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Die
vorliegende Anmeldung betrifft Aminosäureester-Prodrug-Derivate
von 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[2,3-dihydroxypropyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrilen,
Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung
von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten,
insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
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Prodrugs
sind Derivate eines Wirkstoffs, die in vivo eine ein- oder mehrstufige
Biotransformation enzymatischer und/oder chemischer Art durchlaufen,
bevor der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Prodrug-Rest
wird in der Regel genutzt, um das Eigenschaftsprofil des zugrunde
liegenden Wirkstoffs zu verbessern [P. Ettmayer et al.,
J. Med. Chem. 47, 2393–2404 (2004)]. Um ein optimales
Wirkprofil zu erreichen, muss dabei das Design des Prodrug-Restes
ebenso wie der angestrebte Freisetzungsmechanismus sehr genau auf den
individuellen Wirkstoff, die Indikation, den Wirkort und die Applikationsroute
abgestimmt werden. Eine große Zahl von Arzneimitteln wird
als Prodrugs verabreicht, die gegenüber dem zu Grunde liegenden
Wirkstoff eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen,
beispielsweise erzielt durch eine Verbesserung des physikochemischen
Profils, speziell der Löslichkeit, der aktiven oder passiven
Absorptionseigenschaften oder der gewebsspezifischen Verteilung.
Aus der umfangreichen Literatur über Prodrugs sei beispielhaft
genannt: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible
derivatives for various functional groups and chemical entities,
Elsevier Science Publishers B. V., 1985.
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Adenosin,
ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter
einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli
freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau
von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als
Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt
dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Wirkungen als hormonähnliche Substanz
oder Neurotransmitter aus. Bekannt sind bisher die Rezeptor-Subtypen
A1, A2a, A2b und A3 [vgl. K. A. Jacobson und Z.-G. Gao,
Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247–264 (2006)].
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Die
Aktivierung von A1-Rezeptoren durch spezifische A1-Agonisten führt
beim Menschen zu einer frequenzabhängigen Senkung der Herzfrequenz,
ohne einen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Selektive A1-Agonisten
könnten somit unter anderem für die Behandlung
von Angina pectoris und Vorhofflimmern geeignet sein.
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Die
Aktivierung von A2b-Rezeptoren durch Adenosin oder spezifische A2b-Agonisten
führt über die Erweiterung von Gefäßen
zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung ist von einem reflektorischen Herzfrequenzanstieg
begleitet. Der Herzfrequenzanstieg kann durch die Aktivierung von
A1-Rezeptoren durch spezifische A1-Agonisten reduziert werden.
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Die
kombinierte Wirkung von selektiven A1/A2b-Agonisten auf das Gefäßsystem
und die Herzfrequenz resultiert somit in einer systemischen Blutdrucksenkung
ohne relevanten Herzfrequenzanstieg. Mit einem solchen pharmakologischen
Profil könnten duale A1/A2b-Agonisten zur Behandlung z.
B. der Hypertonie beim Menschen eingesetzt werden.
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2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[2,3-dihydroxypropyl]-oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrile
der Formel (A)
in welcher
R
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
stellen
potente und selektive Adenosin A1-Rezeptoragonisten mit einer gewissen
dualen, A2b-agonistischen Wirkkomponente dar (siehe PCT-Anmeldung
PCT/EP2008/005833 ).
Die Verbindungen befinden sich gegenwärtig in vertiefter
Untersuchung als mögliche neue Arzneimittelwirkstoffe für
die Prävention und Therapie insbesondere von kardiovaskulären
Erkrankungen. Von besonderer Bedeutung hierbei ist die Verbindung
der Formel (A), in welcher R
A für
Wasserstoff steht und das C*-Kohlenstoffatom der Propan-1,2-diol-Gruppe
eine R-Konfiguration besitzt.
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Die
Verbindungen der Formel (A) weisen jedoch nur eine begrenzte Löslichkeit
in Wasser, physiologischen Medien und organischen Lösungsmitteln
sowie eine nur geringe Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation
einer Suspension kristallinen Materials auf. Dies erlaubt einerseits
eine intravenöse Applikation des Wirkstoffs nur in sehr
geringen Dosierungen; Infusionslösungen auf Basis physiologischer
Salzlösungen sind mit gebräuchlichen Lösungsvermittlern
nur schwer herstellbar. Andererseits ist eine Formulierung in Tablettenform erschwert.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war daher die Identifizierung von Derivaten
oder Prodrugs von Verbindungen der Formel (A), die eine verbesserte
Löslichkeit in den genannten Medien und/oder eine verbesserte
Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation besitzen und gleichzeitig
nach Applikation eine kontrollierte Freisetzung des betreffenden
Wirkstoffs im Körper des Patienten ermöglichen.
Durch eine verbesserte intravenöse Applizierbarkeit könnten
zudem weitere therapeutische Einsatzgebiete für diese Wirkstoffklasse
erschlossen werden.
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Eine Übersicht
zu Prodrug-Derivaten auf Basis von Carbonsäureestern und
möglichen Eigenschaften solcher Verbindungen ist beispielsweise
in K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461–485
(2003) gegeben.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
in welcher
R
A für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R
PD für eine Gruppe der Formel
# die
Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O-Atom bedeutet,
L
1 eine Bindung oder -CH
2-
bedeutet,
L
2 geradkettiges (C
3-C
6)-Alkandiyl bedeutet,
welches bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C
1-C
4)-Alkyl, Hydroxy
und/oder (C
1-C
4)-Alkoxy
substituiert sein kann,
R
1 und R
2 gleich oder verschieden sind und unabhängig
voneinander Wasserstoff oder (C
1-C
4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (C
1-C
4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C
1-C
4)-alkylamino oder Di-(C
1-C
4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeuten
oder
R
1 und R
2 miteinander
verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe
N und O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden,
mit (C
1-C
4)-Alkyl,
Amino, Hydroxy und/oder (C
1-C
4)-Alkoxy
substituiert sein kann,
R
3 Wasserstoff
oder die Seitengruppe einer natürlichen α-Aminosäure
oder ihrer Homologe oder Isomere bedeutet
oder
R
3 mit R
1 verknüpft
ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind,
einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden,
der ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C
1-C
4)-Alkyl, Amino, Hydroxy und/oder (C
1-C
4)-Alkoxy substituiert
sein kann,
R
4 Wasserstoff oder Methyl
bedeutet
oder
R
3 und R
4 miteinander verknüpft sind und
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
3- bis 6-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden,
und
R
5 und R
6 gleich oder
verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff
oder (C
1-C
4)-Alkyl,
das mit Hydroxy, (C
1-C
4)-Alkoxy,
Amino, Mono-(C
1-C
4)-alkylamino
oder Di-(C
1-C
4)-alkylamino
substituiert sein kann, bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate
und Solvate der Salze.
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Erfindungsgemäße
Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze,
Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen
der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate
der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele
genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der
Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend
genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate
der Salze handelt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können
in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen
(Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb
die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen.
Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren
lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter
Weise isolieren.
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Sofern
die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren
Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung
sämtliche tautomere Formen.
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Als
Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst
nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung
oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden können. Neben Mono-Salzen sind von der
vorliegenden Erfindung auch gegebenenfalls mögliche Mehrfach-Salze
wie Di- oder Tri-Salze eingeschlossen.
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Physiologisch
unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren,
Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure,
Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure
und Benzoesäure.
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Physiologisch
unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und
vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze),
Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze,
abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen,
wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin,
Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,
Cholin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin,
Morpholin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, Piperidin
und N-Methylpiperidin.
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Als
Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen
Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem
Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen
einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate,
bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind
im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit
nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-C4)-Alkyl steht
im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
sec.-Butyl, tert.-Butyl.
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(C1-C6)-Alkandiyl und
(C3-C5)-Alkandiyl
stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen, α,ω-divalenten
Alkylrest mit 3 bis 6 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
und vorzugsweise seien genannt: Propan-1,3-diyl (1,3-Propylen),
Butan-1,4-diyl (1,4-Butylen), Pentan-1,5-diyl (1,5-Pentylen), Hexan-1,6-diyl
(1,6-Hexylen).
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(C1-C4)-Alkoxy steht
im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise
seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
tert.-Butoxy.
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Mono-(C1-C4)-alkylamino
steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit
einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis
4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien
genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino,
n-Butylamino, tert.-Butylamino.
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Di-(C1-C4)-alkylamino
steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit
zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten
Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino,
N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino,
N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino,
N-tert.-Butyl-N-methylamino.
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Ein
3- bis 6-gliedriger Carbocyclus steht im Rahmen der Erfindung für
eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl-Gruppe mit 3
bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien
genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
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Ein
5- oder 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung
für eine monocyclische, gesättigte Heterocycloalkyl-Gruppe
mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, die ein Ring-Stickstoff atom enthält
und gegebenenfalls ein zweites Ring-Heteroatom aus der Reihe N und
O enthalten kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl.
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Die
Seitengruppe einer α-Aminosäure in der Bedeutung
von R3 umfasst sowohl die Seitengruppen
der natürlich vorkommenden α-Aminosäuren
als auch die Seitengruppen von Homologen und Isomeren dieser α-Aminosäuren.
Die α-Aminosäure kann hierbei sowohl in der L-
als auch in der D-Konfiguration oder auch als Gemisch der L- und
D-Form vorliegen. Als Seitengruppen seien beispielhaft genannt:
Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), Propan-1-yl (Norvalin), 2-Methylpropan-1-yl
(Leucin), 1-Methylpropan-1-yl (Isoleucin), Butan-1-yl (Norleucin),
tert.-Butyl (2-tert.-Butylglycin), Phenyl (2-Phenylglycin), Benzyl
(Phenylalanin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), Indol-3-ylmethyl (Tryptophan),
Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), Hydroxymethyl (Senn), 2-Hydroxyethyl
(Homoserin), 1-Hydroxyethyl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein),
Methylthiomethyl (S-Methylcystein), 2-Mercaptoethyl (Homocystein),
2-Methylthioethyl (Methionin), Carbamoylmethyl (Asparagin), 2-Carbamoylethyl
(Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), 2-Carboxyethyl
(Glutaminsäure), 4-Aminobutan-1-yl (Lysin), 4-Amino-3-hydroxybutan-1-yl
(Hydroxylysin), 3-Aminopropan-1-yl (Ornithin), 2-Aminoethyl (2,4-Diaminobuttersäure),
Aminomethyl (2,3-Diaminopropionsäure), 3-Guanidinopropan-1-yl
(Arginin), 3-Ureidopropan-1-yl (Citrullin). Bevorzugte α-Aminosäure-Seitengruppen
in der Bedeutung von R3 sind Methyl (Alanin), Propan-2-yl
(Valin), 2-Methylpropan-1-yl (Leucin), Benzyl (Phenylalanin), Imidazol-4-ylmethyl
(Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 1-Hydroxyethyl (Threonin), 4-Aminobutan-1-yl
(Lysin), 3-Aminopropan-1-yl (Ornithin), 2-Aminoethyl (2,4-Diaminobuttersäure),
Aminomethyl (2,3-Diaminopropionsäure), 3-Guanidinopropan-1-yl
(Arginin). Bevorzugt ist jeweils die L-Konfiguration.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste,
die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander
ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen
substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders
spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Hierbei ist
eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen
Substituenten bevorzugt; besonders bevorzugt ist die Substitution
mit einem Substituenten.
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Bevorzugt
im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
(I), in welcher
R
A für Wasserstoff
oder Methyl steht
und
R
PD für
eine Gruppe der Formel
# die
Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O-Atom bedeutet,
L
1 eine Bindung oder -CH
2-
bedeutet,
L
2 geradkettiges (C
3-C
6)-Alkandiyl bedeutet,
R
1 und R
2 unabhängig
voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R
3 Wasserstoff,
Methyl, Propan-2-yl, 2-Methylpropan-1-yl, Benzyl, Imidazol-4-ylmethyl,
Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 4-Aminobutan-1-yl, 3-Aminopropan-1-yl,
2-Aminoethyl, Aminomethyl oder 3-Guanidinopropan-1-yl bedeutet
oder
R
3 mit R
1 verknüpft
ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind,
einen Pyrrolidin-Ring bilden,
R
4 Wasserstoff
bedeutet
und
R
5 und R
6 unabhängig
voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
sowie ihre Salze,
Solvate und Solvate der Salze.
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Besonders
bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
der Formel (I), in welcher
R
A für
Wasserstoff steht
und
R
PD für
eine Gruppe der Formel
# die
Verknüpfungsstelle mit dem jeweiligen O-Atom bedeutet,
L
1 eine Bindung bedeutet,
L
2 geradkettiges
(C
3-C
5)-Alkandiyl
bedeutet,
R
1 und R
2 jeweils
Wasserstoff bedeuten,
R
3 Wasserstoff,
Methyl, Propan-2-yl, 2-Methylpropan-1-yl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl,
4-Aminobutan-1-yl, 3-Aminopropan-1-yl, 2-Aminoethyl, Aminomethyl
oder 3-Guanidinopropan-1-yl bedeutet,
R
4 Wasserstoff
bedeutet
und
R
5 und R
6 jeweils
Wasserstoff bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate
der Salze.
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Die
beiden Prodrug-Gruppen RPD in den Verbindungen
der Formel (I) können innerhalb des oben angegebenen Bedeutungsumfangs
gleich oder verschieden sein. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel
(I) mit jeweils identischen Prodrug-Gruppen RPD.
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Von
besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der Formeln (I-A) und
(I-B)
in welchen R
A und
R
PD die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit
einer S- bzw. R-Konfiguration am C*-Kohlenstoffatom der Propan-1,2,3-triyl-Gruppe
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
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Bevorzugt
im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel
(I-A) mit einer S-Konfiguration am C*-Kohlenstoffatom der Propan-1,2,3-triyl-Gruppe
sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
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Besonders
bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
der Formel (I-A), in welcher RA für
Wasserstoff steht und die beiden Prodrug-Gruppen RPD jeweils
identisch sind, sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
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Weiterer
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I), in welchen die beiden Prodrug-Gruppen
RPD jeweils identisch sind, dadurch gekennzeichnet,
dass man
- [A] die Verbindung der Formel (A) in welcher
RA für Wasserstoff oder Methyl steht,
in
einem inerten Lösungsmittel mit zwei oder mehr Äquivalenten
einer Verbindung der Formel (II) in welcher L1,
R3 und R4 die oben
angegebenen Bedeutungen haben
und
R1 und
R2a gleich oder verschieden sind und die
oben angegebenen Bedeutungen von R1 bzw.
R2 haben oder für eine temporäre
Amino-Schutzgruppe stehen,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe
in (II) zu einer Verbindung der Formel (III) in welcher
L1, RA, R1a, R2a, R3 und R4 die oben
angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und anschließend
gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen unter Erhalt einer Verbindung
der Formel (I-C) in welcher
L1, RA, R1, R2, R3 und
R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
beziehungsweise
- [B] die Verbindung der Formel (A) in einem inerten Lösungsmittel
mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Verbindung der Formel
(IV) in welcher L2 die
oben angegebene Bedeutung hat
und
R5a und
R6aund die oben angegebenen Bedeutungen
von gleich oder verschieden sind R5 bzw.
R6 haben oder für eine temporäre
Amino-Schutzgruppe stehen,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe
in (IV) zu einer Verbindung der Formel (V) in welcher L2,
RA, R5a und R6a die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt
und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen
unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-D) in welcher
L2, RA, R5 und R6 die oben,
angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
und die resultierenden
Verbindungen der Formel (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls mit den
entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren
oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
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Die
Verbindungen der Formeln (I-C) und (I-D) können bei der
Herstellung nach den oben beschriebenen Verfahren auch direkt in
Form von Salzen entstehen. Diese Salze können gegebenenfalls
durch Behandlung mit einer Base bzw. Säure in einem inerten
Lösungsmittel, über chromatographische Methoden
oder mittels Ionenaustauscherharzen in die jeweiligen freien Basen
bzw. Säuren überführt werden. Weitere
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
gegebenenfalls auch durch Austausch von Gegenionen mit Hilfe der
Ionenaustausch-Chromatographie, beispielsweise mit Amberlite®-Harzen, hergestellt werden.
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In
den Verbindungen der Formeln (II) und (IV) bzw. in den Resten R1, R2, R3,
R5, R6 und/oder
L2 gegebenenfalls vorhandene funktionelle
Gruppen – wie insbesondere Amino-, Guanidino-, Hydroxy-,
Mercapto- und Carboxylgruppen – können bei den
zuvor beschriebenen Reaktionssequenzen, falls zweckmäßig
oder erforderlich, auch in temporär geschützter
Form vorliegen. Die Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen erfolgt
hierbei nach üblichen, aus der Peptidchemie bekannten Methoden
[siehe z. B. T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M.
Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag,
Berlin, 1984].
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Als
Amino- und Guanidino-Schutzgruppe wird bevorzugt tert.-Butoxycarbonyl
(Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für
eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise tert.-Butyl
oder Benzol eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird
nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit
einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel
wie Dioxan, Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt;
gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches
inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl
als Schutzgruppe können diese auch Hydrogenolyse in Gegenwart
eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der
genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion
oder in separaten Reaktionsschritten vorgenommen werden.
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Inerte
Lösungsmittel für die Kupplungsreaktion (Ester-Bildung)
im Verfahrensschritt (A) + (II) → (III) bzw. (A) + (IV) → (V)
sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan
oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen
oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat,
Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
(DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es
möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel
zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid oder
Gemische dieser beiden Lösungsmittel.
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Zur
Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in Verbindung (II) bzw. (IV) bei
diesen Kupplungsreaktionen eignen sich beispielsweise Carbodiimide
wie N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen
wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat,
Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin,
oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphansäureanhydrid,
Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid,
Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat,
Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP),
O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
(TBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
(HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
(TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
(HATU) oder O-(1H-6-Chlorbenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
(TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen
wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu),
sowie als Basen Alkalicarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat,
oder organische Aminbasen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin,
N,N-Diisopropylethylamin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt
wird N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC) in Kombination mit 4-N,N-Dimethylaminopyridin verwendet.
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Die
Umsetzungen (A) + (II) → (III) und (A) + (IV) → (V)
werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C
bis +50°C, bevorzugt bei +10°C bis +30°C
durchgeführt. Die Reaktionen können bei normalem, bei
erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von
0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
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Die
Verbindungen der Formeln (II) und (IV) sind kommerziell erhältlich,
literaturbekannt oder können nach literaturüblichen
Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise Verbindungen
der Formel (II), in welcher L1 für
-CH2- steht, nach bekannten Methoden zur
Kettenverlängerung von Carbonsäuren, wie beispielsweise
der Arndt-Eistert-Reaktion [Eistert et al., Ber. Dtsch.
Chem. Ges. 60, 1364–1370 (1927); Ye et
al., Chem. Rev. 94, 1091–1160 (1994); Cesar
et al., Tetrahedron Lett. 42, 7099–7102 (2001)],
ausgehend von Verbindungen der Formel (II), in welcher L1 für eine Bindung steht, erhalten
werden.
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Erfindungsgemäße
Verbindungen der Formel (I), in welchen die beiden Prodrug-Gruppen
RPD nicht identisch sind, können
in Analogie zu dem oben beschriebenen Verfahren dadurch hergestellt
werden, dass man die Verbindung der Formel (A) nacheinander mit
jeweils einem Äquivalent von entsprechend unterschiedlichen
Verbindungen der Formel (II) und/oder (IV) kuppelt und hierbei anfallende
Produktgemische dann – gegebenenfalls vor oder nach der
Abspaltung temporärer Schutzgruppen – in die einzelnen
Komponenten auftrennt. Für eine solche Trennung werden
bevorzugt chromatographische Methoden, wie die Chromatographie an
Kieselgel oder Aluminiumoxid oder die HPLC-Chromatographie an Umkehrphasen,
oder die Umkristallisation aus wässrigen oder nicht-wässrigen
Lösungsmittel-Gemischen verwendet.
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Die 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[2,3-dihydroxypropyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrile
der Formel (A) werden hergestellt, indem man zunächst den
Benzaldehyd der Formel (VI)
mit zwei Äquivalenten
2-Cyanothioacetamid in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin
zum Pyridin-Derivat (VII)
kondensiert, dieses dann
in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat mit einem 4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol
der Formel (VIII)
in welcher R
A die
oben angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel
(IX)
alkyliert und abschließend
die Acetonid-Schutzgruppe mit Hilfe einer wässrigen Säure,
wie Salzsäure oder Essigsäure, abspaltet [siehe
auch das nachfolgende Reaktionsschema 2 sowie die Beschreibung der
Intermediate 1A–9A und 25A–28A im Experimentellen
Teil].
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Die
Verbindung der Formel (VI) ihrerseits ist durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzaldehyd
mit dem 3-Chlor-1,2-propandiol-Acetonid der Formel (X)
in Gegenwart einer Base wie
Kaliumcarbonat zugänglich. Werden hierbei die enantiomerenreinen,
R- bzw. S-konfigurierten 3-Chlor-1,2-propandiol-Acetonide eingesetzt,
so lassen sich gemäß der oben beschriebenen Reaktionssequenz
die entsprechenden Enantiomere der Wirkstoff-Verbindungen (A) sowie – aus
diesen abgeleitet – die korrespondierenden Prodrug-Verbindungen
der Formeln (I-A) und (I-B) erhalten.
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Die
2-Phenyl-1,3-oxazol-Derivate der Formel (VIII) sind über
literaturbekannte Kondensationsreaktionen herstellbar [siehe das
nachfolgende Reaktionsschema 3].
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
(I) und der Wirkstoff-Verbindungen (A) kann durch die folgenden
Syntheseschemata beispielhaft veranschaulicht werden: Schema
1
Schema
2
Schema
3
[vgl. z. B.
Y. Goto et al., Chem. Pharm.
Bull. 1971, 19, 2050–2057].
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze
stellen nützliche Prodrugs der Wirkstoff-Verbindungen der
Formel (A) dar. Sie weisen einerseits eine gute Stabilität
bei verschiedenen pH-Werten auf und zeigen andererseits eine effiziente
Konversion zur Wirksubstanz (A) bei einem physiologischen pH-Wert
und insbesondere in vivo. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen verbesserte Löslichkeiten in wässrigen
oder anderen physiologisch verträglichen Medien, was sie
für die therapeutische Anwendung insbesondere bei intravenöser
Applikation geeignet macht. Außerdem ist die Bioverfügbarkeit
aus Suspension nach oraler Applikation gegenüber der Muttersubstanz
(A) verbessert.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) sind allein oder in Kombination mit
einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder
Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise insbesondere
von Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären
Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des
Herzens sowie von Stoffwechsel-Erkrankungen.
-
Im
Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems
bzw. kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden
Erkrankungen zu verstehen: Hypertonie (Bluthochdruck), periphere
und kardiale Gefäßerkrankungen, koronare Herzerkrankung,
koronare Restenose wie z. B. Restenose nach Ballondilatation von
peripheren Blutgefäßen, Myokardinfarkt, akutes
Koronarsyndrom, akutes Koronarsyndrom mit ST-Erhebung, akutes Koronarsyndrom
ohne ST-Erhebung, stabile und instabile Angina pectoris, Herzmuskelschwäche,
Prinzmetal-Angina, persistierende ischämische Dysfunktion
(”hibernating myocardium”), vorübergehende
postischämische Dysfunktion (”stunned myocardium”),
Herzinsuffizienz, Tachykardien, atriale Tachykardie, Arrhythmien,
Vorhof- und Kammerflimmern, persistierendes Vorhofflimmern, permanentes
Vorhofflimmern, Vorhofflimmern mit normaler linksventrikulärer
Funktion, Vorhofflimmern mit eingeschränkter linksventrikulärer
Funktion, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, periphere Durchblutungsstörungen, erhöhte
Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte
Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), insbesondere
Hypertonie, koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom, Angina
pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern.
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Im
Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz
sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz,
wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akute
dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz,
Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative
Kardiomyopathie, ange borene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz
bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz,
Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose,
Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz,
kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis),
chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische
Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen
sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
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Weiterhin
eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
insbesondere auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen
Myokardbereichs sowie zur Prophylaxe von Sekundärinfarkten.
-
Des
weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen
Erkrankungen, Reperfusionsschäden nach Ischämie,
mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vaskulitis),
arteriellen und venösen Thrombosen, Ödemen, Ischämien
wie Myokardinfarkt, Hirnschlag und transitorischen ischämischen
Attacken, zur Kardioprotektion bei Koronararterien-Bypass-Operationen
(CABG), primären perkutan-transluminalen Koronarangioplastien
(PTCAs), PTCAs nach Thrombolyse, Rescue-PTCA, Herztransplantationen
und Operationen am offenen Herzen, sowie zur Organprotektion bei
Transplantationen, Bypass-Operationen, Katheteruntersuchungen und
anderen operativen Eingriffen geeignet.
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Weitere
Indikationsgebiete, für die die erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet werden können, sind beispielsweise
die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalbereiches,
wie z. B. akutes Nierenversagen, Reizblase, urogenitale Inkontinenz,
erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben
aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen
Erkrankungen, wie z. B. entzündliche Dermatosen und Arthritis,
insbesondere rheumatische Arthritis, von Erkrankungen des Zentralen
Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Zustände
nach Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit,
Demenz, Chorea Huntington, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose),
von Schmerzzuständen und Migräne, Leberfibrose
und Leberzirrhose, von Krebserkrankungen und von Übelkeit
und Erbrechen in Verbindung mit Krebstherapien, sowie zur Wundheilung.
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Ein
weiteres Indikationsgebiet ist beispielsweise die Prophylaxe und/oder
Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma,
chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD, chronische Bronchitis),
Lungenemphysem, Bronchiektasien, zystische Fibrose (Mukoviszidose)
und pulmonale Hypertonie, insbesondere pulmonale arterielle Hypertonie.
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Schließlich
kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch
für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechsel-Erkrankungen
in Betracht, wie beispielsweise Diabetes, insbesondere Diabetes
mellitus, Gestationsdiabetes, Insulin-abhängiger Diabetes
und Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, diabetische Folgeerkrankungen
wie z. B. Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, metabolische
Erkrankungen wie z. B. Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie,
Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz
und Fettsucht (Adipositas), sowie Arteriosklerose und Dyslipidämien
(Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte
Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie,
kombinierte Hyperlipidämien), insbesondere von Diabetes,
Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen,
insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten
Erkrankungen.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten
Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens
einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können
allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt
werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere
zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
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Als
geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise
genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika,
Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch
wirkende Mittel, Antiarrhythmika, Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten,
p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika,
PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten) sowie Analgetika
wie beispielsweise Aspirin.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens
einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens
einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk stoff, einem Antidiabetikum,
einem blutdrucksenkenden Wirkstoff, einem Antiarrhythmikum und/oder
einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können
vorzugsweise mit einem oder mehreren
- • den
Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft
und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren,
Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren,
ACHT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin-Absorptionshemmer,
polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer,
MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin,
CETP-Inhibitoren, PPAR-α-, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten,
RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren, Thyroidhormone
und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten,
Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten,
Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der
Antioxidantien/Radikalfänger;
- • Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/II, Kapitel
12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der
Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate,
Glukosidase-Inhibitoren, Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase IV
(DPP-IV-Inhibitoren), Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten,
Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1-Rezeptor-Agonisten,
Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an
der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt
sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner,
wie z. B. denjenigen, die in WO
97/26265 und WO 99/03861 offenbart
sind;
- • den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft
und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin
AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta-Adrenozeptor-Antagonisten,
alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, Diuretika, Aldosteron-Antagonisten,
Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, ECE-Inhibitoren sowie der
Vasopeptidase-Inhibitoren;
- • antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft
und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer
oder der Antikoagulantien;
- • Antiarrhythmika, insbesondere solchen zur Behandlung
von supraventrikulären Arrhythmien und Tachykardien;
- • Substanzen zur Prophylaxe und Behandlung von Ischämie-
und Reperfusionsschäden;
- • Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
- • organischen Nitraten und NO-Donatoren;
- • positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
- • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat
(cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren,
wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3,
4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil
und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
- • natriuretischen Peptiden, wie z. B. ”atrial
natriuretic peptide” (ANP, Anaritide), ”B-type
natriuretic peptide” oder ”brain natriuretic peptide” (BNP,
Nesiritide), ”C-type natriuretic peptide” (CNP)
sowie Urodilatin;
- • Agonisten des Prostacyclin-Rezeptors (IP-Rezeptors),
wie beispielsweise Iloprost, Beraprost und Cicaprost;
- • Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise
Levosimendan;
- • Kalium-Supplements;
- • NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren
der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
- • NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen
Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
- • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE),
wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Reltran);
- • die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen,
wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib,
Imatinib, Gefitinib und Erlotinib;
- • den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden
Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine
und Trimetazidine;
- • Schmerzmitteln; und/oder
- • Substanzen zur Prophylaxe und Behandlung von Übelkeit
und Erbrechen
kombiniert werden.
-
Unter
den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise
Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren,
ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren,
Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten,
CETP-Inhibitoren, PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ-Agonisten,
PPAR-δ-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber,
Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Antioxidantien/Radikalfänger
sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten verstanden.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine,
wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin,
Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin,
verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise
BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe,
Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise
Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide,
BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat,
verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft
und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise
Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol., verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib,
JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP vaccine (Avant), verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem PPAR-δ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
GW-501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft
und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvarn, CholestaGel
oder Colestimid, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft
und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921,
AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und
vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, wie beispielhaft
und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
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Unter
Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie
oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin
und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insulin tierischen, menschlichen
oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die
oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren,
DPP-IV-Inhibitoren und PPAR-γ-Agonisten.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit Insulin verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise
Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin,
verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise
Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise
Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem DPP-IV-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Sitagliptin
oder Vildagliptin, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem PPAR-γ-Agonisten beispielsweise aus der Klasse
der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone
oder Rosiglitazone, verabreicht.
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Unter
den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen
aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten,
ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta-Adrenozeptor-Antagonisten, alpha-Adrenozeptor-Antagonisten
und Diuretika verstanden.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan oder Telmisartan,
verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril,
Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril,
Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren,
SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem beta-Adrenozeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol,
Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol,
Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol,
Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol,
Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und
vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid,
Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid. Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid,
Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid,
Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid,
Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid
oder Triamteren, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Aldosteron- oder Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten,
wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon,
verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und
vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und
vorzugsweise Natriumnitroprussid, Glycerinnitrat, Isosorbidmononitrat,
Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit
inhalativem NO verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft
und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin) sowie beta-adrenergen
und dopaminergen Agonisten, wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin,
Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa,
oder in Kombination mit Kaliumkanal-Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid,
Dihydralazin oder Hydralazin verabreicht.
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Unter
antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen
aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien
verstanden.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise
Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise
Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise
Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban,
Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982,
EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512
oder SSR-128428, verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat
verabreicht.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination
mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
Coumarin, verabreicht.
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Unter
Antiarrhythmika werden vorzugsweise Substanzen aus der Gruppe der
Klasse Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin), der Klasse Ic-Antiarrhythmika
(z. B. Flecainid, Propafenon), der Klasse II-Antiarrhythmika (z.
B. Metoprolol, Atenolol, Sotalol, Oxprenolol und andere beta-Rezeptoren-Blocker),
der Klasse m-Antiarrhythmika (z. B. Sotalol, Amiodaron) und der
Klasse IV-Antiarrhythmika (z. B. Digoxin sowie Verapamil, Diltiazem
und andere Calcium-Antagonisten) verstanden.
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Besonders
bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen
enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine),
Diuretika, beta-Adrenozeptor-Antagonisten, alpha-Adrenozeptor-Antagonisten,
organische Nitrate und NO-Donatoren, Calcium-Antagonisten, ACE-Inhibitoren,
Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten,
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer,
Antikoagulantien und Antiarrhythmika, sowie deren Verwendung zur
Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens
eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise
zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch
geeigneten Hilfsstoffen, enthalten sowie deren Verwendung zu den
zuvor genannten Zwecken.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können
systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können
sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral,
pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal,
conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für
diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
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Für
die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende,
die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder
modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen
in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster
Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene
Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden
oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung
der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren),
in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten,
Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln),
Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole
oder Lösungen.
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Die
parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes
geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial,
intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption
(z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder
intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen
sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen
in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten
oder sterilen Pulvern.
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Für
die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen
(u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen
oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten
oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen,
Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen,
Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes,
transdermale therapeutisch; Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten,
Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
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Bevorzugt
sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale
und die intravenöse Applikation.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können
in die angeführten Applikationsformen überführt
werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten,
nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen.
Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe
(beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol),
Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole),
Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat,
Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon),
synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin),
Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure),
Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide)
und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
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Im
Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler
Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa
0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer
Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt
die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis
20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
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Trotzdem
kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht,
Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem
Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu
welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen
ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge
auszukommen, während in anderen Fällen die genannte
obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese
in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
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Die
nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die
Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
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Die
Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern
nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile.
Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse
und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen
beziehen sich jeweils auf das Volumen.
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A. Beispiele
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Abkürzungen und Akronyme:
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- Ac
- Acetyl
- aq.
- wässrig,
wässrige Lösung
- Boc
- tert.-Butoxycarbonyl
- DMAP
- 4-N,N-Dimethylaminopyridin
- DMF
- N,N-Dimethylformamid
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- d. Th.
- der Theorie (bei Ausbeute)
- EDC
- 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
- ESI
- Elektrospray-Ionisation
(bei MS)
- EtOH
- Ethanol
- ges.
- gesättigt
- h
- Stunde(n)
- HOAc
- Essigsäure
- HPLC
- Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
- konz.
- konzentriert
- LC-MS
- Flüssigchromatographie-gekoppelte
Massenspektrometrie
- min
- Minute(n)
- MS
- Massenspektrometrie
- NMM
- N-Methylmorpholin
- NMR
- Kernresonanzspektrometrie
- p
- para
- quant.
- quantitativ (bei Ausbeute)
- RT
- Raumtemperatur
- Rt
- Retentionszeit (bei
HPLC)
- tert.
- tertiär
- TFA
- Trifluoressigsäure
- THF
- Tetrahydrofuran
- UV
- Ultraviolett-Spektrometrie
- v/v
- Volumen-zu-Volumen-Verhältnis
(einer Lösung)
- Z
- Benzyloxycarbonyl
-
LC-MS-Methoden:
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Methode 1:
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- Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e
50 mm × 4.6 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 10% B → 3.0 min 95% B → 4.0
min 95% B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0
min 3.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.
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Methode 2:
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- Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie
1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9
min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen:
50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
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Methode 3:
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- Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC:
Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic
C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige
Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min
5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C;
UV-Detektion: 210 nm.
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Methode 4:
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- Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie
1100; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30
mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0
min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5
min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion:
208–400 nm.
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Methode 5:
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- Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity;
Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm × 1
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5
min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 210 nm.
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Methode 6:
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- Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP
100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml
50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml
50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1
min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01
min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210
nm.
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Methode 7:
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- Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini
3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5
ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5
ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5
min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss:
0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen:
50°C; UV-Detektion: 210 nm.
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Methode 8:
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- Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule:
Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm × 1 mm; Eluent
A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B:
1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient:
0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Fluss:
0.40 ml/mm; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210–400
nm.
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Methode 9:
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- Gerätetyp MS: M-40 DCI (NH3);
Gerätetyp HPLC: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule:
Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent
A: 5 ml HClO4 (70%-ig)/Liter Wasser, Eluent
B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5
min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5
min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C;
UV-Detektion: 210 nm.
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Methode 10:
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- Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent
Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0
min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) → 5.00
min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion:
210 nm.
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Methode 11:
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- Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie
1100; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury
20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0
min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5
min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion:
208–400 nm.
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Methode 12:
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- Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC:
Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RP-18e, 100
mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min
5% A 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion:
210 nm.
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Ausgangsverbindungen und Intermediate:
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Beispiel 1A
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4-{[(4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}benzaldehyd
-
12.5
g (102.4 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd wurden unter Argon in 166 ml
trockenem DMF vorgelegt und bei RT mit 42.4 g (307.1 mmol) Kaliumcarbonat
sowie 20.05 g (133.1 mmol) (R)-(–)-3-Chlor-1,2-propandiol-Acetonid
versetzt. Es wurde 16 h bei 160°C gerührt. Der
Ansatz wurde dann mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. wässriger
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels
Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel:
Cyclohexan/Ethylacetat 10:2).
Ausbeute: 20.0 g (82% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
9.89 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09
(m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS
(Methode 9): Rt = 4.02 min; MS (ESIpos):
m/z = 254 [M+NH4]+
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Beispiel 2A
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4-{[(4R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}benzaldehyd
-
31.2
g (255.4 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd wurden in 400 ml trockenem DMF
vorgelegt und bei RT mit 105.7 g (766.1 mmol) Kaliumcarbonat sowie
50.0 g (332.0 mmol) (S)-(–)-3-Chlor-1,2-propandiol-Acetonid versetzt.
Es wurde 16 h bei 160°C gerührt. Der Ansatz wurde
dann mit 4000 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 500 ml Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden jeweils einmal
mit 500 ml Wasser und 500 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung
gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand
mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 aufgereinigt
(Laufmittel-Gradient: Ethylacetat/Petrolether 1:9 → 2:8).
Ausbeute:
40.4 g (63% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 7.85
(d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd,
1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (Methode
9): Rt = 3.97 min; MS (ESIpos): m/z = 254
[M+NH4]+.
-
Beispiel 3A
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2-Amino-4-(4-{[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)-6-mercaptopyridin-3,5-dicarbonitril
-
44.0
g (186.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A und 37.3 g (372.5
mmol) Cyanothioacetamid wurden in 800 ml Ethanol vorgelegt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur mit 37.6 g (372.5 mmol) 4-Methylmorpholin
versetzt und 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen auf RT wurde weitere 16 h bei dieser Temperatur
nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt,
mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde
ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute:
22.8 g (32% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ = 7.69-7.37 (br. s,
2H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.15-4.02 (m,
2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s,
3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt =
1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
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Beispiel 4A
-
2-Amino-4-(4-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)-6-mercaptopyridin-3,5-dicarbonitril
-
40.4
g (171.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 34.2 g (342.0
mmol) Cyanothioacetamid wurden in 700 ml Ethanol vorgelegt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit 34.5 g (342.0 mmol) 4-Methylmorpholin
versetzt und 3 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen auf RT wurde weitere 16 h bei dieser Temperatur
nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt,
mit ca. 100 ml Ethanol gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.
Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute:
19.5 g (29% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ = 7.63-7.31 (br. s,
2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.15-3.99 (m,
2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s,
3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (Methode 11): Rt =
1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H+CH3CN]+.
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Beispiel 5A
-
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol
-
123.8
g (795.5 mmol) 4-Chlorbenzolcarboxamid und 101.0 g (795.5 mmol)
1,3-Dichloraceton wurden eine Stunde bei 135°C gerührt.
Es bildete sich eine Schmelze. Der Ansatz wurde danach unter Rühren
auf RT abgekühlt, bei dieser Temperatur vorsichtig mit
200 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 30 min gerührt.
Die erhaltene Suspension wurde auf Eiswasser gegossen und weitere
30 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde dann
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mittels Flashchromatographie
an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Das Lösungsmittel
wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand
im Vakuum getrocknet. Es wurden 95.5 g (53% d. Th.) der Zielverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, 2H),
7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (Methode 2): Rt =
3.78 min; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+.
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Beispiel 6A
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2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
-
150
mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 98 mg (0.43 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 5A wurden zusammen mit 99 mg (1.18 mmol)
Natriumhydrogencarbonat in 2 ml trockenem DMF suspendiert. Das Reaktionsgemisch
wurde 20 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt
mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule:
YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser
10:90 → 95:5).
Ausbeute: 147 mg (65% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.37 (s, 1H), 8.29-7.91 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H),
7.47 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03
(m, 3H), 3.77 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (Methode
3): Rt = 4.23 min; MS (ESIpos): m/z = 574
[M+H]+.
-
Beispiel 7A
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2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
-
70
mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 46 mg (0.20 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 5A wurden zusammen mit 46 mg (0.55 mmol)
Natriumhydrogencarbonat in 1.9 ml trockenem DMF suspendiert. Das
Reaktionsgemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Der Ansatz
wurde danach am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit
und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt
(Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm; Laufmittel-Gradient:
Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5).
Ausbeute: 79 mg
(75% d. Th.)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-8.01
(br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d,
2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd,
1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
-
Beispiel 8A
-
2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
-
127.1
g (221.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A wurden in 800 ml Ethanol
suspendiert und mit 800 ml 37%-iger Salzsäure versetzt.
Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der entstandene
Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 50°C
im Vakuum über Nacht getrocknet. Es wurden 108.3 g (92%
d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s,
1H), 8.30-7.89 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d,
2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09
(dd, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H).
LC-MS
(Methode 4): Rt = 2.51 min; MS (ESIpos):
m/z = 534 [M+H]+.
-
Beispiel 9A
-
2-Amin-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
-
400
mg (0.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 17 ml Essigsäure
vorgelegt und anschließend vorsichtig mit 8.6 ml Wasser
versetzt. Es wurde 12 h bei RT gerührt. Nach Einengen des
Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand
direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule:
YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser
10:90 → 95:5). Nach Entfernen des Lösungsmittels
am Rotationsverdampfer erhielt man das Produkt als weißen
Feststoff.
Ausbeute: 340 mg (91% d. Th.)
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s,
1H), 8.27-7.91 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d,
2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09
(dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.46 (t, 2H).
LC-MS
(Methode 7): Rt = 2.48 min; MS (ESIpos):
m/z = 534 [M+H]+.
-
Beispiel 10A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis{2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]propanoat}
-
5
g (9.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 7.09 g (37.45 mmol)
N-Boc-L-Alanin, 8.975 g (46.82 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 1.144 g (9.36 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in 500
ml Dichlormethan zusammengegeben und 30 min lang im Ultraschallbad
behandelt. Der Ansatz wurde danach mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung
und anschließend mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung
ausgeschüttelt, bis kein N-Boc-L-Alanin in der organischen
Phase mehr nachweisbar war. Die organische Phase wurde dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde in Di chlormethan aufgenommen und mit Diethylether versetzt.
Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Nach Trocknung des
Feststoffs verblieben 6.01 g (73% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.36 (s, 1H), 8.33-8.02 (br. m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H),
7.48 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.42 (s,
2H), 4.38-4.21 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 1.26-1.22 (m,
6H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.61 min;
MS (ESIpos): m/z = 876 [M+H]+.
-
Beispiel 11A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis{[(tert.-butoxycarbonyl)amino]acetat}
-
300
mg (0.562 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 20 ml Dichlormethan
vorgelegt und mit 217 mg (1.236 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)glycin,
237 mg (1.236 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 7 mg (0.056 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Das
Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum abgezogen und
das Rohprodukt direkt mittels präparativer HPLC gereinigt.
Es wurden 448 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 7): Rt = 3.07 min; MS (ESIpos):
m/z = 848 [M+H]+.
-
Beispiel 12A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis{5-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]pentanoat}
-
150
mg (0.281 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 10 ml Dichlormethan
vorgelegt und mit 183 mg (0.843 mmol) 5-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]pentansäure,
162 mg (0.843 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 3.4 mg (0.028 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Das
Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum abgezogen und
das Rohprodukt direkt mittels präparativer HPLC gereinigt.
Es wurden 201 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 10): Rt = 2.96 min; MS (ESIpos):
m/z = 932 [M+H]+.
-
Beispiel 13A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis{2,5-bis[(tert.-butoxycarbonyl)amino]pentanoat}
-
Die
Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Herstellung
von Beispiel 12A ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 8A und
käuflich erhältlichem N2,N5-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-L-ornithin.
Ausbeute:
85% d. Th.
LC-MS (Methode 10): Rt 3.11
min; MS (ESIpos): m/z = 1162 [M+H]+.
-
Beispiel 14A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis{2,4-bis[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butanoat}
-
200
mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 15 ml Dichlormethan
vorgelegt und mit 412 mg (0.824 mmol) (2S)-2,4-Bis[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butansäure-Dicyclohexylamin-Salz,
158 mg (0.824 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 4.6 mg (0.037 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Das
Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurden weitere 187 mg (0.375 mmol) (2S)-2,4-Bis[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butansäure-Dicyclohexylamin-Salz
sowie 72 mg (0.375 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
hinzugefügt. Nach zweistündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen
und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt.
Es wurden 262 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 7): Rt = 3.31 min; MS (ESIpos):
m/z = 1134 [M+H]+.
-
Beispiel 15A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis{3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]propanoat}
-
200
mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 10 ml Dichlormethan/DMF
(1:1) vorgelegt, mit 213 mg (1.124 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-alanin,
215 mg (1.124 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 4.6 mg (0.037 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde danach direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt
(Acetonitril/Wasser-Gradient 10:90 → 95:5). Es wurden 126
mg (38% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode
6): Rt = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 876
[M+H]+.
-
Beispiel 16A
-
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis{2,5-bis[(tert.-butoxycarbonyl)amino]pentanoat}
-
374
mg (1.124 mmol) N2,N5-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-L-ornithin
wurden in 3 ml DMF vorgelegt und zunächst mit 93 mg (0.487
mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
und 23 mg (0.187 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt, bevor
200 mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A zugegeben wurden.
Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurden erneut 93 mg (0.487 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 23 mg (0.187 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin hinzugefügt.
Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde
die Reaktionsmischung direkt mittels präparativer HPLC
aufgereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient 10:90 → 95:5).
Es wurden 344 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 6): Rt = 2.90 min; MS (ESIpos):
m/z = 1163 [M+H]+.
-
Beispiel 17A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2R,2'R)-bis{2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]propanoat}
-
1.063
g (5.618 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-D-alanin wurden in 10 ml
DMF vorgelegt und mit 448 mg (2.341 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 114 mg (0.936 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach
5 min Rühren wurden 500 mg (0.936 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 8A hinzugefügt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur
gerührt. Das Produkt wurde danach mittels präparativer
HPLC isoliert (Acetonitril/Wasser-Gradient 10:90 → 95:5).
Es wurden 676 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 8): Rt = 1.42 min; MS (ESIneg):
m/z = 874 [M-H]–.
-
Beispiel 18A
-
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis{2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoat}
-
16.3
mg (0.075 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-valin wurden in 10 ml
Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 15.8 mg (0.082 mmol)
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 0.5 mg (0.004
mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 20 mg (0.037 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 9A versetzt. Anschließend wurde die Mischung über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde danach
mittels präparativer HPLC isoliert. Es wurden 24 mg (69%
d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.43 min; MS (ESIneg): m/z = 930 [M-H]–.
-
Beispiel 194
-
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis{2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]propanoat}
-
53
mg (0.28 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-alanin wurden in 37 ml
Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 59 mg (0.309 mmol)
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 1.7 mg (0.014
mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 75 mg (0.14 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 9A versetzt. Anschließend wurde das Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach
in eine Mischung aus gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung
und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels
präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient
10:90 → 95:5). Es wurden 77 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung
erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.71
min; MS (ESIneg): m/z = 874 [M-H]–.
-
Beispiel 20A
-
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butanoat
-
57
mg (0.281 mmol) 4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]butansäure
wurden in 37 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 59
mg (0.309 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 1.7
mg (0.014 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 75 mg (0.14 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 9A versetzt. Anschließend wurde
das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Der Ansatz wurde danach in eine Mischung aus gesättigter
wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat
gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer
HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser-Gradient 10:90 → 95:5).
Es wurden 78 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 5): Rt = 1.59 min; MS (ESIneg):
m/z = 903 [M-H]–.
-
Beispiel 21A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis
{2,6-bis[(tert.-butoxycarbonyl)amino]hexanoat}
-
649
mg (1.873 mmol) N2,N6-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-L-lysin
wurden in 200 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 449
mg (2341 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 5.7
mg (0.047 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 250 mg (0.468 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 8A versetzt. Anschließend wurde
das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz
wurde danach zweimal mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung
und dreimal mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung
ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels
präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 425 mg (76% d. Th.)
der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt =
1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 1190 [M+H]+.
-
Beispiel 22A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butanoat
-
342.5
mg (1.685 mmol) 4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]butansäure
wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 323
mg (1.685 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid,
34 mg (0.281 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 300 mg (0.562
mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A versetzt. Anschließend
wurde das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz
wurde danach mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und einmal
mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung und dreimal
mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer
HPLC gereinigt. Es wurden 290 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung
erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.18
min; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+.
-
Beispiel 23A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis{6-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]hexanoat
-
390
mg (1.685 mmol) 6-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]hexansäure
wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und nacheinander mit 323
mg (1.685 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid,
34 mg (0.281 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 300 mg (0.562
mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A versetzt. Anschließend
wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz
wurde danach mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und einmal
mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung und dreimal
mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer
HPLC gereinigt. Es wurden 279 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung
erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.30
min; MS (ESIpos): m/z = 960 [M+H]+.
-
Beispiel 24A
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,3R,2'S,3'R)-bis{3-tert.-butoxy-2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butanoat
-
1.293
g (2.421 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 26 ml Dichlormethan/DMF
(1:1) vorgelegt und nacheinander mit 2.00 g (7.262 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-tert.-butyl-L-threonin,
1.625 g (8.474 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 59 mg (0.484 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Das
Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach
wurden nochmals 0.667 g (2.42 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-tert.-butyl-L-threonin
hinzugefügt und der Ansatz weitere 8 h bei RT gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser und Dichlormethan verdünnt
und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal
mit Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen
wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3).
Es wurden 2.17 g (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 6): Rt = 3.29 min; MS (ESIneg):
m/z = 1047 [M-H]–.
-
Beispiel 25A
-
2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dimethyl-1,3-oxazol-3-oxid
-
1.00
g (9.89 mmol) Diacetylmonoxim und 1.53 g (10.88 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd
wurden in 2 ml (34.94 mmol) Eisessig vorgelegt. Dann wurde 30 min
lang Chlorwasserstoff-Gas unter Eis kühlung des Reaktionsgemisches
eingeleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit
10 ml Diethylether versetzt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abgesaugt
und zweimal mit je 2 ml Diethylether gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde
in ca. 5 ml Wasser re-suspendiert und die Suspension mit Ammoniak
basisch gestellt. Es wurde dann viermal mit je 10 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
entfernt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in
der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 1.85 g (84% d. Th.)
LC-MS
(Methode 12): Rt = 2.29 min; MS (ESIpos):
m/z = 224 [M+H]+.
-
Beispiel 26A
-
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol
-
1.00
g (4.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A wurden in 15 ml Chloroform
vorgelegt und vorsichtig mit 1.5 ml (16.10 mmol) Phosphorylchlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter Rühren zum
Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde anschließend
auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von Ammoniak schwach
basisch gestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 20 ml Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit
je 5 ml Wasser gewaschen und anschließend über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am
Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde ohne
weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute:
1.33 g (96% d. Th., 78% Reinheit)
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d,
2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
-
Beispiel 27A
-
2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
-
4.00
g (10.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 2.79 g (11.51
mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A wurden zusammen mit 2.64 g
(31.38 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 50 ml trockenem DMF suspendiert.
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt.
Der Ansatz wurde danach mit Wasser versetzt und für 30
min weiter gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde
abgesaugt und mit Dichlormethan/Methanol (3:1) gewaschen. Das Filtrat
wurde eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan/Methanol (3:1)
verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abgesaugt, mit
dem zuvor erhaltenen Niederschlag vereinigt und getrocknet. Es wurden
so 5.0 g (81% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.19-7.97 (br. s, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H),
7.12 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H),
3.79 (dd, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS
(Methode 7): Rt = 3.06 min; MS (ESIpos):
m/z = 588 [M+H]+.
-
Beispiel 28A
-
2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
-
5.00
g (8.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in 800 ml Essigsäure
vorgelegt und anschließend vorsichtig mit 100 ml Wasser
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 70°C gerührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer
wurde der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden
4.78 g (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27-7.96
(br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d,
2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96
(dd, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.49 (s, 3H).
LC-MS
(Methode 7): Rt = 2.50 min; MS (ESIpos):
m/z = 548 [M+H]+.
-
Beispiel 29A
-
(2R)-3-{4-[2-Amin-6-({[2-(4-chlorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis{2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]propanoat}
-
2.07
g (10.95 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-alanin wurden in 17.5
ml DMF vorgelegt und nacheinander mit 910 mg (4.74 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid,
223 mg (1.83 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin sowie 1.00 g (1.83
mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A versetzt. Die Mischung wurde
2 h bei RT gerührt und dann mit Wasser versetzt. Das Gemisch
wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen
Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es
wurden 771 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 5): Rt = 1.65 min; MS (ESIneg):
m/z = 888 [M-H]–.
-
Ausführungsbeispiele:
-
Beispiel 1
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
-
In
eine Lösung von 6014 mg (6.862 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 10A in 500 ml Dichlormethan wurde über 30 min
Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wobei die Temperatur unter +20°C
gehalten wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit
Dichlormethan und mit Diethylether gewaschen und über Nacht im
Hochvakuum bei +80°C getrocknet. Es wurden 5080 mg (99%
d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.7 (br.
s, 6H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.15
(d, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.40 (d,
2H), 4.15 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 6H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
-
Beispiel 2
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,
5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2-aminopropanoat)-Bis(trifluoressigsäure)-Salz
-
6.520
g (7.440 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A wurden in 45 ml Dichlormethan
vorgelegt, mit 5.732 ml (74.396 mmol) Trifluoressigsäure
versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der
Rückstand zweimal mit Dichlormethan aufgeschlämmt und
erneut eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit Diethylether
verrührt, der verbliebene Feststoff abfiltriert, mit Diethylether
gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.8 g (69% d.
Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (br.
s, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H),
7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H),
4.41 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 1.42-1.34 (m,
6H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.94 min;
MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
-
Beispiel 3
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis(aminoacetat)-Dihydrochlorid
-
440
mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A wurden mit 5 ml
einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan versetzt
und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene
Feststoff wurde abgesaugt und vier Tage lang bei +50°C
im Vakuum getrocknet. Es wurden 300 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (br. m, 6H), 8.39 (s,
1H), 8.32-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d,
2H), 7.14 (d, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.35
(d, 2H), 3.88 (m, 4H).
LC-MS (Methode 5): Rt =
0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 648 [M+H]+.
-
Beispiel 4
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis(5-aminopentanoat)-Dihydrochlorid
-
200
mg (0.214 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A wurden in 1.8 ml
Dichlormethan vorgelegt und tropfenweise mit 2.2 ml einer 2 M Lösung
von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Es wurde eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene Feststoff
dann abfiltriert. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Es wurden 137 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, 1H), 8.35-8.02
(br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.93 (br. m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.49
(d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (d, 2H),
4.37 (d, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.57 (m, 8H).
LC-MS
(Methode 6): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos):
m/z = 732 [M+H]+.
-
Beispiel 5
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,
5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2,5-diaminopentanoat)-Tetrakis(trifluoressigsäure)-Salz
-
276
mg (0.237 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 2 ml Dichlormethan
vorgelegt und tropfenweise mit 2.2 ml einer 2 M Lösung
von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Es wurde eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene Feststoff
dann abfiltriert. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen und anschließend
mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser
+ 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 96 mg (33% d. Th.)
der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (br.
m, 6H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.06 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.87
(br. m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.47 (m,
1H), 4.54 (dd, 1H), 4.47-4.30 (m, 5H), 4.16 (br. m, 2H), 2.81 (br.
m, 4H), 1.93-1.55 (m, 8H).
LC-MS (Methode 7): Rt =
1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]+,
-
Beispiel 6
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2,4-diaminobutanoat)-Tetrakis(trifluoressigsäure)-Salz
-
255
mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 2 ml Dichlormethan
vorgelegt und tropfenweise mit 2.3 ml einer 2 M Lösung
von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Es wurde eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene Feststoff
dann abfiltriert. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen. und
anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt
(Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure).
Es wurden 44 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.66 (br. m, 6H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.12 (br. s, 2H), 8.00 (br.
m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H),
5.49 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.23
(m, 4H), 3.,00 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
LC-MS (Methode
6): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 734
[M+H]+.
-
Beispiel 7
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis(3-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
-
123
mg (0.140 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 2 ml Dichlormethan
vorgelegt und mit 1.4 ml (2.807 mmol) einer 2 M Lösung
von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Nach 1 h Rühren wurde
der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Dichlormethan und Diethylether
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 79 mg (75% d. Th.)
der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ = 8.38 (s, 1H), 8.34-8.12
(br. s, 2H), 8.03 (br. m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49
(d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.29 (m,
4H), 3.04 (br. m, 4H), 2.75 (br. m, 4H).
LC-MS (Methode 6):
Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
-
Beispiel 8
-
(2R)-3-{4-[2-Amin-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(5-diaminopentanoat)-Tetrahydrochlorid
-
233
mg (0.201 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 1.9 ml
Dichlormethan vorgelegt und tropfenweise mit 2.01 ml (4.015 mmol)
einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether
versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wurde zweimal nacheinander mit Dichlormethan
versetzt und das Lösungsmittel jeweils im Vakuum wieder
abgezogen. Das Rohprodukt wurde in 2 ml Wasser gelöst und
lyophilisiert. Es wurden 165 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (br. m, 6H), 8.40 (s,
1H), 8.15 (br. m, 8H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H),
7.19 (d, 2H), 5.53 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.45-4.41 (m, 4H), 4.19
(m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.03-1.64 (m, 8H).
LC-MS (Methode 5):
Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]+.
-
Beispiel 9
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2R,2'R)-bis(2-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
-
675
mg (0.770 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden in 8 ml Dichlormethan
vorgelegt und mit 15.4 ml einer 1 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas
in Diethylether versetzt. Nach 4 h Rühren wurde der ausgefallene
Feststoff abgesaugt, mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Es wurden 577 mg (quant.) der Zielverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (br. m, 6H), 8.38 (s,
1H), 8.33-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d,
2H), 7.13 (d, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.42 (s, 2H),
4.39-4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.39 (d, 3H).
LC-MS
(Methode 8): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos):
m/z = 676 [M+H]+.
-
Beispiel 10
-
(2R)-3-{4-[2-Amin-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2-amino-3-methylbutanoat)-Dihydrochlorid
-
Eine
Lösung von 48 mg (0.051 mmol) der Verbindung aus Beispiel
18A in 1 ml Dichlormethan wurde mit 20 ml einer gesättigten
Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dichlormethan versetzt
und 2 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt
und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der
verbliebene Feststoff wurde abgesaugt, mit Dichlormethan und mit
Diethylether gewaschen und über Nacht im Hochvakuum bei +80°C
getrocknet. Es wurden 28 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.75-8.6 (br. s, 6H), 8.4 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50
(d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.6 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.50-4.35 (m, 4H),
4.1-3.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 6H).
LC-MS (Methode
7): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 732
[M+H]+.
-
Beispiel 11
-
(2R)-3-{4-[2-Amin-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
-
1090
mg (1.244 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A wurden mit 125 ml
einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff-Gas
in Dichlormethan versetzt und 2 h im Ultraschallbad behandelt. Danach
wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Diethylether
verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abgesaugt, zweimal
mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Hochvakuum
bei +80°C getrocknet. Es wurden 770 mg (79% d. Th.) der
Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400
MHz, DMSO-d6): δ = 8.7-8.5 (br.
s, 6H), 8.35 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.13 (d,
2H), 5.5 (m, 1H), 4.59-4.30 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (d, 3H).
LC-MS
(Methode 5): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos):
m/z = 676 [M+H]+.
-
Beispiel 12
-
(2R)-3-{4-[2-Amin-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis(4-aminobutanoat)-Dihydrochlorid
-
70
mg (0.077 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A wurden mit 10 ml
einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff-Gas
in Dichlormethan versetzt und 2 h im Ultraschallbad behandelt. Danach
wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Diethylether
verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abgesaugt, zweimal
mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Hochvakuum
bei +80°C getrocknet. Es wurden 47 mg (75% d. Th.) der
Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400
MHz, DMSO-d6): δ = 8.4 (s, 1H),
8.1-8.0 (br. s, 6H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d,
2H), 5.4 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 6H), 2.9-2.8 (m, 4H), 2.5-2.4 (m,
4H), 1.9-1.8 (m, 4H).
LC-MS (Methode 7): Rt =
1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+.
-
Beispiel 13
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2,6-diaminohexanoat)-Dihydrochlorid
-
In
eine Lösung von 425 mg (0.357 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 21A in 200 ml Dichlormethan wurde über 1 h Chlorwasserstoff-Gas
eingeleitet, wobei die Temperatur unter +20°C gehalten
wurde. Anschließend wurde die Mischung noch 2 h bei RT
nachgerührt. Daraufhin wurde im Vakuum eingeengt und der
verbliebene Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen. Es
wurde je zweimal mit Dichlormethan und Ethylacetat ausgeschüttelt.
Die wässrige Phase wurde filtriert und dann im Vakuum auf
die Hälfte ihres Volumens aufkonzentriert. Nach Lyophilisation
der Lösung wurden 277 mg (83% d. Th.) der Zielverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9-8.7 (m, 6H), 8.38 (s,
1H), 8.2-8.0 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.15
(d, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 6H), 4.1-4.0 (m, 2H), 2.8-2.7
(m, 4H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.7-1.4 (m, 8H).
LC-MS (Methode 7):
Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 790 [M+H]+.
-
Beispiel 14
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis(4-aminobutanoat)-Dihydrochlorid
-
In
eine Lösung von 290 mg (0.321 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 22A in 500 ml Dichlormethan wurde über 1 h Chlorwasserstoff-Gas
eingeleitet, wobei die Temperatur unter +20°C gehalten
wurde. Anschließend wurde das Gemisch noch 6 h bei RT nachgerührt.
Daraufhin wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
in 10 ml Acetonitril/Wasser (1:5) aufgenommen und mittels präparativer
HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt.
Der Rückstand wurde in Salzsäure, die auf pH 3
eingestellt war, aufgenommen und die Lösung anschließend
lyophilisiert. Es wurden 90 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.38 (s, 1H), 8.0 (br. s, 6H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.45 (d,
2H), 7.1 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 6H), 2.85-2.75 (m,
4H), 1.9-1.8 (m, 4H).
LC-MS (Methode 7): Rt =
1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+.
-
Beispiel 15
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-bis(6-aminohexanoat)-Dihydrochlorid
-
In
eine Lösung von 275 mg (0.286 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 23A in 500 ml Dichlormethan wurde über 1 h Chlorwasserstoff-Gas
eingeleitet, wobei die Temperatur unter +20°C gehalten
wurde. Anschließend wurde das Gemisch noch 6 h bei RT nachgerührt.
Daraufhin wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
in 10 ml Acetonitril/Wasser (1:5) aufgenommen und mittels präparativer
HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt.
Der Rückstand wurde in Salzsäure, die auf pH 3
eingestellt war, aufgenommen und die Lösung anschließend
lyophilisiert. Es wurden 187 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.4 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.9-7.7 (br. s, 6H), 7.6 (d, 2H), 7.45
(d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.45-4.2 (m, 6H), 2.8-2.7 (m,
4H), 2.32 (t, 4H), 1.6-1.5 (m, 8H), 1.35-1.25 (m, 4H).
LC-MS
(Methode 7): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos):
m/z = 760 [M+H]+.
-
Beispiel 16
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2-amino-3-methylbutanoat)-Bis(trifluoressigsäure)-Salz
-
400
mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 651 mg (3 mmol) N-Boc-L-Valin,
718 mg (3.745 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 91.5 mg (0.75 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden unter
Argon in 40 ml Dichlormethan zusammengegeben und 30 min im Ultraschallbad behandelt.
Der Ansatz wurde dann viermal mit je 20 ml 50%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und anschließend viermal mit je 20 ml 0.5 M Zitronensäure-Lösung
ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan
verrührt und der verbliebene Feststoff abgesaugt. Dieser
wurde in Dichlormethan gelöst und erneut mit Cyclohexan
ausgefällt. Der Niederschlag wurde abermals abgesaugt und
im Vakuum: getrocknet. Es wurden 801 mg des Boc-geschützten Intermediats
erhalten.
-
Dieses
Intermediat wurde in 70 ml Dichlormethan aufgenommen, tropfenweise
mit 7 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt und 30
min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch im Hochvakuum
eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methyl-tert.-butylether
verrührt, der Feststoff abgesaugt und anschließend
aus heißem Isopropanol umkristallisiert. Nach erneutem
Absaugen und Trocknen des Filterrückstands im Hochvakuum
wurden 360 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 6): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos):
m/z = 732 [M+H]+.
-
Beispiel 17
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2-amino-4-methylpentanoat)-Bis(trifluoressigsäure)-Salz
-
400
mg (0.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 693 mg (3 mmol) N-Boc-L-Leucin,
718 mg (3.745 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
sowie 91.5 mg (0.75 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden unter
Argon in 40 ml Dichlormethan zusammengegeben und 30 min im Ultraschallbad behandelt.
Der Ansatz wurde dann fünfmal mit je 20 ml 0.5 M Zitronensäure-Lösung
und anschließend fünfmal mit je 20 ml 50%-iger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt.
Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen
und mit Cyclohexan ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt
und im Vakuum getrocknet. Es wurden 715 mg des Boc-geschützten
Intermediats erhalten.
-
Dieses
Intermediat wurde in 70 ml Dichlormethan aufgenommen, tropfenweise
mit 7 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt und 75
min bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch im Hochvakuum
eingeengt. Der Rückstand wurde 2 Tage lang in 50 ml Methyl-tert.-butylether
verrührt, der Feststoff dann abgesaugt und anschließend
aus heißem Isopropanol umkristallisiert. Nach erneutem
Absaugen und Trocknen des Filterrückstands im Hochvakuum
wurden 512 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS
(Methode 5): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos):
m/z = 760 [M+H]+.
-
Beispiel 18
-
(2S)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,3R,2'S,3'R)-bis(2-amino-3-hydroxybutanoat)-Bis(trifluoressigsäure)-Salz
-
916
mg (0.873 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden in 10 ml
Dichlormethan vorgelegt, mit 1.35 ml (17.47 mmol) Trifluoressigsäure
versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der
Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt
(Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure).
Es wurden 574 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.42-8.25 (m, 5H), 8.15 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H),
7.51 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.68 (br. s, 1H), 5.50 (quint, 1H),
4.50 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.24-3.95 (m, 5H), 1.24-1.18
(m, 6H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.45
min; MS (ESIpos): m/z = 736 [M+H]+.
-
Beispiel 19
-
(2R)-3-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}propan-1,2-diyl-(2S,2'S)-bis(2-aminopropanoat)-Dihydrochlorid
-
3.1
g (3.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A wurden in 32 ml Dichlormethan
vorgelegt und tropfenweise mit 17 ml einer 2 M Lösung von
Chlorwasserstoff-Gas in Diethylether versetzt. Das Gemisch wurde sechs
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff
wurde abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es wurden 2.65 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
8.80-8.50 (m, 6H), 8.10 (br. s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.59 (d, 2H),
7.51 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.56-5.48 (m, 1H), 4.58-4.32 (m, 6H),
4.22-4.09 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.41 (d, 3H).
LC-MS
(Methode 7): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos):
m/z = 690 [M+H]+.
-
B. Bestimmung von Löslichkeit,
Stabilität und Freisetzungsverhalten
-
a) Bestimmung der Löslichkeit:
-
Die
Prüfsubstanz wird in Wasser oder verdünnter Salzsäure
(pH 4) bzw. in 5%-iger wässriger Dextrose-Lösung
suspendiert. Diese Suspension wird 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt.
Nach Ultra-Zentrifugation bei 224000 g für 30 min wird
der Überstand mit DMSO verdünnt und per HPLC analysiert.
Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibrationskurve
der Testverbindung in DMSO.
-
HPLC-Methode für Säuren:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler
CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A);
Säule: Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 50 mm × 2
mm; Temperatur: 40°C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure
pH 2, Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0–0.5
min 85% A, 15% B; Rampe 0.5–3 min 10% A, 90% B; 3–3.5
min 10% A, 90% B; Rampe 3.5–4 min 85% A, 15% B; 4–5
min 85% A, 15% B.
-
HPLC-Methode für Basen:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler
CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A);
Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 μm, 60
mm × 2.1 mm; Temperatur: 30°C; Eluent A: Wasser
+ 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Flussrate:
0.75 ml/min; Gradient: 0–0.5 min 98% A, 2% B; Rampe 0.5–4.5
min 10% A, 90% B; 4.5–6 min 10% A, 90% B; Rampe 6.5–6.7
min 98% A, 2% B; 6.7–7.5 min 98% A, 2% B.
-
In
Tabelle 1 sind die Löslichkeitswerte repräsentativer
Ausführungsbeispiele in verdünnter Salzsäure (pH
4) dargestellt: Tabelle 1
Beispiel
Nr. | Löslichkeit
[mg/Liter] |
1 | > 500 |
9 | 535 |
-
In
Tabelle 2 sind die Löslichkeitswerte repräsentativer
Ausführungsbeispiele in 5%-iger wässriger Dextrose-Lösung
dargestellt: Tabelle 2
Beispiel
Nr. | Löslichkeit
[mg/Liter] |
1 | > 500 |
10 | > 500 |
13 | 710 |
14 | 540 |
15 | 830 |
16 | 250 |
17 | 330 |
18 | 240 |
-
Eine
Zersetzung der Beispielverbindungen in diesen Lösungen
wurde nicht beobachtet.
-
Die
Löslichkeit der Wirksubstanz aus Beispiel 8A wurde in 0.1
M Salzsäure mit < 0.1
mg/Liter und in 5%-iger wässriger Dextrose-Lösung
mit < 1.2 mg/Liter
bestimmt.
-
b) Stabilität in Puffer bei verschiedenen
pH-Werten:
-
0.3
mg der Prüfsubstanz werden in einem 2 ml-HPLC-Vial eingewogen
und mit 0.5 ml Acetonitril bzw. Acetonitril/DMSO (9:1) versetzt.
Zum Lösen der Substanz wird das Probengefäß für
ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad gegeben. Anschließend
werden 0.5 ml der jeweiligen (Puffer-)Lösung zugefügt
und die Probe erneut im Ultraschallbad behandelt.
-
Eingesetzte (Puffer-)Lösungen:
-
- pH 4: 1 Liter Millipore-Wasser wird mit 1 N Salzsäure
auf pH 4.0 eingestellt;
- pH 5: 0.096 Mol Zitronensäure und 0.2 Mol Natriumhydroxid
ad 1 Liter Wasser;
- pH 7.4: 90.0 g Natriumchlorid, 13.61 g Kaliumdihydrogenphosphat
und 83.35 g 1 N Natronlauge ad 1 Liter Wasser; diese Lösung
wird dann noch 1:10 mit Millipore-Wasser weiter verdünnt;
- pH 8: 0.013 Mol Borax und 0.021 Mol Salzsäure ad 1
Liter Wasser.
-
Über
einen Zeitraum von 24 Stunden bei 37°C werden stündlich
jeweils 5 μl der Probenlösung per HPLC auf ihren
Gehalt an unveränderter Testsubstanz bzw. an zugrunde liegender
Muttersubstanz der Formel (A) analysiert. Quantifiziert wird über
die Flächenprozente der entsprechenden Peaks.
-
HPLC-Methode für Beispiel 1:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1315B), binärer Pumpe (G1312A),
Autosampler (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330B);
Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm;
Säulentemperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml
Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0
min 90% A → 2.0 min 70% A → 18.0 min 70% A → 20.0
min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0
min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
-
HPLC-Methode für Beispiel 3:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1314A), binärer Pumpe (G1312A),
Autosampler (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A);
Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm;
Säulentemperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml
Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0
min 90% A → 2.0 min 64% A → 18.0 min 64% A → 20.0
min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0
min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
-
HPLC-Methode für Beispiel 11:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1315B), binärer Pumpe (G1312A),
Autosampler (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330B);
Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm;
Säulentemperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml.
Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0
min 90% A → 2.0 min 64% A → 18.0 min 64% A → 20.0
min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0
min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
-
HPLC-Methode für Beispiel 14:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1315B), binärer Pumpe (G1312A),
Autosampler (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330B);
Säule: Kromasil 100 C18, 250 mm × 4 mm, 5 μm;
Säulentemperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml
Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0
min 90% A → 7.0 min 52% A → 18.0 min 52% A → 20.0
min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A → 26.0
min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 288 nm.
-
HPLC-Methode für Beispiel 18:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1315A), binärer Pumpe (G1312A),
Autosampler (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A);
Säule: Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm;
Säulen temperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml
Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0
min 90% A → 6.0 min 61% A → 18.0 min 61% A → 20.0
min 10% A → 21.0 min 10% A → 23.0 min 90% A 26.0
min 90% A; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
-
In
Tabelle 3 sind zu repräsentativen Ausführungsbeispielen
die Verhältnisse der Peakflächen (F) zu den jeweiligen
Zeitpunkten in Relation zu den Peakflächen beim Startzeitpunkt
dargestellt: Tabelle 3
Beispiel
Nr. | pH-Wert | %
Testsubstanz nach 4 h [F(t = 4 h) × 100/F(t = 0 h)] | %
Testsubstanz nach 24 h [F(t = 24 h) × 100/F(t = 0 h)] |
1 | 4 | 99 | 98 |
1 | 7.4 | 90 | 53 |
3 | 4 | 99 | 99 |
3 | 7.4 | 93 | 67 |
11 | 4 | 96 | 96 |
11 | 7.4 | 84 | 44 |
14 | 4 | 97 | 92 |
14 | 7.4 | 93 | 74 |
18 | 4 | 100 | 95 |
18 | 7.4 | 95 | 72 |
-
In
diesem Test wurde gleichzeitig mit einer Abnahme des Gehalts an
Testsubstanz eine Zunahme der betreffenden Wirkstoff-Verbindung
aus Beispiel 8A bzw. 9A festgestellt.
-
c) In vitro-Stabilität in Ratten-
und Humanplasma:
-
1
mg der Prüfsubstanz wird in einem 2 ml-HPLC-Vial eingewogen
und mit 1.5 ml DMSO und 1 ml Wasser versetzt. Zum Lösen
der Substanz wird das Probengefäß für
ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad gestellt. Zu 0.5 ml dieser Lösung
werden 0.5 ml 37°C warmes Ratten- bzw. Humanplasma gegeben.
Die Probe wird geschüttelt und für eine erste
Analyse ca. 10 μl entnommen (Zeitpunkt t0).
Im Zeitraum bis zu 2 Stunden nach Inkubationsbeginn werden 4–6
weitere Aliquote zur Quantifizierung entnommen. Die Probe wird über
die Prüfzeit bei 37°C gehalten. Charakterisierung
und Quantifizierung erfolgen per HPLC.
-
HPLC-Methode:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1314A), binärer Pumpe (G1312A),
Autosampler (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A);
Säule: Kromasil 100 C18, 250 mm × 4 mm, 5 μm;
Säulentemperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml
Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0–8.0
min 53% A, 47% B; 8.0–18.0 min 53% A, 47% B; 18.0–20.0
min 90% A, 10% B; 20.0–21.0 min 90% A, 10% B; 21.0–22.5
min 98% A, 2% B; 22.5–25.0 min 98% A, 2% B; Flussrate:
2 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
-
In
Tabelle 4 sind für repräsentative Ausführungsbeispiele
die jeweiligen Zeiten angegeben, bei denen nach Inkubation mit Rattenplasma
50% der maximal möglichen Menge an Wirkstoff-Verbindung
(Beispiel 8A bzw. 9A) entstanden sind (t
50%A).
Zur Auswertung wurde jeweils das Verhältnis der Peakflächen
zu den einzelnen Zeitpunkten gegenüber dem Startzeitpunkt
herangezogen. Tabelle 4
Beispiel
Nr. | t50%A [min] in Rattenplasma |
1 | 5 |
3 | 10 |
11 | 5 |
13 | 30 |
14 | 60 |
15 | 30 |
-
d) i. v.-Pharmakokinetik in Wistar-Ratten:
-
Am
Tag vor der Substanzgabe wird den Versuchstieren (männliche
Wistar-Ratten, Körpergewicht 200–250 g) unter
Isofluran®-Narkose ein Katheter
für die Blutgewinnung in die Vena jugularis implantiert.
-
Am
Versuchstag wird eine definierte Dosis der Prüfsubstanz
als Lösung mit einer Hamilton®-Glasspritze
in die Schwanzvene appliziert (Bolusgabe, Applikationsdauer < 10 s). Innerhalb
von 24 h nach Substanzgabe werden sequentiell Blutproben (8–12
Zeitpunkte) über den Katheter entnommen. Zur Plasmagewinnung werden
die Proben in heparinisierten Röhrchen zentrifugiert. Pro
Zeitpunkt wird ein definiertes Plasmavolumen zur Proteinfällung
mit Acetonitril versetzt. Nach Zentrifugation werden Prüfsubstanz
und gegebenenfalls bekannte Spaltprodukte der Prüfsubstanz
im Überstand mit einer geeigneten LC/MS-MS-Methode quantitativ
bestimmt.
-
Die
Berechnung pharmakokinetischer Kenngrößen der
Prüfsubstanz bzw. der daraus freigesetzten Wirkstoff-Verbindung
(A) wie AUC, Cmax, T1/2 (Halbwertszeit)
und CL (Clearance) erfolgt aus den gemessenen Plasmakonzentrationen.
-
Nach
i. v.-Applikation der Verbindung aus Beispiel 1 konnte die Substanz
bereits zum ersten Messpunkt nicht mehr im Plasma detektiert werden.
Lediglich der Wirkstoff (Beispiel 8A) war auch bis zum Zeitpunkt von
8 Stunden detektierbar.
-
e) Hämodynamische Messungen an
narkotisierten Ratten:
-
Wistar-Ratten
(250–300 g Körpergewicht; Fa. Harlan-Winkelmann)
werden mit 5% Isofluran® narkotisiert.
Die Narkose wird mit 2% Isofluran® und
Druckluft in einer Narkosemaske aufrecht erhalten. Die A. carotis wird
frei präpariert, und ein Tip-Katheter (Millar Micro-Tip-Transducer,
2 French; Fa. HSE) wird eingeführt und bis in den linken
Ventrikel vorgeschoben. Anschließend wird ein zweiter Katheter
in die V. jugularis eingeführt. Über diesen Katheter
werden Placebo-Lösung und Testsubstanz-Lösungen
in aufsteigender Konzentration in die Tiere infundiert. Gleichzeitig
erfolgt die Messung der Herzfunktion (wie Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck,
Kontraktilität (dp/dt), linksventrikulärer enddiastolischer
Druck) durch den linksventrikulären Katheter. Durch Zurückziehen
des Katheters aus dem linken Ventrikel in die Aorta kann auch noch
der systemische Blutdruck gemessen werden.
-
C. Ausführungsbeispiele für
pharmazeutische Zusammensetzungen
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können
beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt
werden:
-
Tablette:
-
Zusammensetzung:
-
- 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung,
50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10
mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland)
und 2 mg Magnesiumstearat.
- Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius
12 mm.
-
Herstellung:
-
Die
Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose
und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m)
des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen
mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird
mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der
Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung
wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
-
Oral applizierbare Suspension:
-
Zusammensetzung:
-
- 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung,
1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan
gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
-
Einer
Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung
entsprechen 10 ml orale Suspension.
-
Herstellung:
-
Das
Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße
Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren
erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung
des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
-
Oral applizierbare Lösung:
-
Zusammensetzung:
-
500
mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat
und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der
erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g
orale Lösung.
-
Herstellung:
-
Die
erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung
aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert.
Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung
der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
-
i. v.-Lösung:
-
Die
erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration
unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch
verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische
Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG
400-Lösung 30%, die jeweils auf einen pH-Wert von 3–5
eingestellt sind) gelöst. Die Lösung wird gegebenenfalls
steril filtriert und/oder in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse
abgefüllt.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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-
Zitierte Patentliteratur
-
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