JP4594925B2 - 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な2−オキソ−1,3,5−パーヒドロトリアザピン誘導体 - Google Patents
増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な2−オキソ−1,3,5−パーヒドロトリアザピン誘導体 Download PDFInfo
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Description
技術の進歩にも拘らず、癌治療及び炎症性疾患の治療を改善する必要が残っている。BAY 43-9006及びBIRB 796は、特に興味深い2種のジアリールウレアである。BAY 43-9006(N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N’−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)ウレア)は、c-rafキナーゼの阻害剤として当該技術にて記述されており、ネズミの腫瘍異種移植片モデルにおいて活性を示している(Carter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954)。BIRB 796(1−(5−tert−ブチル−2−(4−メチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−イル)−3[4−(2−モルフォリニルエトキシ)ナフタレン−1−イル]ウレア)は、p38 MAPキナーゼの強力な、経口で利用できる阻害剤であり、確立されたコラーゲン−誘発のマウス関節炎モデルにおいて活性を示している(Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994)。
(i)ジアステレオ異性体の形態を含む、新規な化合物およびその塩、
(ii)そのような化合物を含む薬剤組成物、および
(iii)疾患、例えば、増殖亢進性、血管新生性および炎症性の疾患を治療するための、単剤としての、または他の有効成分、例えば、細胞傷害性療法との組み合わせでのそれらの化合物または組成物の使用に関する。
式Iは以下の通りである:
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい所望によりフェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいナフチル;
(iii)R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、O、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5および6員の単環ヘテロアリール;
(iv)R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、O、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環ヘテロアリール;または
(v)R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよい式:
である。
(i)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのC1〜C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのC1〜C3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル;または
(ii)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのC1〜C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのC1〜C3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択された1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、O、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5ないし6員の単環ヘテロアリール基;
である。
(a)−(CH2)m−O−(CH2)l−、
(b)−(CH2)m−(CH2)l−、
(c)−(CH2)m−C(O)−(CH2)l−、
(d)−(CH2)m−NR3−(CH2)l−、
(e)−(CH2)m−NR3C(O)−(CH2)l−、
(f)−(CH2)m−S−(CH2)l−、
(g)−(CH2)m−C(O)NR3−(CH2)l−、
(h)−(CH2)m−CF2−(CH2)l−、
(i)−(CH2)m−CCl2−(CH2)l−、
(j)−(CH2)m−CHF−(CH2)l−、
(k)−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)l−;
(l)−(CH2)m−C≡C−(CH2)l−;または
(m)−(CH2)m−C=C−(CH2)l−;
である架橋基であり;
mおよびlは、独立して、0ないし4から選択される整数である。
Lが−(CH2)m−(CH2)l−であって、mおよびlが0である場合、Lは単結合である。
(i)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル;
(ii)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいナフチル;
(iii)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド(例えば、=O、−O-または−OH)よりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、O、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5および6員の単環ヘテロアリール;
(iv)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド(例えば、=O、−O-または−OH)よりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、O、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8ないし10員の二環ヘテロアリール;
(v)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい飽和および部分飽和のC3〜C7単環炭素環基;
(vi)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい飽和および部分飽和のC5〜C12二環炭素環基;
(vii)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド(例えば、=O、−O-または−OH)よりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、O、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する飽和および部分飽和の5ないし7員の単環複素環基;または
(viii)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド(例えば、O、−O-または−OH)よりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、O、NおよびSよりなる群から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する飽和および部分的に飽和した7ないし12員の二環複素環基;
である。
Mは、最も好ましくは、所望により前記したように置換されていてもよりピリジンである。
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
(c)C1〜C5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
(d)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたC1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、
(e)フェニル、
(f)O、NおよびSよりなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環ヘテロアリール、またはO、NおよびSよりなる群から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環ヘテロアリール、
(g)C1〜C3アルキルフェニル、
(h)O、NおよびSよりなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有するC1〜C3ヘテロアリール−アルキル、ここに、該ヘテロアリール基は5〜6員の単環ヘテロアリールまたは8〜10員の二環ヘテロアリールであり、および
(i)パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル;
よりなる群から選択される。
変数pおよびqは、独立して、0、1または2から選択される整数である。
