JPH0625221A - ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH0625221A JPH0625221A JP18384792A JP18384792A JPH0625221A JP H0625221 A JPH0625221 A JP H0625221A JP 18384792 A JP18384792 A JP 18384792A JP 18384792 A JP18384792 A JP 18384792A JP H0625221 A JPH0625221 A JP H0625221A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導
体を，選択性よく且つ高収率で製造する方法を提供す
る。 【構成】 一般式（１）で示されるチオエーテル誘導体
と，アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩
（こゝで，アルカリ金属とはＮａ，Ｋ，Ｌｉを指す）と
を反応させて，一般式（４）で示される３−アミノ−２
−チオフェン誘導体を製造する方法。 〔式中，Ｒ１は（置換）アルキルもしくは（置換）フェ
ニルを；Ｒ２は水素原子，ハロゲン原子，（置換）アル
キル，（置換）フェニル，ＮＯ２，ＣＮを；Ｘはハロゲ
ン原子を；それぞれ示す〕
体を，選択性よく且つ高収率で製造する方法を提供す
る。 【構成】 一般式（１）で示されるチオエーテル誘導体
と，アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩
（こゝで，アルカリ金属とはＮａ，Ｋ，Ｌｉを指す）と
を反応させて，一般式（４）で示される３−アミノ−２
−チオフェン誘導体を製造する方法。 〔式中，Ｒ１は（置換）アルキルもしくは（置換）フェ
ニルを；Ｒ２は水素原子，ハロゲン原子，（置換）アル
キル，（置換）フェニル，ＮＯ２，ＣＮを；Ｘはハロゲ
ン原子を；それぞれ示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−アミノ−２−チオ
フェンカルボン酸誘導体を選択性よく、且つ高収率で製
造する方法に関する。
フェンカルボン酸誘導体を選択性よく、且つ高収率で製
造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸
誘導体は、農薬や医薬の中間体として広範囲に利用し得
る有用な化合物である。
誘導体は、農薬や医薬の中間体として広範囲に利用し得
る有用な化合物である。
【０００３】これまでに知られている３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法としては Salo
Gronowitz 編集の「チオフェンとその誘導体パート１
（Thiophene and its derivatives Part One）（John W
iley and Sons出版）1985年出版」に、２、３−ジハロ
ゲノプロピオニトリル誘導体とメルカプト酢酸エステル
を２.５等量のアルカリ金属アルコラートを塩基として
用い、さらに重合禁止剤としてハイドロキノンを加え、
エーテル溶媒中で反応せしめ、目的物である３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸誘導体を得る方法について
の報告があり、さらに、「シンセテック・コミニケーシ
ョン ９（８）、７３１頁（１９７９）」には２−クロ
ロアクリロニトリルとチオグリコール酸メチルを２.２
６倍モルのナトリウムメチラートのメタノール溶媒中で
反応させ、収率６８％程度で３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸誘導体を得ている。
チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法としては Salo
Gronowitz 編集の「チオフェンとその誘導体パート１
（Thiophene and its derivatives Part One）（John W
iley and Sons出版）1985年出版」に、２、３−ジハロ
ゲノプロピオニトリル誘導体とメルカプト酢酸エステル
を２.５等量のアルカリ金属アルコラートを塩基として
用い、さらに重合禁止剤としてハイドロキノンを加え、
エーテル溶媒中で反応せしめ、目的物である３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸誘導体を得る方法について
の報告があり、さらに、「シンセテック・コミニケーシ
ョン ９（８）、７３１頁（１９７９）」には２−クロ
ロアクリロニトリルとチオグリコール酸メチルを２.２
６倍モルのナトリウムメチラートのメタノール溶媒中で
反応させ、収率６８％程度で３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸誘導体を得ている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記した従来
の方法を追試すると、２、３−ジハロゲノプロピオニト
リルは塩基により、メルカプト酢酸エステルとの付加体
の生成以外に、脱ハロゲン化水素反応で２−ハロゲノア
クリロニトリルが副生する。さらに、その２−ハロゲノ
アクリロニトリルはメルカプト酢酸エステルとの付加体
の生成以外に、重合等の分解が生じる。また、塩基とし
て従来使用されているもの、例えば上記に示した金属ア
ルコラート等の強塩基の中では、２、３−ジハロゲノプ
ロピオニトリルにアルコールが付加したアルコキシプロ
ピオニトリル誘導体が副生するばかりでなく、さらに該
金属アルコラート等の強塩基中では、生成した３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体が分解し、ひいて
は本発明の生成物である３−アミノ−２−チオフェンカ
ルボン酸誘導体の収率に大きく影響することが解ってき
た。
の方法を追試すると、２、３−ジハロゲノプロピオニト
リルは塩基により、メルカプト酢酸エステルとの付加体
の生成以外に、脱ハロゲン化水素反応で２−ハロゲノア
クリロニトリルが副生する。さらに、その２−ハロゲノ
アクリロニトリルはメルカプト酢酸エステルとの付加体
の生成以外に、重合等の分解が生じる。また、塩基とし
て従来使用されているもの、例えば上記に示した金属ア
ルコラート等の強塩基の中では、２、３−ジハロゲノプ
