ES2609578T3 - Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa - Google Patents

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Linda N. Casillas
Adam Kenneth Charnley
Pamela A. Haile
Robert W. Marquis, Jr.
John F. Mehlmann
Joseph J. Romano
Robert R. Singhaus
Gren Z. Wang
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Abstract

Compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es H, -SO2(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4) o (alquilo C1-C4); R2 es -SORa o -SO2Ra, en las que Ra es un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido en el que: dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)alcoxi (C2-C6), -CO2H, -CO2alquilo (C1-C4), -SO2(alquilo C1-C4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -NHC(>=O)(alquilo C1-C4), -CON(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(C(>=O)(alquilo C1-C4)), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -NHSO2(alquilo C1-C4), -SO2N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(SO2(alquilo C1-C4)), amino, (alquil C1- C4)amino-, (alquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-, cicloalquilo C3-C7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y (fenil)(alquil C1-C4)amino-, en el que dicho cicloalquilo C3-C7, fenilo, (fenil)(alquil C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), dicho cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino-, (alquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C4)-, hidroxialquil (C1-C4)-, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C4)-, y dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C4)-, hidroxialquil (C1-C4)- y alcoxi (C1-C4), y en el que dicho heteroarilo es un heteroarilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 9-10 miembros, y cualquiera de dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S, cualquiera de dicho heteroarilo de 5-6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S y contiene además opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, y cualquiera de dicho heteroarilo de 9-10 miembros contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S y contiene además opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno; R3 es halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)-, haloalquil (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)alquil (C1-C6)-, haloalcoxi (C1-C4)alquil (C1-C6)-, alcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6)-, haloalcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6)-, hidroxialquil (C1-C4)-, hidroxialcoxi (C2-C6)-, cianoalquil (C1-C4)-, cianoalcoxi (C2-C6)- o cicloalcoxi (C3-C6)-, en el que el haloalquil (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)alquil (C1-C6)- o haloalcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6)- contiene 2 o 3 átomos de halo y en el que el resto cicloalquilo (C3-C6) del grupo cicloalcoxi (C3-C6)-, está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6); Z es fenilo o arilalquil (C1-C4)-, sustituido con R4, R5, R6 y R7, en el que: R4 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)- o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4)- está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y cada uno de R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); o Z es fenilo sustituido con R8, R9 y R10, en el que: R8 y R9 se sitúan en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, grupo heterocíclico de 5 miembros que está sustituido con R11; en el que uno de R10 o R11 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)- o aminocarbonilo, en los que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y el otro de R10 o R11 es H, hidroxilo, halógeno, haloalquilo (C1-C4), 5 hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o Z es pirazolilo, teniendo la fórmula:**Fórmula** en la que: R12 es metilo o trifluorometilo (-CH3 o -CF3); R13 es H, metilo, hidroximetilo o trifluorometilo (-CH3, -CH2OH o -CF3); R14 es H o alquilo (C1-C3); o R12 y R13, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con R15 y R16, en la que el anillo heterocíclico contiene 1 átomo de nitrógeno; en la que R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)- y aminocarbonilo, en la que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); con la condición de que el compuesto no sea N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-[(2-metoxietil)sulfinil]-4- quinolinamina o 3-[[7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-4-metil-fenol; o una sal del mismo.

Description

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imagen5
anillo de nitrógeno adicionales.
En algunos de los compuestos de la presente invención, los grupos heteroarilo incluyen grupos heteroarilo de 9 miembros que incluyen benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzoxadiazolilo,
5 benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, 1,3-benzoxatiol-2-on-ilo (2-oxo-1,3-benzoxatiolilo), purinilo e imidazopiridinilo.
En algunos de los compuestos de la presente invención, los grupos heteroarilo incluyen grupos heteroarilo de 10 miembros que incluyen cromenilo, cromanilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo y pteridinilo.
Se ha de entender que los términos heterociclo, heterocíclico, heteroarilo, heterocicloalquilo, pretenden incluir grupos
10 heterocíclicos estables en los que el heteroátomo de nitrógeno del anillo está opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heterocíclicos que contienen un N-óxido, tal como N-óxido de piridina) o en los que el heteroátomo de azufre del anillo está opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heterocíclicos que contienen sulfonas o restos sulfóxido, tales como tetrahidrotienil-1-óxido (un sulfóxido de tetrahidrotienilo) o tetrahidrotienil-1,1-dióxido (una tetrahidrotienil sulfona)).
15 "Oxo" representa un resto de oxígeno con un doble enlace; por ejemplo, si está unido directamente a un átomo de carbono forma un resto carbonilo (C = O). Los términos "halógeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, fluoro, bromo o yodo. "Hidroxi" o "hidroxilo" pretende indicar el radical -OH.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto o compuestos de la invención" o "compuesto o compuestos de la presente invención" significa un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, en
20 cualquier forma, es decir, cualquier forma salina o no salina (por ejemplo, en forma de ácido o base libre, o en forma de una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma física del mismo (por ejemplo, incluyendo formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semisólidas), y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluyendo formas de hidrato (por ejemplo, mono, di y hemihidratos)), y mezclas de diversas formas.
25 Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" significa grupos anillos sin sustituir (por ejemplo, anillos de cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo) y grupos o anillos sustituidos con uno o más sustituyentes especificados.
