DE69926542T2 - Aminopyrazolderivate - Google Patents

Aminopyrazolderivate Download PDF

Info

Publication number
DE69926542T2
DE69926542T2 DE69926542T DE69926542T DE69926542T2 DE 69926542 T2 DE69926542 T2 DE 69926542T2 DE 69926542 T DE69926542 T DE 69926542T DE 69926542 T DE69926542 T DE 69926542T DE 69926542 T2 DE69926542 T2 DE 69926542T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridyl
fluorophenyl
pyrazole
group
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69926542T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69926542D1 (de
Inventor
Nobuyoshi Yokohama-shi MINAMI
Michitaka Kawasaki-shi SATO
Koichi Hasumi
Norio Kawasaki-shi YAMAMOTO
Katsuyuki Yohokama-shi KEINO
Teruaki Kawasaki-shi MATSUI
Arihiro Kawasaki-shi KANADA
Shuji Kawasaki-shi OHTA
Takahisa Kawasaki-shi SAITO
Shuichiro Kawasaki-shi SATO
Akira Asagarasu
Satoshi Kawasaki-shi DOI
Motohiro Kawasaki-shi KOBAYASHI
Jun Kawasaki-shi SATO
Hajime Kawasaki-shi ASANO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd filed Critical Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Publication of DE69926542D1 publication Critical patent/DE69926542D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69926542T2 publication Critical patent/DE69926542T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue Aminopyrazolderivate oder Salze davon. Spezieller bezieht sie sich auf Aminopyrazolderivate der folgenden Formel oder Salze davon:
    Figure 00010001
    worin:
    X1 und X2 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen oder, wenn X1 und X2 an einander benachbarte Positionen gebunden sind, sie unter Bildung einer C1-C3-Alkylendioxygruppe miteinander verbunden sein können;
    Q für eine Pyridylgruppe steht;
    R1 für ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Phenyl-C1-C3-Alkyloxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di(C1-C6-alkyl)amino, Benzyloxycarbonylamino, worin die Phenylgruppe in der Benzylgruppierung unsubstituiert ist oder mit 4-Brom, 4-Methoxy oder 4-Nitro substituiert ist, und C1-C6-Alkoxycarbonylamino, steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Phenyl-C1-C6-Alkylgruppe, in der die Phenylgruppierung unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-Alkyloxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Mercapto, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino, t-Butoxycarbonylamino und Nitro, oder eine Naphthyl-C1-C6-Alkylgruppe, in der die Naphthylgruppierung unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6-Alkyl), C1-C6(Alkyloxy), C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-Alkyloxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Mercapto, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino, t-Butoxycarbonylamino und Nitro, steht;
    R3 für -C(=Y)R4 steht, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe oder eine substituierte C1-C6-Alkylgruppe, die durch eine unsubstituierte Aryl-gruppe, eine substituierte Arylgruppe (diese Arylgruppe ist mit 1-5 Halogenatomen oder 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-Alkyloxy, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino und Nitro), eine unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S, oder eine substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S (diese Heteroarylgruppe ist mit einer C1-C6-Alkylgruppe substituiert), ist; und
    Y ein Sauerstoffatom ist.
  • Hintergrund des Standes der Technik
  • TNF-α, IL-1, IL-6 und COX-II sind Proteine, die vorwiegend durch immunokompetente Zellen, wie Makrophagen und neutrophile Leukozyten, hergestellt werden und wichtige Faktoren darstellen, die beispielsweise an immunoregulatorischen Funktionen und inflammatorischen Symptomen beteiligt sind. TNF-α und dergleichen sind auch als Faktoren bekannt, die an vielen biologischen Reaktionen im hämatopoietischen System, dem endokrinen System, dem Nervensystem und dergleichen, beteiligt sind. Dementsprechend glaubt man, dass die übermäßige und unkontrollierte Produktion von TNF-α und dergleichen im lebenden Körper in enger Beziehung zum Ausbrechen und zur Verschlimmerung von Krankheiten steht, die mit TNF-α und dergleichen verbunden sind.
  • Andererseits ist bekannt, dass p38MAP-Kinase, die in verschiedenen Arten von Zellen im lebenden Körper gefunden wird, insbesondere einige Arten von Transkriptionsfaktoren aktiviert. Speziell binden Transkriptionsfaktoren, wie NF-kB, AP-1 und CREB, an eine bestimmte DNA-Sequenz, die TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II und dergleichen gemeinsam aufweisen, und fördern dadurch die Transkription. Innerhalb des Zellkerns werden diese Transkriptionsfaktoren durch die Wirkung der p38MAP-Kinase aktiviert, so dass Proteine, wie TNF-α, aus der transkribierten mRNA synthetisiert werden. Die mRNA, die den Kern in Gegenwart von Calcium verlassen hat, wird inaktiviert, indem sie an ein Protein mit einer speziellen Sequenz bindet und schnell zersetzt. Jedoch wird die mRNA in der Gegenwart von durch Phosphorylierung aktivierter p38MAP-Kinase aus dem Protein freigesetzt und dadurch aktiviert. Dementsprechend glaubt man, dass die Synthese von Proteinen, wie TNF-α, IL-1, IL-6 und COX-II, auch auf diesem Weg gefördert wird.
  • Dementsprechend glaubt man, dass die Produktion von TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II und dergleichen durch Inhibieren von p38MAP-Kinase behindert werden kann. Auf der Basis dieses Konzepts ist eine Anzahl an Verbindungen vorgeschlagen worden, die eine p38MAP-Kinaseinhibierende Aktivität aufweisen und dadurch die Produktion von TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II und dergleichen, behindern (siehe beispielsweise: Bioorganic & Medicinal Chemistry, Bd. 5, Nr. 1, S. 49-64, 1997; und offengelegte japanische Patentschrift Nr. 503017/'95).
  • Man erwartet, dass diese TNF-α-, IL-1, IL-6- oder COX-II-Produktions-Inhibitoren in der Behandlung oder der Prävention von Krankheiten wirksam sein werden, die mit TNF-α, IL-1, IL-6 oder COX-II in Verbindung stehen, wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Osteoarthritis, Psoriasis, virale und bakterielle Infektionen, Asthma, septischer Schock, IBD, Morbus Crohn, Morbus-Alzheimer, Diabetes, Kachexie, Osteoporose, Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit, Schocklunge, Arteriosklerose, Gicht, Glomerulonephritis, kongestive Herzinsuffizienz, ulzerative Kolitis, Sepsis, zerebrale Malaria, Restenose, Hepatitis, SLE, Thrombose, Knochenresorptionskrankheit, chronische Lungenentzündung, Herzreperfusionsschaden, Nierenreperfusionsschaden, Krebs, Reitersches Syndrom, vorzeitige Wehen, Ekzeme, Allotransplantatabstoßung, Schlaganfall, Fieber, Behcet-Krankheit, Neuralgie, Meningitis, Sonnenbrand, Kontaktdermitis, akute Synovitis, Spondylitis, Muskeldegeneration, Angiogenese, Konjunktivitis, psoriatische Arthritis, virale Myocarditis, Pankreatitis, Glioblastom, Blutung, Gelenkentzündung, endotoxischer Schock, parasitische Infektionen, Tuberkulose, myocardialen Infarkt, Lepra, diabetische Retinopathie, IBS, Transplantatabstoßung, Verbrennungen, Bronchitis, ischämische Herzerkrankung, Eklampsie, Pneumonie, Remission von Schwellungen, LWS-Syndrom, Laryngopharyngitis, Kawasaki-Krankheit, Myelopathie und atopische Dermatitis.
  • Zwischenzeitlich sind bezüglich Aminopyrazolderivaten einige Aminopyrazolderivate bekannt geworden, in denen die 3- oder 5-Position des Pyrazolrings mit einer Pyridylgruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert ist, die 5- oder 3-Position mit einer Pyridylgruppe substituiert ist und die 4-Position mit einer Pyridylgruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe substituiert ist (offengelegte japanische Patentschrift Nr. 17470/'93). Jedoch findet sich darin weder eine Beschreibung noch eine Andeutung bezüglich ihrer p38MAP-Kinase-inhibierenden Aktivitäten.
  • Erst vor sehr kurzer Zeit sind bestimmte Aminopyrazolderivate mit p38MAP-Kinaseinhibierenden Aktivitäten vorgeschlagen worden (in diesem Zusammenhang wird auf die Druckschriften der internationalen PCT-Veröffentlichungen WO98/52940 und WO98/52941 verwiesen).
  • Die benannten Erfinder haben nun gefunden, dass Aminopyrazolderivate, in denen eine der 3- und 5-Positionen des Pyrazolrings mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert ist, die andere der 3- und 5-Positionen davon durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die mit einem Halogenatom oder einer Niederalkylendioxygruppe substituiert sein kann, und die 4-Position davon mit einer Pyridylgruppe substituiert ist, ausgezeichnete p38MAP-Kinase-inhibierende Aktivitäten aufweisen und somit effektiv darin sind, die Produktion von TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II und dergleichen zu behindern.
  • Auf diese Weise stellt die vorliegende Erfindung Aminopyrazolderivate der obigen Formel (I) oder Salze davon zur Verfügung.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Der Ausdruck "Nieder", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, dass die durch diesen Ausdruck modifizierte Gruppe oder Verbindung 6 Kohlenstoffatome oder weniger, und vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome oder weniger, aufweist.
  • Somit beinhalten Beispiele der "Niederalkylgruppe" Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, und Beispiele der "Niederalkylendioxygruppe" beinhalten Methylendioxy, Ethylendioxy und Propylendioxy.
  • Die "Arylgruppe" oder die Arylgruppierung der "Aralkylgruppe" kann ein monocyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring sein, und Beispiele davon beinhalten Phenyl und Naphthyl.
  • Die "organische Sulfonylgruppe" ist ein Rest, der durch Eliminieren einer Hydroxylgruppe aus einer organischen Sulfonsäure erhalten wird, und Beispiele davon beinhalten Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Benzolsulfonyl und p-Toluolsulfonyl. Andererseits erfasst der Begriff "Halogenatom" Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Die durch das Symbol Q dargestellte "Pyridylgruppe" kann vorzugsweise eine 4-Pyridylgruppe sein.
  • Die Substituenten, die in der durch das Symbol R1 dargestellten "C1-C6-Alkylgruppe" vorhanden sein können, beinhalten beispielsweise Halogen, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Phenyl-C1-C3-alkyloxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino, Benzyloxycarbonylamino und C1-C6-Alkoxycarbonylamino. Die C1-C6-Alkylgruppe kann mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein, die aus den Voranstehenden ausgewählt sind.
  • Die Substituenten, die in der Phenyl- oder Naphthylgruppierung der Phenyl-C1-C6-alkyl- oder Naphthyl-C1-C6-alkylgruppe vorhanden sein können, die durch das Symbol R2 dargestellt wird, können aus Halogen, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6-alkyl), C1-C6-Alkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-alkyloxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Mercapto, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino, t-Butoxycarbonylamino und Nitro ausgewählt sein. R2 kann auch eine Naphthyl-C1-C6-alkylgruppe sein, in der die Naphthylgruppierung unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei Substituenen substituiert ist, die aus Halogen, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6-alkyl), C1-C6-Alkyloxy, C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-alkyloxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Mercapto, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino, t-Butoxycarbonylamino und Nitro ausgewählt sind. Die Phenyl- oder Naphthylgruppierung kann einen oder zwei derartiger Substituerten aufweisen.
  • Der durch das Symbol R4 dargestellte organische Rest kann ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe oder eine substituierte C1-C6-Alkylgruppe, die mit einer unsubstituierten Arylgruppe, einer substituierten Arylgruppe (diese Arylgruppe ist mit 1 bis 5 Halogenatomen oder 1 bis 3 Substituenen substituiert, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6-alkyl), C1-C6-Alkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-alkyloxy, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino und Nitro), eine unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S, oder eine substituiert 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S (diese Heteroarylgruppe ist mit einer C1-C6-Alkylgruppe substituiert), sein.
  • Wie er hierin verwendet wird, erfasst der Begriff "organischer Rest" im Allgemeinen jedoch substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppen, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen und substituierte Carbonylgruppen.
  • Die "substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen" beinhalten vorzugsweise substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Alkenylgruppen, substituierte und unsubstituierte Alkinylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Cycloalkenylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen, substituierte oder unsubstituierte verbrückte Cycloalkylgruppen und substituierte oder unsubstituierte Spiroalkylgruppen. Bevorzugter beinhalten sie substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppen und substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen. Unter diesen sind substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppen besonders bevorzugt.
  • Wie er hierin verwendet wird, erfasst der Begriff "Alkylgruppe" im Allgemeinen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele davon beinhalten zusätzlich zu den oben beschriebenen Niederalkylgruppen 5-Methylhexyl, n-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl und n-Octadecyl. Der Begriff "Alkenylgruppe" erfasst im Allgemeinen geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon beinhalten Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 2-Pentenyl, 1,4-Hexadienyl und 9-Octadecenyl. Der Begriff "Alkinylgruppe" erfasst im Allgemeinen geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon beinhalten Ethinyl, 2-Propinyl und 4-Pentinyl. Der Begriff "Cycloalkylgruppe" erfasst im Allgemeinen Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der Begriff "Cycloalkenylgruppe" erfasst im Allgemeinen Cycloalkenylgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon beinhalten 2-Cyclobutenyl, 2-Cyclopentenyl und 2-Cyclohexenyl. Der Begriff "Arylgruppe" erfasst im Allgemeinen monocyclische oder polycyclische Arylgruppen mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon beinhalten Phenyl, 1-Indenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Azulenyl, 2-Anthryl, 2-Phenanthryl und 1-Acenaphthenyl. Darüber hinaus erfasst der Begriff "verbrückte Cycloalkylgruppe" im Allgemeinen verbrückte Cycloalkylgruppen mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon beinhalten Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl, Bicyclo[4.3.2]undec-2-yl und Adamantyl. Der Begriff "Spiroalkylgruppe" erfasst im Allgemeinen Spiroalkylgruppen mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon beinhalten Spiro[4.5]dec-2-yl und Spiro[5.5]dec-3-yl.
  • Die hierin verwendete heterocyclische Gruppe, die in der "substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe" vorliegt, kann vorzugsweise ein monocyclischer oder polycyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter oder aromatischer Heterocyclus sein, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, und einen 4- bis 8-gliedrigen Ring aufweist. Alternativ dazu kann der Heterocyclus weiter an einen cyclischen Kohlenwasserstoff unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sein. Unter derartigen heterocyclischen Gruppen sind bevorzugtere monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder aromatische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthalten und einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring aufweisen, und die gegebenenfalls an eine Phenylgruppe kondensiert sein können.
