KR20050086648A - 약물 전달 시스템 - Google Patents

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KR20050086648A
KR20050086648A KR1020057008673A KR20057008673A KR20050086648A KR 20050086648 A KR20050086648 A KR 20050086648A KR 1020057008673 A KR1020057008673 A KR 1020057008673A KR 20057008673 A KR20057008673 A KR 20057008673A KR 20050086648 A KR20050086648 A KR 20050086648A
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aneurysm
stent
inflammatory
increased
drug
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KR1020057008673A
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마가렛 포르니 프레스코트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 (a) 중공 관 내에 국소 적용 또는 투여하기에 적합한 의료 장치, 예를들어 코팅된 스텐트 또는 스텐트-이식물; 및 이와 함께 (b) 예를들어 의료 장치에 고정된, 피메크로리무스와 같은 소염성 아스코마이신 유도체의 치료학적 투여량을 포함하는 약물 전달 장치 또는 시스템, 혈관 손상에 따른 염증성 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조시의 그의 용도, 및 이를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

약물 전달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 유기화합물, 더욱 특히는 염증성 또는 증식성 질병, 특히 혈관 염증성 및(또는) 과증식성 및(또는) 매트릭스 퇴행성 질병의 예방 및 치료를 위한 약물 전달시스템에 관한 것이다.
많은 환자들은 심장, 간, 신장 및 뇌와 같은 주요 기관을 관류하는 혈관의 진행성 봉쇄에 의해서 야기된 순환성 질병을 앓고 있다. 혈관의 심각한 봉쇄는 종종 예를들어 허혈성 손상, 고혈압, 졸중 또는 심근경색을 유도한다. 관상 또는 말초 혈류를 제한하거나 차단하는 죽상동맥경화성 병변은 관상 심장질환, 졸중, 동맥류 및 말초성 파행을 포함한 허혈성 질환-관련된 이환율 및 치사율의 주원인이다.
질병 과정을 중지시키고, 심장 근육이나 그밖의 다른 기관 또는 혈관 자체가 손상되는 더 진행된 질병상태를 예방하기 위해서는, 바이-패스 이식 (by-pass grafting) 뿐만 아니라 동맥류를 수복하기 위해서 사용되는 이식물 또는 그밖의 장치와 같이 혈관강을 통해서 적용되거나, 혈관의 외부/외막부를 통해서 적용되는 것으로 질병 부위에서의 경피적 경관 관상혈관성형술 (PCTA), 경피적 경관 혈관성형술 (PTA), 스텐트 삽입술 (stenting), 죽상제거술 (atherectomy), 또는 그밖의 다른 타입의 카테터-기재 혈관재생/국소적 약물 전달기술과 같은 의료적인 혈관재생 및(또는) 수복 절차가 사용된다. 약물-함유 마이크로버블 (microbubble) 또는 리포좀 또는 국소 전달을 위해 약물을 운반하는 그밖의 다른 비히클의 활성화 또는 전달을 제공하는 초음파 또는 그밖의 다른 기술도 또한 혈관재생 중의 국소 약물 전달의 기전으로 또는 혈관재생의 기전으로 사용된다. 이식 또는 동맥류에서 또는 혈전증 또는 손상 후의 정맥에서의 문합 부위에서, 혈관재생 후 또는 바이-패스 이식물 내의 천연 동맥에서 나타나는 증식성 축소 (narrowing), 폐쇄 (occlusion) 또는 협착성 리모델링 (constrictive remodelling) 이외에도, 여기에서는 이들 부위를 수복하고 안정화시키기 위한 수술 또는 관강내 시도에도 불구하고 여전히 나타날 수 있는 동맥류의 부위에서 나타나는 병리학적인 외견상의 리모델링 (또는 풍선양확대)이 또한 있다. 스텐트 (stent) 또는 슬리브 (sleeve)와 같은 혈관내 장치 또는 그밖의 다른 혈관내 장치 및(또는) 외막 래핑 (adventitial wrapping)과 같은 그밖의 다른 국소 전달방법을 사용한 동맥류의 안정화/수복이 또한, 혈관벽의 안정화를 증진시키거나 혈관의 인접한 구획으로 동맥류가 진행하는 것을 예방하는 약물의 국소 전달/용출과 함께 수행될 수도 있다. 따라서, 혈관내 장치 및 외막 랩뿐만 아니라 혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 및(또는) 그밖의 다른 타입의 카테터-기재 국소 전달과 같은 혈관재생 절차가 광범한 종류의 혈관의 병리학적 성태에 사용될 수 있으며, 재-폐쇄를 방지하고(하거나), 동맥류의 진행을 방지하고(하거나), 혈관을 다른 식으로 수복하거나 안정화시키기 위해서 혈관벽에 약물을 전달하기 위한 플랫폼 (platform)으로도 모두 사용될 수 있다.
예를들어, 다양한 혈관재생 절차 또는 악화된 동맥류 (외견상의 확장) 이후의 죽상동맥경화성 관상동맥, 예를들어 다양한 혈관내 동맥류 수복 이후의 대동맥의 재-축소 (re-narrowing)는 동맥 또는 정맥 부위뿐만 아니라 사용된 절차에 따라서 이들 처리를 받고 있는 환자의 약 10 내지 80%에서 나타난다. 죽상동맥경화증에 의해서 폐색된 동맥을 개방 (opening)하는 이외에, 일반적으로 혈관재생, 특히 스텐트를 사용한 혈관재생은 혈관벽 내의 내피세포 및 평활근 세포를 손상시키며, 이에 따라 혈전성 또는 염증성 반응을 개시시키거나 악화시키며, 이것은 종종 증식성 반응 또는 때때로는 혈관벽이 분해되는 반응으로 이어진다. 내피세포, 침윤성 대식세포, 림프구 또는 백혈구로부터 유리되거나 평활근 세포로부터 유리된 사이토킨, 케모킨, 림포킨 또는 프로테아제 자체뿐만 아니라 혈소판 유도된 성장인자, 내피-유도된 성장인자, 평활근-유도된 성장인자 (예를들어 PDGF, 조직인자, FGF)와 같은 세포-유도된 인자들은 평활근 세포에서의 증식성 및 유주성 반응 및 추가의 염증성 결과를 야기시키거나, 매트릭스 침착 또는 그의 반대인 매트릭스 분해 및 혈관벽 내에서의 혈관신생을 야기시킨다. 혈관 평활근에 대한 효과는 통상적으로, 사용된 혈관재생 방법 또는 혈관내 장치에 따라서 혈관재생 및(또는) 장치의 배치 후 1 내지 2일 이내에 시작하여 수일, 수주일 또는 수개월 까지도 지속된다.
