ES2286267T3 - Diarilureas sustituidas como estimuladoras de mediada por fas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula en la que: Xl y X2 se seleccionan independientemente de -F, -Cl, -Br, y -OSO2R1; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de -CN, -NO2, -COR1, -CONR1R2, -SO2R1, y -SO2NR1R2 ; y cada R1 se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico, arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido; cada R2 se selecciona independientemente de H, alquilo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico, arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Diarilureas sustituidas como estimuladoras de
apoptosis mediada por Fas.
Esta invención se refiere a diarilureas
sustituidas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su
uso para estimular la apotosis mediada por Fas.
Se cree que el receptor Fas, también conocido
como APO-1 o CD95, es un iniciador clave de la
muerte celular programada apoptótica en una variedad de tipos de
células. La activación del receptor Fas mediante ligandos de Fas
(FasL) o anticuerpos agonistas da lugar a la agregación del receptor
Fas y al reclutamiento del complejo de señal inductora de muerte
intracelular (DISC). Véase, por ejemplo, Kischkel et al.,
EMBO J. 14: 5579-5588 (1995). También puede
producirse el reclutamiento de otras moléculas, tales como caspasas,
y en algunas células, bcl-2. Se ha sugerido que la
principal función del complejo de señalización Fas es activar la
proteasa caspasa-8. Véase, por ejemplo, Siegel
et al., J. Allergy Clin. Immunol. 103: 729 (1999). Las
células T CD4^{+} son únicas en su capacidad para suicidarse
estimulando sus propios receptores Fas. Las células T también pueden
provocar la apoptosis en células B, macrófagos, y otros tipos de
células a través de FasL. Estas interacciones regulan negativamente
el sistema inmunitario pero también pueden contribuir a
inmunopatología, tal como en el daño mediado por Fas de los tejidos
objetivo en la hepatitis y otras enfermedades autoinmunitarias
específicas de órgano. Fas juega un papel significativo en la
regulación de la respuesta inmunitaria humana, y se están
investigando de manera activa los detalles de su importancia
clínica. Se cree que un receptor Fas alterado o FasL alterado
contribuyen a enfermedades autoinmunitarias, infecciosas y tumores
malignos incluyendo síndrome linfoproliferativo autoinmunitario,
enfermedad de tiroides autoinmunitaria, hipereosinofilia, hepatitis
vírica, carcinomas de colon, carcinomas de mama, cánceres de
próstata, neuroblastomas, gliomas y otros cánceres y estados
patológicos. Véanse, por ejemplo, Houghton, J. Curr. Opin. Oncol.
11: 475 (1999) y Siegel et al., J. Allergy Clin. Immunol.
103: 729 (1999).
Existe una gran variedad de diarilureas citadas
en la bibliografía, sin embargo, sólo hay un número limitado de
diarilureas sustituidas con halógenos. Se ha notificado que ciertas
diarilureas son útiles como inhibidores de cinasa p38 (documentos
WO 99/32463, WO 99/00357), inhibidores de cinasa raf (documento WO
99/32436), y antagonistas de receptor 5-HT
(documento WO 98/50346).
Los documentos citados aquí y en otras partes de
esta solicitud se incorporan en esta solicitud mediante
referencia.
En un primer aspecto, esta invención son
compuestos de fórmula:
en la
que:
X^{l} y X^{2} se seleccionan
independientemente de -F, -Cl, -Br, y -OSO_{2}R^{1};
Y^{1} e Y^{2} se seleccionan
independientemente de-CN, -NO_{2},
-COR^{1},-CONR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, y
-SO_{2}NR^{1}R^{2}; y
cada R^{1} se selecciona independientemente de
alquilo opcionalmente sustituido lineal, ramificado o cíclico,
arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente
sustituido;
cada R^{2} se selecciona independientemente de
H, alquilo opcionalmente sustituido lineal, ramificado o cíclico,
arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un segundo aspecto, esta invención son
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto del primer
aspecto de la invención y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención se refiere
al uso para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades en mamíferos que pueden tratarse mediante la
administración de un estimulador de apoptosis mediada por Fas,
administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto del primer aspecto de esta invención o una composición
del segundo aspecto de esta invención. Los compuestos del primer
aspecto de esta invención estimulan la apoptosis mediada por Fas,
provocando la muerte celular en células que contienen el receptor
Fas, y son útiles en la regulación del sistema inmunitario y
respuestas inmunitarias, proliferación celular y tumores malignos.
Las enfermedades adecuadas para tal tratamiento son las enfermedades
autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y tumores malignos,
incluyendo síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, enfermedad
de tiroides autoinmunitaria, hipereosinofilia, hepatitis vírica,
carcinomas de colon, carcinomas de mama, cánceres de próstata,
neuroblastomas, gliomas, y otros cánceres y enfermedades. Este
aspecto también incluye el uso de compuestos del primer aspecto de
esta invención en la preparación de medicamentos para el tratamiento
de enfermedades en mamíferos que pueden tratarse mediante la
administración de un estimulador de apoptosis mediada por Fas.
En un cuarto aspecto, esta invención proporciona
un método para estimular la apoptosis mediada por Fas en una célula
que tiene un receptor Fas, poniendo en contacto la célula con un
compuesto del primer aspecto de esta invención en una cantidad
suficiente para estimular la apoptosis mediada por Fas. In
vivo, la etapa de poner en contacto la célula con el compuesto
puede realizarse administrando a un animal que contiene la célula
una cantidad eficaz del compuesto. In vitro, la etapa de
poner en contacto la célula con un compuesto de la formula puede
realizarse administrando a la célula o a una disolución que baña la
célula una cantidad eficaz del compuesto.
En un quinto aspecto, esta invención son métodos
de preparar los compuestos del primer aspecto de esta invención.
"Alquilo" significa un hidrocarbilo
monovalente C_{l}-C_{l0} que puede ser lineal,
ramificado o cíclico, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilo y ciclohexilmetilo. Se prefieren
alquilos C_{1}-C_{6}.
Un "alquilo sustituido" es un alquilo
sustituido con hasta tres átomos de halógenos y/o un sustituyente
seleccionado de -CN, -NO_{2}, -OR, -SR, -COR,
-OC(O)R, -C(O)OR, -NR_{2},
-SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NR_{2}, -NRSO_{2}R,
-CONR_{2}, o -NRCOR, en el que cada R es, independientemente,
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con R', arilo
opcionalmente sustituido con R', heteroarilo, aralquilo
opcionalmente sustituido con R', o heteroaralquilo y cada R' es,
independientemente, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, alquilo
C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, -SH,
o -NH_{2}. Los alquilos sustituidos preferidos están sustituidos
con hasta tres átomos de halógeno y/o uno de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en -CN, -NO_{2}, -OH,
alcoxilo C_{1-3}, -SH y -NH_{2}; y un alquilo
sustituido particularmente preferido es -CF_{3}.