  • Somit beinhalten diese "heterocyclischen Gruppen" beispielsweise monocyclische Heteroarylgruppen, wie Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyramidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Azepinyl und Azocinyl; polycyclische Heteroarylgruppen, wie Purinyl, Naphthidinyl und Pteridinyl; Heteroarylgruppen, die an einen Kohlenwasserstoffrest unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sind, z.B. Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chromenyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenanthridinyl, Acridinyl und Dibenzazepinyl; gesättigte heterocyclische Gruppen, wie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl; sowie teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen, die an eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe unter Bildung eines kondensierten Rings kondensiert sind, z.B. Indolinyl, Isoindolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, Chromanyl und Isochromanyl.
  • Darüber hinaus beinhalten die in der Definition des voranstehenden "organischen Rests" verwendeten "substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen" beispielsweise Niederalkylaminogruppen, Di(niederalkyl)aminogruppen und substituierte oder unsubstituierte Arylaminogruppen zusätzlich zur unsubstituierten Aminogruppe. Unter diesen sind substituierte oder unsubstituierte Arylaminogruppen bevorzugt.
  • Der in der Definition des voranstehenden "organischen Rests" verwendete Begriff "substituierte Carbonylgruppen" bedeutet Carbonylgruppen, die mit einer organischen Gruppe substituiert sind. Bevorzugte Beispiele davon beinhalten substituierte oder unsubstituierte Alkyloxycarbonylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Alkylcarbonylgruppen und substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppen. Unter diesen sind substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxycarbonylgruppen und substituierte oder unsubstituierte Phenylcarbonylgruppen stärker bevorzugt.
  • Die Substituenten, die in den in der Definition des organischen Rests verwendeten "substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppen" vorliegen können, beinhalten beispielsweise Halogen, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Arylcarbonyloxy, Aryloxy, Mercap to, Niederalkylthio, Niederalkanoylthio, Arylcarbonylthio, Arylthio, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Arylcarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, N-(Niederalkyl)-N-(niederalkoxycarbonyl)amino, Guanidin, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl [dieses Aryl kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Halogen, Niederalkyl, Halogen(niederalkyl), Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxyl, Aralkyloxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Aralkyloxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino und Nitro] und monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und die einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring aufweisen, und die des Weiteren an einen Benzolring kondensiert sein können (diese heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und Nitro). Die Alkylgruppe kann mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus den Vorangehenden ausgewählt sind.
  • Unter anderen sind bevorzugte Niederalkylgruppen, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Aryloxy, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Aralkyloxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, N-(Niederalkyl)-N-(niederalkoxycarbonyl)amino, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Niedercycloalkyl, Aryl [dieses Aryl kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Halogenatomen oder 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen(niederalkyl), Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxyl, Aralkyloxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Amino, Niederalkoxycarbonylamino und Nitro] und monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylgruppen, die 1 oder 2 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N und S, und einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring besitzen, und die des Weiteren an einen Benzolring kondensiert sein können (diese Heteroarylgruppen können gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe oder -guppen substituiert sein). Unter diesen sind besonders bevorzugte Niederalkylgruppen, die mit einer Arylgruppe [diese Arylgruppe kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Halogenatomen oder 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen(niederalkyl), Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxyl, Aralkyloxy, Niederalkylthio, Amino und Nitro] oder einer fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S (diese Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein), substituiert sind.
  • Die Substituenten, die in den in der Definition des organischen Rests verwendeten "substituierten oder unsubstituierten Alkenylgruppen" vorliegen können, beinhalten beispielsweise Halogen und Aryl [diese Arylgruppe kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Halogen, Niederalkyl, Halogen(niederalkyl), Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxyl, Aralkyloxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Amino, Nie deralkylamino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Aralkyloxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino und Nitro]. Die Alkenylgruppe kann mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus den Vorangehenden ausgewählt sind. Unter diesen sind unsubstituierte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt.
  • Die Substituenten, die in den in der Definition des organischen Rests verwendeten "substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylgruppen" vorhanden sein können, beinhalten beispielsweise Niederalkyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl und Oxo. Die Cycloalkylgruppe kann mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus den Vorangehenden ausgewählt ist. Unter diesen sind unsubstituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt.
  • Die Substituenten, die in den in der Definition des organischen Rests verwendeten "substituierten oder unsubstituierten Arylgruppen" vorhanden sein können, beinhalten beispielsweise Halogen, Nideralkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxyl, Aralkyloxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoyl und Nitro. Die Arylgruppe kann mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus den Vorangehenden ausgewählt sind. Unter diesen sind umsubstituierte Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt.
  • Die Substituenten, die in den in der Definition des organischen Rests verwendeten "substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppen" vorhanden sein können, beinhalten beispielsweise Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxyl, Niederalkanoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Aralkyloxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl und Nitro. Die heterocyclische Gruppe kann mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus den Vorangehenden ausgewählt sind. Unter diesen sind besonders bevorzugte monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N und O, und die einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring aufweisen, der gegebenenfalls mit einer Aralkyloxycarbonylgruppe oder einer Niederalkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der des Weiteren an einen Benzolring kondensiert sein kann.
  • Die in der Definition der substituierten oder unsubstituierten Aminogruppen verwendeten "substituierten oder unsubstituierten Arylaminogruppen" können beispielsweise Arylaminogruppen sein, in denen die Arylgruppierung gegebenenfalls mit 1 bis 5 Halogenatomen oder 1 bis 3 Substituierten substituiert sein kann, die aus Niederalkyl, Halogen(niederalkyl), Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxyl, Aralkyloxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylthio, Amino und Nitro ausgewählt sind.
  • Darüber hinaus beinhalten die in der Definition der gesättigten Carbonylgruppen verwendeten "substituierten oder unsubstituierten Niederalkyloxycarbonylgruppen" beispielsweise Niederalkoxycarbonylgruppen, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein können, die aus Hydroxyl, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino und Aryl [dieses Aryl kann gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Halogen, Niederalkyl, Halogen(niederalkyl), Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxyl, Aralkyloxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Amino, Niederalkoxycarbonylamino und Nitro] ausgewählt sind. Unter diesen sind substituierte Niederalkoxycarbonylgruppen besonders bevorzugt.
  • Die in der Definition der substituierten Carbonylgruppen verwendeten "substituierten oder unsubstituierten Phenylcarbonylgruppen" beinhalten beispielsweise Phenylcarbonylgruppen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxycarbonylamino und Nitro. Unter diesen sind unsubstituierte Phenylcarbonylgruppen besonders bevorzugt.
  • Darüber hinaus ist die "Aralkylgruppe", wie sie hierin verwendet wird, eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist. Bevorzugte Beispiele davon beinhalten Arylsubstituierte Niederalkylgruppen, wie Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthyhnethyl und Diphenylmethyl.
  • Die "Niederalkoxygruppe" ist eine Niederalkoxygruppe, in der die Niederalkylgruppierung die oben definierte Bedeutung besitzt. Beispiele davon beinhalten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und t-Butoxy.
  • Die "Niederalkanoyloxygruppe" ist eine Niederalkylcarbonyloxygruppe, in der die Niederalkylgruppierung die oben definierte Bedeutung besitzt. Beispiele davon beinhalten Acetoxy, Propionyloxy, Butyloxy und Valeryloxy.
  • Beispiele der "Arylcarbonyloxygruppe" beinhalten Benzyloxy, 4-Nitrobenzoyloxy und 2-Naphthoyloxy.
  • Beispiele der "Aryloxygruppe" beinhalten Phenoxy, 4-Methylphenoxy und 2-Naphthoxy.
  • Beispiele der "Aralkyloxygruppe" beinhalten Benzyloxy, 1-Phenylethyloxy, 2-Phenylethyloxy, 1-Phenylpropyloxy und 3-Phenylpropyloxy.
  • Beispiele der "Niederalkylthiogruppe" beinhalten Methylthio, Ethylthio und Isopropylthio.
  • Beispiele der "Niederalkanoylthiogruppe" beinhalten Acetylthio und Propionylthio.
  • Beispiele der "Arylcarbonylthiogruppe" beinhalten Benzoylthio und 1-Naphthoylthio.
  • Beispiele der "Arylthiogruppe" beinhalten Phenylthio und 2-Naphthylthio.
  • Beispiele der "Niederalkylaminogruppe" beinhalten Methylamino, Ethylamino und n-Propylamino.
  • Beispiele der "Di(niederalkyl)aminogruppe" beinhalten Dimethylamino, Diethylamino und Di-n-propylamino.
  • Beispiele der "Niederalkanoylaminogruppe" beinhalten Acetylamino und Propionylamino.
  • Beispiele der "Arylcarbonylaminogruppe" beinhalten Benzoylamino.
  • Beispiele der "Aralkyloxycarbonylaminogruppe" beinhalten Benzyloxycarbonylamino, 4-Brombenzyloxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino.
  • Beispiele der "Niederalkoxycarbonylaminogruppe" beinhalten t-Butoxycarbonylamino.
  • Beispiele der "N-(Niederalkyl)-N-(niederalkoxy)carbonylaminogruppe" beinhalten N-Methyl-N-t-butoxycarbonylamino und N-Ethyl-N-t-butoxycarbonylamino.
  • Beispiele der "Niederalkoxycarbonylgruppe" beinhalten Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
  • Beispiele der "Aralkyloxycarbonylgruppe" beinhalten Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Beispiele der "Niederalkylcarbonylgruppe" beinhalten Acetyl und Propionyl.
  • Beispiele der "Arylcarbonylgruppe" beinhalten Benzoyl.
  • Beispiele der "halogenierten Niederalkylgruppe" beinhalten Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in der X1 4-Fluor ist und X2 Wasserstoff ist, eine bevorzugte Klasse von Verbindungen.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen Q 4-Pyridyl ist.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in denen R1 unsubstituiertes Niederalkyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R2 Wasserstoff oder Methyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in denen R3 -C(=Y)-R4 ist und Y Sauerstoff ist.
  • Wenn R1 ein Wasserstoffatom in den Verbindungen der obigen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt, sind derartige Wasserstoffatome üblicherweise an eines der beiden Stickstoffatome, die den Pyrazolring bilden, in einem bestimmten Verhältnis, das von den Reaktionsbedingungen und dergleichen abhängt, angefügt. Dementsprechend kann die Position, in der R1 substituiert ist, nicht spezifiziert werden. Folglich bedeutet die Darstellung der Position des Substituenten R1, wie sie in der hierin angegebenen chemischen Strukturformel verwendet wird, dass, "wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, unbekannt ist, an welches der beiden Stickstoffatome, die den Pyrazolring bilden, R1 gebunden ist". Wenn R1 eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe darstellt, kann die Position, an die R1 substituiert ist, spezifiziert werden. Dementsprechend bedeutet die oben beschriebene Darstellung, dass, "wenn R1 eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe darstellt, R1 an ein bestimmtes der beiden Stickstoffatome, die den Pyrazolring bilden, angefügt ist".
  • In der Schreibweise der Verbindungen in den Beispielen und an anderer Stelle werden sie derart dargestellt, dass, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist, die Aminogruppe, die substituiert sein kann, an die 3-Position des Pyrazolrings angefügt ist.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind, die später angegeben werden, beinhalten typische Beispiele der Verbindungen der obigen Formel (I), die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, die Folgenden:
    3-Acetylamino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(4-Fluorphenyl)-5-isobutirylamino-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-phenylthioacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-Aminoacetylamino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(3-Aminopropionylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Fluorphenyl)-3-(L-leucylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Fluorphenyl)-3-methylaminoacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-Diethylaminoacetylamino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-Acetylaminoacetylamino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-Benzoylaminoacetylamino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(N'-p-Methoxycarbobenzoxy-L-alanylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(N'-Carbo-t-butoxyglycylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-L-Arginylamino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(3-Carboxypropionylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(3-t-Butoxycarbonylpropionylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(3-Benzyloxycarbonylpropionylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(3-Carbamoylpropionylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(3-Acetylpropionylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Fluorphenyl)-3-(4-phenylbutirylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Fluorphenyl)-3-(2-fluorphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Fluorphenyl)-3-(2-methoxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Fluorphenyl)-3-(2,3-dimethoxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Fluorphenyl)-3-(2,3-methylendioxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazvl,
    5-(4-Fluorphenyl)-3-(4-hydroxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(4-Aminophenylacetylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(2-Brom-4-fluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Chlor-2-fluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(2-Chlor-4-methylphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(2-Chlor-4-methoxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(2-Chlor-4-trifluormethylphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(2-Chlor-4-hydroxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Amino-2-chlorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(2-Chlor-4-nitrophenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(2-Ethylphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(2,4-Ditrifluormethylphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-hydroxyphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(2-methylthiophenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-(2-pyridylacetylamino)pyrazol,
    5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-chlorphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-(2-phenylpropionylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    3-(4-Fluorphenyl)-5-[N-(2-fluorphenylacetyl)-N-methylamino]-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-[N-(2-Bromphenylacetyl)-N-methylamino]-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-[N-(2-Chlor-4-fluorphenylacetyl)-N-methylamino]-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-[N-(2,5-Difluorphenylacetyl)-N-methylamino]-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(N-Ethyl-N-phenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol, 1-Ethyl-5-(N-ethyl-N-phenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-(N-Benzyl-N-phenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol,
    5-[N-(4-Chlorphenylmethyl)-N-phenylacetylamino]-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol, und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können Salze bilden. Beispiele derartiger Salze beinhalten Salze, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, gebildet werden; und Salze, die mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden. Unter anderen sind pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der obigen Formel (I) in Abhängigkeit von den Arten der durch R1, R2 und R3 dargestellten Substituenten beispielsweise durch eines der Verfahren (a) bis (e) hergestellt werden, die im Folgenden beschrieben sind.
  • Verfahren (a): Die Verbindungen der obigen Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom ist, R3 -C(=Y)-R4 ist und Y ein Sauerstoffatom ist, können durch
    • (i) Umsetzen einer Aminoverbindung der Formel
      Figure 00130001
      worin X1, X2, Q und R1 die oben definierten Bedeutungen aufweisen, mit einer Carbonsäure der Formel R4-COOH (III)worin R4 die oben definierte Bedeutung aufweist, oder einem reaktiven Derivat davon; oder
    • (ii) Umsetzen eines reaktiven Derivats einer Aminoverbindung der obigen Formel (II) mit einer Carbonsäure der obigen Formel (III) hergestellt werden.
