MX2013010140A - Amino-quinolinas como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Amino-quinolinas como inhibidores de cinasa.

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Robert R Singhaus Jr
Robert W Marquis Jr
Joseph J Romano
Michael Jonathan Bury
Adam Kenneth Charnley
Pamela A Haile
John F Mehlmann
Gren Z Wang
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Abstract

Se describen compuestos que tienen la fórmula: (Ver Formula) en donde R1, R2, R3 y Z son como se definen en la presente, y métodos para fabricar y usar los mismos.

Description

AMINO-QUINOLINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 4-amino-quinolinas que inhiben a la cinasa RIP2, y métodos para fabricar y usar las mismas. Específicamente, la presente invención se refiere a 4-amino-quinolinas sustituidas como inhibidores de la cinasa RIP2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cinasa proteína-2 que interactúa con el receptor (RIP2), la cual es referida también como CARD3, RICK, CARDIAK o RIPK2, es una serina/treonina proteína cinasa de la familia de la TLK implicada en la señalización inmune innata. La cinasa RIP2 está compuesta de un dominio de cinasa N-terminal y un dominio de reclutamiento de caspasa C-terminal (CARD) enlazado por medio de una región intermediaria (IM) ((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885-889; y (1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975). El dominio CARD de la cinasa RIP2 media la interacción con otras proteínas que contienen CARD, tales como NOD1 y NOD2 ((2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831 y (2001) EMBO reports 2, 736-742). NOD1 y NOD2 son receptores citoplásmicos que desempeñan una función clave en la vigilancia inmune innata. Reconocen a bacterias patógenas tanto Gram positivas como Gram negativas, y son activados por motivos de peptidoglucano específicos, el ácido diaminopimélico (es decir, DAP) y el dipéptido de muramílo (MDP), respectivamente ((2007) J Immunol 178, 2380-2386).
Después de la activación, la cinasa RIP2 se asocia con NOD1 o NOD2 y parece funcionar principalmente como un andamio molecular que reúne a otras cinasas (TAK1, ???a/ß/?) implicadas en la activación de la proteína cinasa activada por mitógeno y NF-KB ((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20). La cinasa RIP2 sufre una poliubiquitinación enlazada a K63 en la lisina 209, lo cual facilita el reclutamiento de TAK1 ((2008) EMBO Journal 27, 373-383). Esta modificación posterior a la traducción se requiere para la señalización, ya que la mutación de este residuo previene la activación de NF-kB mediada por NOD1/2. La cinasa RIP2 sufre también autofosforilación en la serina 176, y posiblemente otros residuos ((2006) Cellular-Signalling 18, 2223-2229). Los estudios que usan mutantes inertes de cinasa (K47A) e inhibidores no selectivos de pequeña molécula, han demostrado que la actividad de la cinasa RIP2 es importante para regular la estabilidad de la expresión y señalización de la cinasa RIP2 ((2007) Biochem J 404, 179-190 y (2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188).
La desregulación de la señalización dependiente de RIP2 se ha vinculado con enfermedades autoinflamatorias. Las mutaciones de ganancia de función en el dominio NACHT de NOD2 causan el síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, una enfermedad granulomatosa pediátrica caracterizada por uveítis, dermatitis y artritis ((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1 195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophtalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803; y (2010) Rheumatology 49, 194-196). Las mutaciones en el dominio LRR de NOD2 se han vinculado fuertemente con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn ((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Supl 1), S5-S9. 1 , S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154 y (2009) Microbes and Infection 11 , 912-918). Las mutaciones en NOD1 se han asociado con el asma ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941) y la enfermedad inflamatoria del intestino extra-intestinal y de inicio temprano ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250). Estudios genéticos y funcionales han sugerido también una función para la señalización dependiente de RIP2 en una variedad de otros trastornos granulomatosos, tales como sarcoidosis ((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 y (2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29) y granulomatosis de Wegener ((2009) Diagnostic Pathology A, 23).
Un inhibidor de pequeña molécula potente selectivo de la actividad de la cinasa RIP2 bloquearía la señalización proinflamatoria dependiente de RIP2, y proveería de esta manera un beneficio terapéutico en enfermedades autoinflamatorias caracterizadas por actividad incrementada y/o desregulada de la cinasa RIP2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a 4-amino-quinolinas 6,7-disustituidas. Específicamente, la invención está dirigida a un compuesto de conformidad con la fórmula (I): en donde: R1 es H, -S02(alquilo de C1-C4), -CO(alquilo de d-C4) o (alquilo de C1-C4); R2 es -SOR3 o -SO2Ra, en donde Ra es un grupo alquilo de (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo de (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo, en donde: dicho alquilo de (Ci-C6) es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de ciano, hidroxilo, alcoxi de (C Ce), alcoxi de (Ci-Ce)alcoxi de (C2-C6), -C02H, -C02alquilo de (C C ), -S02(alquilo de C C4), -CONH2, -CONH(alquilo de C1-C4), -NHC(=0)(alqu¡lo de C1-C4). -CON(alquilo de Ci-C4)(alquilo de CrC4), -N(alquilo de Ci-C4)(C(=0)(alqu¡lo de C1-C4)), -S02NH2, -S02NH(alquilo de C C4), -NHS02(alquilo de C1-C4), -S02N(alquilo de CrC4)(alquilo de C C4), -N(alquilo de C C4)(S02(alquilo de C C4)), amino, (alquilo de CrC4)amino-, (alquilo de Ci-C4)(alquilo de Ci-C4)amino-, cicloalquilo de C3-C7, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 9 a 10 miembros, heterocicloalquiío de 4 a 7 miembros y (fenil)(alquilo de CrC4)amino-, en donde dicho cicloalquilo de C3-C7, fenilo, (fenil)(alqu¡lo de C-|-C4)amino-, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 9 a 10 miembros o heterocicloalquiío de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (CrC4), hidroxialquilo de (C1-C4) y alcoxi de (CrC4), dicho cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquiío de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquilo de C C4)amino-, (alquilo de Ci-C4)(alquilo de Ci-C4)amino-, alquilo de (C1-C4), fenilalquilo de (C1-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)-, oxo, alcoxi de (C^C4) y alcoxi de (CrC4)alcoxi de (C2-C4)-, y dicho arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (C1-C4), fenilalquilo de (Ci-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)- y alcoxi de (C1-C4), y en donde dicho heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 9 a 10 miembros, y cualquiera de dicho heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, cualquiera de dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S y opcionalmente conteniendo además uno o dos átomos de nitrógeno, y cualquiera de dicho heteroarilo de 9 a 10 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S y opcionalmente conteniendo además 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno; R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C4)-, alcoxi de (C1-C4)-, haloalquilo de (C1-C4)-, haloalcoxi de (Ci-C4)-, alcoxi de (Ci-C4)alquilo de (Ci-C6)-, haloalcoxi de (Ci-C4)alqu¡lo de (Ci-C6)-, alcoxi de (C-i-C4)alcox¡ de (C2-C6)-, haloalcoxi de (CrC )alcoxi de (C2-C6)-, hidroxialquilo de (C1-C4)-, hidroxialcoxi de (C2-C6)-, cianoalquilo de (C1-C4)-, cianoalcoxi de (C2-C6)- o cicloalcoxi de (C3-C6)-, en donde el haloalquilo de (C1-C4)-, haloalcoxi de (C1-C4)-, haloalcoxi de (Ci-C4)alquilo de (C C6)- o haloalcoxi de (CrC4)alcoxi de (C2-C6)- contiene 2 o 3 átomos de halo, y en donde la porción cicloalquilo de (C3-C6) del grupo cicloalcoxi de (C3-C6)-, es opcionalmente sustituida por un grupo seleccionado del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi de (CrC6) y alcoxi de (Ci-C4)alcoxi de (C2-C6); Z es fenilo o arilalquilo de (C^)-, sustituido por R4, R5, R6 y R7, en donde: R4 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (CrC4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C C4)- es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (CrC4) y alcoxi de (C-1-C4); y cada uno de R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo de (C^C.)), alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C C4); o Z es fenilo sustituido por R8, R9 y R10, en donde: R8 y R9 se localizan en átomos adyacentes, y considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O y S, cuyo grupo heterocíclico de 5 miembros es sustituido por R11; en donde uno de R10 o R11 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C C4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (CrC4) y alcoxi de (C1-C4); y el otro de R10 o Rt 1 es H, hidroxilo, halógeno, haloalquilo de (C1-C4), hidroxialquilo de (C1-C4), alquilo de (CrC4) o alcoxi de (C1-C4); o Z es pirazolilo, que tiene la fórmula: en donde: R12 es metilo o trifluorometilo (-CH3 o -CF3); R13 es H, metilo, hidroximetilo o trifluorometilo (-CH3, -CH2OH o CF3); R14 es H o alquilo de (C C3); o R12 y R13, considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico sustituido por R15 y R16, en donde el anillo heterocíclico contiene un átomo de nitrógeno; en donde R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, ciano, alquilo de (Ci-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (Ci-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (Ci-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (CrC4)- y aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (CrC4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (Ci-C4); siempre que el compuesto no sea N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-[(2-metoxietil)sulfinil]-4-quinolinamina o 3-[[7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-4-metil-fenol; o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Los compuestos de conformidad con la fórmula (I), o sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos, son inhibidores de la cinasa RIP2.
Por consiguiente, la presente invención está dirigida también a un método para inhibir la cinasa RIP2, cuyo método comprende poner en contacto una célula con un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
La invención está dirigida además a un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente (un humano u otro mamífero, en particular, un humano) que necesita del mismo. Ejemplos de enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP2 incluyen uveítis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino extra-intestinal y de inicio temprano y trastornos granulomatosos, tales como sarcoidosis, síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano y granulomatosis de Wegener.
La presente invención está dirigida además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, esta invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2, en donde la composición comprende un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la respuesta de citocinas combinada en muestras de sangre entera de rata obtenida después de pre-dosificar a las ratas con el compuesto del ejemplo 1 , seguida de dosificación con L18-MDP.
La figura 2 muestra la respuesta de citocinas combinada en muestras de sangre entera de rata obtenida después de pre-dosificar a las ratas con el compuesto del ejemplo 5, seguida de dosificación con L18-MDP.
La figura 3 muestra la respuesta de la citocina IL-8 en muestras de sangre entera de rata obtenida después de pre-dosificar a las ratas con el compuesto del ejemplo 23, seguida de dosificación con L18-MDP.
La figura 4 muestra la respuesta de la citocina IL-8 en muestras de sangre entera de rata obtenida después de pre-dosificar a las ratas con el compuesto del ejemplo 31, seguida de dosificación con L18-MDP.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se pretende que las definiciones alternativas para los varios grupos y grupos sustituyentes de fórmula (I) provistos a lo largo de la especificación, describan particularmente cada especie de compuesto descrito en la presente, individualmente, así como grupos de una o más especies de compuestos. El alcance de esta invención incluye cualquier combinación de estas definiciones de grupo y grupo sustituyente. Los compuestos de la invención son sólo aquellos que se contempla son "químicamente estables", como lo apreciarán los expertos en la técnica.
Los expertos en la técnica apreciarán también que cuando Z es pirazolilo, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros de pirazol representados por la fórmula (l-A) y la fórmula (l-B): existir como tautómeros (l-A) y (l-B), y pueden representarse como la fórmula (l-C): (l-C) Cuando R14 es alquilo de (C1-C3), los compuestos de esta invención pueden existir como cualquiera de los regioisómeros representados por la fórmula (l-A) o la fórmula (l-B), o como una mezcla de los mismos.
Además, los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de esta invención, dependiendo de más sustitución, pueden existir en otras formas tautómeras. Se pretende que todas las formas tautómeras de los compuestos descritos en la presente sean abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Se pretende que se entienda que cualquier referencia a un compuesto nombrado de esta invención abarca todos los tautómeras del compuesto nombrado, y cualquier mezcla de tautómeras del compuesto nombrado.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" representa una porción de hidrocarburo saturada, recta o ramificada. Ejemplos de alquilos incluyen, pero no están limitados a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, 7-butilo, s-butilo, isobutilo, í-butilo y pentilo. El término "alquilo de C1-C4" se refiere a un grupo o porción alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando el término "alquilo" se usa en combinación con otros grupos sustituyentes, tales como "haloalquilo" o "hidroxialquilo" o "arilalquilo", se pretende que el término "alquilo" abarque un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, se pretende que "arilalquilo" signifique el radical -alquilarilo, en donde la porción alquilo del mismo es un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada, y la porción arilo del mismo es como se define en la presente, y es representado por la disposición de unión presente en un grupo bencilo (-CH2-fenilo); se pretende que "haloalquilo de {C^-C^)" signifique un radical que tiene uno o más átomos de halógeno, los cuales pueden ser iguales o diferentes, en uno o más átomos de carbono de una porción alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, el cual es un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, y es representado por un grupo trifluorometilo (-CF3).
Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico saturado no aromático. El término "cicloalquilo de (C3-C8)" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a ocho átomos de carbono de anillo. Ejemplos de grupos "cicloalquilo de (C3-C8)" útiles en la presente invención incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo unido a través de un átomo de enlace de oxígeno. El término "alcoxi de (C1-C4)" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos 1 y hasta 4 átomos de carbono unidos a través de un átomo de enlace de oxígeno. Ejemplos de grupos "alcoxi de (C1-C4)" útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, /7-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butox¡, isobutoxi y r-butoxi.
El término "arilo" representa un grupo o porción que comprende un radical hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono de anillo, el cual puede estar fusionado con uno o más anillos de cicloalquilo.
En general, en los compuestos de esta invención, el arilo es fenilo.
Los grupos heterocíclicos pueden ser grupos heteroarilo o heterocicloalquilo.
El término "heterocicloalquilo" representa un grupo o porción que comprende un radical monocíclico o bicíclico monovalente no aromático, el cual es saturado o parcialmente insaturado, conteniendo 3 a 10 átomos de anillo, a menos que se especifique de otra manera, el cual incluye 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos ilustrativos de heterocicloaiquilos incluyen, pero no están limitados a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidilo (o pirrolidinilo), piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-1 ,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-oxatiolanilo, 1 ,3-oxatianilo, 1 ,3-ditianilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo y 1 ,5,9-triazaciclododecilo.
En algunos de los compuestos de esta invención, los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos heterocicloalquilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo, tales como oxetanilo, tietanilo y azetidinilo.
En otros compuestos de esta invención, los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos heterocicloalquilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno adicionales, u opcionalmente conteniendo un átomo de oxígeno o azufre adicional, tales como pirrolidilo (o pirrolidinilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), tetrahidrotienilo, dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1 ,3-dioxolanilo y 1 ,3-oxatiolan-2-on-ilo.
En otros compuestos de esta invención, los grupos heterocicloalquilo son grupos heterocicloalquilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos átomos de nitrógeno adicionales o un átomo de azufre u oxígeno adicional, tales como piperidilo (o piperidinilo), piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxoido-tiomorfolin-4-ilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidro-2/- -1,4-tiazinilo, 1 ,4-dioxanilo, 1,3-oxatianilo y 1 ,3-ditianilo.
El término "heteroarilo" representa un grupo o porción que comprende un radical monociclico o bicíclico monovalente aromático que contiene 5 a 10 átomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Este término abarca también compuestos de arilo bicíclicos heterocíclicos que contienen una porción de anillo de arito fusionada con una porción de anillo de heterocicloalquilo que contiene 5 a 10 átomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos ilustrativos de heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo (o furanilo), isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridilo (o piridinilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, tetrazolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, cromenilo, cromanilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, ¡ndazolilo, purinilo, isoquinolilo, quínolilo, ftalazinílo, naftridinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo e isotiazolilo.
En algunas modalidades, los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de esta invención son grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros y/o 6 miembros. Grupos heteroarilo de 5 miembros seleccionados contienen un heteroátomo de anillo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente contienen 1 , 2 o 3 átomos de anillo de nitrógeno adicionales. Grupos heteroarilo de 6 miembros seleccionados contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo de nitrógeno. Los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionados incluyen tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo (furanilo), isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo y tetrazolilo o piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
En otras modalidades, los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de esta invención son grupos heteroarilo monocíclicos de 9 miembros o 10 miembros. Grupos heteroarilo de 9 a 10 miembros seleccionados contienen un heteroátomo de anillo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente contienen 1 , 2, 3 o 4 átomos de anillo de nitrógeno adicionales.
En algunos de los compuestos de esta invención, los grupos heteroarilo incluyen grupos heteroarilo de 9 miembros que incluyen benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, benzotriazolilo, 1,3-benzoxatiol-2-on-ilo (2-oxo-1,3-benzoxatiolilo), purinilo e imidazopiridinilo.
En algunos de los compuestos de esta invención, los grupos heteroarilo incluyen grupos heteroarilo de 10 miembros que incluyen cromenilo, cromanilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo y pteridinilo.
Se entenderá que se pretende que los términos heterociclo, heterocíclico, heteroarilo y heterocicloalquilo abarquen grupos heterocíclicos estables, en donde un heteroátomo de nitrógeno de anillo es opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heterocíclicos que contienen N-óxido, tal como N-óxido de piridina), o en donde un heteroátomo de azufre del anillo es opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heterocíclicos que contienen porciones de sulfonas o sulfóxido, tales como 1 -óxido de tetrahidrotienilo (un sulfóxido de tetrahidrotienilo) o 1,1 , -dióxido de tetrahidrotienilo (una tetrahidrotienil sulfona)).
El término "oxo" representa una porción de oxígeno de doble enlace; por ejemplo, si se une directamente a un átomo de carbono, forma una porción carbonilo (C = O). Los términos "halógeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, fluoro, bromo o yodo. Se pretende que "hidroxi" o "hidroxilo" signifique el radical -OH.
Como se usa en la presente, los términos "compuestos de la invención" o "compuestos de esta invención" significan un compuesto de fórmula (I), como se definió anteriormente, en cualquier forma, es decir, cualquier forma de sal o no de sal (por ejemplo, como una forma de base o ácido libre, o como una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y cualquier forma física del mismo (por ejemplo, incluyendo formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semi-sólidas) y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluyendo formas de hidrato (por ejemplo, mono-, di- y hemi-hidratos)), y mezclas de varias formas.
Como se usa en la presente, el término "opcionalmente sustituido" significa grupos o anillos no sustituidos (por ejemplo, anillos de cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo), y grupos o anillos sustituidos con uno o más sustituyentes especificados.