"Arilo" significa un hidrocarbilo aromático
que contiene de 6 a 20 átomos de carbono de anillo, que es
monocíclico (fenilo), policíclico condensado, preferiblemente
bicíclico condensado (por ejemplo, naftilo), o policíclico unido,
preferiblemente bicíclico unido (por ejemplo, bifenililo). El arilo
es preferiblemente C_{6}-C_{l6} e incluso más
preferiblemente, C_{6}-C_{l4}. Un arilo
particularmente preferido es fenilo.
Un "arilo sustituido" es un arilo
sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno,
-CN, -NO_{2}, -OR, alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con halógeno,
-SR, -COR, -OC(O)R, -C(O)OR,
-NR_{2},-SO_{2}OR,-OSO_{2}R,
-SO_{2}NR_{2},-NRSO_{2}R,-CONR_{2}, o -NRCOR, en el que
cada R es, independientemente, hidrógeno o alquilo opcionalmente
sustituido con R' y cada R' es, independientemente, halógeno, -CN,
-NO_{2}, -OH, alquilo C_{1-3}, alcoxilo
C_{1-3}, -SH, o -NH_{2}. Los arilos sustituidos
preferidos están sustituidos con hasta tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO_{2},
-OH, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con
halógeno, alcoxilo C_{1-3} opcionalmente
sustituido con halógeno, -SH y -NH_{2}; y los arilos sustituidos
particularmente preferidos son fenilos sustituidos.
"Aralquilo" significa un alquilo sustituido
con un arilo. Los aralquilos preferidos son bencilo y fenetilo.
Un "aralquilo sustituido" es un aralquilo
en el que el arilo o el alquilo, o ambos, están sustituidos de la
manera descrita anteriormente para arilos sustituidos y alquilos
sustituidos.
"Halógeno" significa F, Cl, o Br.
"Heteroarilo" significa un hidrocarbilo
aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 6 a 20
átomos de anillo en el que de 1 a 3 de los átomos de carbono del
anillo están sustituidos por O, S, N, o NR (en el que R es H o
alquilo C_{1-3}). Los heteroarilos preferidos son
monocíclicos que contienen 5 ó 6 átomos de anillo e incluyen
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y similares.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" se
describen en la sección titulada "Compuestos".
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa esa cantidad que, cuando se administra a un animal para
tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento
para la enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad en un mamífero incluye (1) evitar que se produzca la
enfermedad en un mamífero que puede estar predispuesto a la
enfermedad pero todavía no experimenta o muestra síntomas de la
enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener su
desarrollo, (3) aliviar los síntomas de la enfermedad, es decir,
reducir los efectos de la enfermedad y (4) causar la regresión de la
enfermedad.
En un primer aspecto, esta invención son
compuestos de fórmula:
en la
que:
X^{l} y X^{2} se seleccionan
independientemente de -F, -Cl, -Br, y -OSO_{2}R^{1};
Y^{1} e Y^{2} se seleccionan
independientemente de-CN, -NO_{2},
-COR^{1},-CONR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, y
-SO_{2}NR^{1}R^{2}; y
cada R^{1} se selecciona independientemente de
alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y
aralquilo opcionalmente sustituido;
cada R^{2} se selecciona independientemente de
H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido
y aralquilo opcionalmente sustituido,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los ejemplos de clases preferidas de compuestos
son aquellos en los que una o más de las siguientes son
verdaderas:
(1) X^{1} y X^{2} son independientemente -F
o -Cl,
(2) Y^{1} e Y^{2} son independientemente
-CN, -NO_{2} o -COR^{1},
(3) X^{1} y X^{2} son iguales, o
(4) Y^{1} e Y^{2} son iguales.
Los ejemplos de clases más preferidas de
compuestos son aquellos en los que una o más de las siguientes son
verdaderas:
(a) tanto X^{1} como X^{2} son -Cl, o ambas
son -F, o
(b) tanto Y^{1} como Y^{2} son -NO_{2}, o
ambas son -CN.
Un compuesto particularmente preferido es el
compuesto en el que X^{1} y X^{2} son -Cl e Y^{1} e Y^{2}
son -NO_{2}, es decir el compuesto
1,3-bis(4-cloro-3-nitrofenil)urea.
La síntesis y las descripciones de estos
compuestos se señalan en los ejemplos.
Determinados compuestos de la invención pueden
contener uno o más centros quirales. En tales casos, todos los
estereoisómeros también caen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros
aislados individualmente así como mezclas de tales
estereoisómeros.
También se incluyen en la presente invención
sales farmacéuticamente aceptables, cationes y aniones de los
compuestos de la invención y son útiles en los métodos y
composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes
pueden reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Normalmente se
trata el compuesto original con un exceso de reactivo alcalino, tal
como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene un catión
apropiado. Los cationes tales como Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+},
Mg^{2+} y NH^{4+} son ejemplos de cationes presentes en las
sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de Na^{+} son
especialmente útiles. Por tanto, las bases inorgánicas aceptables
incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de
potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. También pueden
prepararse las sales usando bases orgánicas tales como sales de
aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas
incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, y
aminas cíclicas incluyendo isopropilamina, trimetilamina,
dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina,
histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína,
etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas,
teobromina, purinas, piperazina, piperidina,
N-etilpiperidina y similares.
Si un compuesto de la invención contiene un
grupo básico, puede prepararse una sal de adición ácida. Las sales
de adición ácidas de los compuestos se preparan de una manera
convencional en un disolvente adecuado a partir del compuesto
original y un exceso de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico (dando las sales de sulfato y
bisulfato), ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
salicílico, ácido p-toluensulfónico, ácido
hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
láctico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico,
ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metil-biciclo
[2.2.2.]oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido
4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido
glucurónico, ácido glutámico, ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
ácido esteárico, ácido mucónico y similares.
Algunos de los compuestos pueden formar sales
interiores o zwitteriones.