  • Referenzverfahren (b): Die Verbindungen der obigen Formel (I), in denen R3 -C(=Y)-R4 ist und Y ein Schwefelatom ist, können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I), in der Y ein Sauerstoffatom ist, mit dem Lawesson-Reagens hergestellt werden.
  • Referenzverfahren (c): Die Verbindungen in der obigen Formel (I), in denen R2 ein Wasserstoffatom ist und R3 eine organische Sulfonylgruppe ist, können durch Behandeln einer Verbindung der obigen Formel (II) mit einer organischen Sulfonsäure oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt werden.
  • Verfahren (d): Die Verbindungen der obigen Formel (I), in denen R1 eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe ist, können durch Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom ist, beispielsweise durch ihre Behandlung mit einem substituierten oder unsubstituierten Niederalkylhalogenid, hergestellt werden.
  • Verfahren (e): Die Verbindungen der obigen Formel (I), in denen R2 eine Niederalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppierung ist, können durch Alkylieren oder Aralkylieren einer Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom ist, beispielsweise durch ihre Behandlung mit einem Niederalkylhalogenid oder einem Aralkylhalogenid, hergestellt werden.
  • In dem oben beschriebenen Verfahren (a) (i) kann die Umsetzung der Aminoverbindung der Formel (II) mit der Carbonsäure der Formel (III) oder ihrem reaktiven Derivat (z.B. Säurechlorid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, aktiviertes Amid oder aktivierter Ester) im Allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgefüht werden, das beispielsweise aus Ethern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, aromatischen Kohlen wasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan und Chloroform; Amiden, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; und Dimethylsulfoxid ausgewählt ist. Wenn es nötig ist, kann diese Reaktion auch in der Gegenwart einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, Pyridin oder N-Methylmorpholin durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann gemäß der verwendeten Art der Carbonsäure der Formel (II) oder ihrem reaktiven Derivat variieren. Jedoch ist es üblicherweise geeignet, eine Temperatur im Bereich von –10°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und vorzugsweise von einer Temperatur bei Eiskühlung bis etwa 50°C, einzusetzen.
  • Wenn eine freie Carbonsäure in dem oben beschriebenen Prozess (a) (i) als die Carbonsäure der Formel (III) verwendet wird, ist es bevorzugt, die Carbonsäure beispielsweise mit 1,1-Carbonyldiimidazol oder 1,1-Thionyldiimidazol im Voraus zu behandeln und sie dadurch in ein reaktives Derivat umzuwandeln (z.B. Imidazolid).
  • Wenn ein Säurechlorid als reaktives Derivat verwendet wird, ist es möglich, das Säurechlorid beispielsweise mit Imidazol oder DBU im Voraus zu behandeln und es dadurch in ein anderes reaktives Derivat (z.B. Imidazolid) vor der Umsetzung umzuwandeln.
  • Wenn ein Säurechlorid oder ein gemischtes Säureanhydrid als das reaktive Derivat verwendet wird, wird in die gewünschte Aminogruppe in der 3-Position des Pyrazolrings nicht nur ein Carboxylrest eingeführt, sondern auch ein anderer Carboxylrest wird an einem der Stickstoffatome, die den Pyrazolring bilden, und/oder (wenn Q eine 4-Pyridylgruppe ist) an das Stickstoffatom der 4-Pyridylgruppe eingeführt. Eine derartige Verbindung mit einer Vielzahl an darin eingeführten Carboxylresten kann in eine Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung durch nachfolgende Behandlung mit einer Lauge, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, umgewandelt werden.
  • In dem oben beschriebenen Verfahren (a) (i) kann das Verhältnis der Carbonsäure der Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats zur Verbindung der Formel (II) allgemein so sein, dass die Carbonsäure der Formel (III) oder ihr reaktives Derivat in einer Menge von mindestens 1 mol, vorzugsweise 1,5 bis 10 mol, und stärker bevorzugt 2 bis 5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet wird. Die Base kann im Allgemeinen in einer Menge von mindestens 1 mol, und vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol der Carbonsäure der Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats verwendet werden.
  • In dem oben beschriebenen Verfahren (a) (ii) kann die Umsetzung des reaktiven Derivats (z.B. Phosphazoverbindung, Phosphoramidatverbindung, Phosphoramididverbindung, Isocyanat oder Thioisocyanat) der Aminoverbindung der Formel (II) mit der Carbonsäure der Formel (III) im Allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das beispielsweise aus Ethern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan und Chloroform; Amiden, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; und Dimethylsulfoxid ausgewählt ist. Wenn es nötig ist, kann diese Umsetzung auch in der Gegenwart einer Base, wie Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, Pyridin oder N-Methyhnorpholin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann gemäß der verwendeten Art des reaktiven Derivats der Aminoverbindung der Formel (II) variieren. Jedoch ist es üblicherweise geeignet, eine Temperatur einzusetzen, die von –10°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und vorzugsweise von einer Temperatur bei Eiskühlung bis etwa 50°C, reicht.
  • Die oben beschriebene Umsetzung kann üblicherweise durch Behandeln einer freien Aminoverbindung der Formel (II) mit Phosphortrichlorid, Tetraethylpyrophosphat, Phosgen oder dergleichen in der Gegenwart der oben beschriebenen Base und Umsetzen des resultierenden reaktiven Derivats der Aminoverbindung der Formel (II) mit einer Carbonsäure der Formel (III) ohne Isolieren des reaktiven Derivats durchgeführt werden.
  • In dem oben beschriebenen Verfahren (b) kann die Behandlung mit dem Lawesson-Reagens der Verbindung der Formel (I), worin Y ein Sauerstoffatom ist, im Allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), durchgeführt werden. Als Reaktionstemperatur ist es üblicherweise geeignet, eine Temperatur einzusetzen, die von 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und vorzugsweise von 80°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, reicht.
  • Das in Verfahren (b) verwendete Lawesson-Reagens ist 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid. Dieses Lawesson-Reagens kann im Allgemeinen in einer Menge von mindestens 1 mol, und vorzugsweise 1,05 bis 1,5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel (I), worin Y ein Sauerstoffatom ist, verwendet werden.
  • Die Behandlung mit der organischen Sulfonsäure oder ihrem reaktiven Derivat (z.B. Säurechlorid) in dem oben beschriebenen Referenzverfahren (c) kann im Allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das beispielsweise aus Ethern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan und Chloroform; Amiden, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; und Dimethylsulfoxid ausgewählt ist. Als Reaktionstemperatur ist es üblicherweise geeignet, eine Temperatur einzusetzen, die von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und vorzugsweise von einer Temperatur bei Eiskühlung bis zu einer Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur, reicht.
  • Es ist bevorzugt, die Verbindung der Formel (II) mit einer Base (z.B. Natriumhydroxid, Natriumamid oder Kalium-t-butoxid) vorzubehandeln, und dadurch ihre Aminogruppe zu aktivieren.
  • Im Referenzverfahren (c) kann der Anteil der organischen Sulfonsäure oder ihres reaktiven Derivats zur Verbindung der Formel (II) im Allgemeinen so sein, dass die organische Sulfonsäure oder ihr reaktives Derivat in einer Menge von mindestens 1 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, und stärker bevorzugt 1,05 bis 1,5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet wird.
  • In dem oben beschriebenen Verfahren (d) kann die Behandlung der Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Niederalkylhalogenid im Allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, das beispielsweise aus Ethern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan; Amiden, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol, ausgewählt ist, und in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-t-butoxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt werden. Die Niederalkylhalogenide, die bei dieser Behandlung eingesetzt werden können, beinhalten beispielsweise Methyliodid, Ethyliodid und Isopropyliodid. Als Reaktionstemperatur ist es üblicherweise geeignet, eine Temperatur einzusetzen, die von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und vorzugsweise von einer Temperatur bei Eiskühlung bis zu einer Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur, reicht.
  • Der Anteil des Niederalkylhalogenids zur Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom ist, kann im Allgemeinen so sein, dass das Niederalkylhalogenid in einer Menge von mindestens 1 mol, und vorzugsweise 1,1 bis 1,5 mol, pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.
  • In dem oben beschriebenen Verfahren (e) kann die Behandlung der Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Niederalkylhalogenid in derselben Art und Weise, wie oben für das Verfahren (d) beschrieben, wobei die Behandlung der Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom ist, beteiligt ist, durchgeführt werden. Darüber hinaus kann die Behandlung der Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Aralkylhalogenid (z.B. Benzylbromid oder Phenethyliodid) unter im Wesentlichen denselben Reaktionsbedingungen, wie oben für das Verfahren (d) beschrieben, wobei die Behandlung der Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom ist, mit einem Niederalkylhalogenid beteiligt ist, durchgeführt werden.
  • Wenn diese Reaktion unter Verwendung einer Verbindung der Formel (I), in der sowohl R1 als auch R2 Wasserstoffatome sind, durchgeführt wird, ist es vorteilhaft, die Stickstoffatome des Pyrazolrings vorher mit Schutzgruppen (z.B. Pyrrolidin) zu schützen und die Schutzgruppen nach Abschluss der Reaktion abzuspalten.
  • Wenn die durch R3 dargestellte Gruppe eine Gruppe enthält, die an der Umsetzung beteiligt sein kann (z.B. Amino, Hydroxyl oder Carboxyl), ist es bei den hierin beschriebenen Umsetzungen vorteilhaft, diese Gruppe in geeigneter Weise vorher mit einer geeigneten Schutzgruppe (z.B. Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl für Amino; Benzol, Acetyl oder Methoxymethyl für Hydroxyl; Methylester oder Ethylester für Carboxyl) zu schützen und die Schutzgruppen nach Abschluss der Umsetzung abzuspalten. Die Verbindungen der obigen Formel (I) oder ihre Salze, die auf die oben beschriebene Art und Weise gebildet worden sind, können durch per se bekannte Techniken, wie Umkristallisieren, Destillation, Säulenchroma tographie und Dünnschichtchromatographie, vom Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
  • Die Aminopyrazolderivate der Formel (I) oder ihre Salze gemäß der vorliegenden Erfindung, die oben beschrieben worden sind, besitzen ausgezeichnete p38MAP-Kinaseinhibierende Aktivitäten und sind somit bei der Behinderung der Produktion von TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II und dergleichen wirksam. Dementsprechend sind sie als Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit TNF-α, IL-1, IL-6 oder COX-II in Verbindung stehen, nützlich, z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Osteoarthritis, Psoriasis, virale und bakterielle Infektionen, Asthma, septischer Schock, IBD, Morbus Crohn, Morbus-Alzheimer, Diabetes, Kachexie, Osteoporose, Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit, Schocklunge, Arteriosklerose, Gicht, Glomerulonephritis, kongestive Herzinsuffizienz, ulzerative Kolitis, Sepsis, zerebrale Malaria, Restenose, Hepatitis, SLE, Thrombose, Knochenresorptionskrankheit, chronische Lungenentzündung, Herzreperfusionsschaden, Nierenreperfusionsschaden, Krebs, Reitersches Syndrom, vorzeitige Wehen, Ekzeme, Allotransplantatabstoßung, Schlaganfall, Fieber, Behcet-Krankheit, Neuralgie, Meningitis, Sonnenbrand, Kontaktdermitis, akute Synovitis, Spondylitis, Muskeldegeneration, Angiogenese, Konjunktivitis, psoriatische Arthritis, virale Myocarditis, Pankreatitis, Glioblastom, Blutung, Gelenkentzündung, endotoxischer Schock, parasitische Infektionen, Tuberkulose, myocardialer Infarkt, Lepra, diabetische Retinopathie, IBS, Transplantatabstoßung, Verbrennungen, Bronchitis, ischämische Herzerkrankung, Eklampsie, Pneumonie, Remission von Schwellungen, LWS-Syndrom, Laryngopharyngitis, Kawasaki-Krankheit, Myelopathie und atopische Dermatitis.
  • Die p38MAP-Kinase (p38MAPK)-inhibierenden Aktivitäten der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze gemäß der vorliegenden Erfindung können auf die folgende Art und Weise gemessen werden.
  • (1) Messung der Inhibitoraktivitäten gegen die Bindung von p38MAPK
  • Inhibitoraktivitäten gegen die Bindung von p38MAPK wurden unter Verwendung der Cytosol-Fraktion von THP-1-Zellen gemessen, die kultivierte Zellen sind, die vom humanen Monozyten abgeleitet sind. Speziell wurden THP-1-Zellen in einem Cytolysepuffer [20 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 1 mM Pepstatin A, 1 mM Leupeptin, 10 mg/ml Aprotinin] suspendiert und nachfolgend in Wasser Ultraschall-behandelt. Danach wurde die Suspension bei 100.000 × g 1 Stunde lang zentrifugiert, und die Proteinkonzentration des resultierenden Überstands (Cytosol-Fraktion) wurde bestimmt. Dieser Überstand wurde mit dem Cytolysepuffer so verdünnt, dass die Proteinkonzentration der Cytosol-Fraktion 1 mg/ml betrug, dispergiert und bis zur Verwendung bei –80°C gelagert.
  • Die Inhibitoraktivität einer Testverbindung gegen das Binden von p38MAPK wurde durch Inkubieren eines Gemisches der Cytosol-Fraktion (100 μg Protein) der THP-1-Zellen und der Testverbindung bei 15°C über einen Zeitraum von 30 Minuten, Zugabe von 1,11 KBq 3H- SB202190 (925 GBq/mmol; hergestellt von Americium, England) als Radioligand und Umsetzen des resultierenden Gemisches bei 15°C über einen Zeitraum von 3 Stunden gemessen.
  • Nicht-spezifisches Binden wurde durch Zugabe von 20 μM SB203580 gemessen. Um freie und gebundene Arten des Radioliganden zu trennen, wurde eine Kohlelösung (1 % Kohle, 0,1 % Dextran T-70) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit Eis 15 Minuten lang abgekühlt und nachfolgend zentrifugiert (3000 UpM, 10 Minuten, 4°C). Nach der Zugabe eines Zentiliters der Flüssigkeit des resultierenden Überstands wurde seine Radioaktivität mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen.
  • Als ein Radioligand verwendetes 3H-SB202190 war 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-hydroxy-3,5-di-3H-phenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol, und für die Messung nicht-spezifischen Bindens zugesetztes SB203580 war 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol.
  • Die Ergebnisse der Messung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist im Folgenden angegeben.