ロピオニトリルにアルコールが付加したアルコキシプロ
ピオニトリル誘導体が副生するばかりでなく、さらに該
金属アルコラート等の強塩基中では、生成した３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体が分解し、ひいて
は本発明の生成物である３−アミノ−２−チオフェンカ
ルボン酸誘導体の収率に大きく影響することが解ってき
た。
【０００５】以上の説明から明らかなように、本発明が
解決しようとする課題は、３−アミノ−２−チオフェン
カルボン酸誘導体を従来の方法に比べてより高い収率で
製造しうる方法を開発することである。
解決しようとする課題は、３−アミノ−２−チオフェン
カルボン酸誘導体を従来の方法に比べてより高い収率で
製造しうる方法を開発することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記の事情に鑑みて種々の塩基について鋭意検討を加
え、さらには出発原料に対しても検討を加えた結果、特
定のチオエーテル誘導体とアルカリ金属炭酸塩とを反応
させることにより、３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸誘導体を高収率で製造し得ることを見いだし、本発
明を完成させるに至った。
上記の事情に鑑みて種々の塩基について鋭意検討を加
え、さらには出発原料に対しても検討を加えた結果、特
定のチオエーテル誘導体とアルカリ金属炭酸塩とを反応
させることにより、３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸誘導体を高収率で製造し得ることを見いだし、本発
明を完成させるに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化３】
【０００９】（但し，Ｒ1は置換もしくは非置換のアル
キル基又は置換もしくは非置換のフェニル基を示し、Ｒ
2は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のア
ルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、ニトロ基
又はシアノ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示
されるチオエーテル誘導体と一般式（２） Ｙ2ＣＯ3 （２） （但し、Ｙはナトリウム原子、カリウム原子又はリチウ
ム原子を示す。）または一般式（３） （但し、Ｙは前記の一般式（２）におけるＹと同一であ
る。） ＹＨＣＯ3 （３） で示されるアルカリ金属炭酸塩とを反応させることを特
徴とする一般式（４）
キル基又は置換もしくは非置換のフェニル基を示し、Ｒ
2は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のア
ルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基、ニトロ基
又はシアノ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示
されるチオエーテル誘導体と一般式（２） Ｙ2ＣＯ3 （２） （但し、Ｙはナトリウム原子、カリウム原子又はリチウ
ム原子を示す。）または一般式（３） （但し、Ｙは前記の一般式（２）におけるＹと同一であ
る。） ＹＨＣＯ3 （３） で示されるアルカリ金属炭酸塩とを反応させることを特
徴とする一般式（４）
【００１０】
【化４】
【００１１】（但し、Ｒ1およびＲ2は前記の一般式
（１）におけるＲ1及びＲ2と同一である。）で示される
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方
法である。
（１）におけるＲ1及びＲ2と同一である。）で示される
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方
法である。
【００１２】本発明において使用する原料は、前記した
一般式（１）で示されるチオエーテル誘導体、及び前記
した一般式（２）または（３）で示されるアルカリ金属
炭酸塩である。
一般式（１）で示されるチオエーテル誘導体、及び前記
した一般式（２）または（３）で示されるアルカリ金属
炭酸塩である。
【００１３】前記一般式（１）中，Ｒ1またはＲ2で示さ
れるアルキル基は、その炭素数は限定されず、直鎖状で
も分岐鎖状でもよいが、原料の入手の容易さから、炭素
数１〜６のアルキル基が好適である。そのうち、最も好
適なアルキル基を具体的に例示すると、メチル基、エチ
ル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル
基、iso−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−
ヘキシル基などが挙げられる。
れるアルキル基は、その炭素数は限定されず、直鎖状で
も分岐鎖状でもよいが、原料の入手の容易さから、炭素
数１〜６のアルキル基が好適である。そのうち、最も好
適なアルキル基を具体的に例示すると、メチル基、エチ
ル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル
基、iso−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−
ヘキシル基などが挙げられる。
【００１４】更に、前記一般式（１）中、Ｒ1またはＲ2
で示される置換アルキル基の置換基としては、反応系で
不活性な置換基であれば特に限定されない。そのうち、
特に好適に使用できる該置換基を具体的に例示すると、
ハロゲン原子；ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ
基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n−ブトキ
シ基、iso−ブトキシ基、t−ブトキシ基等のアルコキシ
基；メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ
基、iso−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、iso−ブ
チルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、n
−ヘキシルチオ基等のアルキルチオ基；フェニル基；フ