Un segundo aspecto de la presente invención son
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto del primer
aspecto de la invención y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenden preferiblemente como un principio activo un compuesto
preferido del primer aspecto de esta invención. Sin embargo, se
contemplan las composiciones farmacéuticas que comprenden
cualquiera de los compuestos de la invención. Las composiciones
farmacéuticas de la invención también comprenden un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de esta invención pueden
administrarse por una variedad de vías, incluyendo pero sin
limitarse a, intravenosa, intramuscular,
intra-arterial, intramedular, intratecal,
intraventricular, por vía transmucosa o transdérmica, subcutánea,
intraperitoneal, intranasal, enteral, sublingual, por vía rectal o a
través de cualquier otra cavidad corporal, incluyendo supositorios
y similares, vía tópica, o pueden administrarse por vía oral. La
administración puede ser en una única dosis, o por medio de sistemas
de liberación controlada, liberación lenta o liberación sostenida,
incluyendo cápsulas de liberación en el tiempo administradas por
vía oral u otros medios de administración, administración
prolongada, catéter permanente, administración crónica a través de
un implante subdérmico o parche de administración de fármaco
transdérmico, de manera que se mantiene un nivel relativamente
constante de dosificación. Véase, por ejemplo, el documento US
3.710.795.
Las formulaciones pueden ser acuosas, oleosas,
emulsionadas o contener disolventes adecuados para el modo de
administración, y opcionalmente pueden ser formulaciones
liposomales, formulaciones diseñadas para administrar el fármaco a
través de las membranas mucosas o formulaciones transdérmicas. Las
formulaciones adecuadas para cada uno de estos y otros métodos de
administración tratados en esta solicitud pueden encontrarse, por
ejemplo, en Gennaro, ed., "Remington: The Science and Practice of
Pharmacy", 20ª ed., 2000, Lippincott, Williams & Wilkins,
Filadelfia PA.
Dependiendo del pretendido modo de
administración, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la
forma de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas,
tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras,
cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, ungüentos,
lociones o similares, preferiblemente en forma farmacéutica
unitaria adecuada para la administración única de una dosificación
precisa. Además de una cantidad eficaz de los principios activos,
las composiciones pueden contener auxiliares y excipientes
farmacéuticamente aceptables adecuados que facilitan el tratamiento
de los principios activos en preparaciones que pueden usarse
farmacéuticamente. Tal como se usa en el presente documento, el
término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a
un excipiente o mezcla de excipientes que no interfiere con la
eficacia de la actividad biológica de los principios activos y que
no es tóxica para el huésped al que se administra.
Además, las composiciones farmacéuticas pueden
incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes,
tampones, etc. Por tanto, los compuestos pueden administrarse por
vía oral, parenteral, transdérmica, rectal, nasal, bucal, tópica o
mediante un depósito implantado en formulaciones de dosificación que
contienen vehículos, adyuvantes y excipientes farmacológicamente
aceptables no tóxicos. El término "parenteral" tal como se usa
en el presente documento pretende incluir la inyección subcutánea,
intravenosa e intramuscular.
Para composiciones sólidas, los excipientes
sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, calidades
farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de
magnesio y similares. Las composiciones farmacológicamente
administrables líquidas pueden, por ejemplo, prepararse
disolviendo, dispersando, etc., un principio activo tal como se
describe en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos
opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, solución
salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para así
formar una disolución o suspensión. Si se desea, la composición
farmacéutica que va a administrarse también puede contener
cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales
como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes de pH
y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de
sorbitano, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de
trietanolamina, etc.
Para la administración oral, la composición
generalmente tomará la forma de un comprimido o cápsula, o puede
ser una disolución acuosa o no acuosa, suspensión o jarabe. Los
comprimidos y cápsulas son las formas de administración oral
preferidas. Los comprimidos y cápsulas para uso oral incluirán de
manera general uno o más excipientes comúnmente usados tales como
lactosa y almidón de maíz. Normalmente, también se añaden agentes
lubricantes, tales como esteareato de magnesio. Cuando se usan
suspensiones líquidas, puede combinarse el principio activo con
agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse
también aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros
componentes opcionales para la incorporación en una formulación en
el presente documento incluyen, pero no se limitan a, conservantes,
agentes de suspensión, espesantes y similares.
La administración parenteral, si se usa, se
caracteriza de manera general por inyección. Pueden prepararse
formulaciones inyectables de formas convencionales, o bien como
suspensiones o disoluciones líquidas, bien como formas sólidas
adecuadas para la solubilización o suspensión en líquido antes de la
inyección, o bien como emulsiones. Preferiblemente, se formulan las
suspensiones inyectables estériles según técnicas conocidas en la
técnica usando agentes de suspensión, agentes humectantes o de
dispersión, y excipientes adecuados. La formulación inyectable
estéril también puede ser una disolución inyectable estéril o una
suspensión en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable
no tóxico. Entre los disolventes y vehículos aceptables que pueden
emplearse se encuentran agua, disolución de Ringer y disolución de
cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente
polioles, ésteres grasos, aceites fijos, estériles como disolventes
o medios de suspensión.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse a través de la piel usando sistemas convencionales de
administración de fármaco transdérmica, es decir, "parches"
transdérmicos en los que el agente normalmente está contenido en
una estructura laminada que sirve como un dispositivo de
administración de fármaco que va a fijarse a la piel. En una
estructura de este tipo, la composición farmacéutica está contenida
normalmente en una capa, o "depósito" por debajo de una capa
de refuerzo superior. El dispositivo laminado puede contener un
depósito sencillo, o puede contener depósitos múltiples. En una
realización, el depósito comprende una matriz polimérica de un
material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve
para fijar el sistema a la piel durante la administración de
fármaco. Los ejemplos de materiales adhesivos de contacto con la
piel adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenos,
polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos y
similares. Alternativamente, el depósito que contiene el fármaco y
el adhesivo de contacto con la piel están presentes como capas
distintas y separadas, estando el adhesivo por debajo del depósito
que, en este caso, puede ser o bien una matriz polimérica como se
describió anteriormente, o bien puede ser un depósito de líquido o
hidrogel, o bien puede tomar alguna otra forma.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden administrarse en la forma de
supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse
mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es
sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y
por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación.
Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la
técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como
disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros
conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la
biodisponibilidad, propelentes tales como fluorocarbonos o
nitrógeno, y/u otros agentes de dispersión o solubilización
convencionales.
Las formulaciones preferidas para la
administración tópica del fármaco son ungüentos y cremas. Los
ungüentos son preparaciones semisólidas que normalmente se basan en
vaselina u otros derivados de petróleo. Las cremas que contienen el
principio activo seleccionado son, tal como se conocen en la
técnica, líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, o bien aceite
en agua o agua en aceite. Las bases de crema son lavables con agua,
y contienen una fase de aceite, un emulsionante y una fase acuosa.