    Verbindung IC50nM
    Beispiel 1 0,042
    Beispiel 3 0,032
    Beispiel 24 0,0023
    Beispiel 35 0,0012
    Beispiel 36 0,0061
    Beispiel 38 0,035
    Beispiel 41 0,0017
    Beispiel 46 0,00043
    Beispiel 48 0,026
    Beispiel 49 0,083
    Beispiel 51 0,00021
    Beispiel 52 0,032
    Beispiel 56 0,0000088
    Beispiel 57 0,00084
    Beispiel 60 0,057
    Beispiel 67 0,050
    Beispiel 69 0,00016
    Beispiel 92 0,055
    Beispiel 97 0,041
    Beispiel 99 0,029
    Beispiel 104 0,020
    Beispiel 106 0,028
    Beispiel 109 0,082
    Beispiel 117 0,035
    Beispiel 120 0,25
    Beispiel 134 0,025
  • Wie oben beschrieben, besitzen die Verbindungen der obigen Formel (I) oder Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Inhibitoraktivität gegen das Binden von p38MAPK und können somit als p38MAP-Kinase-Inhibitoren für die Zwecke der Prophylaxe, Therapie und Behandlung bei Menschen und anderen Säugern durch orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung (z.B. intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, intraartikuläre Verabreichung, intrarektale Verabreichung oder perkutane Verabreichung) verwendet werden.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe verwendet werden, können sie in beliebige aus verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen nach dem beabsichtigten Zweck geformt werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen beinhalten feste Zubereitungen (z.B. Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Granulate, Pulver, feine Subtilae, Pillen, Briefchen und Pflaster), halbfeste Zubereitungen (z.B. Suppositorien und Salben) und flüssige Zubereitungen (z.B. Injektionen, Emulsionen, Suspensionen, Lotionen und Sprays). Nichttoxische Additive, die in den voranstehenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können, beinhalten beispielsweise Stärke, Gelatine, Glucose, Lactose, Fructose, Maltose, Magnesiumcarbonat, Talk, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salze davon, Akaziengummi, Polyethylenglykol, Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Sirup, Ethanol, Propylenglykol, Petrolatum, Carbowachs, Glycerin, Natriumchlorid, Natriumsulfit, Natriumphosphat und Citronensäure. Die voranstehenden pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere therapeutisch nützliche Wirkstoffe enthalten.
  • Der Gehalt der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den voranstehenden pharmazeutischen Zubereitungen kann gemäß der Dosierungsform variieren. Im Allgemeinen ist es wünschenswert, dass feste und halbfeste Zubereitungen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-% enthalten und flüssige Zubereitungen diese in einer Konzentration von 0,05 bis 10 Gew.-% enthalten.
  • Die Dosierungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann in weitem Umfang nach der Art des zu behandelnden Säugers (einschließlich des Menschen), der Art der Verabreichung, der Schwere der Symptome, der Diagnose des Arztes und dergleichen, variieren. Im Allgemeinen können sie jedoch in einer täglichen Dosis von 0,02 bis 10 mg/kg, und vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/kg, verabreicht werden. Jedoch ist es selbstverständlich, dass sie in Dosen unter der unteren Grenze des vorstehenden Bereichs oder über der oberen Grenze davon, in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome bei dem Patienten und der Diagnose des Arztes, verabreicht werden können. Die voranstehende tägliche Dosis kann auf einmal oder in mehreren geteilten Dosen gegeben werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird spezieller unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1
  • Synthese von 5-(Fluorphenyl)-3-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • 254 mg 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und 306 mg Triethylamin wurden zugesetzt. Daraufhin wurden 5 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 464 mg Phenylacetylchlorid enthielt, tropfenweise zugegeben, und nachfolgend wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser und dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach dem Auflösen des resultierenden Rückstands in einem Gemisch, das aus 20 ml Methanol und 2 ml einer 2 mol/l Natriumhydroxidlösung bestand, und einstündigem Rühren wurden die präzipitierten Kristalle durch Filtration gesammelt. Darüber hinaus wurden die auf diese Weise erhaltenen Kristalle in einem Gemisch, das aus 20 ml Methanol und 2 ml einer 2 mol/l Natriumhydroxidlösung bestand, suspendiert und 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und nachfolgend durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (30:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 80 mg (22% Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 289,2-290,4°C (n-Hexan-Ethylacetat-Ethanol)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,25 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 8,34 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,50-7,06 (m, 9H), 7,01 (d, J=5,9Hz, 2H), 3,56 (s, 2H)
    IR (KBr) νmax: 1694, 1600, 1586 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 372 (M+), 91 (Basis)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 20-21 wurden auf die im Wesentlichen selbe Art und Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Beispiel 2
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-(3-phenylpropionylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 253,5-255,1 °C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,20 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 8,42 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,50-6,93 (m, 9H), 7,06 (d, J=5,9Hz, 2H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,70-2,35 (m, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3368, 1676, 1602, 1590 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 386 (M+), 254 (Basis)
  • Beispiel 3
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 265,1-266,2°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,21 (bs, 1H), 9,75 (bs, 1H), 8,45-8,15 (m, 2H), 7,50-6,65 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3300, 1678, 1608, 1588, 1250 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 402 (M+), 121 (Basis)
  • Beispiel 4
  • 3-(3,4-Dichlorphenylacetylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 285,7-286,7°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,27 (bs, 1H), 9,92 (bs, 1H), 8,50-8,15 (m, 2H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,59 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1674, 1606, 1590 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 444 (M++4), 442 (M++2), 440 (M+), 254 (Basis)
  • Beispiel 5
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-(2-phenylpropionylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 240,6-241,0°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,21 (bs, 1H), 9,75 (bs, 1H), 8,40-8,10 (m, 2H), 7,45-7,00 (m, 9H), 6,89 (d, J=6,2Hz, 2H), 3,95-3,60 (m, 1H), 1,35 (d, J=6,2Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3264, 1658, 1606, 1508 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 386 (M+), 105 (Basis)
  • Beispiel 6
  • 3-(4-Chlorphenylacetylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 273,2-277,3°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,25 (bs, 1H), 10,13 (bs, 0,4H), 9,85 (bs, 0,6H), 8,31 (bs, 2H), 7,5-6,9 (m, 12H), 3,7-3,4 (m, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1692, 1602, 1514, 1228, 838 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 406 (M+), 254 (Basis), 125
  • Beispiel 7
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-(4-methylphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 262,8-264,7°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,26 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 8,33 (d, J=5Hz, 2H), 7,45-7,06 (m, 8H), 7,01 (d, J=5Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,29 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1690, 1602, 1512, 1224, 838 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 386 (M+), 254, 105 (Basis)
  • Beispiel 8
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-trifluormethylphenylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 282,1-288,4°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,26 (bs, 1H), 9,96 (bs, 1H), 8,34 (bs, 2H), 7,70-7,10 (m, 8H), 7,01 (bd, 2H), 3,67 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1692, 1608, 1510, 1326, 1160, 1122, 832 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 440 (M+), 254 (Basis), 159
  • Beispiel 9
  • 3-Phenylacetylamino-5-phenyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 257,3-264,1°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,23 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 8,30 (bd, J=4,4Hz, 2H), 7,5-7,1 (m, 10H), 7,01 (d, J=5,9Hz, 2H), 3,55 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1694, 1604, 772, 698 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 354 (M+), 236, 91 (Basis)
  • Referenzbeispiel 10
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-chinolyl)-3-phenylacetylaminopyrazol
    • Schmelzpunkt: 273,4-275,3°C (n-Hexan-Ethanol)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,39 (bs, 1H), 10,03 (bs, 0,4H), 9,76 (bs, 0,6H), 8,87 (d, J=4,4Hz, 0,8H), 8,74 (d, J=4,4Hz, 1,2H), 8,15-6,65 (m, 13H), 3,49, 3,35 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1682, 1608, 1512, 1230, 842 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 422 (M+), 304, 91 (Basis)
  • Referenzbeispiel 11
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-(2-thienylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 264,6-268,3°C (n-Hexan-Ethylacetat) (Zers.)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,46 (dd-artig, 2H), 7,61-7,46 (m, 3H), 7,21-6,88 (m, 8H), 4,65 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1660, 1608, 1232 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 378 (M+), 97 (Basis)
  • Beispiel 12
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-(2-phenyl-n-butirylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 266,8-268,4°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,21 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H), 8,23 (d, J=4,6Hz, 2H), 7,44-7,10 (m, 9H), 6,90 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 3,52 (t, J=7,3Hz, 1H), 2,16-1,47 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,3Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3272, 2864, 1658, 1518, 1504, 1230, 830 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 400 (M+), 91 (Basis)
  • Referenzbeispiel 13
  • 3-Benzoylamino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 270,5-276,1°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,50 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,89-6,94 (m, 11H)
    • IR (KBr) νmax: 1674, 1601, 1515 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 358 (M+), 105 (Basis)
  • Referenzbeispiel 14
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxyacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 264-266°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,5-13,3 (bs, 1H), 9,6-9,3 (bs, 1H), 8,59 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,5-7,0 (m, 6H), 5,7-5,4 (bs, 1H), 3,94 (bs, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3250, 1608, 1510 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 312 (M+, Basis)
  • Referenzbeispiel 15
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-methoxyacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 246-248°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,5-13,1 (bs, 1H), 9,8-9,4 (bs, 1H), 8,46 (dd, J=1,3, 4,6Hz, 2H), 7,5-7,0 (m, 6H), 3,93 (s, 2H), 3,30 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3200, 1672, 1608, 1512 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 326 (M+, Basis)
  • Beispiel 16
  • Natrium-3-[[5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)]pyrazol-3-yl]aminocarbonylpropionat
    • Schmelzpunkt: 196-200°C
    • 1H-NMR CD3OD) δ: 8,44 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,5-7,0 (m, 6H), 2,55 (m, 4H)
  • Beispiel 17
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-propionylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 272,0-275,0°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,22 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 7,49-7,19 (m, 4H), 7,12 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 2,22 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,00 (t, J=7,3Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1688, 1608, 1510, 1222, 836 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 310 (M+), 254, 57 (Basis)
  • Beispiel 18
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-isobutirylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 291,1-294,0°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,22 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,50-8,41 (m, 2H), 7,48-7,02 (m, 6H), 1,01 (d, J=6,6Hz, 6H)
    • IR (KBr) νmax: 1666, 1604, 1508, 1216, 836 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 324 (M+), 254 (Basis)
  • Beispiel 19
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-isovalerylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 291,1-294,0°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,21 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,47-8,41 (m, 2H), 7,46-7,03 (m, 6H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,20-0,65 (m, 7H)
    • IR (KBr) νmax: 1684, 1604, 1514, 1238, 838 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 338 (M+), 254, 57 (Basis)
  • Beispiel 20
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-valerylaminopyrazol
    • Schmelzpunkt: 273,7-275,8°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,21 (bs, 1H), 9,56 (bs, 1H), 8,46 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,48-7,02 (m, 4H), 7,12 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 2,24-2,15 (m, 2H), 1,51-1,22 (m, 4H), 0,85 (t, J=5,7Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1680, 1606, 1510, 1238, 836 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 338 (M+), 254 (Basis)
  • Beispiel 21
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-pivaloylaminopyrazol
    • Schmelzpunkt: 217,9-220,6°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,23 (bs, 1H), 9,16 (bs, 1H), 8,44 (dd, J=1,3, 4,6Hz, 2H), 7,48-7,16 (m, 4H), 7,11 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 1,14 (s, 9H)
    • IR (KBr) νmax: 1664, 1606, 1512, 1224, 836 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 338 (M+), 57 (Basis)
  • Referenzbeispiel 22
  • Synthese von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-trifluoracetylaminopyrazol
  • 254 mg 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol und 0,30 ml Triethylamin wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Während diese Lösung mit Eis gekühlt wurde, wurden 400 mg Trifluoressigsäureanhydrid unter Rühren zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 50 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (30:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 220 mg (63% Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 260,1-265,2°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,55 (bs, 1H), 11,31 (bs, 1H), 8,46 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-7,07 (m, 6H)
    IR (KBr) νmax: 1742, 1648, 1512, 1224, 838 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 350 (M+), Basis), 254
  • Referenzbeispiel 23
  • Synthese von 3-Cyclohexylacetylamino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • 220 mg Cyclohexylessigsäure wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Während diese Lösung auf –10°C abgekühlt wurde, wurden 160 mg N-Methyhnorpholin und 220 mg Isobutylchlorformiat unter Rühren zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Nach Zugabe von 127 mg 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol wurde das Gemisch 30 Minuten lang gerührt und dann 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach dem Auflösen des resultierenden Rückstands in 10 ml Methanol wurden 1 ml 2N Natriumhydroxid zugegeben, und nachfolgend wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser wurde dieses Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (30:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 55 mg (29% Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 296,3-299,9°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,20 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H), 8,48-8,42 (m, 2H), 7,46-7,04 (m, 4H), 7,12 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 2,09 (d, J=7,0Hz, 2H), 1,73-1,47 (m, 5H), 1,19-0,78 (m, 6H)
    IR (KBr) νmax: 1680, 1606, 1512, 1234, 836 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 378 (M+), 254, 55 (Basis)
  • Beispiel 24
  • Synthese von 3-(2-Chlorphenylacetylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • 150 mg 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol wurden in 6 ml Pyridin dispergiert. Während diese Dispersion in einem Salz-Eis-Bad gekühlt wurde, wurden unter Rühren 122 mg Phosphortrichlorid zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei derselben Temperatur 25 Minuten lang gerührt worden war, wurden 335 mg 2-Chlorphenylessigsäure zugegeben, und es wurde nachfolgend 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Pyridins unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Methanol und Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser und dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 80 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (30:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 101 mg (42% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 238,8-240,1°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,26 (bs, 1H), 9,88 (bs, 1H), 8,43 (d, J=6Hz, 2H), 7,5-7,2 (m, 8H), 7,13 (d, J=6Hz, 2H), 3,75 (s, 2H)
    IR (KBr) νmax: 1664, 1608, 1506, 1228, 838 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 406 (M+), 254, 125 (Basis)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 25-33 wurden auf im Wesentlichen dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 24 synthetisiert.