La invención está dirigida además a un compuesto de conformidad con la fórmula (I), en donde: R1 es H, -S02(alquilo de C1-C4), -CO(alquilo de C1-C4) o (alquilo de C C4); R2 es -SORa o -S02Ra, en donde Ra es un grupo alquilo de (C C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo de (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo, en donde: dicho alquilo de (C-i-Ce) es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de ciano, hidroxilo, alcoxi de (Ci-C6), alcoxi de (C C6)alcoxi de (C2-C6), -C02H, -C02alquilo de (C1-C4), -S02(alquilo de C C4), -CONH2, -CONH(alquilo de C1-C4), -CON(alquilo de CrC4)(alquilo de C1-C4) , -S02NH2, -S02NH(alquilo de C1-C4), -S02N(alquilo de CrC4)(alquilo de C1-C4), amino, (alquilo de Ci-C4)amino-, (alquilo de C-i-C4)(alquilo de CrC4)amino-, cicloalquilo de C3-C7, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 9 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y (fenil)(alquilo de Ci-C4)amino-. en donde dicho cicloalquilo de C3-C , fenilo, (fenil)(alquilo de Ci-C4)amino-, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 9 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3l alquilo de (C1-C4), hidroxialquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C C4), dicho cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (Ci-C4), fenilalquilo de (C1-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)-, oxo y alcoxi de (C1-C4), y dicho arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (C-i-C^), fenilalquilo de (C1-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)- y alcoxi de (Ci-C4), y en donde dicho heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 9 a 10 miembros, y cualquiera de dicho heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, cualquiera de dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S y opcionalmente conteniendo además uno o dos átomos de nitrógeno, y cualquiera de dicho heteroarilo de 9 a 10 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S y opcionalmente conteniendo además 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno; R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C4)-, alcoxi de (C1-C4)-, haioalquilo de (C1-C4)-, haloalcoxi de (CrC4)-, alcoxi de (d-C4)alqu¡lo de (CrC6)-, haloalcoxi de (CrC4)alquilo de (Ci-C6)-, alcoxi de (Ci-C4)alcoxi de (C2-C6)-, haloalcoxi de (Ci-C4)alcoxi de (C2-C6)-, hidroxialquilo de (Ci-C4)-, hidroxialcoxi de (C2-C6)-, cianoalquilo de (CrC4)-, cianoalcoxi de (C2-C6)- o cicloalcoxi de (C3-C6)-, en donde el haioalquilo de (C1-C4)-, haloalcoxi de (C1-C4)-, haloalcoxi de (Ci-C4)alquilo de (C Ce)- o haloalcoxi de (C C4)alcoxi de (C2-C6)- contiene 2 o 3 átomos de halo, y en donde la porción cicloalquilo de (C3-C6) del grupo cicloalcoxí de (C3-C6)-, es opcionalmente sustituida por un grupo seleccionado del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi de (CrCe) y alcoxi de (Ci-C4)alcoxi de (C2-C6); Z es fenilo o arilalquilo de (C1-C4)-, sustituido por R4, R5, R6 y R7, en donde: R4 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (CrC4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4)- es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4); y cada uno de R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo de (C1-C4), alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (CrC4); o Z es fenilo sustituido por R8, R9 y R10, en donde: R8 y R9 se localizan en átomos adyacentes, y considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O y S, cuyo grupo heterocíclico de 5 miembros es sustituido por R 1¡ en donde uno de R10 o R11 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (CrC4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4); y el otro de R10 o R1 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo de (Ci-C4), alquilo de (C1-C4) o alcoxi de (C1-C4); o Z es pirazolilo, que tiene la fórmula: en donde: R12 es metilo o trifluorometilo (-CH3 o -CF3); R13 es H, metilo o trifluorometilo (-CH3 o -CF3); R14 es H o alquilo de (CrC3); o R12 y R13, considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico sustituido por R15 y R16, en donde el anillo heterocíclico contiene un átomo de nitrógeno; en donde R15 y R 6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (CrC4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- y aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4); siempre que el compuesto no sea N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-[(2-metoxietil)sulfinil]-4-quinolinamina o 3-[[7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-4-metil-fenol (véase el documento WO 98/13350 y Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(21), 5886-5893); o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una modalidad de esta invención, R es H. En otras modalidades, R1 es -S02(alquilo de C1-C4) o -CO(alquilo de C1-C4); específicamente, -SO2CH3 o -COCH3. En otras modalidades, R1 es alquilo de (C1-C2); específicamente, -CH3. En modalidades específicas, R1 es H o -CH3; en general, R1 es H.
En otra modalidad, R2 es -SOR3. En otra modalidad, R2 es -S02Ra.
En otra modalidad, Ra es alquilo de (C1-C6), cicloaiquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo; en donde dicho alquilo de (?-?-?ß) es opcionalmente sustituido por 1 o 2 susíituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C4), alcoxi de (CrC4)alcox¡ de (C2-C4)-, amino, (alquilo de Ci-C4)amino-, (alquilo de C C4)(alquilo de Ci-C4)amino-, (fenil)(alquilo de C C4)amino-, -C02alquilo de (CrC4), -CONH2, -S02alquilo de (C1-C4) y un cicloaiquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 9 a 10 miembros, en donde dicho cicloaiquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 9 a 10 miembros es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (C C4), fenilalquilo de (Ci-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)- y alcoxi de (C1-C4); y en donde dicho cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (C1-C4), fenilalquilo de (C1-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)- y alcoxi de (C1-C4).
En otra modalidad, Ra es alquilo de (?-?-?ß), en donde dicho alquilo de (C-i-Ce) es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C4), alcoxi de (CrC4)alcoxi de (C2-C4)-, amino, (alquilo de Ci-C4)amino-, (alquilo de CrC4)(alquilo de Ci-C4)amino-, (fenil)(alquilo de Ci-C4)amino-, -C02alquilo de (C1-C4), -CONH2l -S02alquilo de (C C4) y un cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 9 a 10 miembros, en donde dicho cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 9 a 10 miembros, es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (Ci-C^), fenilalquilo de (C1-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)- y alcoxi de (C1-C4).
En otra modalidad, Ra es cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, en donde dicho cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (C1-C4), fenilalquilo de (C1-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)- y a'coxi de (C C4).
Cuando Ra es un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, se entenderá que el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo está unido al átomo de azufre de la porción -SOR3 o -S02Ra mediante un átomo de carbono de anillo.
En otra modalidad, Ra es alquilo de (CrC4), en donde dicho alquilo de (C1-C4) es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C2), alcoxi de (C-i-C2)alcoxi de (C2-C3)-, amino, (alquilo de Ci-C3)amino-, (alquilo de Ci-C3)(alquilo de Ci-C2)amino-, cicloalquilo de C3-C6 (opcionalmente sustituido por alquilo de (C1-C4) o hidroxialquilo de (C1-C4)), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido por alquilo de (C1-C4)), heteroarilo de 5 a 6 miembros (opcionalmente sustituido por alquilo de (C1-C4)), fenilo o heteroarilo de 9 a 10 miembros.
En otra modalidad, Ra es cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, en donde: dicho cicloalquilo de C3-C6 es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, alquilo de (Ci-C4), alcoxi de (CrC2), alcoxi de (Ci-C2)alcoxi de (C2-C3)-, amino, (alquilo de CrC^amino- y (alquilo de CrC3)(alquilo de C C2)amino-, dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de (C1-C4) o bencilo, en donde el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros es opcionalmente sustituido por alquilo de (C1-C4) o hidroxialquilo de (Ci-C4), en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, o contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno de heteroátomo adicional, y dicho fenilo es opcionalmente sustituido por amino.
En otra modalidad, Ra es alquilo de (C C4), en donde dicho alquilo de (C1-C4) es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C2), alcoxi de (Ci^alcoxi de (C2-C3)-, amino, (alquilo de Ci-C3)amino-, (alquilo de CrC3)(alquilo de C C2)amino-, cicloalquilo de C3-C6 (opcionalmente sustituido por alquilo de (C1-C4) o hidroxialquilo de (C C4)), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido por alquilo de (Ci-C4)), heteroarilo de 5 a 6 miembros (opcionalmente sustituido por alquilo de (C1-C4)), fenilo y heteroarilo de 9 a 10 miembros.
En otra modalidad, Ra es alquilo de (C1-C4), en donde dicho alquilo de (C1-C4) es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C2), alcoxi de (C-i-C2)alcox¡ de (C2-C3)-, amino, (alquilo de Ci-C3)amino- y (alquilo de Ci-C3)(alquilo de Ci-C2)amino-.
En otra modalidad, Ra es cicloalquilo de C3-C6, en donde dicho cicloalquilo de C3-C6 es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, alquilo de (C1-C4), alcoxi de (CrC2), alcoxi de (CrC2)alcoxi de (C2-C3)-, amino, (alquilo de d-C3)amino- y (alquilo de Ci-C3)(alquilo de C C2)amino-.
En otra modalidad, Ra es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de (C1-C4) o bencilo, en donde el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S.
En otra modalidad, Ra es heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de (C1-C4) seleccionados independientemente, en donde el heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S. En modalidades específicas, el heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido contiene un heteroátomo de oxígeno.
En otra modalidad, Ra es heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros es opcionalmente sustituido por alquilo de (C1-C4) o hidroxiajquilo de (C1-C4), en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, o contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno adicional. En otra modalidad, Ra es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo de (C1-C4) o hidroxialquilo de (C1-C4), en donde el heteroarilo de 6 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno.
En otra modalidad, Ra es fenilo, en donde dicho fenilo es opcionalmente sustituido por amino.
En otra modalidad, Ra es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de (C C4) seleccionados independientemente, en donde el grupo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S.
En otra modalidad, Ra es alquilo de (CrC4), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, en donde: dicho alquilo de (C C4) es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C2), alcoxi de (d-C2)alcoxi de (C2-C3)-, amino, (alquilo de Ci-C3)amino-, (alquilo de C CsXalquilo de Ci-C2)amino- y un cicloalquilo de C3-C6 (opcionalmente sustituido por alquilo de (C C4) o hidroxialquilo de (C C4)), y dicho tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (C1-C4), fenilalquilo de (C1-C4)-, hidroxialquilo de (C C^)- y alcoxi de (C1-C4).
En otra modalidad, Ra es un alquilo de (C1-C4) no sustituido o un alquilo de (C1-C4) sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C2) y alcoxi de (C-i-C2)alcoxi de (C2-C3)-. En otra modalidad, Ra es tetrahidropiranilo, en donde el grupo tetrahidropiranilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de (C1-C4) seleccionados independientemente. En otra modalidad, Ra es tetrahidrofuranilo, en donde el grupo tetrahidrofuranilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de (C1-C4) seleccionados independientemente. En otra modalidad, Ra es piperidinilo, en donde el grupo piperidinilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de (C1-C4) seleccionados independientemente.
En modalidades específicas, Ra es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OCH3, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidro-2/-/-piran-4-ilo, 4-metiltetrahidro-2tf-piran-4-ilo, (3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo o (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En modalidades seleccionadas, Ra es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH o tetrahidro-2H-piran-4-ilo. En otras modalidades específicas, Ra es -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, tetrahidrofuran-3-ilo o 1 -metil-piperidin-4-ilo-.
En otra modalidad, R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C C4)-, haloalquilo de (C1-C4)-, alcoxi de (C C4)-, haloalcoxi de (Ci-C4)-, alcoxi de (Ci-C4)alquilo de (Ci-C6)-, alcoxi de (CrC4)alcoxi de (C2-C6)-, hidroxialquilo de (C1-C4)- o hidroxialcoxi de (C2-C6)-. En otra modalidad, R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (Ci-C4)-, haloalquilo de (C1-C4)-, alcoxi de (C1-C4)-, alcoxi de (CrC4)alquilo de (C-i-C6)-, alcoxi de (CrC4)alcoxi de (C2-C6)-, hidroxialquilo de (C†-C4)- o hidroxialcoxi de (C2-C6)-. En otra modalidad, R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C3)-, haloalquilo de (CrC2)-, alcoxi de (C1-C3)-, haloalcoxi de (C1-C3)-, alcoxi de (Ci-C3)alquilo de (C1-C3)-, alcoxi de (C^CsJalcoxi de (C2-C3)-, hidroxialquilo de (C1-C3)- o hidroxialcoxi de (C2-C3)-. En otra modalidad, R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C3)-, haloalquilo de (CrC2)-, alcoxi de (C1-C3)-, alcoxi de (C C3)alquilo de (C C3)-, alcoxi de (Ci-C3)alcoxi de (C2-C3)-, hidroxialquilo de (C1-C3)- o hidroxialcoxi de (C2-C3)-. En una modalidad seleccionada, R3 es cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, etoxi o 2-hidroxietoxi-. En una modalidad específica, R3 es cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi o hidroxietoxi-.
En otra modalidad, Z es fenilo o fenilalquilo de (Ci-C4)-, en donde cualquier fenilo (incluyendo la porción fenilo de fenilalquilo de (C1-C4)-) es sustituido por R4, R5, R6 y R7, en donde: R4 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde ia porción feniio de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4)- es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C C4) y alcoxi de (C1-C4); y cada uno de R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, hidroxilo, halógeno, hidroxialquilo de (C^-C4), alquilo de (C C4), haloalquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4).
Específicamente, Z es feniio, sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo de (C1-C4), alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C C4).
Más específicamente, Z es feniio, que tiene la fórmula: en donde: RZ1 es H, halógeno, -CF3, alquilo de (CrC4) o alcoxi de (C1-C4); en particular, RZ es H o metilo; RZ2 es H, halógeno, -CF3, alquilo de (C C ) o alcoxi de (C C4); RZ3 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C,-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción feniio de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (CrC4)- es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (CrC4); y RZ4 es hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4) o alcoxi de (Ci-C4). En una modalidad más específica, Z es 3-metoxi-4-cloro-fenilo o 2-metil-5-(hidroximetil)-fenilo.
En otra modalidad, Z es fenilo sustituido por R8, R9 y R10, en donde: R8 y R9 se localizan en átomos adyacentes, y considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O y S, cuyo grupo heterocíclico de 5 miembros es sustituido por R1 ; en donde uno de R10 o R11 es H, halógeno, ciano, alquilo de (Ci-C4), -CF3, alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (Ci-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4), y el otro de R 0 o R11 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo de (C1-C4), alquilo de (C -C4) o alcoxi de (C1-C4).
Específicamente, Z es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (C1-C4), -CF3 y alcoxi de (C1-C4). Más específicamente, Z es un benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituido por cloro, fluoro, -CF3, metilo o metoxi. En una modalidad específica, Z es benzotiazol-6-ilo.
En otra modalidad, Z es piridilo sustituido por R8, R9 y R10, en donde: R8 y R9 se localizan en átomos adyacentes, y considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O y S, cuyo grupo heterocíclico de 5 miembros es sustituido por R11; en donde uno de R10 o R11 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), -CF3, alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C C4), y el otro de R10 o R11 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo de (C1-C4), alquilo de (C C4) o alcoxi de (C C4).
En otra modalidad, Z es pirazolilo, R12 es metilo o trifluorometilo, R13 es H, metilo o trifluorometilo, y R14 es H o metilo. En otra modalidad, Z es pirazolilo, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de metilo y trifluorometilo, y R14 es H o metilo. En una modalidad específica, Z es pirazolilo, R12 es metilo, R13 es metilo o trifluorometilo y R14 es H.
En otra modalidad, Z es pirazolilo, sustituido por R12 y R13, en donde: R12 y R13 se localizan en átomos de carbono adyacentes, y considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico sustituido por R15 y R16; en donde R15 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), -CF3, alcoxi de (C1-C4) , fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4); y R16 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo de (C1-C4) , alquilo de (C1-C4) o alcoxi de (C1-C4).
En otra modalidad, la invención está dirigida a un compuesto de conformidad con la fórmula (I), en donde Z es un grupo heteroarilo bicíclico de 9 miembros, en donde el grupo heteroarilo bicíclico de 9 miembros es un indazolilo o pirazolo[3,4- ?]piridinilo opcionalmente sustituido, unido a la porción quinolil-amino (NR1) por medio de un átomo de anillo de carbono sustituible de la porción de anillo de 5 miembros (pirazolilo) del grupo indazolilo o pirazolo[3,4-o]piridinilo, en donde el indazolilo o pirazolo[3,4- 6]piridinilo es sustituido en la porción de anillo de 6 miembros (fenilo o piridilo) del mismo por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo de (C1-C4) , alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En otra modalidad, Z es un grupo indazolilo o pirazolo[3,4-o]piridinilo opcionalmente sustituido, en donde el grupo Z es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, metilo y metoxi. En modalidades específicas, Z es 4-cloro-1 -/-indazol-3-ilo, 5-cloro-1/-/-indazol-3-ilo, 6-cloro-1H-indazol-3-ilo, 7-cloro-1 - -indazol-3-ilo, 5-fluoro-1H-indazol-3-ilo, 7-fluoro-1/-/-indazol-3-ilo, 5,7-difluoro-1 -/-indazol-3-ilo, 6,7-difluoro-1 - -indazol-3-ilo, 5-metoxi-1 H-indazol-3-ilo o 5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-/)]piridin-3-ilo.
En otra modalidad, la invención está dirigida a un compuesto de conformidad con la fórmula (II): o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R12 y R13 son como se definen en la presente.
En otra modalidad, la invención está dirigida a un método para inhibir la cinasa RIP2, que comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto de conformidad con la fórmula (III): o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la presente, y RZ1 es H, halógeno, -CF3, alquilo de ( C4) o alcoxi de (C1-C4); en particular, RZ1 es H; R22 es H, halógeno, -CF3, alquilo de (CrC4) o alcoxi de (C1-C4); RZ3 es H, halógeno, ciano, alquilo de (CrC4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4)- es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4); y RZ4 es hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4) o alcoxi de (C1-C4).
En un compuesto, o sal del mismo, de fórmula (I), (II) y (III): R1 es H; R2 es -SORa o -S02Ra, y Ra es alquilo de (C1-C4) o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho alquilo de (C1-C4) es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (CrC2), alcoxi de (Ci-C2)alcoxi de (C2-C3)-, amino, (alquilo de CrCsJamino- y (alquilo de CrCaXalquilo de Ci-C2)amino-, y dicho heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros es opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de (C1-C4) seleccionados independientemente, en donde el grupo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S; y R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C3)-, haloalquilo de (Ci-C2)-, alcoxi de (C1-C3)-, alcoxi de (Ci-C3)alquilo de (CrC3)-, alcoxi de (Ci-C^alcoxi de (C2-C3)-, hidroxialquilo de (C1-C3)- o hidroxialcoxi de (C2-C3)-.