式IのAは、R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換基されていてもよいフェニルであり;
Bは、C1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのC1〜C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのC1〜C3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり;
Lは−O−または−S−であり;
Mは、R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジン、キノリン、モルホリン、インダゾール、イソキノリン、ピリミジン、またはベンズイミダゾールであり;
各R1、R2、R4、R5およびQは、独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
(c)C1〜C5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
(d)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたC1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、
(e)フェニル、
(f)ピリジニル、
(g)C1〜C3アルキルフェニル、
(h)C1〜C3アルキルピリジニルまたは
(i)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル;
よりなる群から選択され、および
変数pおよびqは、独立して、0、1または2から選択される整数である。
式IのAは、R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジニルであり;
Bは、C1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのC1〜C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのC1〜C3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり;
Lは−O−または−S−であり;
Mは、独立して、R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノまたはニトロである1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジン、キノリン、モルホリン、インダゾール、イソキノリン、ピリミジンまたはベンズイミダゾールであり;
各R1、R2、R4、R5およびQは、独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
(c)C1〜C5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
(d)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたC1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、
(e)フェニル、
(f)ピリジニル、
(g)C1〜C3アルキルフェニル、
(h)C1〜C3アルキルピリジニルまたは
(i)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、および
変数pおよびqは、独立して、0、1または2から選択される整数である。
式IのAは、R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいピラゾールであり;
Bは、C1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのC1〜C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのC1〜C3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり;
Lは−O−または−S−であり;
Mは、独立して、R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノまたはニトロである1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジン、キノリン、モルホリン、インダゾール、イソキノリン、ピリミジン、またはベンズイミダゾールであり;
各R1、R2、R4、R5およびQは、独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
(c)C1〜C5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
(d)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたC1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、
(e)フェニル、
(f)ピリジニル、
(g)C1〜C3アルキルフェニル、
(h)C1〜C3アルキルピリジニルまたは
(i)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、および
変数pおよびqは、独立して、0、1または2より選択される整数である。
Aは、R1、OR1およびハロゲンよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり;
Bは、C1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのC1〜C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのC1〜C3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり;
Lは−O−または−S−であり;
Mは、R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイドよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジニルであり;
各R4、R5およびQは、独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
(c)C1〜C5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
(d)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたC1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、
(e)フェニル、
(f)ピリジニル、
(g)C1〜C3アルキルフェニル、
(h)C1〜C3アルキルピリジニル、または
(i)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、および
変数pおよびqは、独立して、0、1または2から選択される整数である。
Aは式X:
Aは、R1、OR1、NR1R2、S(O)pR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよく;
Bは、C1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのC1〜C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのC1〜C3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり;
Lは−O−または−S−であり;
Mは:
(i)R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル;または
(ii)所望により、R4、OR4、NR4R5、S(O)qR4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(NR4)R5、NR4SO2R5、C(O)R4、C(O)OR4、NR4C(O)R5、NR4C(O)OR5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイドよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジニル;
であり;
ここに、R4、R5およびQは、独立して:
(a)水素、
(b)C1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
(c)C1〜C5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
(d)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたC1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル、
(e)フェニル、
(f)ピリジニル、
(g)C1〜C3アルキルフェニル、
(h)C1〜C3アルキルピリジニルまたは
(i)パーハロまでの置換されたC1〜C5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、および
変数pおよびqは、独立して0、1または2から選択される整数である。