  • Beispiel 25
  • 3-(3-Chlorphenylacetylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 249,7-250,8°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,26 (bs, 1H), 10,17 (bs, 0,2H), 9,90 (bs, 0,8H), 8,32 (d, J=6Hz, 2H), 7,5-7,1 (m, 8H), 7,00 (d, J=6Hz, 2H), 3,56 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1694, 1600, 1512, 1222, 838 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 406 (M+), 254 (Basis), 125
  • Beispiel 26
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-(4-fluorphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 259,4-261,2°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,25 (bs, 1H), 10,12 (bs, 0,2H), 9,86 (bs, 0,8H), 8,30 (bd, 2H), 7,5-6,7 (m, 10H), 3,61 (s, 0,4H), 3,53 (s, 1,6H)
    • IR (KBr) νmax: 1692, 1602, 1506, 1224, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 390 (M+), 254, 109 (Basis)
  • Beispiel 27
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-(4-nitrophenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 299,3-302,3°C (n-Hexan-Tetrahydrofuran-Ethanol)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,26 (bs, 1H), 10,00 (bs, 1H), 8,36 (bd, 2H), 8,17 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,65-7,10 (m, 6H), 7,03 (d, J=4,8Hz, 2H), 3,74 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1692, 1606, 1512, 1346, 1220, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 417 (M+), 254 (Basis), 136
  • Beispiel 28
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3-thienylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 279,6-282,9°C (Zers.)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,22 (bs, 1H), 9,84 (bs, 1H), 8,36 (dd-artig, 2H), 7,50-7,11 (m, 9H), 7,00 (dd-artig, 2H), 3,58 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1660, 1624, 1600, 1518, 1508, 1494, 1222, 842, 700 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 378 (M+), 97 (Basis)
  • Beispiel 29
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-pyridylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 248,3-251,8°C (Zers.)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,55-8,37 (m, 4H), 7,40-7,14 (m, 6H), 7,10-6,92 (m, 4H), 3,71 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1660, 1608, 1232 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 373 (M+), 120 (Basis)
  • Beispiel 30
  • 3-(1-Methyl-2-pyrrolylacetylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 238,7-239,9°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,96 (bs, 1H), 7,45-6,90 (m, 6H), 6,78 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 6,71-6,65 (m, 1H), 6,19-6,08 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,53 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1592, 1512, 1220, 838 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 375 (M+), 94 (Basis)
  • Beispiel 31
  • 5-(4-Fluorphenyl)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 325°C oder darüber (n-Hexan-Ethanol)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,3 (bs, 1H), 10,1 (bs, 1H), 8,45 (dd, J=1,3, 4,8Hz, 2H), 7,5-7,2 (m, 4H), 7,11 (dd, J=1,3, 4,8Hz, 2H), 3,79 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3216, 1674, 1606, 1512, 1002 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 462 (M+), 254 (Basis)
  • Beispiel 32
  • 3-Diphenylacetylamino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 266,5-269,2°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,26 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,45-7,21 (m, 14H), 6,96 (d, J=5,9Hz, 2H), 5,10 (s, 1H)
    • IR (KBr) νmax: 3228, 1668, 1608, 1500, 1232, 836 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 448 (M+), 167 (Basis)
  • Beispiel 33
  • 3-(α,α-Dimethylphenylacetylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 239,1-241,5°C
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,34 (dd, J=1,8Hz, 4,4Hz, 2H), 7,36-6,97 (m, 11H), 1,43 (d, J=11,6Hz, 6H)
    • IR (KBr) νmax: 3304, 1666, 1604, 1508, 1236, 834 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 400 (M+), 119 (Basis)
  • Referenzbeispiel 34
  • Synthese von 5-Amino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • (a) Synthese von 3-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-2-(4-pyridyl)propionitril
  • 32 g 4-Pyridylacetonitril und 86 g 2,5-Dioxopyrrolidinyl-4-fluorbenzoat wurden in 1,3 1 Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 164 g Kaliumcarbonat wurde das resultierende Gemisch einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches durch Celite wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Wasser zum Rückstand wurde die Lösung mit einer wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und nachfolgend in einem Luftstrom getrocknet, wodurch 67 g (103% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 220,0-223,0°C (Zers.)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 8,23-7,97 (m, 4H), 7,80-7,61 (m, 2H), 7,12 (t, J=8,9Hz, 2H)
    IR (KBr) νmax: 2180, 1636, 1608, 1542, 1492, 1408, 1374, 1342, 1222, 1202, 1156, 830 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 240 (M+, 123 (Basis)
  • (b) Synthese von 1-Methyl-t-butylcarbazat
  • 26 g Methylhydrazin und 23 g Natriumhydroxid wurden in 500 ml Methanol gelöst. Während diese Lösung mit Eis gekühlt wurde, wurden tropfenweise 500 ml einer methanolischen Lösung, die 123 g Di-t-butyldicarbonat enthielt, über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Darüber hinaus wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der in dem Reaktionsgemisch gebildete Niederschlag durch Filtration durch Celite abgetrennt worden war, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Nach dem Versetzen des resultierenden öligen Rückstands mit 500 ml Wasser wurde das resultierende Gemisch mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 79 g (97% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Ölige Substanz
    • 1H-NMR CDCl3) δ: 4,06 (br, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,47 (s, 9H)
    • IR (rein) νmαx: 1694, 1365, 1154 cm–1
  • (c) Synthese von 5-Amino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • 10 ml Phosphoroxychlorid wurden zu 2,0 g 3-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-2-(4-pyridyl)propionitril gegeben und nachfolgend in einem Ölbad bei 100°C 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand in 150 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 3,5 g 1-Methyl-t-butylcarbazat zugegeben, und nachfolgend wurde 1,5 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Danach wurden 3 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und nachfolgend wurde in einem Ölbad bei 100°C gerührt. Man ließ abkühlen und engte das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck ein. Nach der Zugabe von Wasser wurde das resultierende Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 80 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (50:1-20:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,5 g (62% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten.
    Schmelzpunkt: 155,2-157,9°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,53 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-6,83 (m, 4H), 7,08 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 3,77 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H)
    IR (KBr) νmax: 1598, 1212
    Massenspektrum, m/e: 268 (M+, Basis)
  • Beispiel 35
  • Synthese von 5-(2,5-Difluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • 268 mg 5-Amino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol und 258 mg 2,5-Difluorphenylessigsäure wurden in 10 ml Pyridin gelöst, und 0,09 ml Phosphortrichlorid wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Nach der Zugabe einer wässrigen 2N NaOH-Lösung wurde das resultierende Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende kristalline Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, wodurch 247 mg (56% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 207,0-208,0°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,62-6,87 (m, 10H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (d-ähnlich, 2H)
    IR (KBr) νmax: 1606, 1498, 1220 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 422 (M+), 268 (Basis)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 36-82 wurden im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 35 synthetisiert.
  • Beispiel 36
  • 5-(2-Chlor-6-fluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 216,9-224,6°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,60-8,42 (m, 2H), 7,42-6,87 (m, 10H), 3,95 (d-ähnlich, 2H), 3,81 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1676, 1606, 1452 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 438 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 37
  • 5-(3,4-Dichlorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 205,1-207,0°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,40 (dd, J=1,3, 4,6Hz, 2H), 7,49-6,81 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1670, 1602, 1523, 1472, 1448, 1219 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 454 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 38
  • 5-(2,6-Dichlorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 252,5-256,7°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (d, J=3,5Hz, 2H), 7,50-6,80 (m, 9H), 4,14 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1678, 1608, 1438, 1224 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 454 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 39
  • 5-(2-Chlor-4-fluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 229,0-232,7°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,46-6,80 (m, 9H), 3,83 (s, 2H), 3,80 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1694, 1606, 1494, 1240 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 438 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 40
  • 5-(2,4-Difluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 225,5-228,3°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,50-6,70 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1676, 1604, 1506, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 422 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 41
  • 5-(2,4-Dichlorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 224,3-225,4°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,45-6,83 (m, 9H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3272, 1678, 1602, 1570, 1508, 1200, 846, 826 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 456 (M++2), 454 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 42
  • 5-(3,4-Dimethoxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 128,1-129,6°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,41-7,22 (m, 2H), 7,20-6,68 (m, 8H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1676, 1606, 1516, 1448, 1262, 1224 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 446 (M+), 151 (Basis)
  • Beispiel 43
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(3,4-methylendioxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 113,6-116,5°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,42-7,26 (m, 2H), 7,10-6,63 (m, 8H), 6,00 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1603, 1502, 1489, 1447, 1262, 1246 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 430 (M+), 135 (Basis)
  • Beispiel 44
  • 5-(3,4-Dimethoxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 174,4-180,3°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,44 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,41-7,26 (m, 2H), 7,09-6,87 (m, 5H), 6,40 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,67 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1602, 1448, 1207, 1157 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 446 (M+), 151 (Basis)
  • Beispiel 45
  • 5-(3,5-Ditrifluormethylphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 228,3-230,6°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,40 (dd-ähnlich, 2H), 7,86-7,61 (m, 3H), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,12-6,87 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,77 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1680, 1606, 1526, 1380, 1280, 1222, 1176 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 522 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 46
  • 5-(2,6-Difluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 239,9-242,5°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,42 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,46-6,84 (m, 10H), 3,79 (s, 5H)
    • IR (KBr) νmax: 1694, 1606, 1470, 1014 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 422 (M+), 127 (Basis)
  • Beispiel 47
  • 5-(3,4-Difluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 214,2-217,7°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,44 (dd, J=1,4, 4,5Hz, 2H), 7,44-6,84 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 2H),
    • IR (KBr) νmax: 1606, 1498, 1220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 422 (M+), 127 (Basis)
  • Beispiel 48
  • 5-(3,5-Difluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 208,5-210,2°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,44 (dd, J=1,4, 4,5Hz, 2H), 7,42-6,70 (m, 10H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 2H),
    • IR (KBr) νmax: 1624, 1600, 1514, 1450, 1120 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 422 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 49
  • 5-(2,3-Difluorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 181,3-182,5°C (Diethylether)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,42-6,87 (m, 10H), 3,78 (s, 5H)
    • IR (KBr) νmax: 1678, 1606, 1494,11220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 422 (M+), 127 (Basis)
  • Beispiel 50
  • 5-(3,5-Dimethylphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 211,2-212,4°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,41-7,22 (m, 2H), 7,08-6,87 (m, 8H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,29 (s, 6H)
    • IR (KBr) νmax: 1670, 1606, 1522 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 414 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 51
  • 5-(2,5-Dimethylphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 179,9-185,1 °C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,46 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,40-7,22 (m, 2H), 7,09-6,78 (m, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3236, 1672, 1606, 1504 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 414 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 52
  • 5-(2,4-Dimethoxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 179,3-182,2°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,41-6,84 (m, 8H), 6,58-6,44 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,67 (s, 6H)
    • IR (KBr) νmax: 1674, 1604, 1512, 1450, 1208, 1156 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 446 (M+), 151 (Basis)
  • Beispiel 53
  • 5-(2,3-Dimethoxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 185,4-193,4°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,33 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,85 (br, 1H), 7,41-6,83 (m, 9H), 3,88 (s, 6H), 3,72 (s, 5H)
    • IR (KBr) νmax: 1603, 1477, 1225 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 446 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 54
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 178,1-180,4°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,41-7,26 (m, 2H), 7,19-6,84 (m, 5H), 6,45 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 9H), 3,68 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1672, 1592, 1507, 1462, 1237, 1125 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 476 (M+), 181 (Basis)
  • Beispiel 55
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(2,3,4,5,6-pentafluorphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: amorph
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,1, 4,8Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,5-6,7 (m, 6H), 3,85 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1686, 1608, 1506, 1010, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 476 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 56
  • 5-(2-Chlorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 215,9-217,8°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,48 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,53-6,97 (m, 10H), 3,85 (s, 2H), 3,72 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1680, 1604, 1520, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 420 (M+), 125 (Basis)
  • Beispiel 57
  • 5-(2-Bromphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 223,8-227,6°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,41 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,96 (br, 1H), 7,66-6,85 (m, 11H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1692, 1604, 1224 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 464 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 58
  • 5-(3-Bromphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 78,5-80,2°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,47-6,89 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3244, 3064, 1682, 1604, 1570, 1508, 1476, 1408, 1224, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 466 (M++2), 464 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 59
  • 5-(4-Bromphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 199,8-202,1 °C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,59-6,88 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3228, 1664, 1602, 1568, 1514, 1488, 1448, 1220, 844 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 466 (M++2), 464 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 60
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-fluorphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 196,8-198,1°C (n-Hexan, Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,42 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,53-6,80 (m, 10H), 3,77 (s, 3H), 3,77 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1678, 1606, 1516, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 404 (M+), 109 (Basis)
  • Beispiel 61
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(3-fluorphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 196,9-199,1 °C
    • 1H-NMR CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,44-6,87 (m, 11H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1671, 1604, 1522, 1488, 1448, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 404 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 62
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-fluorphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 217,3-219,7°C (n-Hexan, Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,8, 4,6Hz, 2H), 7,45-6,65 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1668, 1602, 1512, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 404 (M+), 109 (Basis)
  • Beispiel 63
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(3-methoxyphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 135,0-141,2°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,43-7,22 (m, 2H), 7,06-6,79 (m, 9H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1604, 1491, 1448, 1221, 1157 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 416 (M+), 121 (Basis)
  • Beispiel 64
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 172,3-176,1°C (n-Hexan, Ethylacetat)
    • 1H-NMR CDCl3) δ: 8,46 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,46-6,65 (m, 10H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1660, 1606, 1510, 1250 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 416 ((M+), 121 (Basis)