En un compuesto, o sal del mismo, de fórmula (I), (II) y (III): R1 es H; R2 es -SOR3 o -S02Ra, y Ra es -CH3l -CH(CH3)2. -C(CH3)3, -CH2CH2OH o tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y R3 es cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi o etoxi.
En un compuesto, o sal del mismo, de fórmula (I), (II) y (III): R1 es H; R2 es -SORa o -S02Ra, y Ra es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OCH3, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, (3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo o (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo; y R3 es cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, etoxi o 2-hidroxietoxi-.
En una modalidad de un compuesto, o sal del mismo, de fórmula (I), como se definió anteriormente, Z es 3-metoxi-4-cloro-fenilo o 2-metil-5-(hidroximetil)-fenilo.
En otra modalidad de un compuesto, o sal del mismo, de fórmula (I), como se definió anteriormente, Z es pirazolilo, R12 es metilo, R13 es metilo o trifluorometilo y R14 es H.
En otra modalidad de un compuesto, o sal del mismo, de fórmula (I), como se definió anteriormente, Z es benzotiazol-6-ilo.
En otra modalidad de un compuesto, o sal del mismo, de fórmula (I), como se definió anteriormente, Z es 4-cloro-1/-/-indazol-3-ilo, 5-cloro-1H-indazol-3-ilo, 6-cloro-1H-indazol-3-ilo, 7-cloro-1H-indazol-3-ilo, 5-fluoro-1H-indazol-3-ilo, 7-fluoro-1 /- -indazol-3-ilo, 5,7-difluoro-1 /- -indazol-3-ilo, 6,7-difluoro-1H-indazol-3-ilo, 5-metoxi-1H-indazol-3-ilo o 5-fluoro-1/-/-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo.
Compuestos específicos de esta invención son: 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1/--pirazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; A/-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lsulfinil)-4-quinolinamina; 6-[(1 ,1-dimetilet¡l)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; 2-((4-((4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-7-metoxiquinolin-6-il)sulfonil)-2-metilpropan-1-ol; N-(4,5-dimetil-1 - -pirazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2 - -piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 2-((4-((4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-7-metilquinolin-6-il)sulfonil)etanol; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-6-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-7-metoxiquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metoxi-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-N)-7-metoxi-6-((2-metoxietil)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-3-il)-7-metoxi-6-(((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2/- -piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro- 2H-piran-4-il)sulfonil)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-[(1 , 1 -dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina; N-1 ,3-benzotiazol-5-il-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2/-/-piran-4- ilsulfonil)-4-quinolinamina; 2-{[4-{[4-cloro-3-(metiloxi)fen¡l]amino}-7-(met¡loxi)-6-quinolinil]sulfonil}etanol; N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina; 2-{[4-[(4,5-dimetil-1/-/-pirazol-3-il)amino]-7-(metiloxi)-6-quinolinil]sulfonil}etanol; N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-1 ,3-benzotiazol-5-il-6-[(1 -metiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; 2-{[4-(1 ,3-benzotiazol-5-ilamino)-7-(metiloxi)-6-quinolinil]sulfonil}etanol; 6-(isopropilsulfonil)-7-metoxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1/-/-pirazol- 3-il)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 -/-pirazol-3-il)-7-etoxiquinolin-4-amina; 6- (fer-butilsulfonil)-7-etoxi-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)quinolin-4-amína; 7- cloro-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 7-cloro-N-(5-fluoro-1/-/-indazol-3-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-7-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-7-(trifluorometil)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-7-(trifluorometil)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1 - -indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1 /-/-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-7-cloro-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-7-etil-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)quinolin-4- amina; N-(5-fluoro-1/- -indazol-3-il)-6-(isoprop¡lsulfonil)-7-met¡lqu¡nolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-6-(isoprop¡lsulfon¡l)-7-met¡lquinolin-4-amina; 6- (ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-etilquinolin-4-amina; 7- etil-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-etil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; (3-((6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxiquinolin-4-il)amino)-4-metilfenil)metanol; 7-etoxi-N-(5-fluoro-1/- -indazol-3-il)-6-(isopropilsulfonil)quinolin-4-amina; N-(7-cloro-1/-/-indazol-3-il)-7-metox¡-6-((tetrahidro-2 -/-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(7-fluoro-1 -/-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(6,7-difluoro-1H-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(7-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxi-N-(5-metoxi-1/-/-indazol-3-il)quinolin- 4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(7-fluoro-1H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5,7-difluoro-1H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-metoxi-1/-/-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(6,7-difluoro-1 -/-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(7-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 7-metoxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-3-il)-6- ((tetrahidro-2/-/-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5,7-difluoro-1/-/-indazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinol'm-4-amina; N-(6-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(6,7-difluoro-1/- -indazol-3-N)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2/- -piran- 4-¡l)sulfon¡l)quinolin-4-amina; 7-metox¡-N-(5-metoxi-1 - -indazol-3-¡l)-6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)sulfon¡l)quinolin-4-amina; N-(5-cloro-1/- -indazol-3-¡l)-7-metoxi-6-((tetrah¡dro-2 -/-p¡ran-4-il)sulfon¡l)qu¡nol¡n-4-amina; N-(7-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metoxi-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-¡l)sulfon¡l)quinolin-4-am¡na¡ A/-1 ,3-benzotiazol-5-¡l-6-(metilsulfonil)-4-qu¡nol¡namina; 7-bromo-N-(4,5-d¡met¡l-1H-pirazol-3-¡l)-6-((tetrah¡dro-2/-/-p¡ran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 7-bromo-6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-d¡metil-1 - -pirazol-3-il)qu¡nolin-4-am¡na; 7-bromo-N-(4-metil-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 -/-pirazol-3-¡l)-6-((tetrahidro-2 - -p¡ran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(4,5-d¡metil-1 H-p¡razol-3-il)-6- (isopropilsulfon¡l)quinol¡n-4-amina; 7-bromo-N-(5-fluoro-1/-/-indazol-3-il)-6-(isopropilsulfon¡l)quinolin- 4-amina; 7-bromo-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-((tetrahidro-2 -/-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina¡ /V-1 ,3-benzot¡azol-5-il-6-[(1 ,1-dimet¡letil)sulfonil]-7-(metilox¡)-4-quinolinamina; 6-(ter-butilsulfonil)-4-((4,5-dimet¡l-1/-/-pirazol-3-il)am¡no)quinolin- 7-ol; 2-((6-(ter-butilsulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-il)oxi)etanol; 6- (ter-butilsulfonil)-7-(difluorometoxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-¡I) quinolin-4-amina; 7- (difluorometoxi)-N-(4,5-dimetil-1 - -pirazol-3-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinolin-7-il)oxi)etanol; (3-((6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-il)metanol; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5-fluoro-1 - -indazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-etil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 7-etil-N-(5-fluoro-1 W-indazol-3-il)-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran- 4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; o una sal, en particular una farmacéuticamente aceptable, de los mismos.
Compuestos seleccionados de esta invención son: 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-¡l)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-[(1 l1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1H-p¡razol-3-¡l)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinol¡n-4-amina; 2-((6-(ter-butilsulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)qu¡nolin-7-il)oxi)etanol; N-(4,5-dimet¡l-1 H-pirazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfon¡l]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1H-p¡razol-3-il)-7-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)sulfon¡l)quinol¡n-4-amina; o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, de los mismos.
Compuestos particulares de esta invención son: 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfonil]-7-(metilox¡)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4- ¡l)sulfonil)quinol¡n-4-am¡na; específicamente, 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1/-/-pirazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, de los mismos.
Compuestos representativos de esta invención se proveen en los ejemplos 1 a 83.
Por consiguiente, un compuesto de la invención incluye un compuesto de fórmula (I), en particular, un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) y los compuestos específicos descritos en la presente, o una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, la invención está dirigida a un método para inhibir la cinasa RIP2, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un humano que necesita del mismo. La invención está dirigida además al uso de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, para inhibir la cinasa RIP2 y/o tratar una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2.
Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos (referidos también como un centro quiral) y pueden existir, por lo tanto, como enantiómeros individuales, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas, o como mezclas de los mismos. Centros quirales, tales como un carbono quiral, o en particular, una porción -SO- quiral, pueden estar también presentes en los compuestos de esta invención. En donde la estereoquímica de un centro quiral presente en un compuesto de esta invención, o en cualquier estructura química ¡lustrada en la presente no se especifique, se pretende que la estructura abarque todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas de los mismos. Por ejemplo, cada una de la (f?)-6-[(1 ,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1 fy-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina y la (S)-6-[(1 ,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1 /- -pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina, son abarcadas por la 6-[(1 ,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina. De esta manera, los compuestos de conformidad con la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) que contengan uno o más centros asimétricos pueden resolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, dicha resolución puede llevarse a cabo (1) mediante la formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) mediante la reacción selectiva con un reactivo específico del estereoisómero, por ejemplo, mediante reducción u oxidación enzimática; o (3) mediante cromatografía de líquidos o de líquidos-gases en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. El experto en la técnica apreciará que en donde el estereoisómero deseado sea convertido en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere otro paso para liberar la forma deseada. En forma alternativa, pueden sintetizarse estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, substratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.
Se entenderá que una forma sólida de un compuesto de la invención puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas, o una mezcla de las mismas. Dichas formas cristalinas pueden exhibir también polimorfismo (es decir, la capacidad para ocurrir en diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen típicamente como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química, pero difieren en empaque, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, pueden tener por lo tanto diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos exhiben típicamente diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de polvos de rayos X, los cuales pueden usarse para su identificación. El experto en la técnica apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas en la cristalización/recristalización del compuesto.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son de preferencia sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse J. Pharm. Sci (1977) 66, pp. 1-19. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención.
Cuando un compuesto de la invención es una base (contiene una porción básica), puede prepararse una forma de sal deseada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, y similares, o con un ácido de piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, o con un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, o con un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, o con un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, o con un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, o similares.
Sales de adición adecuadas se forman de ácidos que forman sales no tóxicas, y ejemplos incluyen acetato, p-aminobenzoato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bismetilensalicilato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, ciclohexilsulfamato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etandisulfonato, etansulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, hidrofumarato, fosfato ácido, yodhidrato, hidromaleato, hidrosuccinato, hidroxinaftoato, isetionato, itaconato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trifluoroacetato y valerato.
Otros ejemplos de sales ácidas de adición incluyen pirosulfato, sulfito, bisulfito, decanoato, caprilato, acrilato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, suberato, sebacato, butino-1 ,4-dioato, hexino-1 ,6-dioato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, lactato, ?-hidroxibutirato, mandelato, y sulfonatos tales como xilensulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato y naftalen-2-sulfonato.
Si un compuesto básico inventivo se aisla como una sal, la forma de base libre correspondiente de ese compuesto puede prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la sal con una base orgánica o inorgánica, convenientemente una base orgánica o inorgánica que tenga un pKa mayor que la forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto de la invención es un ácido (contiene una porción ácida), puede prepararse una sal deseada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo, o similares. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas tales como N-metil-D-glucamina, dietilamina, isopropilamina, trimetilamina, etilendiamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina y piperazina, así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales con uno o más equivalentes de un ácido (si el compuesto contiene una porción básica) o una base (si el compuesto contiene una porción ácida). La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas de sal estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Los compuestos de la invención que tienen una porción básica y una porción ácida pueden estar en la forma de zwitteriones, sal ácida de adición de la porción básica, o sales básicas de la porción ácida.
Esta invención provee también la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, por ejemplo, una sal clorhidrato, en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, por ejemplo, una sal sulfato.
Para los solvatos de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los solvatos de las sales de los compuestos de fórmula (I), que están en forma cristalina, el experto en la técnica apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde las moléculas del solvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden incluir solventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y EtOAc, o pueden incluir agua como el solvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos en donde el agua es el solvente que se incorpora en la red cristalina, son referidos típicamente como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye la totalidad de dichos solvatos, en particular hidratos. Se entenderá que el término "una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, o hidrato del mismo", abarca una sal de un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), un hidrato de un compuesto de fórmula (I), un hidrato de una sal de un compuesto de fórmula (I), y un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
Debido a que los compuestos de fórmula (I) están destinados para su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno se provee de preferencia en forma sustancialmente pura, por ejemplo, por lo menos 60% pura, más convenientemente por lo menos 75% pura, y de preferencia por lo menos 85%, especialmente por lo menos 98% pura (los por cientos (%) son sobre una base de peso por peso). Pueden usarse preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Métodos generales de síntesis Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse usando los procedimientos de síntesis ilustrados en los esquemas siguientes, o recurriendo al conocimiento del experto en química orgánica. Las síntesis provistas en estos esquemas son aplicables para producir los compuestos de la invención que tienen una variedad de diferentes grupos sustituyentes usando precursores apropiados, los cuales son convenientemente protegidos, si es necesario, para lograr compatibilidad con las reacciones esbozadas en la presente. La desprotección subsiguiente, en donde sea necesaria, da los compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Mientras que los esquemas se muestran con compuestos sólo de fórmula (I), son ilustrativos de procedimientos que pueden usarse para obtener los compuestos de la invención.
Los intermediarios (compuestos usados en la preparación de los compuestos de la invención) pueden estar también presentes como sales. De esta manera, con relación a los intermediarios, la frase "compuestos de fórmula (número)", significa un compuesto que tiene esa fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ESQUEMA 1 Pueden sintetizarse 6-bromo-4-cloro-7-metox¡quinolinas por medio de la condensación de una anilina con ácido de Meldrum, seguida de ciclización hasta la hidroxiquinolina. La conversión de la hidroxiquinolina hasta la cloroquinolina puede lograrse con POCI3.
ESQUEMA 2 Puede obtenerse el 4-metiltetrahidro-2H-piran- -tiol mediante la formación del epóxido a partir de la dihidro-2H-piran-4(3H)-ona, seguida de la conversión hasta el tiirano y reducción subsiguiente hasta el tiol.
ESQUEMA 3 Puede sintetizarse el tetrahidropiraniltiol ß-sustituido a partir de la dihidro-2H-piran-4(3H)-ona. La alquilación en la posición ß puede ir seguida de la reducción hasta el alcohol. Después de una separación de los diastereómeros, el isómero cis puede someterse a una mesilación y tratamiento con tiolato de potasio. La remoción del acetato bajo condiciones reductoras, provee el tiol.
ESQUEMA 4 Pueden sintetizarse tetrahidropiraniltioles sustituidos adicionales a partir de piranonas disponibles comercialmente, siguiendo un método similar al esquema 3.
ESQUEMA 5 La alquilación del dioxalato de etilo con propionitrilo, seguida de condensación con hidrazina, puede proveer 3-amino-4-metil- H-pirazol-5-carboxilato de etilo.
ESQUEMA 6 La síntesis de la 5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-/3]piridin-3-amina puede comenzar con la amidación del ácido 2-cloro-5-fluoro-3-piridincarboxílico. La reducción de la amida hasta el nitrilo seguida de la reacción con hidrazona, da el azaindazol.
TFAA, Et3N DCM, 0 °C ESQUEMA 7 Pueden unirse grupos "Z" sustituyentes al núcleo de la quinolina mediante el tratamiento de la 4-cloroquinolina con la amina apropiada bajo condiciones de microondas, o mediante calentamiento en presencia de ácido. El sulfuro puede instalarse entonces bajo condiciones catalizadas por paladio. El tratamiento del sulfuro con Fe(lll)CI y un equivalente de ácido peryódico o la adición cuidadosa de oxona, provee el sulfóxido. Más reacción con exceso de oxona provee la sulfona.
ESQUEMA 8 En forma alternativa, el grupo "Z" puede instalarse después de la formación del sulfuro catalizada por paladio, y antes de la oxidación del sulfuro.
ESQUEMA 9 En otro método, puede instalarse el grupo "Z" como el último paso después de la formación del sulfuro catalizada por paladio y la oxidación del sulfuro. Sin embargo, la oxidación después de la instalación del grupo "Z" como en los esquemas 3 y 4, puede llevar a menos subproducto de N-óxido.
ESQUEMA 10 Pueden sintetizarse 3-bromo-4-sulfonilanilinas a partir de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno. El desplazamiento del flúor del arilo con un tiol seguido de oxidación hasta la sulfona, provee el sulfonilnitrobenceno. El nitrobenceno puede ser reducido hasta la anilina con Sn(ll)CI como en este esquema o con hierro/ácido acético como en el esquema 7.
R,-3" '?^ ?^?,,??G ^ ^ ESQUEMA 11 Pueden sintetizarse 7-bromoquinolinas por medio del nitrobenceno apropiado. La reducción del nitrobenceno hasta la anilina seguida de reacción con ácido de Meldrum, da la imina, la cual puede ser ciclizada hasta el núcleo de la hidroxiquinolina. La funcionalización hasta el cloruro puede ocurrir por medio de reacción con POCI3. El grupo "Z" puede instalarse entonces como el último paso.
ESQUEMA 12 Pueden sintetizarse 4,7-dicloro-6-yodoquinolinas por medio de la condensación de una anilina con [(etiloxi)metiliden]propanodioato de dietilo, seguida de ciclización hasta el éster de arilo. Después de la hidrólisis del éster y descarboxilación, la conversión de la hidroxiquinolina hasta la cloroquinolina puede lograrse con POCI3.
ESQUEMA 13 La desmetilación de las 7-metoxiquinolinas puede logarse mediante el tratamiento de la quinolina con isopropiltiolato de sodio.
ESQUEMA 14 Puede sintetizarse la quinolina sustituida con hidroxietilo alquilando las hidroxilquinolinas del esquema 13.
ESQUEMA 15 En forma alternativa, la alquilación para instalar el sustituyente hidroxietilo puede hacerse antes de la instalación del grupo "Z" o la sulfona.
ESQUEMA 16 Pueden formarse 7-d¡fluorometoxiquinol¡nas por medio de la desmetilación de la metoxiquinolina, seguida de la secuencia de alquilación/descarboxilación en un recipiente para instalar el grupo difluorometoxi.
ESQUEMA 17 Pueden sintetizarse compuestos que contienen pirazol sustituidos con hidroximetilo, instalando primero el 3-am¡no-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo en el núcleo de la quinolina, seguida de reducción hasta el alcohol.
ESQUEMA 18 Las sulfonas hidroxiladas podrían sufrir una ciclización interna para formar sulfonas cíclicas tras la desmetilación del sustituyente 7-metoxi.
ESQUEMA 19 Quinolinas que contienen 6-tetrahidropiranilsulfonilo podrían ser alquiladas directamente para instalar un grupo a-metilo específicamente cuando el grupo R3 es un grupo alquilo (Me o Et).