원래의 죽상동맥경화성 병변 또는 동맥류 내의 세포 및 손상 및 스텐트 삽입 또는 이식의 부위에서 누적된 세포, 및 배양액 내의 평활근 세포는 상당량의 세포외 매트릭스 단백질 및(또는) 프로테아제를 이동, 증식시키고(시키거나) 분비한다. 동맥 또는 정맥에서 증식, 이동 및 세포외 매트릭스 합성은 손상된 내피층이 수복될 때까지 계속되며, 이 시점에서 증식은 혈관내막 내에서 느릴 수 있다. 스텐트 삽입에 따라 새로 형성된 조직은 신혈관내막 (neointima), 혈관내막 비후성 또는 재발협착성 병변이라 불리우며, 통상적으로 혈관강의 축소를 일으킨다. 추가의 관강 축소는 추가의 관강 크기 상실을 야기시키는 협착성 리모델링, 예를들어 혈관 리모델링으로 인하여 일어날 수 있다. 동맥류의 경우에는, 혈관내 동맥류 수복에 따라서 림프구 및 단핵세포와 같은 염증성 세포가 축적되며, 염증성 세포 및 평활근 세포 둘다는 프로테아제를 분비하여 매트릭스를 더 분해시킨다.
그러나, 재발협착증은 경피적 관상개입에서 중요한 문제로 남아 있으며, 동맥류 안정화의 결여는 동맥류를 위한 혈관내 스텐트/이식물 배치에서 중요한 문제로 남아 있어서 환자가 반복된 절차 및 수술을 받아야 할 필요가 있게 만든다. 재발협착증은 콜라겐 매트릭스 내의 평활근-양 세포의 조성물인 신혈관내막의 형성의 결과이다. 동맥류 진행은 일반적으로 염증성 세포 축적, 매트릭스 분해 및 평활근 세포 소멸로 인한 혈관벽 확장의 결과이다.
스텐트라고 불리는 개입성 장치의 주된 카테고리는 풍선 혈관성형술의 재발협착율을 감소시키고, 대동맥 동맥류 수술의 합병증을 감소시킬 목적으로 도입된다.
임상적 연구에서는 혈관성형술에 비해서 재발협착율의 감소 및 스텐트를 사용한 수술에 비해서 혈관내 동맥류 수복을 사용한 동맥류 진행의 감소가 나타났다. 혈관재생 및 동맥류 둘다를 위한 스텐트 삽입의 목적은 방사상 지지를 제공하는 스캐폴딩 방법 (scaffolding process)에 의해서 동맥 관강을 유지시키는 것이다. 통상적으로 스테인레스 스틸 또는 합성물질로 만들어진 스텐트는 자체-팽창기전에 의해서 또는 풍선 팽창을 사용하여 동맥 내에 배치되거나, 또는 이식물의 일부로서 대동맥 내에 배치된다. 스텐트 삽입은 가능한 최대 관강을 제공하며, 동맥을 가능한 최고의 정도까지 팽창시킨다. 스텐트 삽입은 또한, 혈관재생 절차로 인한 것이거나, 동맥류로 인한 병리학적 해부를 수행하였던 취약한 혈관을 지지하는 보호 프레임 (protective frame)을 제공한다. 표준 혈관성형술 절차의 일부로서 스텐트를 이식하는 것은 경피적 관상혈관재생의 급성적 결과, 스텐트-내 (in-stent) 재발혈착증 및 스텐트에 대해 근위 및 원위부에서의 협착증를 개선시키지만, 수술적 혈관재생을 위한 병변부위에 대한 접근의 어려움은 스텐트를 사용한 장기간 성공을 제한하는 것으로 입증되었다. 스텐트-내 재발협착성 병변의 절대수는 스텐트 삽입 절차의 수가 증가함에 따라서, 스텐트 삽입된 주병소의 복잡성에 따라서, 및 더 작은 크기의 동맥의 스텐트 삽입에 따라서 증가한다. 산혈관내막 증식/성장은 주로 스텐트 삽입된 영역 내에서, 또는 스텐트 삽입된 영역에 대한 근위 또는 원위부에서 스텐트를 이식한 후 6개월 이내에 나타난다. 신혈관내막은 이미 확대된 관강을 축소시키는 프로테오-글리칸 매트릭스 내에서의 평활근 세포의 축적이다. 이것은 마찬가지로, 동맥류를 수복시키기 위한 혈관내 장치의 사용은 동맥류 수복의 결과를 개선시키는 것을 입증하는 것이다.
스텐트 삽입에 따른 재발협착증 또는 혈관내 장치의 배치에 따른 동맥류를 다양한 제약학적 활성성분으로 경구적으로 치료하고자 하는 시도가 이루어졌지만, 이들 시도는 통상적으로 실패하였다.
스텐트 장치 분야에서 최근의 개발은 항증식성 및(또는) 소염성 활성을 갖는 약물학적 성분을 방출 또는 용출시키는 스텐트를 사용하는 것이다.
그러나, 치료를 위한 더 효과적인 방법, 및 예를들어 수술 손상, 예를들어 혈관재생-유도된 손상, 예를들어 심장 또는 그밖의 다른 기관이식의 부위에 대한 교합부위를 포함하여 스텐트 삽입으로 인한 손상, 예를들어 혈관 손상 후에 나타나는 혈관내막 비후 또는 재발협착증을 예방 및 치료하거나, 스텐트 삽입 또는 이식 후에, 예를들어 혈관내 동맥류 수복 이후에 나타나는 동맥류 팽창을 예방 및 치료하기 위한 약물 전달시스템의 사용이 필요하다.
스텐트 삽입의 추가의 적용은, 즉 민감한 플라그 (plaque) 또는 동맥류의 안정화를 위하여 제안되었다. 민감한 플라그는 파열이나 궤양을 일으키기 쉬워서 혈전증을 일으키고, 따라서 불안정한 협심증, 심근경색 또는 돌연사를 발생시키는 죽상동맥경화성 병변부위이다. 이러한 플라그는 종종 유동-제한적 (flow-limiting)이 아니며, 예를들어 이들은 50% 이상까지 혈관을 밀폐시키는 협착증을 야기시키지 않는다. 그러나, 재-혈관재생을 통해서 일어나는 것과 같이 더 많은 혈액이 혈관을 통해서 유동하도록 협착성 혈관을 여는 것과는 달리, 유동-제한성이 아닌 민감성 플라그, 예를들어 협착이 50% 미만인 민감성 플라그는 파열이 일어나지 않도록 스텐트 삽입되어 안정화시킬 수 있다. 동맥류는 외견상으로는 파열하여 출혈을 야기시킬 수 있는 혈관, 통상적으로는 대동맥의 확장이다. 이러한 동맥류는 혈관내 기술을 통해서 스텐트 및 이식물 둘다의 구성요소를 함유하는 장치를 사용하여 스텐트 삽입되거나 수복될 수 있다.