  • Beispiel 65
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(2-nitrophenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 240,9-242,4°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47-8,40 (m, 2H), 8,14-8,04 (m, 2H), 7,68-6,83 (m, 9H), 4,01 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1694, 1604, 1575, 1522, 1342, 1227 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 431 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 66
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(3-nitrophenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 220,2-230,2°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47-8,11 (m, 4H), 7,70-6,87 (m, 9H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1698, 1687, 1630, 1604, 1562, 1526, 1484, 1477, 1450, 1354, 1225, 841 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 431 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 67
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(2-methylphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 197,6-200,5°C (n-Hexan, Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,45-6,70 (m, 10H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,20 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1670, 1606, 1506, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 400 (M+), 105 (Basis)
  • Beispiel 68
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)-5-(2-trifluormethylphenylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 242,7-244,5°C (n-Hexan, Ethylacetat)
    • 1H-NMR CDCl3) δ: 8,46 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,80-6,65 (m, 11H), 3,92 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1696, 1608, 1316 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 454 (M+), 159 (Basis)
  • Beispiel 69
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methoxyphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 206,8-209,2°C
    • 1H-NMR CDCl3) δ: 8,35 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,46-6,80 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3224, 1674, 1604, 1498, 1248 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 416 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 70
  • 5-(4-Benzyloxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 147,8-150,1°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,47-6,85 (m, 15H), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3216, 1660,1606, 1510, 1240, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 492 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 71
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(4-methylthiophenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 182,5-184,7°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,44 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,41-6,88 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,50 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3212, 1658, 1604, 1518, 1448, 1228, 836 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 432 (M+), Basis)
  • Beispiel 72
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylphenylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 193,4-195,8°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,62-6,86 (m, 10H), 3,80 (s, 2H), 3,75 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3236, 2952, 1678, 1608, 1568, 1506, 1450, 1334, 1222, 1164, 1126, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 454 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 73
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(2-phenylpropionylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 210,0-214,9°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR CDCl3) δ: 8,37 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,50-6,65 (m, 11H), 3,90-3,55 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1672, 1606, 1508, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 400 (M+), 105 (Basis)
  • Beispiel 74
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(α-fluorphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 92,1-96,1°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,50-6,90 (m, 11H), 5,97 (d, J=48,1Hz, 1H), 3,79 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1698, 1606, 1510, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 404 (M+), 109 (Basis)
  • Referenzbeispiel 75
  • Ein Gemisch aus 5-[(2-Buten-1-oyl)amino]-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol und 5-[(3-Buten-1-oyl)amino]-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: Amorph
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,6-8,3 (m, 2H), 7,5-6,8 (m, 6H), 6,2-5,8 (m, 1H), 5,5-5,1 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (d, J=7,0Hz, 1,2H), 1,94 (dd, J=1,5, 7,0Hz, 1,2H)
    • IR (KBr) νmax: 1680, 1606, 1222, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 336 (M+), 268 (Basis)
  • Beispiel 76
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)-5-(2-pyridylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 148,9-149,4°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 10,04 (bs, 1H), 8,50-8,20 (m, 3H), 7,78 (dd, J=1,8, 7,9Hz, 1H), 7,50-6,80 (m, 8H), 3,90 (s, 2H), 3,81 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1670, 1604, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 387 (M+), 93 (Basis)
  • Beispiel 77
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)-5-(3-pyridylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 220,0-220,9°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,60-8,15 (m, 4H), 7,95-7,53 (m, 2H), 7,46-6,75 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1700, 1604, 1220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 387 (M+), 92 (Basis)
  • Beispiel 78
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)-5-(4-pyridylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 141,3-143,4°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR CDCl3) δ: 8,57 (d, J=5,9Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,61 (bs, 1H), 7,47-6,70 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,76 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1668, 1604, 1516 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 387 (M+), 92 (Basis)
  • Beispiel 79
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(1-methylpyrrol-2-ylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 165,1-168,1°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-6,80 (m, 7H), 6,64 (dd, J=2,2, 2,4Hz, 1H), 6,13 (d, J=2,2Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,33 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1672, 1606, 1506, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 389 (M+), 94 (Basis)
  • Referenzbeispiel 80
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)-5-(3-thienylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 151,9-154,6°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,46 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-6,83 (m, 9H), 3,77 (s, 3H), 3,77 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1668, 1606, 1506, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 392 (M+), 97 (Basis)
  • Beispiel 81
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(1-pyrazolacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 144,7-146,3°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,55 (bs, 1H), 8,44 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,64 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,55-6,83 (m, 7H), 6,40 (dd, J=2,0, 2,2Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,79 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1690, 1606, 1518, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 376 (M+), 295 (Basis)
  • Referenzbeispiel 82
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(indol-3-ylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Schmelzpunkt: 66,9-68,8°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,65-6,75 (m, 13H), 3,86 (d, J=4,0Hz, 2H), 3,75 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3418, 1694, 1607, 1439, 1221 cm–1
  • Beispiel 83
  • Synthese von 5-(2-Chlor-6-fluor-3-nitrophenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • (a) Synthese von 2-Chlor-6-fluor-3-nitrophenylessigsäure
  • 1,89 g 2-Chlor-6-fluorphenylessigsäure wurden in 20 ml konzentrierter Salpetersäure suspendiert. Nach Zugabe von 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde das resultierende Gemisch 3,5 Stunden lang unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge gereinigtem Wasser gewaschen und nachfolgend getrocknet. Auf diese Weise wurden 1,83 g (78% Ausbeute) der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 145,0°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,88 (dd, J=9,2Hz, 5,3Hz, 1H), 7,17 (dd, J=9,1, 7,9Hz, 1H), 3,98 (d, J=2,2Hz, 2H)
    IR (KBr) νmax: 3500-2500, 1698, 1536, 1342 cm–1
  • (b) Synthese von 5-(2-Chlor-6-fluor-3-nitrophenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Die Titelverbindung wurde erhalten, indem die Umsetzung auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 35, mit der Ausnahme, dass die in der obigen Stufe (a) erhaltene 2-Chlor-6-fluor-3-nitrophenylessigsäure anstelle von 2,5-Difluorphenylessigsäure verwendet wurde, durchgeführt wurde.
    Schmelzpunkt: 129,2-130,6°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (d, J=4,8Hz, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,36-6,97 (m, 7H), 4,07 (d, J=2,0Hz, 2H), 3,83 (s, 3H)
    IR (KBr) νmax: 1684, 1606, 1532, 1352 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 483 (M+), 268 (Basis)
  • Referenzbeispiel 84
  • Synthese von 3-(N'-Carbobenzoxy-L-alanylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Unter einem Strom aus Argongas wurden 421 mg Z-L-Alanin und 306 mg Carbonyldiimidazol (CDI) in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und man ließ daraufhin 10 Minuten lang bei Raumtemperatur rühren. Dann wurden 150 mg 5-Amino-3-(4-fluorphenyl)-4-(pyridyl)pyrazol und 287 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.2]undec-7-en (DBU) zugegeben, und man ließ 4 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (50:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 88 mg (32% Ausbeute) der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 190,0-191,3°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (dd, J=1,5Hz, 2H), 7,41-6,99 (m, 11H), 5,09 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 1,45 (d, J=7,0Hz, 3H)
    IR (KBr) νmax: 3500-2500, 1682, 1608 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 459 (M+), 91 (Basis)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 85-89 wurden auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 35 synthetisiert.
  • Referenzbeispiel 85
  • 3-(N'-Carbobenzoxy-L-valylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 231,1 °C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,40-7,21, 7,03-6,91 (m, 9H), 7,14 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 6,02 (br d, J=9,2Hz, 1 H), 5,10 (s, 2H), 4,10 (m, 1 H), 2,18 (m, 1H), 0,98 (dd, J=3,7, 6,8Hz, 6H)
    • IR (KBr) νmax: 3500-2500, 1688, 1610, 1512 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 487 (M+), 91 (Basis)
  • Referenzbeispiel 86
  • 3-(N'-Carbo-t-butoxy-L-alanylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 223,0-224,7°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,53 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,42-7,27, 7,08-6,92 (m, 4H), 7,18 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 5,40 (br d, 1H), 4,30 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,38 (s, 9H)
    • IR (KBr) νmax: 3600-2700, 3280, 1680, 1608, 1516 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 425 (M+), 281 (Basis)
  • Referenzbeispiel 87
  • 3-(N'-Carbo-t-butoxy-L-valylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 217,1-217,6°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,54 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,42-7,24, 7,11-6,92 (m, 4H), 7,18 (dd, J=1,5, 4,4Hz), 5,36 (br d, J=8,8Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,99 (dd, J=3,7, 6,6Hz, 6H)
    • IR (KBr) νmax: 3600-2700, 3208, 2980, 1664, 1608, 1512 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 453 (M+), 254 (Basis)
  • Referenzbeispel 88
  • 3-(N'-Carbo-t-butoxy-L-prolylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 124,6-125,7°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 10,43 (bs, 1H), 8,60 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,46-7,22, 7,08-6,88 (m, 4H), 7,16 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 4,51 (br d, J=5,9Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,34 (s, 9H)
    • IR (KBr) νmax: 3600-2400, 1652, 1604, 1506 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 451 (M+), 281 (Basis)
  • Referenzbeispiel 189
  • 3-(N'-Carbo-t-butoxy-N'-methyl-L-phenylalanylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 232,4-233,1 °C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,52 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,42-7,26, 7,01-6,91 (m, 9H), 7,08 (dd, J=1,8, 4,6Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
    • IR (KBr) νmax: 3336, 2976, 3208, 1672, 1590 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 515 (M+), 57 (Basis)
  • Referenzbeispiel 90
  • Synthese von 3-(L-Alanylamino)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazolhydrochlorid
  • 80 mg 5-(4-Fluorphenyl)-3-(N'-carbo-t-butoxy-L-alanylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol wurden in 2 ml Ethylacetat gelöst. Dann wurden 5 ml einer 2,9 mol/l HCl-Lösung in Ethylacetat zugegeben, und nachfolgend wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand in Ethylacetat suspendiert. Das präzipitierte Pulver wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 60 mg (73% Ausbeute) der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 210,2-211,5°C
    1H-NMR (CD3OD) δ: 8,73 (br d, J=6,2Hz, 2H), 7,86 (br d, J=4,8Hz, 2H), 7,56-7,13 (m, 4H), 4,14 (q, J=7,OHz, 1H), 1,69 (d, J=7,2Hz, 3H)
    IR (KBr) νmax: 3500-2500, 1700, 1632, 1514 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 325 (M+), 254 (Basis)
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels 91 wurde im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 90 synthetisiert.
  • Referenzbeispiel 91
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-(L-valylamino)pyrazolhydrochlorid
    • Schmelzpunkt: 205,3-206,4°C
    • 1H-NMR (CD3OD) δ: 8,72 (br d, J=3,7Hz, 2H), 7,90 (br d, J=3,7Hz, 2H), 7,55-7,13 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,26-1,05 (m, 6H)
    • IR (KBr) νmax: 3500-2500, 1692, 1632, 1500 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 353 (M+), 72 (Basis)
  • Beispiel 92
  • Synthese von 5-(4-Fluorphenyl)-3-(2-nitrophenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Unter einem Strom aus Argongas wurden 543 mg 2-Nitrophenylessigsäure und 486 mg Carbonyldiimidazol in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und nachfolgend 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurden 254 mg 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol und 457 mg DBU zugesetzt, und daraufhin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand in Chloroform suspendiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 40 mg Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (100:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 70 mg (14% Ausbeute) der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 242,2-244,1 °C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (m, 2H), 8,05 (br d, J=8,1Hz, 1H), 7,66-6,98 (m, 10H), 4,62 (s, 2H)
    IR (KBr) νmax: 3500-2500, 1670, 1602 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 417 (M+), 254 (Basis)
  • Beispiel 93
  • Synthese von 5-(4-Fluorphenyl)-3-(2-aminophenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • 11 mg 5-(4-Fluorphenyl)-3-(2-nitrophenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol wurden in 5 ml Methanol gelöst. Daraufhin wurden 100 mg Cyclohexen und 20 mg 5% Palladium-Kohlenstoff zugegeben, und es wurde 1 Stunde lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch 8 mg (79% Ausbeute) der Titelverbindung als ein hellbraunes Pulver erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 196,3-197,1 °C
    1H-NMR (CD3OD) δ: 8,35 (m, 2H), 7,59-6,84 (m, 10H), 4,60 (br s, 2H)
    IR (KBr) νmax: 3500-2000, 1676, 1602 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 387 (M+), 254 (Basis)
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels 94 wurde auf im Wesentlichen dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 93 synthetisiert.
  • Beispiel 94
  • 5-(3-Aminophenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 110,6-119,0°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,60-6,46 (m, 11H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,63 (br, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1675, 1608, 1509, 1449, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 401 (M+), 106 (Basis)
  • Beispiel 95
  • Synthese von 5-(4-Hydroxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Unter einem Strom aus Argongas wurden 0,11 g 5-(4-Benzyloxyphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol, 22,9 mg Palladiumhydroxid-Kohlenstoff und 8 ml Cyclohexen zu 15 ml Ethanol gegeben, und nachfolgend wurde 23 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (100:0 – 40:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 61,3 mg (69% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 127,1-128,6°C
    1H-NMR (CD3OD) δ: 8,29 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,84-6,68 (m, 10H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 2H)
    IR (KBr) νmax: 3224, 1676, 1606, 1514, 1450, 1224, 840 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 402 (M+), 107 (Basis)
  • Referenzbeispiel 96
  • Synthese von 5-Amino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol und 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Während eine 0,17 g 60%iges Natriumhydrid-enthaltende Dimethylformamidsuspension mit Eis gekühlt wurde, wurden tropfenweise 10 ml einer Dimethylformamidlösung zugesetzt, die 1,00 g 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol enthielt, und nachfolgend wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden tropfenweise 5 ml einer 0,67 g Methaliodid-enthaltenden Dimethylformamidlösung zugegeben, und nachfolgend wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Dimethylformamids unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 250 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (20:1) umfasste] gereinigt. Auf diese Weise wurden 0,34 g (32% Ausbeute) 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol (hellbraune Kristalle) als ein erstes Elutionsprodukt, und 0,45 g (43% Ausbeute) 5-Amino-3-(4- fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol (hellbraune Kristalle) als ein zweites Elutionsprodukt erhalten.
  • Erstes Elutionsprodukt
    • Schmelzpunkt: 194,6-195,7°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,35-6,95 (m, 4H), 7,02 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 3,81 (bs, 2H), 3,61 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3308, 1600, 1218
    • Massenspektrum, m/e: 268 (M+, Basis)
  • Zweites Elutionsprodukt
    • Schmelzpunkt: 155,2-157,9°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,53 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-6,83 (m, 4H), 7,08 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 3,77 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1598, 1212
    • Massenspektrum, m/e: 268 (M+, Basis)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 97-103 wurden in im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 96 synthetisiert.