La fase de aceite, también denominada a veces fase "interna",
se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso tal como
alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa normalmente, aunque
no necesariamente, supera a la fase de aceite en volumen, y
generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una
formulación de crema es generalmente un tensioactivo no iónico,
aniónico, catiónico o anfótero. La base de crema o ungüento
específico que va a usarse, como apreciarán los expertos en la
técnica, es uno que va a proporcionar la administración de fármaco
óptima. Como con otros excipientes o vehículos, una base de
ungüento debería ser inerte, estable, no irritante y no
sensibilizante.
Las formulaciones para administración bucal
incluyen comprimidos, grageas, geles y similares. Alternativamente,
puede realizarse la administración bucal usando un sistema de
administración por vía transmucosa tal como se conoce por los
expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden formularse como disoluciones o polvos liofilizados
para administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse
mediante la adición de un diluyente adecuado u otro excipiente
farmacéuticamente aceptable antes de su uso. La formulación líquida
generalmente es una disolución tamponada, isotónica, acuosa. Los
ejemplos de diluyentes adecuados son solución salina isotónica
normal, dextrosa en agua al 5% o disolución tamponada de acetato de
sodio o amonio. Tales formulaciones son especialmente adecuadas
para la administración parenteral, pero también pueden usarse para
la administración oral. Puede ser deseable añadir excipientes tales
como polivinilpirrolidinona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia,
polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de sodio.
Alternativamente, estos compuestos pueden encapsularse, prepararse
en forma de comprimidos o prepararse en una emulsión o jarabe para
la administración oral. Pueden añadirse excipientes líquidos o
sólidos farmacéuticamente aceptables para potenciar o estabilizar
la composición, o para facilitar la preparación de la composición.
Los excipientes líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcohol y agua. Los
excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio
dihidratado, alabastro, estearato de magnesio, ácido esteárico,
talco, pectina, acacia, agar y gelatina. El excipiente también puede
incluir un material de liberación sostenida tal como monoestearato
de glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o con una cera. La
cantidad de excipiente sólido varía pero, preferiblemente, estará
entre aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 1 g por unidad de
dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se preparan siguiendo
las técnicas convencionales de farmacia que implican moler,
mezclar, granular y comprimir, cuando sea necesario, para formas de
comprimidos; o moler, mezclar y llenar para formas de cápsula de
gelatina dura. Cuando se usa un excipiente líquido, la preparación
será en forma de jarabe, elixir, emulsión o suspensión acuosa o no
acuosa. Una formulación líquida de este tipo puede administrarse
por vía oral directamente o llenarse en una cápsula de gelatina
blanda.
La formulación farmacéutica puede contener
adicionalmente uno o más principios farmacológicamente activos
además de un compuesto de la invención. Estos principios activos
adicionales serán normalmente útiles para evitar o tratar
enfermedades autoinmunitarias, infecciosas y tumores malignos, o
para potenciar el tratamiento de tales trastornos mediante
compuestos de la invención.
Se describen algunos ejemplos específicos de
composiciones farmacéuticas adecuadas en los ejemplos a
continuación.
Normalmente, una composición farmacéutica de la
presente invención está envasada en un recipiente con una etiqueta,
o instrucciones o ambas, indicando el uso de la composición
farmacéutica en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias,
enfermedades infecciosas, tumores malignos, tales como síndrome
linfoproliferativo autoinmunitario, enfermedad de tiroides
autoinmunitaria, hipereosinofilia, hepatitis vírica, carcinoma de
colon, carcinoma de mama, cáncer de próstata, neuroblastoma,
glioma, u otro cáncer u otra enfermedad.
Los compuestos de la invención son eficaces para
estimular la apoptosis mediada por Fas tal como se demuestra más
adelante en los ejemplos. La estimulación de apoptosis mediada por
Fas es útil, por ejemplo, en el tratamiento y manejo de sujetos con
enfermedades autoinmunitarias, infecciosas o tumores malignos. Los
ejemplos más particulares de los usos de los compuestos incluyen el
tratamiento del síndrome linfoproliferativo autoinmunitario,
enfermedad de tiroides autoinmunitaria, hipereosinofilia, hepatitis
vírica, carcinomas de colon, carcinomas de mama, cánceres de
próstata, neuroblastomas, gliomas, y otros cánceres y
enfermedades.
Por tanto, pueden usarse los compuestos de la
invención para tratar una enfermedad autoinmunitaria en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, administrando una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una
composición farmacéutica del mismo, al mamífero. Opcionalmente, el
método puede comprender además tratar al mamífero con una forma
convencional de terapia para una enfermedad autoinmunitaria, tal
como la administración de un inmunosupresor convencional.
Alternativamente, pueden administrarse los compuestos de la
invención al mamífero en combinación con un agente antiinflamatorio
u otro tratamiento convencional para los síntomas de tal enfermedad
autoinmunitaria, por ejemplo en la que la enfermedad es artritis
reumatoide. La cantidad total de la combinación de fármacos
administrada al mamífero debe ser una cantidad terapéuticamente
eficaz, aunque las cantidades de cada uno de los fármacos
individuales pueden ser, por sí mismas, inferior a la óptima con
fines terapéuticos.
También pueden usarse los compuestos de la
invención para tratar una infección en un mamífero, preferiblemente
un ser humano, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica del
mismo, al mamífero. Esto puede opcionalmente comprender además
tratar al mamífero con una forma convencional de terapia para la
infección. Por ejemplo, también puede administrarse al mamífero un
agente antiviral, antibacteriano, o antifúngico. La cantidad total
de la combinación de fármacos administrada al mamífero debe ser una
cantidad terapéuticamente eficaz, aunque las cantidades individuales
de cada uno de los fármacos individuales pueden ser, por sí mismas,
inferior a la óptima con fines terapéuticos.
También pueden usarse los compuestos de la
invención para tratar tumores malignos en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, administrando una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una
composición farmacéutica del mismo, al mamífero. De nuevo, igual
que los otros métodos de tratamiento, este método puede comprender
además tratar al mamífero con una forma convencional de terapia para
tumores malignos, tal como administrar un agente quimioterapéutico
anticanceroso al mamífero. La cantidad total de la combinación de
fármacos administrada al mamífero debe ser una cantidad
terapéuticamente eficaz, aunque las cantidades individuales de cada
uno de los fármacos individuales pueden ser, por sí mismas, inferior
a la óptima con fines terapéuticos.