아스코마이신 유도체는 소염 및(또는) 면역억제 특성을 가지며, 예를들어 면역억제를 위해서, 또는 염증성 피부질환의 치료시에 사용될 수 있다.
놀랍게도, 임의로 그밖의 다른 활성약제, 예를들어 항증식성 화합물 또는 프로테아제 억제제와 함께 투여된 소염성 아스코마이신 유도체, 특히 피메크로리무스 (pimecrolimus)는 협착증 또는 동맥류를 포함하는 혈관성 질환 시에 병소 부위에 국소적으로 적용된 경우에, 또는 혈관성 질환 시에 병소 부위에 국소적으로 적용된 개입성 장치와 함께 전신적으로 사용된 경우에 유익한 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명은 혈관 손상으로 인한 염증성 합병증, 특히 예를들어 또한 심장 또는 그밖의 다른 이식물에서의, 예를들어 수술 손상, 예를들어 혈관재생-유도된 손상을 포함한 혈관 손상 후에 나타나는 혈관내막 비후 또는 재발협착증을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이며, 동맥류를 위한 혈관내 스텐트 이식 이후의 파열 또는 동맥류 진행을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 필요한 포유동물, 예를들어 환자에게 소염성 아스코마이신 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 소염성 아스코마이신 유도체는 포유동물에서의 질병 또는 병리학적 상태와 연관된 혈관형성을 유리하게는 억제시키고, 가능하게는 오히려 반전시킬 수도 있다. 따라서, 죽상동맥경화성 플라그 또는 동맥류가 있는 환자를 이것으로 치료하는 것은, 바람직하게는 스텐트와 같은 중공 관 (hollow tube) 내에 적용하거나 국소 적용하기에 적합한 의료 장치와 함께, 죽상동맥경화성 플라그 및 동맥류의 부위를 유리하게 안정화시킬 수 있으며, 따라서 혈전증 등을 일으킬 수 있는 플라그 불안정성 및 파열 또는 동맥류 팽창과 연관된 혈관형성의 억제를 제공함으로써 혈전증, 불안정성 협심증, 심근경색, 돌연사, 졸중 및 동맥류 팽창 및 출혈의 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 특히 (a) 중공 관 내에 국소 적용 또는 투여하기에 적합한 의료 장치, 예를들어 카테터-기재 전달 장치 또는 관강내(intraluminal) 장치, 특히 코팅된 스텐트 또는 스텐트-이식물; 및 이와 함께 (b) 소염성 아스코마이신 유도체의 치료학적 투여량을, 임의로 하나 또는 그 이상의 다른 활성성분의 치료학적 투여량 (이들은 각각 바람직하게는 약물 유리가 가능한 방식으로 의료 장치에 고정된다)과 함께 포함하는 약물 전달 장치 또는 시스템 (이하에서는, 간략하게 "본 발명의 장치"라 부른다)에 관한 것이다.
본 발명의 장치는 바람직하게는 혈관내 장치, 예를들어 스텐트 또는 스텐트-이식물, 특히 코팅된 스텐트를 포함한다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 상기 (a)에 정의된 바와 같은 의료 장치와 함께, 다음과 같은 혈관 손상에 따른 염증성 합병증의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조시에 소염성 아스코마이신 유도체의 용도에 관한 것이다:
- 혈관 염증 또는 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 중공 관 내에서의 동맥류 팽창, 또는 중공 관 내에서의 증가된 세포외 매트릭스 분해 및 미란, 또는 증가된 염증성 세포침윤, 또는 증가된 세포 증식 또는 감소된 아포프토시스(apoptosis), 또는 증가된 매트릭스 침착 또는 분해, 또는 장치 배치에 따라 증가된 양성 동맥류성 리모델링 (동맥류 확장)의, 예를들어 전신적, 바람직하게는 국소적인 예방 또는 치료; 또는
- 혈관벽 내에서의 혈관내막 비후 또는 동맥류 팽창의 치료; 또는
- 죽상동맥경화성 플라그의 안정화, 또는 동맥류 부위의 안정화; 또는
- 예를들어, 장치 배치에 따른 대동맥 또는 그밖의 다른 혈관에서 동맥류 부위에서의 동맥류 확장의 안정화 또는 감소.
본 발명에서, "아스코마이신 유도체"는 기본 구조를 유지하며 모화합물의 적어도 하나의 생물학적 특성, 예를들어 면역학적 특성을 변조시키는 모화합물 아스코마이신의 길항제, 작용제 또는 동족체인 것으로 이해된다.
본 발명에서, "소염성 아스코마이신 유도체"는 예를들어, 앨러지성 접촉피부염의 동물 모델에서 명백한 소염 활성을 나타내지만, 전신 면역반응을 억제하는 데는 단지 낮은 효능을 갖는, 즉 국소 투여시에 앨러지성 접촉피부염의 쥐 모델에서 약 0.04% w/v 농도 이하의 최소유효용량 (MED)을 가지는 반면에, 그의 효능은 경구 투여시에 동종이계 신장이식의 랫트 모델에서 타크로리무스 (MED 14 ㎎/㎏) 보다 적어도 10배 더 낮은 아스코마이신 유도체인 것으로 정의된다 (Meingassner, J.G. et al., Br. J. Dermatol. 137 [1997] 569-579; Stuetz, A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 20 [2001] 233-241). 이러한 화합물은 바람직하게는 친유성이다.
소염성 아스코마이신 유도체는 유리 형태이거나, 존재하는 경우에는 제약학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다.
적합한 소염성 아스코마이신 유도체는 예를들어 다음과 같다:
- (32-데스옥시-32-에피-N1-테트라졸릴)아스코마이신 (ABT-281) (J. Invet. Dermatol. 12 [1999] 729-738, 730면, 도 1);
- {1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-에틸-6,16,20-트리하이드록시-4-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-15,17-디메톡시-5,11,13,19-테트라메틸-3-옥사-22-아자트리사이클로[18.6.1.0(1,22)]헵타코스-10-엔-2,8,21,27-테트라온 (EP 569337에서 실시예 6d 및 71), 이하에서는 "ASD 732"라 불림;
- {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-17-에틸-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0(4,9)]옥타코스-5,18-디엔-2,3,10,16-테트라온 (EP 626385에서 실시예 8), 이하에서는 "5,6-데하이드로아스코마이신"이라 불림; 및
- 33-에피클로로-33-데스옥시아스코마이신 (ASM 981), 즉 {1E-(1R,3R,4R)]1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-12-[2-(4-클로로-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-17-에틸-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0(4,9)]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온 (EP 427680에서 실시예 66a), 이하에서는 피메크로리무스 (INN) (Elidel™)SD 732라 불림.
특히 바람직한 것은 피메크로리무스이며, 이것은 본 발명에서 달리 규정되지 않는 한은 유리 형태이다.