Los compuestos de esta invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP2, en particular, uveítis, síndrome de fiebre asociada con la enzima convertidora de interleucina-1 (ICE, conocida también como caspasa-1), dermatitis, lesión aguda del pulmón, diabetes mellitus tipo 2, artritis (específicamente artritis reumatoide), trastornos inflamatorios del intestino (tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad inflamatoria del intestino extra-intestinal y de inicio temprano, prevención de lesión por reperfusión-isquemia en órganos sólidos (específicamente el riñon) en respuesta a la isquemia inducida por la cirugía cardiaca, el trasplante de órganos, la sepsis y otros ataques, enfermedades del hígado (esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica y hepatitis autoinmune), enfermedades alérgicas (tales como asma), reacciones al trasplante (tales como enfermedad de injerto contra hospedero), enfermedades autoinmunes (tales como lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple) y trastornos granulomatosos (tales como sarcoidosis, síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegener y enfermedad pulmonar intersticial).
Los compuestos de esta invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de uveítis, fiebre asociada con la enzima convertidora de interleucina-1 (ICE), síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegener y sarcoidosis.
El tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la cinasa RIP2, o más ampliamente, el tratamiento de enfermedades mediadas por el sistema inmune que incluyen, pero no están limitadas a, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, prevención del rechazo de trasplante y similares, puede lograrse usando un compuesto de esta invención como una terapia, o en terapia de combinación doble o múltiple, en particular para el tratamiento de casos refractarios, tal como en combinación con otros agentes anti-FNT y/o antiinflamatorios, los cuales pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas como es sabido en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse en combinación con corticosteroides y/o agentes anti-FNT para tratar síndrome de Blau o sarcoidosis de inicio temprano; o en combinación con agentes biológicos anti-FNT u otros agentes biológicos antiinflamatorios para tratar enfermedad de Crohn; o en combinación con 5-ASA (mesalamina) o sulfasalazina para tratar colitis ulcerosa; o en combinación con corticosteroides y/o metotrexato a bajas dosis para tratar granulomatosis de Wegener o sarcoidosis o enfermedad pulmonar intersticial; o en combinación con un agente biológico (por ejemplo anti-FNT, anti-IL-6, etc.) para tratar artritis reumatoide; o en combinación con anti-IL-6 y/o metotrexato para tratar fiebre asociada con la enzima convertidora de interleucina-1 (ICE).
Ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides, en particular corticosteroides de bajas dosis (tales como Deltasone® (prednisona)) y agentes biológicos antiinflamatorios (tales como Acterma® (mAb anti-IL6R) y Rituximab® (mAb anti-CD20)). Ejemplos de agentes anti-FNT adecuados incluyen agentes biológicos anti-FNT (tales como Enbrel® (etanecerpt)), Humira® (adalimumab), Remicade® (infliximab) y Simponi® (golimumab)).
Esta invención provee también un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, específicamente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2, por ejemplo, las enfermedades y trastornos citados en la presente.
La invención provee también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2, por ejemplo, las enfermedades y trastornos citados en la presente.
Se pretende que una "cantidad terapéuticamente efectiva" signifique aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesita de dicho tratamiento, sea suficiente para efectuar el tratamiento, como se define en la presente. De esta manera, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad de un agente inventivo que, cuando se administra a un humano que necesita del mismo, es suficiente para modular o inhibir la actividad de la cinasa RIP2, de modo que dicha condición de enfermedad que sea mediada por esa actividad sea reducida, aliviada o prevenida. La cantidad de un compuesto dado que corresponderá a dicha cantidad variará, dependiendo de factores tales como el compuesto particular (por ejemplo, la potencia (plC50), eficacia (EC5o) y la vida media biológica del compuesto particular), la condición de enfermedad y su severidad, y la identidad (por ejemplo, edad, estatura y peso) del paciente que necesita de tratamiento, pero no obstante puede ser determinada habitualmente por el experto en la técnica. Asimismo, la duración de tratamiento y el período de administración (período entre las dosificaciones y la oportunidad de las dosificaciones, por ejemplo, antes/con/después de los alimentos) del compuesto variarán, de acuerdo con la identidad del mamífero que necesita de tratamiento (por ejemplo, peso), el compuesto particular y sus propiedades (por ejemplo, características farmacéuticas), la enfermedad o el trastorno y su severidad y la composición específica y el método que están siendo usados, pero no obstante pueden ser determinados por el experto en la técnica.
Se pretende que el término "tratar" o "tratamiento" signifique por lo menos la mitigación de una condición de enfermedad en un paciente. Los métodos de tratamiento para la mitigación de una condición de enfermedad incluyen el uso de los compuestos en esta invención en alguna manera convencionalmente aceptable, por ejemplo, para la prevención, el retardo, la profilaxis, la terapia o la cura de una enfermedad o trastorno mediado. Enfermedades y trastornos específicos que pueden ser particularmente susceptibles al tratamiento usando un compuesto de esta invención, se describen en la presente.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo la administración sistémica y la administración tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, administración parenteral, administración transdérmica, administración rectal y administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración diferentes de la enteral, transdérmica o por inhalación, y es típicamente mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye la administración intravenosa o intramuscular y la inyección subcutánea o la infusión. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente ya sea inhalada a través de la boca o a través de los conductos nasales. La administración tópica incluye la aplicación a la piel.
Los compuestos de la invención pueden administrarse una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación, en donde un número de dosis se administran a intervalos de tiempo variables por un período dado. Por ejemplo, pueden administrarse las dosis una, dos, tres o cuatro veces por día. Las dosis pueden administrarse hasta que se logre el efecto terapéutico deseado, o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y vida media, los cuales pueden ser determinados por el experto en la técnica. Además, los regímenes de dosificación adecuados, que incluyen la duración en que dichos regímenes se administran, para un compuesto de la invención, dependen de la enfermedad o el trastorno que está siendo tratado, la severidad de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado, la edad y condición física del paciente que está siendo tratado, la historia médica del paciente que se va a tratar, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado, y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la técnica. Los expertos en la técnica entenderán además que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir el ajuste dado por la respuesta de un paciente individual al régimen de dosificación o con el tiempo conforme cambian las necesidades del paciente individual.
Para su uso en terapia, los compuestos de la invención se formularán normalmente, pero no necesariamente, en una composición farmacéutica antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, la invención está dirigida también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y empacarse en forma global, en donde una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede extraerse y darse entonces al paciente, tal como con polvos, jarabes y soluciones para inyección. En forma alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y empacarse en forma de dosificación unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo, puede administrarse una o más tabletas o cápsulas. Una dosis de la composición farmacéutica contiene por lo menos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención (es decir, un compuesto de fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo). Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un compuesto de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente un compuesto de la invención. Sin embargo, en ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa en la presente, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo implicado en la provisión de forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan, de modo que se eviten las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y las interacciones que resultarían en composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe ser de hecho de pureza suficientemente alta para hacerlo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención y el excipiente o los excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán típicamente en una forma de dosificación adaptada para administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Formas de dosificación convencionales incluyen aquellas adaptadas para (1 ) administración oral tales como tabletas, cápsulas, capletas, pildoras, trociscos, polvos, jarabes, elíxires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sachets y cachets; (2) administración parenteral tales como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal tales como supositorios; (5) inhalación tales como aerosoles y soluciones; y (6) administración tópica tales como cremas, ungüentos, lociones, soluciones, pastas, rocíos, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, pueden elegirse excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que puedan cumplir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el acarreo o el transporte del compuesto o los compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o porción del cuerpo, hacia otro órgano, o porción del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el acatamiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, llenadores, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes mojantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensión, emulsificantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes que enmascaran el sabor, agentes colorantes, agentes anti-formación de torta, humectantes, agentes quelantes, plastificadores, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, agentes tensoactivos y agentes reguladores de pH. El experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función, y pueden tener funciones alternativas que dependen de qué tanto el excipiente está presente en la formulación, y qué otros ingredientes están presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la aptitud en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existen muchos recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables, y pueden ser útiles en la selección de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical-Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos usados comúnmente en la técnica se describen en Reminqton's Pharmaceutical-Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosificación oral sólida tal como una tableta o cápsula que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y un diluyente o llenador. Diluyentes y llenadores adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa y almidón pregelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un desintegrante. Desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa de sodio. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invención, sino más bien provean una guía para el experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Mientras que se describen modalidades particulares de la presente invención, el experto en la técnica apreciará que pueden hacerse varios cambios y modificaciones sin que se aparten del espíritu y alcance de la invención.
Los nombres para los compuestos intermediarios y finales descritos en la presente se generaron usando un programa de designación de software. Los expertos en la técnica apreciarán que en ciertos casos este programa nombrará un compuesto estructuralmente descrito como un tautómero de ese compuesto. Se entenderá que se pretende que cualquier referencia a un compuesto nombrado o un compuesto estructuralmente descrito abarque todos los tautómeros de dichos compuestos y cualquier mezcla de tautómeros de los mismos.
En las siguientes descripciones experimentales, pueden usarse las siguientes abreviaturas: PREPARACION 1 6-Bromo-4-cloro-7-(metiloxi)quinolina Paso 1. 5-((f4-Bromo-3-(metiloxi)fenillamino)metiliden)-2,2-dimetil-1.3-dioxano-4.6-diona: Se puso a reflujo 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (8.5 g, 58 mmoles) en ortoformiato de trimetilo (50 mL, 450 mmoles) a 105°C por 1 hora. Entonces se añadió 4-bromo-3-metoxianilina (10.5 g, 50.4 mmoles), y el reflujo se continuó por otra hora. La suspensión se filtró, y el sólido se lavó con MeOH y se secó en vacío, para dar 5-({[4-bromo-3-(metiloxi)fenil]amino}metiliden)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (17 g, 49 mmoles, 96% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 1.68 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 7.1 1 (dd, J = 8.6 Hz, 2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 1 1.23 (br. s., 1 H).
Paso 2. 6-Bromo-7-(metiloxi)-4-quinolinol: A éter difenílico (68 mL, 420 mmoles) a 230°C se añadió 5-({[4-bromo-3-(metiloxi)fenil]amino}metiliden)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (15 g, 42 mmoles), y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hexano después de haber sido enfriada hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con hexano. El sólido pardo se secó bajo vacío durante la noche, para dar 6-bromo-7-(metiloxi)-4-quinolinol (10 g, 33 mmoles, 79% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 3.94 (s, 3H), 5.99 (dd, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.4 Hz, 5.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 1 1.68 (br. s., 1 H).
MS (m/z) 254, 256 (M+H+).
Paso 3. 6-Bromo-4-cloro-7-(metiloxi)quinolina: Se agitó 6-bromo-7-(metiloxi)-4-quinolinol (4.17 g, 16.41 mmoles) en oxicloruro de fósforo (7.73 mL, 82 mmoles) a 1 10°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió lentamente en carbonato de sodio saturado con hielo bajo agitación. La suspensión resultante se filtró, el sólido se enjuagó con agua y se secó en vacío durante la noche, para dar 6-bromo-4-cloro-7-(metiloxi)quinolina (4.6 g, 16 mmoles, 97% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 4.05 (s, 3H), 7.61 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1 H).
MS (m/z) 272, 274 (M+H+).
Los siguientes intermediarios pueden obtenerse en una manera análoga: PREPARACIÓN 2 e-Bromo- V-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina Una mezcla de 6-bromo-4-cloro-7-(metiloxi)quinolina (0.42 g, 1.5 mmoles) y 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina (0.17 g, 1.5 mmoles) se calentó en EtOH (3 mL) a 80°C en un tubo sellado por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió Et2O (10 mL). El precipitado, 6-bromo-/V-(4,5-dimetiI- H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina, se filtró y se secó, para dar un sólido pardo. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 12.63 (br. s., 1H), 10.42 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1H), 6.71 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
MS (m/z) 347, 349 (M+H+).
Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera análoga. Puede usarse isopropanol como el solvente además de etanol.
PREPARACIÓN 3 4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-tiol Paso 1 : 1,6-Dioxaespirof2.5loctano: A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (28.6 g, 130 mmoles) en DMSO (200 mL) en un RBF de dos cuellos (500 mL) se añadió NaH (5.19 g, 130 mmoles, 60% en aceite mineral) en porciones bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La agitación se continuó por una hora, y entonces se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de dihidro-2H-piran-4(3 -/)-ona (10 g, 100 mmoles) en DMSO (10 mL). La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, entonces se vertió en agua helada (300 mL) y se extrajo con Et20 (2 x 200 mL). El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, para dar 1 ,6-dioxaespiro[2.5]octano (4.9 g, 42.9 mmoles, 43.0% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d: 1.52 - 1.59 (m, 2 H), 1.89 (ddd, J =13.20, 8.40, 4.67 Hz, 2 H), 2.71 (s, 2 H), 3.79 - 3.95 (m, 4 H).
Paso 2: 6-Oxa-1-tiaespiror2.5loctano: A una solución de 1 ,6-dioxaespiro[2.5]octano (200 mg, 1.752 mmoles) en MeOH (5 mL) se añadió tiourea (133 mg, 1.75 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80°C por 4 horas. El precipitado que se formó durante el curso de la reacción se filtró. El filtrado se diluyó con Et2Ü (100 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó, para dar el aceite incoloro 6-oxa-1-tiaespiro[2.5]octano (216 mg, 1.659 mmoles, 95% de rendimiento). 1H RMN (cloroformo-d) d: 3.97 (dt, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.76 (ddd, J = 11.5, 9.2, 2.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.22 (ddd, J = 13.4, 9.5, 3.9 Hz, 2H), 1.55 (d. J = 13.4 Hz, 2H).
Paso 3: 4-Metiltetrahidro-2H-piran-4-tiol: A una solución bajo reflujo de 6-oxa-1-tiaespiro[2.5]octano (200 mg, 1.54 mmoles) en THF (5 mL) se añadió LiAIH4 en THF (0.40 mL, 0.80 mmoles) gota a gota. La reacción se agitó por 1 hora, entonces se enfrió hasta 0°C y se extinguió con agua (1 mL). La mezcla se agitó por 10 minutos y se extrajo con Et20 (2 x 10 mL). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (10 g) y se eluyó con EtOAc a 10% en hexano, para dar el producto deseado (94 mg, 46%) como un aceite incoloro. 1H RMN (cloroformo-d) d: 3.78 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 4H), 1 .73 - 1 .84 (m, 2H), 1 .64 - 1.73 (m, 3H), 1.51 (s, 3H).
PREPARACIÓN 4 Trans-3-?? eti I tetra h i d ro-2H-p i ra n -4-ti o I Paso 1 : 3-Metiltetrahidro-4H-piran-4-ona: A una solución de LDA (2.0 M en heptano THF/etilbenceno, 12.0 mL, 24.0 mmoles) en THF (100 mL) enfriada hasta -78°C se añadió una solución de dihidro-2/-/-piran-4(3H)-ona (2 g, 20.0 mmoles) y HMPA (3.5 mL, 20.0 mmoles) en THF (70 mL) gota a gota. Después de agitación por 5 minutos, se añadió Mel (6.25 mL, 100 mmoles) en THF (30 mL) a la solución anterior, la reacción se calentó hasta 0°C y se conservó por 2 horas, entonces se calentó hasta temperatura ambiente por 10 minutos, y entonces se enfrió de nuevo hasta 0°C. La mezcla de reacción se extinguió con NH4CI saturado y se extrajo con Et20 (2 x 200 mL). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó por medio de una columna de gel de sílice (100 g), usando Et20 a 10 a 20% en DCM, para dar el aceite anaranjado 3-met¡ldihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.2 g, 19.30 mmoles, 96% de rendimiento). 1H RMN (cloroformo-c/) d: 4.12 - 4.32 (m, 2H), 3.67 - 3.81 (m, 2H), 2.60 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (di, J = 17.1, 6.1 Hz, 1 H), 2.41 (dt, J = 14.1 , 2.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Paso 2: 7rans-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol: A una solución de 3-metildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.28 g, 20.0 mmoles) en DCE (50 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (8.47 g, 40.0 mmoles), seguido de ácido acético (3.4 mL, 59.9 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con Et20 (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La mezcla de reacción se purificó sobre una columna de gel de sílice (100 g) usando EtOAc a 50 a 60% en hexano, para dar dos productos (las estructuras se confirmaron mediante experimentos de nOe): 7ra/is-3-metiltetrahidro-2W-piran-4-ol (206 mg, 9% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d: 0.97 (d, J = 13.39 Hz, 3 H), 1.63 - 1.87 (m, 3 H), 3.10 (d, J =11.37 Hz, 1 H), 3.43 - 3.58 (m, 3 H), 3.90 -3.99 (m, 1 H).
C s-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (790 mg, 34% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d: 0.96 (d, J = 6.57 Hz, 3 H), 1.58 - 1.66 (m, 1 H), 1.92 (m, J = 12.66, 4.64, 2.46, 2.46 Hz, 2 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.35 (td, J = 9.85, 4.55 Hz, 1 H), 3.44 (td, J = 11.87, 2.27 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 12.25, 3.66 Hz, 1 H), 3.97 - 4.03 (m, 1 H).
Paso 3: Metansulfonato de c/s-3-metiltetrahidro-2 -/-piran-4-ilo: A una solución de c/s-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (780 mg, 6.71 mmoles) en DCM (20 mL) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.63 mL, 8.06 mmoles) seguido de trimetilamina (1.87 mL, 13.43 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 3 horas, entonces se extinguió con agua y se extrajo con DCM (2 x 30 mL). El extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, para dar el aceite incoloro metansulfonato de c s-3-metiltetrahidro-2 -/-piran-4-ilo (1.4 g, 7.21 mmoles, 107% de rendimiento), el cual se usó para el siguiente paso sin purificación.
Paso 4: Etanotioato de frans-S-3-met¡ltetrahidro-2/-/-piran-4-ilo): Se añadió tioacetato de potasio (882 mg, 7.72 mmoles) a una solución de metansulfonato de c/s-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo (500 mg, 2.57 mmoles) en DMA (8 mL), y la reacción se calentó a 80°C por 24 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con Et20 (3 x 30 mL). Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 20 mL) y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, para dar un aceite rojo (mancha individual en la TLC) como el producto deseado, etanotioato de rrans-S-3-metiltetrahidro-2/- -piran-4-ilo) (445 mg, 2.55 mmoles, 99% de rendimiento), el cual se usó para el siguiente paso sin purificación.