Los compuestos de la invención, o composiciones
farmacéuticas de los mismos, se usan por tanto para estimular la
apoptosis mediada por Fas en mamíferos que requieren tal
tratamiento, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto elegido, preferiblemente dispersados en un excipiente
farmacéutico. Cantidades terapéuticamente eficaces de los
compuestos de la invención están en el intervalo de 0,01 a 1000
mg/kg, preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg y más preferiblemente
1-30 mg/kg, y las dosis adecuadas se determinarán
fácilmente por un experto en la técnica dependiendo de la vía de
administración, edad y estado del paciente. Pueden administrarse
las unidades de dosificación hasta de una a diez veces al día para
enfermedades agudas o crónicas. No se esperan efectos toxicológicos
inaceptables cuando se administran los compuestos de la invención
según la presente invención.
En otro aspecto de la invención, la apoptosis
mediada por Fas se estimula mediante la puesta en contacto de una
célula que tiene un receptor Fas con un compuesto de la invención en
una cantidad suficiente para estimular la apoptosis mediada por
Fas. En tal caso, la puesta en contacto se realiza in vivo
administrando el compuesto, o una composición farmacéutica del
mismo, a un mamífero que contiene la célula; e in vitro
administrando el compuesto, o una composición farmacéutica del
mismo, a un recipiente en el que está presente la célula o a una
disolución que baña la célula.
Los compuestos de la invención han demostrado
que estimulan la apoptosis mediada por Fas y pueden ser útiles en
el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, infecciosas y
tumores malignos. De manera similar, pueden ser útiles otros
compuestos que muestran los mismos efectos sobre la apoptosis
mediada por Fas para el tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias, infecciosas y tumores malignos. Pueden usarse los
compuestos descritos en esta solicitud como modelos para descubrir
otros agentes nuevos que actúan para estimular la apoptosis mediada
por Fas. Las etapas en un procedimiento en el que pueden usarse
estos compuestos para descubrir nuevos agentes terapéuticos pueden
lograrse mediante lo siguiente: pueden usarse los compuestos para
validar, optimizar y normalizar ensayos necesarios para el
descubrimiento de otros compuestos que estimulan la apoptosis
mediada por Fas y que estimulan la apoptosis mediada por Fas
mediante la acción en el receptor Fas. Pueden utilizarse estos
compuestos como referencias para descubrir otros agentes que
muestran actividad mejorada en ensayos que:
1. activan/estimulan el receptor Fas;
2. bloquean el receptor Fas;
3. estimulan la apoptosis mediada por Fas;
4. afectan la regulación mediada por Fas de la
proliferación celular;
5. afectan la regulación mediada por Fas de la
respuesta inmunitaria; y/o
6. afectan la regulación mediada por Fas de la
infección.
Un método para descubrir agentes que muestran
actividad mejorada en ensayos que activan/estimulan el receptor
Fas, que bloquean el receptor Fas, que estimulan la apoptosis
mediada por Fas, o que afectan la regulación mediada por Fas de la
proliferación celular, la respuesta inmunitaria, y/o la infección,
comprende las etapas de obtener los resultados de un ensayo para la
apoptosis mediada por Fas en presencia de una pluralidad de
concentraciones de un compuesto de la invención, obtener los
resultados del ensayo en presencia de una pluralidad de
concentraciones de un compuesto de prueba, comparar los resultados
de los ensayos, e identificar, como un agente que muestra actividad
mejorada en ensayos que miden o detectan la interacción con el
receptor Fas, que estimulan la apoptosis mediada por Fas, o que
afectan la regulación mediada por Fas de la proliferación celular,
la respuesta inmunitaria, y/o la infección, un compuesto de prueba a
partir del cual se mejoraron los resultados obtenidos en el ensayo
comparado con los resultados obtenidos con el compuesto de la
invención.
Pueden usarse algoritmos para comparar
estructuras o propiedades químicas de compuestos, tales como
compuestos a modo de ejemplo y otros compuestos de prueba. También
pueden usarse algoritmos para hacer corresponder estructuras o
propiedades químicas en bibliotecas de compuestos de prueba. De esta
manera, cuando se sabe que los compuestos a modo de ejemplo o
compuestos de prueba tienen ciertas estructuras, propiedades o
actividades de interés, pueden usarse compuestos para descubrir
otros compuestos o agentes que también tienen tales estructuras,
propiedades o actividades. Por ejemplo, una actividad de interés
puede ser una actividad deseada en un bioensayo. Se conocen tales
algoritmos; por ejemplo, los documentos US 5.567.317 y US 5.587.293
describen métodos para determinar la reactividad de compuestos
candidato con receptores o restos objetivo. Puede obtenerse una
fórmula predictiva de reactividad con el receptor objetivo a partir
de un conjunto de referencia de receptores o a partir de un panel
de compuestos que son sistemáticamente diversos con respecto a
determinadas propiedades. Pueden evaluarse físicamente los
compuestos que van a someterse a prueba de esta manera con respecto
a los receptores de referencia, la fórmula aplicada y puede
predecirse la reactividad esperada con el receptor objetivo real. El
método del documento US 5.587.293 no requiere la presencia física
del receptor.
El uso de tales algoritmos que comparan
estructuras o propiedades químicas y/o hacen corresponder
estructuras o propiedades químicas en bibliotecas de compuestos de
prueba, es eficaz para descubrir agentes que presentan actividad en
bioensayos. Tales bioensayos incluyen bioensayos para detectar y
medir la interacción con el receptor Fas, el bloqueo del receptor
Fas, la apoptosis mediada por Fas, la activación de la apoptosis
mediada por Fas, la estimulación de la apoptosis mediada por Fas y
los efectos sobre la regulación mediada por Fas de la proliferación
celular, regulación mediada por Fas de la respuesta inmunitaria y la
regulación mediada por Fas de la infección.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Además, pueden utilizarse estos compuestos
cuando se combinan con algoritmos que comparan estructuras o
propiedades químicas y/o hacen corresponder estructuras o
propiedades químicas en bibliotecas de compuestos de prueba, para
descubrir agentes que presentan actividad en bioensayos que:
1. activan/estimulan el receptor Fas;
2. bloquean el receptor Fas;
3. estimulan la apoptosis mediada por Fas;
4. afectan la regulación mediada por Fas de la
proliferación celular;
5. afectan la regulación mediada por Fas de la
respuesta inmunitaria; y/o
6. afectan la regulación mediada por Fas de la
infección.
Un método para descubrir agentes que presentan
actividad en bioensayos que activan/estimulan el receptor Fas, que
bloquean el receptor Fas, que estimulan la apoptosis mediada por
Fas, o que afectan la regulación mediada por Fas de la
proliferación celular, la respuesta inmunitaria, y/o la infección,
que comprende aplicar un algoritmo para comparar las estructuras
químicas o propiedades químicas en una biblioteca de compuestos de
prueba con la estructura química o propiedades químicas de un
compuesto de la invención, e identificar como un agente que
presenta actividad en bioensayos que activan/estimulan el receptor
Fas, que bloquean el receptor Fas, que estimulan la apoptosis
mediada por Fas, o que afectan la regulación mediada por Fas de la
proliferación celular, la respuesta inmunitaria, y/o la infección,
un compuesto de prueba determinado por el algoritmo para tener una
estructura química o propiedades químicas similares a las del
compuesto de la invención.