소염성 아스코마이신 유도체는 통상적인 방식으로 제조 및 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 확인되는 활성성분의 구조는 표준 일람표 "머크 인덱스 (The Merck Index)"로부터, 또는 컴퓨터 데이타베이스, 예를들어 페이턴츠 인터내쇼날 (Patents International; 예를들어, IMS World Publications)로부터 확인될 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본 발명에 참고로 포함된다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가라면 누구라도 활성성분을 완전히 동정할 수 있고, 이들 문헌을 기초로 하여 유사하게 제조하고 표준 시험모델에서 시험관내 및 생체내 둘다로 제약학적 적응증 및 특성을 시험할 수 있다.
소염성 아스코마이신 유도체는 유일한 활성성분으로서, 또는 적어도 하나의 다른 약물학적 활성성분, 예를들어 다음의 성분들과 함께 적용될 수 있다:
- 면역억제제, 예를들어 라파마이신, 예를들어 시로리무스 또는 에베로리무스와 같은 마이토젠-활성화된 키나제 변조물질 (modulator) 또는 억제제;
- EDG-수용체 작용제, 예를들어 FTY720;
- 또 다른 소염제, 예를들어 스테로이드, 예를들어 코르티코스테로이드, 예를들어 덱사메타손 또는 프레드니손;
- NSAID, 예를들어 사이클로옥시게나제 억제제, 예를들어 COX-2 억제제, 예를들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브 또는 발데콕시브;
- 항혈전 또는 항응고제, 예를들어 헤파린 또는 IIb/IIIa 억제제;
- 항증식제, 예를들어 탁산, 예를들어 탁솔, 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 미소관 안정화 또는 불안정화제;
- 빈카 알카로이드, 예를들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 설페이트 및 비노렐빈;
- 디스코더모라이드 또는 에포틸론 또는 그의 유도체, 예를들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체;
- 스타우로스포린 및 관련된 소분자, 예를들어 UCN-01, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신, 리모포신, 미도스타우린, RO318220, RO320432, GO 6976, 이시스 3521, LY333531, LY379196, SU5416, SU6668 또는 AG1296;
- PDGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물 또는 항체, 또는 PDGF에 결합하거나 PDGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물, 예를들어 ST1571, CT52923, RP-1776, GFB-111 또는 피롤로[3,4-c]-베타-카볼린-디온;
- GRB2에 영향을 미치는 화합물, 예를들어 IMC-C225;
- 예를들어 HMG-CoA 리덕타제 억제활성을 갖는 스타틴, 예를들어 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 또는 니바스타틴;
- 관강 내피의 내피성 재성장을 증진시킬 수 있는 화합물, 단백질, 성장인자 또는 성장인자 생산을 촉진시키는 화합물, 예를들어 FGF, IGF, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를들어 바티미스타트, 마리미스타트, 트로케이드, CGS 27023, RS 130830 또는 AG3340;
- 키나제의 변조물질 (예를들어, 길항제 또는 작용제), 예를들어 JNK, ERK1/2, MAPK 또는 STAT;
- 이소소르바이드 화합물; 또는
- NF-κB 억제제.
따라서, 본 발명은 또한, 예를들어 소염성 아스코마이신 유도체를 적어도 하나의 다른 약물학적 활성제, 예를들어 상기 언급한 바와 같은 약제와 함께 국소 투여 또는 전달함으로써 수행될 수도 있다.
또한, 본 발명은 이하에 언급한 바와 같이 혈관 손상에 따른 염증성 합병증의 치료방법에 관한 것이다:
- 치료학적 유효량의 소염성 아스코마이신 유도체를, 예를들어 장치를 배치한 후에, 전신적, 또는 바람직하게는 국소적으로 투여하는 것을 포함하여 필요한 포유동물에서 혈관 염증 또는 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 중공 관 내의 동맥류 팽창, 또는 동맥 또는 정맥과 같은 중공 관 내에서의 증가된 세포외 매트릭스 분해 및 미란, 또는 증가된 염증성 세포 침윤, 또는 증가된 세포 증식 또는 감소된 아포프토시스, 또는 증가된 매트릭스 침착 또는 분해, 또는 장치의 배치에 따라 증가된 양성, 동맥류성 리모델링 (동맥류 확장)을 예방 또는 치료함;
- 카테터-기재 또는 관강내 의료 장치로부터 치료학적 유효량의 소염성 아스코마이신 유도체를, 임의로 예를들어 상술한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 활성성분과 함께, 바람직하게는 상기 (a)에서 정의된 의료 장치와 함께 조절 전달하는 것을 포함하여, 필요한 포유동물에게서 혈관벽 내의 혈관내막 비후 또는 동맥류 팽창을 치료함;
- 치료학적 유효량의 소염성 아스코마이신 유도체를, 임의로 예를들어 상술한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 활성성분과 함께, 바람직하게는 상기 (a)에서 정의된 의료 장치와 함께 전신적 또는 바람직하게는 국소 투여하는 것을 포함하여, 필요한 포유동물에게서 죽상동맥경화성 플라그를 안정화시키거나, 동맥류의 부위를 안정화시키거나, 장치를 배치한 후에 동맥류의 부위에서, 예를들어 대동맥 또는 그밖의 다른 혈관에서 동맥류 확장을 안정화 또는 감소시킴.
유익하게 영향을 받는 원상태는 예를들어 협착증; 예를들어 혈관재생 또는 신혈관재생 이후의 재발협착증; 혈관성 염증; 혈전증; 불안정 협심증; 심근경색; 심부전; 허혈증; 돌연사; 졸중; 및(또는) 동맥류 파열이다. 바람직하게는, 소염성 아스코마이신 유도체는 스텐트로부터, 또는 스텐트에 적용된 코팅으로부터, 또는 스텐트와 함께 투여된다.
본 발명의 장치는 관상동맥, 경동맥, 신동맥, 말초동맥, 뇌동맥, 대동맥 또는 그밖의 다른 동맥 또는 정맥 위치에서 혈관재생, 바이-패스 또는 이식 절차에 대한 보조물로서 협착증 또는 재발협착증 또는 동맥류 확장을 감소시키거나, 이식물 내의 동맥문합의 경우에서와 같은 문합성 협착증을 감소시키거나, 동맥류 확장 및 파열을 감소시키기 위해서 스텐트-이식물와 같은 혈관내 장치를 사용 또는 사용하지 않거나, 어떤 다른 심장 또는 이식 절차 또는 선천성 혈관개입과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에서 "치료"는 치료학적인 치료뿐만 아니라 예방적인 것을 의미한다.
"중공 관"은 가스 또는 액체, 바람직하게는 액체, 가장 바람직하게는 혈액을 수송하는 기능을 갖는 생리학적 중공 관, 예를들어 혈관, 정맥, 동맥 등을 의미하며, 죽상동맥경화증, 혈전증, 재발협착증, 동맥류 및(또는) 혈관 염증에 의해서 영향을 받을 수 있는 생리학적 중공 관을 의미한다.
