38.
  6. 6. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por as doenças incluírem crescimento tumoral, retinopatia, retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade e degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoríase, desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, penfigóide bolhosa, eritema multiforme e dermatite herpetiforme.
  7. 7. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a doença ser crescimento tumoral, retinopatia, retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoríase, desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, penfigóide bolhosa, eritema multiforme e dermatite herpetiforme em combinação com uma outra condição ΕΡ 1 478 358/ΡΤ 2/3 selecionada a partir do grupo constituído por: febre reumática, reabsorção óssea, osteoporose pós-menopáusica, septicemia, septicemia por gram-negativos, choque sético, choque endotoxínico, síndroma do choque tóxico, síndroma de resposta inflamatória sistémica, doença inflamatória dos intestinos (doença de Crohn e colite ulcerosa), reação de Jarisch-Herxheimer, asma, síndroma de dificuldade respiratória no adulto, doença fibrótica pulmonar aguda, sarcoidose pulmonar, doença respiratória alérgica, silicose, pneumoconiose do trabalhador do carvão, lesão alveolar, insuficiência hepática, doença hepática durante a inflamação aguda, hepatite alcoólica grave, malária (malária por Plasmodium falciparum e malária cerebral), diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM), insuficiência cardíaca congestiva, lesão após doença cardíaca, aterosclerose, doença de Alzheimer, encefalite aguda, lesão cerebral, esclerose múltipla (desmielinização e perda de oligodendrócitos na esclerose múltipla), cancro avançado, malignidade linfoide, pancreatite, cicatrização insuficiente de feridas na infeção, inflamação e cancro, síndromas mielodisplásicos, lúpus eritematoso sistémico, cirrose biliar, necrose intestinal, lesão por radiação/toxicidade após administração de anticorpos monoclonais, reação de hospedeiro-versus-enxerto (lesão de reperfusão por isquémia e rejeições de aloenxerto dos rins, fígado, coração e pele), rejeição de aloenxerto dos pulmões (bronquite obliterativa) ou complicações devidas a substituição total da anca.
  8. 8. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a doença ser crescimento tumoral, retinopatia, retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade; artrite reumatoide, psoríase, desordem bolhosa associada a formação de bolhas subepidérmicas, penfigóide bolhoso, eritema multiforme e dermatite herpetiforme em combinação com uma doença infeciosa selecionada a partir do grupo constituído por: tuberculose, infeção por Helicobacter pylori durante a doença ulcerosa péptica, doença de Chaga resultante da infeção por Trypanosoma cruzi, efeitos da toxina de tipo Shiga resultante da infeção por E. coli, efeitos da enterotoxina A resultante da infeção por Staphylococcus, ΕΡ 1 478 358/ΡΤ 3/3 infeção meningocócica e infeções por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, vírus da gripe, vírus da encefalomielite de Theiler e o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Lisboa, 2013-09-05
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