También pueden usarse algoritmos para comparar
estructuras y/o hacer corresponder estructuras con el fin de
modelar interacciones moleculares. Se conocen tales algoritmos; por
ejemplo, pueden usarse los métodos de los documentos US 5.567.317 y
US 5.587.293 para comparar estructuras y/o hacer corresponder
estructuras con el fin de modelar interacciones moleculares.
El uso de tales algoritmos es eficaz para
descubrir agentes que presentan actividad en bioensayos tales como
bioensayos para detectar y medir la interacción con el receptor Fas,
el bloqueo del receptor Fas, la apoptosis mediada por Fas, la
activación de la apoptosis mediada por Fas, la estimulación de la
apoptosis mediada por Fas y los efectos sobre la regulación mediada
por Fas de la proliferación celular, la regulación mediada por Fas
de la respuesta inmunitaria y regulación mediada por Fas de la
infección.
Además, pueden utilizarse estos compuestos
cuando se combinan con algoritmos que comparan estructuras y/o
hacen corresponder estructuras con el fin de modelar interacciones
moleculares, para descubrir agentes que presentan actividad en
bioensayos que:
1. activan/estimulan el receptor Fas;
2. bloquean el receptor Fas;
3. estimulan la apoptosis mediada por Fas;
4. afectan la regulación mediada por Fas de la
proliferación celular;
5. afectan la regulación mediada por Fas de la
respuesta inmunitaria; y/o
6. afectan la regulación mediada por Fas de la
infección.
Un método para descubrir agentes que presentan
actividad en bioensayos que activan/estimulan el receptor Fas, que
bloquean el receptor Fas, que estimulan la apoptosis mediada por
Fas, o que afectan la regulación mediada por Fas de la
proliferación celular, la respuesta inmunitaria, y/o la infección,
que comprende aplicar un algoritmo para comparar y/o hacer
corresponder las estructuras químicas en una biblioteca de
compuestos de prueba con la estructura química de un compuesto de
la invención con el fin de modelar interacciones moleculares, e
identificar como un agente que activa/estimula el receptor Fas, que
bloquea el receptor Fas, que estimula la apoptosis mediada por Fas,
o que afecta la regulación mediada por Fas de la proliferación
celular, la respuesta inmunitaria, y/o la infección, un compuesto
de prueba determinado por el algoritmo como que tiene una estructura
química comparable a o que se corresponde con el compuesto de la
invención.
Además, los métodos de la invención incluyen un
procedimiento para validar, optimizar o normalizar un bioensayo.
Este procedimiento comprende (a) someter a un compuesto de la
invención al bioensayo; y (b), validar, optimizar, o normalizar el
bioensayo mediante la actividad del compuesto en el bioensayo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran esta invención,
y no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de esta
invención.
Se preparan los compuestos de esta invención
mediante métodos convencionales de química orgánica y en la técnica
se conocen muchos métodos para la síntesis de ureas sustituidas.
Véase, por ejemplo, Larock, "Comprehensive Organic
Transformations", Wiley-VCH, Nueva York NY. En
algunos casos, pueden introducirse grupos protectores y después
eliminarse. En Greene et al. "Protective Groups in Organic
Synthesis", 2ª ed., 1991, John Wiley and Sons, Nueva York NY se
describen grupos protectores adecuados para grupos amino, hidroxilo
y carboxilo. Pueden sintetizarse los compuestos de esta invención
tal como se muestra en los siguientes ejemplos o modificando las
síntesis a modo de ejemplo por medios conocidos por los expertos en
la técnica.
En el esquema de reacción 1 a continuación se
muestra una síntesis típica que es conveniente tanto para
diarilureas simétricas como no simétricas. La reacción de un
isocianato 2 (preparado convenientemente mediante reacción de una
primera amina 1 y fosgeno en una disolución básica) con una segunda
amina 3 en una disolución básica proporciona la urea 4. En este
esquema, cada uno de X^{l} y X^{2} pueden ser iguales, o pueden
ser diferentes, y de manera similar cada uno de Y^{1} e Y^{2}
pueden ser iguales o pueden ser diferentes.
Esquema de reacción
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de
3-nitro-4-cloroanilina
(2 g) en 50 ml de benceno y 5 ml de trietilamina a una disolución
agitada de fosgeno al 20% p/p en tolueno (6 g) y 10 ml de benceno a
5ºC. Una vez que se completó la adición, se calentó la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación
durante 3 horas para formar el isocianato; después se añadieron
gota a gota 2,1 g de
3-ciano-4-cloroanilina
en 10 ml de benceno a la disolución de isocianato. Se agitó la
mezcla de reacción a 65ºC durante la noche. Se enfrió la disolución
hasta temperatura ambiente y se añadieron 100 ml de dietil éter para
precipitar el producto y las sales de amina. Se filtró la
suspensión usando un embudo con placa porosa y se lavó con dietil
éter. Se resuspendieron los sólidos con agua y se lavaron con agua,
ácido clorhídrico al 10% (dos veces), y agua destilada (tres
veces). Se secó al aire el producto para dar 2,9 gramos (72%) de
1-(4-cloro-3-cianofenil)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)urea.
Tal como se muestra en el esquema de reacción 2,
pueden prepararse de manera conveniente ureas simétricas tratando
un isocianato 5 (que puede, por supuesto, haberse preparado a partir
de una amina tal como se describió anteriormente) con agua para
hidrolizar parte del isocianato de nuevo a la amina, con lo cual la
posterior condensación de la amina con el isocianato restante
proporciona la urea 6 simétrica apropiada.
\newpage
Esquema de reacción
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de
3-nitro-4-cloroanilina
(2 g) en 50 ml de benceno, 5 ml de piridina y 100 mg de
4-dimetilaminopiridina a una disolución agitada de
fosgeno al 20% p/p en tolueno (6 g) y 10 ml de benceno a 5ºC. Una
vez que se completó la adición, se calentó la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 3
horas. Después se añadió esta disolución a una mezcla agitada de 200
ml de dietil éter, 0,5 ml de piridina, y 100 mg de agua, y se agitó
durante la noche. Se añadieron otros 10 ml de agua, y se continuó
la agitación durante 1 hora. Se filtró el precipitado resultante
usando un embudo con placa porosa y se lavó con dietil éter. Se
resuspendieron los sólidos con agua y se lavaron con agua, ácido
clorhídrico al 10% (dos veces), y agua destilada (hasta que el agua
de lavado era de pH neutro). Se secó el producto al aire para dar
0,97 g (47%) de
1,3-bis(4-cloro-3-nitrofenil)urea.