"~와 함께"는 예를들어, 거의 동시에 투여하는 것으로 시간적으로 근접하게 적용하거나, 또는 물리적으로 근접하게 적용하거나, 또는 둘다에 의해서 적용하는 것으로 이해되어야 한다.
소염성 아스코마이신 유도체는 이하에서 "약물"로 언급된다. 소염성 아스코마이신 유도체와 함께 사용될 수 있는 것으로, 예를들어 상술한 바와 같은 그밖의 활성성분들은 이하에서 총괄적으로 "보조제"라 칭한다.
"약물(들)"은 약물 또는 약물과 보조제를 의미한다.
"국소" 투여는 바람직하게는 혈관 병변 부위에서, 또는 그에 근접하여 수행한다. 국소적 약물(들) 투여는 예를들어, 다음의 경로 중의 하나 또는 그 이상에 의해서 이루어질 수 있다: 카테터 또는 그밖의 다른 혈관내 전달시스템을 통해서; 비강내; 기관지내; 복강내; 또는 식도를 통해서. 중공 관에는 혈관 (동맥 또는 정맥)과 같은 순환기계 도관, 조직 관강, 림프관 경로, 소화관을 포함하는 소화기계, 기도, 분비계 관, 생식계 관 및 도관 (duct), 체강 관 등이 포함된다. 약물(들)의 국소 투여 또는 적용은 이러한 약물(들)의 집중된 전달을 제공함으로써 표적 조직에서 다른 투여 경로를 통해서 다른 식으로는 수득할 수 없는 조직 레벨을 수득한다.
중공 관에 대한 국소적 약물(들) 적용 또는 투여 (전달)을 위한 수단은 중공 관에 대하여 내부적으로 또는 외적으로 약물(들)을 물리적으로 전달함으로써 이루어질 수 있다. 국소적 약물(들) 전달은 카테터-기재 전달 장치, 국소 주사 장치 또는 시스템, 또는 중공 관 내에 국소 적용 또는 투여하기에 적합한 관강내 또는 내재성 (indwelling) 장치를 포함한다. 이러한 장치 또는 시스템에는 문헌 (Eccleston et al., Interventional Cardiology Monitor 1 [1995] 33-41; Slepian Intervente. Cardiol. 1 [1996] 103-116; 및 Regar et al., "Stent development and local drug delivery", Br. Med. Bull. 59 [2001] 227-48; 이들은 본 발명에 참고로 포함된다)에 기술된 바와 같이 스텐트, 코팅된 스텐트, 관내 슬리브 (endoluminal sleeve), 스텐트-이식물, 리포좀, 방출-조절성 매트릭스, 중합체성 또는 생물학적 관내 페이빙 (paving) 또는 그밖의 다른 혈관내 장치, 외막 랩 (adventitial wraps), 함입성 (embolic) 전달입자, 친화성-기본 전달과 같은 세포 표적화, 중공 관 주위의 내부 패취 (internal patches), 중공 관 주위의 외부 패취, 중공 관 커프 (cuff), 외부 페이빙, 외부 스텐트 슬리브 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
약물 전달은 임의로, 혈관의 외부로부터 혈관의 내부로 일어날 수 있는데, 이렇게 함으로써 약물은 동맥 또는 정맥의 외부 표면에 적용된 장치 내에 함침된다.
약물(들)의 전신적 투여는 통상적인 방식으로, 예를들어 경구적으로 수행된다.
본 발명에서, "생체적합성 (biocompatible)"은 예를들어, 혈전 형성 및(또는) 염증을 포함하는 부정적인 조직반응을 전혀 또는 단지 최소로 야기시키는 물질을 의미한다.
약물(들)의 전달 또는 적용은 예를들어, 스텐트 또는 슬리브 또는 쉬스 (sheathes)를 사용하여 일어날 수 있다. 약물(들)이 함침되거나 혼입되어 있는 중합체 또는 그밖의 다른 생체적합성 물질, 예를들어 다공성 세라믹, 예를들어 미소다공성 (nanoporus) 세라믹으로 구성된 관강내 스텐트가 사용될 수 있다. 이러한 스텐트는 생체분해성일 수 있거나, 영구적 사용을 목적으로 하는 경우에는 금속 또는 합금, 예를들어 Ni 및 Ti, 또는 그밖의 다른 안정한 물질로 만들어질 수 있다. 약물(들)은 마이크로포어 (micropores) 또는 채널 (channels)을 함유하도록 변형된 스텐트 또는 이식물 본체 (body)의 금속에 포획될 수도 있다. 약물(들)을 함유하는 중합체, 또는 예를들어, 상술한 바와 같은 그밖의 생체적합성 물질로 만들어진 관강 및(또는) 관강외 코팅 또는 외부 슬리브가 국소 전달을 위해서 사용될 수도 있다.
스텐트는 통상적으로 폐색을 이완시키도록 도관 또는 혈관의 관강 왼쪽 내부에서 관상 구조로 사용된다. 이들은 비-팽창된 형태로 도관 관강 또는 관강 내에 삽입된 다음에, 자발적으로 (자체-팽창성 스텐트) 또는 동일계 내의 제 2 장치, 예를들어 혈관의 벽 성분과 결합하여 폐색을 전단 또는 파열시키고 확장된 관강을 수득하도록 협착된 혈관 또는 신체의 통로 (passageway) 내에서 팽창되는 카테터-장착된 혈관성형술 풍선의 도움을 받아 팽창될 수 있다.
스텐트 코팅은 통상적인 방식으로, 예를들어 스텐트 상에 약물을 스프레이하거나, 반합성 중합체 상에 약물을 부착시키거나, 또는 생물학적 중합체 상에서 약물을 부착시킴으로써 수행될 수 있다.
예를들어, 약물(들)은 다수의 방식으로 생체적합성 물질을 사용하여 스텐트 내에 혼입되거나 스텐트에 부착될 수 있으며; 이것은 예를들어, 중합체 또는 중합체 매트릭스 내에 혼입되고, 스텐트의 외부 표면 상에 스프레이할 수도 있다. 약물(들)과 중합체 물질의 혼합물은 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 제조되어, 또한 딥-코팅 (dip-coating), 브러쉬 (brush) 코팅 및(또는) 딥/스핀 (spin) 코팅함으로써 스텐트의 표면에 적용될 수도 있으며, 여기에서 용매(들)는 증발하여 포획된 약물(들)을 갖는 필름이 남도록 한다. 약물이 마이크로포어, 스트러트 (struts) 또는 채널로부터 전달되는 스텐트인 경우에, 중합체의 용액을 추가로 외층 (outlayer)에 적용하여 약물(들) 방출을 조절할 수도 있으며; 대용으로 약물(들)을 마이크로포어, 스트러트 또는 채널 내에 포함시킬 수도 있으며, 보조제를 외층에 혼입시킬 수 있거나, 그 반대로 할 수도 있다. 약물(들)은 또한 화학적 유도체화를 포함하여 스텐트 표면에 공유결합, 예를들어 에스테르, 아미드 또는 무수물에 의해서 부착될 수도 있다. 약물(들)은 또한, 생체적합성 다공성 세라믹 코팅, 예를들어 미소다공성 세라믹 코팅 내에 혼입될 수도 있다.
