ES2615749T3 - Aminoquinazolinas como inhibidores de quinasa - Google Patents

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ES2615749T3 ES12824263.3T ES12824263T ES2615749T3 ES 2615749 T3 ES2615749 T3 ES 2615749T3 ES 12824263 T ES12824263 T ES 12824263T ES 2615749 T3 ES2615749 T3 ES 2615749T3
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Linda N. Casillas
Adam Kenneth Charnley
Michael P. Demartino
Xiaoyang Dong
Patrick M. EIDAM
Pamela A. Haile
Robert W. Marquis, Jr.
Joshi M. Ramanjulu
Joseph J. Romano
Robert R. Singhaus, Jr.
Ami Lakdawala SHAH
Gren WANG
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es H, -SO2-alquilo (C1-C4), -CO-alquilo(C1-C4), o alquilo(C1-C4); R2 es -SRa, -SORa, o -SO2Ra, en el que Ra es alquilo(C1-C6), halo-alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, en el que: dicho alquilo(C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado de ciano, hidroxilo, alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alcoxi(C2-C6), -CO2H, -CO2-alquilo(C1-C4), -SO2- alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y (fenil)(alquilo C1-C4)amino-, en el que dichos cicloalquilo(C3-C7), fenilo, (fenil)(alquilo C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C1-C4)amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4), dicho cicloalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C1-C4))amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, oxo y alcoxi(C1- C4), y dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C1-C4)amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4)- y alcoxi(C1-C4); R3 es H, halógeno, hidroxi, alquilo(C1-C4)-, alquenilo(C2-C4)-, halo-alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1- C4)-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C6)-, halo-alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C6)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6)-, halo-alcoxi(C1- C4)alcoxi(C2-C6)-, hidroxi-alquilo(C1-C6)-, hidroxi-alcoxi(C2-C6)-, ciano-alquilo(C1-C4)-, ciano-alcoxi(C2-C6)-, carboxi-alcoxi(C1-C6)-, alcoxicarbonil(C1-C4)alcoxi(C1-C6)-, alcoxicarbonilo(C1-C4)alquenilo(C2-C4)-oxi-, carboxialquenilo( C2-C4)-, alcoxicarbonilo(C1-C4)alquenilo(C2-C4)-, cicloalquil(C3-C6)alcoxi(C1-C4)-, cicloalcoxi(C3-C6)-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros-alcoxi(C1-C4)-, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros-oxi-, en el que los grupos halo-alquilo(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C6)-, o halo-alcoxi(C1- C4)alcoxi(C2-C6)- contienen 2 o 3 átomos halo, y en el que los restos cicloalquilo(C3-C6) del cicloalquilo(C3-C6)-alcoxi(C1-C4)- o cicloalcoxi(C3-C6)- están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) y alcoxi(C1-C4)- alcoxi(C2-C6); en el que el resto heterocicloalquilo de 4-6 miembros del heterocicloalquilo de 4-6 miembros-alcoxi(C1-C4)-, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros-oxi- está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) y alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6); Z es arilalquilo(C1-C4)-, sustituido con R4, R5, R6 y R7, en el que: R4 es H, halógeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi(C1- C4)- está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); y cada uno de R5, R6 y R7 está independientemente seleccionado de H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxialquilo( C1-C4), alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); o Z es fenilo o piridilo sustituido con R8, R9 y R10, en el que: R8 y R9 están ubicados en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, cuyo grupo heterocíclico de 5 miembros está sustituido con R11; en el que uno de R10 o R11 es H, halógeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, donde el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi(C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); y el otro de R10 o R11 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); o Z es pirazolilo, que tiene la fórmula:**Fórmula** en la que: R12 es H, metilo o hidroximetilo; R13 es metilo, trifluorometilo o hidroximetilo; R14 es H, OH, o alquilo(C1-C3); o R12 y R13, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con R15 y R16, en el que el anillo heterocíclico contiene 1 átomo de nitrógeno; en el que R15 y R16 se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, y aminocarbonilo, en los que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi(C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); con la condición de que el compuesto no sea: N-[(3,4-difluorofenil)metil]-6-[(metil)sulfonil]-4-quinazolinamina, N-[(3,4-diclorofenilo)metil]-6-(metiltio)-4-quinazolinamina, N-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metil]-6-(metiltio)-4-quinazolinamina, o una sal del mismo.

Description

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Aminoquinazolinas como inhibidores de quinasa Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a quinazolilaminas que inhiben RIP2 quinasa y a procedimientos para fabricar y usar las mismas. Espedficamente, la presente invencion se refiere a quinazolilaminas sustituidas como inhibidores de RIP2 quinasa.
Antecedentes de la invencion
La protema-2 de interaccion con receptor (RIP2) quinasa, que tambien se denomina CARD3, RICK, CARDIAK o RIPK2, es una serina/treonina protema quinasa de la familia TKL implicada en la senalizacion inmunologica innata. La RIP2 quinasa esta compuesta por un dominio de quinasa N-terminal y un dominio de reclutamiento de caspasa C-terminal (CARD) enlazadas mediante una region intermedia (IM) ((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885-889; y (1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975). El dominio CARD de RIP2 quinasa media la interaccion con otras protemas que contienen CARD, tales como NOD1 y NOD2 ((2000) J. Biol. Chem. 275, 2782327831 y (2001) EMbO reports 2, 736-742). NOD1 y NOD2 son receptores citoplasmicos que juegan un papel clave en vigilancia inmunologica innata. Reconocen tanto a patogenos bacterianos gram-positivos como gram-negativos y se activan por motivos de peptidoglicano espedficos, acido diaminopimelico (es decir, DAP) y dipeptido de muramilo (MDP), respectivamente ((2007) J Immunol 178, 2380-2386).
Despues de la activacion, la RIP2 quinasa se asocia a NOD1 o NOD2 y parece funcionar principalmente como un armazon proteico molecular para juntar otras quinasas (TAK1, IKKa/p/Y) implicadas en NF-kB y activacion de protema quinasa activada por mitogeno ((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20). La RIP2 quinasa sufre una poliubiquitinacion ligada a K63 en la lisina-209 que facilita el reclutamiento de TAK1 ((2008) EMBO Journal 27, 373383). Esta modificacion post-traduccional se requiere para senalizacion ya que la mutacion de este resto previene la activacion de NF-kB mediada por NOD1/2. La RIP2 quinasa tambien sufre autofosforilacion en la serina-176, y posiblemente otros restos ((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229). Los estudios que usan mutantes sin actividad de quinasa (K47A) e inhibidores de molecula pequena no selectivos han demostrado que la actividad de la RIP2 quinasa es importante para regular la estabilidad de expresion y senalizacion de RIP2 quinasa ((2007) Biochem J 404, 179-190 y (2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188).
La desregulacion de senalizacion dependiente de RIP2 se ha ligado a enfermedades autoinflamatorias. Las mutaciones de ganancia de funcion en el dominio NACHT de NOD2 causan smdrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, una enfermedad granulomatosa pediatrica caracterizada por uveftis, dermatitis y artritis ((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803; y (2010) Rheumatology 49, 194-196). Las mutaciones en el dominio LRR de NOD2 han sido fuertemente ligadas a susceptibilidad a enfermedad de Crohn ((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Supl.1), S5-S9. 1, S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154 y (2009) Microbes and Infection 11, 912-918). Las mutaciones en NOD1 han sido asociadas con asma ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941) y enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano y extra-intestinal ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250). Estudios de genetica y funcionales tambien han sugerido un papel para la senalizacion dependiente de RIP2 en una variedad de otros trastornos granulomatosos, tales como sarcoidosis ((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 y (2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29) y Wegner's Granulomatosis ((2009) Diagnostic Pathology 4, 23).
Manon y col. (J. Mol. Biol. (2007), 365, 160-174) describe la estructura de solucion de NOD1 CARD y el analisis mutacional de su interaccion con el CARD de la quinasa RICK aguas abajo. El documento US 6.589.758 describe la estructura tridimensional de un cristal de una enzima quinasa complejada con un ligando, procedimientos de preparacion de tales cristales y procedimientos para usar los complejos para identificar, disenar, seleccionar o ensayar inhibidores de enzimas quinasas.
Un inhibidor de molecula pequena, potente, selectivo, de actividad de RIP2 quinasa bloqueana la senalizacion pro- inflamatoria dependiente de RIP2 y de esta manera proporcionana un beneficio terapeutico en enfermedades autoinflamatorias caracterizadas por actividad de RIP2 quinasa incrementada y/o desregulada.
Sumario de la invencion
La invencion se dirige a compuestos de quinazolilamina de acuerdo con la Formula (I):
5
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35
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imagen1
en la que:
R1 es H, -SO2-alquilo (C1-C4), -CO-alquilo(Ci-C4), o alquilo(Ci-C4);
R2 es -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NH2, o -SO2NRbRc,
en la que Ra es alquilo(Ci-Ca), halo-alquilo(Ci-Ca), cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, en la que:
dicho alquilo(C1-C6) esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en ciano, hidroxilo, alcoxi(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6)alcoxi(C2-C6), -CO2H, - CO2-alquilo(Ci-C4), -SO2-alquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C7), fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y (fenil)(alquil C1-C4)amino-, en el que dicho cicloalquilo(C3-C7), fenilo, (fenil)(alquil de C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(Cr C4)amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo (C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4),
dicho cicloalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C-i-C4))amino-, (alquil(CrC4Xalquil(CrC4)amino-, alquilo(C-i-C4), fenil-alquilo(Ci-C4)-, hidroxi-alquilo(C-i- C4)-, oxo y alcoxi(C1-C4), y
dicho arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C1-C4)amino-, (alquil(C1-C4) (alquil(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenilalquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4)- y alcoxi(C1-C4);
Rb es alquilo(C1-C6) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que:
dicho alquilo(C1-C6) esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(Ci-C6), alcoxi(C1-C6)alcoxi(C2-C6), -CO2H, -CO2- alquilo(C1-C4), (alquil C1-C4)amino-, (alquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 47 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4) y alcoxi(Ci-C4), dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo(C1-C4), alcoxicarbonilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, oxo y alcoxi(C1-C4), y
Rc es H, alcoxi(C1-C4) o alquilo(C1-C6);
o Rb y Rc tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un grupo heterocicloalquilo de
3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos de anillo adicional cada uno independientemente seleccionado de nitrogeno y oxigeno, en el que dicho heterocicloalquilo de 3-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C1-C4), hidroxi, -CO2H y -CO-alquilo(C1-C4);
R3 es H, halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C4)-, alquenilo(C2-C4)-, halo-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquenilo(C2-C4)-, alcoxi(C1-C4)-, alqueniloxi(C2-C4)-, halo-alcoxi(Ci-C4)-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C6)-, halo-alcoxi(Cr
C4)alquilo(C1-C6)-, alcoxi(Ci-C4)alcoxi(C2-C6)-, halo-alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6)-, hidroxi-alquilo(C1-C6)-,
hidroxi-alcoxi(C2-C6)-, hidroxi-alquenilo(C3-C4)-, ciano-alquilo(C1-C4)-, ciano-alcoxi(C2-C6)-, alquilo(C1-
C4)-tio-alcoxi(C2-C4), alquilo(C1-C4)-sulfonil-alcoxi(C2-C4)-, carboxi-alcoxi(C1-C6)-, carboxi-alquenilo(C2-C4)-oxi- , alcoxicarbonil(C1-C4)alcoxi(C1-C6)-, alcoxicarbonil(C1-C4)alquenilo(C2-C4)-oxi-, carboxi-alquenilo(C2-C4)-, alcoxicarbonil(C1-C4)alquenilo(C2-C4)-, aminocarbonil-alcoxi(C1-C6)-, aminocarbonil-alquenilo(C2-C4)-oxi-,
cicloalquilo(C3-C6)alcoxi(C1-C4)-, cicloalcoxi(C3-C6)-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros-alcoxi(C1-C4)-, o heterocicloalquil de 4-6 miembros-oxi- (es decir, -heterocicloalcoxi- de 4-6 miembros), en el que los grupos halo-alquilo(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C6)-, o halo- alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6)- contienen 2 o 3 atomos de halogeno,
en el que el resto cicloalquilo(C3-C6) del cicloalquilo(C3-C6)-alcoxi(C1-C4)- o cicloalcoxi(C3-C6)- esta opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) y alcoxi(C1-C4)-alcoxi(C2-C6), y
en el que el resto heterocicloalquilo de 4-6 miembros del heterocicloalquilo de 4-6 miembros-alcoxi(C1-C4)-, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros-oxi- esta opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) y alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6);
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Z es aril-alquilo(Ci-C4)-, en el que en el grupo fenilo o el resto arilo del grupo arilo-alquNo(Ci-C4)- esta sustituido con R4, R5, R6 y R7, en el que:
R4 es H, halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenil-alcoxi(Ci-C4),
hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-
alcoxi(Ci-C4)- esta opcionalmente sustituido con i-3 sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); y
cada uno de R5, R6 y R7 esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, hidroxilo,
halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); o
Z es fenilo o piridilo, sustituido con R8, R9 y R, en el que:
R8 y R9 estan ubicados en atomos adyacentes y tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo de 5 miembros que contiene i, 2 o 3 heteroatomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, dicho anillo de 5 miembros esta sustituido con R ; en el que uno de Ri0 o R’1’1 es H, halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(Ci-C4) esta opcionalmente sustituido con i-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); y
' '4 0 J -1 A
el otro de R o R es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci- C4); o
Z es pirazolilo, que tiene la formula:
imagen2
en la que:
R es H, metilo o hidroximetilo;
Ri3 es metilo, trifluorometilo o hidroximetilo;
Ri4 es H, OH, o alquilo(Ci-C3); o
Ri2 y Ri3, tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos, forman un anillo de 6 miembros sustituido con Ri5 y Ri6, en el que el anillo de 6 miembros opcionalmente contiene i atomo de nitrogeno;
en el que Ri5 y Ri6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenil-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, y aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo- alcoxi(Ci-C4) esta opcionalmente sustituido con i-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
En realizaciones seleccionadas de la presente invention, los compuestos de formula (I) no incluyen:
N-[(3,4-difluorofenil)metil]-6-[(metil)sulfonil]-4-quinazolinamina,
N-[(3,4-diclorofenilo)metil]-6-(metiltio)-4-quinazolinamina,
N-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metil]-6-(metiltio)-4-quinazolinamina,
o una sal de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la formula (I), o sales, particularmente sales farmaceuticamente aceptables, de los mismos, son inhibidores de RIP2 quinasa.
Se proporciona un procedimiento de inhibition de RIP2 quinasa cuyo procedimiento comprende poner en contacto una celula con un compuesto de acuerdo con la Formula (I), o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
Se proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la formula (I), o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un paciente (un ser humano u otro mamifero, particularmente, un ser humano) que necesita el mismo. Los ejemplos de enfermedades o trastornos mediados por RIP2 quinasa incluyen uveitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano y extra-intestinal y trastornos granulomatosos, tales como sarcoidosis, smdrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano y granulomatosis de Wegner.
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La presente invencion se dirige ademas a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la formula (I), o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable. Particularmente, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa, donde la composicion comprende un compuesto de acuerdo con la formula (I), o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra la respuesta de citoquina combinada en muestras de sangre entera de rata obtenida despues de pre-dosificar a las ratas con el compuesto del Ejemplo 4 o prednisolona, seguido de dosificar con L18-MDP.
La figura 2 muestra la respuesta de citoquina combinada en muestras de sangre entera de rata obtenida despues de pre-dosificar a las ratas con el compuesto del Ejemplo 6 o prednisolona, seguido de dosificar con L18-MDP.
La figura 3 muestra la respuesta de citoquina combinada en muestras de sangre entera de rata obtenida despues de pre-dosificar a las ratas con el compuesto del Ejemplo 16 o prednisolona, seguido de dosificar con L18-MDP. La figura 4 muestra la respuesta de citoquina combinada en muestras de sangre entera de rata obtenida despues de pre-dosificar a las ratas con el compuesto del Ejemplo 21 o prednisolona, seguido de dosificar con L18-MDP.
Descripcion detallada de la invencion
Se pretende que las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de la Formula (I) proporcionados a lo largo de la memoria descriptiva describan particularmente cada especie de compuesto descrita en el presente documento, individualmente, asi como grupos de una o mas especies de compuesto. El ambito de la presente invencion incluye cualquier combination de estas definiciones de grupo y grupo sustituyente. Los compuestos de la invencion son solo aquellos que se contemplan como “qmmicamente estables” como lo apreciaran los expertos en la materia.
Los expertos en la materia tambien apreciaran que cuando Z es pirazolilo, los compuestos de la presente invencion pueden existir como isomeros de pirazol representados por la Formula (I-A) y Formula (I-B):
imagen3
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Cuando R es H, los compuestos de la presente invencion pueden existir como tautomeros. Sin embargo, cuando R14 es alquilo(C1-C3), los compuestos de la presente invencion, pueden existir ya sea como uno de los regioisomeros representados por la formula (I-A) o formula (I-B), o como una mezcla de los mismos.
Ademas, los expertos en la materia apreciaran que los compuestos de la presente invencion, dependiendo de sustitucion adicional, pueden existir en otras formas tautomericas. Se pretende que todas las formas tautomericas de los compuestos descritos aqm sean abarcadas dentro del ambito de la presente invencion. Cabe entender que cualquier referencia a un compuesto nombrado de la presente invencion pretende abarcar todos los tautomeros del compuesto nombrado y cualesquiera mezclas de tautomeros del compuesto nombrado.
Como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” representa una portion hidrocarburo recta o ramificada, saturada. Alquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, s- butilo, isobutilo, f-butilo y pentilo. El termino “alquilo C1-C4” se refiere a un grupo o resto alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono.
Cuando el termino “alquilo” se usa en combinacion con otros grupos sustituyentes, tales como “haloalquilo” o “hidroxialquilo” o “arilalquilo”, se pretende que el termino “alquilo” abarque un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada divalente. Por ejemplo, “arilalquilo” significa el radical -alquilarilo, en el que el resto alquilo del mismo es un radical de carbono de cadena recta o ramificada divalente y el resto arilo del mismo es como se define en el presente documento, y esta representada por la disposition de union presente en un grupo bencilo (-CH2-fenilo); “halo-alquilo(C1-C4)” o “haloalquilo(C1-C4)” significa un radical que tiene uno o mas atomos de halogeno, que pueden ser los mismos o diferentes, en uno o mas atomos de carbono de una porcion alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono, que es un radical de carbono de cadena recta o ramificada divalente, y esta representado por un grupo trifluorometilo (-CF3).
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Como se usa en el presente documento, el termino “cidoalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo dclico, saturado, no aromatico. El termino “ddoalquilo(C3-C7)” se refiere a un anillo de hidrocarburo dclico no aromatico que tiene de tres a ocho atomos de carbono de anillo. Los grupos “cidoalquilo(C3-C8)” ejemplares utiles en la presente invencion incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
“Alcoxi” se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo unido a traves de un atomo de enlace de oxfgeno. El termino “alcoxi(Ci-C4)” se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene al menos 1 y hasta 4 atomos de carbono unidos a traves de un atomo de enlace de oxfgeno. Los grupos “alcoxi(Ci-C4)” ilustrativos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, s-butoxi, isobutoxi y f-butoxi.
“Arilo” representa un grupo o resto que comprende un radical hidrocarburo monodclico o bidclico aromatico que contiene de 6 a 10 atomos de carbono de anillo, que pueden condensarse uno o mas anillos de cicloalquilo. Generalmente, en los compuestos de la presente invencion, el arilo es fenilo.
Un grupo o resto heterodclico es un grupo o resto dclico que tiene como miembros de anillo atomos de al menos dos elementos diferentes (carbono y uno o mas de nitrogeno, oxfgeno y/o azufre), dicho grupo o resto dclico puede estar saturado o parcialmente insaturado (no aromatico; por ejemplo, un grupo o porcion heterocicloalquilo) o completamente insaturado (aromatico; por ejemplo, grupo o resto heteroarilo).
“Heterocicloalquilo” representa un grupo o resto que comprende un radical monodclico o bidclico no aromatico, que esta saturado o parcialmente insaturado, que contienen 3 a 10 atomos de anillo, a menos que se especifique otra cosa, que incluye 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidilo (o pirrolidinilo), piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxathiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo y 1,5,9-triazaciclododecilo.
En algunos de los compuestos de la presente invencion, los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos heterocicloalquilo de 4 miembros que contienen un heteroatomo, tal como oxetanilo, tietanilo y azetidinilo.
En otros compuestos de la presente invencion, los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos heterocicloalquilo de 5 miembros que contienen un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre y opcionalmente que contienen uno o dos atomos de nitrogeno adicionales, u opcionalmente que contienen un atomo de oxfgeno o azufre adicional, tales como pirrolidilo (o pirrolidinilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), tetrahidrotienilo, dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1,3-dioxolanilo, y 1,3-oxatiolan-2-on-ilo.
En otros compuestos de la presente invencion, los grupos heterocicloalquilo son grupos heterocicloalquilo de 6 miembros que contienen un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre y opcionalmente que contienen uno o dos atomos de nitrogeno adicionales o un atomo de oxfgeno o azufre adicional, tales como piperidilo (o piperidinilo), piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1dioxoido-tiomorfolin-4-ilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatianilo, y 1,3-ditianilo.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo o resto que comprende un radical monodclico o bidclico aromatico, que contiene 5 a 10 atomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Este termino tambien abarca compuestos heterodclico-arilo bidclicos que contienen una porcion de anillo de arilo fusionados a una porcion de anillo de heterocicloalquilo, que contiene 5 a 10 atomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo (o furanilo), isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridilo (o piridinilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, tetrazolilo, benzo[6]tienilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, cromenilo, cromanilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo,naftridinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo, y isotiazolilo.
En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de la presente invencion son grupos heteroarilo monodclicos de 5 miembros y/o 6 miembros. Los grupos heteroarilo de 5 miembros seleccionados contienen un heteroatomo de anillo de nitrogeno, oxfgeno o azufre, y opcionalmente contienen 1, 2 o 3 atomos de anillo de nitrogeno adicionales. Los grupos heteroarilo de 6 miembros seleccionados contienen 1, 2, 3 o 4 heteroatomos de anillo de nitrogeno. Los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionados heteroarilo incluyen tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo (furanilo), isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo y tetrazolilo o piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
En otras realizaciones, los grupos heteroarilo presentes en los compuestos de la presente invencion son grupos heteroarilo monodclicos de 9 miembros o 10 miembros. Los grupos heteroarilo de 4 a 7 miembros seleccionados contienen un heteroatomo de anillo de nitrogeno, oxfgeno o azufre, y opcionalmente contienen 1, 2, 3 o 4 atomos de anillo de nitrogeno adicionales.
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En algunos de los compuestos de la presente invencion, los grupos heteroarilo incluyen un grupo heteroarilo de 9 miembros, que incluye benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, 1,3-benzoxatiol-2-on-ilo (2-oxo-1,3-benzoxatiolilo), purinilo e imidazopiridinilo.
En algunos de los compuestos de la presente invencion, los grupos heteroarilo incluyen un grupo heteroarilo de 10 miembros, que incluye cromenilo, cromanilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo y pteridinilo.
Cabe entender que se pretende que los terminos heterodclico, heteroarilo, y heterocicloalquilo abarquen grupos heterodclico estables donde un heteroatomo de nitrogeno de anillo es opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heterodclico que contienen un N-oxido, tales como N-oxido de piridina) o donde un heteroatomo de azufre de anillo es opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heterodclico que contienen porciones sulfonas o sulfoxido, tales como 1-oxido de tetrahidrotienilo (un sulfoxido de tetrahidrotienilo) o 1,1 -dioxido de tetrahidrotienilo (una tetrahidrotienil sulfona)).
“Oxo” representa un resto oxfgeno de doble enlace; por ejemplo, si esta unido directamente a un atomo de carbono forma un resto carbonilo (C = O). Los terminos “halogeno” y “halo” representan sustituyentes cloro, fluoro, bromo o yodo. “Hidroxi” o “hidroxilo” se entiende que significa el radical -OH.
Como se usa en el presente documento, las frases “compuesto o compuestos de la invencion” o “compuesto o compuestos de la presente invencion” significan un compuesto de formula (I), como se definio antes, en cualquier forma, es decir, cualquier forma de sal o no de sal (por ejemplo, como una forma de acido o base libre, o como una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma ffsica del mismo (por ejemplo, incluyendo formas no solidas (por ejemplo, formas lfquidas o semi-solidas), y formas solidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimorficas espedficas, formas de solvato, incluyendo formas de hidrato (por ejemplo, mono-, di- y hemi-hidratos)), y mezclas de diversas formas.