La siguiente tabla da ejemplos representativos
de compuestos de esta invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En la técnica se conocen ensayos para determinar
la apoptosis dependiente de Fas. Véanse, por ejemplo, Ruiz- Ruiz
et al, Cell Death Diff. 6: 271 (1999); y Muller et
al., J. Exp. Therap. 188: 2033 (1998).
La apoptosis se identifica mediante la detección
del patrón de fragmentación de ADN característico de la muerte
celular apoptótica. En este ejemplo, se detecta la apoptosis y se
mide mediante análisis FACS® llevado a cabo en un citómetro de
flujo FACScan® (Becton Dickinson) usando el software CellQuest. Se
realiza la cuantificación de la fragmentación de ADN mediante
análisis FACS® de un núcleo teñido con yoduro de propidio tal como
se describe en Nicolletti et al., J. Immunol. Methods 139:
271-279 (1991). Se recogen los hepatocitos que
flotan en el medio de cultivo mediante centrifugación a 200 xg. Se
recogen los hepatocitos adherentes mediante incubación con tripsina
al 1% durante 1 min. Se lavan las células en solución salina
tamponada con fosfato (PBS), se suspenden en tampón de lisis
hipotónico (citrato de sodio al 0,1%, Tritón X al 0,1% y 50 ng/ml
de yoduro de propidio) (Sigma) y se incuban a 4ºC durante 6 horas.
Después se analizan las células para determinar el contenido de AND
mediante citometría de flujo.
Se identifican cambios apoptóticos tempranos
usando anexina V-Fluos (Boehringer Mannheim) que se
une a las moléculas de fosfatidilserina (PS) expuestas en membranas
celulares apoptóticas, pero no normales (PS está normalmente
restringida a la capa interior de la bicapa de membrana celular). Se
usa yoduro de propidio para discriminar células necróticas del
agregado celular teñido positivamente con anexina V. Se tripsinizan
las células, se lavan con PBS, se centrifugan a 200 xg durante 5
min, y se resuspenden en 100 \mul de tampón HEPES (10 ml
HEPES/NaOH, pH 7,4, NaCl 140 mM, CaCl_{2} 5 mM) y 20 \mul de
yoduro de propidio. Se incuban las células durante
10-15 min y se analizan sobre un citómetro de flujo
usando el software CellQuest. Se usa una longitud de onda de
excitación de 488 nm y un filtro de corte de 560 nm para la
detección de yoduro de propidio.
El compuesto 3 muestra estimulación de apoptosis
dependiente de Fas a 10 \muM.
Se obtuvo el anticuerpo humanizado
anti-Fas humano h-HFE7A, de Sankyo
Co., Ltd. Este anticuerpo induce la apoptosis cuando se reticula
con un anticuerpo secundario in vitro.
Se obtuvieron muestras de la membrana sinovial
humana a partir de pacientes con artritis reumatoide en el momento
de cirugía de sustitución de rodilla total o sinovectomía. Se picó
el tejido sinovial en trozos pequeños y se digirió con colagenasa y
se cultivó en medio F12 de Ham complementado con suero bovino fetal
al 10% (F10F) en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% a
37ºC. Se consideraron las células adherentes como sinoviocitos y se
cultivaron en F1OF.
Se determinó la viabilidad celular con el método
XTT descrito en Cancer Res. 48: 4827 (1988). Se recubrieron
previamente placas planas de noventa y seis pocillos con
anti-IgG humana. Se añadieron
h-HFE7A (1000 ng/ml) y/o 10 M de un compuesto de
esta invención y se incubaron durante 2 horas. Se sembraron los
sinoviocitos (10.000/pocillo) y se incubaron durante 16 horas. Los
pocillos de fondo sólo recibieron medio de cultivo. Se añadieron a
cada pocillo
XTT(2,3-Bis[2-metoxi-4-nitro-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxanilida),
concentración final 200 \mug/ml, y metosulfato de fenazina,
concentración final concentración 5 \muM, y además se incubaron
durante 4 horas. Se midió la absorbancia a 450 nm y se determinó la
viabilidad celular tal como sigue:
Se determinó la potenciación de la apoptosis
mediada por Fas por compuestos de esta invención mediante el índice
de estimulación (IE):
Se consideró positivo un IE superior a 2,0.
El compuesto 3 fue positivo en este ensayo a l0
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mide la expresión del receptor Fas mediante
el método de Muller et al., J. Exp. Med. 188:
2033-2045 (1998). Se usa un citómetro de flujo
FACScan® (Becton Dickinson) usando el software CellQuest para
determinar el porcentaje de expresión de receptor Fas potenciada.
El anticuerpo anti-APO-1 (IgG3),
específico para el receptor Fas, se usa como un anticuerpo
biotinilado purificado. Se usa estreptavidina Quantum Red (Sigma)
como un segundo reactivo para determinar la inmunofluorescencia
indirecta. Se incuban células de hepatoma en 50 \mul de medio de
cultivo con anti-APO-1 biotinilado.
Tras 30 min de incubación, se lavan dos veces las células, se
incuban durante 30 min con estreptavidina Quantum Red, se lavan dos
veces de nuevo y se someten a ensayo. Tras la adquisición de datos,
se establece una puerta sobre células intactas mediante análisis de
dispersión directa/lateral y se analizan 10^{4} células viables.
Se calcula el porcentaje de expresión de receptor Fas potenciada
como la diferencia entre el % de receptor Fas detectado en células
tratadas y el % de receptor Fas detectado en células control, según
la fórmula:
Expresión de
receptor Fas potenciada (%) = (% receptor Fas en células tratadas -%
de Quantum Red en células tratadas)-(% receptor Fas en células
control -% Quantum Red en células
control).
Se encuentra que los compuestos de la invención
potencian la expresión del receptor Fas.
Se prepara una composición farmacéutica para la
administración oral combinando los siguientes:
| % p/p | |
| Compuesto de la invención | 10% |
| Estearato de magnesio | 0,5% |
| Almidón | 2,0% |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 1,0% |
| Celulosa microcristalina | 86,5% |
Se comprime la mezcla en una prensa para formar
comprimidos. Alternativamente, en su lugar la mezcla se llena en
cápsulas de gelatina dura.