ェノキシ基などが挙げられる。また、一般式（１）中、
Ｒ1またはＲ2で示される置換フェニル基の置換基として
は、特に限定されず、本発明において、反応に関与しな
い不活性な置換基が何ら限定無く使用できる。そのう
ち、特に好適な置換基としては、ハロゲン原子；ニトロ
基；ヒドロキシ基；メチル基；エチル基；n−プロピル
基、iso−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基等の
アルキル基；クロロメチル基；ジフルオロメチル基；ト
リフルオロメチル基；トリクロロメチル基；トリフルオ
ロエチル基；トリクロロエチル基；ペンタフルオロエチ
ル基等のハロゲノアルキル基；フェニル基等が挙げられ
る。
で示される置換アルキル基の置換基としては、反応系で
不活性な置換基であれば特に限定されない。そのうち、
特に好適に使用できる該置換基を具体的に例示すると、
ハロゲン原子；ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ
基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n−ブトキ
シ基、iso−ブトキシ基、t−ブトキシ基等のアルコキシ
基；メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ
基、iso−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、iso−ブ
チルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、n
−ヘキシルチオ基等のアルキルチオ基；フェニル基；フ
ェノキシ基などが挙げられる。また、一般式（１）中、
Ｒ1またはＲ2で示される置換フェニル基の置換基として
は、特に限定されず、本発明において、反応に関与しな
い不活性な置換基が何ら限定無く使用できる。そのう
ち、特に好適な置換基としては、ハロゲン原子；ニトロ
基；ヒドロキシ基；メチル基；エチル基；n−プロピル
基、iso−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基等の
アルキル基；クロロメチル基；ジフルオロメチル基；ト
リフルオロメチル基；トリクロロメチル基；トリフルオ
ロエチル基；トリクロロエチル基；ペンタフルオロエチ
ル基等のハロゲノアルキル基；フェニル基等が挙げられ
る。
【００１５】また、前記一般式（１）中、Ｒ2またはＸ
で示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素が挙げられるが、特に塩素、臭素
またはヨウ素が好適である。
で示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素が挙げられるが、特に塩素、臭素
またはヨウ素が好適である。
【００１６】本発明において、チオエーテル誘導体とし
ては、一般式（１）で示されるものを限定なく使用する
ことができ、いかなる製法でつくられたものをも使用で
きるが、該チオエーテル誘導体を具体的に例示すると、
２−クロロ−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−フェノキシカルボニル
メチルチオ−プロピオニトリル、２−ブロモ−３−エト
キシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−ク
ロロ−３−エトキシカルボニルメチルチオ−ブチロニト
リル、２、３−ジクロロ−３−メトキシカルボニルメチ
ルチオ−プロピオニトリル、２、３−ジブロモ−３−メ
トキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−
クロロ−３−フェニル−３−メトキシカルボニルメチル
チオ−プロピオニトリル、２−クロロ−３−ニトロ−３
−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、
２−クロロ−３−シアノ−３−メトキシカルボニルメチ
ルチオ−プロピオニトリル、２−クロロ−３−トリフル
オロメチル−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−エトキシカルボニルメ
チルチオ−４−メトキシ−ブチロニトリル、２−クロロ
−３−エトキシカルボニルメチルチオ−４−メチルチオ
−ブチロニトリル、２−ブロモ−３−（４−ブロモフェ
ニル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオ
ニトリル、２−クロロ−３−（２、４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−
３−フェノキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリ
ル、２−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（４−トシル）−３−メトキ
シカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−ヨー
ド−３−（３−メトキシエチルフェニル）−３−メトキ
シカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−クロ
ロ−３−ヒドロキシメトキシカルボニルメチルチオ−プ
ロピオニトリル、２−クロロ−３−エトキシメトキシカ
ルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−クロロ−
３−メチルチオメトキシカルボニルメチルチオ−プロピ
オニトリル、２−クロロ−３−ベンジルメトキシカルボ
ニルメチルチオ−ブチロニトリル、２−クロロ−３−フ
ェノキシメトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニト
リル、２−クロロ−３−（４−クロロベンジルオキシカ
ルボニルメチルチオ）−プロピオニトリル、２−クロロ
−３−（３−ニトロベンジルオキシカルボニルメチルチ
オ）−プロピオニトリル、２−クロロ−３−（３−クロ
ロ−５−メチルベンジルカルボニルメチルチオ）−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−（２−クロロ−４−ト
リフルオロメチルベンジルカルボニルメチルチオ）−プ
ロピオニトリル等が挙げられる。