Paso 5: rrans-3-metiltetrahidro-2/-/-piran-4-tiol: Se añadió amoníaco (2.0 M en MeOH, 10.400 mL, 20.80 mmoles) a etanotioato de trans-S-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo (440 mg, 2.52 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C por 12 horas. Después de concluir lo anterior, la mezcla se concentró en vacío para dar un sólido anaranjado. El sólido se filtró sobre una columna de gel de sílice ISCO (25 g), usando EtOAc a 10 a 20% en hexano, para dar el producto deseado rrans-3-metiltetrahidro-2/-/-piran-4-tiol (71 mg, 0.54 mmoles, 21.27% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d: 1.02 - 1.08 (m, 3 H), 1.76 - 1 .95 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 3.13 (m, J = 9.00, 4.28, 4.28, 2.40 Hz, 1 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 3.64 (dt, J = 1 1.49, 4.48 Hz, 1 H), 3.88 - 3.96 (m, 1 H).
PREPARACIÓN 5 i2R6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-pirari-4-tiol Paso 1 : 2.6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol: A una solución de 2,6-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (3 g, 23.41 mmoles) en DCE (60 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (14.88 g, 70.2 mmoles) seguido de ácido acético (8.1 mL, 140 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con Et2Ü (3 x 50 mL). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, para dar el producto deseado 2,6-dimet¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4-ol como un aceite incoloro (3 g, 23.04 mmoles, 98% de rendimiento).
H RMN (cloroformo-d) d: 1.19 - 1.26 (m, 6 H), 1.83 (d, J = 12.13 Hz, 2 H), 1.93 (dd, J = 12.00, 4.67 Hz, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H).
Paso 2: Metansulfonato de 2,6-dimetiltetrahidro-2H-p¡ran-4-ilo: A una solución de 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol (3 g, 23.04 mmoles) en DCM (100 mL) se añadió cloruro de mesilo (2.16 mL, 27.7 mmoles) seguido de EÍ3N (6.42 mL, 46.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora y se extinguió con agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 50 mL), y el extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó sobre una columna de sílice ISCO (40 g) usando EtOAc a 50% en hexano, para dar el sólido blanco metansulfonato de 2,6-dimetiltetrahidro-2/- -piran-4-ilo (2.17 g, 10.42 mmoles, 45.2% de rendimiento). 1H RMN (cloroformo-d) 5: 1.26 (d, J = 6.06 Hz, 6 H), 1.40 - 1.51 (m, 2 H), 2.12 (dd, J = 12.13, 4.80 Hz, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.42 - 3.59 (m, 2 H), 4.82 (s, 1 H).
Paso 3: Etanotioato de S-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo): A una solución de metansulfonato de 2,6-dimetiltetrahidro-2AY-piran-4-ilo (2.17 g, 10.42 mmoles) en DMA (25 mL) se añadió tioacetato de potasio (2.380 g, 20.84 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 65°C por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con Et20 (100 mL), y el extracto orgánico se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (50 g) usando EtOAc a 10 a 20% en hexano, para dar el producto deseado etanotioato de S-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo) (1.93 g, 10.25 mmoles, 98% de rendimiento). 1H RMN (cloroformo-d) d: 4.03 - 4.09 (m, 1 H), 3.65 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.65 - 1.71 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
MS (m/z) 189 (M+H+).
Paso 4: (2R,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-tiol: Se añadió amoníaco (2.0M en MeOH, 6.37 ml_, 12.75 mmoles) a etanotioato de S-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo) (500 mg, 2.66 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 23°C por 20 horas. La reacción se llevó a cabo lentamente y se calentó a 40°C por otras 4 horas, seguido de concentración en vacío y purificación sobre una columna ISCO (columna de gel de sílice de 25 g) usando EtOAc a 0 a 10% en hexano, para dar (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2W-piran-4-tiol (308 mg, 79% de rendimiento). La estructura se confirmó mediante experimento de nOe. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d: 1.20 (d, J = 6.32 Hz, 6 H), 1.58 - 1.77 (m, 5 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.88 - 4.04 (m, 2 H).
El siguiente intermediario se sintetizó en una manera análoga usando cloruro de p-toluensulfonilo en el paso 2, más que cloruro de metansulfonilo.
PREPARACIÓN 6 A -(4,5-Dimetil-1H-pirazol -il)-7-(metilox^ quinolinamina Método A: Una mezcla de 6-bromo-/V-(4,5-dimetil-1/-/-pirazol-3-¡l)-7-(metiloxi)-4-quinolinam¡na (250 mg, 0.60 mmoles), tetrahidro-2H-piran-4-tiol (70 mg, 0.60 mmoles), ter-butóxido de potasio (200 mg, 1.8 mmoles), (oxidi-2,1-fenilen)bis-(difenilfosfina) (32 mg, 0.060 mmoles) y bis(dibencil¡denoacetona)paladio (55 mg, 0.06 mmoles) en 3.9 mL de DMF, se calentó a 100°C en un vial sellado purgado con nitrógeno por 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se concentraron, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Isco CombiFlash, NH3 2N a 0% a 10%/MeOH en DCM), para dar /V-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina (80 mg, 35%).
MS (m/z) 385 (M+H+).
Puede usarse también 1 ,4-dioxano como el solvente. En casos en donde la quinolina de partida sea una sal clorhidrato, puede añadirse también un equivalente de trietilamina.
Método B: En forma alternativa, pueden llevarse a cabo reacciones de acoplamiento como sigue: A una solución de quinolina (1 eq) en dioxano (0.1 M) se añadieron (oxidibencen-2,1-diil)bis(difenilfosfano) (0.1 eq), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.1 eq), ter-butóxido de potasio (1-2 eq), tiol (1.2 eq) y trietilamina (1 - 3 eq). El matraz se purgó con nitrógeno y se calentó bajo nitrógeno por 3 horas a 90°C antes de que se vertiera en EtOAc. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se lavó con EtOH a 25% en cloruro de metileno y entonces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_i y se concentraron hasta un aceite pardo. El residuo se purificó por medio de Isco CombiFlash.
Los siguientes análogos se obtuvieron en una manera análoga: PREPARACION 7 : T^^L^C02H TFAA, NEt3 I NX Cl DCM, 0 °C Paso 1 . 2-Cloro-5-fluoro-3-piridincarboxamida: Se disolvió ácido 2-cloro-5-fluoro-3-piridincarboxílico (20 g, 1 10 mmoles) en DCM (400 mL), y entonces se añadió a 0°C DMF (88 µ?, 1.1 mmoles). Después de la adición de la DMF, se añadió gota a gota a 0°C cloruro de oxalilo (26 mL, 300 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y se concentró en vacío. El líquido amarillo resultante se disolvió en 1 ,4-dioxano (400 mL), se enfrió hasta 0°C y se burbujeó NH3 (gaseoso) (19.4 g, 1 140 mmoles) a través de la solución por 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla blanca resultante se filtró y el filtrado se concentró, para dar el producto deseado como un sólido blanco (18 g, 89% de rendimiento).
MS (m/z) 175 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.53 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.88 (s, 1 H).
Paso 2. 2-Cloro-5-fluoro-3-pirid¡ncarbonitrilo: Se suspendió 2-cloro-5-fluoro-3-piridincarboxamida (18 g, 102 mmoles) en DCM (500 mL), y entonces se añadió a 0°C trietilamina (31 mL, 220 mmoles). Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (TFAA) (16 mL, 110 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. El material de partida blanco de carboxamida desapareció después de 20 minutos a 0°C, indicando el término de la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, y entonces se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, y el filtrado se concentró hasta un residuo pardo. El residuo se purificó mediante Isco Combiflash (EtOAc a 8% a 20%/hexano; columna de 330 g). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron, para dar el producto deseado como un sólido blanco (15 g, 96% de rendimiento).
MS (m/z) 157 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 8.68 (dd, 1 H), 8.83 (d, 1 H).
Paso 3. 5-Fluoro-1H-DÍrazolof3.4-b1pir¡din-3-amina: Se disolvió 2-cloro-5-fluoro-3-piridincarbon¡trilo (15.3 g, 98 mmoles) en 1-butanol (300 mL), y entonces se añadió monohidrato de hidrazina (16.82 mL, 293 mmoles), seguido de ácido clorhídrico (4N en dioxano) (0.244 mL, 0.977 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a 70°C por 4 horas, y el sólido cristalino amarillo resultante se recogió mediante filtración (12.5 g, 84% de rendimiento).
MS (m/z) 153 (M+H+).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.56 (s, 2 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 12.07 (s, 1 H).
PREPARACION 8 Paso 1: 2-Bromo-1-f(1.1-dimetiletil)tio1-4-nitrobenceno: A un matraz de fondo redondo que contenía 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (15 g, 68 mmoles) y 2-metil-2-propanotiol (8.4 mL, 75 mmoles) en DMF (45 mL), se añadió carbonato de potasio (10.37 g, 75 mmoles). La reacción se calentó hasta 50°C por 3 días, y se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y salmuera (1x) y se concentraron hasta sequedad, para dar 2-bromo-1-[(1 ,1-dimetiletil)tio]-4-nitrobenceno (19 g, 66 mmoles, 98% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
Paso 2: 2-Bromo-4-n¡trofenil 1 ,1-dimetiletil sulfona: A un matraz de fondo redondo que contenía 1 ,1-dimetiletil sulfuro de 2-bromo-4-nitrofenilo (15 g, 53 mmoles) en MeOH (89 mL) y agua (89 mL), se añadió oxona (49 g, 80 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se añadieron una cantidad adicional de oxona (25 g), MeOH (30 mL) y agua (30 mL) en ese tiempo. Después de 24 horas, se añadió más oxona (25 g), y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La reacción se neutralizó con NaOH 1 N y se añadió DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre sulfato de magnesio y se purificaron por medio de cromatografía en columna en 2 lotes (ISCO-Rf, 120 g, EtOAc a 0 a 30%/hexano), para dar 2-bromo-4-nitrofenil 1 ,1-dimetiletil sulfona (9.6 g, 30 mmoles, 56% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 1.35 (s, 9 H).
Paso 3: 3-Bromo-4-(ter-butilsulfonil)anilina: Una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (17 g, 73 mmoles) y HCI concentrado (24 ml_) en MeOH (49 mL) se enfrió hasta 0°C, y se añadió en una porción 2-bromo-1-(ter-butilsulfonil)-4-nitrobenceno (4.7 g, 15 mmoles). Después de 5 horas, la reacción se enfrió hasta 0°C y se neutralizó cuidadosamente con NaOH 6N (-75 mL). Se añadió acetato de etilo (350 mL), y la mezcla se filtró en porciones (el precipitado blanco tapona el papel filtro). Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad, para dar 3-bromo-4-(ter-butilsulfonil)anilina (3.8 g, 13 mmoles, 90% de rendimiento).
MS (m/z) 236, 238 (M-foutilo+H+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.41 (s, 2 H), 1.25 (s, 9 H).
El siguiente intermediario se sintetizó mediante un método análogo: PREPARACIÓN 9 3-Bromo-4-(metilsulfonil)anilina: A una suspensión de 2-bromo-1- (metilsulfonil)-4-nitrobenceno (18.6 g, 66.4 mmoles) en ácido acético (221 mL), se añadió hierro (1 1.13 g, 199 mmoles) en porciones a 0°C. La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche, y entonces se vertió lentamente en agua (150 mL), EtOAc (600 mL) y NaOH 2N (450 mL) con agitación. Se añadió lentamente carbonato de sodio sólido (-300 g) a la solución parda hasta que cesara el burbujeo y la solución alcanzara pH~10. La solución se transfirió a un embudo de separación, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta sequedad, para dar 3-bromo-4-(metilsulfonil)anilina (10.5 g, 42.0 mmoles, 63.2% de rendimiento).
H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.66 (d, J 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 3.19 (s, 3 H).
MS (m/z) 250, 252 (M+H).
PREPARACIÓN 10 Paso 1 : (3-Cloro-4-vodofenil)amino1metiliden|propanodioato de dietilo: Se disolvió 3-cloro-4-yodoanilina (15 g, 59 mmoles) en [(etiloxi)metiliden]propanodioato de dietilo (19 ml_, 95 mmoles), y se calentó hasta 160°C por 4 horas bajo un condensador de reflujo. El condensador se removió entonces para permitir que el EtOH hirviera. Después de una hora, se enfrió hasta temperatura ambiente en donde se solidificó, se dividió, y el sólido se suspendió en hexanos. La mezcla se filtró y la torta se lavó varias veces con hexanos, para dar un sólido gris (23 g, 91 %).
MS (m/z) 424.0 (M+H)+.
Paso 2: 7-Cloro-4-hidroxi-6-vodo-3-quinolincarboxilato de etilo: A éter difenílico (100 mL, 630 mmoles) a 240°C, se añadió {[(3-cloro-4-yodofenil)amino]metiliden}propanodioato de dietilo (18 g, 43 mmoles) en porciones. La reacción se calentó por 5 horas antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. Después de que alcanzó la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con hexanos (150 mL) y la suspensión se filtró. La torta se enjuagó con hexanos (2 x 100 mL), y entonces se secó bajo vacío (6.7 g, 41 %).
Paso 3: Ácido 7-cloro-4-hidroxi-6-vodo-3-auinolincarboxílico: Se suspendieron 7-cloro-4-hidroxi-6-yodo-3-quinolincarboxilato de etilo (6.7 g, 18 mmoles) y NaOH (3.5 g, 89 mmoles) en THF (50 mL) y agua (50 mL). La reacción se calentó entonces hasta 70°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, en donde se concentró parcialmente para remover el THF. La solución acuosa se acidificó entonces usando HCI concentrado. La suspensión resultante se filtró y la torta se lavó con agua (2 x 100 mL), y entonces se secó bajo vacío durante la noche, para dar el producto deseado (6.4 g, 93%). 1H RMN (DMSO-de) d 14.78 (s, 1 H), 13.47 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.70 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
Paso 4: 7-Cloro-6-vodo-4-quinolinol: A éter difenílico (44 mL, 276 mmoles) a 240°C, se añadió ácido 7-cloro-4-hidroxi-6-yodo-3-quinolincarboxílico (6.4 g, 18 mmoles) en porciones. La mezcla se calentó por 3 horas antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con hexanos (200 mL) y se sónico. La suspensión se filtró y la torta se lavó con hexanos (2 x 100 mL) y se secó bajo vacío, para dar el producto deseado (4.9 g, 71%).
MS (m/z) 306.0 (M+H)+.
Paso 5: 4,7-Dicloro-6-yodoquinolina: Se suspendió 7-cloro-6-yodo-4-quinolinol (4.9 g, 16 mmoles) en POCI3 (50 mL, 536 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. La mezcla se concentró entonces y el residuo se enfrió hasta 0°C y se extinguió cuidadosamente mediante la adición de Na2C03 acuoso saturado. La suspensión resultante se filtró, y la torta se enjuagó con agua (2 x 50 mL). Después de la desecación del material bajo vacío, se disolvió en DCM y se concentró sobre gel de sílice. La carga seca se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc a 20 -> 50% en hexanos). La concentración de las fracciones dio el producto deseado como un sólido blanco (3.4 g, 63%). 1H RMN (DMSO-cfe) d 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1 H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1 H).
MS (m/z) 323.9 (M+H)+.
PREPARACION 11 3-Amino-4-metil-1//-pirazol-5-carboxilato de etilo A una solución agitada de propiononitrilo (1 g, 18.16 mmoles) en THF (40 mL) enfriada hasta -78°C, se añadió LDA en heptano/THF/etilbenceno (10.89 mL, 21.79 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora, y entonces se añadió a una solución de oxalato de dietilo (2.65 g, 18.16 mmoles) en THF (40 mL) enfriada hasta -78°C. La solución resultante se agitó a -78°C por 2 horas, se dejó que se calentara hasta 0°C, y entonces se extinguió mediante la adición de NH4CI acuoso. Entonces se añadió HCI 3N hasta alcanzar pH=5. Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se formó un precipitado amarillo tras la concentración parcial, y se filtró. El solvente restante se removió para dar un aceite pardo. El aceite residual e hidrazina (1.140 mL, 36.3 mmoles) se disolvieron en ácido acético (3 mL) y benceno (100 mL), y se pusieron a reflujo por 16 horas usando una trampa de Dean-Stark. Se recogieron 1.5 mL de agua. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la solución se decantó del precipitado en el fondo del matraz. El solvente se removió en vacío, y se añadió salmuera (20 mL) y entonces se extrajo con EtOAc (3 x 70 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, para dar un aceite incoloro. El precipitado de la reacción se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se combinó con el aceite anterior y el solvente se removió en vacío, para dar un sólido blanco de 3-amino-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1.92 g, 1 .35 mmoles, 62.5% de rendimiento) como el producto deseado. 1H RMN (cloroformo-d) d: 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (m/z) 170 (M+H+).
EJEMPLO 1 6-(ter-Butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4- amina Paso 1. 6-(ter-Butiltio)-4-cloro-7-metoxiauinolina: Una mezcla de 6-bromo-4-cloro-7-metoxiquinol¡na (50 g, 183 mmoles), Pd(Ph3P)4 (5.30 g, 4.59 mmoles), carbonato de sodio (48.6 g, 459 mmoles) y 1 ,4-dioxano (895 mL), se purgó con nitrógeno por 10 minutos. Se añadió 2-metil-2-propanotiol (tBuSH; 22.75 mL, 202 mmoles), y la reacción se calentó a 70°C por 4 días. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se baldeó a través de un tapón de gel de sílice que se había prehumedecido con EtOAc usando EtOAc a 100% como el eluyente. Las fracciones que contenían al producto se trituraron con MeOH y se combinaron, para dar 6-(ter-butiltio)-4-cloro-7- metoxiquinolina (37.5 g, 128 mmoles, 69.6% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H).
MS (m/z) 282.
Paso 2. 6-(ter-Butilsulfonil)-4-cloro-7-metoxiauinolina: A una solución de 6-(ter-butiltio)-4-cloro-7-metoxiquinol¡na (18.5 g, 63.0 mmoles) en EtOAc (315 mL) y agua (315 mL), se añadió oxona (44.6 g, 72.5 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta sequedad, se disolvieron en una cantidad mínima de MeOH a 10%/DCM, se cargaron sobre una columna de sílice Biotage de 340 g, y se purificaron por medio de cromatografía en columna (Biotage-SP-1 , 340 g, EtOAc a 100% por 20 minutos, entonces MeOH a 0% a 20%/EtOAc). Las fracciones más limpias se concentraron hasta sequedad y se trituraron con EtOAc, para dar 6-(ter-butilsulfonil)-4-cloro-7-metoxiquinolina (15.2 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H).
MS (m/z) 314.