Como se usa en el presente documento, la frase “opcionalmente sustituido” indica que un grupo (tal como un grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo o anillo o resto (tal como un anillo o porcion carbodclico o heterodclico) pude estar no sustituido, o el grupo, anillo o porcion puede estar sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes como se define. En el caso donde los grupos pueden seleccionarse de un numero de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser los mismos o diferentes.
El termino “independientemente” significa que donde mas de un sustituyente se selecciona de un numero de posible sustituyentes, esos sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes
Ademas, los expertos en la materia apreciaran que los compuestos de la presente invencion, dependiendo de sustitucion adicional, pueden existir en otras formas tautomericas. Se pretende que todas las formas tautomericas de los compuestos descritos en el presente documento sean abarcadas dentro del alcance de la presente invencion. Cabe entender que se pretende que cualquier referencia a un compuesto nombrado de la presente invencion abarque todos los tautomeros del compuesto nombrado y cualesquiera mezclas de tautomeros del compuesto nombrado.
En una realizacion de los compuestos de la formula (I) de la presente invencion,
R1 es H, -SO2-alquilo (C1-C4), -CO-alquilo(Ci-C4), o alquilo(Ci-C4);
R2 es -SRa, -SORa, o -SO2Ra, en el que Ra es alquilo(C1-Ca), halo-alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, en el que:
dicho alquilo(C1-Ca) esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado de ciano, hidroxilo, alcoxi(C1-Ca), alcoxi(C1-Ca)alcoxi(C2-Ca), -CO2H, -CO2-alquilo(C1-C4), -SO2- alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), fenilo, heteroarilo de 5-a miembros, heteroarilo de 9-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y (fenilo)(alquil C1-C4)amino-, en el que dicho cicloalquilo(C3-C7), fenilo, (fenilo)(alquilo C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-a miembros, heteroarilo de 4-7 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C1-C4)amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo (C1-C4), fenilo-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4),
dicho cicloalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, ((C1-C4)alquilo)amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenil(C1-C4)alquilo-, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, oxo y alcoxi(C1-
C4^ y
dicho arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquilo(C1-C4)amino-, (alquilo(C1-C4) (alquilo(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenilo-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4)- y alcoxi(C1-C4);
R3 es H, halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C4)-, alquenilo(C2-C4)-, halo-alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1- C4)-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-Ca)-, halo-alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-Ca)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-Ca)-, halo-alcoxi(C1-
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C4)alcoxi(C2-C6)-, hidroxi-alquilo(Ci-Ce)-, hidroxi-alcoxi(C2-C6)-, dano-alquilo(Ci-C4)-, ciano-alcoxi(C2-C6)-,
carboxi-alcoxi(Ci-C6)-, alcoxicarbonilo(Ci-C4)alcoxi(Ci-C6)-, cicloalquil(C3-C6)alcoxi(Ci-C4)-, cicloalcoxi(C3-C6)-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros-alcoxi(Ci-C4)-, o 4-6 miembros-heterocicloalcoxi-,
en el que los grupos halo-alquilo(Ci-C4)-, halo-alcoxi(Ci-C4)-, halo-alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C6)-, o halo-alcoxi(Ci- C4)alcoxi(C2-C6)- contienen 2 o 3 atomos de halogeno ; y
en el que el resto cicloalquilo(C3-C6) del cicloalquilo(C3-C6)-alcoxi(Ci-C4)- o cicloalcoxi(C3-C6)- esta opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi(Ci-C6) y alcoxi(Ci-C4)- alcoxi(C2-C6);
en el que el resto heterocicloalquilo de 4-6 miembros del heterocicloalquilo de 4-6 miembros-alcoxi(Ci-C4)-, o - heterocicloalcoxi- de 4-6 miembros, esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi(Ci-C6) y alcoxi(Ci-C4)alcoxi(C2-C6);
Z es fenilo o arilo-alquilo(Ci-C4)-, sustituido con R4, R5, R6 y R7, en el que:
R4 es H, halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(Ci- C4)- esta opcionalmente sustituido con i-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); y
cada uno de R5, R6 y R7 esta independientemente seleccionado de H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi- alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4) y alcoxi(ci-C4); o Z es fenilo o piridilo sustituido con R8, R9 y Ri0, en el que:
R8 y R9 estan ubicados en atomos adyacentes y tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un grupo heterodclico de 5 miembros que contiene i, 2 o 3 heteroatomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, dicho grupo heterodclico de 5 miembros esta sustituido
con R’1’1;
i0 ii
en el que uno de R o R es H, halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(Ci-C4) esta opcionalmente sustituido con i-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); y el otro de Ri0 o R’1’1 es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4); o
Z es pirazolilo, que tiene la formula:
imagen4
en el que:
12
R es H, metilo o hidroximetilo;
13
R es metilo, trifluorometilo o hidroximetilo;
Ri4 es H OH, o alquilo(Ci-C3); o
Ri2 y Ri3, tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos, forman un anillo carbodclico de 6 miembros o anillo heterodclico sustituido con Ri5 y Ri6, en el que el anillo heterodclico contiene i atomo de nitrogeno;
en el que Ri5 y Ri6 son cada uno independientemente seleccionado de H, halogeno, ciano, alquilo(Ci- C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, y aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(Ci-C4) esta opcionalmente sustituido con i-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4).
ii
En otra realizacion de la presente invencion, R es H. En otras realizaciones, R es alquilo (Ci-C3); espedficamente, -CH3 o -CH2CH3. Generalmente, en los compuestos de la presente invencion, Ri es H.
En una realizacion, R2 es -SRa o -SO2Ra. En una realizacion adicional, R2 es -SORa. En otra realizacion adicional, R2 es -SO2Ra.
En una realizacion de los compuestos de la presente invencion, Ra es un grupo alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo; en el que dicho alquilo(Ci-C6) esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), -CO2alquilo(Ci-C4), -SO2-alquilo(Ci-C4), y un cicloalquilo(C3-C6), fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-i0 miembros, en el que dicho cicloalquilo(C3-C6), fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-i0 miembros esta opcionalmente sustituido con i-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo(Ci-C4), fenilo-
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alquilo(Ci-C4)-, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-y alcoxi(Ci-C4); y
en el que dicho cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo(Ci-C4), fenilo-alquilo(Ci-C4)-, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-y alcoxi(Ci-C4).
De manera adecuada, Ra es un alquilo(Ci-C6) no sustituido o un alquilo(Ci-C6) sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), -CO2 alquilo(Ci-C4), -SO2- alquilo(Ci-C4), y a dclico sustituyente que es un cicloalquilo(C3-C6), fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-i0 miembros, en el que el cicloalquilo(C3-C6), fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-i0 miembros esta opcionalmente sustituido con i-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo(Ci-C4), fenilo-alquilo(Ci-C4)-, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-y alcoxi(Ci-C4).
De manera adecuada, Ra es un grupo cicloalquilo(C3-C6) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo, en el que el cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo esta opcionalmente sustituido con i-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo(Ci-C4), fenilo-alquilo(Ci-C4)-, hidroxi-alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4).
Cuando Ra es un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, cabe entender que el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo esta unido al atomo de azufre del resto -SRa, -SORa o -SO2Ra por un atomo de carbono de anillo.
En otra realizacion adicional, Ra es un grupo alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), o heterocicloalquilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, en el que
dicho alquilo(Ci-C6) esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(Ci-C2), alcoxi(Ci-C2)alcoxi(C2-C3)-, -SO2-(alquilo(Ci-C2), y un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo(C3-C6) (opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-C4) o hidroxi-alquilo(Ci-C4)), heterocicloalquilo de 4-6 miembros (opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-C4) o halogeno), heteroarilo de 5-6 miembros (opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-C4) o hidroxi-alquilo(Ci-C4), fenilo, y heteroarilo de 9-i0 miembros, y dicho cicloalquilo(C3-C6) o heterocicloalquilo de 4-6 miembros esta opcionalmente sustituido con i-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), e hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, en el que cualquiera de dichos grupos heterocicloalquilo de 5-6 miembros contiene i heteroatomo seleccionado de N, O y S. Particularmente, en esta realizacion, cuando Ra es un alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido, dicho alquilo(Ci-C6) esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(Ci-C2), y alcoxi(Ci-C2)alcoxi(C2-C3)-.
En una realizacion adicional, Ra es un alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido o grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en el que:
dicho alquilo(Ci-C6) esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(Ci-C2), alcoxi(Ci-C2)alcoxi(C2-C3)-, amino, (alquilo de Ci-C3)amino-, (alquilo de Ci-C3)(alquilo de Ci-C2)amino-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros (opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-C4), y cicloalquilo(C3- C6) (opcionalmente sustituido con alquilo(Ci-C4) o hidroxi-alquilo(Ci-C4)), y
dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros esta opcionalmente sustituido con i o 2 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C4), e hidroxi-alquilo(Ci-C4)-; en el que cualquiera de dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros contiene i heteroatomo seleccionado de N, O y S.
En otra realizacion, Ra es halo-alquilo(Ci-C4) que contiene i-9 atomos de halogeno. En realizaciones espedficas, Ra es halo-alquilo(Ci-C2), espedficamente un halo-alquilo(Ci-C2) que contiene i-5 atomos de halogeno, y de manera mas espedfica un halo-alquilo(Ci-C2) que contiene 3 atomos de halogeno.
En otra realizacion, Ra es alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(Ci-C2), y alcoxi(Ci-C2)alcoxi(C2-C3)-. En otra realizacion mas, Ra es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros grupo opcionalmente sustituido con i o 2 grupos alquilo(Ci-C4) independientemente seleccionados.
En una realizacion espedfica, Ra es un alquilo(Ci-Cs) no sustituido. En una realizacion adicional de los compuestos de la presente invencion, Ra es un grupo alquilo(Ci-C4) no sustituido. En otra realizacion, Ra es un grupo alquilo(Ci- C5) sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxi(Ci-C2), o alcoxi(Ci-C2)alcoxi(C2-C3)-. En otra realizacion espedfica, Ra es un alquilo(Ci-C5) sustituido con un grupo hidroxilo. En otra realizacion espedfica mas, Ra es un grupo tetrahidropiranilo.
En una realizacion espedfica, Ra es -CH3, -CH(CH3)2, o -C(CH3)3. En otra realizacion espedfica, Ra es -CH2CH2OH o -C(CH3)2CH2CH2OH. En otra realizacion espedfica mas, Ra es tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En una realizacion, Rb es alquilo(Ci-C6) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que:
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dicho alquilo(Ci-C6) esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6)alcoxi(C2-C6), -CO2H, -CO2- alquilo(Ci-C4), (alquil C1-C4)amino-, (alquilo de C1-C4)(alquilo de C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4),
dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1- C4)-, oxo y alcoxi(C1-C4), y Rc es H o alquilo(C1-C4);
o Rb y Rc tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman a grupo heterocicloalquilo de 5-7 miembros, opcionalmente que contiene un heteroatomo de anillo adicional seleccionado de nitrogeno y oxfgeno, en el que dicho heterocicloalquilo de 5-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C1-C4), hidroxi, -CO2H y -CO-alquilo(C1-C4).
En otra realizacion, Rb es alquilo(C1-C6) y dicho alquilo(C1-C6) esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1- C4)alcoxi(C2-C4)-, (alquil C1-C4)amino-,
(alquil C1-C4)(alquilo de C1-C4)amino-, -CO2-alquilo(C1-C4), y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo(C1-C4), hidroxi-alquilo(C1-C4)- y alcoxi(C1-C4).
En una realizacion adicional, Rb es alquilo(C1-C6) no sustituido, particularmente, Rb es alquilo(C1-C4) no sustituido. En otra realizacion, Rb es un alquilo(C1-C6) sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(C1-C2), alcoxi(C1-C2)alcoxi(C2-C3)-, (alquilo de C1-C3)amino-, (alquilo de C1-C3)(alquilo de C1-C2)amino-, -CO2-alquilo(C1-C2), y a heterocicloalquilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C4), o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C4).
Particularmente, Rb es un alquilo(C1-C4) sustituido con hidroxilo, alcoxi(C1-C2), (alquilo de C1-C3)amino-, (alquilo de C1-C3)(alquilo de C1-C2)amino-, un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C4), o un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C4).
En una realizacion, Rb es -CH3 o -CH(CH3)2. En otra realizacion, Rb es -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, - CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(CH3)OH, o -CH2cH2N(Ch3)2. En una realizacion adicional, Rb es -oxetan-3-ilo, tetrahidro- 2H-piran-4-ilo, -CH2-tetrahidro-2H-piran-4-ilo o -CH2CH2-1H-tetrazol-5-ilo.
En una realizacion de la presente invencion, Rc es H o alquilo(C1-C4). En algunas realizaciones espedficas, Rc es -CH3. En otras realizaciones espedficas, Rc es H.
En una realizacion adicional, Rb y Rc tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5-7 miembros, que opcionalmente contiene un heteroatomo de anillo adicional seleccionado de nitrogeno y oxfgeno, dicho heterocicloalquilo de 5-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en (alquilo(C1-C4), hidroxi, -CO2H y -CO-alquilo(C1- C4).
En otra realizacion adicional, Rb y Rc tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman a heterocicloalquilo de 5-6 miembros, que opcionalmente contiene 1 heteroatomo adicional seleccionado de N y O, y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, alquilo(C1-C4), carboxi o alquilo(C1-C4)-carbonilo-.
En otra realizacion mas, Rb y Rc tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un grupo morfolin-4-ilo, 4-metilcarbonilo-piperazin-1-ilo (es decir, 4-acetil-piperazin-1-ilo), pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1- ilo o 2-(carboxi)-1-pirrolidin-1-ilo.
En una realizacion de la presente invencion, R3 es H.
En otra realizacion de la presente invencion, R3 es halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C3)-, alquenilo(C2-C3)-, halo- alquilo(C1-C2)-, hidroxi-alquenilo(C2-C3)-, alcoxi(C1-C4)-, alquenilo(C2-C3)-oxi-, halo-alcoxi(C1-C3)-, cicloalquilo(C5- C6)alcoxi(C1-C3)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros-oxi, alcoxi(C1-C3)alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C3)alcoxi(C2-C4)-, alquilo(C1-C3)-tio-alcoxi(C2-C4)-, alquilo(C1-C3)-sulfonilo-alcoxi(C2-C4)-, carboxi-alcoxi(C1-C4)-, carboxi-alquenilo(C2- C4)-oxi-, alcoxicarbonilo(C1-C3)alcoxi(C1-C4)-, alcoxicarbonilo(C1-C3)alquenilo(C2-C4)-oxi-, aminocarbonilo-alcoxi(C1- C4)-, aminocarbonilo-alquenilo(C2-C4)-oxi-, o hidroxi-alcoxi(C2-C4)-.
En otra realizacion de la presente invencion, R3 es halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C3)-, alquenilo(C2-C3)-, halo- alquilo(C1-C2)-, hidroxi-alquenilo(C2-C3), alcoxi(C1-C4), alquenilo(C2-C3)-oxi-, halo-alcoxi(C1-C3)-, cicloalquilo(C5- C6)alcoxi(C1-C3)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros-oxi, alcoxi(C1-C3)alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C3)alquilo(C2-C3)-, alquilo(C1-C3)-tio-alcoxi(C2-C3)-, alquilo(C1-C3)-sulfonilo-alcoxi(C2-C3)-, carboxi-alcoxi(C1-C4)-, carboxi-alquenilo(C2-
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C4)-oxi-, alcoxicarbonilo(Ci-C3)alcoxi(Ci-C4)-, alcoxicarbonilo(Ci-C3)alquenilo(C2-C4)-oxi-, aminocarbonilo-alcoxi(Ci- C3)-, aminocarbonilo-alquenilo(C2-C3)-oxi-, o hidroxi-alcoxi(C2-C4)-.
En otra realizacion mas, R3 es H o R3 es halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C4)-, alquenilo(C2-C4)-, halo-alquenilo(C1-C4)-, alcoxi(Ci-C4)-, halo-alcoxi(C1-C4)-, cicloalquilo(C3-C6)alcoxi(C1-C4)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros-oxi,
alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C6)-, alcoxi(Ci-C4)alcoxi(C2-C6)-, carboxi-alcoxi(Ci-C6)-, alcoxicarbonilo(Ci-C4)alcoxi(Ci-C6)-, hidroxi-alquilo(Ci-C6)-, o hidroxi-alcoxi(C2-C6)-.
En una realizacion adicional, R3 es H, halogeno, hidroxi, alquilo(Ci-C3)-, alquenilo(C2-C3)-, halo-alquilo(Ci-C2)-, alcoxi(Ci-C4)-, halo-alcoxi(Ci-C3)-, cicloalquilo(C5-C6)alcoxi(Ci-C3)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros-oxi,
alcoxi(Ci-C3)alquilo(Ci-C4)-, alcoxi(Ci-C3)alcoxi(C2-C4)-, carboxi-alcoxi(Ci-C4)-, alcoxicarbonilo(Ci-C3)alcoxi(Ci-C4)-, o hidroxi-alcoxi(C2-C4)-.
En una realizacion espedfica, R3 es cloro, -CH2CH3, -CH=CH2, -CH=CHCH2OH, -OCH=CH2, -OCH=CH-CO2H, -OCH=CH-CO2CH3, -OCH=CH-CONH2, -OH, -OCH3, -OCF2H, -OCH(CH3)2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2CH3, - OCH2CH2Cl, -OCH2CH2Br, -OCH2CH2SCH3, -OCH2CH2SO2CH3, -OCH2CH2SO2CH(CH3)2, -OCH2CH2OH, - OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH(CH3)CO2CH3, -OCH2CH(CH3)OH, -OC(CH3)2CO2CH2CH3, -OCH2CO2H, -OCH2CONH2, -OCH2-ciclohexilo, o -O-tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En una realizacion mas espedfica, R3 es H, cloro, -CH2CH3, -CH=CH2, -OH, -OCH3, -OCF2H, -OCH(CH3)2, - OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2Cl, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OC(CH3)2CH2OH, - OCH(CH3)cH2OH, -OC(CH3)2CO2CH2CH3, ciclohexilmetiloxi-, o tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-.
En una realizacion adicional de los compuestos de Formula (I) de la presente invencion, Z es fenilo o piridilo sustituido con R8, R9 y R10, en la que:
R8 y R9 estan ubicados en atomos adyacentes (atomos de carbono) y tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, dicho anillo de 5 miembros esta sustituido con R11;
en el que uno de R10 o R11 es H, halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenilo- alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo- alcoxi(Ci-C4) esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); y
el otro de R10 o R11 es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4); o Z es pirazolilo, que tiene la formula:
imagen5
en la que:
i2
R es H, metilo o hidroximetilo;
R13 es metilo, trifluorometilo o hidroximetilo;
R14 es H, OH, o alquilo(Ci-C3);
o R12 y R13, tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos, forman un anillo de 6 miembros sustituido con R15 y R16, en el que el anillo de 6-miembros contiene 1 atomo de nitrogeno;
en la que R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci- C4)-, y aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(Ci-C4) es opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4).
Un experto en la materia entendera que el anillo de 5 miembros formado de R8 y R9 y los atomos a los cuales estan unidos pueden ser no aromaticos (parcialmente insaturados) o aromaticos (completamente insaturados). Un experto en la materia ademas entendera que el anillo de 6 miembros formado de R12 y R13 y los atomos a los cuales estan unidos pueden ser no aromaticos (parcialmente insaturados) o aromaticos (completamente insaturados).
En otra realizacion de los compuestos de la presente invencion, Z no es fenilo o arilo-alquilo(Ci-C4)-, en el que en el grupo fenilo o el resto arilo del grupo arilo-alquilo(Ci-C4)- esta sustituido con R4, R5, R6 y R7, en el que R4 es H, halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi- alquilo(Ci-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(Ci-C4)- es opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, - CF3, alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4); y cada uno de R5, R6 y R7es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4) y alcoxi(Ci-C4).
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R Q 1D q q
En otra realizacion mas, Z es fenilo sustituido con R , R y R , en el que R y R estan ubicados en atomos
adyacentes y tornados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo de 5 miembros que contiene
1, 2 o 3 heteroatomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, dicho anillo de 5 miembros esta 11 1011 1 1011 J sustituido con R ; en el que R y R son cada uno H o uno de R o R es H, halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), -CF3,
alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo
de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno
independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4), y el otro
de R10 o R11 es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4). En esta
realizacion, Z es un grupo heteroarilo bidclico de 9 miembros unido a el resto amino (NR1) de la formula (I) por
medio de un atomo de anillo de carbono sustituible del resto fenilo de 6 miembros del grupo heteroarilo bidclico de 9
miembros.
Espedficamente, Z es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4). En consecuencia, en una realizacion, Z es benzotiazolilo no sustituido. En otra realizacion, Z es benzotiazolilo sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), halo- alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4). De manera mas espedfica, Z es benzo[d]tiazol-5-ilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, -CF3, metilo o metoxi. En una realizacion espedfica, Z es benzo[d]tiazol-5-ilo.
En otra realizacion mas, Z es piridilo sustituido con R , R y R , en el que R y R estan ubicados en atomos adyacentes (atomos de carbono) y tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, dicho anillo de 5 miembros esta sustituido con R ; en el que uno de R o R es H, halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), -CF3, alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno
independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4) y el otro de R10 o R11 es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4). En esta
realizacion, Z es un grupo heteroarilo bidclico de 9 miembros unidos a el resto amino (NR1) de la formula (I) por medio de un atomo de anillo de carbono sustituible del resto piridilo de 6 miembros del grupo heteroarilo bidclico de 9 miembros.
En una realizacion, Z es pirazolilo y R es H o hidroximetilo, R es metilo o trifluorometilo, y R es H o metilo; o R
13 14 12 13
es H o metilo, R es hidroximetilo, y R es H o metilo. En otra realizacion, Z es pirazolilo, R es H o metilo, R es
14 12 13
metilo o trifluorometilo, y R es OH. En otra realizacion, Z es pirazolilo, R es H o metilo, R es metilo o trifluorometilo, y R es H o metilo. En una realizacion adicional, Z es pirazolilo, R y R son ambos metilo, y R es H. En realizaciones espedficas, Z es 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-ilo, 1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-ilo, o 4,5-dimetil-1H- pirazol-3-ilo.
En otra realizacion adicional, Z es pirazolilo, sustituido con R12 y R13 en la que:
R12 y R13 estan ubicados en atomos de carbono adyacentes y tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo carbodclico de 6 miembros o anillo heterodclico sustituido con R15 y R16;
15 J
en el que R es H, halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), -CF3, alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); y
R16 es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4).
En otra realizacion, la invencion esta dirigida a un compuesto de acuerdo con la formula (I), en el que Z es un grupo heteroarilo bidclico de 9-miembros, opcionalmente sustituido en cualquier anillo por halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)- o aminocarbonilo, en el que el grupo heteroarilo bidclico de 9 miembros es un indazolilo o pirazolo[3,4-d]piridinilo opcionalmente sustituido, unido a el resto amino (NR1) por medio de un atomo de anillo de carbono sustituible del resto de anillo de pirazolilo de 5 miembros del grupo indazolilo o pirazolo[3,4-d]piridinilo, o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
En una realizacion adicional, Z es un indazolilo o pirazolo[3,4-d]piridinilo opcionalmente sustituido, en el que el indazolilo o pirazolo[3,4-d]piridinilo esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, cloro, fluoro, -CF3, ciano, hidroximetilo-, metilo, metoxi o aminocarbonilo. En realizaciones espedficas, Z es 5-fluoro-1H-indazol-3-ilo, 1H- indazol-6-ilo o 3-metil-1H-indazol-6-ilo. En realizaciones seleccionadas, Z es 5-fluoro-1H-indazol-3-ilo.
En otra realizacion, la invencion se dirige a un compuesto de acuerdo con la Formula (II):
5
10
15
20
25
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40
45
50
imagen6
12 3 12 13
o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R , R , R , R y R son como
se define en el presente documento.