ては、一般式（１）で示されるものを限定なく使用する
ことができ、いかなる製法でつくられたものをも使用で
きるが、該チオエーテル誘導体を具体的に例示すると、
２−クロロ−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−フェノキシカルボニル
メチルチオ−プロピオニトリル、２−ブロモ−３−エト
キシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−ク
ロロ−３−エトキシカルボニルメチルチオ−ブチロニト
リル、２、３−ジクロロ−３−メトキシカルボニルメチ
ルチオ−プロピオニトリル、２、３−ジブロモ−３−メ
トキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−
クロロ−３−フェニル−３−メトキシカルボニルメチル
チオ−プロピオニトリル、２−クロロ−３−ニトロ−３
−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、
２−クロロ−３−シアノ−３−メトキシカルボニルメチ
ルチオ−プロピオニトリル、２−クロロ−３−トリフル
オロメチル−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−エトキシカルボニルメ
チルチオ−４−メトキシ−ブチロニトリル、２−クロロ
−３−エトキシカルボニルメチルチオ−４−メチルチオ
−ブチロニトリル、２−ブロモ−３−（４−ブロモフェ
ニル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオ
ニトリル、２−クロロ−３−（２、４−ジクロロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（３−メトキシフェニル）−
３−フェノキシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリ
ル、２−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニ
トリル、２−クロロ−３−（４−トシル）−３−メトキ
シカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−ヨー
ド−３−（３−メトキシエチルフェニル）−３−メトキ
シカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−クロ
ロ−３−ヒドロキシメトキシカルボニルメチルチオ−プ
ロピオニトリル、２−クロロ−３−エトキシメトキシカ
ルボニルメチルチオ−プロピオニトリル、２−クロロ−
３−メチルチオメトキシカルボニルメチルチオ−プロピ
オニトリル、２−クロロ−３−ベンジルメトキシカルボ
ニルメチルチオ−ブチロニトリル、２−クロロ−３−フ
ェノキシメトキシカルボニルメチルチオ−プロピオニト
リル、２−クロロ−３−（４−クロロベンジルオキシカ
ルボニルメチルチオ）−プロピオニトリル、２−クロロ
−３−（３−ニトロベンジルオキシカルボニルメチルチ
オ）−プロピオニトリル、２−クロロ−３−（３−クロ
ロ−５−メチルベンジルカルボニルメチルチオ）−プロ
ピオニトリル、２−クロロ−３−（２−クロロ−４−ト
リフルオロメチルベンジルカルボニルメチルチオ）−プ
ロピオニトリル等が挙げられる。
【００１７】本発明において、他方の原料である一般式
（２）または（３）で示されるアルキル金属炭酸塩とし
ては、特に限定されるものではないが、特に好適に使用
されるアルカリ金属炭酸塩を例示すると、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等が挙げられ
る。
（２）または（３）で示されるアルキル金属炭酸塩とし
ては、特に限定されるものではないが、特に好適に使用
されるアルカリ金属炭酸塩を例示すると、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等が挙げられ
る。
【００１８】さらに、本発明によって製造できる３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を示す一般式
（４）中のＲ1及びＲ2は、それぞれ前記一般式（１）中
で示したＲ1とＲ2と同一である。この３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸誘導体を具体的に例示すると、３
−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−メチ
ル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５
−エチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸トリ
フルオロエチル、５−プロピル−３−アミノ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、５−ブチル−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチル、５−ペンチル−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メトキシメチル、３−
アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−メチル
−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチルチオエ
チル、５−エチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸エチル、５−プロピル−３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸エチル、５−ブチル−３−アミノ−２−チ
オフェンカルボン酸エチル、５−ペンチル−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸（４−クロロフェニル）、
５−シアノ−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−トリフルオロエチル−３−アミノ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、５−シアノ−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸エチル、５−フェニル−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２−ク
ロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン
酸メチル 、５−（２−フルオロフェニル）−３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸（３−メトキシフェニ
ル）、５−（２−ヨードフェニル）−３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸メチル、５−（３−クロロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル
、５−（３−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、５−（３−フルオロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−（３−ヨードフェニル）−３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル、５−（４−クロロフェニル）−
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸（２−クロロ−
４−トリフルオロメチルフェニル） 、５−（４−ブロ
モフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸
メチル 、５−（４−フルオロフェニル）−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（４−ヨード
フェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−（２、３−ジクロロフェニル）−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２、４−ジ
クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル、５−（３、４−ジクロロフェニル）−３−
アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２、
３−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸メチル、５−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−（２、４、６−トリフルオロフェニル）−３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２−クロ
ロ−３−フルオロフェニル）−３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル、５−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸
メチル、５−（４−ニトロフェニル）−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチル、５−（３−メチルフェ
ニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、５−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−ブロモ−
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−ク
ロロ−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−ヨード−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）−３
−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−アミ
ノ−２−チオフェンカルオンボン酸フェニルなどが挙げ
られる。
ミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を示す一般式
（４）中のＲ1及びＲ2は、それぞれ前記一般式（１）中
で示したＲ1とＲ2と同一である。この３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸誘導体を具体的に例示すると、３
−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−メチ
ル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５
−エチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸トリ
フルオロエチル、５−プロピル−３−アミノ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、５−ブチル−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチル、５−ペンチル−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メトキシメチル、３−
アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−メチル
−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチルチオエ
チル、５−エチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸エチル、５−プロピル−３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸エチル、５−ブチル−３−アミノ−２−チ
オフェンカルボン酸エチル、５−ペンチル−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸（４−クロロフェニル）、