「所望により置換され」の語は、そのように修飾された部分が、特定された置換基で置換されていなくてもまた置換されていてもよいことを意味する。
C1〜C5アルキルの語は、直鎖、または単一のもしくは複数の分枝を持つ分枝鎖であってよい、1ないし5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。そのような基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを含む。
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
本発明の具体例において使用される化合物の製造に利用される特定の方法は、意図する具体的化合物に依存する。具体的な置換基の選択などのような要因が、本発明の特定の化合物の製造において従うべき経路において実質的な役割を果たす。
・J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
・R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
・F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
・T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
・L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
・L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
・A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
・G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
・B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
・C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Pre
本発明はまた、本発明の化合物の1種又は2種以上を含んだ薬剤組成物にも関する。これらの組成物は、所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に投与することによって利用することができる。本発明の目的のためには、患者とは、特定の状態又は疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳類である。従って、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩よりなる、薬剤組成物を含む。薬剤学的に許容し得る担体は、活性成分の有益な効果を担体に帰せられる副作用が損なうことがないよう、活性成分の効果的な活性と適合する濃度において比較的非毒性で患者に無害な任意の担体をいう。薬剤学的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の薬剤学的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等のような甘味剤を共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、保護剤及びペチル及びプロピルパラベン等のような保存剤並びに香味材及び着色剤を含んでいてよい。
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。);
吸収剤(例として、粉末化セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。);
エアロゾル噴射剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3が挙げられるが、これらに限定されない。);
空気置換剤(例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗真菌性保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗菌剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、ゴール酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);
結合剤(例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。);
担体(例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。);
キレート化剤(例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。);
着色剤(例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。);
清澄化剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。);
乳化剤(例として、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるが、これらに限定されない。);
カプセル化剤(例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。);
香味剤(例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
軟釈剤(例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。);
研和剤(例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
油(例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。);
透過促進剤(例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、1価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。);
可塑剤(例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び灌流用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
坐剤基剤(例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類(混合物)が挙げられるが、これらに限定されない。);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);
甘味剤(例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤付着防止剤(例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤結合剤(例として、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤及びカプセル剤賦形剤(例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤コーティング剤(例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。);
直打錠賦形剤(例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤滑沢剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤潤滑剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤研磨剤(例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。);
増粘剤(例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。)(例として、が挙げられるが、これらに限定されない。);
等張化剤(例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
粘度増加剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);並びに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。)
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
本発明は、哺乳類の増殖亢進性の疾患を治療するために上記の化合物(式Iの化合物)(それらの塩及びエステル、それらの組成物を含む)を使用するための方法に関する。この方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳類に、当該疾患を治療するのに有効な本発明の化合物又はその許容し得る塩若しくはエステルのある量を投与することを含んでなる。増殖亢進性の疾患としては、乳腺、気管、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの離れた転移が挙げられるが、これらに限定されない。それらの疾患として、リンパ腫、肉腫及び白血病も挙げられる。