Pueden recubrirse los comprimidos aplicando una
suspensión de formador de película (por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa), pigmento (por ejemplo dióxido de
titanio) y plastificante (por ejemplo ftalato de dietilo) y secando
la película mediante evaporación del disolvente. El recubrimiento
de película está normalmente entre el 2% y el 6% en peso del
comprimido, por ejemplo el 3% en peso.
Los comprimidos que comprenden compuestos de la
invención preparados mediante los métodos de este ejemplo son
adecuados para la administración oral y son eficaces en la
potenciación de la apoptosis mediada por Fas y para el tratamiento
de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y tumores
malignos.
Se prepara una composición farmacéutica de un
compuesto de la invención adecuado para la administración oral
combinando los siguientes:
| % p/p | |
| Compuesto de la invención | 20% |
| Polietilenglicol | 80% |
Se dispersa o disuelve el compuesto en el
excipiente líquido, y opcionalmente se añade un agente espesante.
Entonces se encierra la formulación en una cápsula de gelatina
blanda.
Las cápsulas de gelatina blanda que comprenden
compuestos de la invención preparados mediante los métodos de este
ejemplo son adecuadas para la administración oral y son eficaces en
la potenciación de la apoptosis mediada por Fas y para el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades
infeccionas y tumores malignos.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración parenteral normalmente comprenden el principio
farmacéuticamente activo y solución salina fisiológica, tal como
solución salina tamponada con fosfato u otra disolución acuosa con
pH y contenido en sal adecuados para introducirse en un animal. Se
prepara una composición farmacéutica para la administración
parenteral combinando un compuesto de la invención y solución salina
tamponada con fosfato de Dulbecco (D8662, Sigma Chemical Co. St.
Louis MO) tal como se describe a continuación:
| % p/p | |
| Compuesto de la invención | 1,0% |
| Solución salina | 99,0% |
Se esteriliza la disolución y se sella en
recipientes estériles.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos de la invención preparados mediante los métodos de este
ejemplo son adecuadas para la administración parenteral y son
eficaces en la potenciación de la apoptosis mediada por Fas y para
el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades
infeccionas y tumores malignos.
Claims (14)
1. Compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X^{l} y X^{2} se seleccionan
independientemente de -F, -Cl, -Br, y -OSO_{2}R^{1};
Y^{1} e Y^{2} se seleccionan
independientemente de -CN, -NO_{2},
-COR^{1},-CONR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, y
-SO_{2}NR^{1}R^{2}; y
cada R^{1} se selecciona independientemente de
alquilo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico,
arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente
sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente de H,
alquilo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico,
arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X^{l} y X^{2} son iguales.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y^{1} e Y^{2} son iguales.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X^{l} y X^{2} se seleccionan independientemente
de-F y -Cl.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y^{1} e Y^{2} se seleccionan independientemente
de-CN,- NO_{2}, y -COR^{1}.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1,3-bis(4-cloro-3-nitrofenil)urea.
7. Composición farmacéutica que comprende: un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Procedimiento para identificar un compuesto
que tiene al menos una función seleccionada del grupo de estimular
el receptor Fas y estimular la apoptosis mediada por Fas,
comprendiendo el procedimiento administrar a un ensayo de unión a
Fas o apoptosis mediada por Fas un compuesto según la reivindicación
1 y anotar un primer resultado, administrar un compuesto de prueba
al ensayo y anotar un segundo resultado y comparar los resultados
primero y segundo, mediante los cuales se identifica un compuesto de
prueba que produce resultados similares a o mejores que el primer
resultado como un compuesto que tiene la función deseada.
9. Procedimiento para identificar un compuesto
objetivo que imita la función de un compuesto según la
reivindicación 1 en un ensayo, comprendiendo el procedimiento
administrar un compuesto según la reivindicación 1 al ensayo y
anotar un primer resultado, administrar un compuesto de prueba al
ensayo y anotar un segundo resultado y comparar los resultados
primero y segundo, mediante los cuales se identifica un compuesto de
prueba que produce resultados similares a o mejores que el primer
resultado como un compuesto objetivo que imita la función de un
compuesto según la reivindicación 1.
10. Procedimiento para validar, optimizar o
normalizar un bioensayo, comprendiendo el procedimiento someter un
compuesto según la reivindicación 1 al bioensayo; y validar,
optimizar o normalizar el bioensayo mediante la actividad del
compuesto en el bioensayo.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento
útil para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse
mediante la administración de un estimulador de apoptosis mediada
por Fas.
12. Uso según la reivindicación 11, en la que la
enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedades
autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y tumores malignos.
13. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula:
en la
que
X^{l} y X^{2} se seleccionan
independientemente de -F,-Cl,-Br, y -OSO_{2}R^{1};
Y^{1} e Y^{2} se seleccionan
independientemente
de-CN,-NO_{2},-COR^{1},-CONR^{1}R^{2},
-SO_{2}R^{1}, y -SO_{2}NR^{1}R^{2}; y
cada R^{1} se selecciona independientemente de
alquilo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico,
arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente
sustituido;
cada R2 se selecciona independientemente de H,
alquilo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico,
arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que
comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en la que X^{1} e Y^{1} son tal
como se definieron anteriormente, con un compuesto de
fórmula
en la que X^{2} e Y^{2} son tal
como se definieron anteriormente;
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en la que X es -F, -Cl, -Br o
-OSO_{2}R^{1};
Y es -CN, -NO_{2},
-COR^{1},-CONR^{1}R^{2},-SO_{2}R^{1} y
-SO_{2}NR^{l}R^{2}; y
cada R^{1} se selecciona independientemente de
alquilo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico,
arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente
sustituido;
cada R^{2} se selecciona independientemente de
H, alquilo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico,
arilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido
en presencia de agua para dar un compuesto de fórmula (I) en la que
X^{l} y X^{2} son iguales y son X, e Y^{1} e Y^{2} son
iguales y son Y; o
c) convertir un compuesto de fórmula (I) en la
correspondiente sal de adición ácida o sal de adición básica; o
d) convertir una sal de un compuesto de fórmula
(I) en un compuesto libre; o
e) convertir una sal de un compuesto de fórmula
(I) en una sal farmacéuticamente aceptable; o
f) resolver una mezcla de estereoisómeros de un
compuesto de fórmula (I) en estereoisómeros individuales.
14. Método para estimular la apoptosis mediada
por Fas en una célula con un receptor Fas que comprende poner en
contacto la célula con un compuesto según la reivindicación 1 en una
cantidad suficiente para estimular el receptor Fas.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US27398801P | 2001-03-07 | 2001-03-07 | |
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| US10/082,802 US6525091B2 (en) | 2001-03-07 | 2002-02-22 | Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis |
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|---|---|
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