En una realizacion, la invencion esta dirigida a un compuesto de la formula (I), en el que:
R1 es H o alquilo(C1-C4);
R2 es -SRa o -SO2Ra, y Ra es un alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C3-C6), o heterocicloalquilo de 4-6 miembros grupo, en el que
dicho alquilo(C1-C6) esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(C1-C2), alcoxi(C1-C2)alcoxi(C2-C3)-, -SO2-alquilo(C1-C2), y un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo(C3-C6) (opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C4) o hidroxi-alquilo(C1-C4)), heterocicloalquilo de 4-6 miembros (opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C4) o halogeno), heteroarilo de 5-6 miembros (opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C4) o hidroxi-alquilo(C1-C4)), fenilo, y heteroarilo de 9-10 miembros, y
dicho cicloalquilo(C3-C6) o heterocicloalquilo de 4-6 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), y hidroxi-alquilo(Cr C4)-,
en el que cualquiera de dichos grupos heterocicloalquilo de 5-6 miembros contiene 1 heteroatomo seleccionado de N, O y S;
R3 es H, halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C4)-, alquenilo(C2-C4) -, halo-alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C4)-, halo-alcoxi(Cr C4)-, cicloalquilo(C3-C6)alcoxi(C1-C4)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros-oxi, alcoxi(CrC4)alquilo(CrC6)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6)-, carboxi-alcoxi(C1-C6)-, alcoxicarbonilo(C1-C4)alcoxi(C1-C6)-, hidroxi-alquilo(C1-C6)-, o hidroxi -alcoxi(C2-C6)-;
Z es fenilo, sustituido con R8, R9 y R10, en el que:
R8 y R9 estan ubicados en atomos adyacentes y tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, dicho anillo de 5 miembros esta sustituido con R11;
en el que R y R son cada uno H o uno de R o R es H, halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), -CF3, alcoxi(Cr C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo-alcoxi(C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4), y el otro de R10 o R11 es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(C1-C4),alquilo (C1-C4) o alcoxi(C1-C4), o Z es pirazolilo, en el que R es H o metilo, R es metilo o trifluorometilo, y R es H o metilo, o Z es pirazolilo, sustituido con R12 y R13 en el que:
R12 y R13 estan ubicados en atomos de carbono adyacentes y tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un anillo carbodclico de 6 -miembros o anillo heterodclico sustituido con R15 y R16; en el que R15 es H, halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), -CF3, alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenilo-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilo- alcoxi(C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); y R16 es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo. Particularmente, en esta realizacion, R2 es -SO2Ra y/o R3 es halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C4)-, alquenilo(C2-C4)-, halo-alquilo(Cr C4)-, alcoxi(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1-C4)-, cicloalquilo(C3-C6)alcoxi(C1-C4)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros-oxi, alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C6)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6)-, carboxi-alcoxi(C1-C6)-,
alcoxicarbonilo(C1-C4)alcoxi(C1-C6)-, hidroxi-alquilo(C1-C6)-, o hidroxi-alcoxi(C2-C6)- y/o Z es distinto de fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, halogeno, hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4).
En otra realizacion, la invencion se dirige a un compuesto de formula (I), en la que:
R1 es H;
R2 es -SRa, -SORa o -SO2Ra, en el que Ra es un grupo alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(C1-C2), y alcoxi(C1-C2)alcoxi(C2-C3)-, o Ra es un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo(C1-C4)
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independientemente seleccionados;
R3 es halogeno, hidroxi, alquilo(Ci-C3)-, alquenilo(C2-C3)-, halo-alquilo(C1-C2)-, hidroxi-alquenilo(C2-C3)-, alcoxi(Ci-C4)-, alquenilo(C2-C3)-oxi-, halo-alcoxi(C1-C3)-, cicloalquilo(C5-C6)alcoxi(C1-C3)-, heterocicloalquilo de 56 miembros-oxi, alcoxi(C1-C3)alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C3)alcoxi(C2-C3)-, alquilo(C1-C3)-tio-alcoxi(C2-C3)-,
alquilo(C1-C3)-sulfonilo-alcoxi(C2-C3)-, carboxi-alcoxi(C1-C4)-, carboxi-alquenilo(C2-C4)-oxi-, alcoxicarbonilo(C1- C3)alcoxi(C1-C4)-, alcoxicarbonilo(C1-C3)alquenilo(C2-C4)-oxi-, aminocarbonilo-alcoxi(C1-C3)-, aminocarbonilo- alquenilo(C2-C3)-oxi- o hidroxi-alcoxi(C2-C4)-;
Z es fenilo, sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, halogeno, hidroxi-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4),
o Z es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4), o Z es pirazolilo, en el que R12 es H o metilo, R13 es metilo o trifluorometilo, y R14 es H o metilo, o Z es un grupo heteroarilo bidclico de 9-miembros, opcionalmente sustituido en cualquier anillo por halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)- o aminocarbonilo, en el que el grupo heteroarilo bidclico de 9 miembros es un indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, unido a el resto amino (NR1) por medio de un atomo de anillo de carbono sustituible del resto de anillo de pirazolilo de 5 miembros del grupo indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo, o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
En otra realizacion, la invencion se dirige a un compuesto de la formula (I), en el que:
R1 es H;
R2 es -SRa, -SORa o -SO2Ra, en el que Ra es un grupo alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(C1-C2), y alcoxi(C1-C2)alcoxi(C2-C3)-,
R3 es halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C3)-, alquenilo(C2-C3)-, halo-alquilo(C1-C2)-, hidroxi-alquenilo(C2-C3)-, alcoxi(C1-C4)-, alquenilo(C2-C3)-oxi-, halo-alcoxi(C1-C3)-, cicloalquilo(C5-C6)alcoxi(C1-C3)-, heterocicloalquilo de 56 miembros-oxi, alcoxi(C1-C3)alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C3)alcoxi(C2-C3)-, alquilo(C1-C3)-tio-alcoxi(C2-C3)-,
alquilo(C1-C3)-sulfonilo-alcoxi(C2-C3)-, carboxi-alcoxi(C1-C4)-, carboxi-alquenilo(C2-C4)-oxi-, alcoxicarbonilo(C1- C3)alcoxi(C1-C4)-, alcoxicarbonilo(C1-C3)alquenilo(C2-C4)-oxi-, aminocarbonilo-alcoxi(C1-C3)-, aminocarbonilo- alquenilo(C2-C3)-oxi- o hidroxi-alcoxi(C2-C4)-;
Z es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4), o Z es pirazolilo, en el que R12 es H o metilo, R13 es metilo o trifluorometilo, y R14 es H o metilo, o Z es un grupo heteroarilo bidclico de 9-miembros, opcionalmente sustituido en cualquier anillo por halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)- o aminocarbonilo, en el que el grupo heteroarilo bidclico de 9 miembros es un indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, unido a el resto amino (NR1) por medio de un atomo de anillo de carbono sustituible del resto de anillo de pirazolilo de 5 miembros del grupo indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo, o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
En otra realizacion, la invencion se dirige a un compuesto de la formula (I), en el que:
R1 es H o -CH2CH3; particularmente, R1 es H;
R2 es -SRa o -SO2Ra, en el que:
Ra es un grupo alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi(C1-C2), y alcoxi(C1-C2)alcoxi(C2-C3)-,
o Ra es un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo(C1-C4) independientemente seleccionados;
R3 es H, halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C3)-, alquenilo(C2-C3)-, halo-alquilo(C1-C2)-, alcoxi(C1-C4)-, halo- alcoxi(C1-C3)-, cicloalquilo(C5-C6)alcoxi(C1-C3)-, heterocicloalquilo de 5-6 miembros-oxi-, alcoxi(C1-
C3)alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C3)alcoxi(C2-C4)-, carboxi-alcoxi(C1-C4)-, alcoxicarbonilo(C1-C3) alcoxi(C1-C4)-, o hidroxi-alcoxi(C2-C4)-;
Z es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4), o Z es pirazolilo, en el que R es H o metilo, R es metilo o trifluorometilo, y R es H o metilo, o Z es un grupo heteroarilo bidclico de 9-miembros, opcionalmente sustituido en cualquier anillo por halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)- o aminocarbonilo, en el que el grupo heteroarilo bidclico de 9 miembros es un indazolilo o pirazolo[3,4- b]piridinilo opcionalmente sustituido, unido a el resto amino (NH) por medio de un atomo de anillo de carbono sustituible del resto de anillo de pirazolilo de 5 miembros del grupo indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo, o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
En otra realizacion, la invencion esta dirigida a un compuesto de la formula (I), en el que:
R1 es H;
R2 es -SO2Ra, en el que Ra es un grupo alquilo (C1-C5) no sustituido o Ra es un grupo alquilo(C1-Cs) sustituido
5
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20
25
30
35
40
45
50
55
con un grupo hidroxilo, alcoxi(Ci-C2), o alcoxi(Ci-C2)alcoxi(C2-C3)-;
Z es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido con un halogeno, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4), o Z es pirazolilo, en el que R12 es H o metilo, R13 es metilo o trifluorometilo, y R14 es H o metilo, o Z es un grupo heteroarilo bidclico de 9-miembros, opcionalmente sustituido en cualquier anillo por un grupo halogeno, ciano, alquilo(Ci-C4), halo-alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4)- o aminocarbonilo, en el que el heteroarilo bidclico de 9 miembros es un indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, unido a el resto amino (NRi/NH) por medio de un atomo de anillo de carbono sustituible del resto de anillo de pirazolilo de 5 miembros del grupo indazolilo o pirazolo[3,4-b]piridinilo; o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
Espedficamente, la invencion esta dirigida a un compuesto de acuerdo con la formula (I) en el que:
Ri es H o -CH2CH3; particularmente, Ri es H;
R2 es -SRa o -SO2Ra, y Ra es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2CH2OH, o tetrahidro-2H- piran-4-ilo;
R3 es H, cloro, -CH2CH3, -CH=CH2, -OH, -OCH3, -OCF2H, -OCH(CH3)2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2Cl, - OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -
OC(CH3)2CO2CH2CH3, ciclohexilmetiloxi-, o tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-; y
Z es benzo[d]tiazol-5-ilo o 5-fluoro-iH-indazol-3-ilo, o Z es pirazolilo, en el que Ri2 es H o metilo, Ri3 es metilo o trifluorometilo, y Ri4 es H o metilo,
o una sal, espedficamente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
En otra realizacion, la invencion esta dirigida a un compuesto de acuerdo con la formula (I) en el que:
Ri es H;
R2 es -SO2Ra, y Ra es -CH3, -CH(CH3)2, o -C(CH3)3;
R3 es H, cloro, -CH2CH3, -CH=CH2, -OH, -OCH3, -OCF2H, -OCH(CH3)2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2Cl, - OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -
OC(CH3)2CO2CH2CH3, ciclohexilmetiloxi-, o tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-; y Z es benzo[d]tiazol-5-ilo o 5-fluoro-iH-indazol-3-ilo,
i2 i3 i4
o Z es pirazolilo, en el que R es H o metilo, R es metilo o trifluorometilo, y R es H o metilo; o una sal, espedficamente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
Mas espedficamente, la invencion se dirige a un compuesto de acuerdo con la formula (I) en el que:
Ri es H;
R2 es -SRa o -SO2Ra, y Ra es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2CH2OH, o tetrahidro-2H- piran-4-ilo;
R3 es cloro, -CH2CH3, -CH=CH2, -CH=CHCH2OH, -OCH=CH2, -OCH=CH-CO2H, -OCH=CH-CO2CH3, -OCH=CH- CONH2, -OH, -OCH3, -OCF2H, -OCH(CH3)2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2Cl, -OCH2CH2Br, - OCH2CH2SCH3, -OCH2CH2SO2CH3, -OCH2CH2SO2CH(CH3)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -
OCH2CH2OCH3, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH(CH3)CO2CH3, -OCH2CH(CH3)OH,
-OC(CH3)2CO2CH2CH3, -OCH2CO2H, -OCH2CONH2, -OCH2-ciclohexilo, u -O-tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y Z es 2benzo[d]tiazol-5-ilo, 5-(trifluorometil)-iH-pirazol-3-ilo, i,3,4-trimetil-iH-pirazol-5-ilo, 4,5-dimetil-iH-pirazol-3- ilo, 5-fluoro-iH-indazol-3-ilo, iH-indazol-6-ilo o 3-metil-iH-indazol-6-ilo, o una sal, espedficamente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
La invencion esta dirigida ademas a un compuesto de acuerdo con la Formula (I) en el que:
Ri es H;
R2 es -SO2Ra, y
Ra es -CH3, -CH(CH3)2, o -C(CH3)3, o Ra es -CH2CH2OH o -C(CH3)2CH2CH2OH;
R3 es cloro, -CH2CH3, -CH=CH2, -CH=CHCH2OH, -OCH=CH2, -OCH=CH-CO2H, -OCH=CH-CO2CH3, - OCH=CH-CONH2, -OH, -OCH3, -OCF2H, -OCH(CH3)2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2C - OCH2CH2Br, -OCH2CH2SCH3, -OCH2CH2SO2CH3, -OCH2CH2SO2CH(CH3)2, -OCH2CH2OH, -
OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH(CH3)CO2CH3, -
OCH2CH(CH3)OH, -OC(CH3)2CO2CH2CH3, -OCH2CO2H, -OCH2CONH2, -OCH2-ciclohexilo, u -O-tetrahidro- 2H-piran-4-ilo; y
Z es benzo[d]tiazol-5-ilo, 5-(trifluorometil)-iH-pirazol-3-ilo, i,3,4-trimetil-iH-pirazol-5-ilo, 4,5-dimetil-iH- pirazol-3-ilo, 5-fluoro-iH-indazol-3-ilo, iH-indazol-6-ilo o 3-metil-iH-indazol-6-ilo, o una sal, espedficamente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
Los compuestos representativos de la presente invencion y los Ejemplos de Referencia incluyen los compuestos de los Ejemplos i-80, espedficamente:
4-metil-3-{[6-(metiltio)-4-quinazolinil]amino}fenol,
4-metil-3-{[6-(metilsulfonil)-4-quinazolinil]amino}fenol,
5
10
15
20
25
30
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W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-quinazolinamina,
W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfoml]-4-quinazolinamina,
6-(ferc-butilsulfoml)-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)quinazolin-4-amina,
N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinazolinamina,
2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinazolinil]sulfonil}etanol,
W-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfoml)-4-quinazolinamina,
W-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfoml)-4-quinazolinamina,
2-((4-((4,5-dimetiMH-pirazol-3-il)amino)-7-metoxiqumazolin-6-il)sulfoml)etanol,
W-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfoml]-4-quinazolinamina,
W-(4,5-dimetiMH-pirazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinazolinamina,
6-(ferc-butilsulfoml)-N-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina,
6-(ferc-butilsulfonil)-N-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il)quinazolin-4-amina,
W-(6-(ferc-butiltio)-7-metoxiqumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-metoxiqumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
W-(6-(isopropilsulfoml)-7-metoxiqumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-ol,
W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-etoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-etoxiquinazolin-4-il)-W-etilbenzo[d]tiazol-5-amina,
2- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)etanol, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(difluorometoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2,2,2-tnfluoroetoxi)qumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(metoximetoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(ddohexilmetoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
3- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2-doroetoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, (R)-1-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-2-ol, W-(6-(terc-butilsulfoml)-7-propoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2-(metiltio)etoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(7-(2-bromoetoxi)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
4- (benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butiltio)quinazolin-7-ol, W-(6-(ferc-butiltio)-7-isopropoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-isopropoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)-2-metilpropanoato de etilo, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolm-7-il)oxi)-2-metilpropan-1-ol, W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfoml]-7-eteml-4-quinazolinamina, W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfoml]-7-etil-4-quinazolinamina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-doroqumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, 6-(ferc-butilsulfoml)-7-doro-N-(4,5-dimetiMH-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-[(1,1-dimetiletil)sulfoml]-W-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinazolinamina, 6-(terc-butilsulfoml)-W-(4-doro-3-metoxifeml)-7-metoxiquinazolin-4-amina,
5- ((6-(ferc-butilsulfoml)-7-metoxiqumazolin-4-il)amino)-2-dorofenol,
6- (terc-butilsulfoml)-7-metoxi-A/-(3-metil-1H-indazol-6-il)quinazolin-4-amina, 6-(ferc-butilsulfoml)-W-(4-doro-2-fluorofeml)-7-metoxiquinazolin-4-amina, 6-(ferc-butilsulfoml)-W-(1H-indazol-6-il)-7-metoxiqumazolin-4-amina, 6-(ferc-butilsulfonil)-W-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metoxiquinazolin-4-amina,
(E)-3-(4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)prop-2-en-1-ol, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-
ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)etanol,
2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propanoato de (R)-metilo, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propanoato de (S)-metilo, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propanoato de metilo,
(R) -2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol,
(S) -2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol, 6-(terc-butilsulfoml)-4-((4-doro-2-fluorofeml)amino)qumazolin-7-ol, W-(6-(ferc-butilsulfiml)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
2- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)acetamida, acido 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)-quinazolin-7-il)oxi)acetico, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2-(metilsulfoml)etoxi)qumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2-(isopropilsulfoml)etoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
3- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)acnlato de (E)-metilo, (E)-3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)acrilamida, acido (E)-3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)-quinazolin-7-il)oxi)acnlico, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(vimloxi)qumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
4- (benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-N,N-dimetilquinazolin-6-sulfonamida, 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-N-isopropil-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
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W-(7-metoxi-6-(pirrolidin-1-ilsulfonil)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
N-(7-metoxi-6-(morfolinsulfonil)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinazolin-6-sulfonamida,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
1-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)pirrolidin-3-ol,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-N-(2-hidroxipropil)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-N-(2-metoxietil)quinazolin-6-sulfonamida,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-N-(oxetan-3-il)quinazolin-6-sulfonamida,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
acido 1-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)pirrolidin-2-carbox^lico,
1-(4-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)piperazin-1-il)etanona,
W-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-W-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinazolin-6-sulfonamida,
o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
Espedficamente, la presente invencion esta dirigida a W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4- quinazolinamina o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
La presente invencion tambien esta dirigida a W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinazolinamina, o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
La presente invencion esta dirigida ademas a A/-(6-(ferc-butilsulfonilo)-7-metoxiquinazolin-4-ilo)benzo[d]tiazol-5- amina o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
Espedficamente, la presente invencion se dirige a 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fer-butilsulfonilo)quinazolin-7- ilo)oxi)etanol o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo.
En consecuencia, un compuesto de la invencion incluye un compuesto de formula (I), o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En consecuencia, un compuesto de la invencion incluye un compuesto de formula (I), particularmente los compuestos espedficos descritos aqrn, o una sal de los mismos, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion, la invencion esta dirigida a un procedimiento de inhibicion de RIP2 quinasa que comprende poner en contacto una celula con un compuesto de la invencion. En otra realizacion, la invencion esta dirigida a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion a un ser humano que necesita el mismo. La invencion ademas esta dirigida al uso de un compuesto de la invencion o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion para inhibir RIP2 quinasa y/o tratar una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa.
Los compuestos de acuerdo con la formula (I) pueden contener uno o mas centros asimetricos (tambien referidos como un centro quiral) y, por lo tanto, pueden existir como enantiomeros, diastereomeros, u otras formas estereoisomericas individuales, o como mezclas de los mismos. Los centros quirales, tales como un carbono quiral, o particularmente, un resto -SO- quiral, tambien puede estar presente en los compuestos de la presente invencion. Donde la estereoqmmica de un centro quiral presente en un compuesto de la presente invencion (por ejemplo, nombre de compuesto) o en cualquier estructura qmmica ilustrada aqrn no es especificada, el compuesto, nombre de compuesto, o estructura ha de abarcar todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la formula (I) que contienen uno o mas centros quirales pueden estar presentes como mezclas racemicas, mezclas enantiomericamente enriquecidas, o como estereoisomeros enantiomericamente puros. Por ejemplo, cada uno de (R)-W-(6-(fer-butilsulfinilo)-7- metoxiquinazolin-4-ilo)benzo[d]tiazol-5-amina y (S)-A/-(6-(fer-butilsulfinilo)-7-metoxiquinazolin-4-ilo)benzo[d]tiazol-5- amina son abarcados por el nombre qmmico W-(6-(fer-butilsulfinilo)-7-metoxiquinazolin-4-ilo)benzo[d]tiazol-5-amina.
Los estereoisomeros individuales de un compuesto de acuerdo con la formula (I) que contienen uno o mas centros asimetricos pueden ser resueltos por procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, dicha resolucion se puede llevar a cabo (1) mediante la formacion de sales diastereoisomericas, complejos u otros derivados; (2) mediante reaccion selectiva con un reactivo espedfico de estereoisomero, por ejemplo por oxidacion o reduccion enzimatica; o (3) mediante cromatograffa gas-lfquido o lfquido en un ambiente quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sflice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciara que, en el que el estereoisomero deseado es convertido a otra entidad qmmica por uno de los procedimientos de separacion descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, estereoisomeros espedficos pueden ser sintetizados por smtesis asimetrica usando reactivos opticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo un enantiomero al otro por transformacion asimetrica.
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Cabe entender que una forma solida de un compuesto de la invencion puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. Dichas formas cristalinas tambien pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad para ocurrir en formas cristalinas diferentes). Estas formas cristalinas diferentes normalmente se conocen como “polimorfos”. Los polimorfos tienen la misma composicion qmmica pero difieren en empaque, arreglo geometrico y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades ffsicas tales como propiedades de forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y disolucion. Los polimorfos normalmente presentan diferentes puntos de fusion, espectros de IR y patrones de difraccion de rayos X en polvo, que se pueden usar para identificacion. Un experto en la tecnica apreciara que diferentes polimorfos pueden ser producidos, por ejemplo, al cambiar o ajustar las condiciones usadas en la cristalizacion/recristalizacion del compuesto.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de Formula (I) son preferentemente sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19. Las sales abarcadas dentro del el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refieren a sales no toxicas de los compuestos de la presente invencion.
Cuando un compuesto de la invencion es una base (contiene una porcion basica), una forma de sal deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, incluyendo tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorfndrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico, acido succmico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, y similares, o con un acido piranosidflico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, o con un alfa-hidroxiacido, tal como acido dtrico o acido tartarico, o con un aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico, o con un acido aromatico, tal como acido benzoico o acido cinamico, o con un acido sulfonico, tal como acido p-toluensulfonico, acido metansulfonico, acido etansulfonico o similares.
Las sales de adicion adecuadas incluyen acetato, p-aminobenzoato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bismetilensalicilato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, ciclohexilsulfamato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etandisulfonato, etansulfonato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, hidrofumarato, fosfato acido, yodhidrato, hidromaleato, hidrosuccinato, hidroxinaftoato, isetionato, itaconato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, W-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmato, palmitato, pantotenato, fosfate/difosfato, piruvato, poligalacturonato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodide, trifluoroacetato y valerato.
Otras sales de adicion acidas ilustrativas incluyen pirosulfato, sulfito, bisulfito, decanoato, caprilato, acrilato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, suberato, sebacato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6- dioato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, feniloacetato, fenilopropionato, fenilobutrato, lactato, y-hidroxibutirato, mandelato, y sulfonatos, tales como xilensulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato y naftalen-2-sulfonato.
Si un compuesto basico de la invencion se afsla como una sal, la forma de base libre correspondiente de ese compuesto se puede preparar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, incluyendo tratamiento de la sal con una base inorganica u organica, adecuadamente una base inorganica u organica que tiene una pKa mas alta que la forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto de la invencion es un acido (contiene una porcion acida), una sal deseada se puede preparar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, incluyendo tratamiento de acido libre con una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino o metal alcalinoterreo, o similares. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales organicas derivadas de aminoacidos tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primaria, secundaria y terciaria, y aminas dclicas, tales como W-metil-D-glucamina, dietilamina, isopropilamina, trimetilamina, etilendiamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina y piperazina, asf como sales inorganicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Ciertos de los compuestos de la invencion pueden formar sales con uno o mas equivalentes de un acido (si el compuesto contiene una porcion basica) o una base (si el compuesto contiene una porcion acida). La presente invencion incluye dentro de su alcance todas las posibles formas de sal estequiometricas y no estequiometricas.
Los compuestos de la invencion que tienen tanto una basico como una porcion acida pueden estar en forma de zwitteriones, sal acida de adicion del resto basica o sales basicas del resto acida.
La presente invencion tambien proporciona la conversion de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion en otra sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion.
Para solvatos de los compuestos de formula (I), incluyendo solvatos de sales de los compuestos de formula (I), que estan en forma cristalina, el experto en la materia apreciara que los solvatos farmaceuticamente aceptables se
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pueden formar en el que las moleculas del disolvente son incorporadas en la reticula cristalina durante la cristalizacion. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina, y EtOAc, o pueden implicar agua como el disolvente que se incorpora en la reticula cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que es incorporado en la reticula cristalina normalmente se refieren como “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos asi como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invention incluye todos esos solvatos, particularmente hidratos. Cabe entender que el termino “una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo, o hidrato del mismo” abarca una sal de un compuesto de formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I), un hidrato de un compuesto de formula (I), un hidrato de una sal de un compuesto de formula (I), y un hidrato de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I).
Debido a que los compuestos de formula (I) han de usarse en composiciones farmaceuticas, se entendera facilmente que cada uno se proporciona preferentemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos un 60 % pura, muy adecuadamente al menos un 75 % pura y preferentemente al menos un 85 %, especialmente al menos un 98 % pura (los % son en peso para una base en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden usarse para preparar las formas mas puras usadas en las composiciones farmaceuticas.
PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES
Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse usando procedimientos de smtesis ilustrados en los siguientes esquemas o recurriendo al conocimiento de un experto en qmmica organica. Las smtesis proporcionadas en estos esquemas son aplicables para producir compuestos de la invencion que tienen una diversidad de diferentes grupos sustituyentes utilizando precursores apropiados, que son adecuadamente protegidos si es necesario, para lograr compatibilidad con las reacciones descritas en el presente. La desproteccion posterior, en el que es necesaria, da compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Aunque los esquemas se muestran con compuestos solo de formula (I), son ilustrativos de procedimientos que pueden usarse para hacer los compuestos de la invencion.
Los intermedios (compuestos usados en la preparation de los compuestos de la invencion) tambien pueden estar presentes como sales. Por lo tanto, en referencia a intermedios, la frase “compuesto o compuestos de formula (numero)” significa un compuesto que tiene esa formula estructural o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los intermedios de 4-cloroquinazolina pueden ser de acido nitrobenzoico apropiadamente funcionalizado por reduction del grupo nitro a una anilina seguido por condensation con formamida o formimamida y ciclacion a la 4- quinazolinona. La conversion a la cloroquinazolina se puede lograr con POCh o SOCh a temperaturas elevadas.
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Las anilinas de partida adicionales pueden sintetizarse mediante acidos benzoicos al proteger el acido como un ester seguido por halogenacion. La reaction con formimamida despues proporciona la quinazolinona que despues puede convertirse a la 4-cloroquinazolina como en el esquema 1.
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El acoplamiento catalizado por paladio de las yodoquinazolinas con tioles puede proporcionar 6-alquiltioquinazolinas que podrian ser productos finales, o incluso sometidos a oxidation con Oxona para dar los productos finales de sulfona correspondientes. Los sulfoxidos tambien se pueden obtener por esta via a traves del monitoreo cuidadoso de la reaccion. Ademas, cualquier sulfuro en R3 puede oxidarse a sulfonas de esta manera.
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La sustitucion en C6 tambien puede ser instalada antes de la instalacion del resto “A”. Un acoplamiento catalizado con paladio de un tiol con la 6-yodoquinazolinona puede proporcionar un sulfuro que posteriormente puede ser oxidado a la sulfona. La cloracion con POCl3 o SOCl2 puede dar la 4-cloroquinazolina.
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Las anilinas/aminas pueden hacerse reaccionar con 4-cloro-quinazolinas en condiciones basicas o acidas para proporcionar 4-aminoquinazolinas, que podrian ser compuestos finales o usarse como intermedios para la smtesis adicional.
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10 Las 7-hidroxiquinazolinas pueden sintetizarse por desalquilacion de las 7-metoxiquinazolinas con un alquiltiolato de sodio.
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La sustitucion con alcoxi adicional en C7 puede instalarse por alquilacion del 7-hidroxiquinazolina. En algunos casos, puede observarse la alquilacion de la amina secundaria. Cuando se usan halogenoalquilaminas Boc-protegidas, una 15 etapa posterior con tratamiento de HCl es necesario para remover el grupo Boc-protegido.
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En casos seleccionados, el sulfuro en C6 se puede instalar mientras se desalquila metoxiquinazolina de C7 con el alquiltiolato de sodio apropiado. El producto final se puede obtener despues de la alquilacion del hidroxilo de C7
resultante y oxidacion a la sulfona.
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Las cadenas de hidroxietilo sustituidas en C7 pueden ser accedidas a traves de la reduccion de un ester que fue instalado como en el esquema 8.
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La 7-etilquinazolina se puede sintetizar por un acoplamiento de Stille con el triflato C7 para proporcionar el etilenbenceno seguido de hidrogenolisis.
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Alternativamente, el triflato puede someterse a reaccion catalizada con paladio para instalar el alcohol alflico.
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5-Fluoro-1H-pirazolo [3,4-£>]piridin-3-amina puede sintetizarse a partir de acido 2-cloro-5-fluoro-3-piridincarboxflico. La formation del cloruro de acilo seguido por la adicion de amoniaco puede proporcionar la amida que puede
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convertirse posteriormente al nitrilo. El tratamiento con hidrazina puede proporcionar el azaindazol.
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Esquema 12
C02H 1. (COCI)2, dmf, dcm N' 'Cl 2. NH3, dioxano
CONH2 TFAA, NEt3
N' 'Cl DCM, 0°C
.CN
NH2NH2, HCI F— NH rrM
0 1 \N
■ci
1-butanol,70 °C,4h
3,4-Dimetil-1H-pirazol-5-amina se puede sintetizar por alquilacion de 3-amino-2-metilacrilonitrilo seguido de una ciclacion con hidrazina.
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La pirazolamina puede metilarse adicionalmente por reaccion con acido formico seguido de reduccion con borhidruro.
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Los grupos “A” pueden instalarse a traves de un intermedio de sulfuro C4. El tratamiento de las 4-cloro-7- metoxiquinazolinas con etanotiolato de sodio proporciona 4-etilsulfuro-7-hidroxiquinoazolinas. Estos intermedios de 4-alquiltio-quinazolina pueden tratarse directamente con un exceso de amina (A-NH2) en condiciones de microondas acidas para proporcionar productos finales. Alternativamente, los intermedios se pueden alquilar a R3 para dar los eteres hidroxietflicos antes de someterse a reaccion con amina (A-NH2).
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La hidrolisis de esteres a acidos carboxflicos (en cadenas laterales de R3) pueden llevarse a cabo con LiOH (X = cualquier cadena de alquilo).
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La reaccion directa de un fenol R3 con acrilato proporciona un ester insaturado.
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5 Las sulfonamidas pueden obtenerse a traves de cloruro de sulfonilo. La formacion del tioeter bendlico por una reaccion catalizada por paladio en la 6-yodoquinazolina seguido por el tratamiento con NCS bajo condiciones acidas proporciona el cloruro de sulfonilo. El tratamiento con una amina o amoniaco da la sulfonamida.
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Los compuestos de la presente invencion pueden ser particularmente utiles para el tratamiento de enfermedades o 10 trastornos mediados por RIP2 quinasa, particularmente, uveitis, smdrome febril asociado con enzima convertidora de interleucina-1 (ICE, tambien conocida como Caspasa-1), dermatitis, lesion aguda de pulmon, diabetes mellitus tipo 2, artritis (espedficamente artritis reumatoide), trastornos intestinales inflamatorios (tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano y extra-intestinal, prevencion de lesion de reperfusion por isquemia en organos solidos (espedficamente el rinon) en respuesta a isquemia inducida 15 por cirugfa cardiaca, trasplante de organos, sepsis y otros ataques, enfermedades hepaticas (esteatohepatitis no provocada por el alcohol, esteatohepatitis provocada por el alcohol y hepatitis autoinmune), enfermedades alergicas (tales como asma), reacciones a trasplantes (tales como enfermedad de injerto versus hospedero), enfermedades autoinmunes (tales como lupus eritematoso sistemico, y esclerosis multiple), y trastornos granulomatosos (tales como sarcoidosis, smdrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegner y enfermedad 20 pulmonar intersticial).
Los compuestos de la presente invencion pueden ser particularmente utiles en el tratamiento de uveitis, fiebre de ICE, smdrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, granulamatosis de Wegener y sarcoidosis.
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El tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por RIP2 quinasa, o en forma mas amplia, tratamiento de enfermedades inmunomediadas incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades alergicas, enfermedades autoinmunes, prevencion de rechazo de trasplante y similares, puede lograrse usando un compuesto de la presente invencion como un monoterapia, o en terapia de combinacion doble o multiple, particularmente para el tratamiento de casos refractarios, tal como en combinacion con otros agentes anti-inflamatorios y/o anti-TNF, que pueden administrarse en cantidades terapeuticamente eficaces como se conoce en la tecnica.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en combinacion con corticosteroides y/o agentes anti-TNF para tratar smdrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano; o en combinacion con agentes biologicos anti-TNF u otros agentes biologicos anti-inflamatorios para tratar enfermedad de Crohn; o en combinacion con 5-ASA (mesalamina) o sulfasalazina para tratar colitis ulcerativa; o en combinacion con corticosteroides de dosis baja y/o metotrexato para tratar granulamatosis de Wegener o sarcoidosis o enfermedad pulmonar intersticial; o en combinacion con un Wegener (por ejemplo anti-TNF, anti-IL-6, etc.) para tratar artritis reumatoide; o en combinacion con anti-IL6 y/o metotrexato para tratar fiebre de ICE.
Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen corticosteroides, particularmente corticosteroides de dosis baja (tales como Deltasone® (prednisona)) y agentes biologicos anti-inflamatorios (tales como Acterma® (anti- IL6R mAb) y Rituximab® (anti-CD20 mAb)). Los ejemplos de agentes anti-TNF adecuados incluyen agentes biologicos anti-TNF (tales como Enbrel® (etanecerpt)), Humira® (adalimumab), Remicade® (infliximab) y Simponi® (golimumab)).
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I), o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. La presente invencion espedficamente proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como una sustancia terapeutica activa en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa, por ejemplo las enfermedades y trastornos mencionados aqm; de manera mas espedfica, para usarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por la inhibicion de RIP2 quinasa.
La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamente para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2 quinasa, por ejemplo las enfermedades y trastornos mencionados en el presente documento.
Una cantidad “terapeuticamente efectiva” significa aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento, es suficiente para efectuar tratamiento, como se define en el presente documento. Por lo tanto, por ejemplo, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es una cantidad de un agente de la invencion que, cuando se administra a un ser humano que necesita el mismo, es suficiente para modular o inhibir la actividad de RIP2 quinasa de tal manera que una condicion de enfermedad que es mediada por esa actividad es reducida, aliviada o prevenida. La cantidad de un compuesto dado que corresponded a dicha cantidad variara dependiendo de factores tales como el compuesto particular (por ejemplo, la potencia (pICso), eficiencia (EC50), y la vida media biologica del compuesto particular), condicion de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, edad, tamano y peso) del paciente que necesita tratamiento, pero sin embargo puede ser rutinariamente determinada por un experto en la tecnica. Asimismo, la duracion del tratamiento y el penodo de administracion (penodo entre dosis y el tiempo de las dosis, por ejemplo, antes/con/despues de las comidas) del compuesto variaran de acuerdo con la identidad del mamffero que necesita tratamiento (por ejemplo, peso), el compuesto particular y sus propiedades (por ejemplo, caractensticas farmaceuticas), enfermedad o trastorno y su severidad y la composicion espedfica y procedimiento que se estan usando, pero sin embargo puede ser determinado por un experto en la materia.
“Tratar” o “tratamiento” se entiende que significa al menos la mitigacion de una enfermedad o trastorno en un paciente. Los procedimientos de tratamiento para mitigacion de una enfermedad o trastorno incluyen el uso de los compuestos en la presente invencion de cualquier manera convencionalmente aceptable, por ejemplo para prevencion, retardo, profilaxis, terapia o cura de una enfermedad o trastorno mediado. Las enfermedades y trastornos espedficos que pueden ser particularmente susceptibles al tratamiento usando un compuesto de la presente invencion se describen en el presente documento.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier via de administracion adecuada, incluyendo tanto administracion sistemica como administracion topica. La administracion sistemica incluye administracion oral, administracion parenteral, administracion transdermica, administracion rectal y administracion por inhalacion. La administracion parenteral se refiere a vfas de administracion distintas de la enteral, transdermica o por inhalacion, y es normalmente por inyeccion o infusion. La administracion parenteral incluye inyeccion o infusion intravenosa, intramuscular y subcutanea. La inhalacion se refiere a la administracion en los pulmones del paciente ya sea inhalada a traves de la boca o a traves de los pasajes nasales. La administracion topica incluye la aplicacion a la piel.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse una vez o de acuerdo con un regimen de dosificacion en el que un numero de dosis se administran a intervalos variables de tiempo durante un penodo dado. Por ejemplo, las
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dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al dfa. Las dosis pueden administrarse hasta que se logra el efecto terapeutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapeutico deseado. Los reg^enes de dosificacion para un compuesto de la invencion dependen de las propiedades farmacocineticas de ese compuesto, tales como absorcion, distribucion y vida media, que pueden ser determinadas por el experto en la materia. Ademas, los regfmenes de dosificacion adecuados, incluyendo la duracion de dichos reg^enes se administran, para un compuesto de la invencion dependen de la enfermedad o trastorno que esta siendo tratado, la severidad de la enfermedad o trastorno que esta siendo tratado, la edad y condicion ffsica del paciente que esta siendo tratado, la historia medica del que ha de ser tratado, la naturaleza de terapia concurrente, el efecto terapeutico deseado, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del experto en la tecnica. Los expertos en la tecnica entenderan que los regfmenes de dosificacion adecuados pueden requerir ajuste dada una respuesta individual del paciente al regimen de dosificacion o con el tiempo a medida que cambien las necesidades del paciente individual.
Para su uso en terapia, los compuestos de la invencion normalmente, pero no necesariamente, se formularan en una composicion farmaceutica antes de administrarse a un paciente. En consecuencia, la invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y envasarse en forma volumetrica en el que una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion se puede extraer y despues dar al paciente tal como con polvos, jarabes y soluciones para inyeccion. Alternativamente, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y envasarse en una forma de dosificacion unitaria. Para aplicacion oral, por ejemplo, puede administrarse uno o mas comprimidos o capsulas. Una dosis de la composicion farmaceutica contiene al menos una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion (es decir, un compuesto de formula (I), o una sal, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable, del mismo). Cuando se prepara en una forma de dosificacion unitaria, las composiciones farmaceuticas pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un compuesto de la presente invencion.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion normalmente contienen un compuesto de la invencion. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen mas de un compuesto de la invencion. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion opcionalmente pueden comprender ademas uno o mas compuestos farmaceuticamente activos adicionales.
Como se usa en el presente documento, “excipiente farmaceuticamente aceptable” significa un material, composicion o vehnculo implicado en dar forma o consistencia a la composicion. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composicion farmaceutica cuando son mezclados de tal manera que las interacciones que reducinan sustancialmente la eficacia del compuesto de la invencion cuando se administra a un paciente y las interacciones quedanan por resultado composiciones farmaceuticas que no son farmaceuticamente aceptables se evitan. Ademas, cada excipiente desde lego debe ser pureza suficientemente alta para hacerla farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion y el excipiente o excipientes farmaceuticamente aceptables normalmente se formularan en una forma de dosificacion adaptada para administrarse al paciente por la via de administracion deseada. Las formas de dosificacion convencionales incluyen aquellas adaptadas para (1) administracion oral tales como comprimidos, capsulas, comprimidos encapsulados, pfldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, saquitos y obleas; (2) administracion parenteral tal como soluciones, suspensiones y polvos para reconstitucion esteriles; (3) administracion transdermica tal como parches transdermicos; (4) administracion rectal tal como supositorios; (5) inhalacion tal como aerosoles y soluciones; y (6) administracion topica tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizados, espumas y geles.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables variaran dependiendo de la dosificacion particular escogida. Ademas, los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados se pueden escoger para una funcion particular que pueden servir en la composicion. Por ejemplo, ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosificacion uniformes. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosificacion estables. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para facilitar portar o transportar el compuesto o compuestos de la invencion una vez administrado al paciente de un organo, o porcion del cuerpo, a otro organo, o porcion del cuerpo. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para incrementar el acatamiento del paciente.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, llenadores, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, resbalantes, agentes de granulacion, agentes de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de cobertura de sabor, agentes colorantes, agentes anti-formadores de torta, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, agentes tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la materia apreciara que ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden servir mas de una funcion y pueden servir funciones alternativas dependiendo cuanto del excipiente esta presente en la formulacion y que otros ingredientes estan presentes en la
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formulacion.
Los expertos en la materia poseen el conocimiento y habilidad en la tecnica que les permite seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para usarse en la invencion. Ademas, hay un numero de recursos que estan disponibles para el experto en la tecnica que describen excipientes farmaceuticamente aceptables y pueden ser utiles para seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook de Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook de Pharmaceutical Excipients (La American Pharmaceutical Association [Asociacion Farmaceutica Norteamericana] y la Pharmaceutical Press [Prensa Farmaceutica).
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan usando tecnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Algunos de los procedimientos comunmente usados en la tecnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invencion se dirige a una forma de dosificacion oral solida tal como una tableta o capsula que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion y un diluyente o carga. Los diluyentes y llenadores adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata, y almidon pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibasico. La forma de dosificacion oral puede comprender ademas un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata, y almidon pre-gelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, acido algmico, tragacanto, goma guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificacion oral puede comprender ademas un desintegrante. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidon sodico, croscarmelosa, acido algmico, y carboximetilcelulosa sodica. La forma de dosificacion oral puede comprender ademas un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y talco.
Ejemplos y ejemplos de referencia
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invencion, sino mas bien proporcionar una grna al experto en la tecnica para preparar y usar los compuestos, composiciones, y procedimientos de la presente invencion. Aunque se describen realizaciones particulares de la presente invencion, el experto en la tecnica apreciara que se pueden hacer varios cambios y modificaciones sin apartarse de la esencia y alcance de la invencion.
La invencion tambien incluye varias formas deuteradas de los compuestos de formula (I). Cada atomo de hidrogeno disponible unido a un atomo de carbono puede ser independientemente reemplazado por un atomo de deuterio. Un experto en la materia sabra ahora sintetizar formas deuteradas de los compuestos de la formula (I). Por ejemplo, grupos alquilo de pirazol deuterados o alquil-tioquinazolinas o alquil-sulfoniloquinazolinas deuteradas pueden prepararse por tecnicas convencionales (vease, por ejemplo: de acuerdo con el procedimiento de preparacion 7 usando yodometano-d^ disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, Cat. N.° 176036, o el procedimiento del esquema 13 usando metano-d3-tiol, Cat. N.° 614904, respectivamente). El uso de dichos compuestos permitira la preparacion de compuestos de la formula (I) en la cual varios atomos de hidrogeno son reemplazados por atomos de deuterio. La sustitucion de halogeno en el nucleo de quinazolina tambien puede ser convertida a la forma deuterada mediante un intercambio de halogeno de litio seguido por extincion con MeOH-d+
Los nombres para el intermedio y compuestos finales descritos en el presente documento se generaron usando el programa de nombramiento con software ACD/Name Pro V6.02 disponible de Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14° Piso, Toronto, Ontario, Canada, M5C lT4 (
http://www.acdlabs.com/) o el programa de nombramiento en ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, como parte de ChemBioDraw Ultra, disponible de CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 E.U.A. (
www.cambridgesoft.com). Los expertos en la tecnica apreciaran que cada programa de nombramiento puede generar un nombre diferente para el mismo grupo/porcion qmmico estructuralmente representado, por ejemplo,
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puede nombrarse como un ferc-butilsulfonilo o como un grupo/resto (1,1 -dimetiletil)sulfonilo. Ademas, los expertos en la materia apreciaran que en ciertos casos este programa nombrara un compuesto estructuralmente representado como un tautomero de ese compuesto. Cabe entender que cualquier referencia a un compuesto nombrado o un compuesto estructuralmente representado pretende abarcar todos los tautomeros de dichos compuestos y cualesquiera mezclas de tautomeros de los mismos.
En las siguientes descripciones experimentales, pueden usarse las siguientes abreviaturas:
Abreviatura
Significado
AcOH
acido acetico
ac.
Acuoso
Salmuera
cloruro de sodio acuoso saturado
CH2CI2 o DCM
cloruro de metileno
CH3CN o MeCN
acetonitrilo
CH3NH2
metilamina
d
D^a
DCE
1,2-dicloroetano
DMF
W,W-dimetilformamida
DMSO
sulfoxido de dimetilo
EDC
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
equiv
equivalentes
Et
etilo
Et3N o TEA
trietilamina
Et2O
eter dietilico
EtOAc
acetate de etilo
h, hr
hora(s)
HATU
hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazoMil)-W,W,W',W'-tetrametilironio
HCl
acido clorhndrico
ICl
monocloruro de yodo
i-Pr2NEt
N',N'-diisopropiletilamina
KOt-Bu
ter-butoxido de potasio
CLEM
cromatograffa de l^quidos-espectroscop^a de masa
LiHDMS
hexametildisilazida de litio
Me
Metilo
MeOH o CH3OH
Metanol
MgSO4
sulfato de magnesio
min
minuto(s)
EM
espectro de masa
pw
Microondas
NaBH4
borhidruro de sodio
Na2CO3
carbonato de sodio
NaHCO3
bicarbonato de sodio
NaOH
hidroxido de sodio
Na2SO4
sulfato de sodio
N2H2
Hidracina
NH4C1
cloruro de amonio
NiC^6H2O
cloruro de mquel (II) hexahidratado
NMP
N-metil-2-pirrolidona
Ph
Fenilo
POCI3
cloruro de fosforilo
t.a.
temperatura ambiente
sat.
Saturado
SPE
extraccion de fase solida
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(continuacion)
Abreviatura
Significado
TFA
acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
tR
tiempo de retencion
Preparacion 1
6-(metiltio)-4(1H)-quinazolinona
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Acido 5-(metiltio)-2-nitrobenzoico (1,0 g, 4,7 mmol), zinc (1,8 g, 28 mmol), y MeOH (38 ml) se purgaron con nitrogeno durante 10 min y se enfriaron a 0 °C. Formiato de amonio (2,96 g, 46,9 mmol) se anadio en varias porciones y la reaccion se dejo agitar a t.a. durante la noche. Despues de 18 h, la reaccion blanca lechosa se diluyo con acetona y se filtro. El solido se recogio y se coloco en un matraz de fondo redondo con formamida (9,35 ml, 235 mmol). La reaccion se calento a 150 °C durante 30 min. Despues de enfriarse a t.a., la mezcla se dividio entre NaHCO3 saturado y Et2O. La capa acuosa se extrajo con Et2O (5x). Las porciones organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 350 mg de producto bruto que se cargo en seco sobre sflice y se purifico por cromatograffa en columna (Biotage SP-1, 100 % de EtOAc) para dar 120 mg de material puro. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 15 % de MeOH/EtOAc (3x). Las porciones organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 4 g de formamida y producto deseado. El producto bruto se cargo en seco sobre silice y se purifico por cromatograffa en columna (Biotage SP-1, 100 % de EtOAc) que retiro el ~35 % de la formamida. La cromatograffa se repitio (2x) para dar producto puro (100 mg) que se combino con los 120 mg anteriores para proporcionar 6-(metiltio)-4(1H)-quinazolinona (215 mg, 1,12 mmol, 23,9 % de rendimiento). EM (m/z) 193 (M+H+); RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12,29 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,74 (m, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 1H), 2,57 (s, 3H)
Preparacion 2
W-1,3-benzotiazol-5-il-6-yodo-4-quinazolinamina
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Etapa 1. 4-cloro-6-yodoquinazolina: 6-yodo-4(1H)-quinazolinona (10 g, 37 mmol) se peso en un matraz de 250 ml. Cloruro de tionilo (100 ml, 1,4 mmol) y DMF (0,5 ml, 6,5 mmol) se anadieron para dar una suspension color gris. La mezcla se calento a reflujo. El calentamiento se continuo durante 6 h y despues la mezcla se enfrio sobre un bano de hielo durante 1 h. Un solido amarillo se precipito y se recogio por filtracion para dar 8,6 g (77 %) del compuesto del tftulo.
Etapa 2. W-1,3-benzotiazol-5-il-6-yodo-4-quinazolinamina: A una solucion de 4-cloro-6-yodoquinazolina (2,60 g, 8,95 mmol) en isopropanol (60 ml) se anadio 1,3-benzotiazol-5-amina (1,479 g, 9,85 mmol). La mezcla despues se coloco en un bano de aceite precalentado a 90 °C. La reaccion se completo en 30 min, y la solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente. Un solido amarillo se precipito y se filtro y se seco para proporcionar 3,6 g (91 %) del compuesto del tftulo.
El siguiente intermedio, W-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-yodo-4-quinazolinamina, se hizo de la misma manera:
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Preparation 3
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Etapa 1. 6-[(1-metiletil)tio]-4(1H)-quinazolinona: A una solution de 6-yodo-4(1H)-quinazolinona (3,0 g, 11,0 mmol), 2- propanotiol (1,1 ml, 12,1 mmol) y Et3N (4,6 ml, 33,1 mmol) en DMF (40 ml) se anadio Pd(Ph3P)4 (1,27 g, 1,10 mmol) en nitrogeno. La solucion se agito a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reaction se dejo enfriar a t.a. y DMF se retiro al vado. El material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 6-[(1- metiletil)tio]-4(1H)-quinazolinona (1,8 g, 7,4 mmol, 67 % de rendimiento). EM (m/z): 221(M+H).
Etapa 2. 6-[(1-metiletil)sulfonil]-4(1H)-quinazolinona: 6-[(1-Metiletil)tio]-4(1H)-quinazolinona (500 mg, 2,27 mmol) se disolvio en MeOH y agua. Despues, se anadio oxona (2,8 g, 4,5 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro. La solucion se concentro y el material bruto se purifico por cromatografia en columna (empezando con 100 % de EtOAc a una mezcla de 20 % de EtOAc con 80 % de NH4OH al 10 % en IPA). El material recolectado se trituro con Et2O para proporcionar 700 mg de producto con 70 % de pureza. EM (m/z): 253 (M+H).
Etapa 3. 4-cloro-6-[(1-metiletil)sulfonil]quinazolina: 6-[(1-Metiletil)tio]-4(1H)-quinazolinona (0,20 g, 0,91 mmol), DMF (0,1 ml) y cloruro de tionilo (5 ml) se colocaron en un tubo sellado y se calentaron a 85 °C durante 5 h. CLEM mostro que el 85 % del material de partida se convirtio en producto. El disolvente se retiro al vado para proporcionar el compuesto del fitulo (0,20 g de material bruto). EM (m/z): 271 (M+H).
Preparacion 4
5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
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Etapa 1. 2-cloro-5-fluoro-3-piridincarboxamida: Acido 2-cloro-5-fluoro-3-piridincarboxflico (20 g, 110 mmol) se disolvio en CH2Cl2 (400 ml), y despues DMF (88 ^l, 1,1 mmol) se anadio a 0 °C. Despues de la adicion de DMF, cloruro de oxalilo (26 ml, 300 mmol) se anadio gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 16 h, y se concentro al vado. El fiquido amarillo resultante se disolvio en 1,4-dioxano (400 ml), se enfrio a 0 °C y NH3 (gaseoso) (19,4 g, 1140 mmol) se hizo burbujear a traves de la solucion durante 30 min. La mezcla se agito a t.a. durante 16 h. La mezcla blanca resultante se filtro y el filtrado se concentro para dar el producto deseado como un solido blanco (18 g, 89 % de rendimiento). EM (m/z) 175 (M+H+); RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,53 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Etapa 2. 2-cloro-5-fluoro-3-piridincarbonitrilo: 2-Cloro-5-fluoro-3-piridincarboxamida (18 g, 102 mmol) se suspendio en CH2Cl2 (500 ml), y despues Et3N (31 ml, 220 mmol) se anadio a 0 °C. Anddrido trifluoroacetico (TFAA) (16 ml, 110 mmol) se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion a 0 °C. El material de partida de carboxamida blanca desaparecio despues de 20 min a 0 °C, indicando la termination de la reaccion. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2, y despues se lavo con NaHCO3 (ac) saturado. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el filtrado se concentro a un residuo marron. El residuo se purifico por cromatografia en columna (8 %-20 % de EtOAc/hexanos; columna de 330 g). Las fracciones recolectadas se combinaron y se concentraron para dar el producto deseado como un solido blanco (15 g, 96 % de rendimiento). EM (m/z) 157 (M+H+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,68 (dd, 1 H), 8,83 (d, 1 H).
Etapa 3. 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-fo]piridin-3-amina: 2-Cloro-5-fluoro-3-piridincarbonitrilo (15,3 g, 98 mmol) se disolvio en 1-butanol (300 ml), y despues se anadio hidrazina monohidrato (16,82 ml, 293 mmol), seguido por acido clorddrico (4 N en 1,4-dioxano) (0,244 ml, 0,977 mmol). La mezcla de reaccion se mantuvo a 70 °C durante 4 h, y el solido cristalino amarillo resultante se recogio por filtracion (12,5 g, 84 % de rendimiento). EM (m/z) 153 (M+H+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 5,56 (s, 2 H), 7,97 (dd, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 12,07 (s, 1 H).
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Preparacion 5
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Etapa 1. 7-cloro-6-yodo-4(1H)-quinazolinona: Una solucion de 2-amino-4-cloro-5-yodobenzoato de metilo (3,4 g, 10,9 mmol) e imidoformamida (3,4 g, 32,7 mmol) en 2-metoxietanol (15 ml) se agito a 125 °C durante 7 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a t.a. y el residuo se suspendio en agua. El solido se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al vado (50 °C) para dar 3,2 g del compuesto del fitulo (96 %). EM: m/z: 307 [M+H]+.
Etapa 2. 7-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4(1H)-quinazolinona: A una solucion de 6,7-d's[(1,1-dimetiletil)tio]-4(1H)- quinazolinona (500 mg, 1,6 mmol), 2-metil-2-propanotiol (162 mg, 1,8 mmol), Et3N (0,68 ml, 4,9 mmol) en DMF (5 ml) se anadio Pd(Ph3P)4 (189 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 1 h. El disolvente se retiro al vado. El material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 0,37 g del compuesto del fitulo (84 %). EM: m/z: 269 [M+H]+.
Etapa 3. 7-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4(1H)-quinazolinona: A una solucion de 7-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)tio]- 4(1H)-quinazolinona (370 mg, 1,4 mmol) en THF (8 ml) y agua (2 ml) se anadio oxona (1,9 g, 3,0 mmol) y se agito durante la noche. Se anadio NaHCO3 acuoso para neutralizar la solucion a pH=7, La solucion se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 8 % de MeOH/CH2Cl2) para dar 0,30 g producto (rendimiento de 64 %). EM: m/z: 301 [M+H]+.
Etapa 4. 4,7-dicloro-6-[(1,1 -dimetiletil)sulfonil]quinazolina: A una solucion de 7-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4(1H)- quinazolinona (180 mg, 0,60 mmol), POCh (0,22 ml, 2,39 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se anadio DIPEA (0,52 ml, 3,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 4 h y despues se enfrio a t.a. El disolvente se retiro en alto vado. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2. El extracto organico se seco sobre Na2SO4. El extracto organico se filtro y se concentro para usarse en la siguiente etapa (166 mg del compuesto del fitulo). EM: m/z: 319 [M+H]+.
Preparacion 6
6-(ferc-butilsulfonil)-4-cloro-7-metoxiquinazolina
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Etapa 1. 6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-(metiloxi)-4(1H)-quinazolinona: A una solucion de 6-yodo-7-(metiloxi)-4(1H)- quinazolinona (1,0 g, 3,3 mmol), 2-metil-2-propanotiol (0,36 g, 4,0 mmol), Et3N (1,4 ml, 9,9 mmol) en DMF (5 ml) se anadio Pd(Ph3P)4 (0,38 g, 0,33 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 1 h. El disolvente se retiro al vado. El material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 0,90 g del compuesto del fitulo (93 %). EM:m/z: 265 [M+H]+.
Etapa 2. 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4(1H)-quinazolinona: 6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-(metiloxi)-4(1H)-
quinazolinona (900 mg, 3,4 mmol) se disolvio en MeOH (10 ml), THF (10 ml) y agua (0,4 ml). Se anadio oxona (4,2 g, 6,8 mmol) y mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. La solucion se filtro, y el solido se lavo con
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35
CH2CI2 y MeOH. El disolvente se evaporo. El material bruto se purifico por cromatograffa en columna (0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2). 1,1 g del compuesto del tftulo se recolecto con una pureza de 74 %. EM:m/z: 297,2 [M+H]+.
Etapa 3. 4-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)quinazolina: 6-[(1,1-Dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4(1H)- quinazolinona (60 mg, 0,20 mmol) y POCl3 (2 ml, 21,5 mmol) y la mezcla de reaccion se calentaron a 80 °C durante 4 h. La solucion se dejo enfriar a t.a. POCh se retiro bajo alto vado. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 El extracto organico se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. EM:m/z: 315, 317 [M+H]+. '
Preparacion 7
3,4-Dimetil-1 H-pirazol-5-amina
imagen34
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Etapa 1. 3-amino-2-metil-2-butenonitrilo: A una suspension de NaH (11,7 g, 292 mmol) en tolueno (100 ml) a 30 °C se anadio una solucion de (2Z)-3-amino-2-butenonitrilo (20 g, 244 mmol) en tolueno (400 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 10 min. Se anadio yodometano (15,23 ml, 244 mmol) y la reaccion se enfrio con agua fffa para mantener una temperatura de 40 °C. La reaccion despues se enfrio a 30 °C y se agito durante la noche. Un solido anaranjado se formo y se recogio por filtracion lavando con tolueno. El solido se suspendio en agua (400 ml) y se agito durante 1 h. Despues, el solido se filtro lavando con agua y se seco con aire durante 15 min, despues se puso al vado durante la noche (6,7 g, 29 %). La solucion madre se concentro al vado y el residuo resultante se disolvio en EtOAc para dar una solucion bifasica con aceite mineral. Las capas se separaron y el EtOAc se retiro al vado; el solido resultante se recristalizo a partir de benceno para dar el compuesto del tftulo (2,8 g, 12 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,57 (s, 3 H) 1,92 (s, 3 H) 6,12 (s a, 2 H); EM (m/z) 97 (M+H+).
Etapa 2. 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-amina: A una solucion de 3-amino-2-metil-2-butenonitrilo (1,0 g, 10,4 mmol) en etanol (10,4 ml) se anadio hidrazina (0,60 ml, 10,4 mmol). La mezcla resultante se calento a 75 °C durante 16 h abierto a la atmosfera. La reaccion se concentro sobre gel de silice y se purifico por cromatograffa instantanea eluyendo con 0-10 % de MeOH en CH2Cl2 para dar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (710 mg, 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,72 (s, 3 H) 1,99 (s, 3 H) 3,99 -4,50 (m, 2 H) 10,72 - 11,07 (m, 1 H); EM (m/z) 112 (M+H+).
Preparacion 8
W,4,5-trimetil-1H-pirazol-3-amina
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Etapa 1. (4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)formamida. Una mezcla de 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina (1,92 g, 17,3 mmol) en acido formico (10 ml) se agito en nitrogeno a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a t.a. y se concentro para dar el compuesto del tftulo como un solido. CLEM (m/z): 140 (M+H+).
Etapa 2. W,4,5-trimetil-1H-pirazol-3-amina. Una mezcla de (4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)formamida (2,47 g, 17,7 mmol) y BHa^THF (53,1 ml de una solucion 1,0 M en THF, 53,1 mmol) se agito en nitrogeno a t.a. durante 3 h. Despues, la mezcla se enfrio a 0 °C y se extinguio con MeOH (adicion gota a gota). El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna usando un gradiente de 0-7 % de MeOH:CH2Cl2, columna de 80 g para dar 0,70 g del compuesto del tftulo como un aceite viscoso incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,27 - 11,36 (m, 1H), 4,56 (s a, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); CLEM (m/z): 126 (M+H+).
Ejemplo de Referencia 1
4-metil-3-{[6-(metiltio)-4-quinazolinil]amino}fenol
imagen37
Una mezcla de 6-(metiltio)-4(1H)-quinazolinona (200 mg, 1,1 mmol) y oxicloruro de fosforo (5,0 ml, 53 mmol) se 5 calento a 110 °C durante 3 h. Se anadio tolueno y la reaccion se concentro a sequedad. A 4-cloro-6-
(metiltio)quinazolina bruta (249 mg, 1,18 mmol) en NMP (9,6 ml) se anadieron carbonato de potasio (490 mg, 3,5 mmol) y 3-amino-4-metilfenol (145 mg, 1,18 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 30 min, se enfrio a t.a., y se dividio entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (3x), se secaron sobre MgSO4, se cargaron en seco sobre sflice y se sometio a 10 cromatografia (Biotage SP-1, 25 %-100 % de EtOAc/hexano) para dar 4-metil-3-{[6-(metiltio)-4-
quinazolinil]amino}fenol (140 mg, 0,471 mmol, 39,9 % de rendimiento). EM (m/z) 298 (M+H+); RMN ’’H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 9,60 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,78 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,1,2,5 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 2
15 4-metil-3-{[6-(metilsulfonil)-4-quinazolinil]amino}fenol
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A una suspension de 4-metil-3-{[6-(metiltio)-4-quinazolinil]amino}fenol (130 mg, 0,44 mmol) en MeOH (2,5 ml) y agua (2,5 ml) se anadio Oxona® (322 mg, 0,525 mmol). La reaccion se agito a t.a. durante 30 min y se concentro casi a sequedad en una corriente de nitrogeno. El residuo se dividio entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La capa acuosa se 20 extrajo con EtOAc (2x) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad para dar 4-metil-3-{[6-(metilsulfonil)-4-quinazolinil]amino}fenol puro (110 mg, 0,334 mmol, 76 % de rendimiento). EM (m/z) 330 (M+H+); RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
25 Ejemplo 3
N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-quinazolinamina
imagen39
Un matraz de microondas de 20 ml se cargo con N-1,3-benzotiazol-5-il-6-yodo-4-quinazolinamina (182 mg, 0,270 mmol), Pd(Ph3P)4 (31,2 mg, 0,027 mmol) y 2-metil-2-propanotiol (0,032 ml, 0,284 mmol). Despues, el matraz se 30 evacuo y se volvio a llenar con nitrogeno tres veces. Despues, se anadio 1,4-dioxano (10 ml) seguido de Et3N (0,25 ml, 1,794 mmol). La suspension amarilla se salpico con argon durante 5 min, despues se sello y se calento a 60 °C en un bloque de calentamiento. Despues de 18 h, la reaccion se enfrio a t.a. y se concentro directamente para dar un aceite rojo oscuro. El material bruto se purifico por cromatografia en columna (columna de 25 g SNAP, 0-15 % de MeOH/CH2Cl2). Las fracciones combinadas que conteman el producto deseado parecieron ser ~ 80 % puras.
Ejemplo 4
imagen40
Un matraz de microondas de 20 ml se cargo con W-1,3-benzotiazol-5-il-6-yodo-4-quinazolinamina (182 mg, 0,270 5 mmol), Pd(Ph3P)4 (31,2 mg, 0,027 mmol) y 2-metil-2-propanotiol (0,032 ml, 0,284 mmol). Despues, el matraz se evacuo y se volvio a llenar con nitrogeno tres veces. Despues, se anadio 1,4-dioxano (10 ml) seguido de Et3N (0,25 ml, 1,794 mmol). La suspension amarilla se salpico con argon durante 5 min, despues se sello y se calento a 60 °C en un bloque de calentamiento. Despues de 18 h, la reaccion se enfrio a t.a. y se concentro directamente para dar un aceite rojo oscuro. El material bruto se purifico por cromatograffa en columna (columna de 25 g SNAP, 0-15 % de 10 MeOH/CH2Cl2). Las fracciones combinadas que conteman el producto deseado parecieron ser ~ 80 % puras.
Alternativamente, esta reaccion puede realizarse en disolventes distintos de 1,4-dioxano, incluyendo DMF, y a temperaturas distintas de 60 °C como es apropiado para cada sustrato.
W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-quinazolinamina (150 mg, 0,327 mmol) se disolvio en MeOH (10 ml) en un vial de escintilacion de 20 ml. A esta solucion rojo profundo se anadio oxona (300 mg, 0,488 mmol) y la reaccion 15 se agito a t.a. Despues de 1 h, la reaccion se trato con 5 ml de (5:1 Na2S2O3/NaHCO3) durante 5 min, despues se vacio en 50 ml de solucion de bicarbonato acuoso saturado. La mezcla se diluyo con 50 ml de H2O y despues se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3) y EtOAc (50 ml). Los compuestos organicos combinados se concentraron y el material bruto se purifico por cromatograffa en columna (columna de 25 g SNAP, 0-8 % de MeOH/CH2Ch) para dar 37 mg (26 %) del compuesto del tftulo. EM (m/z) 399,1 (M+H+). RMN 1H (DMSO-da) 8: 10,65 (s a, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,26 (s, 20 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,10 - 8,28 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,96 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Los compuestos seleccionados se purificaron por HPLC de fase inversa.
Los siguientes ejemplos se prepararon de la misma manera:
Ej.
Estructura/Nombre
EM
(M+H)+
RMN
Procedimiento
imagen41
401
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,34 (s, 9 H), 7,28 (td, J = 9,03, 2,15 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,97, 4,17 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,15 (s,, 1 H), 12,25 (s a 1 H)
como en el Ej. 4
6-(ferc-butilsulfonil)-W-(5-fluoro-1H-
indazol-3-il)quinazolin-4-amina
imagen42
385.1
RMN nH (DMSO-d6) 8: 10,64 (s a, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,14 - 8,29 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,96 (m, 1H), 3,49 - 3,65 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
como en el Ej. 4
W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-
metiletil)sulfonil]-4-quinazolinamina
5
6
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
7
v J3> / XX*1 Her 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6- 387 RMN 1H (DMSO-d6) 8: 9,23 (s, 1H), 8,73 (s a, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 1H), 7,61 - 7,75 (m, 2H), 7,39 (s a, 2H), 4,27 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 2H), 3,70 (t, 2H). como en el Ej. 4
quinazolinil]sulfonil}etanol
8
N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H- piran-4-ilsulfonil)-4-quinazolinamina 427 RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,62 (s a, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,15 -8,27 (m, 2H), 7,89 - 8,07 (m, 2H), 4,94 - 5,07 (m, 1H), 4,09 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,2, 3,9 Hz, 2H), 3,58 - 3,74 (m, 1H), 3,18 (d, J = 5,3 Hz, 4H). como en el Ej. 4
Ejemplo 9
N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2tf-piran-4-ilsulfonil)-4-quinazolinamina
5
Etapa 1. 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinazolinil]tio}-3-metil-1-butanol: A una solucion de N-1,3-benzotiazol-5- il-6-yodo-4-quinazolinamina (202 mg, 0,500 mmol), 3-mercapto-3-metil-1-butanol (60 mg, 0,50 mmol), terc-butoxido de potasio (168 mg, 1,50 mmol) y (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfino) (27 mg, 0,05 mmol) en dioxano (4 ml) se anadio Pd2dba3 (46 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se salpico con N2 durante 10 min. La reaccion se completo en 2 h. 10 El disolvente se retiro y el material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2) para dar 142 mg del compuesto del titulo (72 %). Em: m/z: 397 [M+H]+
El carbonato de cesio tambien se puede usar como la base en estas reacciones de acoplamiento. Un equivalente de trietamina tambien se puede anadir cuando la quinazolina de partida es una sal de HCl.
Etapa 2. 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinazolinil]sulfonil}-3-metil-1-butanol: 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)- 15 6-quinazolinil]tio}-3-metil-1-butanol (140 mg, 0,35 mmol) y Oxona (434 mg, 0,71 mmol) se suspendieron en MeOH (2 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 5 h. En la filtration, la torta se lavo con MeOH y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 8 % de MeOH/CH2Ch) para dar 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5- ilamino)-6-quinazolinil]sulfonil}-3-metil-1-butanol (67 mg, 0,15 mmol, 42 % de rendimiento). Em: m/z: 429 [M+H]+; RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,66 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 20 - 8,30 (m, 2H), 7,89 - 8,07 (m, 2H), 4,58 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,34 (s,
6H).
EtOH y agua (1:1) tambien pueden usarse como la mezcla de solvente.
El siguiente ejemplo se preparo de una manera similar:
imagen43
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
10
n-nh V 2-((4-((4,5-dimetil-1H-pirazol-3- il)amino)-7-metoxiquinazolin-6- il)sulfonil)etanol 378 RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,95 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,68 Hz, 2 H), 3,93 - 3,97 (m, 2 H), 4,22 (s, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9,15 (s a, 1 H) Cs2COa como base en la Etapa 1; EtOH/ H2O como disolvente en la Etapa 2
Ejemplo 11
W-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinazolinamina
5
imagen44
A una solucion de 4-cloro-6-[(1-metiletil)sulfonil]quinazolina (100 mg, 0,37 mmol) en isopropanol (1 ml) se anadio 5- fluoro-1H-indazol-3-amina (56 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 1 h. El disolvente se retiro al vado y el material bruto se purifico por HPLC para dar 23 mg del compuesto del tftulo. EM (m/z): 386 (M+H). RMN 1H (DMSO-da) 8: 13,01 (s a, 1H), 9,19 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,58 (dd, J = 9,1, 10 4,3 Hz, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,29 (td, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 3,48 -3,65 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos analogos a aquellos descritos anteriormente usando la amina comercial correspondiente. Los ejemplos 11 y 12 se neutralizaron con Et3N antes de ser concentrados por purificacion. Algunas reacciones variaron en temperatura y disolvente.
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
12
n-nh N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-6-[(1- 346 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 12,31 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,53 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 6,60 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,81 ppm (s, 3 H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H). como en el Ej. 11
metiletil)sulfonil]-4-quinazolinamina
13
N"NvH / °TX) 6-(fer-butilsulfonil)-A/-(5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina 400 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,65 (s a, 1H), 11,70 (s a, 1H), 8,42 - 9,17 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,89 (s a, 1H), 6,79 (s a, 1H), 1,30 (s, 9H) como en el Ej. 11 usando 1,4- dioxano como solvente
5
10
15
20
25
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
14
V-ti ^ I ' ° uu 6-(ter-butilsulfonil)-A/-(1,3,4-trimetil-1H- pirazol-5-il)quinazolin-4-amina 374 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,38 (s a, 1H), 9,10 (s a, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,17 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) como en el Ej. 11 usando 1,4- dioxano como disolvente a 150 °C
Ejemplo 15
W-(6-(ter-butiltio)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina
imagen45
Etapa 1. 2-Amino-4-metoxibenzoato de metilo: A una solucion de acido 2-amino-4-(metiloxi) benzoico (5 g, 30 mmol) en MeOH (30 ml) y tolueno (60 ml) se anadio trimetilsilildiazometano (30 ml, 60 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se dejo calentar a t.a. y el disolvente se retiro al vado. El material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 15 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 4,2 g del compuesto del tttulo (74 %). EM: m/z: 182 [M+H]+.
Etapa 2. 2-Amino-5-yodo-4-metoxibenzoato de metilo: 2-Amino-4-(metiloxi) benzoato de metilo (3,78 g, 20,86 mmol) se disolvio en 25 ml de agua, 15 ml de etanol y 2,2 ml de HCl concentrado. Una solucion de ICl (1,1 ml, 21,9 mmol) en 3,8 ml de HCl concentrado y 14 ml de agua a 5 °C se anadio a la solucion de anilina. La reaccion se agito durante la noche y despues se filtro para obtener 6,9 g de un solido marron claro. EM: m/z: 308 [M+H]+
Etapa 3. 6-yodo-7-metoxiquinazolin-4(1H)-ona: Una solucion de 2-amino-5-yodo-4-(metiloxi)benzoato de metilo (2 g, 6,5 mmol) y imidoformamida (2,0 g, 19,5 mmol) en 2-metoxietanol (15 ml) se agito a 125 °C durante 6 h. El disolvente se retiro al vacio, y el residuo se suspendio en agua y el solido se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al vacio (50 °C) para dar 2,1 g del compuesto del titulo (96 % puro). EM: m/z: 303 [M+H]+.
Etapa 4. 4-cloro-6-yodo-7-(metiloxi)quinazolina: 6-Yodo-7-(metiloxi)-4(1H)-quinazolinona (2,0 g, 6,6 mmol), POCl3 (3,1 ml, 33,1 mmol) y DIPEA (6,9 ml, 40 mmol) se combinaron en DCE (50 ml) en un matraz de fondo redondo. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 5 h, seguido por calentamiento a 70°C durante 10 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a t.a. Un solido amarillo se precipito. El solido se filtro. La solucion se concentro y se neutralizo con NaHCO3 saturado, se extrajo con CH2Cl2 y se seco sobre Na2SO4, La mezcla se filtro y el disolvente se retiro al vacio. Las porciones solidas se combinaron para obtener 2,0 g del compuesto del titulo (88 %). EM: m/z: 321 [M+H]+.
Etapa 5. W-1,3-benzotiazol-5-il-6-yodo-7-(metiloxi)-4-quinazolinamina: A una solucion de 4-cloro-6-yodo-7- (metiloxi)quinazolina (2,0 g, 5,4 mmol) en isopropanol (30 ml) se anadio 1,3-benzotiazol-5-amina (1,2 g, 8,1 mmol). La suspension se calento en un bano de aceite a 90 °C (precalentado). La mezcla de reaccion se agito a esta
10
15
20
temperatura durante 30 min. Un solido amarillo precipitado como la mezcla de reaccion se dejo enfriar a t.a. El solido se filtro para proporcionar 2,1 g del compuesto del trtulo (77%, 93 % puro). EM: m/z: 471 [M+H]+.
Etapa 6. N-(6-(fer-butiltio)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina: A una solucion de N-1,3-benzotiazol-5-il-6- yodo-7-(metiloxi)-4-quinazolinamina (2,1 g, 4,5 mmol), 2-metil-2-propanotiol (483 mg, 5,35 mmol), Et3N (1,9 ml, 13,4 mmol) en DMF (5 ml) se anadio Pd(Ph3P)4 (516 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 1 ,. La mayor parte de DMF se retiro al vado. El material bruto se trituro con MeOH. El solido rojo se filtro y se lavo con Et2O para proporcionar 1,7 g del compuesto del trtulo como un solido blanquecino (96 %). EM: m/z: 397 [M+H]+.
El siguiente compuesto, N-(6-(isopropiltio)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (se uso solo como un
imagen46
Ejemplo 16
imagen47
2) y CH2Cl2 (100 ml x 2), se seco sobre Na2SO4, y se filtro. El disolvente se retiro al vado y el material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 8 % de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 530 mg del compuesto del trtulo (19 %). EM: m/z: 429 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 1,34 (s, 9 H), 4,01 (s, 3 H), 7,40 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,80, 1,78 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 1,78 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H).
El siguiente ejemplo se preparo de una manera similar:
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Ejemplo 18
imagen49
A una solucion de N-(6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (2,0 g, 4,7 mmol) en DMF (30
5 ml) se anadio isopropiltiolato de sodio (2,7 g, 28,0 mmol), y la solucion se agito a 150 °C durante 1 h. El disolvente se retiro al vado. HCl 1 N acuoso se anadio a la mezcla de reaccion para neutralizar el pH =6, Un solido amarillo se precipito, el cual se filtro y se purifico por cromatografia en columna (0 a 5 % de MeOH/CH2Ch) para proporcionar 1,5 g del compuesto del titulo (65 %). EM: m/z: 415 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,15 - 1,46 (s, 9 H), 7,21 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,72, 1,78 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,72 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 1,78 Hz, 1 H), 9,07 (s, 10 1 H), 9,42 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H), 11,45 (s a, 1 H).
Ejemplos 19 y 20
N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-etoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina y N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-etoxiquinazolin-4-il)- N-etilbenzo[d]tiazol-5-amina
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15 A una solucion de 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-quinazolinol (66 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se anadio K2CO3 (62 mg, 0,45 mmol). La solucion se agito a t.a. durante 10 min. Despues, se anadio yodoetano (35 mg, 0,23 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 30 min. El precipitado solido se filtro y la solucion se concentro para purificacion. El material bruto se purifico por HPLC. Los dos productos no fueron separables. Las sales de TFA se neutralizaron haciendo pasar el material a traves de un cartucho de carbonato. La 20 mezcla se volvio a purificar por cromatografia en columna (0 a 4 % de MeOH/CH2Cl2) para aislar 13 mg de N-(6-(ter- butilsulfonil)-7-etoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (20 %). EM: m/z: 443 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 1,35 (s, 9 H), 1,42 (t, J = 6,96 Hz, 3 H), 4,30 (q, J = 6,96 Hz, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 8,58 (. s., 1 H), 8,62 ( s., 1 H), 9,13 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H). Ademas, 7 % del producto de alquilacion N-(6-(ter-butilsulfonil)-7-etoxiquinazolin-4-il)-N-etilbenzo[d]tiazol-5-amina se obtuvo y se aislo. 25 EM: m/z: 471 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,18 - 1,38 (m, 12 H), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 4,15 (q, J = 7,07 Hz, 2 H), 4,33 (q, J = 7,07 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H).
Ejemplo 21
2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etanol
30
4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-ol (8,0 g, 19,3 mmol) y K2CO3 (5,9 g, 42,5 mmol) se disolvieron en 98 ml de DMF y se agitaron 2 min antes de la adicion de 2-bromoetanol (5,1 ml, 72,4 mmol). La mezcla se calento durante 3 ha 70 °C, y despues se enfrio a t.a. y se agito durante 18 h. Se anadio agua (300 ml) y el solido resultante se filtro y se lavo con agua. La torta humeda se suspendio nuevamente en agua y se filtro para 35 dar un solido color canela. El solido se disolvio en EtOAc/MeOH caliente (150 ml/50 ml) y se enfrio a t.a. para dar un solido blanco precipitado que se filtro y se seco al vado para dar el producto como un solido blanco (2,4 g). El filtrado resultante se evaporo a sequedad, se trituro con EtOAc, se filtro y se seco para dar un solido marron claro (3,1 g). Los solidos se combinaron (5,5 g, 62 % de rendimiento). Varios lotes de este material se combinaron para
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dar 15 g de material de entrada. A este solido se anadio agua (150 ml). La mezcla se sometio a ultrasonidos y se agito durante 15 min a t.a. El solido se filtro y se seco al vaclo a 70 °C durante 3 dlas para dar el compuesto del tltulo como un solido (14,8 g, 98 % de recuperacion). EM: m/z: 459 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S 1,36 (s, 9 H), 3,81 (q, J = 4,80 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 4,80 Hz, 2 H), 4,81 (t, J = 4,80 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,40 5 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos analogos a aquellos descritos anteriormente usando el agente de alquilacion apropiado. Los procedimientos de aislamiento y purification varlan dependiendo del sustrato.
Ej.
Estructura/Nombre
EM
(M+H)+
RMN
Procedimiento
22
imagen52
465
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S 1,37 (s, 9 H), 3,17(s, 1H), 7,59 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H)
como en el Ej. 21
N-(6-(fer-butilsulfonil)-7-
(difluorometoxi)quinazolin-4-
il)benzo[d]tiazol-5-amina
23
imagen53
497
RMN H (400 MHz, DMSO-d6) S 1,35 (s, 9 H), 5,08 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,51 (s a, 1 H), 7,87 (s a, 1 H), 8,16 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,56 (s a, 2 H), 9,17 (s a, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 10,63 (s a, 1 H)
como en el Ej. 21
N-(6-(ter-butilsulfonil)-7-(2,2,2-
trifluoroetoxi)quinazolin-4-
il)benzo[c(]tiazol-5-amina
24
imagen54
473
N-(6-(ferc-butilsulfonil)-7-
(metoximetoxi)quinazolin-4-
il)benzo[d]tiazol-5-amina
RMN H (400 MHz, DMSO-de) S 1,35 (s, 9 H), 3,35 (s, 3 H), 3,67 - 3,84 (m, 2 H), 4,28 -4,53 (m, 2 H), 7,39 (a, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,57 (s, 2 H), 9,13 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 10,55 (s a, 1 H)
como en el Ej. 21
25
imagen55
511
N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-
(cyclohexilmetoxi)quinazolin-4-
il)benzo[C]tiazol-5-amina
RMN H (400 MHz, DMSO-de) S 0,98 - 1,31 (m, 6 H), 1,35 (s, 9 H), 1,59 - 2,03 (m, 5 H), 4,04 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,72, 1,64 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H)
como en el Ej. 21
EM
(M+H)+
26
imagen56
473
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,54 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 - 8,65 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,57 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,60 - 3,71 (m, 2H), 1,95 (quin, J = 6,2 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H)
como en el Ej. 21
3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc- butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propan- 1 -ol
27
imagen57
499
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 11,16 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,87 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,03 - 5,12 (m, 1H), 3,87 - 3,98 (m, 2H), 3,54 - 3,64 (m, 2H), 2,04 (s a, 2H), 1,75 (s a, 2H), 1,38 (s, 9H)
como en el Ej. 21
W-(6-(fer-butilsulfonil)-7-((tetrahidro-2H- piran-4-il)oxi)quinazolin-4- il)benzo[d]tiazol-5-amina
28
imagen58
477,
479
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 11,44 (s a, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,55 - 4,63 (m, 2H), 4,00 - 4,09 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)
como en el Ej. 21
N-(6-(ter-butilsulfonil)-7-(2-
cloroetoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-
5-amina
29
imagen59
473
(R)-1-((4-(venzo[d]tiazol-5-ilamino)-6- (fer-butilsulfonil)quinazolin-7- _________il)oxi)propan-2-ol________
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,56 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,81 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 4,0 - 4,18 (m, 2 H), 3,17 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 1,36 (s, 9 H), 1,26 (d, J=5,5 Hz, 3 H)
como en el Ej. 21
EM
(M+H)+
30
imagen60
457
N-(6-(fer-butilsulfonil)-7-
propoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,51 - 10,62 (m, 1 H), 9,38 - 9,47 (m, 1 H), 9,07 -9,20 (m, 1 H), 8,62 - 8,68 (m, 1 H), 8,53 - 8,61 (m, 1 H), 8,09 -8,23 (m, 1 H), 7,86 - 7,94 (m, 1 H), 7,31 - 7,41 (m, 1 H), 4,13 -4,24 (m, 2 H), 1,75 -1,89 (m, 2 H), 1,07 (t, J=7,45 Hz, 3 H)
como en el Ej. 21
amina
31
imagen61
488
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 9,07 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,58 - 8,69 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,36 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 3,02 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H)
como en el Ej. 21
N-(6-(fer-butilsulfonil)-7-(2- metiltio)etoxi) quinazolin-4- il)benzo[d]tiazol-5-amina
32
imagen62
521
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,58 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,64 (t, J=5,31 Hz, 2 H), 3,76 - 3,90 (m, 2 H), 1,36 (m, 9 H)
como en el Ej. 21
N-(7-(2-bromoetoxi)-6-(ter-
butilsulfonil)quinazolin-4-
il)benzo[d]tiazol-5-amina
Ejemplo 33
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butiltio)quinazolin-7-ol
imagen63
A una solution de N-1,3-benzotiazol-5-il-6-yodo-7-(metiloxi)-4-quinazolinamina (100 mg, 0,23 mmol) en DMF (2 ml) se anadio 2-metil-2-propanotiolato de sodio (258 mg, 2,30 mmol). La mezcla de reaction se agito a 150 °C durante 3 dias. El disolvente se evaporo al vado y el material bruto se purifico por cromatografia en columna para proporcionar
45 mg del compuesto del tftulo (49 %). EM: m/z: 383 [M+H]+. Ejemplo 34
W-(6-(fe/--butiltio)-7-isopropoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina
imagen64
5 A una solucion de 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-quinazolinol (25 mg, 0,065 mmol) y CS2CO3 (63,9 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 ml) se anadio 2-yodopropano (22 mg, 0,13 mmol). La solucion se agito a t.a. durante 2 h. El disolvente se retiro al vado y el material bruto se purifico por cromatografia en columna (0 a 10% de MeOH/CH2Ch) para proporcionar 14 mg del compuesto del tftulo (48%). EM: m/z: 425 [M+H]+. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,04 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 10 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,90 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 35
W-(6-(fe/--butilsulfonil)-7-isopropoxiquinazolin-4-il)benzo[cl]tiazol-5-amina
imagen65
A una solucion de W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-[(1-metiletil)oxi]-4-quinazolinamina (100 mg, 0,24 15 mmol) en MeOH (2 ml) y agua (0,4 ml) se anadio Oxona (290 mg, 0,47 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante una hora. El solido se filtro. La solucion restante se concentro y el residuo se purifico por HPLC y se basifico por cartucho de carbonato para dar 25 mg del compuesto del tftulo 22 %). EM: m/z: 457 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,31 (s, 9 H), 1,38 (d, J = 6,06 Hz, 6 H), 4,90 (dt, J = 12,13, 6,06 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 20 10,04 (s, 1 H)
Ejemplo 36
2-((4-(benzo[cf]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/'-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)-2-metilpropanoato de etilo
imagen66
Una suspension de 4-(benzo[C]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/'-butilsulfonil)quinazolin-7-ol (250 mg, 0,60 mmol) y carbonato 25 de potasio (250 mg, 1,81 mmol) en DMF (3 ml) se agito a t.a. durante 2 min, antes de anadir 2-bromo-2- metilpropanoato de etilo (99 ^l, 0,66 mmol), despues se agito a 60°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se dividio entre EtOAc y agua, la capa organica se lavo con NH4Cl saturado y se seco sobre MgSO4 y se concentro a un aceite. El residuo se purifico por cromatografia en columna (30 % a 100 % en EtOAc en hexanos; columna de cartucho con 40 g de gel de sflice). Las fracciones combinadas se concentraron al vado para dar un solido blanco, 30 2-((4-(benzo[cf]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/'-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)-2-metilpropanoato de etilo (101 mg, 32 % de
rendimiento). RMN 1H (CLOROFORMO-C) 8: 9,06 (s, 1 H), 8,68 - 8,79 (m, 2 H), 8,51 - 8,63 (m, 1 H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,15 (s a, 1 H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,79 (s, 6 H), 1,47 (s, 9 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). EM (m/z): 529,0 (M+H+).
5
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25
30
Ejemplo 37
2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fer-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)-2-metilpropan-1-ol
imagen67
A una solucion de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fer-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)-2-metilpropanoato de etilo (134 mg, 0,25 mmol) en THF (2,4 ml) a t.a. se anadio lentamente LAH (127 |jl, 0,13 mmol). Despues de agitacion durante 30 min, la mezcla de reaccion se concentro a un aceite, y se preabsorbio sobre sHice. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc a una mezcla de 3:5 de una solucion de NH4OH al 10 % en IPA:EtOAc; columna de cartucho con 40 g de gel de silice). Las fracciones combinadas se concentraron al vado para dar un solido blanco, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fer-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)-2-metilpropan-1-ol (43 mg, 35 % de rendimiento). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,07 (s, 1 H), 8,67 - 8,78 (m, 2 H), 8,52 - 8,63 (m, 1 H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,59 (s a, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,58 - 3,76 (m, 2 H), 1,64 (s, 6 H), 1,43 (s, 9 H). EM (m/z) 487,1 (M+H+).
Ejemplo 38
W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-etenil-4-quinazolinamina
imagen68
Etapa 1. Trifluorometansulfonato de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-ilo: A una solucion enfriada con hielo de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fer-butilsulfonil)quinazolin-7-ol (346 mg, 0,83 mmol) en piridina (6 ml) se anadio lentamente anddrido triflico (421 jl, 2,50 mmol). La reaccion se calento a t.a. durante 5 min. La mezcla de reaccion se trituro a partir de CH2Cl2, El residuo solido se purifico por cromatograffa en columna (10 % a 100 % en EtOAc en hexanos; columna de cartucho con 40 g de gel de sHice). Las fracciones se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar trifluorometansulfonato de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fer- butilsulfonil)quinazolin-7-ilo como un solido amarillo (72 mg, 18 % de rendimiento). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 8: 9,02 -9,13 (m, 1H), 8,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,77 - 8,85 (m, 1H), 8,58 - 8,66 (m, 1H), 8,15 -8,25 (s a, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). EM (m/z) 546,9 (M+H+).
Etapa 2. W-(6-(ferc-butilsulfonil)-7-vinilquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina: A una solucion de
trifluorometansulfonato de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fer-butilsulfonil)quinazolin-7-ilo (60,0 mg, 0,091 mmol) y viniltri-n-butiltin (37,1 jl, 0,126 mmol) en DMF (1,01 ml) se anadio aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (18 mg, 0,02 mmol). La reaccion se calento a 150 °C durante 20 min en un reactor de microondas. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (10 % a 100 % en EtOAc en hexanos; columna de cartucho con 40 g de gel de sHice). Las fracciones se combinaron y se concentraron al vado para proporcionar W-(6-(fer-butilsulfonil)-7-vinilquinazolin-4- il)benzo[d]tiazol-5-amina (40 mg, 86 % de rendimiento) como un aceite. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,64 - 10,78 (m, 1H),
9,45 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,83 (m, 1H), 7,46 - 7,68 (m, 1H), 6,05 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H). EM (m/z) 425,0 (M+H+).
Ejemplo 39
5 W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-etil-4-quinazolinamina
imagen69
A una solution de W-(6-(ferc-butilsulfonil)-7-vinilquinazolin-4-il)benzo[C]tiazol-5-amina (40 mg, 0,094 mmol) en EtOH/THF (9,4 ml) se anadio 10 % de Pd/C (15 mg). La solucion se purgo con nitrogeno, despues se hidrogeno a presion atmosferica con un balon de hidrogeno durante 21 h, cuando se anadieron otros 20 mg de Pd/C. La reaction 10 se hidrogeno otras 4 h. Algo de olefina estuvo todavia presente en la mezcla de reaccion. La mezcla se filtro a traves de papel filtro de vidrio y el residuo se sometio a las condiciones de reaccion originales y se continuo con la hidrogenacion hasta completar 18 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de papel filtro de vidrio y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa (6 % a 75 % 0,1 % de TFA en MeCN en 0,1 % de TFA en agua; 5um 30x150 mm columna Waters Sunfire, gradiente de 15 min). La fraction pura se dividio entre 15 EtOAc y NaHCO3 saturado, la capa organica se lavo con salmuera, despues se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado para obtener W-(6-(ferc-butilsulfonil)-7-etilquinazolin-4-il)benzo[cf]tiazol-5-amina (7,5 mg, 19 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-da) S: 10,67 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,20 (td, J = 7,3 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (m/z) 427,1 (M+H+).
20 Ejemplo 40
W-(6-(ferc-butilsulfonil)-7-cloroquinazolin-4-il)benzo[C]tiazol-5-amina
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A una solucion de 4,7-dicloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]quinazolina (60 mg, 0,15 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (1 ml) se anadio 1,3-benzotiazol-5-amina (27 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 20 min. La 25 solucion se dejo enfriar a t.a. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se purifico por HPLC y base libre con un cartucho de SPE de carbonato para proporcionar 21 mg del compuesto del titulo (32 %). EM: m/z: 433,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) S 1,24 (d, 9 H), 7,87 - 8,07 (m, 2 H), 8,14 - 8,31 (m, 2 H), 8,66 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,27 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H).
El siguiente compuesto se preparo usando procedimientos analogos a aquellos descritos anteriormente usando la 30 amina apropiada.
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
41
N-N °v° 1 \ ^vUL j 6-(ferc-butilsulfonil)-7-cloro-W-(4,5- dimetil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4- amina 394 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) S 1,37 (s, 9 H), 2,18 (s, 6 H), 7,97 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 10,72 (s a, 1 H), 12,26 (s a, 1 H) como en el Ej. 40
Ejemplo 42
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinazolinamina
imagen71
En un matraz se combino 4-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)quinazolina (100 mg, 0,32 mmol), 5-fluoro-1H- 5 pirazolo[3,4-6]piridin-3-amina (58 mg, 0,38 mmol) en NMP (1 ml). La mezcla de reaction se calento a 80 °C durante
1 h. La solution se dejo enfriar a t.a. El solido se filtro y la solution restante se concentro y el residuo se purifico por HPLC para proporcionar 20 mg del compuesto del tUulo. EM: m/z: 431 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,24 - 1,36 (s, 9 H), 3,98 (s, 3 H), 7,27 (s., 1 H), 8,02 (s, J = 8,72, 2,65 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,54 (s, 2 H), 9,04 (s, 1 H).
Alternativamente, estas reacciones pueden realizarse en EtOH con una cantidad catalrtica de HCl. Los siguientes 10 compuestos se prepararon usando procedimientos analogos a aquellos descritos.
Ej.
Estructura/Nombre
EM
(M+H)+
RMN
Procedimiento
43
imagen72
436
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,38 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
6-(fer-butilsulfonil)-N-(4-cloro-3-
metoxifenil)-7-metoxiquinazolin-4-
amina
HCl/EtOH
44
imagen73
422
RMN 'H (DMSO-d6) 5: 10,30 (s a, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,17 (s, 1H), 1,32 (s, 9H)
5-((6-(ter-butilsulfonil)-7-
metoxiquinazolin-4-il)amino)-2-
clorofenol
HCl/EtOH
45
imagen74
426
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,23 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,34 (s, 9H)
6-(ter-butilsulfonil)-7-metoxi-N-(3-metil-
1H-indazol-6-il)quinazolin-4-amina
HCl/EtOH
EM
(M+H)+
46
imagen75
424
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,74 (s a, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,58 (s a, 1H), 7,52 - 7,65 (m, 2H), 7,34 - 7,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
6-(ter-butilsulfonil)-N-(4-cloro-2-
fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina
HCl/EtOH
47
imagen76
412
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 13,03 (s a, 1H), 10,51 (s a, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
6-(ter-butilsulfonil)-N-(1 H-indazol-6-il)- ____7-metoxiquinazolin-4-amina____
HCl/EtOH
Ejemplo 48
6-(ter-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-metoxiquinazolin-4-amina
5
En un matraz se combino 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metiloxi)-4(1H)-quinazolinona (60 mg, 0,20 mmol) y POCh (2 ml, 21,5 mmol), y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 4 h. La solucion se dejo enfriar a t.a. POCl3 se retiro bajo alto vado. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2, El extracto organico se seco sobre Na2SO4, El disolvente se retiro y el material bruto se disolvio en NMP (1 ml) seguido de la adicion de 10 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina (27 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 1 h. La
solucion se dejo enfriar a t.a. El solido se filtro y la solucion restante se concentro y el residuo se purifico por HPLC para proporcionar 6,0 mg del compuesto del trtulo. EM (m/z): 390 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,30 (s, 9 H), 2,21 (s, 6 H), 4,00(s, 3 H), 7,91 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,19 (s a, 1 H), 12,32 (s a, 1 H).
Ejemplo 49
15 (E)-3-(4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)prop-2-en-1-ol
imagen77
imagen78
A un vial se anadio trifluorometansulfonato de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/'c-butilsulfonil)quinazolin-7-ilo (820 mg, 1,50 mmol), Pd2dba3 (137 mg, 0,15 mmol), tri-terc-butilfosfino, tetrafluoroborato (87 mg, 0,30 mmol), y carbonato de sodio (318 mg, 3,00 mmol). El vial se evacuo y se volvio a llenar con nitrogeno tres veces antes de anadir 1,4- dioxano (15 ml) y acetato de alilo (0,24 ml, 2,25 mmol). La reaccion se calento a 90 °C durante tres dias. Al 5 completarse, se enfrio a t.a. y se concentro. El residuo despues se hizo pasar a traves de un cartucho C13 SPE pero no se observo separation. Las fracciones recolectadas se combinaron, se concentraron y se purificaron por RP HPLC para dar el producto deseado (78 mg, 10 %). RMN 1H (DMSO-d6) d 9,35 (s, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,10 - 8,22 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,96 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,86 - 6,07 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,63 (s a, 1H), 1,32 (s, 9H); EM (m/z) 455,1 (M+H+).
10 Ejemplo 50
2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)etanol
imagen79
Etapa 1. 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)tio)etanol: A un matraz se anadio N-(6-yodo-7- metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (1 g, 2,30 mmol), Pd2dba3 (0,21 g, 0,23 mmol), y Xantphos (0,13 g, 0,23 15 mmol) que despues se evacuo y se volvio a llenar con nitrogeno tres veces antes de anadir DMF (15 ml), TEA (0,96 ml, 6,91 mmol), y mercaptoetanol (0,17 ml, 2,42 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante la noche. Despues, se enfrio a t.a. y se concentro parcialmente. El residuo resultante se trituro con MeOH. Una cantidad minima de solido se precipito, la cual se filtro para dar un residuo verde oscuro. Despues, el filtrado se diluyo con eter (100 ml) pero no se formo solido. La solution se dejo reposar por tres dias a t.a. Se observo una suspension, la cual se filtro y 20 la torta se lavo con eter para dar el producto deseado como un solido amarillo (603 mg, 65 %). EM (m/z) 385,1 (M+H+).
Etapa 2. 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)etanol: 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7- metoxiquinazolin-6-il)tio)etanol (603 mg, 1,57 mmol) se recogio en acetonitrilo (10 ml), etanol (10 ml), y agua (10 ml) antes de anadir Oxona (2,89 g, 4,71 mmol). La reaccion se agito a t.a. durante 6 horas. Despues, se diluyo NaHCO3 25 acuoso saturado (100 ml), y se extrajo usando DCM (2 x 200 ml). Los compuestos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a traves de celite y se concentraron. La capa acuosa fue una suspension, por lo que se filtro para dar una segunda cosecha de material que fue mas pura que el material de los compuestos organicos concentrados. La segunda cosecha de material se disolvio en 1 ml de DMSO y se purifico por RP HPLC (10 ^ 50 % de MeCN en agua con 0,1 % de TFA) sobre un 5 ^M C18 OBD Sunfire 30 x 100 mm. Las fracciones 30 deseadas se combinaron y se concentraron para dar el producto como un solido amarillento (33 mg, 17 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,27 (s a, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,63 - 3,84 (m, 4H), 2,55 (s, 1H); EM (m/z) 417,1 (M+H+).
Ejemplo 51
35 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propanoato y (S)-Metil 2-((4-(benzo[d]tiazol-5- ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propanoato de (R)-metilo
imagen80
Una suspension de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-ol (0,50 g, 1,21 mmol) y carbonato de potasio (0,50 g, 3,62 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (6,3 ml) se agito durante 2 minutos antes de anadir 240 bromopropanoato de metilo (0,15 ml, 1,57 mmol). La reaccion se calento durante 1 ha 70 °C. La reaccion se enfrio y se anadio agua (20 ml). El producto se filtro como un solido amarillo y se dejo secar, despues se trituro con 5 ml de MeOH. 2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propanoato de metilo (350 mg, 58 % de rendimiento) se filtro. La mezcla racemica se redisolvio (columna Chiralpak AD-H, 60 % de EtOH en hexanos con 0,1 % de DIEA), separando un isomero de elucion mas rapido (tR=8,6 min) y un isomero de elucion mas lento (tR=13,5 45 min).
Cada enantiomero se aislo por evaporacion de disolvente 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc- butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propanoato de (R y S)-metilo (115 mg cada uno, rendimiento combinado de: 38 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,58 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,58 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,77 - 7,97 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,32 - 5,50 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 1,61 (d, J=6,57 Hz, 5 3 H), 1,40 (s, 9 H).CL/EM: M+H 501,2
El racemato se hizo en un procedimiento analogo sin la resolucion.
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
52
o o o-. 2-((4-benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc- butilsulfonil)quinazolin-7- il)oxi)propanoato de metilo 501 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,58 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,58 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,77 - 7,97 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,32 - 5,50 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 1,61 (d, J=6,57 Hz, 3 H), 1,40 (s, 9 H) Como en el Ej. 51
Ejemplo 53
(R)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol (ilustrado) y (S)-2-((4- 10 (benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol
imagen81
A una solucion de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propanoato de (R o S)-metilo (110 mg, 0,22 mmol) en THF (2 ml) se anadio hidruro de litio-aluminio (220 ^l, 0,22 mmol, 1 M en THF; o 110 ^l, 0,11 mmol, 1 M en THF). La reaccion se agito a 25 °C. Inmediatamente se formo un precipitado anaranjado y el producto 15 se filtro. El solido se disolvio en 1,5 ml de DMSO. La solucion se filtro y el producto se purifico por cromatograffa de fase inversa de Gilson (8 % a 70 % 0,1 % de TFA en MeCN en 0,1 % de TFA en agua o 8 % a 60 % 0,1 % de TFA en MeCN en 0,1 % de TFA en agua; columna 5um 30x150 mm Waters Sunfire). Las fracciones puras se recogieron y se dividieron entre EtOAc y agua/bicarbonato de sodio saturado. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio, y se evaporo al vado para dar (R o S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin- 20 7-il)oxi)propan-1-ol como un solido blanco.
Enantiomero 1 (preparado a partir del isomero de elucion mas lento del ejemplo 51): RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,08 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,64 (m, 2 H), 8,06 (s a, 1 H), 8,02 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,73 (d, J=4,0 Hz, 2 H), 3,79 (t, J=4,4 Hz, 3 H), 3,61 - 3,72 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H).CL/EM: 473,2
25 Enantiomero 2 (preparado a partir del isomero de elucion mas rapido del ejemplo 51): RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,08 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,13 (s a, 1 H), 8,02 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,73 (d, J=4,0 Hz, 2 H), 3,79 (t, J=4,4 Hz, 3 H), 3,61 - 3,72 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H).CL/EM: 473,2
El racemato se hizo de una manera analoga.
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Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
54
O 0 hn^^n . V ^ X X OH 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino-6-(ter- 473 RMN 1H (METANOL-d4) 8: 9,31 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 3,75 - 3,84 (m, 2 H), 2,70 (m, 3 H), 2,16 - 2,22 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H) Como en el Ej. 54
butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)propan- 1 -ol
Ejemplo de Referencia 55
6-(ferc-butilsulfonil)-4-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)quinazolin-7-ol
imagen82
6-(ter-Butilsulfonil)-4-(etiltio)quinazolin-7-ol (144 mg, 0,44 mmol) y 4-cloro-2-fluoroanilina (0,49 ml, 4,4 mmol) se combinaron con una gota de HCl y se calento a 150 °C en el microondas durante 20 minutos. Despues de enfriarse a t.a., la mezcla se diluyo con eter y se filtro. El solido ppt se recogio en MeOH (5 ml) y se trato con resina de carbonato MP (400 mg, 3 eq. a 3,28 mmol/gramos de carga). Las esferas se filtraron y la solucion madre se concentro y se purifico sobre gel de sflice (0 a 100 % de EtOAc seguido por 0 a 10% de MeOH/DCM). Las fracciones que conteman producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 2 mg del producto deseado (1,1 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,37 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,49 -7,61 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 1,34 (s, 9H); EM (m/z) 410,2, 412,0 (M+H+).
Ejemplo 56
N-(6-(terc-butilsulfinil)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina
imagen83
Una mezcla de N-(6-(ter-butiltio)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (106 mg, 0,27 mmol) y Oxona (36 mg, 0,06 mmol) se agito durante 15 min en 1:1 de THF:agua (2,6 ml). La reaccion se extinguio con bicarbonato de sodio saturado. El solido anaranjado resultante se filtro, se disolvio en 30 ml de 1:1 de DCM:MeOH y se preabsorbio sobre gel de sflice. El producto se purifico por cromatografia en columna (Isco CombiFlash, 75 % a 100 % de EtOAc/Hexanos a 10 % de NH4OH en MeOH). Las fracciones puras se concentraron al vado y el residuo se purifico por cromatografia de fase inversa de Gilson (10 % a 75 % de 0,1 % de TFA en MeCN en 0,1 % de TFA en agua; columna 5um 30x150 mm Waters Sunfire). Las fracciones puras se dividieron entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro al vado para dar N-(6- (ter-butilsulfinil)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina como un solido blanco (40 mg, 36 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,46 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 8,62 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 8,15 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=8,34, 2,53 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 1,19 (s, 9 H). EM (m/z) 413,2 (M+H+).
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Ejemplo 57
2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acetamida
imagen84
Una solucion de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-ol (50,0 mg, 0,121 mmol) y trietilamina (12 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,63 ml)) se agito 2 minutos antes de anadir 2-bromoacetamida (17 mg, 0,12 mmol). Hubo poca reaccion despues de calentamiento a 70 °C. Se anadio NaH solido (15 mg, 0,63 mmol) y la reaccion se calento a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se purifico por cromatograffa de fase inversa de Gilson (6 % a 75 % de 0,1 % de TFA en MeCN en 0,1 % de TFA en agua; columna 5um 30x150 mm Waters Sunfire). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad, para dar 2-((4-(benzo[d]tiazol-5- ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acetamida (13 mg, 23 % de rendimiento) como un solido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 9,38 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,43 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,6, 1,77 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 1,48 (s, 9 H); EM (m/z) 471,9 (M+H+).
Ejemplo 58
Acido 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acetico
imagen85
Etapa 1. 2-((4-(Benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acetato de metilo: Una suspension de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-ol (350 mg, 0,84 mmol) y carbonato de potasio (350 mg, 2,5 mmol) en DMF (4,4 ml) se agito 2 minutos antes de anadir 2-bromoacetato de metilo (108 ^l, 1,14 mmol). La reaccion se calento a 25 °C durante 6 h. La mezcla se anadio a 15 ml de agua, y un solido amarillo se recogio por filtracion y se trituro con 6 ml de MeOH a un precipitado blanco espeso. El solido se filtro para dar 2-((4- (benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acetato de metilo (200 mg, 49 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d>) 5 ppm 10,56 - 10,61 (m, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,57 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,34 (s, 3 H); EM (m/z) 487,2 (M+H+).
Etapa 2. acido 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acetico: A una solucion de 2-((4- (benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acetato de metilo (115 mg, 0,24 mmol) en THF (3,5 ml) se anadio LiOH (11 mg, 0,47 mmol) en agua (1,2 ml) a 25 °C. Despues de 1 h, la reaccion se concentro para retirar el THF. El residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa de Gilson (10 % a 60 % de 0,1 % de TFA en MeCN en 0,1 % de TFA en agua; columna 5um 30x150 mm Waters Sunfire). Las fracciones combinadas se concentraron a sequedad al vado para proporcionar acido 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-
butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acetico (29 mg, 26 % de rendimiento) como un solido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,46 (s, 1 H), 9,22 - 9,27 (m, 1 H), 8,72 - 8,79 (m, 1 H), 8,47 - 8,56 (m, 1 H), 8,23 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 1,39 (s, 9 H); EM (m/z) 473,2 (M+H+).
5
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25
Ejemplo 59
N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-(2-(metilsulfonil)etoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina
imagen86
Una solucion de N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-(2-(metiltio)etoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (30 mg, 0,061 mmol) en 1:1 de THF:H2O (0,6 ml) se agito 25 minutos con Oxona (113 mg, 0,18 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se dividio entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo al vado para dar N-(6-(ter-butilsulfonil)-7-(2-(metilsulfonil)etoxi)quinazolin-4- il)benzo[d]tiazol-5-amina (12,4, 39 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,57 - 10,65 (m, 1 H), 9,38 - 9,51 (m, 1 H), 9,09 - 9,24 (m, 1 H), 8,65 - 8,74 (m, 1 H), 8,54 - 8,62 (m, 1 H), 8,09 - 8,22 (m, 1 H), 7,81 - 7,95 (m, 1 H), 7,46 - 7,56 (m, 1 H), 4,56 - 4,71 (m, 2 H), 3,64 - 3,75 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 1,29 - 1,40 (m, 9 H); EM (m/z) 521,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos analogos a aquellos descritos en los ejemplos 21 y 60 usando el tiol apropiado.
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
60
m o,,p hn-^^n N-(6-(ter-butilsulfonil)-7-(2- 549 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,60 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,86 - 7,93 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 4,64 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,63 - 3,73 (m, 2 H), 3,63 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,30 (dd, J=7,1 Hz, 6 H) Como en el ej. 90
(isopropilsulfonil)etoxi)quinazolin- il)benzo[d]tiazol-5-amina
Ejemplo 61
3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acrilato de (E)-metilo
imagen87
Una suspension de 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-ol (200 mg, 0,48 mmol) y DABCO (5 mg, 0,05 mmol) en THF (4,8 ml) se agito 2 minutos a 25 °C antes de anadir propiolato de metilo (41 mg, 0,48 mmol). Despues de 10 minutos, la mezcla de reaccion se dividio entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo nuevamente con DCM. Los compuestos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (Isco CombiFlash 50 % a 100 % en EtOAc en Hexanos; 40 g columna de cartucho de gel de sflice). Las fracciones puras se concentraron al vado para dar 3- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acrilato de (E)-metilo (115 mg, 48 % de rendimiento) como un solido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,09 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,64 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=12,1 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 5,91 (d, J=12,1 Hz, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 1,47 (s, 9 H); EM (m/z) 499,1 (M+H+).
5
10
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25
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos analogos a aquellos descritos anteriormente usando el alquino apropiado.
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN Procedimiento
62
m O o o^nh2 (£)-3-((4-(benzo[cf]tiazol-5-ilamino)-6- 484 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,71 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,58 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,74 - 7,95 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,01 - 7,15 (m, 1 H), 5,91 (d, J=11,87 Hz, 1 H), 1,24 - 1,44 (m, 9 H) como en el Ej. 92
(fer-butilsulfonil)quinazolin-7- il)oxi)acrilamida
Ejemplo 63
Acido (E)-3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acrflico
imagen88
Una suspension de 3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acrilato de (E)-metilo (115 mg, 0,23 mmol) en THF (1,2 ml) y agua (1,2 ml) se agito con LiOH (11 mg, 0,46 mmol) durante 2 ha 50 °C. Se anadieron agua y acido dtrico al 10 % (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc y DcM/20 % de EtOH (2x cada uno). Los compuestos organicos combinados se lavaron con salmuera y los compuestos organicos se concentraron a sequedad. El residuo se purifico por cromatografia de fase inversa de Gilson (10 % a 75 % de 0,1 % de TFA en MeCN en 0,1 % de TFA en agua; columna 5um 30x150 mm Waters Sunfire). Las fracciones puras se dividieron entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado para proporcionar acido (E)-3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ter- butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)acrilico (10,5 mg, 9 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 8 ppm 11,01 - 11,17 (m, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,72 -8,84 (m, 1 H), 8,49 - 8,60 (m, 1 H), 8,24 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 7,81 - 7,84 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 5,73 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 1,37 (s, 9 H); EM (m/z) 484,9 (M+H+).
Ejemplo 64
N-(6-(terc-butilsulfonil)-7-(viniloxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina
imagen89
Una solucion de N-(7-(2-bromoetoxi)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (25 mg, 0,05 mmol) y 2-(piridin-4-il)etanol (15 mg, 0,12 mmol) se calento en DMf (939 ^l) a 70 °C. Despues de 10 minutos, se anadio 60 % de NaH (10 mg, 0,25 mmol) y se calento 1 min. El residuo se filtro, despues se purifico por cromatografia de fase inversa de Gilson (10 % a 75 % de 0,1 % de TFA en MeCN en 0,1 % de TFA en agua; columna 5um 30x100 mm Waters Sunfire). Las fracciones puras se dividieron entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado, despues se lavaron con salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vado para proporcionar N-(6-(ter-butilsulfonil)-7-(viniloxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina (7,5 mg, 36 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,63 -10,69 (m, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,17 -9,33 (m, 1 H), 8,65 -8,70 (m, 1 H), 8,50 -8,63 (m, 1 H), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=13,3, 5,8 Hz, 1 H), 5,02 (dd, J=13,3, 2,0 Hz, 1 H), 4,81 (dd, J=5,8, 2,0 Hz, 1 H), 1,37 (s, 9 H); EM (m/z) 441,0 (M+H+).
Ejemplo 65
5 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-N,N-dimetilquinazolina-6-sulfonamida
imagen90
A un vial se anadio DMAP (3,75 mg, 0,03 mmol) seguido por una suspension de cloruro de 4-(benzo[d]tiazol-5- ilamino)-7-metoxiquinazolina-6-sulfonilo (125 mg, 0,31 mmol) en THF (2 ml), despues TEA (0,17 ml, 1,23 mmol), y finalmente dimetilamina (2,0 M en THF, 0,30 ml). La reaccion se agito a t.a. durante la noche. Despues, se concentro 10 y el material bruto se disolvio en 1:1 de DMSO:MeOH y se purifico por RP HPLC (10 ^ 50 % de MeCN en agua con 0,1 % de TFA) en una 5 pM C18 OBD Sunfire 30 x 100 mm. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y el residuo se redisolvio en MeOH y se trato con resina de carbonato MP. La solucion se aplico con pipeta la resina y se concentro para dar el compuesto del titulo (19 mg, 14 %). RMN 1H (DMSO-d6) d 11,05 (s a, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 1,9 15 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,83 (s, 6H); EM(m/z) 416,1 (M+H+).
El siguiente compuesto se preparo usando procedimientos analogos a aquellos descritos anteriormente usando la amina apropiada.
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN procedimiento
66
rx> 1 °,,° H I i 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-A/-isopropil- 7-metoxiquinazolina-6-sulfonamida 430 RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,29 (s a, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,28 - 3,43 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H) como en el Ej. 65
67
fYs> O, ,0 cco& 1 A/-(7-metoxi-6-(pirrolidin-1 - ilsulfonil)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol- 5-amina 442 RMN 1H (DMSO-d6) 8 10,97 (s a, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,33 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,73 -1,86 (m, 4H) como en el Ej. 65
68
owo hn-^n oO ^ 1 A/-(7-metoxi-6- 458 RMN 1H (DMSO-d6) 8 10,73 (s a, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,58 - 3,67 (m, 4H), 3,18 -3,24 (m, 4H) como en el Ej. 65
(morfolinosulfonil)quinazolin-4- il)benzo[d]tiazol-5-amina
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN procedimiento
69
owo hn^n ho^n;syVn H II 1 1 '"cA'A'A 4-(benzo[d]tiazoI-5-ilamino)-N-(2- 432 RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,34 (s a, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 -2,97 (m, 2H) como en el Ej. 65
hidroxietil)-7-metoxiquinazolina-6- sulfonamida
70
nrs> Olv T ' H Yi N 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-N- (tetrahidro-2H-piran- 4-il)quinazolin-6- sulfonamida 472 RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,52 (s a, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,74 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,27 - 3,34 (m, 1H), 3,14 - 3,28 (m, 2H), 1,40 - 1,60 (m, 4H) como en el Ej. 65
71
XXS/> V° i ho1 H XX j 1 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-N-(2- 460 RMN 1H (DMSO-d6) 8 10,84 (s a, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,13 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,07 (s, 6H) como en el Ej. 65
hidroxi-2-metiIpropil)-7- metoxiquinazolin-6-sulfonamida
72
Cx!> owo hn^n 'V' ^ i ho~<J Xx$ 1 1-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7- 458 RMN 1H (DMSO-d6) 8 10,46 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,26 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 8,5, 5.3 Hz, 3H), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,69 - 1,93 (m, 2H) como en el Ej. 65
metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)pirrolidin- 3-ol
73
0. ,0 hn^n VNn'sy\^n 1 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-N-(2- 446 RMN 1H (DMSO-d6) 8 10,49 (s a, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,68 (s a, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 2,64 - 2,87 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H) como en el Ej. 65
hidroxipropil)-7-metoxiquinazolin-6- sulfonamida
Ej.
Estructura/Nombre
EM
(M+H)+
RMN
procedimiento
74
imagen91
446
4-(benzo[d]tiazoI-5-ilamino)-7-metoxi-
A/-metoxietil)quinazolin-6-sulfonamida
RMN 'H (DMSO-d6) 8 10,48 (s a, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,64 (s a, 2H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,28 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,03 (q, 2H)
como en el Ej. 65
75
imagen92
444.1
RMN nH (DMSO-d6) 8 10,60 (s a, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,64 (d, J = 17,8 Hz, 2H), 8,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,37 -4,63 (m, 5H), 4,09 (s, 3H)
como en el Ej. 65
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-W-
(oxetan-3-il)quinazolin-6-sulfonamida
76
imagen93
459
4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-A/-(2-
(dimetilamino)etil)-7-metoxiquinazolin-
6-sulfonamida
RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,30 (s a, 1H), 10,07 (s a, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 - 8,02 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,15 - 3,29 (m, 4H), 2,80 (s a, 6H)
como en el Ej. 65
77
imagen94
486
acido 1-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7- metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)pirrolidin- 2-carboxflico
RMN nH (DMSO-d6) 8 9,47 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,58 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 1H), 3,20 - 3,33 (m, 1H), 2,10 - 2,21 (m, 1H), 1,72 -2,04 (m, 3H)
como en el Ej. 65
78
imagen95
499
1-(4-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7- metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)piperazin- ___________1-il)etanona__________
RMN nH (DMSO-d6) 8 11,62 (s a, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,59 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,16 - 3,31 (m, 4H), 1,99 (s, 3H)
como en el Ej. 65
Ej.
Estructura/Nombre EM (M+H)+ RMN procedimiento
79
N-nh n n HN^^N N- X X H I 1 N-(2-(1 H-tetrazol-5-il)etil)-4- 484 RMN 1H (DMSO-d6) 6 11,38 (s a, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,32 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,04 (t, 2H) como en el Ej. 65
(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7- metoxiquinazolin-6-sulfonamida
80
owo hn^^-n 'q' I 1 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino )-7-metoxi- 486 RMN 1H (DMSO-d6) 6 9,47 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 1H), 7,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,81 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 2H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,51 - 1,71 (m, 3H), 1,00 -1,16 (m, 2H) como en el Ej. 65
N-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)quinazolin-6-sulfonamida
Composiciones farmaceuticas Ejemplo A
5 Los comprimidos se prepararon usando procedimientos convencionales y se formularon como sigue:
Ingrediente
Compuesto
Celulosa microcristalina Lactosa
Glicolato de almidon de sodio Estearato de magnesio Total
Cantidad por comprimido 5mg 100 mg 100 mg 30 mg 2 mg 237 mg
Ejemplo B
Las capsulas se prepararon usando procedimientos convencionales y se formularon como sigue:
Ingrediente Compuesto Almidon seco Estearato de magnesio Total 10 * * * * 15
Cantidad por comprimido 15 mg 178 mg 2 mg 195 mg
10 Ensayo biologico:
Una prueba de union basada en polarization fluorescente se desarrollo para cuantificar la interaction de
compuestos de prueba novedosos en el bolsillo de union de ATP de RIPK2, al competir con un ligando competitivo
de ATP fluorescentemente marcado. FLAG His etiquetado con RIPK2 de longitud completa se purifico a partir de un
sistema de expresion de baculovirus y se uso a una concentration de prueba final de dos veces la KD aparente. El
15 ligando marcado fluorescente (acido 5-({[2-({[3-({4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-2-
pirimidinil}amino)fenil]carbonil}amino)etil]amino}carbonil)-2-(6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)benzoico, preparado
como se describe en el documento WO2011/120025) se uso a una concentracion de prueba final de 5 nM. Tanto la enzima como el ligando se prepararon en soluciones de 50 mM de HEPES pH 7,5, 150 mM de NaCl, 10 mM de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
MgCl2, 1 mM de DTT y 1 mM de CHAPS. Los compuestos de prueba se prepararon en 100 % de DMSO y 100 nl se
suministro a pozos individuales de una placa de multiples pocillos. Enseguida, 5 ul de RIPK2 se anadio a los
compuestos de prueba a una concentracion de dos veces la concentracion de prueba final, y se incubo a
temperature ambiente durante 10 min. Despues de la incubacion, 5 ul de la solucion de ligando marcado
fluorescente, se anadio a cada reaccion, a una concentracion de dos veces la concentracion de prueba final, y se incubo a temperatura ambiente durante al menos 10 min. Finalmente, las muestras se leyeron en un instrumento capaz de medir la polarizacion fluorescente. La inhibicion del compuesto de prueba se expreso como por ciento (%) de inhibicion de los controles de prueba internos.
Para experimentos de concentracion/respuesta a la dosis, los datos normalizados se ajustaron y la pCl50 se determino usando tecnicas convencionales. Las pCl50s se promediaron para determinar un valor medio, para un mrnimo de 2 experimentos.
Como se determino usando el procedimiento anterior, los compuestos de los ejemplos 1-80 presentaron una pCl50 entre aproximadamente 5,0 y 9,0. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 4 y 16 inhibieron la RIP2 quinasa en el procedimiento anterior con una pCl50 media de aproximadamente 7,5 y 8,5, respectivamente. Los compuestos de los ejemplos 4, 6, 16, 21, y 23 inhibieron la RIP2 quinasa en el procedimiento anterior con una pCl50 media en el intervalo de aproximadamente 7,0-9,0.
Preparacion de RIPK2 etiquetada con FLAG His:
El ADNc de RIPK2 humano de longitud completa (serina-treonina quinasa 2 de interaccion con receptor) se obtuvo de Invitrogen (Carlsbad, California, E.U.A., ID de Clon: IOH6368, RIPK2-pENTR 221). La clonacion de LR con Gateway® se uso para recombinar espedficamente al sitio RIPK2 hacia el extremo 3' a una FLAG-6His A/-terminal contenida dentro del vector de destino pDEST8-FLAG-His6 de acuerdo con el protocolo descrito por Invitrogen. La transfeccion en celulas de insecto de Spodoptera frugiperda (Sf9) se realizo usando Cellfectin® (Invitrogen), de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Celulas Sf9 se hicieron crecer en medio de crecimiento Excell 420 (SAFC Biosciences, Lenexa, Kansas, EE.UU.; Andover, Hampshire RU) a 27 °C, 80 rpm en un matraz con agitacion hasta un volumen suficiente para inocular un biorreactor. Las celulas se hicieron crecer en un biorreactor de volumen de trabajo de 50 litros (Applikon, Foster City, California, EE.UU.; Schiedam, Pafses Bajos) a 27 °C, 30 % de oxfgeno disuelto y una velocidad de agitacion de 60140 rpm hasta que el volumen requerido se logro con una concentracion de aproximadamente 3,7xe6 celulas/ml. Las celulas de insecto fueron infectadas con baculovirus a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 12,7. El cultivo se continuo durante una fase de expresion de 43 horas. Las celulas infectadas fueron removidas del medio de crecimiento por centrifugacion a 2500 g usando centnfuga continua Viafuge (Carr) a una velocidad de flujo de 80 litros/hora. La pastilla de celulas fue inmediatamente congelada y posteriormente suministrada para purificacion.
Procedimiento de purificacion I: 9,83 x 1010 celulas de insecto fueron resuspendidas en 1,4 l de tampon de lisis (50mM de Tris (pH 8,0), 150 mM de NaCl, 0,5mM de NaF, 0,1 % de Triton X-100, 1 ml/litro de conjunto de coctel inhibidor de proteasa III (disponible de EMD Group; CalBiochem/Merck Biosciences, Gibbstown, New Jersey, E.U.A.; Damstadt, Alemania) y fueron procesadas por homogeneizador Dounce sobre hielo. La suspension despues fue clarificada por centrifugacion a 47,900 g durante 2 ha 4°C. El lisado se decanto de la pastilla insoluble y se cargo a una velocidad de flujo lineal de 16 cm/h sobre una columna de afinidad FLAG-M2 de 55 ml (2,6 x 10,4 cm) que habfa sido previamente equilibrada con tampon de 10 volumenes de columna A (50 mM de Tris (pH 8,0), 150 mM de NaCl, 0,5 mM de NaF, 1 ml/litro de conjunto de coctel de inhibidor de proteasa III). La columna despues se lavo con tampon A de 15 volumenes de columna, y se eluyo con tampon B de 6 volumenes de columna (tampon A +150 pg/ml de peptido 3X FLAG) a una velocidad de flujo lineal de 57 cm/h. Las fracciones identificadas por SDS-PAGE como conteniendo protema de interes fueron dializadas para remover el peptido 3X FLAG de la preparacion contra 5 l de tampon A (que no conterna el coctel de inhibidor de proteasa) durante la noche, usando 10 kDa de tubo de dialisis delgado MWCO SnakeSkin. El procedimiento de purificacion dio 11,3 mg de protema total, con el RIPK2 presente a 40 % de pureza por escudrinamiento de densitometna de gel y la identidad fue confirmada por huellas de masa de peptido. Las protemas contaminantes principales en la preparacion fueron identificadas como especies degradadas de RIPK2 de peso molecular mas bajo.
Procedimiento de purificacion II: 100 g de celulas (fermentacion a escala de 10 litros) se congelaron, se descongelaron y se resuspendieron en 1 l de tampon de lisis (50 mM de Tris HCl pH 7,5, 250 mM de NaCl, 0,1 mM de TCEP, 3 ml de coctel de inhibidor de proteasa) y se lisaron por homogeneizacion a alta presion a 703 kg/cm2 una vez (Avestin). La suspension despues fue clarificada por centrifugacion a 35,000 g durante 45 minutos a 4 °C. El sobrenadante fue recolectado por centrifugacion e incubado en 5 ml de resina anti-FLAG-M2 que fue pre-equilibrada con tampon A (50 mM de Tris HCl pH 7,5, 250 mM de NaCl, 0,1 mM de TCEP). Despues de la union de protema a 4 °C durante 1 hora, la resina se empaco en dos columnas desechables de 25 ml. Cada columna se lavo con 25 ml de tampon A y se eluyo con 10 ml (tampon A + 200 ug/ml de peptido Flag). El acervo de elucion se concentro a 1 ml y se aplico a una columna de dimensionamiento superdex 200 (16/60). Las fracciones que conteman el RIPK2 de longitud completa se recolectaron de acuerdo con los resultados del analisis de SDS-PAGE. El procedimiento de purificacion dio 1,36 mg/l de protema RIPK2 80 % pura y la identidad fue confirmada por huella de masa de peptido.
Ensayo biologico in vivo
La eficiencia de los inhibidores de RIP2 tambien se puede evaluar in vivo en roedores. La administracion intraperitoneal (i.p) o intravenosa (i.v.) de L18-MDP en ratones ha mostrado inducir una respuesta inflamatoria a traves de la activacion de la via de senalizacion de NOD2 (Rosenweig, H.L., et al. 2008, Journal of Leukocyte 5 Biology 84:529-536). El nivel de respuesta inflamatoria en los ratones/ratas tratados con L18-MDP se monitoriza usando tecnicas convencionales al medir los incrementos en los niveles de citoquina (IL8, TNFa, IL6 e IL-1p) en el suero y/o fluido de lavado peritoneal y al medir el flujo entrante de neutrofilos al espacio peritoneal (en el que L18- MDP es dosificado i.p.) La inhibicion de la respuesta inflamatoria inducida por L18-MDP en roedores tratados se puede mostrar al predosificar con compuestos seleccionados de la presente invencion, despues al medir y comparar 10 los niveles de citoquina (IL-8, TNFa, IL-6 e IL-1p) en el suero y/o fluido de lavado peritoneal y el flujo entrante de neutrofilos en el espacio peritoneal (cuando L18-MDP es dosificado i.p.) usando tecnicas convencionales.
Por ejemplo, las ratas fueron predosificadas oralmente con un compuesto del ejemplo 4, 6, 16 o 21, a una dosis de 2 mg/kg o 10 mg/kg (8 ratas) y con prednisolona (8 ratas, usadas como un control positivo), seguido por dosificacion con L18-MDP (50 |ig/rata) 0,25 h/min despues de predosificacion. Los niveles de citoquina combinados (IL8, TNFa, 15 IL6 y IL-1p) en muestras de sangre entera tomadas de las ratas en este estudio se midieron usando una deteccion basada en anticuerpo (plataforma Meso-Scale Discovery). La respuesta a la citoquina combinada se calculo como la respuesta promedio para las 4 citoquinas medidas en relacion con la respuesta observada en los ratones tratados con vehfculo, y se representan en las figuras como la media ± error estandar de la media (n = 8 ratas/grupo).
Referencias:
20 WO2011/011522, W02009080200, WO2008/33747, WO2008/33749, US6.046.206, WO96/09294, CA2086968,
WO93/07124, EP1199070, N.° Registro de CAS 1347460-85-8, J. Med. Chem. (2010), 53(3) 2000-2009.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la Formula (I):
    en la que:
    imagen1
    R1 es H, -SO2-alquilo (C-i-C4), -CO-alquilo(C-i-C4), o alquilo(Ci-C4);
    R2 es -SRa, -SORa, o -SO2Ra, en el que Ra es alquilo(C1-C6), halo-alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7),
    heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, en el que:
    dicho alquilo(C1-C6) esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado de ciano, hidroxilo, alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alcoxi(C2-C6), -CO2H, -CO2-alquilo(C1-C4), -SO2- alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y (fenil)(alquilo C1-C4)amino-, en el que dichos cicloalquilo(C3-C7), fenilo, (fenil)(alquilo C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C1-C4)amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4),
    dicho cicloalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C1-C4))amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, oxo y alcoxi(C1-
    C4), y
    dicho arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, hidroxilo, amino, (alquil(C1-C4)amino-, (alquil(C1-C4)(alquil(C1-C4)amino-, alquilo(C1-C4), fenil-alquilo(C1-C4)-, hidroxi-alquilo(C1-C4)-y alcoxi(C1-C4);
    R es H, halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C4)-, alquenilo(C2-C4)-, halo-alquilo(C1-C4)-, alcoxi(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1- C4)-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C6)-, halo-alcoxi(c1-C4)alquilo(C1-C6)-, alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6)-, halo-alcoxi(C1- C4)alcoxi(C2-C6)-, hidroxi-alquilo(C1-C6)-, hidroxi-alcoxi(C2-C6)-, ciano-alquilo(C1-C4)-, ciano-alcoxi(C2-C6)-, carboxi-alcoxi(C1-C6)-, alcoxicarbonil(C1-C4)alcoxi(C1-C6)-, alcoxicarbonilo(C1-C4)alquenilo(C2-C4)-oxi-, carboxi- alquenilo(C2-C4)-, alcoxicarbonilo(C1-C4)alquenilo(C2-C4)-, cicloalquil(C3-C6)alcoxi(C1-C4)-, cicloalcoxi(C3-C6)-, heterocicloalquilo de 4-6 miembros-alcoxi(C1-C4)-, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros-oxi-, en el que los grupos halo-alquilo(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1-C4)-, halo-alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C6)-, o halo-alcoxi(C1- C4)alcoxi(C2-C6)- contienen 2 o 3 atomos halo, y
    en el que los restos cicloalquilo(C3-C6) del cicloalquilo(C3-C6)-alcoxi(C1-C4)- o cicloalcoxi(C3-C6)- estan opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) y alcoxi(C1-C4)- alcoxi(C2-C6);
    en el que el resto heterocicloalquilo de 4-6 miembros del heterocicloalquilo de 4-6 miembros-alcoxi(C1-C4)-, o heterocicloalquilo de 4-6 miembros-oxi- esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) y alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C6);
    Z es arilalquilo(C1-C4)-, sustituido con R4, R5, R6 y R7, en el que:
    R4 es H, halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi(C1- C4)- esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); y
    cada uno de R5, R6 y R7 esta independientemente seleccionado de H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi- alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); o Z es fenilo o piridilo sustituido con R8, R9 y R10, en el que:
    R8 y R9 estan ubicados en atomos adyacentes y tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos forman un grupo heterodclico de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, cuyo grupo heterodclico de 5 miembros esta sustituido con R11;
    en el que uno de R10 o R11 es H, halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, o aminocarbonilo, donde el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi(C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); y
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    el otro de R9 10 o R11 es H, hidroxilo, halogeno, -CF3, hidroxi-alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4); o Z es pirazolilo, que tiene la formula:
    imagen2
    en la que:
    12 1
    R es H, metilo o hidroximetilo;
    R13 es metilo, trifluorometilo o hidroximetilo;
    R14 es H OH, o alquilo(C1-C3); o
    R12 y R13, tomados junto con los atomos a los cuales estan unidos, forman un anillo carbodclico o un anillo heterodclico de 6 miembros sustituido con R15 y R16, en el que el anillo heterodclico contiene 1 atomo de nitrogeno;
    en el que R15 y R16 se selecciona cada uno independientemente de H, halogeno, ciano, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi(C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4)-, y aminocarbonilo, en los que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi(C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); con la condicion de que el compuesto no sea:
    W-[(3,4-difluorofenil)metil]-6-[(metil)sulfonil]-4-quinazolinamina,
    W-[(3,4-diclorofenilo)metil]-6-(metiltio)-4-quinazolinamina,
    W-[(3-fluoro-4-metoxifenilo)metil]-6-(metiltio)-4-quinazolinamina, o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es H.
  3. 3. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que R2 es -SO2Ra.
  4. 4. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Ra es un grupo
    alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo,
    alcoxi(C1-C2), y alcoxi(C1-C2)alcoxi(C2-C3)- o Ra es un grupo heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo(C1-C4) independientemente seleccionados.
  5. 5. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2CH2OH o tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
  6. 6. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es H, halogeno, hidroxi, alquilo(C1-C3), alquenilo(C2-C3), halo alquilo(C1-C2), alcoxi(C1-C4), halo alcoxi- (C1-C3)-, cicloalquilo(C5- C6)alcoxi-(C1-C3), heterociclo-oxi alquilo de 5-6 miembros, alcoxi (C1-C3)alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alcoxi(C2-C4)-, carboxi- alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C3)carbonilalcoxi(C1-C4)- o hidroxi alcoxi(C2-C4).
  7. 7. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es H, cloro, -CH2CH3, -CH=CH2, -OH, -OCH3, -OCF2H, -OCH(CH3)2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2Cl, -OCH2CH2OH, - OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -OC(CH3)2CO2CH2CH3, ciclohexilmetiloxi o tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-.
  8. 8. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que Z es benzotiazolilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-C4), halo-alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4).
  9. 9. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que Z es pirazolilo, R12 y R13 son cada uno metilo y R14 es H.
  10. 10. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es H;
    R2 es -SRa o -SO2Ra, y Ra es CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2CH2OH o tetrahidro-2H-piran-
    4-ilo;
    R3 es H, cloro, -CH2CH3, -CH=CH2, -OH, -OCH3, -OCF2H, -OCH(CH3)2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2Cl, - OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OH, -
    OC(CH3)2CO2CH2CH3, ciclohexilmetiloxi o tetrahidro-2H-piran-4-iloxi-; y
    Z es benzo[d]tiazol-5-ilo o 5-fluoro-1H-indazol-3-ilo, o Z es pirazolilo, en el que R12 es H o metilo, R13 es metilo o
    trifluorometilo y R14 es H o metilo.
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  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es
    W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-quinazolinamina,
    W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfoml]-4-quinazolinamina,
    6-(ferc-butilsulfoml)-W-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)quinazolin-4-amina,
    W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinazolinamina,
    2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinazolinil]sulfonil}etanol,
    W-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfoml)-4-quinazolinamina,
    W-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinazolinamina,
    2-((4-((4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-7-metoxiqumazolin-6-il)sulfonil)etanol,
    W-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfoml]-4-quinazolinamina,
    W-(4,5-dimetiMH-pirazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfoml]-4-quinazolinamina,
    6-(ferc-butilsulfoml)-W-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina,
    6-(ferc-butilsulfonil)-W-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il)quinazolin-4-amina,
    W-(6-(ferc-butiltio)-7-metoxiqumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-metoxiqumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    W-(6-(isopropilsulfoml)-7-metoxiqumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-ol,
    W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-etoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-etoxiquinazolin-4-il)-W-etilbenzo[d]tiazol-5-amina,
    2- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)etanol, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(difluorometoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2,2,2-tnfluoroetoxi)qumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(metoximetoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(ciclohexilmetoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    3- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, (R)-1-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-2-ol, W-(6-(terc-butilsulfoml)-7-propoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2-(metiltio)etoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(7-(2-bromoetoxi)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    4- (benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butiltio)quinazolin-7-ol, W-(6-(ferc-butiltio)-7-isopropoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-isopropoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    etil 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)-2-metilpropanoato,
    2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)-2-metilpropan-1-ol,
    W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfoml]-7-eteml-4-quinazolinamina,
    W-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfoml]-7-etil-4-quinazolinamina,
    W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-cloroqumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    6-(ferc-butilsulfoml)-7-cloro-W-(4,5-dimetiMH-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina,
    6-[(1,1-dimetiletil)sulfoml]-W-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il)-7-(metiloxi)-4-quinazolinamina,
    6-(ferc-butilsulfoml)-W-(4-cloro-3-metoxifenil)-7-metoxiqumazolin-4-amma,
    5- ((6-(ferc-butilsulfoml)-7-metoxiqumazolin-4-il)amino)-2-clorofenol,
    6- (terc-butilsulfoml)-7-metoxi-A/-(3-metil-1H-indazol-6-il)quinazolin-4-amina, 6-(ferc-butilsulfoml)-W-(4-cloro-2-fluorofeml)-7-metoxiquinazolin-4-amina, 6-(ferc-butilsulfoml)-W-(1H-indazol-6-il)-7-metoxiqumazolin-4-amina, 6-(ferc-butilsulfoml)-W-(4,5-dimetiMH-pirazol-3-il)-7-metoxiqumazolin-4-amina, (E)-3-(4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)prop-2-en-1-ol, 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)etanol,
    (R) -metil 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propanoato,
    (S) -metil 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propanoato,
    metil 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propanoato, (R)-2-((4-(benzo[
    d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol,
    (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol,
    2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)propan-1-ol,
    W-(6-(ferc-butilsulfiml)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    2- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)acetamida, acido 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)acetico, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2-(metilsulfoml)etoxi)qumazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, W-(6-(ferc-butilsulfoml)-7-(2-(isopropilsulfoml)etoxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    3- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)acnlato de (E)-metilo, (E)-3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)acnlamida, acido (E)-3-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfoml)quinazolin-7-il)oxi)acnlico, W-(6-(ferc-butilsulfonil)-7-(viniloxi)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    4- (benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-N,N-dimetilquinazolin-6-sulfonamida,
    4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-N-isopropil-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
    W-(7-metoxi-6-(pirrolidin-1-ilsulfonil)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    W-(7-metoxi-6-(morfolinosulfonil)quinazolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
    4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-A/-(2-hidroxietil)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
    5 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinazolin-6-sulfonamida,
    4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-A/-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida, 1-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)pirrolidin-3-ol, 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-A/-(2-hidroxipropil)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida, 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-W-(2-metoxietil)quinazolin-6-sulfonamida,
    10 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-W-(oxetan-3-il)quinazolin-6-sulfonamida,
    4-(benzo[d7tiazol-5-ilamino)-A/-(2-(dimetilamino)etil)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida, acido 1-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)pirrolidine-2-carbox^lico, 1-(4-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il)sulfonil)piperazin-1-il)etanona, W-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-sulfonamida,
    15 4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-7-metoxi-W-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinazolin-6-sulfonamida,
    o una sal del mismo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 11 que es 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)- quinazolin-7-il)oxi)etanol, o una sal del mismo.
  13. 13. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que la sal es una sal 20 farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto.
  14. 14. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 13, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  15. 15. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 14, que comprende ademas uno o mas compuestos farmaceuticamente activos adicionales.
    25 16. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 13, para su
    uso en terapia.
  16. 17. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 13, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por inhibicion de RIP2 quinasa que se selecciona de uveftis, smdrome febril asociado con enzima convertidora de interleucuina-1, dermatitis, lesion aguda de pulmon,
    30 diabetes mellitus tipo 2, artritis, artritis reumatoide, un trastorno intestinal inflamatorio, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano y extra-intestinal, prevencion de lesion de isquemia de reperfusion en trasplante de organos solidos, esteatohepatitis no provocada por el alcohol, esteatohepatitis provocada por el alcohol, hepatitis autoinmune, asma, enfermedad de injerto contra hospedador, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome de Blau/sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de 35 Wegner y enfermedad pulmonar intersticial.
  17. 18. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que la enfermedad o trastorno es smdrome de Blau.
  18. 19. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que la enfermedad o trastorno es colitis ulcerativa.
    40 20. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion
    17, en el que la enfermedad o trastorno es enfermedad de Crohn.
  19. 21. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide.
  20. 22. Uso del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 13, en la 45 fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por RIP2 quinasa que
    se selecciona de uveftis, smdrome febril asociado con enzima convertidora de interleucina-1, dermatitis, lesion aguda de pulmon, diabetes mellitus tipo 2, artritis, artritis reumatoide, un trastorno intestinal inflamatorio, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano y extra-intestinal, prevencion de lesion de reperfusion por isquemia en trasplante de organos solidos, esteatohepatitis no provocada por el alcohol, 50 esteatohepatitis provocada por el alcohol, hepatitis autoinmune, asma, enfermedad de injerto contra hospedador, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome de Blau/sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegner y enfermedad pulmonar intersticial.
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CA (1) CA2845630C (es)
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DO (1) DOP2014000033A (es)
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ES (1) ES2615749T3 (es)
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TW (1) TWI547494B (es)
WO (1) WO2013025958A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2829131C (en) * 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
WO2014128622A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
US20160024114A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-28 Oncodesign S.A. Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
BR112017004035B1 (pt) * 2014-09-17 2023-11-14 Oncodesign Precision Medicine (OPM) Inibidores macrocíclicos de rip2 quinase e composições farmacêuticas
GB201506872D0 (en) * 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JP2019514878A (ja) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
AU2018208422B2 (en) 2017-01-10 2021-11-11 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclene derivatives as pest control agents
WO2018130437A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN112638905A (zh) * 2018-08-28 2021-04-09 南京明德新药研发有限公司 作为rip2激酶抑制剂的喹唑啉类衍生物
WO2020094613A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nod2 inhibitors for the treatment of hereditary periodic fevers
JP7124266B2 (ja) 2020-05-28 2022-08-24 幸水 深谷 柑橘類果実製造方法および柑橘類果実
BR112022026904A2 (pt) 2020-07-02 2023-01-24 Bayer Ag Derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
WO1998005647A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Dow Agrosciences Llc Quinolinium derivatives having fungicidal activity
NZ334125A (en) * 1996-09-25 2000-10-27 Zeneca Ltd Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
IL142257A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
RU2002110461A (ru) 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
WO2001055116A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
US7371765B2 (en) 2000-08-09 2008-05-13 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
AR035791A1 (es) 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuesto n,n-diheterociclico de amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y proceso para la preparacion del compuesto
AU2002245709A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026666A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
HU229477B1 (en) 2001-12-24 2014-01-28 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20040122161A1 (en) 2002-12-21 2004-06-24 Paul Charles W. Hot melt adhesive based on acrylic block copolymers
NZ540698A (en) 2002-12-24 2008-05-30 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP1636195A1 (en) 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
US7687502B2 (en) 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
US20070299092A1 (en) 2004-05-20 2007-12-27 Wyeth Quinone Substituted Quinazoline and Quinoline Kinase Inhibitors
WO2005120509A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
ATE445617T1 (de) 2004-12-22 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Ag Chinolinderivat, dessen verwendung, herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006108059A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
ITMI20052008A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Ctg Pharma S R L Nuovi antimalarici derivati della 4-aminochinolina
FR2902100A1 (fr) 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
US7511063B2 (en) 2006-08-16 2009-03-31 Schering Corporation High affinity quinoline-based kinase ligands
JP2008063278A (ja) 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
KR20090077914A (ko) 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
SG174774A1 (en) 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
WO2008119771A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Clanotech Ab Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CA2964162C (en) 2007-06-01 2019-12-31 Wyeth Llc Treatment of imatinib resistant leukemia using 4-aminoquinoline-3-carbonitriles having mutation in the bcrabl gene
CN101362719B (zh) 2007-08-06 2012-04-18 北京师范大学 喹啉类衍生物以及包含其的组合物
US7790746B2 (en) 2007-10-12 2010-09-07 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US7939546B2 (en) 2007-10-12 2011-05-10 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US9028693B2 (en) 2007-12-07 2015-05-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Apparatus for countercurrent chromatography
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US20090226443A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and egfr antagonists
CA2739302A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Brendan C. Bender Treatment method
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
US20130005726A1 (en) 2010-03-08 2013-01-03 Derek Abbott Compositions and methods for treating inflammatory disorders
EP2552211A4 (en) 2010-03-26 2013-10-23 Glaxo Group Ltd INDAZOLYL-PYRIMIDINE AS KINASEHEMMER
WO2011120026A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Glaxo Group Limited Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
EP2552208A4 (en) 2010-03-31 2014-07-09 Glaxo Group Ltd IMIDAZOLYL-IMIDAZOLES AS KINASE INHIBITORS
ES2552977T3 (es) 2010-05-07 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
UY33549A (es) 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
RU2568258C2 (ru) 2011-02-28 2015-11-20 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Замещенные соединения хинолина и способы их использования
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) * 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
WO2014128622A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CO6880068A2 (es) 2014-02-28
CN103874495A (zh) 2014-06-18
AU2012296411A1 (en) 2014-03-06
EP2744501B1 (en) 2016-11-30
US20180258056A1 (en) 2018-09-13
IL230902A0 (en) 2014-03-31
US9994529B2 (en) 2018-06-12
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PE20141408A1 (es) 2014-10-29
SG2014009526A (en) 2014-05-29
EA201490474A1 (ru) 2014-11-28
JP2014525937A (ja) 2014-10-02
US20190194145A1 (en) 2019-06-27
EP2744501A4 (en) 2015-03-18
TW201321377A (zh) 2013-06-01
CN103874495B (zh) 2016-04-20
CL2014000398A1 (es) 2014-08-01
US10717711B2 (en) 2020-07-21
AU2012296411B2 (en) 2017-02-16
BR112014003693A2 (pt) 2017-03-07
DOP2014000033A (es) 2014-06-01
NZ621314A (en) 2016-02-26
MA35434B1 (fr) 2014-09-01
US20140206688A1 (en) 2014-07-24
MX2014001879A (es) 2014-05-30
WO2013025958A1 (en) 2013-02-21
CR20140079A (es) 2014-06-25
EA025436B1 (ru) 2016-12-30
JP6090801B2 (ja) 2017-03-08
TWI547494B (zh) 2016-09-01
EP2744501A1 (en) 2014-06-25
US9604938B2 (en) 2017-03-28
CA2845630A1 (en) 2013-02-21
US20170152233A1 (en) 2017-06-01
KR20140054246A (ko) 2014-05-08

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