５−シアノ−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−トリフルオロエチル−３−アミノ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、５−シアノ−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸エチル、５−フェニル−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２−ク
ロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン
酸メチル 、５−（２−フルオロフェニル）−３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸（３−メトキシフェニ
ル）、５−（２−ヨードフェニル）−３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸メチル、５−（３−クロロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル
、５−（３−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、５−（３−フルオロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−（３−ヨードフェニル）−３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル、５−（４−クロロフェニル）−
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸（２−クロロ−
４−トリフルオロメチルフェニル） 、５−（４−ブロ
モフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸
メチル 、５−（４−フルオロフェニル）−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（４−ヨード
フェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−（２、３−ジクロロフェニル）−３−アミノ
−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２、４−ジ
クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル、５−（３、４−ジクロロフェニル）−３−
アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２、
３−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェ
ンカルボン酸メチル、５−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−（２、４、６−トリフルオロフェニル）−３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（２−クロ
ロ−３−フルオロフェニル）−３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル、５−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸
メチル、５−（４−ニトロフェニル）−３−アミノ−２
−チオフェンカルボン酸メチル、５−（３−メチルフェ
ニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、５−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−ア
ミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−ブロモ−
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−ク
ロロ−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
５−ヨード−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、５−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）−３
−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−アミ
ノ−２−チオフェンカルオンボン酸フェニルなどが挙げ
られる。
【００１９】本発明の方法は、前記した一般式（１）で
示されるチオエーテル誘導体と、前記した一般式（２）
または（３）で示されるアルカリ金属炭酸塩とを反応さ
せることを特徴とする。
示されるチオエーテル誘導体と、前記した一般式（２）
または（３）で示されるアルカリ金属炭酸塩とを反応さ
せることを特徴とする。
【００２０】本発明においては、前記の反応を不活性溶
媒中で行うことが好ましい。かかる不活性有機溶媒は、
公知の不活性有機溶媒を限定無く使用できる。本発明に
使用される不活性有機溶媒を具体的に例示すれば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶
媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒と
アルコール系溶媒の混合物；ジエチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒とアルコール系溶媒の混合物等があげられるが、こ
のうち本反応に特に好適に用いられる不活性溶媒として
はアルコール系溶媒が挙げられる。
媒中で行うことが好ましい。かかる不活性有機溶媒は、
公知の不活性有機溶媒を限定無く使用できる。本発明に
使用される不活性有機溶媒を具体的に例示すれば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶
媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒と
アルコール系溶媒の混合物；ジエチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒とアルコール系溶媒の混合物等があげられるが、こ
のうち本反応に特に好適に用いられる不活性溶媒として
はアルコール系溶媒が挙げられる。
【００２１】上記不活性溶媒の使用量は、特に限定され
るものではないが、チオエーテル誘導体と不活性溶媒と
の体積比が一般に１：０．１〜１：１００、好ましくは
１：１〜１：２０の範囲となるように選択する。
るものではないが、チオエーテル誘導体と不活性溶媒と
の体積比が一般に１：０．１〜１：１００、好ましくは
１：１〜１：２０の範囲となるように選択する。
【００２２】本発明において、前記したチオエーテル誘
導体とアルカリ金属炭酸塩の反応系への添加順序は特に
限定されるものではないが、一般には、アルカリ金属炭
酸塩に、チオエーテル誘導体を加え反応を行う。このと
き、アルカリ金属炭酸塩は、通常、予め不活性溶媒に配
合される。
導体とアルカリ金属炭酸塩の反応系への添加順序は特に
限定されるものではないが、一般には、アルカリ金属炭
酸塩に、チオエーテル誘導体を加え反応を行う。このと
き、アルカリ金属炭酸塩は、通常、予め不活性溶媒に配
合される。
【００２３】また、本発明で使用するアルカリ金属炭酸
塩とチオエーテル誘導体の使用割合は特に限定されるも
のではないが、一般には、アルカリ金属炭酸塩とチオエ
ーテル誘導体とのモル比が１：０．０１〜１：５０、好
ましくは１：０.５〜１：１０の範囲となるように前記
使用割合を決定する。
塩とチオエーテル誘導体の使用割合は特に限定されるも
のではないが、一般には、アルカリ金属炭酸塩とチオエ
ーテル誘導体とのモル比が１：０．０１〜１：５０、好
ましくは１：０.５〜１：１０の範囲となるように前記
使用割合を決定する。
【００２４】本発明において、反応温度は特に限定され
ず、広い温度範囲で選び得るが、一般には−７０℃〜１
５０℃の範囲、好ましくは−１０℃から８０℃の範囲か
ら選ぶ。また、反応時間は反応条件により異なるが、通
常０.５〜４０時間、好ましくは１〜２０時間である。
ず、広い温度範囲で選び得るが、一般には−７０℃〜１
５０℃の範囲、好ましくは−１０℃から８０℃の範囲か
ら選ぶ。また、反応時間は反応条件により異なるが、通
常０.５〜４０時間、好ましくは１〜２０時間である。
【００２５】本発明により得られる３−アミノ−２−チ
オフェンカルボン酸誘導体は、後に精製することも勿論
差し支えない。その精製方法は、特に限定されるもので
はない。一般には、反応終了後固形分をろ過した後、反
応に用いた不活性溶媒を留去し、常圧蒸留、減圧蒸留、
再結晶またはクロマトグラフィー等によって精製するこ
とができる。
オフェンカルボン酸誘導体は、後に精製することも勿論
差し支えない。その精製方法は、特に限定されるもので
はない。一般には、反応終了後固形分をろ過した後、反
応に用いた不活性溶媒を留去し、常圧蒸留、減圧蒸留、
再結晶またはクロマトグラフィー等によって精製するこ
とができる。
【００２６】
【発明の効果】本発明の方法は、特定のチオエーテル誘
導体とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることにより、
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を高収率
で製造することができるものである。
導体とアルカリ金属炭酸塩とを反応させることにより、
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を高収率
で製造することができるものである。
【００２７】即ち、本発明の効果は、特定のチオエーテ
ル誘導体を原料にし、且つ従来３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸誘導体を製造する際に使用することが知
られていたアルカリ金属のアルコラートという塩基では
なく、アルカリ金属炭酸塩を用いることにより、高収率
で３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を得る
ことができるようになった点にある。
ル誘導体を原料にし、且つ従来３−アミノ−２−チオフ
ェンカルボン酸誘導体を製造する際に使用することが知
られていたアルカリ金属のアルコラートという塩基では
なく、アルカリ金属炭酸塩を用いることにより、高収率
で３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体を得る
ことができるようになった点にある。
【００２８】
【実施例】本発明を更に具体的に説明するため、以下に
実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。
実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。
【００２９】実施例１ 攪拌器を備えた１ｌ−三つ口フラスコに、炭酸カリウム
２００ｇ及びメタノール６００ｍｌを入れ、１０℃に保
った恒温槽中に設置した溶液に、２−クロロ−３−メト
キシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル１９０ｇ
を１時間かけて滴下した。滴下終了後、１０℃で６時間
攪拌し、続いて溶媒であるメタノールを減圧蒸留で除い
た後、エーテル抽出した。
２００ｇ及びメタノール６００ｍｌを入れ、１０℃に保
った恒温槽中に設置した溶液に、２−クロロ−３−メト
キシカルボニルメチルチオ−プロピオニトリル１９０ｇ
を１時間かけて滴下した。滴下終了後、１０℃で６時間
攪拌し、続いて溶媒であるメタノールを減圧蒸留で除い
た後、エーテル抽出した。
【００３０】エーテルを留去後、淡黄色固体である３−
アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルが１４０ｇ得
られた。融点は６７℃であった。収率は原料に対して９
１％であった。
アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルが１４０ｇ得
られた。融点は６７℃であった。収率は原料に対して９
１％であった。
【００３１】実施例２ 攪拌器を備えた１ｌ−三つ口フラスコに、炭酸水素カリ
ウム９９ｇ及びメタノール６００ｍｌを入れ、１０℃に
保った恒温槽中に設置した。続いて、２−クロロ−３−
フェニル−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピ
オニトリル１３５ｇの混合液を１時間かけて滴下した。
滴下終了後、３０℃で１０時間攪拌し、続いて溶媒であ
るメタノールを減圧蒸留で除いた後、エーテル抽出し
た。
ウム９９ｇ及びメタノール６００ｍｌを入れ、１０℃に
保った恒温槽中に設置した。続いて、２−クロロ−３−
フェニル−３−メトキシカルボニルメチルチオ−プロピ
オニトリル１３５ｇの混合液を１時間かけて滴下した。
滴下終了後、３０℃で１０時間攪拌し、続いて溶媒であ
るメタノールを減圧蒸留で除いた後、エーテル抽出し
た。
【００３２】エーテルを留去後、淡黄色固体である３−
アミノ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ルが１０８ｇを得た。融点は１４８〜１４９.５℃であ
った。収率は原料のチオエーテルに対して９３％であっ
た。
アミノ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ルが１０８ｇを得た。融点は１４８〜１４９.５℃であ
った。収率は原料のチオエーテルに対して９３％であっ
た。
【００３３】実施例３ 実施例１において、チオエーテル誘導体、アルカリ金属
炭酸塩、反応条件を変えた以外は実施例１と同様に反応
を行い、３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体
を合成した。チオエーテル誘導体としては、前記一般式
（１）で示され、かつＲ1、Ｒ2およびＸは表１〜３に示
す通りであるものを使用した。また、反応条件は、表１
〜３に示す通りとした。
炭酸塩、反応条件を変えた以外は実施例１と同様に反応
を行い、３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体
を合成した。チオエーテル誘導体としては、前記一般式
（１）で示され、かつＲ1、Ｒ2およびＸは表１〜３に示
す通りであるものを使用した。また、反応条件は、表１
〜３に示す通りとした。
【００３４】上記の合成の結果得られた生成物は、前記
一般式（４）で示され、かつＲ1およびＲ2が表１〜３に
しめす通りである３−アミノ−２−チオフェンカルボン
酸誘導体であった。そして、その生成物の収率は、表１
〜３に示す通りであった。
一般式（４）で示され、かつＲ1およびＲ2が表１〜３に
しめす通りである３−アミノ−２−チオフェンカルボン
酸誘導体であった。そして、その生成物の収率は、表１
〜３に示す通りであった。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （但し，Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル基又は置
換もしくは非置換のフェニル基を示し、Ｒ2は水素原
子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル基、
置換もしくは非置換のフェニル基、ニトロ基又はシアノ
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示されるチオ
エーテル誘導体と、一般式（２） Ｙ2ＣＯ3 （２） （但し、Ｙはナトリウム原子、カリウム原子又はリチウ
ム原子を示す。）または一般式（３） ＹＨＣＯ3 （３） （但し、Ｙは前記の一般式（２）におけるＹと同一であ
る。）で示されるアルカリ金属炭酸塩とを反応させるこ
とを特徴とする一般式（４） 【化２】 （但し、Ｒ1およびＲ2は前記の一般式（１）におけるＲ
1及びＲ2と同一である。）で示される３−アミノ−２−
チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18384792A JPH0625221A (ja) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18384792A JPH0625221A (ja) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625221A true JPH0625221A (ja) | 1994-02-01 |
Family
ID=16142879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18384792A Pending JPH0625221A (ja) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0625221A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| US7985769B2 (en) | 2001-06-11 | 2011-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| US8003685B2 (en) | 2006-11-15 | 2011-08-23 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| US8357718B2 (en) | 2002-12-10 | 2013-01-22 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
-
1992
- 1992-07-10 JP JP18384792A patent/JPH0625221A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7985769B2 (en) | 2001-06-11 | 2011-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| EP2324825A1 (en) | 2002-02-11 | 2011-05-25 | Bayer Healthcare LLC | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| US8357718B2 (en) | 2002-12-10 | 2013-01-22 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| US8829030B2 (en) | 2002-12-10 | 2014-09-09 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| US8003685B2 (en) | 2006-11-15 | 2011-08-23 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
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