CN113061142A - 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
Figure DDA0002354170480000011
本发明还提供上述的具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物的应用。本发明的具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物，作为程序性细胞坏死通路的有效抑制剂，能够用于治疗或预防应答于RIP3受体的病症。

Description

一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其 应用
技术领域
本发明涉及一种具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于治疗应答于RIP3受体抑制的病症例如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及衰老在内的多种疾病的用途。本发明属于医药技术领域。
背景技术
受体相互作用蛋白3(RIP3)是受体相互作用蛋白家族中的一员，其基因位于人类的11号染色体上(FEBS Lett.2000；473:285-291)，是有518个氨基酸残基组成的多肽。RIP3是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其底物包含同源家族激酶RIP1及代谢酶类等(Nat Rev MolCell Biol.2010；11:700-714)。RIP3对细胞存活、个体发育、免疫等生理性和病理性应答过程具有深刻影响(Nature.2011；471:368-472；Proc Natl Acad Sci USA.2011；108:15312-15317；Immunol.2011；12:1143-1149)。尤其是近年来发现RIP3在外源性细胞凋亡和程序性坏死中发挥关键作用(Science.2009；325:332-336；Cell.2009；137:1100-1111；Nature.2011；471:363-367；Cell.2009；137:1112-1123)，极大地促进了对RIP3地研究。研究表明：RIP1和RIP3可以经其同型相互作用区域(RHIM)作用，募集FADD和半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8(caspase8)组成复合体II，从而触发凋亡。Caspase8活性被抑制或缺失，复合体II将转变为以RIP1和RIP3为主要组成成分的坏死诱导信号复合体，即坏死复合体。RIP3在复合体状态下发生自磷酸化，除了自磷酸化外，RIP3的磷酸化也会调节RIP1的激酶活性。RIP3其主要磷酸化位点为丝氨酸和苏氨酸，其中Ser227作用最为关键，通过磷酸化可以募集和活化RIP3底物MLKL，使MLKL发生磷酸化形成寡聚体，MLKL寡聚体从细胞液中移动到细胞膜上促使程序性坏死发生(Nature.2011；471:363-367；Cell,2012,150:339-350；Nat Immu.2018；19；912-922)。
研究表明，RIP3的失调与多种病理状态和疾病相关联。RIP3信号传导涉及多种病毒感染的控制:包括甲型流感病毒(IAV)(FEBS J.2016；283；2616-2625)，牛痘病毒(Cell.2014；137；1112-1123)，单纯疱疹病毒-1(HSV-1)(Cell Host Microbe.2015；17；229-242)，鼠巨细胞病毒(MCMV)(Cell Host Microbe.2010；7；302-313)和西尼罗河病毒(WNV)(Cell.2017；169；1-13)。RIP3介导了扑热息痛过量引起的坏死性肝损伤(Hepatology.2013；58；2099-2108)和酒精诱导的肝损伤(Hepatology.2013；57；1773-1783)；因此，消除RIP3可以减轻或防止此类肝损伤。TNF作为脓毒性休克中引发炎症的介质，提示RIP3也参与了细菌诱导脓毒血症的发生。在针对临床脓毒血症的实验模型上发现RIP3-/-小鼠不发生经TNF诱导的全身性炎症(Immunity.2011；35:908-918；Mol Med.2012；18:577-586)。RIP3也可以介导上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎(Nature.2011；477:330-334)。敲除RIP3可以减轻雨蛙素肽诱导的急性坏死性胰腺炎(Science.2009；325:332-336；Cell.2009；137:1100-1111)。在动脉稠样化动物模型中，敲除RIP3可以减轻病灶中的巨噬细胞坏死(Cell Rep.2013；3:200-210)。RIP3缺失可以抑制视网膜脱落模型中的光受体细胞死亡及锥形细胞死亡(Proc Natl Acad Sci.2010；107:21695-21700；Proc Natl AcadSci.2012；109:14598-14603)。在RIP3或MLKL缺陷的雄性小鼠模型中观察到生殖***衰老减缓的现象(elife.2017；6:6-12)。RIP3在凋亡通路中有重要作用，RIP3的下调会导致凋亡通路受阻，这些现象可以在急性髓性白血病，乳腺癌和结肠直肠癌(Cell Res.2015；25：707-725；Cell Death.Dis.2017；8:e3084；Cell Death Dis.2014.5:e1384；Neoplasma.2015；62:592-601)中观察到。RIP3缺乏也可以促进TAK1缺失诱导的肝癌发生(Cell Rep.2014；.4:776-790)。
RIP3与肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及衰老在内的多种疾病相关联，RIP3是许多疾病的潜在治疗靶点。因此，开发抑制RIP3激酶活性的小分子抑制剂可以阻断RIP3依赖的程序性坏死，减缓因程序性坏死引起的疾病或病理状态，产生预防或治疗效果，具有广阔的临床应用前景。
发明内容
发明要解决的问题
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种具有RIP3抑制活性的杂环化合物及其应用，该具有RIP3抑制活性的杂环化合物能够有效抑制细胞坏死通路，能够用于治疗或预防应答于RIP3受体的病症。
用于解决问题的方案
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
Figure BDA0002354170460000031
其中，
n为1、2；
X选自N或CR6；
Y选自O、NR7、CR7R8；
A为未被取代或分别被1-4个R9取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子；
R1选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代，优选的，R1选自氢原子、氘原子、C1-6烷基；
R2、R3，R7选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被羟基、1-3个卤素或环丙基取代；或R2和R3可以相连组成环B，优选的，R2、R3，R7选自氢原子、氘原子、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被羟基、1-3个卤素或环丙基取代；或R2和R3可以相连组成环B；
R4，R5，R6分别独立氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基取代，优选的，R4，R5，R6分别独立氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基；
R8选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、砜基、亚砜基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被羟基、OC1-3烷基、环丙基、1-3个卤素或氘原子取代；
或者R8选自未被取代或分别被1-3个R10取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
或者R7和R8可以组成＝O、＝CH2或R7和R8可以相连组成环C；
环B和环C分别独立地选自3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、4-8元环烯基、4-8元杂环烯基，所述3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、4-8元环烯基、4-8元杂环烯基被1-3个R11取代；所述3-8元杂环烷基、4-8元杂环烯基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子或者选自-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2和-NHC(＝O)NH-的杂基团；
R9，R10分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、COOC1-6烷基，所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代；
R11选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C3-6环烷基，所述烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代。
本发明中，优选的，所述X选自N原子。
本发明中，优选的，所述R7和R8为组成＝O、＝CH2或R7和R8相连组成环C时，R2、R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷、烯基和炔基未被取代或被羟基、1-3个卤素或环丙基取代，或R2和R3可以相连组成环B；
或者R2和R3相连组成环B时，R8选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基基未被取代或被羟基、OC1-3烷基、环丙基、1-3个卤素或氘原子取代，或者R8选自未被取代或分别被1-3个R10取代的5-10元芳环或杂芳环，所述杂芳环含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
本发明中，优选的，所述A为未被取代或被1-3独立选自个氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代的下列基团中的任一种：
Figure BDA0002354170460000051
本发明中，优选的，所述杂环化合物包括：
Figure BDA0002354170460000061
本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种组合物，其包括将上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或上述的一种药物组合物以及抗肿瘤药物、抗自身免疫性疾病药物、抗神经退行性疾病药物、抗代谢性疾病药物以及抗衰老药物中的一种或几种。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
术语“卤素”指单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-3个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-C10烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。类似的，术语“C1-3烷基”单独或者以组合方式表示包含1-3个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“OC1-6烷基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义，其包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“3-8元环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3到8个、特别是3-6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。类似的，术语“C3-6环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3-6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基。
术语“3-8元杂环基”是指包含3-8个，特别是3-6个，更特别是5-6个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，所述杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；所述3-8元杂环基包括氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基或己内酯基等。类似的，术语“C3-6杂环基”指包含3-6个，更特别是5-6个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，所述杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。
术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“C6-10芳基”表示具有6-10个碳原子的芳基，其中芳基表示如以上所定义。
术语“5-10元杂芳基”表述具有5-10个碳原子和杂原子的杂芳环，其中杂芳环表示如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
Figure BDA0002354170460000081
术语“NHC1-6烷基”和术语“N(C1-6烷基)2”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子分别被一个和两个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺、四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯、和更通常地多酯。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素标记物”表示同位素包括但不只限于2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。
本发明的效果
本发明所述的具有RIP3抑制活性的杂环化合物，作为RIP3的有效抑制剂，能够用于治疗或预防应答于RIP3受体的病症。
附图说明
图1是实施例16对杂环化合物B4的测试结果曲线图；
图2是实施例17对杂环化合物B4的测试结果曲线图；
图3是实施例18对杂环化合物B1的测试结果曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用varian-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
杂环化合物B1，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000101
1)中间体B1-1的合成
2-氯-5-硝基苯甲醛(20.0g,108mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，再加入碳酸钾(29.8g,216mmol)，于0℃下将巯基乙酸甲酯(12.6g,119mmol)用恒压滴液漏斗滴入反应体系中。滴加完毕后，于室温下搅拌过夜。反应完成后，直接将反应液倒入水(1000mL)中，有固体析出，过滤，用水(200mL*2)洗涤滤饼，将滤饼烘干，得黄色固体B1-1(22g,86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.43(s,1H),8.39-8.28(m,2H),3.92(s,3H).
2)中间体B1-2的合成
将B1-1(22.0g,93mmol)溶于甲醇(200mL)和水(200mL)混合溶剂中，再将氢氧化钠(14.8g,371mmol)加入反应体系，于70℃下反应3小时。反应完成后，于冰浴条件下，用浓盐酸(100mL)缓慢调pH至2左右，有固体析出，过滤，用水(100mL)洗涤滤饼，将滤饼烘干，得白色固体B1-2(19.0g,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.37-8.25(m,3H).
3)中间体B1-3的合成
将B1-2(19.0g,85mmol)溶于喹啉(100mL)中，加入铜粉(5.5g,85mmol)，在氮气环境下，于170℃下反应3小时。反应完成后，待反应液回复至室温后，加入乙酸乙酯(400mL)，于滤液中加入6N盐酸(300mL)调pH至酸性，分离有机相。有机相依次用2N盐酸(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，干燥、浓缩有机相。残余物用乙酸乙酯(100mL)打浆2小时，过滤，滤饼再用水(200mL)打浆2小时，过滤，烘干，得固体B1-3(13.1g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H).
4)中间体B1-4的合成
将粗产物B1-3(1.4g，7.8mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，冰浴下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(4.0g，19.5mmol)，10分钟后恢复至室温，搅拌过夜。饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(40mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得粗产物B1-4(1.2g，73％)。LC-MS(m/z):212.9[M+H]+.
5)中间体B1-5的合成
将B1-4(1.2g，5.7mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入铁粉(1.3g，22.8mmol)，逐渐升温至85℃，氯化铵(1.2g，22.8mmol)溶于水(10mL)中加到反应液中，混合物在85℃下搅拌2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，二氯甲烷洗涤滤饼，液相加入水(30mL)，分液，继续用二氯甲烷(200mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色固体。加入乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤得灰色固体中间体B1-5(0.8g，77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H).
6)中间体B1-6的合成
将B1-5(800mg，4.4mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入原甲酸三甲酯(560mg，5.3mmol)，2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(760mg，5.3mmol)，混合物在85℃下搅拌2小时，冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用乙醇(5mL)洗涤，烘干得淡黄色固体中间体B1-6(1.4g，90％)。LC-MS(m/z):333.7[M-H]-.
7)中间体B1-7的合成
将二苯醚(10mL)加入到25mL圆底烧瓶中，加热至220℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，B1-6(837mg，2.5mmol)分批加入到反应液中，混合物在220℃下搅拌30分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用***洗涤，得到灰色粗产物中间体B1-7(450mg，77％)。LC-MS(m/z):233.8[M+H]+.
8)中间体B1-8的合成
将粗产物B1-7(450mg，1.93mmol)溶于三氯氧磷(6ml)中，混合物在110℃下搅拌2小时，冷却至室温，浓缩除去三氯氧磷，残渣溶于乙酸乙酯(20mL)中形成悬浮液，饱和碳酸氢钠水溶液中和剩余的三氯氧磷及盐酸，乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得灰色固体中间体B1-8(152mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝4.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H).
9)中间体B1-9的合成
将B1-8(50mg，0.2mmol)和苯并噻唑(33mg，0.22mmol)溶于乙醇(4mL)中，混合物在微波反应仪中于130℃下搅拌30分钟，固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得黄色终产物B1-9(55mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.79(br s,1H),11.15(s,1H),9.54(s,1H),9.31(s,1H),8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H).LC-MS(m/z):365.7[M+H]+.
10)终产物B1的合成
将B1-9(50mg，0.14mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入5％钯/碳(5mg，0.05mmol)，氢气环境下室温搅拌24小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱纯化得淡黄色固体终产物B1(24mg，47％)。
实施例2
杂环化合物B2，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000131
1)中间体B2-1的合成
将B1-3(12.0g,67.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中再加入N-溴丁二酰胺(13.1g,74.0mmol)，在氮气环境下，于60℃下反应3小时。反应完成后，用油泵将N,N-二甲基甲酰胺旋干，残余物用乙酸乙酯(150mL)打浆过夜，过滤，滤饼再用水(150mL)打浆1小时，过滤，烘干，得固体B2-1(13g,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.32-8.25(m,2H).
2)中间体B2-2的合成
将B2-1(21.0g,81.4mmol)溶于300mL二氯甲烷中，于冰浴下搅拌，加入间氯过氧苯甲酸(42.0g,203.5mmol)，移至常温并搅拌过夜。反应完成后，过滤，旋干滤液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，调pH至8，水相用二氯甲烷萃取(200mL)后分离有机相、干燥、旋干，并用乙酸乙酯(150mL)打浆，得白色固体B2-2(1.3g,96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(dd,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H).
3)中间体B2-3的合成
将B2-2(20.8g，71.7mmol)溶于乙醇/水(300mL:100mL)中，于85℃加入氯化铵固体(15.3g,287mmol),再缓慢加入铁粉(16.1g,287mmol)。反应完成后，冷却至室温，过滤，旋干滤液，用水(500mL)进行打浆，过滤，烘干滤饼，得黄色固体B2-3(15g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.47(s,1H),6.89-6.59(m,2H),6.44(s,2H).
4)中间体B2-4的合成
将中间体B2-3(13.5g，51.9mmol)溶于乙醇(120mL)中，于常温下缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(14.3g,77.9mmol)，于常温下搅拌。反应完成后，直接过滤，烘干滤饼，得黄色固体B2-4(18g,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝12.8Hz,1H),8.68(d,J＝13.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,2H),1.69(s,6H).
5)中间体B2-5的合成
将二苯醚(720mL)加热至220℃，分批加入中间体B2-4(18.0g,43.6mmol)。反应液降至室温，加入石油醚(500mL),搅拌0.5小时后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)打浆。滤饼烘干得中间体B2-5(5.5g,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),6.23(d,J＝6.8Hz,1H).
6)中间体B2-6的合成
将B2-5(5.5g,17.7mmol)溶于三氯氧磷(50mL)中，于110℃下搅拌过夜。反应完成后，反应液减压浓缩，于0℃加入二氯甲烷(50mL)溶液，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)调pH至8，萃取并分离出有机相，旋干有机相，得黄色固体产物B2-6(5g,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝4.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H).
7)中间体B2-7的合成
将B2-6(5.5g,17.7mmol)溶于三氯氧磷(50mL)中，于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物加入异丙醇(20mL)溶解，加入5-氨基苯并噻唑(3.2g,21.3mmol)，反应体系于95℃下搅拌4小时。冷至室温后，过滤，滤饼用异丙醇(50mL)洗。滤饼烘干得黄色固体产物B2-7(6g,77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),9.55(s,1H),9.43(s,1H),8.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.27-8.21(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H).
8)终产物B2的合成
将中间体B2-7(450mg,0.9mmol)溶于乙二醇(10mL)，加入碳酸铯(826mg,2.5mmol)，于60℃下搅拌5小时。将反应液旋干，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化得粗品，再将粗品溶于丙酮(50mL)，加入2N盐酸乙酸乙酯(2mL)，有固体析出，搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干得终产物B2盐酸盐(55mg,13％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物B29。
实施例3
杂环化合物B3，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000151
1)中间体B3-1的合成
将中间体B2-7(300mg,0.63mmol)溶于甲醇(300mL)，加入碳酸铯(462mg,1.42mmol)，于室温下搅拌20小时。将反应液旋干，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得粗品，再将粗品溶于丙酮(50mL)，加入2N盐酸乙酸乙酯(2mL)，有固体析出，搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干的中间体B3-1盐酸盐(105mg,39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.88(s,1H),11.25(s,1H),9.54(s,1H),9.34(s,1H),8.60(d,J＝6.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(s,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),4.07(s,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:395.7[M+H]+.
2)终产物B3的合成
将中间体B3-1盐酸盐(15mg，0.04mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入浓盐酸(0.5mL)，混合物在80℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全，水(20mL)加入到反应液中，固体析出，过滤固体并用异丙醇(5mL)洗涤固体，烘干得黄色固体终产物B3(12mg，83％)。
实施例4
杂环化合物B4，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000161
1)中间体B4-1的合成
将2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(6.0g,30mmol)溶于二甲亚砜(50mL)中，加入甲基亚硫酸钠(3.06g,30mmol)，室温搅拌4小时。加入60％含量的氢化钠(1.2g,30mmol)，室温搅拌过夜。加入1N的盐酸水溶液调节pH至2，加入水(200mL)，搅拌2小时。过滤，滤饼用水(50mL*3)洗。滤饼烘干得黄色固体中间体B4-1(粗品6.96g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(s,2H).
2)中间体B4-2的合成
将中间体B4-1(2.27g,10m mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碘甲烷(5.68g,40mmol)和DBU(6.09g,40mmol)或碳酸钾(5.52g,40mmol)，室温搅拌3小时，再加热40℃搅拌过夜。待反应液冷至室温后，加入水(20mL)淬灭，加入乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并有机相，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得黄色固体产物中间体B4-2(2.0g,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.77(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),1.66(s,6H).LC-MS(m/z):277.7[M+Na]+.
3)中间体B4-3的合成
将中间体B4-2(200mg,0.78mmol)溶于异丙醇(20mL)中，加入10％含量的湿钯碳(200mg)和浓盐酸(1mL)，置换氢气氛围搅拌过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物加入饱和碳酸钠溶液(3mL)，加入乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相减压浓缩，得黄色固体产品中间体B4-3(180mg,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),7.07-7.05(m,1H),4.77(br s,2H),1.58(s,6H).
4)中间体B4-4的合成
将中间体B4-3(1.52g,6.75mmol)溶于甲醇(30mL)和水(10mL)的混合溶剂中，于常温下向加入过硫酸氢钾(4.15g,6.75mmol)，缓慢滴加溴化钠(0.69g,6.75mmol)的10mL水溶液中，常温搅拌过夜。加入饱和亚硫酸钠溶液调节pH至8，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，乙酸乙酯相减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化，得黄色固体产物中间体B4-4(1.53g,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(br s,2H),1.60(s,6H).
5)中间体B4-5的合成
将中间体B4-4(165mg,0.54mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(151mg,0.81mmol)，室温搅拌过夜。反应液过滤，滤饼用乙醇(6mL)洗。滤饼烘干得白色固体产品中间体B4-5(235mg,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H),8.77-8.66(m,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.95-7.85(m,1H),1.80(s,6H),1.65(s,6H).
6)中间体B4-6的合成
将二苯醚(5mL)加热至220℃，分批加入中间体B4-5(215mg,0.514mmol)，保温搅拌1小时。反应液降至室温，搅拌下加入石油醚(20mL)，过滤，滤饼用石油醚(30mL)洗。滤饼通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得黄色固体产品中间体B4-6(30mg,18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.60(s,1H),8.09-8.02(m,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),1.54(s,3H).LC-MS(m/z):355.6[M+H]+
7)中间体B4-7的合成
将B4-6(30mg,0.084mmol)溶于三氯氧磷(6mL)中，于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物加入异丙醇(6mL)溶解，加入5-氨基苯并噻唑(15mg,0.101mmol)，反应体系于90℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤饼用异丙醇(6mL)洗。滤饼烘干得黄色固体产品中间体B4-7(粗品45mg)。
8)终产物B4的合成：
将中间体B4-7(粗品45mg,0.084mmol)溶于异丙醇(6mL)和水(0.5mL)中，加入10％含量的湿钯碳(100mg)和三乙胺(0.5mL)，置换氢气氛围,反应体系于90℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗。滤液减压浓缩，残留物通过薄层制备板层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)纯化两次得黄色固体终产物B4(5mg,14％)。
实施例5
杂环化合物B5，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000181
1)中间体B5-1合成
将2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4.0g,20mmol)溶于50mL二甲亚砜中，加入乙基磺酸钠(2.32g,20mmol)，常温搅拌过夜。于冰浴条件分批加入下，分批加入氢化钠(805mg,20moL)，继续搅拌3h。加入碘乙烷(9.36g，60mmol)，继续搅拌5h。加入乙酸乙酯(300mL)，用1N盐酸调节pH为5-6，分离有机相，相减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-7:1)，得白色灰色固体中间体B5-1(2.4g,45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),2.26-1.95(m,2H),1.64(s,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
2)中间体B5-2合成
将中间体B5-1(1.0g,3.7mmol)溶于40mL乙醇，加入5mL水、氯化铵(980mg,18.5mmol)、铁粉(829mg,14.8mmol)，升温至70℃反应4h。趁热过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤三次(80mL*3)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，有机相减压浓缩，得黄色固体中间体B5-2(700mg,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.00(m,2H),4.38(s,2H),2.20-1.98(m,2H),1.56(s,3H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).
3)中间体B5-3的合成
将中间体B5-2(567mg,2.4mmol)溶于甲醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，于常温下向加入过硫酸氢钾(1.46mg,2.4mmol)，缓慢滴加溴化钠(243mg,2.4mmol)的2mL水溶液中，常温搅拌4h。加入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。加入二氯甲烷(40mL)萃取，有机相相减压浓缩，得黄色固体产物中间体B5-3(500mg,crude)。4)中间体B5-4合成(0085-069)
将中间体B5-3(375mg,1.1mmol)溶于20mL乙醇中，加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(255mg,1.4mmol)，室温搅拌20分钟。反应液过滤，得白色固体。将二苯醚升温至240℃，分批加入白色固体，反应10分钟，恢复至室温。过滤，滤饼用***洗涤三次(3mL*3)得褐色固体B5-4(100mg,19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.59(s,1H),8.05(s,1H),6.35(s,1H),2.10-1.98(m,2H),1.53(s,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
5)中间体B5-5的合成
将中间体B5-4(90mg,0.28mmol)溶于异丙醇(15mL)，加入水(1.5mL)中，10％含量的湿钯碳(18mg)和三乙胺(1.0mL)，置换氢气氛围,常温搅拌1.5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(40mL)，分离有机相，减压浓缩，得灰色固体产物中间体B5-5(50mg,61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(br s,1H),8.62(s,1H),8.22-8.10(m,2H),6.27(d,J＝7.6Hz,1H),2.10-1.90(m,2H),1.51(s,3H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS(ESI/APCI)m/z:291.7[M+H]+.
6)终产物B5的合成
将B5-5(35mg,0.12mmol)溶于三氯氧磷(2mL)中，于110℃下搅拌30min。反应液减压浓缩，残余物溶于异丙醇(5mL)，加入5-氨基苯并噻唑(22mg,0.14mmol)。反应体系于95℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤，滤饼用***洗涤两次(3mL*2)，得黄色固体B5(15mg,30％)。
实施例6
杂环化合物B6，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000201
1)中间体B6-1的合成
将2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4.0g,20mmol)溶于二甲亚砜(30mL)中，加入乙基亚硫酸钠(2.32g,20mmol)，室温搅拌16小时。加入60％含量的氢化钠(0.8g,20mmol)，室温搅拌2小时。加入烯丙基溴(3.63g,30mmol)，室温搅拌1小时。加入1N的盐酸水溶液调节pH至2，加入乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得白色固体中间体B6-1(3.5g,62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87-8.66(m,2H),8.30-8.13(m,1H),5.92-5.67(m,1H),5.32-5.11(m,2H),2.94-2.54(m,2H),1.68-1.58(m,3H).
2)中间体B6-2的合成
将中间体B6-1(3.5g,12.4mmol)和氯化铵(2.66g,50mmol)溶于乙醇(100mL)和水(10mL)中，加入还原铁粉(2.8g,50mmol)，加热80℃搅拌1小时。待反应液冷至室温后，过滤，滤饼用甲醇(100mL)洗。滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得黄色油状产物中间体B6-2(3.14g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),5.93-5.80(m,1H),5.24-5.13(m,2H),4.38(s,2H),2.81-2.64(m,2H),1.54(s,3H).
3)中间体B6-3的合成
将中间体B6-2(3.12g,12.4mmol)溶于甲醇(100mL)和水(40mL)的混合溶剂中，于常温下向加入过硫酸氢钾(7.65g,12.4mmol)，缓慢滴加溴化钠(1.28g,12.4mmol)的10mL水溶液中，常温搅拌2小时。加入饱和亚硫酸钠溶液调节pH至8，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，有机相减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化，得黄色固体产物中间体B6-3(2.7g,66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),5.92-5.79(m,1H),5.24-5.15(m,2H),4.94(s,2H),2.81-2.65(m,2H),1.56(s,3H).
4)中间体B6-4的合成
将中间体B6-3(2.7g,8.2mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(2.28g,12.3mmol)，室温搅拌7小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(6mL)洗。滤饼烘干得白色固体产品中间体B6-4(3.0g,76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(d,J＝13.2Hz,1H),8.71(d,J＝13.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.86-5.73(m,1H),5.25-5.18(m,2H),2.84-2.68(m,2H),1.78(s,6H),1.60(s,3H).
5)中间体B6-5的合成
将二苯醚(100mL)加热至220℃，分批加入中间体B6-4(3.0g,6.2mmol)，保温搅拌0.5小时。反应液降至室温，搅拌下加入石油醚(150mL)，过滤，滤饼用石油醚(100mL)洗。滤饼减压干燥得棕色固体产品中间体B6-5(1.9g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.60(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.82-5.64(m,1H),5.28-5.09(m,2H),2.81-2.63(m,2H),1.52(s,3H).
6)中间体B6-6的合成
将中间体B6-5(500mg,1.31mmol)，溶于醋酸(15mL)中，加入锌粉(855mg,13.1mmol)，加热至110℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化，得黄色固体产物中间体B6-6(200mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(br s,1H),8.30(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(s,1H),6.79-6.59(m,1H),6.14(d,J＝7.2Hz,1H),5.98-5.79(m,1H),5.30-5.01(m,3H),2.84-2.58(m,2H),1.90(s,3H).
7)中间体B6-7的合成
将中间体B6-6(168mg,0.55mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(260mg,0.61mmol)，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化，得黄色固体产物中间体B6-7(70mg,42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.62(s,1H),8.20-8.12(m,2H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),5.80-5.71(m,1H),5.29-5.11(m,2H),2.77-2.66(m,2H),1.50(s,3H).
8)终产物B6的合成
将B6-7(70mg,0.23mmol)溶于三氯氧磷(6mL)中，于110℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物加入异丙醇(6mL)溶解，加入5-氨基苯并噻唑(42mg,0.28mmol)。反应体系于90℃下搅拌4小时。冷至室温后，过滤，滤饼用异丙醇(6mL)洗。滤饼烘干得黄色固体终产物B6(65mg,65％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物B7。
实施例7
杂环化合物B8，其是由如下方法合成的:
Figure BDA0002354170460000221
1)终产物B8的合成
将甲基三苯基溴化磷(260mg,0.73mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在氮气环境下，于-70℃下搅拌15分钟后，再向反应体系中逐滴滴入正丁基锂(0.33mL,0.83mmol)。滴加完毕后，再将反应液移至0℃下搅拌1.5小时后，溶液变澄清。再将其移至-70℃下搅拌20分钟后，将终产物B4(100mg,0.22mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浊液逐滴滴入反应体系中。滴加完毕后，将反应液于室温下搅拌过夜，用水(1mL)淬灭反应，旋干，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得粗品。粗品通过硅胶制备板(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得终产物B8(10mg,11％)。
实施例8
杂环化合物B9，其是由如下方法合成的:
Figure BDA0002354170460000222
1)终产物B9的合成
将终产物B4(50mg,0.11mmol)溶于甲醇(3mL)和二氯甲烷(5mL)，加入硼氢化钠(11mg,0.28mmol)，于室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭反应液，旋干，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得终产物B9(8mg,16％)。
实施例9
杂环化合物B10，其是由如下方法合成的:
Figure BDA0002354170460000231
1)终产物B10的合成
将终产物B4(60mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在氮气环境下，于0℃下搅拌0.5小时后，向反应体系中逐滴滴入甲基溴化镁(0.4mL,0.40mmol)。搅拌1.0小时后，用水(1mL)淬灭反应，旋干，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得终产物B10(30mg,52％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物B11。
实施例10
杂环化合物B12，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000232
1)终产物B12的合成
将B4-7(49mg,0.1mmol)、环丙基硼酸(17mg,0.2mmol)和三水合磷酸钾(83mg,0.35mmol)溶于甲苯(3mL)和水(0.2mL)的混合溶液中，加入醋酸钾(2mg,0.005mmol)和环己基膦(3mg,0.01mmol)，氮气保护下加热100℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化，再用combi-flash C18纯化，黄色固体产物中间体B12(4mg,9％)。
实施例11
杂环化合物B15，其是由如下方法合成的:
Figure BDA0002354170460000241
1)中间体B15-1的合成
将中间体B4-6(6g,16.9mmol)溶于异丙醇(300mL)和水(27mL)中，再加入三乙胺(27mL)和10％含量的湿钯碳(1g)，置换氢气氛围，反应体系于室温下搅拌3小时。硅藻土过滤，滤饼用甲醇(50mL)洗涤一次。滤液减压浓缩，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得中间体B15-1(4g,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.62(s,1H),8.20-8.10(m,2H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),1.53(s,6H).
2)中间体B15-2的合成
将中间体B15-1(1g,3.6mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，于110℃下搅拌0.5小时。反应液减压浓缩得中间体B15-2(粗品1.8g,3.6mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝4.4Hz,1H),8.97(s,1H),8.72(s,1H),8.15(d,J＝4.0Hz,1H),1.57(s,6H).
3)终产物B15的合成
将中间体B15-2(粗品90mg,0.18mmol)溶于异丙醇(2mL)，加入2,4-二氟-5-三氟甲氧基苯胺(31mg,0.22mmol)，反应体系于95℃下1小时。冷至室温后，有固体析出，过滤，滤饼用甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)溶解。溶液再用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)将其PH调至8，旋干，残留物通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得终产物B15(10mg,14％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物B13、B14、B16、B17、B18和B19。
实施例12
杂环化合物B21，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000251
1)中间体B21-1的合成
将中间体B4-1(3.565g,15.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中，加入烯丙基溴(7.59g,62.7mmol)和碳酸钾(8.66g,62.7mmol)，室温搅拌过夜。加入3N盐酸(20mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并有机相并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，有机相减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得黄色固体产物中间体B21-1(2.09g,43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79-8.69(m,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),5.83-5.71(m,2H),5.27-5.18(m,4H),2.91-2.78(m,4H).
2)中间体B21-2的合成
将Grubbs-1st催化剂(212mg,0.258mmol)，溶于二氯甲烷(200mL)中，缓慢滴加中间体B21-1(2.09g,6.8mmol)的二氯甲烷(50mL)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得黄色固体产物中间体B21-2(1.88g,99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.76(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),5.77(s,2H),3.46(d,J＝17.2Hz,2H),3.01(d,J＝17.2Hz,2H).
3)中间体B21-3的合成
将中间体B21-2(1.88g,6.73mmol)溶于异丙醇(20mL)中，加入10％含量的湿钯碳(500mg)和浓盐酸(2mL)，置换氢气氛围搅拌过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物加入饱和碳酸钠溶液(10mL)，加入乙酸乙酯(30mL*6)萃取。合并有机相，有机相减压浓缩，得黄色固体产品中间体B21-3(粗品1.66g,99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.56(s,2H),5.73(s,2H),3.18(d,J＝17.6Hz,2H),2.82(d,J＝17.6Hz,2H).
4)中间体B21-4的合成
将中间体B21-3(660mg,3.07mmol)溶于甲醇(15mL)、四氢呋喃(15mL)和水(6mL)的混合溶剂中，于常温下向加入过硫酸氢钾(1.89g,3.07mmol)，缓慢滴加溴化钠(316mg,3.07mmol)的3mL水溶液中，常温搅拌2小时。加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，加入二氯甲烷(50mL*3)萃取。合并有机相，有机相减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)纯化，得黄色固体产物中间体B21-4(450mg,45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),5.72(s,2H),4.95(s,2H),3.39(d,J＝18.0Hz,2H),2.95(d,J＝17.6Hz,2H).LCMS(ESI/APCI)m/z:344.6[M+NH4]+.
5)中间体B21-5的合成
将中间体B21-4(450mg,1.37mmol)溶于乙醇(6mL)中，加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(357mg,1.92mmol)，室温搅拌7小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(6mL)洗。滤饼烘干得白色固体产品中间体B21-5(573mg,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(d,J＝13.2Hz,1H),8.70(d,J＝13.6Hz,1H),8.13-8.05(m,1H),7.92-7.86(m,1H),5.75(s,2H),3.42(d,J＝17.6Hz,2H),3.00(d,J＝17.2Hz,2H),1.57(s,6H).
6)中间体B21-6的合成
将二苯醚(10mL)加热至220℃，滴加入中间体B21-5(425mg,0.88mmol)的3mL二氯甲烷溶液，保温搅拌0.5小时。反应液降至室温，搅拌下加入石油醚(10mL)，过滤，滤饼用石油醚(30mL)洗。滤饼减压干燥得灰色固体产品中间体RR-164-6(粗品330mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.62(s,1H),8.14-7.99(m,1H),6.44-6.25(m,1H),5.77(s,2H),3.24(d,J＝17.6Hz,2H),2.94(d,J＝17.6Hz,2H).
7)终产物B21的合成
将B21-6(330mg,0.87mmol)溶于三氯氧磷(6mL)中，于110℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物加入异丙醇(15mL)溶解，加入5-氨基苯并噻唑(201mg,1.34mmol)。反应体系于90℃下搅拌过夜。冷至室温后，过滤，滤饼用异丙醇(6mL)洗。滤饼烘干得黄色固体终产物B21(260mg,64％)。
实施例13
杂环化合物B22，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000271
1)终产物B22的合成
将中间体B21(75mg,0.16mmol)溶于异丙醇(15mL)和水(1mL)中，加入10％含量的湿钯碳(300mg)和三乙胺(0.5mL)，置换氢气氛围,反应体系于90℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗。滤液减压浓缩，残留物通过薄层制备板层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，所得产物再用甲醇(2mL)打浆6小时，过滤，***(15mL)洗滤饼，滤饼减压烘干得黄色固体终产物B22(12mg,17％)。
实施例14
杂环化合物B23，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000272
1)中间体B23-1的合成
将B2-7(33mg,0.0743mmol)、苯硼酸(14mg,0.111mmol)和碳酸钾(31mg,0.223mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(6mg,0.00743mmol)，氮气保护下加热110℃搅拌6小时。反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)纯化，得黄色固体产物中间体B23-1(15mg,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.46(s,1H),9.12(s,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.74(s,1H),7.69-7.62(m,3H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H).LCMS(ESI/APCI)m/z:441.6[M+H]+.
2)终产物B23的合成：
将中间体B23-1(60mg,0.14mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C(100mg)，氢气氛围下室温反应过夜。过滤，将滤液旋干。残余物经制备硅胶板(二氯甲烷:甲醇＝100:3)纯化得黄色固体终产物B23(17mg,27％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物B24。
实施例15
杂环化合物B25，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000281
1)中间体B25-1合成
将3,4-二氟硝基苯(3.18g,20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，置于冰水浴下。将巯基乙酸甲酯(2.33g,22mmol)滴加入反应体系中，继续搅拌过夜。加入水200mL，白色固体析出，过滤，用水洗涤两次(20ml*2)，得白色颗粒状固体中间体B25-1(3.5g,71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.76(s,3H).
2)中间体B25-2合成
将中间体B25-1(3.5mg,14mmol)溶于50mL乙醇，加入铁粉(3.2mg,57mmol)、10mL水、氯化铵(3.8g,71mmol)，升温至75℃反应3小时。趁热过滤，用二氯甲烷洗涤三次(100mL*3)，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤一次(200mL)，有机相减压浓缩，***打浆，得白色固体间体B25-2(2.4g,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,1H),6.48-6.30(m,2H),3.89(s,2H),3.67(s,3H),3.44(s,2H).
3)中间体B25-3合成
将B25-2(2.0g,11.1mmol)溶于14mL醋酸中，置于冰水浴下，将醋酸酐(1.4g,13mmol)滴加入反应体系中，继续搅拌4小时。加入水150mL，白色固体析出，过滤，得白色固体中间体B25-3(2.0g,crude)。
4)中间体B25-4合成
将B25-3(1.8g,7.0mmol)溶于130mL二氯甲烷中，置于冰水浴下，将间氯过氧苯甲酸(85％)(3.8g,19mmol)分批加入反应体系中，继续搅拌过夜。用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次(60mL)，减压浓缩，乙酸乙酯打浆(15mL)，过滤，得白色固体中间体B25-4(1.2g,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,2H),7.65(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.28(s,2H),3.70(s,3H),2.23(s,3H).
5)中间体B25-5合成
将中间体B25-4(500mg,1.7mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺，加入1,2-二溴乙烷(632mg,6.8mmol)、碳酸钾(580mg,4.2mmol)，升温至60℃反应4小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次(30mL*3)，有机相减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得黄色油状物B25-5(880mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.80-7.65(m,2H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),3.71(s,3H),2.19(s,3H),1.64-1.62(m,4H).
6)中间体B25-6合成
将中间体B25-5(365mg,1.2mmol)溶于40mL甲醇，至于冰水浴下，分批加入硼氢化钠(287mg,7.6mmol)，常温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷萃取两次(40mL*2)，分离有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体B25-6(200mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.75(m,2H),7.60(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(d,J＝6.0Hz,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.78-1.67(m,2H),1.15-1.05(m,2H).
7)中间体B25-7合成
将中间体B25-6(200mg,0.70mmol)溶于4mL二甲亚砜，加入叔丁醇钾(94mg,0.84mmol)，升温至60℃反应3小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(30mL*2)，分离有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状物。将油状物溶于6mL无水乙醇，加入3mL浓盐酸，升温至80℃反应过夜。旋干溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8，分离有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体B25-7(130mg,86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4,56(s,2H),4.05(s,2H),1.65(s,2H),1.14(s,2H).
8)中间体B25-8合成
将中间体B25-7(130mg,0.60mmol)溶于10mL乙醇中，加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(134mg,0.72mmol)，室温搅拌12小时。反应液过滤，得白色固体。将二苯醚升温至240℃，分批加入白色固体。反应10分钟。自然恢复至室温，过滤，滤饼经柱层析纯化(二氯甲烷：丙酮＝3:1)得白色固体B25-8(20mg,8.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.37(s,1H),8.00-7.85(m,1H),7.10(s,1H),6.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.79(s,2H),1.53-1.35(m,4H).
9)终产物B25的合成
将B25-8(20mg,0.07mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中，于100℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩，残余物溶于异丙醇(6mL)，加入5-氨基苯并噻唑(13mg,0.08mmol)。反应体系于90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤，加入二氯甲烷40ml，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为7-8，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，乙酸乙酯打浆(4mL)得黄色固体B25(20mg,70％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物B26。
实施例16
杂环化合物B27，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000301
1)中间体B27-1的合成
将中间体B2-1(5.0g,19.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中,加入碳酸氢钠(3.3g，39mmol)，随后加入2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(954mg，2.0mmol)，醋酸钯(220mg，1.0mmol)，在氮气环境下，于120℃搅拌4小时，反应液浓缩，残留物通过硅胶柱纯化(纯二氯甲烷)得淡黄色固体中间体B27-1(3.6g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.07–7.87(m,3H),6.58(d,J＝16.0Hz,1H),3.87(s,3H).
2)中间体B27-2的合成
将中间体B27-1(3.6g，13.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(4.2g，109.6mmol)，加料完毕，恢复至室温搅拌过夜，随后冰浴下加入三氯化铝(3.6g，27.4mmol)，回流继续搅拌2天；将反应液置于冰浴中，饱和氯化铵缓慢加入淬灭反应，过滤固体，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液中加入饱和氯化钠水溶液，乙酸乙酯(50mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得淡黄色固体中间体B27-2(1.8g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,1H),3.73–3.53(m,4H),3.44–3.37(m,2H).
3)中间体B27-3的合成
将中间体B27-2(1.8g，8.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入85％间氯过氧苯甲酸(4.4g，21.8mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，白色固体析出，过滤固体，滤液加饱和亚硫酸钠淬灭反应，随后加入饱和碳酸氢钠调节pH至7，二氯甲烷(40mL*3)提取有机相，合并有机相，浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得淡黄色固体中间体B27-3(800mg，34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),3.90–3.76(m,2H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.04–1.91(m,2H).
4)中间体B27-4的合成
将中间体B27-3(800mg，3.0mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入碳酸铯(1.47g，4.5mmol)，溶液迅速变为深黄色，室温下继续搅拌2小时，反应液浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得淡黄色固体中间体B27-4(200mg，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45–8.32(m,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.30–4.12(m,2H),3.70-3.52(m,2H),2.67–2.50(m,1H),2.42–2.27(m,1H),2.25–2.07(m,2H).
5)中间体B27-5的合成
将B27-4(200mg，0.74mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入铁粉(166mg，2.96mmol)，逐渐升温至80℃，氯化铵(157mg，2.96mmol)溶于水(5mL)中加到反应液中，混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷洗涤，液相加入水(20mL)，分液，继续用二氯甲烷(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色固体中间体B27-5(120mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.18(s,2H),4.15–4.04(m,2H),3.57-3.34(m,2H),2.56-2.43(m,1H),2.31–2.14(m,1H),2.16–2.01(m,2H).
6)中间体B27-6的合成
将B27-5(120mg，0.50mmol)溶于乙醇(5mL)中，随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(140mg,0.75mmol),室温下搅拌20分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得淡黄色固体中间体B27-6(140mg，72％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.38(d,J＝13.6Hz,1H),8.70(d,J＝13.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.30–4.08(m,2H),3.60-3.45(m,2H),2.63–2.52(m,1H),2.37–2.26(m,1H),2.24–2.02(m,2H),1.77(s,6H).
7)中间体B27-7的合成
将二苯醚(10mL)加入到圆底烧瓶中，加热至240℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，B27-6(140mg,0.36mmol)分批加入到反应液中，混合物在240℃下搅拌5分钟。冷却至室温，固体析出，过滤，滤饼用***洗涤固体，烘干得到淡黄色固体中间体B27-7(52mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.29(s,1H),8.12-7.96(m,1H),7.73(s,1H),6.14(d,J＝7.2Hz,1H),4.13–3.93(m,3H),3.97(d,J＝13.6Hz,1H),3.61(d,J＝13.2Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),2.23–2.11(m,3H).
8)终产物B27的合成
将B27-7(20mg，0.07mmol)溶于三氯氧磷(2mL)中，110℃下搅拌2小时。浓缩除去三氯氧磷，将固体残渣溶于乙醇(2mL)中，加入5-氨基苯并噻唑(13mg，0.08mmol)和一滴浓盐酸，混合物在80℃下搅拌2小时，降至室温，固体析出，过滤，滤饼用***打浆，烘干得黄色固体终产物B27(15mg，51％)。
实施例17
杂环化合物B28，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0002354170460000331
1)中间体B28-1的合成
将邻氟苯乙酸甲酯(10.3g，61.3mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，加入碳酸二甲酯(16.6g，184mmol)，冰浴条件下缓慢加入60％钠氢(9.8g，245mmol)，随后氮气氛围下于70℃搅拌过夜，TLC显示反应完全，冰浴下，饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷(100mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得淡黄色液体中间体B28-1(11.2g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.39(m,1H),7.37–7.27(m,1H),7.20–7.12(m,1H),7.12–7.01(m,1H),5.01(s,1H),3.77(s,6H).
2)中间体B28-2的合成
将中间体B28-1(11.2g，49.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中，加入碳酸铯(32.3g，99.2mmol)，随后缓慢滴加氯甲基苄醚(11.7g，74.4mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，溶剂浓缩，加入水(400mL)，乙酸乙酯(200mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得无色透明液体中间体B28-2(12.6g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.41(m,1H),7.35–7.27(m,3H),7.25–7.18(m,3H),7.16–7.09(m,1H),7.07–6.98(m,1H),4.58(s,2H),4.19(s,2H),3.78(s,6H).
3)中间体B28-3的合成
将中间体B28-2(8.6g，24.9mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下缓慢加入四氢锂铝(3.8g，99.6mmol)，随后逐渐恢复至室温，并继续搅拌2小时；冰浴下依次加入水(3.8mL)，15％氢氧化钠水溶液(3.8mL)，水(11.4mL)，颗粒状固体析出，过滤固体，滤饼用大量甲醇洗涤，滤液浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得无色透明液体中间体B28-3(1.8g,25％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.38(m,1H),7.38–7.29(m,3H),7.29–7.20(m,3H),7.17–7.08(m,1H),7.07–6.96(m,1H),4.53(s,2H),4.16(d,J＝11.2Hz,2H),4.07(d,J＝10.4Hz,2H),3.94(s,2H),2.67(s,2H).
4)中间体B28-4的合成
将中间体B28-3(1.8g，6.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，冰浴条件下逐滴加入2.5mmol/mL正丁基锂(2.5mL，6.2mmol)，10分钟后，对甲苯磺酰氯(1.2g，6.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)缓慢加入到反应液中，继续搅拌十分钟，再次加入2.5mmol/mL正丁基锂(2.5mL，6.2mmol)，随后升温至55℃搅拌过夜，冷却至室温，饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(30mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得无色透明液体B28-4(1.1g，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.21(m,4H),7.21–7.15(m,2H),7.15–7.08(m,1H),7.08–6.96(m,2H),5.00(d,J＝5.6Hz,2H),4.79(d,J＝5.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.88(s,2H).
5)中间体B28-5的合成
将中间体B28-4(1.1g，4.0mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(21mg，0.2mmol)，混合物在氢气氛围中搅拌12小时，过滤除去钯碳并用二氯甲烷洗涤固体，滤液浓缩得无色透明液体B28-5(650mg，89％)，直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,1H),7.20–7.12(m,1H),7.10–6.96(m,2H),5.01(d,J＝6.0Hz,2H),4.76(d,J＝6.0Hz,2H),4.10(s,2H).
6)中间体B28-6的合成
将中间体B28-5(420mg，2.3mmol)，三苯基膦(1.2g，4.6g)溶于四氯化碳(20mL)中，混合物于90℃下搅拌24小时；溶剂浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40:1)得无色透明液体中间体B28-6(440mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,1H),7.23-7.10(m,1H),7.10–6.99(m,2H),5.02(d,J＝6.4Hz,2H),4.74(d,J＝6.4Hz,2H),4.11(s,2H).
7)中间体B28-7的合成
冰浴条件下将中间体B28-6(440mg，2.2mmol)溶于浓硫酸(5mL)中，逐滴加入浓硝酸(1mL)，恢复至室温继续搅拌5分钟；将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯(10mL*3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色粗产物B28-7(crude 520mg)，直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30–8.19(m,1H),8.03–7.95(m,1H),7.24–7.18(m,1H),5.03(d,J＝5.2Hz,2H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),4.16(s,2H).
7)中间体B28-8的合成
将粗产物B28-7(crude，2.1mmol)溶于二甲亚砜(30mL)中，加入九水合硫化钠(768mg，3.2mmol)，混合物在室温条件下搅拌3小时，水(80mL)加入到反应液中，乙酸乙酯(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体中间体B28-8(240mg，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.85(d,J＝6.4Hz,2H),4.82(d,J＝6.4Hz,2H),3.78(s,2H).
8)中间体B28-9的合成
将中间体B28-8(240mg，1.08mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入85％间氯过氧苯甲酸(543g，2.69mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，白色固体析出，过滤固体，滤液加饱和亚硫酸钠淬灭反应，随后加入饱和碳酸氢钠调节pH至7，二氯甲烷(20mL*3)提取有机相，合并有机相，浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得白色固体中间体B28-9(220mg，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(d,J＝6.8Hz,2H),4.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.91(s,2H).
9)中间体B28-10的合成
将B28-9(220mg，0.86mmol)溶于乙醇(8mL)中，加入铁粉(193mg，3.44mmol)，逐渐升温至80℃,氯化铵(182mg，3.44mmol)溶于水(3mL)中加到反应液中，混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷洗涤，液相加入水(20mL)，分液，继续用二氯甲烷(20mL*2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物B28-10(200mg)，直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(d,J＝6.4Hz,2H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.30(s,2H),3.75(s,2H).
10)中间体B28-11的合成
将B28-10(crude 200mg，0.8mmol)溶于乙醇(4mL)中，随后缓慢加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(223mg,1.2mmol),室温下搅拌20分钟，大量固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得淡黄色固体中间体B28-11(240mg，79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.47(d,J＝12.8Hz,1H),8.76(d,J＝13.6Hz,1H),7.87–7.74(m,2H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),5.03(d,J＝6.0Hz,2H),4.89(d,J＝6.0Hz,2H),3.84(s,2H),1.79(s,6H).
11)中间体B28-12的合成
将二苯醚(6mL)加入到圆底烧瓶中，加热至240℃并保持温度搅拌10分钟除去溶剂水分，B28-11(240mg,0.63mmol)分批加入到反应液中，混合物在240℃下搅拌5分钟。冷却至室温，固体析出，过滤固体，滤饼用***洗涤固体，烘干得到淡黄色固体中间体B28-12(110mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.15(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(d,J＝6.0Hz,2H),4.77(d,J＝6.4Hz,2H),4.13(s,2H).
12)中间体B28-13的合成
将中间体B28-12(30mg，0.11mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，加入吡啶(0.1mL)，随后逐滴加入三氟甲磺酸酐(30滴)，TLC检测反应完全，溶剂浓缩得粗产物B28-13直接投下一步。LC-MS(m/z):409.6[M+H]+.
13)终产物B28的合成
将粗产物B28-13(0.11mmol)，Pd2(dba)3(18mg，0.02)，xantPhos(12mg，0.02mmol)，碳酸铯(359mg，1.1mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下升温至100℃搅拌1小时。浓缩除去溶剂，硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得淡黄色固体粗产物，二氯甲烷(2mL)打浆，过滤固体并用***洗涤，烘干得淡黄色固体终产物B28(15mg，33％)。
表1杂环化合物B1-B26的解析结构和波谱数据
Figure BDA0002354170460000371
Figure BDA0002354170460000381
Figure BDA0002354170460000391
Figure BDA0002354170460000401
Figure BDA0002354170460000411
实施例16
本实施例对实施例1-15制备得到的杂环化合物B1-B26对TNFα诱导的HT29细胞坏死的抑制效果的测定。
将HT29细胞加入到96孔板中，然后用不同浓度(0.3，1.0，3.0，10.0，20.0μM)的待测化合物预处理二小时，再用TNF-α(40ng/mL)，Smac mimetic(100nM)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂，calbiochem)联合处理细胞48小时后，定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照，根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度，以化合物B4为例(图1)，50％抑制浓度(IC50值)被定义为相对于未处理的对照孔，抑制TNFα诱导的的HT-29细胞坏死达到50％所需的待测化合物浓度。结果如表2所示。
表2杂环化合物B1-B26对TNFα诱导的HT-29细胞坏死的抑制实验结果
Figure BDA0002354170460000412
Figure BDA0002354170460000421
实施例17
本实施例对实施例2、4、7制备得到的杂环化合物B2、B4、B8对TNFα诱导的MEF细胞坏死的抑制效果的测定。
将MEF细胞加入到96孔板中，然后用不同浓度(0.3，1.0，3.0，10.0，20.0μM)的待测化合物预处理二小时，再用TNF-α(40ng/mL)，Smac mimetic(100nM)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂，calbiochem)联合处理细胞12小时后，定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照，根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度，以化合物B4为例(图2)。结果如表3(杂环化合物B2、B4、B8对TSZ诱导的MEF细胞程序性坏死的抑制实验结果)所示。
表3杂环化合物B2、B4、B8对TNFα诱导的MEF细胞程序性坏死的抑制实验结果
编号 EC50(μM) 编号 EC50(μM) 编号 EC50(μM)
B2 0.435 B4 9.33 B8 1.77
实施例18
本实施例对实施例1、2制备得到的杂环化合物B1、B2对TNFα诱导的L929细胞坏死的抑制效果的测定。
将L929细胞加入到96孔板中，然后用不同浓度(0.3，1.0，3.0，10.0，20.0μM)的待测化合物预处理二小时，再用TNF-α(40ng/mL)，Smac mimetic(100nM)和z-VAD(20μM)(半胱天冬酶抑制剂，calbiochem)联合处理细胞16小时后，定量分析存活率。DMSO预处理组为阴性对照，根据不同浓度下测得的存活率做工作曲线算出半数抑制浓度，以化合物B1为例(图3)。结果如表4所示。
表4杂环化合物B1、B2对TNFα诱导的L929细胞坏死的抑制实验结果
Figure BDA0002354170460000422
Figure BDA0002354170460000431
由表2,3,4可见，本发明中的杂环化合物，对TNFα诱导的HT29细胞，MEF细胞，L929细胞坏死有较强的抑制效果，是有效的RIPK3激酶抑制剂，能够用于治疗或预防应答于细胞坏死所引起的病症。

Claims (8)

1.一种具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
Figure FDA0002354170450000011
其中，
n为1、2；
X选自N或CR6；
Y选自O、NR7、CR7R8；
A为未被取代或分别被1-4个R9取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子；
R1选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代；
R2、R3，R7选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被羟基、1-3个卤素或环丙基取代；或R2和R3可以相连组成环B；
R4，R5，R6分别独立氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基取代；
R8选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、砜基、亚砜基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被羟基、OC1-3烷基、环丙基、1-3个卤素或氘原子取代；
或者R8选自未被取代或分别被1-3个R10取代的C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子；
或者R7和R8可以组成＝O、＝CH2或R7和R8可以相连组成环C；
环B和环C分别独立地选自3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、4-8元环烯基、4-8元杂环烯基，所述3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、4-8元环烯基、4-8元杂环烯基被1-3个R11取代；所述3-8元杂环烷基、4-8元杂环烯基含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子或者选自-C(＝O)N(R11)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2和-NHC(＝O)NH-的杂基团；
R9，R10分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、COOC1-6烷基，所述氨基、烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、氨基、乙酰基或氘原子取代；
R11选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C3-6环烷基，所述烷基、环烷基未被取代或被1-3个卤素或氘原子取代。
2.根据权利要求1所述的具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，其特征在于:
X选自N原子。
3.根据权利要求1和2所述的具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，其特征在于:
R7和R8为组成＝O、＝CH2或R7和R8相连组成时C，R2、R3选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷、烯基和炔基未被取代或被羟基、1-3个卤素或环丙基取代，或R2和R3可以相连组成环B；
或者R2和R3相连组成环B时，R8选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基基未被取代或被羟基、OC1-3烷基、环丙基、1-3个卤素或氘原子取代，或者R8选自未被取代或分别被1-3个R10取代的5-10元芳环或杂芳环，所述杂芳环含有1-3个独立选自O,N,S的杂原子。
4.根据权利要求1和2所述的具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，其特征在于A为未被取代或被1-3独立选自个氘原子、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基的取代基取代的下列基团中的任一种：
Figure FDA0002354170450000031
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，其特征在于该杂环化合物包括：
Figure FDA0002354170450000041
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-5任一项所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
7.一种组合物，其包括将根据权利要求1-5任一项所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者权利要求6所述的一种药物组合物以及抗肿瘤药物、抗自身免疫性疾病药物、抗神经退行性疾病药物、抗代谢性疾病药物以及抗衰老药物中的一种或几种。
8.权利要求1-5任一项所述的一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，或者权利要求6或7所述的组合物在制备通过拮抗程序性细胞坏死通路治疗病症药物中的应用，所述的病症包括：葡萄膜炎、皮炎、急性肺损伤、Ⅱ型糖尿病、关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、早发性炎性肠病、肠外炎性肠病、预防实体器官移植中的缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、***性红斑狼疮、结节病、韦格纳肉芽肿和间质性肺病、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、心肌梗塞、哮喘、过敏性肺炎、间质性肺病、强直性脊椎炎、多发性硬化症、全身性硬化症、多发性肌炎、类风湿性关节炎、重症肌无力、幼年发病糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥反应、Crohn病、硬皮病、牛皮癣、皮炎、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、湿疹、荨麻疹、脉管炎、嗜酸性筋膜炎、湿性和干性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病(ROP)、糖尿病性黄斑红肿、葡萄膜炎、视网膜静脉闭塞、囊样黄斑水肿、青光眼、帕金森、阿尔兹海默病、亨廷顿病、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、***癌、结肠直肠癌、卵巢癌、***、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、白血病、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病、髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤或者垂体瘤中的一种病症或几种。
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