Paso 3. 6-(ter-Butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina: A una solución de 6-(ter-butilsulfonil)-4-cloro-7-metoxiquinolina (4.7 g, 14.98 mmoles) y 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina (1.998 g, 17.97 mmoles) en EtOH (74.9 mL), se añadió HCI concentrado (2 gotas). La reacción se calentó a 70°C por 42 horas. La reacción se concentró hasta sequedad, y se dividió entre DCM y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x) y se concentraron hasta sequedad. El material se trituró con 1 :1 de acetonitrilo/agua (60 mL) (2x) y se secó en un horno de vacío durante la noche, para dar 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-p¡razol-3-¡|)_7-metoxiquinolin-4-amina (4.3 g, 11.07 mmoles, 73.9% de rendimiento).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.26 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 1.24 - 1.38 (m, 9 H).
MS (m/z) 389.
EJEMPLO 2 /V-(4,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran- - ilsulfln¡l)-4-quinolinamina A una solución de cloruro de hierro (III) (1 mg, 6 pmoles) y N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina (80 mg, 0.21 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) agitada por 5 minutos, se añadió ácido peryódico (52 mg, 0.23 mmoles). Después de 4 horas, la reacción se extinguió con Na2S2Ü3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (NH3 2N a 0% a 10%/MeOH en DCM). El material purificado contenía cierta cantidad de sulfona oxidada en exceso, y se volvió a purificar mediante CLAR de fase invertida, para dar /V-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)-4-quinolinamina (10 mg, 12%).
H RMN (DMSO-ae) d ppm 12.29 (br. s., 1 H), 9.43 - 9.62 (br. s. 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.20 - 3.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.63 - 1.73 (m, 4H).
MS (m/z) 401 (M+H+).
EJEMPLO 3 6-r(1 -Dimetiletil)sulfinill-N-(4.5-dimetil-1H-pirazol-3-il - metn quinolinamina Paso 1 : 4-Cloro-6-f(1 ,1-dimetiletil)tio1-7-(metiloxi)quinolina: Se añadieron 6-bromo-4-cloro-7-(metiloxi)quinolina (700 mg, 2.6 mmoles), carbonato de sodio (1.1 g, 6.4 mmoles), 1 ,4-dioxano (25.5 mL), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (300 mg, 0.26 mmoles) y í-butiltiol (0.29 mL, 2.6 mmoles) a un vial de microondas, y se purgaron con nitrógeno por 10 minutos. Después de calentamiento a 80°C durante la noche, la reacción era sólo -50% completa, y se añadió más tetraquis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (150 mg). La reacción se purgó con nitrógeno por 10 minutos, se añadió tiol (290 pL), y la reacción se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se dividió entre EtOAc y una solución de tiosulfato de sodio acuoso/bicarbonato de sodio (5:1 , 2M). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x), y los extractos orgánicos combinados se cargaron en seco sobre sílice. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna (ISCO-Rf (EtOAc a 0 a 100%/hexano)), para dar 4-cloro-6-[(1,1-dimet¡letil)t¡o]-7-(metiloxi)qu¡nolina (260 mg, 0.91 mmoles, 36% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H).
MS (m/z) 282 (M+H).
Paso 2: 6-r(1.1-Dimetiletil)tiol-N-(4,5-d¡metil- H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina: Una mezcla de 4-cloro-6-[(1 ,1-dimetiletil)tio]-7-(metiloxi)quinolina (250 mg, 0.89 mmoles), 4,5-dimetil-1 - -pirazol-3-amina (99 mg, 0.89 mmoles) y EtOH (8.9 mL) se trató con 2 gotas de HCI concentrado y se calentó a 80°C por 1 hora. La reacción se concentró hasta sequedad, se suspendió en DCM y se filtró, para dar 6-[(1 ,1-dimet¡letil)tio]-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina (175 mg, 0.45 mmoles, 50% de rendimiento) como la sal HCI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 14.05 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 12.67 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.30 (s, 9 H).
MS (m/z) 357 (M+H).
Paso 3: 6-r(1.1-Dimetiletil)sulfinill-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ih-7-(metiloxi)-4-quinolinamina: Una mezcla de 6-[(1 ,1-d¡metiletil)tio]-N-(4,5-dimetil-1/- -p¡razol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinol¡nam¡na (184 mg, 0.52 mmoles), THF (4.9 mL), agua (246 µ?) y oxona (159 mg, 0.258 mmoles), se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x), y los extractos orgánicos combinados se cargaron en seco sobre gel de sílice y se purificaron por medio de cromatografía en columna (ISCO-Rf, 12 g, MeOH a 0 a 20%/DCM), que proveyó 96 mg del producto deseado y 65 mg de 1 :1 de SM/Pdt. Los 65 mg de la relación 1 :1 de SM/Pdt se trataron con THF (2 mL), agua (0.2 mL) y oxona (30 mg). La reacción se agitó por 1 hora. De nuevo, la reacción se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x), y los extractos orgánicos combinados se combinaron con los 96 mg del material 92% puro, se cargaron en seco sobre gel de sílice y se purificaron por medio de cromatografía en columna (ISCO-Rf, 4 g, MeOH a 0 a 20%/DCM), para dar 6-[(1 ,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1/- -pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina (90 mg, 0.24 mmoles, 47% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.21 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 1.17 (s, 9 H).
MS (m/z) 373 (M+H).
La sulfona puede generarse en el paso tres añadiendo un equivalente completo de oxona. Los siguientes ejemplos se obtuvieron en manera análoga, comenzando con la quinolina apropiada a partir de preparaciones anteriores y/o las fuentes comerciales: EJEMPLO 5 N-(4.5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2Ay-piran-4- il)sulfoniQquinolin-4-amina Se absorbieron N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2/- -piran-4-iltio)-4-quinolinamina (150 mg, 0.39 mmoles) y oxona (240 mg, 0.39 mmoles) en THF (1 mL) y agua (1 mL), y se agitaron a temperatura ambiente. Una vez concluida mediante LCMS, la reacción se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó mediante CLAR de fase invertida. Las fracciones deseadas se neutralizaron usando una resina de MP-carbonato que se filtró y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en 2 mL de agua y MeCN cada uno. La solución se sónico y la suspensión resultante se filtró y se secó bajo vacío, para dar el compuesto del título (29 mg, 17%). 1H RMN (DMSO-c/6) d 12.25 (br. s., 1 H), 9.29 (br. s., 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3H), 3.88 - 3.98 (m, 2H), 3.74 - 3.88 (m, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.69 (m, 4H).
MS (m/z) 417 (M+H+).
En forma alternativa, pueden usarse EtOAc o MeOH como el componente orgánico en la mezcla de solventes a relaciones que varían de 4:1 a 1 :1 de material orgánico: acuoso.
Los siguientes ejemplos se obtuvieron en una manera análoga, comenzando con la quinolina apropiada a partir de las preparaciones anteriores o las fuentes comerciales: EJEMPLO 12 6-(ter-Butilsulfonil)-4-((4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-ol Una solución de 6-(ter-butilsulfonil)-A/-(4,5-dimetil-1 /-/-pirazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina (170 mg, 0.44 mmoles) y propan-2-tiolato de sodio (260 mg, 2.6 mmoles) se calentó a 150°C en DMF por 3 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (TFA a 0.1 %, 6% a 75% en MeCN en TFA a 0.1 % en agua; columna Waters-Sunfire de 5 pm, 30x150 mm). Las fracciones se recogieron y se concentraron hasta un aceite. La mezcla cruda se purificó mediante TLC preparativa (elución con NH4OH a 10% en PrOH). La mancha deseada se raspó, y el producto se disolvió en MeOH, se filtró y se aisló como el sólido amarillo 6-(fer-butilsulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-ol (23 mg, 14% de rendimiento) mediante la evaporación del solvente. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d = 8.86 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.27 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.93 (s, 3 H).
MS (m/z) 375 (M+H+).
EJEMPLO 13 6-(ter-Butilsulfonin-N-í5-fluoro-1H-pirazolor3.4-blpiridin-3-¡n-7- metoxiquinolin-4-amina Paso 1 : 4-Cloro-6-f(1 ,1-dimetiletil)tio1-7-(metiloxi)quinolina: Método A: Se desoxigenaron 6-bromo-4-cloro-7- (metiloxi)quinolina (1.87 g, 5.42 mmoles), carbonato de sodio (1.44 g, 13.55 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.31 g, 0.27 mmoles) en DMF (30 mL) por 10 minutos en un tubo sellado. Se añadió 2-metil-2-propanotiol (0.62 mL, 5.42 mmoles). La mezcla se calentó hasta 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y una solución saturada de tiosulfato de sodio y bicarbonato de sodio (5:1 en v/v). La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, y las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc a 0 a 35%/hexano), para dar el compuesto del título (1.51 g, 85%).
MS (m/z) 282 (M+H)+.
En forma alternativa, esta reacción puede llevarse a cabo usando NaHCC>3 como la base o usando 1 ,4-dioxano como el solvente. Las temperaturas de reacción varían de 50°C a 100°C con base en el substrato.
Método B: En forma alternativa, pueden llevarse a cabo reacciones de acoplamiento como sigue: A una solución de quinolina (1 eq) en dioxano (0.1 M) se añadió (oxidibencen-2, 1-diil)bis(difenilfosfano) (0.1 eq), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.1 eq), ter-butóxido de potasio (1.25 eq), tiol (1.2 eq) y trietilamina (3 eq). El matraz se purgó con nitrógeno, y se calentó bajo nitrógeno por 3 horas a 90°C antes de que se vertiera en EtOAc. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se lavó con EtOH a 25% en cloruro de metileno, y entonces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta un aceite pardo. El residuo se purificó por medio de Isco CombiFlash.
Paso 2: 4-Cloro-6-f( 1 , 1 -dimetiletil)sulfon¡n-7-(metiloxi)quinolina: Se agitaron 4-cloro-6-[(1 , 1-dimetiletil)tio]-7-(metiloxi)quinolina (1.03 g, 3.66 mmoles) y oxona (3.37 g, 5.48 mmoles) en MeOH (10 mL) y agua (10 mL) a temperatura ambiente. Una vez que la reacción había concluido se filtró, y la torta se lavó con MeOH. El filtrado se concentró, se disolvió en EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio, y entonces se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc a 0 a 50%/hexano), para dar el compuesto del título (0.46 g, 39% de rendimiento).
MS (m/z) 314 (M+H)+.
En forma alternativa, esta reacción puede llevarse a cabo usando un sistema de solventes de THF:agua o EtOAc:agua (4:1 , 2:1 o 1 : 1 ).
Paso 3: 6-(ter-Butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-pirazolof3.4-b1piridin-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina: Se combinaron 4-cloro-6-[(1 ,1 -dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)quinolina (200 mg, 0.64 mmoles), 5-fluoro-1 /- -pirazolo[3,4-b]piridin-3-am¡na (97 mg, 0.64 mmoles) y EtOH (1 .5 ml_) junto con 2 gotas de HCI concentrado, y se calentaron hasta 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con MeOH:Et20 y se filtró. La torta se enjuagó con Et^O. El sólido recogido se disolvió entonces en MeOH y se liberó de la base usando resina de MP-carbonato. La resina se filtró y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo (93 mg, 32%). 1H RMN (DMSO-cfe) d 13.54 (br. s., 1 H), 10.01 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
MS (m/z) 430 (M+H)+.
En forma alternativa, esta reacción puede llevarse a cabo usando NMP o alcohol isopropílico como el solvente, y/o mediante calentamiento hasta 150°C en un reactor de microondas. Cuando se usa NMP como solvente, la mezcla de reacción se inyecta directamente en una CLAR de fase invertida para purificación.
Los siguientes ejemplos se obtuvieron en una manera análoga, comenzando con la quinolina apropiada a partir de las preparaciones anteriores y/o las fuentes comerciales: EJEMPLO 66 A/-1.3-Benzotiazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina Paso 1 : 5-((r3-Bromo-4-(metilsulfonil)fenillamino)metiliden)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona: Una mezcla de 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (1.7 g, 12 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (24 mL) se calentó a reflujo por 2 horas, tiempo en el cual se añadió 3-bromo-4-(metilsulfonil)anilina (3 g, 12 mmoles). La reacción se agitó a 105°C por 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtración se lavó con MeOH y se secó para dar 5-({[3-bromo-4-(metilsulfonil)fenil]amino}metiliden)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (3.5 g, 8.66 mmoles, 72.2% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 11.31 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H).
MS (m/z) 404, 406 (M+H).
Paso 2: 7-Bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinol, A un matraz de 3 cuellos que contenía éter difenílico (17 ml_) a 240°C, se añadió 5-({[3-bromo-4-(metilsulfonil)fenil]amino}metiliden)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (3.5 g, 8.6 mmoles). Después de que la adición concluyó, se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se diluyó con hexanos y se filtró. El producto crudo se disolvió en DCM, se cargó en seco sobre sílice y se purificó por medio de cromatografía en columna (Biotage, MeOH a 0 a 20%, EtOAc). Las fracciones deseadas se concentraron, para dar 7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinol (800 mg, 2.7 mmoles, 31% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.09 (br. s., 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.92 - 8.10 (m, 2 H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H).
MS (m/z) 302, 304 (M+H).
Paso 3: 7-Bromo-4-cloro-6-(metilsulfonil)quinolina: Una mezcla de 7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinol (800 mg, 2.65 mmoles) y oxicloruro de fósforo (12.300 mL, 132 mmoles) se calentó a 110°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se trató cuidadosamente con solución de bicarbonato de sodio saturado hasta que todo el POCI3 residual fuese neutralizado. La mezcla se filtró y el precipitado se secó y se aisló, para dar 7-bromo-4-cloro-6-(metilsulfonil)quinolina (690 mg, 2.1 mmoles, 81% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.07 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H).
MS (m/z) 320, 322 (M+H).
Paso 4: A/-1,3-Benzotiazol-5-il-7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina: Se combinaron 7-bromo-4-cloro-6-(metilsulfonil)quinolina (500 mg, 1.6 mmoles), 1,3-benzotiazol-5-amina (234 mg, 1.56 mmoles) y EtOH (3.1 mL), y se calentaron en el microondas a 150°C por 10 minutos. La reacción se concentró hasta sequedad, para dar /V-1 ,3-benzotiazol-5-il-7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina como la sal HCI en rendimiento cuantitativo.
H RMN (400 Hz, DMSO-cfe) d ppm 11.69 (br. s., 1 H), 9.55 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.54 - 8.63 (m, 2 H), 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H).
MS (m/z) 434, 436 (M+H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de la misma manera como el ejemplo anterior, usando la quinolina apropiada de las preparaciones anteriores y/o los materiales disponibles comercialmente.
EJEMPLO 73 A/-1.3-Ben2otiazol-5-il-6-r(1.1-dimetiletil)sulfonill-7-(metiloxi)-4- quinolinamina Paso 1. /V-1 ,3-Benzotiazol-5-il-6-fn .1-dimetiletil)tiol-7-(metiloxi)- 4-quinolinamina: Se irradiaron 4-cloro-6-[(1 ,1-dimet¡letil)tio]-7- (metiloxi)quinolina (0.20 g, 0.66 mmoles) y 1 ,3-benzotiazol-5-amina (0.10 g, 0.66 mmoles) en isopropanol (2 mL), mediante microondas a 150°C por 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se purificó por medio de cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc a 0 a 50%/hexano, MeOH a 0 a 5%/DCM), para dar /V-1 ,3-benzotiazol-5-il-6-[(1 ,1-dimetiletil)tio]-7- (metiloxi)-4-quinolinamina (0.26 g, 0.67 mmoles, 94% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 1.28 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.6 Hz, 2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.42 (s, 1H).
MS (m/z) 396 (M+H+).
Paso 2. A/-1 ,3-Benzotiazol-5-il-6-f(1 ,1-dimetiletil)sulfonill-7-(metiloxi)-4-quinolinamina: Se agitaron A/-1 ,3-benzotiazol-5-il-6-[(1 ,1-dimetiletil)tio]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina (0.14 g, 0.34 mmoles) y oxona (0.32 g, 0.52 mmoles) en MeOH (2 mL) y agua (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y la torta se lavó con MeOH. El filtrado se concentró, se disolvió en sulfóxido de dimetilo, se purificó por medio de CLAR de fase invertida (columna Waters-SunFire Prep C18 OBD 5 pm, 30x100 mm, acetonitrilo a 20 a 30%/agua, TFA a 0.1%, 40 mUmin, 10 min), para dar la sal de ácido trifluoroacético. La sal se basificó con carbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se secó en vacío, para dar /V-1 ,3-benzotiazol-5-il-6-[(1 ,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina (0.040 g, 0.091 mmoles, 26.6% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 1.32 (s, 9H), 3.98 (s, 3H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6 Hz, 2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.69 (s, 1H).
MS (m/z) 428 (M+H+).
EJEMPLO 74 2-((6-(ter-Butilsulfonil -((4,5-dimetil-1H-pirazol-3-ihamino)quinol¡n-7- ¡DoxQetanol Una suspensión de 6-(ter-butilsulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 /-/-pirazol- 3-il)amino)quinolin-7-ol (50.0 mg, 0.134 mmoles) y carbonato de potasio (55.4 mg, 0.401 mmoles) en DMF (0.65 mL) se agitó por 2 minutos antes de que se añadiera 2-bromoetanol (47.3 µ?, 0.668 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción cruda se filtró y el residuo se purificó por medio de cromatografía de fase invertida de Gilson (TFA a 0.1 %, 6% a 75% en MeCN en TFA a 0.1 % en agua, columna Waters-Sunfire de 5 µ?t? 30x150 mm). Las fracciones recogidas se evaporaron hasta sequedad, para dar 2-((6-(ter-butilsulfonil)-4-((4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-il)oxi)etanol (15.6 mg, 22% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (metanol-d4) d ppm 9.23 (br. s., 1 H), 8.38 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.39 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 5.1 , 4.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
MS (m/z) 418, 419 (M+H+).
EJEMPLO 75 6-(ter-Butilsulfonil)-7-(difluorometoxi)-N-(4.5-dimet¡l-1H-pirazol-3- il)quinolin-4-amina Paso 1. 6-Bromo-4-cloroquinolin-7-ol: Se absorbió 6-bromo-4-cloro-7-metoxiquinolina (5 g, 18.4 mmoles) en DCE (15 mL) antes de que se añadiera gota a gota BBr3 (5.20 mL, 55.0 mmoles). La reacción se calentó entonces hasta 100°C por medio de microondas por 2 horas. La reacción se pipeteó cuidadosamente en MeOH agitado. La suspensión entonces se concentró. Entonces se absorbió en 50 mL de MeOH y se filtró. La torta se enjuagó con MeOH una vez y se secó bajo vacio, para dar el compuesto del título (4.82 g, 99%).
MS (m/z): 258, 260 (M+H+).
Paso 2. 6-Bromo-4-cloro-7-(difluorometoxi)quinolina: A una solución en DMF (15 mL) de 6-bromo-4-cloroquinolin-7-ol (3 g, 1 1.6 mmoles), se añadió carbonato de cesio (1 .34 g, 34.8 mmoles). Después de 30 minutos, se añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metilo (2.5 ml_, 23.2 mmoles), y la reacción se calentó hasta 80°C durante la noche. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en DCM y se filtró. El filtrado se concentró. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, para dar el producto como un sólido pardo claro (750 mg, 20%).
MS (m/z): 308, 310 (M+H+).
Paso 3. 6-Bromo-7-(difluorometoxi)-A/-(4,5-dimetil-1 -/-pirazol-3-il)quinolin-4-amina: Se absorbieron 6-bromo-4-cloro-7- (difluorometoxi)quinolina (750 mg, 2.4 mmoles) y 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina (270 mg, 2.4 mmoles) en NMP (5 ml_) antes de que se añadieran 2 gotas de HCI concentrado. La reacción se calentó hasta 80°C durante la noche antes de fuese concentrada. El residuo se suspendió entonces en 5 ml_ de DCM, se sónico y se filtró. El sólido se lavó con DCM, y el producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (820 mg, 84%).
MS (m/z): 383, 385 (M+H+).
Paso 4. 6-(ter-Butiltio)-7-(difluorometoxi)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-i0quinolin-4-amina: A un vial se añadieron 6-bromo-7-(difluorometoxi)-A/-(4,5-dimetil-1/-/-pirazol-3-il)quinolin-4-amina (410 mg, 1.07 mmoles), Pd2dba3 (98 mg, 0.11 mmoles), Xantphos (61.9 mg, 0.11 mmoles) y carbonato de sodio (284 mg, 2.67 mmoles) antes de que se evacuara y se volviera a llenar el vial con nitrógeno. Entonces se añadió 1 ,4-dioxano (5000 µ?) seguido de í-butiltiol (133 µ?, 1.18 mmoles). La reacción se calentó entonces hasta 95°C durante la noche. El calentamiento adicional en el microondas por 30 minutos a 120°C, permitió que la reacción llegara a término. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, para dar el producto como un sólido pardo amarillo (430 mg, 97%).
MS (m/z): 393 (M+H+).
Paso 5. 6-(ter-Butilsulfonil)-7-(difluorometoxi)-A/-(4.5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina: Se absorbió 6-(ter-outiltio)-7-(difluorometoxi)-/V-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina (430 mg, 1.10 mmoles) en EtOAc (6 mL) y agua (6 mL) antes de que se añadiera oxona (775 mg, 1.26 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se concentró. El residuo se disolvió entonces en DMSO:MeOH (5 mL), se filtró a través del filtro de una jeringa, y se purificó mediante CLAR de fase invertida. El material purificado se disolvió en MeOH y se liberó de la base usando una resina de MP-carbonato. Después de que se dejó que la mezcla se asentara sobre la resina durante la noche, la resina se filtró y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró entonces, para dar el producto del título como un sólido amarillo (164 mg, 32%). 1H RMN (DMSO-de) d 12.51 (br. s., 1 H), 10.44 (br. s., 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.49 (t, J = 73 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
MS (miz): 425 (M+H+).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de la misma manera como el ejemplo anterior.
EJEMPLO 77 2-((4-(BenzordUiazol-5-ilamino -6-(ter-butilsulfonihauinolin-7-ihoxi)etanol Paso 1. 2-((6-Bromo-4-cloroquinolin-7-il)oxi)etanol: A una solución en THF (20 mL) de 6-bromo-4-cloroquinolin-7-ol (1000 mg, 3.87 mmoles), se añadió NaH (232 mg, 5.80 mmoles, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 30 minutos antes de que se añadiera 2-bromoetanol (0.33 mL, 4.64 mmoles), y la reacción se calentó hasta 80°C durante la noche. Entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, para dar el producto como un sólido amarillo (970 mg, 83%).
MS {miz): 302, 304 (M+H+).
Paso 2. 2-((4-(Benzofdltiazol-5-ilamino)-6-bromoquinolin-7-iOoxOetanol: 2-((6-bromo-4-cloroquinolin-7-il)oxi)etanol (0.97 g, 3.21 mmoles), benzo[d]tiazol-5-amina (0.58 g, 3.85 mmoles), 1 ,4-dioxano (5 mL) y 2 gotas de HCI concentrado, se combinaron y se calentaron hasta 150°C por 30 minutos por medio de microondas. Se concentraron sobre gel de sílice y se purificaron mediante cromatografía de vaporización instantánea. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (560 mg, 40%).
MS (m/z): 416, 418 (M+H+).
Paso 3. 2-((4-(benzofd1tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butiltio)quinolin-7-il)oxi)etanol: A un vial se añadieron 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-bromoquinolin-7-il)oxi)etanol (100 mg, 0.24 mmoles), Pd2dba3 (22 mg, 0.02 mmoles), Xantphos (14 mg, 0.02 mmoles) y carbonato de sodio (64 mg, 0.60 mmoles). El vial se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces antes de que se añadieran 1 ,4-dioxano (1 mL) y entonces ter-butiltiol (30 µ?, 0.26 mmoles). La reacción se calentó hasta 90°C durante la noche. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se extinguió con 2 mL de NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo usando EtOAc (3 x 5 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó entonces mediante cromatografía de vaporización instantánea, lo cual dio el producto como una película amarilla (90 mg, 84).
MS (m/z): 426.1 (M+H+).
Paso 4. 2-((4-(benzo[dltiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)-quinolin-7-il)oxi)etanol: Se disolvió 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butiltio)quinolin-7-¡l)oxi)etanol (90 mg, 0.21 mmoles) en MeOH (3 mL) antes de que se añadieran agua (3 mL) y entonces oxona (130 mg, 0.21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró y el residuo se absorbió en 2 mL de 1 :1 de DMSO:MeOH, se filtró a través del filtro de una jeringa, y se purificó mediante CLAR de fase invertida, para dar el compuesto del título (42 mg, 43%). 1H RMN (DMSO-d6) d 9.83 (br. s., 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 4.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
MS (m/z): 458 (M+H+).
EJEMPLO 78 í3-((6-(ter-Buti1sulfonil)-7-metoxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1tf-pirazol-5- iDmetanol Paso 1 : Clorhidrato de 3-(f6-r(1.1-dimetiletil)sulfonin-7-(metiloxi)-4-quinolinillamino)-4-metil-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo: Se disolvieron 6-(ter-butilsulfonil)-4-cloro-7-metoxiquinolina (420 mg, 1.338 mmoles) y 3-amino-4-metil-1/- -pirazol-5-carboxilato de etilo (249 mg, 1.472 mmoles) en EtOH con dos gotas de HCI (4M en dioxano) añadidas, y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 5 horas, seguido entonces de enfriamiento a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH y se secó al aire, para dar clorhidrato de 3-((6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxiqu¡nolin-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (586 mg, 1.213 mmoles, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de) d: 1.31 - 1.38 (m, 12 H), 2.13 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.37 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 9.24 (br. s., 1 H), 11.33 (br. s., 1 H), 14.10 (br. s., 1 H), 14.76 (br. s., 1 H).
MS (m/z) 447 (M+H+).
Paso 2: (3-((6-(ter-Butilsulfonil)-7-metoxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-il)metanol: Se suspendió clorhidrato de 3-((6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxiquinol¡n-4-il)amino)-4-metil-1 - -pirazol-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0.207 mmoles) en THF (2 mL), y se añadió gota a gota hidruro de litio-aluminio (1.0 M en THF, 0.518 mL, 0.518 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas antes de que se extinguiera con agua (0.1 mL), NaOH (2N, 0.1 mL) y NH4CI (saturado, 0.4 mL) secuencialmente. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04l se filtraron y se concentraron antes de que se purificaran sobre una columna de gel de sílice ISCO de 10 g usando 10 a 20% de hidroxido de amonio a 10% en IPA en EtOAc, para dar el producto deseado (3-((6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1 /-/-pirazol-5-il)metanol como un sólido blanquecino (16 mg, 0.040 mmoles, 19.11% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 1.32 (s, 9 H), 1.84 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.48 (d, J = 5.31 Hz, 2 H), 5.21 (t, J = 5.56 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 5.56 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 5.56 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.36 (br. s., 1 H), 12.48 (br. s., 1 H).
MS (m/z) 405 (M+H+).
EJEMPLO 79 N-(4,5-Dimet¡l-1H-pirazol-3 l)-7-me il)sulfonil)quinolin-4-amina Paso 1 : 4-Cloro-7-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)- quinolina: A un RBF secado al horno se añadieron 4-cloro-7-metil-6- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolina (450 mg, 1.381 mmoles) y THF (18 mL). La solución se enfrió hasta -78°C y se añadió LHMDS (4.14 mL, 4.14 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (0.345 mL, 5.52 mmoles), y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado, y la reacción se extrajo con DCM (2x), se lavó con salmuera (1x) y se cargó en seco sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna (columna Biotage-SP- , MeOH a 0 a 15%/EtOAc, 50 g), para dar 4-cloro-7- metil-6-((4-metiltetrahidro-2/- -piran-4-il)sulfonil)quinolina (125 mg, 0.305 mmoles, 22.10% de rendimiento) la cual era apenas 83% pura, pero se llevó como estaba hacia el siguiente paso.
H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 9.02 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.72 - 3.86 (m, 2 H), 3.45 (td, J = 11.9, 1.8 Hz, 2 H), 2.77 - 2.91 (m, 3 H), 1.90 - 2.11 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.43 (s, 3 H).
MS (m/z) 340.
Paso 2: N-(4.5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2 - -piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina: Una mezcla de 4-cloro-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolina (50 mg, 0.122 mmoles) y 4,5-dimetil-1/-/-pirazol-3-amina (16.29 mg, 0.147 mmoles) en EtOH (1221 µ?) se trató con 1 gota de HCI concentrado (0.122 mmoles) y se calentó hasta 70°C por 3 días. La reacción se diluyó con agua y DMSO, se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó por medio de CLAR de fase invertida (acetonitrilo a 10 a 60%/agua con TFA a 0.1%). Las fracciones que contenían al producto se concentraron hasta sequedad y el aceite resultante se trató con EtOAc/hexano y se concentró hasta sequedad, para dar sal de ácido 2-trifluoroacético de N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2tf-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina (10 mg, 0.016 mmoles, 12.74% de rendimiento) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 14.25 (br. s., 1 H), 12.71 (br. s., 1 H), 11.28 (br. s., 1 H), 9.23 (br. s., 1 H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1 H). 7.91 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.01 - 2.18 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.36 - 1.56 (m, 5 H).
MS (m/z) 415.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de la misma manera como el ejemplo anterior.
Composiciones farmacéuticas EJEMPLO A Se preparan tabletas usando métodos convencionales, y se formulan como sigue: Ingrediente Cantidad por tableta Compuesto del ejemplo 1 5 mg Celulosa microcristalina 100 mg Lactosa 100 mg Almidón glicolato de sodio 30 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 237 mg EJEMPLO B Se preparan cápsulas usando métodos convencionales, y se formulan como sigue: Ingrediente Cantidad por tableta Compuesto del ejemplo 3 15 mg Almidón desecado 178 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 195 mg Prueba biológica: Se desarrolló una prueba de unión basada en polarización fluorescente, para cuantificar la interacción de compuestos de prueba novedosos en la cavidad de unión al ATP de RIPK2, mediante competencia con un ligando competitivo de ATP marcado con fluorescencia. Se purificó RIPK2 marcada con FLAG His de longitud completa de un sistema de expresión de baculovirus, y se usó a una concentración de prueba final dos veces la KD aparente. Un ligando marcado con fluorescencia, ácido (5-({[2-({[3-({4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]carbonil}amino)-etil]amino}carbonil)-2-(6-hidroxi-3-oxo-3/-/-xanten-9-il)benzoico, preparado como se describe en el documento WO2011/120025), se usó a una concentración de prueba final de 5 nM. Tanto la enzima como el ligando se prepararon en soluciones en HEPES 50 mM, pH 7.5, NaC1 150 mM, MgCk 10 mM, DTT 1 mM y CHAPS 1 mM. Se prepararon compuestos de prueba en DMSO a 100%, y se dispensaron 100 nL a las cavidades individuales de una placa de cavidades múltiples. Después, se añadieron 5 µ? de RIPK2 a los compuestos de prueba dos veces la concentración de prueba final, y se incubaron a temperatura ambiente por 10 minutos. Después de la incubación, se añadieron 5 µ? de la solución del ligando marcado con fluorescencia a cada reacción, dos veces la concentración de prueba final, y se incubaron a temperatura ambiente por cuando menos 10 minutos. Por último, se leyeron las muestras en un instrumento capaz de medir la polarización fluorescente. La inhibición del compuesto de prueba se expresó como el por ciento (%) de inhibición de controles de prueba internos.
Para los experimentos de respuesta a la dosis/concentración, los datos normalizados se ajustaron, y se determinaron los valores de la pICso usando técnicas convencionales. Los valores de la pICso se promediaron para determinar un valor medio, para un mínimo de 2 experimentos.
Como se determinó usando el método anterior, los compuestos de los ejemplos 1 a 83 exhibieron una plC5o entre 5.0 y 9.0, por ejemplo, los compuestos del ejemplo 1 y el ejemplo 74 inhibieron a la cinasa RIP2 en el método anterior con una plC50 media de 8.2 y 8.6, respectivamente.
Preparación de RIPK2 marcada con FLAG His: Se adquirió ADNc de RIPK2 (serina-treonina cinasa 2 de interacción con el receptor) de humano de longitud completa de Invitrogen (Carlsbad, California, USA, ID del clon: IOH6368, RIPK2-pENTR 221). Se usó clonación de LR Gateway® para recombinar específicamente la RIPK2 en el sitio hacia el extremo 3' hacia un fragmento FLAG-6His N-terminal contenido dentro del vector de destino pDEST8-FLAG-His6, de acuerdo con el protocolo descrito por Invitrogen. Se llevó a cabo la transfección en las células del insecto Spodoptera frugiperda (Sf9) usando Cellfectin® (Invitrogen), de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Se cultivaron células Sf9 en medio de crecimiento Excell 420 (SAFC Biosciences, Lenexa, Kansas, US; Andover, Hampshire Reino Unido) a 27°C, 80 rpm, en un matraz de agitación hasta un volumen suficiente para inocular un biorreactor. Las células se cultivaron en un biorreactor de volumen útil de 50 litros (Applikon, Foster City, California, US;-Schiedam, Los Países Bajos) a 27°C, oxígeno disuelto a 30% y una velocidad de agitación de 60 a 140 rpm hasta que se alcanzara el volumen requerido con una concentración de células de aproximadamente 3.7x106 células/mL. Las células de insecto fueron infectadas con el baculovirus a una multiplicidad de infección (MOI) de 12.7. El cultivo se continuó por una fase de expresión de 43 horas. Las células infectadas se removieron del medio de crecimiento mediante centrifugación a 2500 g usando una centrífuga continua Viafuge (Carr) a una magnitud de flujo de 80 litros/hora. La pella de células se congeló de inmediato y se proveyó posteriormente para purificación.
Procedimiento de purificación I: 9.83 x 10 células de insecto se resuspendieron en 1.4 L de regulador de pH de lisis (Tris 50 mM (pH 8.0), NaCI 150 mM, NaF 0.5 mM, Tritón X-100 a 0.1%, 1 mL/litro de juego III de coctel de inhibidor de proteasa (disponible de EMD Group; CalBiochem/Merck Biosciences, Gibbstown, New Jersey, US; Damstadt, Alemania), y se procesaron mediante homogenización Dounce sobre hielo. La suspensión se aclaró entonces mediante centrifugación a 47,900g por 2 horas, a 4°C. El lisado se decantó de la pella insoluble y se cargó a una magnitud de flujo lineal de 16 cm/h sobre una columna de afinidad FLAG-M2 de 55 mL (2.6 x 10.4 cm) que había sido pre-equilibrada con 10 volúmenes de columna de regulador de pH A (Tris 50 mM (pH 8.0), NaCI 150 mM, NaF 0.5 mM, 1 mUlitro de juego III de coctel de inhibidor de proteasa). La columna se lavó entonces con 15 volúmenes de columna de regulador de pH A, y se eluyó con 6 volúmenes de columna de regulador de pH B (regulador de pH A + 150 pg/mL de 3X péptido FLAG) a una magnitud de flujo lineal de 57 cm/h. Las fracciones que se identificó mediante SDS-PAGE contenían la proteína de interés, se dializaron para remover las 3X péptido FLAG de la preparación contra 5 L de regulador de pH A (no conteniendo el coctel de inhibidor de proteasa) durante la noche, usando tubo de diálisis plegado SnakeSkin MWCO de 10 kDa. El procedimiento de purificación dio 11.3 mg de proteína total, estando presente la RIPK2 a 40% de pureza mediante exploración por densitometría de gel, e identidad confirmada mediante dactiloscopia de masa de péptidos. Las proteínas contaminantes principales en la preparación se identificaron como especies degradadas de RIPK2 de menor peso molecular.
Procedimiento de purificación II: Se congelaron 100 g de células (fermentación a escala de 10 litros), se descongelaron y se resuspendieron en 1 L de regulador de pH de lisis (Tris-HCI 50 mM, pH 7.5, NaCI 250 mM, TCEP 0.1 mM, 3 mi de coctel de inhibidor de proteasa), y fueron lisadas mediante homogenización a alta presión a 703 kg/cm2 una vez (Avestin). La suspensión se aclaró entonces mediante centrifugación a 35,000g por 45 minutos a 4°C. El sobrenadante se recogió mediante centrifugación y se incubó con 5 mi de resina anti-FLAG-M2 que fue pre-equilibrada con regulador de pH A (Tris-HCI 50 mM, pH 7.5, NaCI 250 mM, TCEP 0.1 mM). Después de la unión de la proteína a 4°C por 1 hora, la resina se empacó en dos columnas desechables de 25 mi. Cada columna se lavó con 25 mi de regulador de pH A y se eluyó con 10 mi de regulador de pH A + 200 g/ml de péptido Flag). El grupo de elución se concentró hasta 1 mi y se aplicó a una columna de dimensionamiento superdex 200 (16/60). Las fracciones que contenían la RIPK2 de longitud completa se recogieron de acuerdo con los resultados del análisis de SDS-PAGE. El procedimiento de purificación dio 1 .36 mg/L de proteína RIPK2 80% pura, y se confirmó la identidad mediante dactiloscopia de la masa de péptidos.
Prueba biológica in vivo La eficacia de los inhibidores de RIP2 puede evaluarse también in vivo en roedores. Se ha mostrado que la administración intraperitoneal (i.p.) o intravenosa (i.v.) de L18-MDP en ratones induce la respuesta inflamatoria a través de la activación de la vía de señalización de NOD2 (Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84: 529-536). El nivel de la respuesta inflamatoria en los ratones/ratas tratados con L18-MDP se monitorea usando técnicas convencionales, midiendo los incrementos en los niveles de citocinas (IL8, FNTct, IL6 e IL-? ß) en el fluido de lavado peritoneal y/o del suero, y midiendo la afluencia de neutrófilos en el espacio peritoneal (cuando L18-MDP se dosifica i.p.). La inhibición de la respuesta inflamatoria inducida por L18-MDP en los roedores tratados puede mostrarse pre-dosificando oralmente con los compuestos seleccionados de esta invención, y entonces midiendo y comparando los niveles de citocinas (IL8, FNTa, IL6 e IL-1 ß) en el fluido de lavado peritoneal y/o del suero y la afluencia de neutrófilos en el espacio peritoneal (cuando L18-MDP se dosifica i.p.) usando técnicas convencionales.
Por ejemplo, se pre-dosificó oralmente a ratas (8 ratas/grupo de dosis por cada compuesto control o de prueba) con el compuesto del ejemplo 1 a 0.01 a 30 mg/kg, el compuesto del ejemplo 5 a 0.01 a 10 mg/kg y un compuesto usado como control positivo (prednisolona y un compuesto de referencia, para el ejemplo 1 y el ejemplo 5, respectivamente), seguido de dosificación con L18-MDP (50 pg/rata) 0.25 horas después de la pre-dosificación. Los niveles combinados de citocinas (IL8, FNTa, IL6 e IL-1 ß) en muestras de sangre entera tomadas de las ratas en este estudio se midieron usando una detección basada en anticuerpos (plataforma Meso-Scale Discovery). La respuesta combinada de las citocinas se calculó como la respuesta promediada para las 4 citocinas medidas respecto a la respuesta observada en los ratones tratados con el vehículo (L18-MDP), y se describe en las figuras 1 y 2 como la media ± error estándar de la media (n=8 rata/grupo).
Además, el compuesto del ejemplo 23 a 0.003 a 3 mg/kg, el compuesto del ejemplo 31 a 0.03 a 30 mg/kg y un compuesto de referencia usado como control positivo, se pre-dosificaron oralmente en las ratas (8 ratas/grupo de dosis para cada compuesto de prueba o control), seguido de dosificación con L18-MDP (50 pg/rata) o vehículo 0.25 horas después de la pre-dosificación. Los niveles de citocinas (IL8) en las muestras de sangre entera tomadas de las ratas en este estudio, se midieron usando una detección basada en anticuerpos (plataforma Meso-Scale Discovery). La respuesta de las citocinas se calculó como un porcentaje respecto a la respuesta observada en los ratones tratados con el vehículo, y se describe en las figuras 3 y 4 como la media ± error estándar de la media (n=8 ratas/grupo).

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula (I): en donde: R1 es H, -S02(alquilo de C1-C4), -CO(alquilo de C1-C4) o (alquilo de C1-C4); R2 es -SORa o -S02Ra, en donde Ra es un grupo alquilo de (CrC6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo de (C3-C7), heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo, en donde: dicho alquilo de (C-i-Ce) es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de ciano, hidroxilo, alcoxi de (C C6), alcoxi de (C C6)alcoxi de (C2-C6), -C02H, -C02alquilo de (C1-C4), -S02(alquilo de C C4), -CONH2, -CONH(alquilo de C1-C4), -NHC(=0)(alquilo de C C ), -CON(alquilo de Ci-C4)(alquilo de C1-C4), -N(alquilo de Ci-C4)(C(=0)(alquilo de C C4)), -S02NH2, -S02NH(alquilo de C C4), -NHS02(alquilo de C C4), -S02N(alquilo de Ci-C4)(alquilo de C1-C4), -N(alquilo de Ci-C4)(S02(alquilo de C1-C4)), amino, (alquilo de Ci-C4)amino-, (alquilo de CrC4)(alquilo de CrC^amino-, cicloalquilo de C3-C7, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 9 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y (fenil)(alquilo de Ci-C4)anriino-, en donde dicho cicloalquilo de C3-C7, fenilo, (fenil)(alquilo de C C4)amino-, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 9 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (Ci-C4), hidroxialquilo de (C -C4) y alcoxi de (C1-C4) , dicho cicloalquilo de (C3-C7) o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3l hidroxilo, amino, (alquilo de Ci-C4)amino-, (alquilo de Ci-C4)(alquilo de Ci-C4)amino-, alquilo de (C-i-C4), fenilalquilo de (C C^)-, hidroxialquilo de (C C4)-, oxo, alcoxi de (CrC4) y alcoxi de (Ci-C4)alcoxi de (C2-C4)-, y dicho arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo de (C C4), fenilalquilo de (C1-C4)-, hidroxialquilo de (C1-C4)- y alcoxi de (C1-C4), y en donde dicho heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 9 a 10 miembros, y cualquiera de dicho heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, cualquiera de dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S y opcionalmente conteniendo además uno o dos átomos de nitrógeno, y cualquiera de dicho heteroarilo de 9 a 10 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S y opcionalmente conteniendo además 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno; R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C4)-, alcoxi de (CrC4)-, haloalquilo de (CrC4)-, haloalcoxi de (CrC4)-, alcoxi de (CrC4)alquilo de (C Ce)-, haloalcoxi de (Ci-C4)alquilo de (Ci-C6)-, alcoxi de (Ci-C4)alcoxi de (C2-C6)-, haloalcoxi de (CrC4)alcoxi de (C2-C6)-, hidroxialquilo de (C C4)-, hidroxialcoxi de (C2-C6)-, cianoalquilo de (C1-C4)-, cianoalcoxi de (C2-C6)- o cicloalcoxi de (C3-C6)-, en donde el haloalquilo de (CrC4)-, haloalcoxi de (C1-C4)-, haloalcoxi de (CrC4)alquilo de (d-Ce)- o haloalcoxi de (CrC4)alcoxi de (C2-C6)- contiene 2 0 3 átomos de halo, y en donde la porción cicloalquilo de (C3-C6) del grupo cicloalcoxi de (C3-C6)-, es opcionalmente sustituida por un grupo seleccionado del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi de (C Ce) y alcoxi de (Ci-C4)alcoxi de (C2-C6); Z es fenilo o arilalquilo de (C-i-C4)-, sustituido por R4, R5, R6 y R7, en donde: R4 es H, halógeno, ciano, alquilo de (Ci-C ), haloalquilo de (Ci-C4), alcoxi de (Ci-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (Ci-C ), hidroxilo, hidroxialquilo de (Ci-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C-i-C )- es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (Ci-C4) y alcoxi de (C1-C4); y cada uno de R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, hidroxilo, halógeno, -CF3l hidroxialquilo de (C C4), alquilo de (d-C4) y alcoxi de (C1-C4); o Z es fenilo sustituido por R8, R9 y R10, en donde: R8 y R9 se localizan en átomos adyacentes, y considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O y S, cuyo grupo heterocíclico de 5 miembros es sustituido por R11¡ en donde uno de R10 o R1 es H, halógeno, ciano, alquilo de (CrC4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C C4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) y alcoxi de (C1-C4); y el otro de R 0 o R es H, hidroxilo, halógeno, haloalquilo de (C1-C4), hidroxialquilo de (C1-C4), alquilo de (0^04) o alcoxi de (C^-C4); o Z es pirazolilo, que tiene la fórmula: en donde: R12 es metilo o trifluorometilo (-CH3 o -CF3); R13 es H, metilo, hidroximetilo o trifluorometilo (-CH3, -CH2OH o -CF3); R14 es H o alquilo de (C C3); o R12 y R13, considerados en conjunto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico sustituido por R15 y R16, en donde el anillo heterocíclico contiene un átomo de nitrógeno; en donde R 5 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, ciano, alquilo de (C C4), haloalquilo de (CrC4), alcoxi de (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi de (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C1-C4)- y aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C1-C4) es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (C^C4) y alcoxi de (C^C4); siempre que el compuesto no sea N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-[(2-metoxietil)sulfinil]-4-quinolinamina o 3-[[7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-4-metil-fenol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es fenilo, que tiene la fórmula: en donde: RZ1 es H, halógeno, -CF3, alquilo de (C1-C4) o alcoxi de (C^); RZ2 es H, halógeno, -CF3, alquilo de (C^) o alcoxi de (C C4); RZ3 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-C4), haloalquilo de (C1-C4), alcoxi de (C C4), fenoxi, fenilalcoxi de (Ci-C4), hidroxilo, hidroxialquilo de (C C4)- o aminocarbonilo, en donde la porción fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi de (C -C4)- es opcionalmente sustituida por 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, alquilo de (Ci-C4) y alcoxi de (C C ); y RZ4 es hidroxilo, hidroxialquilo de (C -C4) o alcoxi de (C1-C4); o Z es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (C1-C4), -CF3 y alcoxi de (C1-C4); o Z es pirazolilo, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de metilo y trifluorometilo, y R14 es H o metilo; o Z es un grupo indazolilo o pirazolo[3,4-/?]piridinilo opcionalmente sustituido, en donde el grupo Z es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, metilo y metoxi.
3.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es pirazolilo, R12 es metilo, R13 es metilo o trifluorometilo, y R14 es H.
4 - El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R1 es H.
5. - El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es -SÜ2Ra.
6. - El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Ra es alquilo de (C1-C4), en donde dicho alquilo de (C C4) es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C2), alcoxi de (d-C2)alcox¡ de (C2-C3)-, amino, (alquilo de C C3)amino- y (alquilo de C-i-C3)(alquilo de Ci-C2)amino-.
7 - El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Ra es un alquilo de (C C ) no sustituido o un alquilo de (Cr C4) sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de (C1-C2) y alcoxi de (Ci-C2)alcoxi de (C2-C3)-.
8.- El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Ra es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OCH3, tetrahidro-2tf-piran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, (3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo o (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo.
9. - El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C4)-, haloalquilo de (CrC4)-, alcoxi de (Ci-C4)-, haloalcoxi de (C -C4)-, alcoxi de (d-C4)alquilo de (CrC6)-, alcoxi de (C C4)alcoxi de (C2-C6)-, hidroxialquilo de (Ci-C4)- o hidroxialcoxi de (C2-C6)-.
10. - El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R3 es halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C3)-, haloalquilo de (Ci-C2)-, alcoxi de (C C3)-, alcoxi de (Ci-C3)alquilo de (C C3)-, alcoxi de (Ci-C3)alcoxi de (C2-C3)-, hidroxialquilo de (C C3)- o hidroxialcoxi de (C2-C3)-.
1 1 . - Un compuesto, el cual es 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; A/-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7- (metiloxi)-6-(tetrahidro-2 -/-piran-4-ilsulfinil)-4-quinolinamina; 6-[(1 ,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; 2-((4-((4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-7-metoxiquinolin-6-il)sulfonil)-2-metilpropan-1-ol; N-(4,5-dimetil-1/-/-pirazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 2-((4-((4,5-dimetil-1 W-pirazol-3-il)amino)-7-metilquinolin-6-il)sulfonil)etanol; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-6-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-7-metoxiquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metoxi-6-((4-metiltetrahidro-2/-/-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 - -pirazol-3-il)-7-metoxi-6-((2-metoxietil)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metoxi-6-(((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2 - -piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-6-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-[(1 ,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina; N-1 ,3-benzotiazol-5-il-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina; 2-{[4-{[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]amino}-7-(metiloxi)-6-quinolinil]sulfonil}etanol; N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina; 2-{[4-[(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7-(metiloxi)-6-quinolinil]sulfonil}etanol; N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-1 ,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-6-[(1- metiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; N-(5-fluoro-1 - -indazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4-quinolinamina; 2-{[4-(1 ,3-benzotiazol-5-ilamino)-7-(metiloxi)-6-quinolinil]sulfonil}etanol; 6-(isopropilsulfonil)-7-metoxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-7-etoxi-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)quinolin-4-amina; 7-cloro-N-(4,5-dimetil-1 /-/-pirazol-3-il)-6-((tetrahidro-2/-/-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 7-cloro-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetrahidro-2 - -piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-7-(trifluorometil)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-(trifluorometil)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-7-cloro-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-7-etil-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)quinolin-4-amina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-(isopropilsulfonil)-7-metilquinolin-4-amina; * N-(4,5-dimetil-1/- -pirazol-3-il)-6-(isopropilsulfonil)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-etilquinolin-4-amina; 7-etil-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-((tetrahidro-2/-/-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5- dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-etil-6-((tetrahidro-2 -/-piran-4-¡l)sulfonil)quinolin-4-amina; (3-((6-(ter-butilsulfon¡l)-7-metoxiqu¡nolin-4-¡l)amino)-4-metilfenil)metanol¡ 7-etoxi-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6- (isopropilsulfonil)quinolin-4-amina; N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)sulfonil)qu¡nolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(7-fluoro-1 H-indazol-3-¡l)-7-metoxiqu¡nolin-4-am¡na; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5,7-difluoro-1 - -indazol-3-il)-7-metoxiqu¡nolin-4-am¡na¡ 6-(ter-butilsulfonil)-N-(6,7-d¡fluoro-1 H-¡ndazol-3-¡l)-7-metox¡quinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina¡ 6-(ter-butilsulfonil)-7-metox¡-N-(5-metox¡-1 /-/-¡ndazol-3-¡l)qu¡nol¡n-4-am¡na; 6-(ter-but¡lsulfonil)-N-(7-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metilqu¡nol¡n-4-am¡na; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(5,7-difluoro-1H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-but¡lsulfon¡l)-N-(5-metoxi-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(ter-but¡lsulfonil)-N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-met¡lquinolin-4-amina; 6-(ter-butilsulfonil)-N-(7-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metilquinol¡n-4-amina; 7-metoxi-N-(4-metil-5-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol- 3- il)-6-((tetrahidro-2/-/-piran-4-il)sulfon¡l)qu¡nolin-4-amina; N-(5,7-difluoro-1 H-indazol-3-¡l)-7-metoxi-6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)sulfon¡l)qu¡nol¡n-4-am¡na; N-(4-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolm 4- amina; N-(6-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metoxi-6-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)sulfonil)qu¡nolin-4-amina; N-(6,7-difluoro-1H-indazol-3-¡l)-7-metox¡-6- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfon¡l)quinol¡n-4-amina; 7-metoxi-N-(5-metoxi-1H-indazol-3-il)-6-((tetrahidro-2 V-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5-cloro-1 H-indazol-3-¡l)-7-metox¡-6-((tetrah¡dro-2 -/-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(7-cloro-1H-indazol-3-N)-7-metoxi-6-((4-metiltetrahidro-2/-/-piran-4-¡l)sulfon¡l)quinolin-4-amina; /V-1 ,3-benzotiazol-5-il-6-(met¡lsulfonil)-4-quinolinamina; 7-bromo-N-(4,5-dimetil-1 -p¡razol-3-il)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinol¡n-4-am¡na; 7-bromo-6-(ter-but¡lsulfonil)-N-(4,5-d¡met¡l-1H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(4-met¡l-5-(tr¡fluorometil)-1 /-/-p¡razol-3-¡l)-6-((tetrah¡dro-2 - -piran-4-il)sulfon¡l)quinolin-4-am¡na; 7-bromo-N-(4,5-dimetil-1 /-/-pirazol-3-il)-6-(isopropilsulfonil)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-¡l)-6-(isoprop¡lsulfon¡l)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-ii)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; ? .3-benzot¡azol-5-il-6-[(1 ,1-dimet¡letil)sulfon¡l]-7-(met¡loxi)-4-qu¡nolinamina; 6-(ter-but¡lsulfonil)-4-((4,5-d¡metil-1 -/-p¡razol-3-¡l)amino)qu¡nolin-7-ol¡ 2-((6-(ter-butilsulfonil)-4-((4,5-dimetil-1W-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-il)oxi)etanol; 6-(ter-but¡lsulfonil)-7-(difluorometoxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) quinolin-4-amina; 7-(d¡fluorometoxi)-N-(4,5-dimet¡l-1 H-p¡razol-3-il)-6-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; 2-((4-(benzo[d]t¡azol-5-¡lamino)-6-(ter-but¡lsulfonil)quinolin-7-il)oxi)etanol; (3-((6-(ter-but¡lsulfonil)-7-metox¡quinol¡n-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-il)metanol; N-(4,5-dimetil-1 H-p¡razol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrah¡dro-2/-/-piran-4-il)sulfon¡l)quinol¡n-4-amina¡ N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-met¡l-6-((4-metiltetrah¡dro-2/-/-p¡ran-4-il)sulfonil)quinol¡n-4-amina; N-(4,5-dimetil-1/-/-pirazol-3-il)-7-etil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfon¡l)quinol¡n-4-amina; 7-etil-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((4-met¡ltetrahidro-2/-/-p¡ran-4-il)sulfon¡l)quinolin-4-amina¡ N-(7-cloro-1H-indazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2/-/-piran-4-il)sulfon¡l)qu¡nolin-4-am¡na; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en terapia.
14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2.
15. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2.
16. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2 se selecciona del grupo que consiste de uveítis, síndrome de fiebre asociada con la enzima convertidora de interleucina-1 , dermatitis, lesión aguda del pulmón, diabetes mellitus tipo 2, artritis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino de inicio temprano, enfermedad inflamatoria del intestino extra-intestinal, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmune, asma, enfermedad de injerto contra hospedero, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegener, enfermedad pulmonar intersticial y prevención de lesión por reperfusión-isquemia en un órgano sólido en respuesta a isquemia inducida por cirugía cardiaca, trasplante de órganos y sepsis,
17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde dicha enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP2 se selecciona del grupo que consiste de uveítis, síndrome de fiebre asociada con la enzima convertidora de interleucina-1 , dermatitis, lesión aguda del pulmón, diabetes mellitus tipo 2, artritis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino de inicio temprano, enfermedad inflamatoria del intestino extra-intestinal, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmune, asma, enfermedad de injerto contra hospedero, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegener, enfermedad pulmonar intersticial y prevención de lesión por reperfusión-isquemia en un órgano sólido en respuesta a isquemia inducida por cirugía cardiaca, trasplante de órganos y sepsis.
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