(1)何れか一方の薬剤を単独で投与するのに比して、腫瘍の増殖を減らすことにおいて一層優れた有効性を与え、又は腫瘍を消滅させさえする、
(2)投与される化学療法剤の量の低減をもたらす、
(3)単一薬剤による化学療法や他の組み合わせ療法によるよりも、有害な薬理学的合併症が少なく許容性が優れた化学療法を提供する、
(4)哺乳類、特にヒトにおける広い範囲の種々の癌タイプの治療を提供する、
(5)治療を受ける患者において高い応答を提供する、
(6)標準の化学療法による治療に比して、治療を受ける患者に一層長い生存期間をもたらす、
(7)腫瘍進行に一層長期間を要するようにする、及び/又は
(8)他の抗癌剤の組み合わせが拮抗的な効果を与える既知の場合に比して、単独で用いられる薬剤と少なくとも同等によい有効性及び許容性を与える。
臨床試験は、異常な腫瘍壊死因子(TNF)生産および/またはシグナル発生を、多数の炎症および免疫変調病に結びつけた。これらの病気は、限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、乾癬、急性リウマチ熱、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、毒素性ショック症候群、全身性炎症反応症候群、クローン病を含む炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、ヤリッシュ・ヘルクスハイマー反応、喘息、成人呼吸窮迫症候群、急性肺線維症、および慢性の閉塞性肺疾患を含む。
哺乳動物において投与されると、本発明の化合物は生体内変化を受ける。この変化は治療を受けている者の酵素により触媒され、または、例えば、経口投与後に胃の酸性媒質中で起こるイン・ビボ加水分解によるものである。その結果、当該分野で記載されているように強力な生物学的活性を担う式A−NH−CO−NH−Bのジアリール尿素が、式Iの化合物を哺乳動物に投与したとき形成される。従って、式Iの化合物は、raf媒介性の、血管新生媒介性の、およびp38媒介性の疾患のような疾患の治療において有用である。式A−NH−CO−NH−Bの対応する尿素類の代わりに式Iの化合物を投与することは、以下の利点の1以上を有することができる:
(2)式A−NH CO−NH−Bの尿素類と比較した場合、薬物の安全性および許容性を改善することができ、
(3)式A−NH−CO−NH−Bの尿素類の患者への最適な送達を与えるように、式Iの化合物の安定性を、調節することができる。
増殖亢進性、血管新生性および炎症性の疾患の治療に有用な化合物を評価するのに知られた標準的な実験室的技術に基づき、標準的な毒性テストによって、および哺乳動物における上記疾患の治療の測定のための標準的な薬理学的アッセイによって、およびこれらの疾患を治療するのに用いられる公知の医薬の結果とこれらの結果を比較することによって、各所望の症状の治療について本発明の化合物の有効投与量を容易に決定することができる。これらの疾患の1つの治療で投与すべき有効成分の量は、使用する特定の化合物および投与単位、投与の態様、治療の期間、治療する患者の年齢および性別、および治療する疾患の性質および程度のような種々の考慮事項に従って、幅広く変化させることができる。
TMCremophor(登録商標) BASF(ドイツ国)からの非イオン性乳化剤
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー結合質量分析法
LC RT 液体クロマトグラフィー保持時間
MP 融点
NMR 核磁気共鳴法
TLC 薄層クロマトグラフィー
1−(4−クロロ−3(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)−2−オキソ−(1,3,5−パーヒドロトリアザピン)
4−{4−[3−(4−クロロ−3−トリフリオロメチル−フェニル)−5−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−[1,3,5]トリアジナン−1−イル]−3−フルオロ−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
4−{4−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−[1,3,5]トリアジナン−1−イル]−3−フルオロ−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
4−{4−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−オキソ−[1,3,5]トリアジナン−1−イル]―3−フルオロ−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
4−{3−フルオロ−4−[5−メチル−2−オキソ−3−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−[1,3,5]トリアジナン−1−イル]―フェノキシ}−ピリジン−2−カルボニトリル
4−{3−フルオロ−4−[5−メチル−2−オキソ−3−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−[1,3,5]トリアジナン−1−イル]−フェノキシ}−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
マウスにおける薬物動態学
雌ICrマウスに、30mg/kg体重での経口強制投与によって、実施例1の単一投与量を投与した。投与で用いた担体は12.5%Cremophor、12.5%エタノールおよび75%生理食塩水よりなるものであった。血液サンプルを麻酔下で心臓穿刺によって集め、血漿を遠心分離によって単離した。投与から0.5、1および5時間後の各時点において、3匹の動物を用いた。実施例1および中間体1の血漿中レベルをLC−MSによって測定した。
(i)実施例1からのプロドラッグは、マウスにおいて非常によく吸収される。
(ii)中間体1(BAY 43-9006)の有意なレベルが、マウスへのプロドラッグ実施例1の経口投与の後に血漿中で検出された。
Claims (1)
- 式I:
式中,Aは,R1,OR1,NR1R2,S(O)pR1,SO2NR1R2,NR1SO2R2,C(O)R1,C(O)OR1,C(O)NR1R2,NR1C(O)R2,NR1C(O)OR2,ハロゲン,シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよく;
Bは,C1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル,パーハロまでのC1〜C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル,C1〜C3アルコキシ,パーハロアルコキシまでのC1〜C3ハロアルコキシ,ヒドロキシ,アミノ,C1〜C3アルキルアミノ,C1〜C6ジアルキルアミノ,ハロゲン,シアノ,およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり;
Lは,−O−または−S−であり;
Mが:
(i)R4,OR4,NR4R5,S(O)qR4,SO2NR4R5,C(O)NR4R5,C(NR4)R5,NR4SO2R5,C(O)R4,C(O)OR4,NR4C(O)R5,NR4C(O)OR5,ハロゲン,シアノ,およびニトロよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル;または
(ii)所望により,R4,OR4,NR4R5,S(O)qR4,SO2NR4R5,C(O)NR4R5,C(NR4)R5,NR4SO2R5,C(O)R4,C(O)OR4,NR4C(O)R5,NR4C(O)OR5,ハロゲン,シアノ,ニトロおよびオキサイドよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピリジニル;
であり;
ここに,R4,R5およびQは,独立して:
(a)水素,
(b)C1〜C5直鎖,分枝鎖または環状アルキル,
(c)C1〜C5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル,
(d)C1〜C5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたC1〜C5直鎖または分枝鎖アルキル,
(e)フェニル,
(f)パーハロまで置換されたC1〜C5直鎖,分枝鎖または環状アルキル;
であり,および
変数pおよびqは,独立して,0,1または2から選択される整数である]
の化合物,またはその薬剤学的に許容し得る塩。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010229142A (ja) * | 2003-02-28 | 2010-10-14 | Nipponex Inc | 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な2−オキソ−1,3,5−パーヒドロトリアザピン誘導体 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2359244C (en) | 1999-01-13 | 2013-10-08 | Bayer Corporation | .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
MXPA04007830A (es) | 2002-02-11 | 2005-07-01 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Arilureas como inhibidores de cinasa. |
MXPA04007832A (es) | 2002-02-11 | 2005-09-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis. |
AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
DE602004007382T2 (de) | 2003-05-20 | 2008-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten |
AU2013200394B2 (en) * | 2003-07-23 | 2015-07-09 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
CL2004001834A1 (es) | 2003-07-23 | 2005-06-03 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol |
MXPA06012394A (es) | 2004-04-30 | 2007-01-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer. |
UA93673C2 (ru) | 2005-03-07 | 2011-03-10 | Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka |
DE102005037499A1 (de) * | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
EP1973897B1 (en) | 2005-12-21 | 2014-05-21 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
US20100016449A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations with Improved Bioavailability |
CA2675980C (en) * | 2007-01-19 | 2016-06-21 | Bayer Healthcare Llc | Use of dast for treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors |
KR100961891B1 (ko) * | 2008-02-01 | 2010-06-09 | 연세대학교 산학협력단 | 혈관신생 억제용 약제학적 조성물 |
US20110178137A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-07-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Diaryl urea for treating heart failure |
ES2461496T3 (es) | 2008-10-02 | 2014-05-20 | Respivert Limited | Inhibidores de cinasa MAP p38 |
GB0818033D0 (en) | 2008-10-02 | 2008-11-05 | Respivert Ltd | Novel compound |
EP2350663A2 (en) | 2008-10-21 | 2011-08-03 | Bayer HealthCare LLC | Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma |
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EP2478361A4 (en) | 2009-09-16 | 2014-05-21 | Celgene Avilomics Res Inc | CONJUGATES AND INHIBITORS OF PROTEIN KINASE |
RU2012132473A (ru) | 2009-12-30 | 2014-02-10 | Селджин Авиломикс,Инк | Лиганд-направленная ковалентная модификация белка |
CN102617458A (zh) * | 2010-05-18 | 2012-08-01 | 张南 | 抗癌用化合物的制备方法 |
CN102319242A (zh) * | 2011-10-13 | 2012-01-18 | 济南海乐医药技术开发有限公司 | 吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
DK3105222T3 (en) | 2014-02-14 | 2018-07-23 | Respivert Ltd | AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS |
US10745346B2 (en) * | 2015-09-02 | 2020-08-18 | Kuen-Feng Chen | Agonists of protein tyrosine phosphatase SHP-1 |
CA3034332A1 (en) * | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Ichan School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer |
WO2019034176A1 (zh) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种喜树碱-抗体偶联物 |
TW202116754A (zh) | 2019-07-11 | 2021-05-01 | 美商E 斯蓋普生物股份有限公司 | 作為lrrk2抑制劑之吲唑及氮雜吲唑 |
KR20220045189A (ko) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양을 치료하는 방법 |
WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
CA3163051A1 (en) | 2019-12-30 | 2021-07-08 | Michael D. Kaufman | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
KR20220123057A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 비정질 키나아제 억제제 제형 및 이의 사용 방법 |
AU2020417293A1 (en) | 2020-01-03 | 2022-09-01 | Berg Llc | Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
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US7928239B2 (en) * | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
UA73492C2 (en) * | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
JP2001106673A (ja) * | 1999-07-26 | 2001-04-17 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ビアリールウレア誘導体 |
WO2001036403A1 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Urea derivatives as anti-inflammatory agents |
JP2003521543A (ja) * | 2000-02-07 | 2003-07-15 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 2−ベンゾチアゾリル尿素誘導体およびそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用 |
MXPA05009103A (es) * | 2003-02-28 | 2006-04-18 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina utiles en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos, por angiogenesis, e inflamatorios. |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2010229142A (ja) * | 2003-02-28 | 2010-10-14 | Nipponex Inc | 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な2−オキソ−1,3,5−パーヒドロトリアザピン誘導体 |
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