약물이 전신적으로 투여되는 경우에, 보조제는 상술한 바와 같이 국소적으로, 또는 마찬가지로 전신적으로 투여될 수 있다.
중합체 물질의 예로는 생체적합성 분해성 또는 부식성 물질, 예를들어 락톤 기본 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예를들어 폴리락티드; 폴리락티드-글리콜라이드; 폴리카프로락톤-글리콜라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리무수물; 폴리아미노산; 폴리사카라이드; 폴리포스파젠; 폴리(에테르-에스테르) 코중합체, 예를들어 PEO-PLLA, 또는 이들의 혼합물; 및 생체적합성 비-분해성 물질, 예를들어 폴리디메틸실옥산; 폴리(에틸렌-비닐아세테이트); 아크릴레이트 기본 중합체 또는 코중합체, 예를들어 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리(하이드록시에틸메틸-메타크릴레이트); 폴리비닐 피롤리디논; 폴리테트라플루오에틸렌과 같은 불소화된 중합체; 및 셀룰로즈 에스테르가 포함된다.
중합체 매트릭스가 사용되는 경우에, 이것은 2개의 층, 예를들어 약물(들)이 혼입되어 있는 기본층, 예를들어 에틸렌-코-비닐아세테이트 및 폴리부틸메타크릴레이트, 및 약물(들)-비함유이며 약물(들)의 확산-조절로 작용하는 톱코트 (top coat), 예를들어 폴리부틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 또 다른 방식으로, 약물이 기본층 내에 포함되고 보조제는 외층에 혼입될 수 있거나, 그 반대일 수도 있다. 중합체 매트릭스의 총 두께는 약 1 내지 약 20 ㎛, 또는 그 이상일 수 있다.
약물(들)은 수동적으로, 능동적으로, 또는 활성화, 예를들어 광-활성화에 의해서 용출할 수 있다.
약물(들)은 시간이 경과함에 따라 중합체 물질 또는 스텐트로부터 용출하여, 예를들어 약 1개월 내지 1년까지의 기간 동안 주벽조직으로 들어간다. 국소 전달은 순환 화합물은 낮은 농도를 가지고 질병 부위에서는 약물(들)의 높은 농도가 제공되도록 한다. 국소 전달 적용을 위해서 사용된 약물(들)의 양은 사용된 화합물, 치료할 상태 및 목적하는 효과에 따라서 달라질 수 있다. 본 발명의 목적에 따라서, 치료학적 유효량이 투여될 수 있다. 치료학적 유효량은 세포 증식을 억제하고, 질병상태의 예방 및 치료를 제공하는데 충분한 양을 의미한다. 구체적으로, 예를들어 혈관재생 이후의 재발협착증의 예방 또는 치료를 위해서 국소 전달은 전신적 투여에 비해서 더 소량의 화합물을 필요로 할 수 있다.
약물(들)의 유용성은 예를들어, 통상적인 방법 및(또는) 본 발명에 기술된 방법에 따라서, 임상적으로 뿐만 아니라 동물시험방법에서 입증될 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 제한적인 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다. 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다:
ANOVA = 분산분석
BrDU = 브로모데옥시유리딘
EEL = 외탄력판 (external elastic lamina)
ILE = 내탄력판 (internal elastic lamina)
MW = 분자량
P = 확률
PBS = 인산염 완충용액
PGDF = 혈소판-유도된 성장인자
PEG = 폴리에틸렌글리콜
SEM = 평균의 표준오차
실시예 1 : 랫트의 경동맥 풍선 손상모델에서 1일째의 염증성 세포침윤, 또는 9일째의 초기 신혈관내막 병소 형성 대비 21일째의 후기 신혈관내막 병소 형성 에 대한 경구 전달된 약물 대비 국소 전달된 약물의 효과
다수의 화합물들이 랫트의 풍선확대된 경동맥 모델에서 2주일째에 혈관내막 병소 형성을 억제하는 것으로 나타났으며, 그 반면에 단지 몇개의 화합물만이 4주일째에 효과적인 것으로 입증되었다. 본 발명에 따라 사용된 화합물들은 다음의 랫트 모델에서 시험된다:
랫트에게 위약 또는 소염성 아스코마이신 유도체를 경구적으로 투약한다. 매일 투약은 수술하기 전 0 내지 5일에 시작하여 추가로 28일까지 계속한다. 랫트의 경동맥은 문헌 (Clowes et al., Lab. Invest. 49 (1983) 208-215)에 기술된 바와 같은 풍선 손상된다. 혈관 염증성 세포수의 정량은 세포유동 세포계산 [cell flow cytometry; Hay C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21 (2001) 1948-1954]을 사용하여 수행된다. 병소 크기를 측정하는 연구에서는 BrDU를 치사시키기 24시간 전에 투여한다. 풍선 손상시킨 후 1, 9 또는 21일에 치사시킨다. 경동맥을 분리하여 유동 세포계산 또는 조직학적 및 형태측정 평가를 위해서 처리한다.
이 시험에서, 피메크로리무스의 능력은 풍선 손상 이후의 1일째에 혈관벽 및 외막 내로의 CD45-양성 백혈구 침윤을 현저하게 감소시키고, 9 및 12일째에는 신혈관내막 병소 형성을 현저하게 감소시키는 것으로 입증될 수 있다. 또한, 피메크로리무스가 풍선 삽입된 경동맥 (비히클 내에 현탁된 피메크로리무스를 함유하는 알제트 미니펌프 (Alzet minipump)에 연결된 외막에 이식된 카테터를 경유하여)에 국소적으로 투여되는 경우에, 1일째의 CD45+ 백혈구의 침윤 및 초기 (풍선 삽입 후 9일) 및 후기 (풍선 삽입 후 21-28일) 신혈관내막 병소 둘다의 강력한 억제와 함께, 협착성 리모델링의 강력한 억제가 나타난다.