  • Beispiel 97
  • 1-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-5-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 219,0-221,2°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,50-6,70 (m, 11H), 4,02 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,45 (t, J=7,5Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1680, 1604, 1528, 1218 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 400 (M+), 282 (Basis)
  • Beispiel 98
  • 5-(2-Chlorphenylacetylamino)-1-ethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 226,0-232,3°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,55-6,70 (m, 10H), 4,06 (q, J=7,3Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,46 (t, J=7,3Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1672, 1606, 1510, 1220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 434 (M+), 282 (Basis)
  • Beispiel 99
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-phenylacetylamino-1-propyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 176,5-178,5°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,50-6,70 (m, 11H), 3,90 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,5Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1668, 1606, 1524, 1220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 414 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 100
  • 1-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(2-pyridylacetylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 147,5-149,5°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 9,89 (bs, 1H), 8,53-8,40 (m, 1H), 8,32 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,86-7,55 (m, 1H), 7,50-6,83 (m, 8H), 4,08 (q, J=7,3Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,48 (t, J=7,3Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1668, 1606, 1512 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 401 (M+), 309 (Basis)
  • Beispiel 101
  • 1-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-5-(1-pyrazolylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 161,6-169,7°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,44 (bs, 1H), 8,44 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,65 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,56-6,83 (m, 7H), 6,40 (dd, J=2,0, 2,2Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,05 (q, J=7,3Hz, 2H), 1,47 (t, J=7,3Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1690, 1606, 1522 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 390 (M+), 309 (Basis)
  • Beispiel 102
  • 1-(2-Dimethylaminoethyl)-3-(4-fluorphenyl)-5-(2-methoxyphenylacetylamino)-4-(pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: Amorph
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,36 (bd, J=4,4Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 10H), 4,13 (t, d=5,9Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,75 (t, J=5,9Hz, 2H), 2,24 (s, 6H)
    • IR (KBr) νmax: 3220, 2948, 1668, 1606, 1224, 842 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 403 (M+), 58 (Basis)
  • Beispiel 103
  • 1-(2-Benzyloxyethyl)-3-(4-fluorphenyl)-5-(2-methoxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 142,9-144,2°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,65 (bs, 1H), 7,5-6,8 (m, 15H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,79 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1684, 1604, 1248, 1224, 1104, 838 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 536 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 104
  • Synthese von 3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-(2-methoxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandeln von 1-(2-Benzyloxyethyl)-3-(4-fluorphenyl)-5-(2-methoxyphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol im Wesentlichen derselben Art und Weise wie in Beispiel 95 erhalten.
    Schmelzpunkt: 200,6-204,2°C (Ethanol-n-Hexan)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,36 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,5-6,7 (m, 10H), 4,09 (m, 4H), 4,22 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,79 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,71 (s, 5H), 3,03 (bs, 1H)
    IR (KBr) νmax: 3216, 1672, 1608, 1512, 1246 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 446 (M+), 91 (Basis)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 105 und 106 wurden im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 103 und 104 erhalten.
  • Beispiel 105
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 180,3-183,6°C (n-Hexan-Methylenchlorid)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,44 (dd, J=1,3, 4,6Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 4,23-3,90 (m, 4H), 3,71 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3444, 1668, 1608, 1450, 1222, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 416 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 106
  • 5-(2-Chlorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: Amorph
    • 1H-NMR(CDCl3) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 10H), 4,3-3,9 (m, 4H), 3,84 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3464, 1670, 1608, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 450 (M+), 254 (Basis)
  • Beispiel 107
  • Synthese von 5-(2-Chlorphenylacetylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Stufe (c) aus Beispiel 34 wurde unter Verwendung von Phenylhydrazin anstelle von 1-Methyl-t-butylcarbazat wiederholt. Das resultierende 5-Amino-3-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-4-(4-pyridyl)pyrazol wurde mit 2-Chlorphenylessigsäure auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 35 umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 265,2-268,0°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,25 (s, 1H), 8,55 (d, J=4,5Hz, 2H), 7,67-7,10 (m, 15H), 3,69 (s, 2H)
    IR (KBr) νmax: 3224, 1648, 1606, 1520, 1498, 836 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 482 (M+), 330 (Basis)
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels 108 wurde im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 107 synthetisiert.
  • Beispiel 108
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-phenylpropionylamino)-1-phenyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 240,4-242,5°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,50-6,88 (m, 16H), 6,71 (s, 1H), 3,62-3,44 (m, 1H), 1,46 (d, J=7,OHz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3248, 1668, 1608, 1598, 1500, 1452, 1360, 1218, 844 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 462 (M+), 105 (Basis)
  • Beispiel 109
  • Synthese von 1-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Stufe (a) aus Beispiel 34 wurde unter Verwendung von 2,5-Dioxopynolidinyl-3,4-methylendioxybenzoat anstelle von 2,5-Dioxopyrrolidinyl-4-fluorbenzoat wiederholt. Das resultierende 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-oxo-2-(4-pyridyl)propionitril wurde auf dieselbe Art und Weise wie in Stufe (c) aus Beispiel 34 behandelt, wodurch 5-Amino-1-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 35 behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 127,5-132,1°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=2,8, 4,4Hz, 2H), 7,4-6,6 (m, 8H), 5,93 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)
    IR (KBr) νmax: 1670, 1464, 1038, 1352 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 413 (M+), 293 (Basis), 91
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 110-115 wurden im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 109 synthetisiert.
  • Beispiel 110
  • 5-(3-Chlor-4-fluorphenylacetylamino)-1-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 206,9-208,7°C (n-Hexan-Ethylacetat) 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (dd, J=2,8, 4,4Hz, 2H), 7,4-6,6 (m, 8H), 5,93 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,78 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1669, 1494, 1040, 1352 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 464 (M+), 294 (Basis), 142
  • Beispiel 111
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methyl-5-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 198,4-199,1°C (Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,70-6,76 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3400, 1700, 1604, 1248 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 436 (M+), 61 (Basis)
  • Beispiel 112
  • 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-chlor-4-fluorphenylacetylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 162,8-163,9°C (Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (dd, J=1,7, 4,4Hz, 2H), 7,62-6,82 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3472, 1694, 1606, 1246 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 472 (M+), 143 (Basis)
  • Beispiel 113
  • 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1-methyl-5-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 194,2-194,7°C (Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (dd, J=1,7, 4,4Hz, 2H), 7,58-6,66 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,76 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3448, 1688, 1606, 1236 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 420 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 114
  • 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1-methyl-5-(2,3,4,5,6-pentafluorphenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 194,7-196,0°C (Ethylacetat)
    • 1H-NMR CDCl3) δ: 8,50 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,60-6,95 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3456, 1706, 1606, 1238 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 510 (M+), 181 (Basis)
  • Beispiel 115
  • 5-(2-Chlor-4-fluorphenylacetylamino)-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 279,3-280,1°C (Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,62-6,86 (m, 8H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 3480, 1692, 1606, 1244 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 488 (M+), 143 (Basis)
  • Beispiel 116
  • Synthese von 5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • 338 mg 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und nachfolgend mit 140 mg Triethylamin versetzt. Daraufhin wurden 5 ml einer 214 mg Phenylacetylchlorid enthaltenden Tetrahydrofuranlösung tropfenweise zugegeben, und nachfolgend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen der organi schen Schicht mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 80 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (40:1) umfasst] gereinigt. Auf diese Weise wurden 310 mg (64% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 157,6-160,1°C (Isopropylether)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,33 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,47-6,90 (m, 10H), 6,77 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,73 (s, 3H)
    IR (KBr) νmax: 1602, 1220
    Massenspektrum, m/e: 386 (M+), 268 (Basis)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 117 und 118 wurden im Wesentlichen derselben Art und Weise wie in Beispiel 116 synthetisiert.
  • Beispiel 117
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 164,9-166,5°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,40 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,50-6,66 (m, 12H), 3,74 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1602, 1220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 386 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 118
  • 3-(2-Chlorphenylacetylamino)-5-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 193,8-195,3°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,32 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,48-6,99 (m, 8H), 6,84 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3236, 1662, 1602, 1512 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 420 (M+), 125 (Basis)
  • Beispiel 119
  • Synthese von 5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-(N-methyl-N-phenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Während 2 ml einer 20 mg 60%iges Natriumhydrid-enthaltenden Dimethylformamidsuspension mit Eis gekühlt wurden, wurden tropfenweise 3 ml einer Dimethylformamidlösung, die 180 mg 5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-phenylacetylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol enthielt, zugegeben, und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurden tropfenweise 2 ml einer 80 mg Methyliodid-enthaltenden Dimethylformamidlösung zugegeben, und nachfolgend wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Dimethylformamids unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmit tel, das Chloroform-Methanol (70:1) umfasst] gereinigt. Auf diese Weise wurden 149,2 mg (80% Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 169,8-171,1 °C
    1H-NMR CDCl3) δ: 8,35 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,40-6,90 (m, 9H), 6,67 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,15 (s, 3H)
    IR (KBr) νmax: 1658, 1600, 1492, 1354 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 400 (M+), 91 (Basis)
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 120-135 wurden in im Wesentlichen derselben Art und Weise wie in Beispiel 119 synthetisiert.
  • Beispiel 120
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(N-methyl-N-phenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 168,5-171,2°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,55 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,60-6,75 (m, 11H), 3,35 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,23 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1670, 1600, 1224 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 400 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 121
  • 5-[N-(2-Chlorphenylacetyl)-N-methylamino]-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 168,6-171,2°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,56 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,53-6,83 (m, 10H), 3,66 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,32 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1680, 1600, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 434 (M+), 125 (Basis)
  • Beispiel 122
  • 5-[N-(2,6-Dichlorphenylacetyl)-N-methylamino]-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 205,7-207,8°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,56 (dd, J=1,8, 4,7Hz, 2H), 7,66-6,83 (m, 9H), 3,95 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,33 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1694, 1604, 1440, 1220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 468 (M+), 159 (Basis)
  • Beispiel 123
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-[N-methyl-N-(3-pyridylacetyl)amino]-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: ölige Substanz
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,66-8,30 (m, 3H), 8,13 (bs, 1H), 7,63-6,83 (m, 8H), 3,56 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,29 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1682, 1604, 1220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 401 (M+), 282 (Basis)
  • Beispiel 124
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-[N-methyl-N-(4-pyridylacetyl)amino]-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: ölige Substanz
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,58 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 8,48 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,53-6,73 (m, 8H), 3,50 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,28 (s, 2H)
    • IR (KBr) νmax: 1680, 1602, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 401 (M+), 92 (Basis)
  • Beispiel 125
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-[N-(4-fluorphenylacetyl)-N-methylamino]-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 124,1-125,6°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,56 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,53-6,73 (m, 10H), 3,43 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,25 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1672, 1604, 1508, 1222 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 418 (M+), 109 (Basis)
  • Beispiel 126
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-[N-methyl-N-(4-methoxyphenylacetyl)amino]-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 175,8-178,1°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,54 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,60-6,70 (m, 10H), 3,77 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,23 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1674, 1600, 1510, 1248 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 430 (M+), 121 (Basis)
  • Beispiel 127
  • 1-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-5-(N-methyl-N-phenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: ölige Substanz
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,53 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,56-6,80 (m, 11H), 3,85-3,40 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,3Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1680, 1600, 1218 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 414 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 128
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(N-methyl-N-phenylacetylamino)-1-propyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 124,5-127,3°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,51 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,55-6,83 (m, 11H), 3,58 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5Hz, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1674, 1602, 1496, 1218 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 428 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 129
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-[N-methyl-N-(2-pyridylacetyl)amino]-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 144,0-145,2°C (n-Hexan-Ethylacetat)
    • 1H-NMR(CDCl3) δ: 8,63-8,40 (m, 1H), 8,55 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,63-6,86 (m, 9H), 3,72 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,27 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1674, 1600, 1224 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 401 (M+), 92 (Basis)
  • Beispiel 130
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-[N-methyl-N-(2-chlorphenylacetyl)amino]-1-phenyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 203,8-205,6°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,58 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,57-6,74 (m, 15H), 3,41 (s, 2H), 3,18 (s, 3H),
    • IR (KBr) νmax: 1686, 1604, 1496, 1228, 770 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 496 (M+), 344 (Basis)
  • Beispiel 131
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-[N-methyl-N-(2-methoxyphenylacetyl)amino]-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 143,6-145,3°C
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,55 (br, 2H), 7,50-6,75 (m, 10H), 3,66 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,33 (d, J=8,6Hz, 2H), 3,23 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 2940, 1670, 1608, 1496, 1252, 1228 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 430 (M+), 282 (Basis)
  • Beispiel 132
  • 3-(4-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5-(N-methyl-N-phenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: amorph
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,56 (dd, J=1,7, 4,6Hz, 2H), 7,6-6,9 (m, 11H), 4,1-3,4 (m, 4H), 3,32 (s, 2H), 3,26 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1674, 1608, 842 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 430 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 133
  • 5-(N-Acetyl-N-phenethylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: amorph
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,57 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,5-6,9 (m, 11H), 4,2-3,2 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,9-2,5 (m, 2H), 2,02 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 2852, 1680, 1604, 1448, 1220, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 414 (M+), 91 (Basis)
  • Beispiel 134
  • 3-(4-Fluorphenyl)-5-(N-formyl-N-phenethylamino)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: amorph
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,58 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 8,35 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,5-6,8 (m, 11H), 3,9-3,4 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,8-2,5 (m, 2H), 2,02 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 1694, 1604, 1450, 1222, 840 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 400 (M+), 296 (Basis)
  • Beispiel 135
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methyl-5-(N-methyl-N-phenylacetylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: ölige Substanz
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,59 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,73-6,76 (m, 10H), 3,30 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,23 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3448, 1682, 1600, 1250 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 450 (M+), 91 (Basis)
  • Referenzbeispiel 136
  • Synthese von 3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(phenylaminocarbonylamino)-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • 150 mg 5-Amino-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Danach wurden 80 mg Phenylisocyanat und 80 mg Dimethylaminopyridin zugesetzt, und nachfolgend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 g Silicagel gereinigt und mit Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Auf diese Weise wurden 70 mg der Titelverbindung erhalten und aus Ether kristallisiert.
    Schmelzpunkt: 287,5-290,2°C
    1H-NMR (DMSO-d6): 8,46 (dd-ähnlich, 2H), 7,55-6,90 (m, 11H), 3,87 (s, 3H)
    IR (KBr) νmax: 3320, 1660, 1602, 1212, 181 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 387 (M+), 268, 93 (Basis)
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels 137 wurde in im Wesentlichen derselben Art und Weise wie in Beispiel 36 synthetisiert.