La invención se refiere además a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en la que:
R1 es H, -SO2(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4) o (alquilo C1-C4);
30 R2 es -SORa o -SO2Ra, en las que Ra es un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido en el que:
dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)alcoxi (C2-C6), -CO2H, -CO2alquilo (C1-C4), -SO2(alquilo C1-C4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquil C1
35 C4)(alquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), amino, (alquil C1C4)amino-, (alquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-, cicloalquilo C3-C7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y (fenil)(alquil C1-C4)amino-, en el que dicho cicloalquilo C3-C7, fenilo, (fenil)(alquil C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados
40 cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), dicho cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C4)-, hidroxialquil (C1-C4)-, oxo y alcoxi (C1-C4), y
45 dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C4)-, hidroxialquil (C1-C4)-y alcoxi (C1-C4), y en el que dicho heteroarilo es un heteroarilo de 5-6 miembros o un heteroarilo de 9-10 miembros, y cualquiera de dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo
50 que consiste en N, O y S, cualquiera de dicho heteroarilo de 5-6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S y contiene además opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, y cualquiera de dicho heteroarilo de 9-10 miembros contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S y contiene además opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno; R3 es halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)-, haloalquil (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, alcoxi (C1
55 C4)alquil (C1-C6)-, haloalcoxi (C1-C4)alquil (C1-C6)-, alcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6)-, haloalcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6)-, hidroxialquil (C1-C4)-, hidroxialcoxi (C2-C6)-, cianoalquil (C1-C4)-, cianoalcoxi (C2-C6)-o cicloalcoxi (C3-C6)-, en el que el haloalquil (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)alquil (C1-C6)-o haloalcoxi (C1C4)alcoxi (C2-C6)-contiene 2 o 3 átomos de halo y en el que el resto cicloalquilo (C3-C6) del grupo cicloalcoxi
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(C3-C6)-, está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en ciano, halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6);
Z es fenilo o arilalquil (C1-C4)-, sustituido con R4, R5, R6 y R7, en el que:
R4 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4)está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y cada uno de R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); o Z es fenilo sustituido con R8, R9 y R10, en el que: R8 y R9 se sitúan en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, grupo heterocíclico de 5 miembros que está sustituido con R11; en el que uno de R10 o R11 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-o aminocarbonilo, donde el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y el otro de R10 o R11 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o Z es pirazolilo, teniendo la fórmula:
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en la que:
R12 es metilo o trifluorometilo (-CH3 o -CF3); R13 es H, metilo o trifluorometilo (-CH3 o -CF3); R14 es H o alquilo (C1-C3); o
R12
y R13, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con R15 y R16, en la que el anillo heterocíclico contiene 1 átomo de nitrógeno; en la que R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-y aminocarbonilo, en la que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); con la condición de que el compuesto no sea N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-[(2-metoxietil)sulfinil]-4quinolinamina o 3-[[7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-4-metil-fenol (véanse el documento de Patente WO 98/13350 y Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(21),5886-5893);
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización de la presente invención, R1 es H. En otras realizaciones, R1 es -SO2(alquilo C1-C4) o -CO(alquilo C1-C4); específicamente, -SO2CH3 o -COCH3. En otras realizaciones, R1 es alquilo (C1-C2); específicamente, -CH3. En realizaciones específicas, R1 es H o -CH3; generalmente, R1 es H.
En otra realización, R2 es -SORa. En otra realización más, R2 es -SO2Ra.
En una realización más, Ra es alquilo (C1-C6), cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo; en el que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C4)-, amino, (alquil C1-C4)amino-, (alquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-, (fenil)(alquil C1-C4)amino-, -CO2alquilo (C1-C4), -CONH2, -SO2alquilo (C1-C4), y un cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-10 miembros, donde dicho cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C4)-, hidroxialquil (C1-C4)-y alcoxi (C1-C4); y en el que dicho cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste
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En una realización adicional más, Ra es heteroarilo de 5-6 miembros en el que dicho heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) o hidroxialquilo (C1-C4), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S o contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S y contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional. En una realización adicional más, Ra es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) o hidroxialquilo (C1-C4), en el que el heteroarilo de 6 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno.
En una realización adicional más, Ra es fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con amino.
En una realización adicional más, Ra es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo (C1-C4) seleccionados independientemente; en el que el grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S.
En una realización adicional más, Ra es alquilo (C1-C4), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, en el que:
dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi (C1-C2), alcoxi (C1-C2)alcoxi (C2-C3)-, amino, (alquil C1-C3)amino-, (alquil C1-C3)(alquil C1C2)amino-y un cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4) o hidroxialquilo (C1-C4)), y dicho tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenilalquil (C1-C4)-, hidroxialquil (C1-C4)-y alcoxi (C1-C4).
En otra realización, Ra es un alquilo (C1-C4) sin sustituir o un alquilo (C1-C4) sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi (C1-C2) y alcoxi (C1-C2)alcoxi (C2-C3)-. En otra realización más, Ra es tetrahidropiranilo, en el que el grupo tetrahidropiranilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo (C1-C4) seleccionados independientemente. En otra realización más, Ra es tetrahidrofuranilo, en la que el grupo tetrahidrofuranilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo (C1-C4) seleccionados independientemente. En otra realización más, Ra es piperidinilo, en el que el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo (C1-C4) seleccionados independientemente.
En realizaciones específicas, Ra es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OCH3, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, (3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, o (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En realizaciones seleccionadas, Ra es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, o tetrahidro-2H-piran-4-ilo. En otras realizaciones específicas, Ra es -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, tetrahidrofuran-3-ilo, o 1-metil-piperidin4-il-.
En otra realización, R3 es halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, haloalquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)-, haloalcoxi (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)alquil (C1-C6)-, alcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6)-, hidroxialquil (C1-C4)-o hidroxialcoxi (C2-C6)-. En otra realización más, R3 es halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, haloalquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)alquil (C1-C6)-, alcoxi (C1-C4)alcoxi (C2-C6)-, hidroxialquil (C1-C4)-o hidroxialcoxi (C2-C6)-. En una realización más, R3 es halógeno, hidroxi, alquil (C1-C3)-, haloalquil (C1-C2)-, alcoxi (C1-C3)-, haloalcoxi (C1-C3)-, alcoxi (C1-C3)alquil (C1-C3)-, alcoxi (C1-C3)alcoxi (C2-C3)-, hidroxialquil (C1-C3)-o hidroxialcoxi (C2-C3)-. En una realización más, R3 es halógeno, hidroxi, alquil (C1-C3)-, haloalquil (C1-C2)-, alcoxi (C1-C3)-, alcoxi (C1-C3)alquil (C1-C3)-, alcoxi (C1-C3)alcoxi (C2-C3)-, hidroxialquil (C1-C3)-o hidroxialcoxi (C2-C3)-. En una realización seleccionada, R3 es cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, etoxi, o 2-hidroxietoxi-. En una realización específica, R3 es cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi o hidroxietoxi-.
En otra realización, Z es fenilo o fenilalquil (C1-C4)-, en el que cualquier fenilo (incluyendo el resto fenilo de fenilalquil (C1-C4)-) está sustituido con R4, R5, R6 y R7 en el que:
R4 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4)-está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y cada uno de R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, hidroxilo, halógeno, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).
Específicamente, Z es fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).
Más específicamente, Z es fenilo, teniendo la fórmula:
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b]piridinilo, en la que el indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo está sustituido en el resto de anillo de 6 miembros (fenilo
o piridilo) del mismo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización más, Z es un grupo indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, donde el grupo Z está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, metilo y metoxi. En realizaciones específicas, Z es 4-cloro-1H-indazol-3-ilo, 5-cloro-1Hindazol-3-ilo, 6-cloro-1H-indazol-3-ilo, 7-cloro-1H-indazol-3-ilo, 5-fluoro-1H-indazol-3-ilo, 7-fluoro-1H-indazol-3-ilo, 5,7-difluoro-1H-indazol-3-ilo, 6,7-difluoro-1H-indazol-3-ilo, 5-metoxi-1H-indazol-3-ilo o 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4b]piridin-3-ilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II):
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o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R12 y R13 son como se definen en el presente documento.
En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento para inhibir RIP2 quinasa que comprende poner en contacto la quinasa con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III):
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o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento, y RZ1 es H, halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); particularmente, RZ1 es H RZ2 es H, halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); RZ3 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenilalcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxialquil (C1-C4)-o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4)-está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y RZ4 es hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4).
En un compuesto, o una sal del mismo, de Fórmula (I), (II) y (III):
R1 es H; R2 es -SORa, o -SO2Ra, y Ra es alquilo (C1-C4) o un heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi (C1-C2), alcoxi (C1-C2)alcoxi (C2-C3)-, amino, (alquil C1-C3)amino-y (alquil C1-C3)(alquil C1-C2)amino-, y dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo (C1-C4) seleccionados independientemente, en el que el grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros contiene 1
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6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina;
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Los compuestos representativos de la presente invención se proporcionan en los Ejemplos 1-83.
Por lo tanto, un compuesto de la invención incluye un compuesto de Fórmula (I), particularmente, un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) y los compuestos específicos descritos en el presente documento, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para inhibir RIP2 quinasa que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la invención. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un ser humano con necesidad del mismo. La invención se refiere además a un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención para su uso en la inhibición de RIP2 quinasa y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos (también denominados centros quirales) y, por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros, diastereómeros, u otras formas estereoisoméricas individuales, o en forma de mezclas de los mismos.. Los centros quirales, tales como un carbono quiral o, particularmente, un resto -SO-quiral, también pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en un compuesto de la presente invención, o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, la estructura pretende incluir todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas de los mismos. Por ejemplo, cada uno de (R)-6[(1,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina y (S)-6-[(1,1-dimetiletil)sulfinil]-N(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina se incluyen en 6-[(1,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1Hpirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina. De ese modo, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en forma de mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, o en forma de estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen uno o más centros asimétricos se pueden resolver mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, tal resolución se puede realizar (1) por formación de sales, complejos, u otros derivados diastereoisoméricos; (2) por reacción selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo por oxidación o reducción enzimática; o
(3)
por cromatografía gaseosa-líquida o líquida en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como gel de sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia entenderá que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catálisis
o disolventes ópticamente activos, o por conversión de un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.
Se ha de entender que una forma sólida de un compuesto de la invención puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. Tales formas cristalinas también puede exhibir polimorfismo (es decir, la capacidad de encontrarse en diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen por lo general como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, disposición geométrica, y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por lo tanto, los polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, y propiedades de disolución. Los polimorfos exhiben por lo general diferentes puntos de fusión, espectros IR, y patrones de difracción de rayos X de polvo, que se pueden usar para su identificación. El experto habitual en la materia entenderá que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, mediante el cambio o ajuste de las condiciones usadas en la cristalización/recristalización del compuesto.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula (I) son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención.
Cuando un compuesto de la invención es una base (contiene un resto básico), se puede preparar una forma salina deseada mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similar, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, y similar, o con un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, o con un alfahidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, o con un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, o con un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, o con un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico o similar.
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Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y algunos ejemplos incluyen acetato, p-aminobenzoato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismetilensalicilato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, ciclohexilsulfamato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanodisulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, hidrofumarato, hidrogenofosfato, yodhidrato, hidromaleato, hidrosuccinato, hidroxinaftoato, isetionato, itaconato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trifluoroacetato y valerato.
Otras sales de adición de ácido a modo de ejemplo incluyen pirosulfato, sulfito, bisulfito, decanoato, caprilato, acrilato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, suberato, sebacato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutrato, lactato, γ-hidroxibutirato, mandelato, y sulfonatos, tales como xilenosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato y naftaleno-2-sulfonato.
Si se aísla un compuesto básico de la invención en forma de una sal, la correspondiente forma de base libre de ese compuesto se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la sal con una base inorgánica u orgánica, adecuadamente una base inorgánica u orgánica que tenga un pKa mayor que la forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto de la invención es un ácido (contiene un resto ácido), se puede preparar una sal deseada mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, o similar. Algunos ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como N-metil-D-glucamina, dietilamina, isopropilamina, trimetilamina, etilendiamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina y piperazina, así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales con uno o más equivalentes de un ácido (si el compuesto contiene un resto básico) o una base (si el compuesto contiene un resto ácido). La presente invención incluye dentro de su ámbito todas las posibles formas salinas estequiométricas y no estequiométricas.
Los compuestos de la invención que tienen un resto tanto básico como ácido pueden estar en forma de zwiteriones, una sal de adición de ácido del resto básico o sales de bases del resto ácido.
La presente invención también proporciona la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, una sal de clorhidrato, en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, una sal de sulfato.
Para los solvatos de los compuestos de Fórmula (I), incluyendo los solvatos de las sales de los compuestos de Fórmula (I), que están en forma cristalina, el experto en la materia entenderá que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables en los que se incorporan moléculas de disolvente a la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y EtOAc, o pueden implicar agua como el disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora a la red cristalina se denominan por lo general "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye la totalidad de tales solvatos, particularmente hidratos. Se ha de entender que la expresión "una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, o un hidrato del mismo" incluye una sal de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I), un hidrato de un compuesto de Fórmula (I), un hidrato de una sal de un compuesto de Fórmula (I), y un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I).
Debido a que los compuestos de Fórmula (I) se destinan para su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que se proporcionan cada uno preferentemente en forma básicamente pura, por ejemplo al menos un 60 % pura, más adecuadamente al menos un 75 % pura y preferentemente al menos un 85 %, especialmente al menos un 98 % pura (los % son en base a peso con respecto a peso). Se pueden usar preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener usando los procedimientos sintéticos que se ilustran en los siguientes Esquemas o basados en el conocimiento de un químico orgánico experto. Las síntesis que se proporcionan en estos Esquemas son aplicables para producir compuestos de la invención que tienen una diversidad de grupos sustituyentes diferentes empleando los precursores apropiados, que se protegen de forma adecuada si fuera necesario, para conseguir la compatibilidad con las reacciones indicadas en el presente
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Esquema 9: en otro procedimiento, el grupo "Z" se puede instalar como la última etapa después de la formación catalizada con paladio del sulfuro y la oxidación del sulfuro. Sin embargo, la oxidación después de la instalación del grupo "Z" como en los esquemas 3 y 4 puede conducir a menos producto secundario de N-óxido.
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Esquema 12: se pueden sintetizar 4,7-dicloro-6-yodoquinolinas por condensación de una anilina con [(etiloxi)metiliden]propanodioato de dietilo seguido de ciclación al éster de arilo. Después de la hidrólisis del éster y descarboxilación, la conversión de la hidroxiquinolina en la cloroquinolina se puede conseguir con POCl3.
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Esquema 17: se pueden sintetizar compuestos que contienen pirazol sustituido con hidroximetilo instalando en primer lugar 3-amino-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo en el núcleo de quinolina seguido de reducción al alcohol.
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Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por RIP2 quinasa, particularmente, uveítis, síndrome febril asociado a enzima convertidora de interleuquina-1 (ICE, también conocida como Caspasa-1), dermatitis, lesión pulmonar aguda, diabetes mellitus de tipo 2, artritis (específicamente artritis reumatoide), trastornos intestinales inflamatorios (tales como colitis ulcerosa y 15 enfermedad de Crohn), enfermedad intestinal inflamatoria de comienzo temprano y extraintestinal, prevención de lesión por isquemia-reperfusión en órganos sólidos (específicamente riñón) en respuesta a isquemia inducida por cirugía cardiaca, trasplante de órganos, septicemia y otras agresiones, enfermedades hepáticas (esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica y hepatitis autoinmune), enfermedades alérgicas (tales como asma), reacciones a trasplante (tales como enfermedad de injerto contra huésped), enfermedades autoinmunes (tales como
20 lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple), y trastornos granulomatosos (tales como sarcoidosis, síndrome de Blau, sarcoidosis de comienzo temprano, granulomatosis de Wegener y enfermedad pulmonar intersticial).
Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de uveítis, fiebre asociada a ICE, síndrome de Blau, sarcoidosis de comienzo temprano, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegener y sarcoidosis.
25 El tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por RIP2 quinasa, o más ampliamente, el tratamiento de enfermedades mediadas por inmunidad que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades alérgicas, enfermedades
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autoinmunes, prevención de rechace de trasplante y similares, se puede conseguir usando un compuesto de la presente invención como monoterapia, o en terapia de combinación doble o múltiple, particularmente para el tratamiento de casos resistentes, tal como en combinación con otros agentes antiinflamatorios y/o anti-TNF, que se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces como se conoce en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con corticosteroides y/o agentes anti-TNF para tratar síndrome de Blau, sarcoidosis de comienzo temprano; o en combinación con compuestos biológicos anti-TNF u otros compuestos biológicos antiinflamatorios para tratar enfermedad de Crohn; o en combinación con 5-ASA (mesalamina) o sulfasalazina para tratar colitis ulcerosa; o en combinación con corticosteroides a dosis bajas y/o metotrexato para tratar granulomatosis de Wegener o sarcoidosis o enfermedad pulmonar intersticial; o en combinación con un compuesto biológico (por ejemplo, anti-TNF, anti-IL-6, etc.) para tratar artritis reumatoide; o en combinación con anti-IL6 y/o metotrexato para tratar fiebre asociada a ICE.
Algunos ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides, particularmente corticosteroides a dosis bajas (tales como Deltasone® (prednisona)) y compuestos biológicos antiinflamatorios (tales como Acterma® (mAb anti-IL6R) y Rituximab® (mAb anti-CD20)). Algunos ejemplos de agentes anti-TNF adecuados incluyen compuestos biológicos anti-TNF (tales como Enbrel® (etanocerpt)), Humira® (adalimumab), Remicade® (infliximab) y Simponi® (golimumab)).
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, específicamente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa, por ejemplo las enfermedades y trastornos que se enumeran en el presente documento.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa, por ejemplo las enfermedades y trastornos que se enumeran en el presente documento.
Una "cantidad eficaz" terapéuticamente pretende indicar la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente con necesidad de tal tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define en el presente documento. De ese modo, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad de un agente de la invención que, cuando se administra a un ser humano con necesidad de la misma, es suficiente para modular o inhibir la actividad de RIP2 quinasa de un modo tal que se reduce, alivia o previene una patología que está mediada por esa actividad. La cantidad de un compuesto dado que corresponderá con tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular (por ejemplo, la potencia (pCI50), eficacia (CE50), y la semivida biológica del compuesto particular), la patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, edad, tamaño y peso) del paciente con necesidad del tratamiento, pero no obstante se puede determinar de forma rutinaria por el experto en la materia. De forma análoga, la duración del tratamiento y el período de tiempo de administración (período de tiempo entre dosificaciones y la sincronización de las dosificaciones, por ejemplo, antes/con/después de las comidas) del compuesto variarán de acuerdo con la identidad del mamífero con necesidad de tratamiento (por ejemplo, peso), el compuesto particular y sus propiedades (por ejemplo, características farmacéuticas), la enfermedad o trastorno y su gravedad y la composición específica y el procedimiento que se usan, pero no obstante se pueden determinar por el experto en la materia.
"Tratar" o "tratamiento" pretenden indicar al menos la mitigación de una patología en un paciente. Los procedimientos de tratamiento para la mitigación de una patología incluyen el uso de los compuestos de la presente invención de cualquier forma convencionalmente aceptable, por ejemplo para la prevención, retardo, profilaxis, terapia o cura de una enfermedad o trastorno mediado. Las enfermedades y trastornos específicos que pueden ser particularmente susceptibles a tratamiento usando un compuesto de la presente invención se describen en el presente documento.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta de administración adecuada, incluyendo tanto administración sistémica como administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica, administración rectal, y administración mediante inhalación. La administración parenteral se refiere a rutas de administración distintas a la enteral, transdérmica, o por inhalación, y es por lo general mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección intravenosa, intramuscular, y subcutánea o infusión. La inhalación se refiere a la administración a los pulmones del paciente ya sea inhalada a través de la boca o a través del conducto nasal. La administración tópica incluye aplicación a la piel.
Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que se administran diversas dosis en intervalos variables de tiempo durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, la dosis se pueden administrar una, dos, tres, o cuatro veces al día. La dosis se puede administrar hasta que se consiga el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades
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farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución, y semivida, que puede determinar el experto en la materia. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo la duración en que se administran tales regímenes, para un compuesto de la invención, dependen de la enfermedad o trastorno que se está tratando, la gravedad de la enfermedad o trastorno que se está tratando, la edad y condiciones físicas del paciente que se está tratando, la historia médica del paciente que se trata, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado, y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la materia. Tales expertos en la materia entenderán además que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir un ajuste dada la respuesta de un paciente individual al régimen de dosificación o a lo largo del tiempo a medida que el paciente individual necesite un cambio.
Para su uso en terapia, los compuestos de la invención se formularán normalmente, pero no necesariamente, en una composición farmacéutica antes de la administración a un paciente. Por lo tanto, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en una forma a granel en la que se puede extraer una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y a continuación se puede dar al paciente tal como con polvos, jarabes, y soluciones para inyección. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en una forma de dosificación unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo, se pueden administrar uno o más comprimidos o cápsulas. Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (es decir, un compuesto de Fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo). Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un compuesto de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen por lo general un compuesto de la invención. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo implicado en dar forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan de un modo tal que se eviten las interacciones que reducirían básicamente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y las interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, por supuesto, cada excipiente debe ser de una pureza suficientemente alta para hacerlo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán por lo general en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente mediante la ruta de administración deseada. Las formas de dosificación convencionales incluyen las adaptadas para (1) administración oral tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos encapsulados, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobrecitos, y obleas; (2) administración parenteral tales como soluciones, suspensiones, y polvos para reconstitución estériles; (3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal tales como supositorios; (5) inhalación tales como aerosoles y soluciones; y (6) administración tópica tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas, y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden elegir para una función particular que puede servir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la conducción o transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes de humectación, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulgentes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de enmascaramiento de sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, y agentes de tamponamiento. El experto en la materia entenderá que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función y pueden tener funciones alternativas dependiendo de la cantidad del excipiente presente en la formulación y de los demás ingredientes que estén presentes en la formulación.
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Los expertos en la materia poseen el conocimiento y la habilidad en la técnica que les permite seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en las cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existen diversos recursos que están disponibles para el experto en la materia que describe excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles en la selección de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Algunos ejemplos incluyen Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Algunos de los procedimientos usados habitualmente en la técnica se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad eficaz que un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio, y fosfato dibásico de calcio. La forma de dosificación oral sólida puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma de guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación oral sólida puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato sódico, croscarmelosa, ácido algínico, y carboximetilcelulosa sódica. La forma de dosificación oral sólida puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y talco.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Los nombres para los compuestos intermedios y los compuestos finales que se describen en el presente documento se generaron usando un programa de software de nomenclatura. Los expertos en la materia entenderán que en ciertos casos este programa nombrará un compuesto representado estructuralmente como un tautómero de ese compuesto. Se ha de entender que cualquier referencia a un compuesto nombrado o a un compuesto representado estructuralmente pretende incluir todos los tautómeros de tales compuestos y cualquier mezcla de tautómeros de los mismos.
En las siguientes descripciones experimentales, se pueden usar las siguientes abreviaturas:
Abreviatura
Significado
AcOH
ácido acético
ac.
acuoso
solución salina saturada
NaCl acuoso saturado
CH2Cl2, DCM
cloruro de metileno
CH3CN o MeCN
acetonitrilo
CH3NH2
metilamina
d
día
DCE
1,2-dicloroetano
DMA
dimetil acetamida
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EDC
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
eq.
equivalentes
Et
etilo
Et3N
trietilamina
Et2O o DME
dietil éter
EtOAc
acetato de etilo
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(continuación)
Abreviatura
Significado
EtOH
etanol
h
horas
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-lil)-N,N,N’,N’-tetrametilironio
HCl
ácido clorhídrico
HMPA
hexametilfosforamida
IPA
alcohol isopropílico
i-Pr2NEt
N’,N’-diisopropiletilamina
KOt-Bu
terc-butóxido potásico
LDA
diisopropil amida de litio
LCMS
cromatografía líquida-espectroscopía de masas
LHDMS
hexametildisilazano de litio
Me
metilo
MeI
yoduro de metilo
MeOH o CH3OH
metanol
MgSO4
sulfato de magnesio
min
minuto
Resina de MP-carbonato
carbonato de tetraalquilamonio unido a polímero
MS
espectro de masas
μW
microondas
NaBH4
borohidruro sódico
Na2CO3
carbonato sódico
NaHCO3
bicarbonato sódico
NaOH
hidróxido sódico
Na2SO4
sulfato sódico
NH4Cl
cloruro de amonio
NiCl2∙6H2O
hexahidrato de cloruro de níquel (II)
NMP
N-metil-2-pirrolidona
Ph
fenilo
RBF
matraz de fondo redondo
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado
SCX
intercambio catiónico fuerte
SPE
extracción en fase sólida
TLC
cromatografía en capa fina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
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tiempo de retención
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Preparación 1 6-bromo-4-cloro-7-(metiloxi)quinolina
período adicional de una hora. La suspensión se filtró, y el sólido se lavó con MeOH y se secó al vacío para producir 5-({[4-bromo-3-(metiloxi)fenil]amino}metiliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (17 g, 49 mmol, 96 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1,68 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,11 (dd, J = 8,6 Hz, 2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 11,23 (s a, 1H). Etapa 2. 6-bromo-7-(metiloxi)-4-quinolinol: a difenil éter (68 ml, 420 mmol) a 230 ºC se añadió 5-({[4-bromo-3(metiloxi)fenil]amino}metiliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (15 g, 42 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en hexano después de enfriarse a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con hexano. El sólido de color pardo se secó al vacío durante una noche para proporcionar 6bromo-7-(metiloxi)-4-quinolinol (10 g, 33 mmol, 79 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 3,94 (s, 3H), 5,99 (dd, J = 7,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 7,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 11,68 (s a, 1H). MS (m/z) 254, 256 (M+H+). Etapa 3. 6-bromo-4-cloro-7-(metiloxi)quinolina: se agitó 6-bromo-7-(metiloxi)-4-quinolinol (4,17 g, 16,41 mmol) en oxicloruro de fósforo (7,73 ml, 82 mmol) a 110 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió lentamente en carbonato sódico saturado con hielo mientras se agitaba. La suspensión resultante se filtró, el sólido se aclaró con agua y se secó al vacío durante una noche para producir 6-bromo-4-cloro-7(metiloxi)quinolina (4,6 g, 16 mmol, 97 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 4,05 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (m/z) 272, 274 (M+H+).
Los siguientes compuestos intermedios se pueden preparar de forma análoga:
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Preparación 2 6-bromo-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina
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Una mezcla de 6-bromo-4-cloro-7-(metiloxi)quinolina (0,42 g, 1,5 mmol) y 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina (0,17 g, 1,5 mmol) se calentó en EtOH (3 ml) a 80 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió Et2O (10 ml). Se filtró el precipitado de 6-bromo-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7(metiloxi)-4-quinolinamina y se secó para dar un sólido de color pardo. RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 12,63 (s a, 1H), 10,42 (s a, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); MS (m/z) 347, 349 (M+H+).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga. Se puede usar isopropanol como disolvente además de etanol.
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naranja. El sólido se purificó sobre una columna de gel de sílice ISCO (25 g), usando EtOAc al 10-20 % en hexano para dar el producto deseado trans-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-tiol (71 mg, 0,54 mmol, 21,27 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ: 1,02 -1,08 (m, 3 H) 1,76 -1,95 (m, 2 H) 2,05 -2,15 (m, 1 H) 3,13 (m, J = 9,00, 4,28, 4,28, 2,40 Hz, 1 H) 3,42 -3,58 (m, 2 H) 3,64 (dt, J = 11,49, 4,48 Hz, 1 H) 3,88 -3,96 (m, 1 H).
Preparación 5 (2R,,6S)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-tiol
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Etapa 1: 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol: a una solución de 2,6-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (3 g, 23,41 mmol) en DCE (60 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (14,88 g, 70,2 mmol) seguido de ácido acético (8,1 ml, 140 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para dar el producto deseado 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ol en forma de un aceite incoloro (3 g, 23,04 mmol, 98 % de rendimiento). RMN 1H (CLOROFORMO-d) δ: 1,19 1,26 (m, 6 H) 1,83 (d, J = 12,13 Hz, 2 H) 1,93 (dd, J = 12,00, 4,67 Hz, 2 H) 3,58 -3,68 (m, 1 H) 3,75 -3,85 (m, 1 H) 3,93 (m, 1 H). Etapa 2: metanosulfonato de 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo: a una solución de 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran4-ol (3 g, 23,04 mmol) en DCM (100 ml) se añadió cloruro de mesilo (2,16 ml, 27,7 mmol) y seguido de Et3N (6,42 ml, 46,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico (sat.) y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. La mezcla en bruto se purificó sobre una columna de sílice ISCO (40 g) usando EtOAc al 50 % en hexano para dar un sólido de color blanco metanosulfonato de 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo (2,17 g, 10,42 mmol, 45,2 % de rendimiento). RMN 1H (CLOROFORMO-d) δ: 1,26 (d, J = 6,06 Hz, 6 H) 1,40 -1,51 (m, 2 H) 2,12 (dd, J =12,13, 4,80 Hz, 3 H) 3,03 (s, 3 H) 3,42 -3,59 (m, 2 H) 4,82 (s, 1 H). Etapa 3: etanotioato de S-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo): a una solución de metanosulfonato de 2,6dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo (2,17 g, 10,42 mmol) en DMA (25 ml) se añadió tioacetato potásico (2,380 g, 20,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et2O (100 ml), y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. La mezcla en bruto se purificó sobre gel de sílice (50 g) usando EtOAc al 10-20 % en hexano para dar el producto deseado etanotioato de S-(2,6-dimetiltetrahidro2H-piran-4-ilo) (1,93 g, 10,25 mmol, 98 % de rendimiento). RMN 1H (CLOROFORMO-d) δ: 4,03 -4,09 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,65 -1,71 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (m/z) 189 (M+H+). Etapa 4: (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-tiol: se añadió amoníaco (2,0 M en MeOH, 6,37 ml, 12,75 mmol) a etanotioato de S-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo) (500 mg, 2,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 23 ºC durante 20 h. La reacción transcurrió lentamente y se calentó a 40 ºC durante un período adicional de 4 h seguido de concentración al vacío y purificación sobre ISCO (columna de gel de sílice de 25 g) usando EtOAc al 0-10 % en hexano para dar (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-tiol (308 mg, 79 % de rendimiento). La estructura se confirmó por un experimento de nOe. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ: 1,20 (d, J = 6,32 Hz, 6 H) 1,58 -1,77 (m, 5 H) 3,56 -3,68 (m, 1 H) 3,88-4,04 (m, 2 H).
El siguiente compuesto intermedio se sintetizó de forma análoga usando cloruro de p-toluenosulfonilo en la etapa 2 en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
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29
Preparación 6 N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina
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Procedimiento A: una mezcla de 6-bromo-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinolinamina (250 mg, 0,60 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-tiol (70 mg, 0,60 mmol), terc-butóxido potásico (200 mg, 1,8 mmol), (oxidi-2,15 fenilen)bis-(difenilfosfina) (32 mg, 0,060 mmol) y bis(dibencilidenacetona)paladio (55 mg, 0,06 mmol) en 3,9 ml de DMF se calentó a 100 ºC en un vial cerrado herméticamente con purga de nitrógeno durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc y agua y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se concentraron, y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Isco CombiFlash, 0 % a 10 % de NH3 2 N/MeOH en DCM) para dar N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metiloxi)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina (80 mg, 35 %). MS
10 (m/z) 385 (M+H+). También se puede usar 1,4-dioxano como disolvente. En los casos en los que la quinolina de partida es una sal de HCl, y también se puede añadir un equivalente de trietilamina. Procedimiento B: alternativamente, se pueden realizar reacciones de acoplamiento como sigue a continuación: a una solución de quinolina (1 eq.) en dioxano (0,1 M) se añadieron (oxidibenceno-2,1-diil)bis(difenilfosfano) (0,1 eq.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,1 eq.), terc-butóxido potásico (1-2 eq.), tiol (1,2 eq.), y trietilamina
15 (1-eq.). El matraz se purgó con nitrógeno, y se calentó en atmósfera de nitrógeno durante 3 h a 90 ºC antes de verterse en EtOAc. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se lavó con EtOH al 25 % en cloruro de metileno, y a continuación cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta un aceite de color pardo. El residuo se purificó mediante Isco CombiFlash.
20 Los siguientes análogos se prepararon de forma análoga:
Estructura
Procedimiento de acoplamiento Estructura Procedimiento de acoplamiento
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B B
B
B
A
B
B
B
30
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Ej.
Estructura Nombre MS(M+H)+ RMN
67
imagen60 7-bromo-N-(4,5-dimetil-1Hpirazol-3-il)-6-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)sulfonil)quinolin-4amina, 2 Sal de ácido trifluoroacético 465 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,73 (s a, 1 H), 11,43 (s a, 1H), 9,39 (s a, 1H), 8,62 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,82 -4,05 (m, 3 H), 3,23 -3,45 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 1,67 -1,81 (m, 4 H)
68
7-bromo-6-(terc-butilsulfonil)-N(4,5-dimetil-1H-pirazol-3il)quinolin-4-amina, (2 Sal de ácido trifluoroacético) 437 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,58 -12,89 (m, 1 H), 11,50 (s a, 1 H), 9,40 (s a, 1H), 8,61 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,85 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,75 (s a,
69
7-bromo-N-(4-metil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-6((tetrahidro-2H-piran-4 519, 521 1H), 9,66 -10,04 (m, 1H), 8,99 -9,37 (m, 1H), 8,49 -8,85 (m, 1H), 8,27 -8,45 (m, 1H), 6,36 (s a, 1H), 3,84 -4,13 (m, 4H),
il)sulfonil)quinolin-4-amina
3,22 -3,52 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,74 (d, J = 2,78 Hz, 4H)
RMN 1H (DMSO-d6) Desplazamiento: 12,25 (s a, 1H), 9,53 (s a, 1H), 9,15 (s a, 1H),
7-bromo-N-(4,5-dimetil-1H
8,41 -8,62 (m, 1H),
70
pirazol-3-il)-6-(isopropilsulfonil) 423 8,15 -8,37 (m, 1H),
quinolin-4-amina
6,50 -6,77 (m, 1H), 3,81 -3,97 (m, 1H), 2,18 (s a, 3H), 1,78 (s a, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
RMN 1H (DMSO-d6) Desplazamiento: 9,29
71
7-bromo-N-(5-fluoro-1H-indazol3-il)-6-(isopropilsulfonil) quinolin4-amina 463 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (s a, 1H), 7,43 7,61 (m, 2H), 7,19 7,35 (m, 2H), 3,86 4,00 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
55
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reacción se extrajo con DCM (2 x), se lavó con solución salina saturada (1 x) y se cargó en seco sobre gel de sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Biotage SP-1 0-15 % de MeOH/EtOAc, columna de 50 g) para proporcionar 4-cloro-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolina (125 mg, 0,305 mmol, 22,10 % de rendimiento) que qué era solo un 83 % pura, pero se usó como tal en la siguiente etapa.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,02 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,72 -3,86 (m, 2 H), 3,45 (td, J = 11,9, 1,8 Hz, 2 H), 2,77 -2,91 (m, 3 H), 1,90 -2,11 (m, 2 H), 1,51 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 1,43 (s, 3 H). MS (m/z) 340. Etapa 2: N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina: una mezcla de 4-cloro-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolina (50 mg, 0,122 mmol) y 4,5-dimetil
10 1H-pirazol-3-amina (16,29 mg, 0,147 mmol) en EtOH (1221 μl) se trató con 1 gota de HCl conc. (0,122 mmol) y se calentó a 70 ºC durante 3 d. La reacción se diluyó con agua y DMSO, se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó por HPLC en fase inversa (10-60 % de acetonitrilo/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta sequedad y el aceite resultante se trató con EtOAc/hexano y se concentró hasta sequedad para proporcionar N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran
15 4-il)sulfonil)quinolin-4-amina, 2 Sal de ácido trifluoroacético (10 mg, 0,016 mmol, 12,74 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,25 (s a, 1 H), 12,71 (s a, 1 H), 11,28 (s a, 1 H), 9,23 (s a, 1 H), 8,56 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,84 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 2 H), 3,44 -3,53 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,01 -2,18 (m, 2 H), 1,85 (s, 3 H), 1,36 -1,56 (m, 5 H). MS (m/z) 415.
20 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de la misma forma que el ejemplo anterior.
Ej.
Estructura Nombre MS (M+H)+ RMN
80
imagen65 N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-7metil-6-((4-metiltetrahidro-2Hpiran-4-il)sulfonil)quinolin-4amina 455 RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) Desplazamiento: 13,00 (s, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 9,09 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,60 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H),
3,84 (dd, J = 11,5, 4,2 Hz, 2 H), 3,39 -3,53 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,12 (s a, 2 H), 1,38 -1,55 (m, 5 H)
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) Desplazamiento: 12,30 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 6,50 (d,
N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-
J = 5,6 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J
81
etil-6-((4-metiltetrahidro-2H-piran 429 = 11,7, 4,4 Hz, 2 H), 3,44 (t,
4-il)sulfonil)quinolin-4-amina
J = 11,4 Hz, 2H), 3,15 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 (td, J = 12,7, 4,9 Hz, 2 H), 1,78 (s, 3 H), 1,38 -1,50 (m, 5 H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3 H)
60
(continuación)
Ej.
Estructura Nombre MS (M+H)+ RMN
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) Desplazamiento: 13,00 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,60 (dd,
82
7-etil-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)6-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4il)sulfonil)quinolin-4-amina 469 J = 9,1, 4,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,28 7,37 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,83 (d, J =
12,1 Hz, 2 H), 3,39 -3,51 (m, 2H), 3,19 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,08 (s a, 2 H), 1,43 (s, 5 H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H)
83
imagen66 N-(7-cloro-1H-indazol-3-il)-7metil-6-((4-metiltetrahidro-2Hpiran-4-il)sulfonil)quinolin-4amina 471 RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) Desplazamiento: 13,40 (s a, 1 H), 10,13 (s a, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,60 (s a, 1 H), 7,92 (s a, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (s, 1 H), 7,08 -7,26 (m, 2 H), 3,77 -3,91 (m, 2 H), 3,40 -3,53 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,08 -2,17 (m, 2 H), 1,39 -1,53 (m, 5 H)
Composiciones farmacéuticas Ejemplo A 5 Se preparan comprimidos usando procedimientos convencionales y se formulan como sigue a continuación:
Ingrediente Cantidad por comprimido Compuesto del Ejemplo 1 5 mg Celulosa microcristalina 100 mg Lactosa 100 mg Almidón glicolato sódico 30 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 237 mg
Ejemplo B Se preparan cápsulas usando procedimientos convencionales y se formulan como sigue continuación:
Ingrediente Cantidad por comprimido Compuesto del Ejemplo 3 15 mg Almidón 178 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 195 mg
10
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