실시예 2 : 토끼 장골 수텐트 모델에서 28일째에 스텐트-내 재발협착 및 근위 및 원위 병소 발생의 억제
혈관성형술 및 스텐트 삽입술을 조합한 절차를 뉴질랜드 백색 토끼의 장골 동맥 내에서 수행한다. 장골 동맥 풍선 손상은 동맥의 중간-부분에서 3.0×9.0 ㎜ 혈관성형 풍선을 팽창시키고, 이어서 1개의 풍선 길이만큼 카테터를 뒤로 잡아당김으로써 수행된다. 풍선 손상은 2회 반복하고, 3.0×12 ㎜ 스텐트를 장골 동맥 내에 30초 동안 6 atm에서 배치시킨다. 그후, 풍선 손상 및 스텐트 배치를 동일한 방식으로 반대측의 장골 동맥 상에서 수행한다. 스텐트 배치 후에 혈관조영사진을 찍는다. 모든 동물에게는 항혈소판 요법으로 매일 아스피린 40 ㎎/일을 경구로 투여하고, 표준 저-콜레스테롤 토끼 사료를 급여한다. 스텐트를 삽입한 지 28일 후에 동물들을 마취시켜 안락사시키고, 100 ㎜Hg에서 동맥 수상구조 (arterial tree)를 락테이트화 링거 용액으로 몇 분 동안 관류시킨 다음에 100 ㎜Hg에서 10% 포르말린으로 15분 동안 관류시킨다.
원위 대동맥과 근위 대퇴동맥 사이의 혈관 구획을 절제하여 혈관외막 주위의 조직을 씻어낸다. 다음과 같은 동맥의 3개의 절편을 샘플링한다: 스텐트 삽입된 절편, 스텐트에 대해 바로 인접한 동맥 5 ㎜ 및 플라스틱 내에 매립된 스텐트에 대해 바로 원위의 동맥 5 ㎜. 구획은 각각의 스텐트의 근위, 중앙 및 원위 부분으로부터 취한다. 스텐트에 대해 근위 및 원위의 처음 2 ㎜의 일련의 절편들을 또한 취한다. 절편들을 헤마톡실린-에오신 및 모배트 (Movat) 펜타크롬 염료로 염색한다. 그밖의 다른 절편들은 종-특이적 항체로 염색하여 대식세포의 면역세포화학적 동정이 가능하도록 한다. 비-특이적 아이소타입 (isotype) 항체를 음성 대조군으로 사용한다. 컴퓨터화된 면적계산을 수행하여 IEL, EEL 및 관강의 면적을 결정한다. 신혈관내막 및 신혈관내막성 두께는 스텐트 스트루트에서 및 이들 사이 둘다에서 측정한다. 혈관 면적은 EEL 내의 면적으로 계산한다. 대식세포로서의 양성 세포 염색을 동맥의 스텐트 삽입된 영역으로부터 채취된 절편에서 계수한다. 데이타는 평균±SEM으로 표현된다. 조직학적 데이타의 통계학적 분석은 동물당, 두개의 스텐트 삽입된 동맥이 측정되어 평균이 동물마다에 대하여 발생된다는 사실로 인하여 ANOVA를 사용하여 수행된다. < 0.05의 "P" 값은 통계학적으로 유의적인 것으로 간주된다.
피메크로리무스는 스텐트를 삽입하기 하루 전에 초기 용량으로 가바즈 (gavage)에 의해서 경구적으로 투여한 다음에. 스텐트를 삽입한 날로부터 스텐트를 삽입한 후 27일까지, 초기 용량의 50%를 투여한다. 이 모델에서는 피메크로리무스의 존재 하에서 재발협착성 병소 형성의 정도에 현저한 감소가 나타날 수 있는 반면에, 위약-처리된 동물에서 28일째에는 프로테오글리칸/콜라겐 매트릭스 내의 풍부한 평활근 세포와 명백한 완전 내피 치유로 구성된 병소를 갖는 광범한 신혈관내막 형성이 나타난다. 또한, 스텐트에 대하여 바로 근위 및 바로 원위의 동맥 부분에서의 병소 형성도 위약으로 처리된 동물에 비해서 피메크로리무스로 처리된 동물에서 억제된다. 또한, 염증성 세포, 특히 스텐트 스트루트를 둘러싸는 영역에서의 염증성 세포의 수는 위약으로 처리된 동물에 비해서 피메크로리무스 샘플에서 현저하게 감소된다.
실시예 3 : 스텐트의 제조
스텐트 (예를들어, Multi-Link Vision stent, Guidant Corp.; 또는 DRIVER stent, Medtronic Corp.)를 평량한 다음에 약물 저장소로 사용된 중합체 또는 그밖의 합성 또는 생물학적 캐리어로 코팅하기 위해 회전 지지체 또는 그밖의 지지체 상에 장착한다. 캐리어 적용절차의 예에서는 스텐트를 회전시키면서 그위에 메탄올과 테트라하이드로푸란의 50:50 혼합물 내에 용해된 폴리락티드 글리콜라이드, 0.75 ㎎/㎖의 피메크로리무스 및 0.0015 ㎎/㎖의 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀의 용액 100 ㎕ 분취액을 코팅한다. 코팅된 스텐트를 지지체로부터 분리하여 공기-건조하도록 한다. 최종 평량한 후에 스텐트 상의 코팅의 양을 결정한다.
실시예 4 : 수용액 중에서 중합체 코팅으로부터의 약물 방출
상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 코팅된 스텐트의 2 ㎝ 조각 4개를 pH 7.4의 PBS 100 ㎖에 넣는다. 각각의 시리즈로부터의 또 다른 4개의 조각을 100 ㎖의 PEG/물 용액 (40/60 v/v, PEG의 MW = 400)에 넣는다. 스텐트 조각을 진탕기 내에서 37℃로 배양한다. 완충액과 PEG 용액을 매일 교환해 주고, 용액에 대하여 다양한 시험을 수행하여 방출된 피메크로리무스 농도를 측정한다. 이러한 방법에 의해서 코팅된 스텐트로부터의 안정한 피메크로리무스 방출을 나타낼 수 있다. 용어 "안정한 피메크로리무스"는 약물 방출의 10% 미만의 변화가 관찰되는 것을 의미한다.
실시예 5 : 혈장 중에서 중합체 코팅으로부터의 약물 방출
혈장 중에서 피메크로리무스의 방출도 또한 시험한다. 코팅된 스텐트의 1 ㎝ 조각을 1 ㎖의 멸균 탈이온수를 첨가하여 재조제한 동결건조된 형태의 시트레이트화 인간 혈장 (Helena Labs) 1 ㎖에 넣는다. 3개의 세트의 스텐트 혈장 용액을 37℃에서 배양하며, 혈장은 매일 교환해 준다. 용액에 대하여 다양한 시험을 수행하여 방출된 피메크로리무스 농도를 측정한다. 이러한 방법에 의해서 혈장 내에서 코팅된 스텐트로부터의 안정한 피메크로리무스 방출이 입증될 수 있다. 용어 "안정한 피메크로리무스 방출"은 약물 방출의 10% 미만의 변화가 관찰되는 것을 의미한다.
실시예 6 : 체온에서 제약학적으로 허용되는 중합체 내에서의 약물 안정성
각각의 샘플의 마지막 조각에 대하여 PDGF-자극된 수용체 티로신 키나제 시험을 수행하여 피메크로리무스 활성을 측정할 수 있다. 유리 피메크로리무스를 사용하여 유사한 시험을 수행할 수 있다. 시험관내에서의 PDGF-자극된 수용체 티로신 키나제 활성의 억제는 문헌 (E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52 (1992) 5353-5358)에 기술된 방법과 유사하게 BALB/c 3T3 세포의 PDGF 수용체 면역복합체에서 측정할 수 있다. 이러한 방법에 의해서, 유리 피메크로리무스 및 중합체 코팅 내의 피메크로리무스의 안정성을 비교할 수 있다.
실시예 1 내지 6에서 피메크로리무스를 ABT-281, 5,6-데하이드로아스코마이신 또는 ASD 732로 대체하여 유사한 결과를 수득할 수 있다.
임상실험
본 발명에 따라 사용된 소염성 아스코마이신 유도체 피메크로리무스의 바람직한 효과는 또한, 예를들어, 다음의 과정에 따라 천연 관상동맥 내의 단일 초감염소 (primary lesions)의 혈관재생에 대한 무작위 이중-맹검 멀티-센터 실험에서 입증될 수 있다.
일차 종말점은 스텐트-내의 후기 내강 손실 (가정을 수행한 직후의 최소 내강 직경과 6개월째의 직경 사이의 차이)이다. 이차 종말점은 분절-내 협착의 백분율 (혈관의 스텐트 삽입된 부분에 대해 5 ㎜ 근위 및 원위부를 합한 스텐트 삽입된 부분의 내강 직경), 및 표적 혈관 스텝트 삽입술의 부위에서 필요한 반복 혈관재생의 비율을 포함한다. 6개월 후에, 피메크로리무스를 포함하는 코팅된 스텐트로 처리한 그룹 대비 비-코팅된 스텐트로 처리된 위약군에서의 평균 후기 내강 손실로 표시되는 신혈관내막 증식의 정도를 예를들어, 가상의 통상적인 카테터-기재 관상 혈관조영술을 사용하고(하거나), 관상혈관내 초음파를 사용함으로써 측정한다.

Claims (9)

  1. (a) 중공 관(hollow tube) 내로 국소 적용하거나 투여하기에 적합한 의료 장치; 및 이와 함께
    (b) 유리 형태이거나 존재하는 경우 제약학적으로 허용되는 염 형태인 치료학적 투여량의 소염성 아스코마이신 유도체
    를 포함하는 약물 전달 장치 또는 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 소염성 아스코마이신 유도체가, 유리 형태이거나 존재하는 경우 제약학적으로 허용되는 염 형태의 피메크로리무스(pimecrolimus)인 장치 또는 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의료 장치가 중공 관 내로 국소 적용하거나 투여하기에 적합한 카테터-기재 전달 장치 또는 관강내(intraluminal) 장치인 장치 또는 시스템.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의료 장치가 카테터-기재 전달 장치, 국소 주사 장치 또는 시스템, 또는 중공 관 내로 국소 적용하거나 투여하기에 적합한 관강내 또는 내재성 장치, 또는 스텐트(stent), 코팅된 스텐트, 관내 슬리브(endoluminal sleeve), 스텐트-이식물, 방출-조절성 매트릭스, 중합체성 또는 생물학적 관내 페이빙(paving) 또는 외막 랩(adventitial wrap)인 장치 또는 시스템.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소염성 아스코마이신 유도체가 약물 방출이 가능한 방식으로 의료 장치에 부착되는 장치 또는 시스템.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅된 스텐트를 포함하는 장치 또는 시스템.
  7. - 혈관 염증 또는 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 중공 관 내에서의 동맥류 팽창, 또는 중공 관 내에서의 증가된 세포외 매트릭스 분해 및 미란, 또는 증가된 염증성 세포 침윤, 또는 증가된 세포 증식 또는 감소된 아포프토시스(apoptosis), 또는 증가된 매트릭스 침착 또는 분해, 또는 장치 배치에 따라 증가된 양성 동맥류성 리모델링(remodeling)(동맥류 확장)의 예방 또는 치료; 또는
    - 혈관벽 내에서의 혈관내막 비후 또는 동맥류 팽창의 치료; 또는
    - 죽상동맥경화성 플라그(plaque)의 안정화, 또는 동맥류 부위의 안정화; 또는
    - 동맥류 부위에서의 동맥류 확장의 안정화 또는 감소
    와 같은 혈관 손상에 따른 염증성 합병증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 유리 형태이거나 존재하는 경우 제약학적으로 허용되는 염 형태의 소염성 아스코마이신 유도체의 용도.
  8. - 유리 형태이거나 존재하는 경우 제약학적으로 허용되는 염 형태인 치료학적 유효량의 소염성 아스코마이신 유도체를 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 투여함을 포함하는, 혈관 염증 또는 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 중공 관 내에서의 동맥류 팽창, 또는 중공 관 내에서의 증가된 세포외 매트릭스 분해 및 미란, 또는 증가된 염증성 세포 침윤, 또는 증가된 세포 증식 또는 감소된 아포프토시스, 또는 증가된 매트릭스 침착 또는 분해, 또는 장치의 배치에 따라 증가된 양성 동맥류성 리모델링(동맥류 확장)의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에서 이러한 질환들을 예방 또는 치료하거나;
    - 카테터-기재 또는 관강내 의료 장치로부터 유리 형태이거나 존재하는 경우 제약학적으로 허용되는 염 형태인 치료학적 유효량의 소염성 아스코마이신 유도체를 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 조절 전달함을 포함하는, 혈관벽 내에서의 혈관내막 비후 또는 동맥류 팽창의 치료가 필요한 포유동물에서 이러한 질환들을 치료하거나; 또는
    - 유리 형태이거나 존재하는 경우 제약학적으로 허용되는 염 형태인 치료학적 유효량의 소염성 아스코마이신 유도체를 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 투여함을 포함하는, 죽상동맥경화성 플라그를 안정화시키거나, 동맥류의 부위를 안정화시키거나, 동맥류 부위에서의 동맥류 확장을 안정화 또는 감소시키는 것이 필요한 포유동물에서 이와 같이 안정화 또는 감소시키는 것과 같은, 혈관 손상에 따른 염증성 합병증의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 유리한 영향을 받는 기초 증상이 협착증, 재발협착증, 혈관성 염증, 혈전증, 불안정 협심증, 심근경색, 심부전, 허혈증, 돌연사, 졸중 및(또는) 동맥류 파열이며, 소염성 아스코마이신 유도체가 스텐트로부터 또는 스텐트에 적용된 코팅물로부터 투여되거나, 또는 스텐트와 함께 투여되는 것인 방법.
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