  • Referenzbeispiel 137
  • 5-(2,3-Dichlorphenylaminocarbonylamino)-3-(4-fluorphenyl)-1-methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 300°C oder darüber
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 13,2 (bs, 1H), 9,1 (bs, 2H), 8,52 (d-ähnlich, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,45-7,1 (m, 8H)
    • IR (KBr) νmax: 3340, 1660, 1220 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 441 (M+), 280, 161 (Basis)
  • Referenzbeispiel 138
  • Synthese von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-thiopropionylaminopyrazol
  • 175 mg 5-(4-Fluorphenyl)-3-propionylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol und 450 mg 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid wurden zu 30 ml Toluol gegeben und nachfolgend 2 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 10%ige Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform-Methanol (5:1) extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Chloroform-Methanol (10:1) als Entwicklungslösungsmittel) gereinigt. Auf diese Weise wurden 113 mg (61 % Ausbeute) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,40 (bs, 1H), 11,28 (bs, 1H), 8,45 (d, J=5,7Hz, 2H), 7,50-7,20 (m, 4H), 7,12 (dd, J=1,4, 4,7Hz, 2H), 2,71-2,41 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,2Hz, 3H)
    IR (KBr) νmax: 1598, 1510, 1236, 838 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 326 (M+), 254, 73 (Basis)
  • Referenzbeispiel 139
  • Synthese von 5-(4-Fluorphenyl)-3-phenylsulfonylamino-4-(4-pyridyl)pyrazol
  • Unter einem Strom aus Argongas wurden tropfenweise 333 mg Benzolsulfonylchlorid zu 4 ml einer Tetrahydrofuranlösung, die 150 mg 3-Amino-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)pyrazol und 191 mg Triethylamin enthielt, gegeben, und nachfolgend wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 g Silicagel [mit einem Elutionslösungsmittel, das Chloroform-Methanol (100:1) umfasst] gereinigt. Auf diese Weise wurden 35 mg (15% Ausbeute) der Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 181,0-183,3°C
    1H-NMR, m) δ: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,69-7,06 (m, 9H), 6,97 (dd, J=1,6, 4,4Hz, 2H)
    IR (KBr) νmax: 3320, 1602, 1528, 1450, 1384 cm–1
    Massenspektrum, m/e: 394 (M+), 225 (Basis)
  • Die Verbindung des Beispiels 140 wurde in im Wesentlichen derselben Art und Weise wie in Beispiel 139 synthetisiert.
  • Referenzbeispiel 140
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-pyridyl)-3-(p-toluolsulfonylamino)pyrazol
    • Schmelzpunkt: 221,2-221,5°C
    • 1H-NMR, (CDCl3) δ: 8,45 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,58-7,03 (m, 8H), 6,96 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 2,41 (s, 3H)
    • IR (KBr) νmax: 3316, 1602, 1524, 1446, 1382 cm–1
    • Massenspektrum, m/e: 408 (M+), 225 (Basis)
  • Als Nächstes wird ein Beispiel einer pharmazeutischen Zubereitung angegeben, die eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält.
  • Zubereitungsbeispiel A: Tabletten
    Figure 00540001
  • Das aktive Ingrediens wird auf eine Partikelgröße von 70 um oder weniger pulverisiert. Dann werden Stärke, Lactose und Carboxymethylcellulose-Calcium zugesetzt und innig damit vermischt. Nach der Zugabe von 10%iger Stärkepaste wird die obige Pulvermischung gerührt und zur Herstellung von Körnchen vermischt. Nach dem Trocknen werden diese Körnchen auf einen Partikeldurchmesser von etwa 1000 μm eingestellt und mit Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das resultierende Gemisch wird in Tabletten geformt.

Claims (10)

  1. Aminopyrazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel oder ein Salz davon
    Figure 00550001
    worin X1 und X2 jeweils unabhängig für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen oder, wenn X1 und X2 an einander benachbarte Positionen gebunden sind, sie unter Bildung einer C1-C3-Alkylendioxygruppe miteinander verbunden sein können; Q für eine Pyridylgruppe steht; R1 für ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Phenyl-C1-C3-Alkyloxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di(C1-C6-alkyl)amino, Benzyloxycarbonylamino, worin die Phenylgruppe in der Benzylgruppierung unsubstituiert ist oder mit 4-Brom, 4-Methoxy oder 4-Nitro substituiert ist, und C1-C6-Alkoxycarbonylamino, steht; R2 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Phenyl-C1-C6-Alkylgruppe, in der die Phenylgruppierung unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6- Alkyl), C1-C6-Alkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-Alkyloxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Mercapto, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino, t-Butoxycarbonylamino und Nitro, oder eine Naphthyl-C1-C6-Alkylgruppe, in der die Naphthylgruppierung unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Alkyl, Halogen (C1-C6-Alkyl), C1-C6 (Alkyloxy), C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-Alkyloxy, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Mercapto, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino, t-Butoxycarbonylamino und Nitro, steht; R3 für -C(=Y)R4 steht, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe oder eine substituierte C1-C6-Alkylgruppe, die durch eine unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe (diese Arylgruppe ist mit 1-5 Halogenatomen oder 1 bis 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Hydroxyl, Phenyl-C1-C3-Alkyloxy, Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Amino und Nitro), eine unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S, oder eine substituierte 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S (diese Heteroarylgruppe ist mit einer C1-C6-Alkylgruppe substituiert), ist; und Y ein Sauerstoffatom ist.
  2. Aminopyrazolderivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, wobei X1 ein 4-Fluorrest und X2 ein Wasserstoffatom ist.
  3. Aminopyrazolderivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1 eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe ist.
  4. Aminopyrazolderivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
  5. p38MAP-Kinase-inhibierendes Mittel, das als ein aktives Ingredienz ein Aminopyrazolderivat der Formel (I) oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
  6. Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Tumornekrosefaktor α, Interleukin-1, Interleukin-6 oder Cyclooxygenase II in Verbindung stehen, das als ein aktives Ingredienz ein Aminopyrazolderivat der Formel (I) oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
  7. Mittel nach Anspruch 6, wobei die Krankheiten, die mit dem Tumornekrosefaktor α, Interleukin 1, Interleukin 6 oder Cyclooxygenase II in Verbindung stehen, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Osteoarthritis, Psoriasis, virale und bakterielle Infektionen, Asthma, septischen Schock, IBD, Morbus Chron, Morbus-Alzheimer, Diabetes, Kachexie, Osteoporose, Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit, Schocklunge, Arteriosklerose, Gicht, Glomerulonephritis, kongestive Herzinsuffizienz, ulzerative Kolitis, Sepsis, zerebrale Malaria, Restenosierung, Hepatitis, SLE, Thrombose, Knochenresorptionskrankheit, chronische Lungenentzündung, Herzreperfusionsschaden, Nierenreperfusionsschaden, Krebs, Reitersches Syndrom, vorzeitige Wehen, Ekzeme, Allotransplantatabstoßung, Schlaganfall, Fieber, Behçet-Krankheit, Neuralgie, Meningitis, Sonnenbrand, Kontaktdermitis, akute Synovitis, Spondylitis, Muskeldegeneration, Angiogenese, Konjunktivitis, psoriatische Arthritis, virale Myocarditis, Pankreatitis, Glioblastom, Blutung, Gelenkentzündung, endotoxischen Schock, parasitische Infektionen, Tuberkulose, myocardialen Infarkt, Lepra, diabetische Retinopathie, IBS, Transplantatabstoßung, Verbrennungen, Bronchitis, ischämische Herzerkrankung, Eklampsie, Pneumonie, Remission von Schwellungen, LWS-Syndrom, Laryngopharyngitis, Kawasaki-Krankheit, Myelopathie und atopische Dermatitis beinhalten.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Aminopyrazolderivat der Formel (I) oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ein pharmazeutisch annehmbares Additiv umfasst.
  9. Verwendung eines Aminopyrazolderivats der Formel (I) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Prävention oder Behandlung von Krankheiten, die mit dem Tumornekrosefaktor α, Interleukin 1, Interleukin 6 oder Cyclooxygenase II in Verbindung stehen.
  10. Verwendung eines Aminopyrazolderivats der Formel (I) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments für die Prävention oder Behandlung von Krankheiten, die mit dem Tumornekrosefaktor α, Interleukin 1, Interleukin 6 oder Cyclooxygenase II in Verbindung stehen, bei Menschen oder anderen Säugern.
DE69926542T 1998-12-25 1999-12-21 Aminopyrazolderivate Expired - Lifetime DE69926542T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP37109498 1998-12-25
JP37109498 1998-12-25
PCT/JP1999/007186 WO2000039116A1 (fr) 1998-12-25 1999-12-21 Derives d'aminopyrazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69926542D1 DE69926542D1 (de) 2005-09-08
DE69926542T2 true DE69926542T2 (de) 2006-04-27

Family

ID=18498136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69926542T Expired - Lifetime DE69926542T2 (de) 1998-12-25 1999-12-21 Aminopyrazolderivate

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6511997B1 (de)
EP (1) EP1142890B1 (de)
JP (1) JP4632544B2 (de)
KR (1) KR100711538B1 (de)
CN (1) CN1326848C (de)
AT (1) ATE301116T1 (de)
AU (1) AU765492B2 (de)
CA (1) CA2356263C (de)
DE (1) DE69926542T2 (de)
ES (1) ES2244231T3 (de)
WO (1) WO2000039116A1 (de)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ES2221426T3 (es) * 1998-08-20 2004-12-16 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de triazol sustituidos.
EP2298311B1 (de) * 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC Omega-carboxyarylsubstituierte-Diphenyl-Harnstoffe als p38-Kinasehemmer
US8124630B2 (en) * 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
RU2312860C2 (ru) 1999-04-15 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6716995B2 (en) 2000-08-17 2004-04-06 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced NLO materials for electro-optic applications
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ES2310202T3 (es) 2001-04-26 2009-01-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo.
JP2005022972A (ja) * 2001-05-16 2005-01-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
EP1534282B1 (de) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
WO2004019873A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
CN100519552C (zh) 2002-09-25 2009-07-29 宇部兴产株式会社 吡唑化合物
DE202004021876U1 (de) * 2003-02-21 2012-01-30 Resmed Limited Nasale Anordnung
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2526617C (en) * 2003-05-20 2015-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
UA84156C2 (ru) 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1832584B1 (de) * 2004-12-28 2011-12-21 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidinylisoxazolderivat
KR101412943B1 (ko) * 2006-06-28 2014-06-26 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 피리딜이소옥사졸 유도체
AU2007265964A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Treatment agent for inflammatory bowel disease
KR101434706B1 (ko) * 2007-02-16 2014-08-26 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 미립자 유성 현탁액을 포함하는 의약 조성물
WO2008141013A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Allergan, Inc. S1p3 receptor inhibitors for treating pain
EP1992344A1 (de) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 Alpha als therapeutisches Target für Erkrankungen, die mit einer FGFR3- Mutation assoziiert sind
MX2011008276A (es) 2009-02-06 2011-12-14 Elan Pharm Inc Inhibidores de quinasa jun n-terminal.
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
AR079545A1 (es) 2009-12-21 2012-02-01 Bayer Cropscience Ag Tienilpiri(mi)dinilazol
AR081810A1 (es) 2010-04-07 2012-10-24 Bayer Cropscience Ag Piridinilpirazoles biciclicos
JP5933902B2 (ja) 2011-05-13 2016-06-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
JP6042896B2 (ja) 2011-10-06 2016-12-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺菌剤としての複素環ピリ（ミ）ジニルピラゾール
UA114410C2 (uk) 2011-10-06 2017-06-12 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Гетероциклілпіри(mi)динілпіразол
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN107857755B (zh) 2012-11-13 2020-10-27 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
UA117573C2 (uk) 2012-11-13 2018-08-27 Ерей Біофарма Інк. Біциклічні сполуки сечовини, тіосечовини, гуанідину й ціаногуанідину, придатні для лікування болю
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
ES2573278T3 (es) 2013-06-20 2016-06-07 Tampereen Yliopisto Medio que contiene inhibidor de p38 MAPK y método para diferenciación osteogénica
RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2019-10-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
CN104592116B (zh) * 2014-11-28 2017-01-11 山东大学 1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
CN106831735B (zh) * 2017-01-23 2019-10-11 牡丹江医学院 一种治疗骨质疏松的杂环化合物及其制备方法和用途
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2753659B2 (ja) * 1990-09-03 1998-05-20 株式会社大塚製薬工場 ピラゾール誘導体
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CN1264377A (zh) 1997-05-22 2000-08-23 G·D·西尔公司 用作p38激酶抑制剂的取代的吡唑化合物
US6087381A (en) * 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
EP0983260A2 (de) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 4-aryl-3 (5)-heteroaryl substituierte pyrazole als inhibitoren der p38 kinase
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
JP2002504909A (ja) * 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
EP1077971A1 (de) * 1998-05-14 2001-02-28 G.D. SEARLE & CO. Substituierte 1,5-diarylpyrazole als p38 kinase inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
KR100711538B1 (ko) 2007-04-27
DE69926542D1 (de) 2005-09-08
EP1142890A4 (de) 2002-06-19
CA2356263C (en) 2009-04-21
CA2356263A1 (en) 2000-07-06
WO2000039116A1 (fr) 2000-07-06
JP4632544B2 (ja) 2011-02-16
US6511997B1 (en) 2003-01-28
CN1326848C (zh) 2007-07-18
AU1691100A (en) 2000-07-31
AU765492B2 (en) 2003-09-18
KR20010080599A (ko) 2001-08-22
ES2244231T3 (es) 2005-12-01
EP1142890B1 (de) 2005-08-03
EP1142890A1 (de) 2001-10-10
CN1331688A (zh) 2002-01-16
ATE301116T1 (de) 2005-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69926542T2 (de) Aminopyrazolderivate
DE60222698T2 (de) Heteroarylsubstituierte triazolmodulatoren des metabotropen glutamatarezeptors 5
EP0546388B1 (de) Azaheterocyclylmethyl-chromane als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
DE69730345T2 (de) Triarylethanderivate als pde iv hemmer
DE69837675T2 (de) Pyrazolderivate
DE60132618T2 (de) 4,6-diphenylpyridinderivate als entzündungshemmende mittel
DE60006823T2 (de) Quinolin-derivate und deren verwendung als antibakterielle wirkstoffe
EP2308848A1 (de) Chinolin-Amid-Derivate als Modulatoren von Vanilloid-VR1-Rezeptoren
DE10339862A1 (de) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE60020560T2 (de) Substituierte pyrazol-derivate
DE60111498T2 (de) Kondensierte imidazolderivate
DE3906920A1 (de) Piperazinderivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
DD270304A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-alkylbenzimidazolen
KR20110073580A (ko) 스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제
DE602004009796T2 (de) Imidazolderivate als glutamatrezeptorantagonisten
DE60036924T2 (de) 5-ht1f agonisten
DE69922594T2 (de) Indazol-Derivate als 5-HT1F agonists
DE60011110T2 (de) Pharmazeutisch wirksame sulfonyl hydrazid-derivate
DE60203820T2 (de) Pyridinderivate als nmda-rezeptorliganden
DE69926776T2 (de) Quinalozinon-derivate
DE2819873C2 (de)
DE60220779T2 (de) Tetrahydropyridyl-alkyl-heterozykle, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten
DE3734083A1 (de) Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE10132686A1 (de) Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition