CN103857288A - 作为激酶抑制剂的氨基-喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式化合物，其中R1、R2、R3和Z在本文中定义；并且涉及其制备与使用方法。

Description

作为激酶抑制剂的氨基-喹啉
发明背景
发明领域
本发明涉及抑制RIP2激酶的4-氨基-喹啉及其制备和使用方法。具体地，本发明涉及作为RIP2激酶抑制剂的取代的4-氨基-喹啉。
背景技术
受体相互作用蛋白-2(RIP2)激酶，其也被称为CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2，是参与先天性免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由通过过渡(IM)区域连接的N-末端激酶域和C-末端半胱天冬酶-募集域(CARD)组成((1998)J.Biol.Chem.273，12296-12300；(1998)CurrentBiology8，885-889；和(1998)J.Biol.Chem.273，16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD的蛋白(例如NOD1和NOD2)间的相互作用((2000)J.Biol.Chem.275，27823-27831和(2001)EMBO reports2，736-742)。NOD1和NOD2为细胞质受体，其在先天性免疫监视中起到重要作用。它们识别出革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌病原体并分别通过特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸(即DAP)和胞壁酰基二肽(MDP)激活((2007)JImmunol178，2380-2386)。
激活后，RIP2激酶结合NOD1或NOD2，并且似乎主要地起到分子支架的功能，来将参与NF-κB和***素激活蛋白激酶的活化的其它激酶(TAK1，IKKα/β/γ)连接在一起((2006)Nature Reviews Immunology6，9-20)。RIP2激酶经历了赖氨酸-209上的K63-连接的多聚泛素化，其促进了TAK1的募集((2008)EMBO Journal27，373-383)。这个翻译后修饰是信号传导所必需的，因为该残基变异体阻止NOD1/2介导的NF-kB的激活。RIP2激酶还在丝氨酸-176和其它可能的残基上发生自磷酸化作用((2006)CellularSignalling18，2223-2229)。使用激酶失活变异体(K47A)和非选择性小分子抑制剂的研究已经证明了RIP2激酶的活性对调节RIP2激酶表达和信号传导的稳定性是十分重要的((2007)Biochem J404，179-190和(2009)J.Biol.Chem.284，19183-19188)。
已证实RIP2-依赖性信号传导的失调与自身炎症性疾病相关联。在NOD2的NACHT-域中的功能增强变异引起Blau综合征、早发性结节病、特征在于葡萄膜炎的儿科肉芽肿病、皮炎和关节炎((2001)Nature Genetics29，19-20；(2005)Journal of Rheumatology32，373-375；(2005)CurrentRheumatology Reports7，427-433；(2005)Blood105，1195-1197；(2005)European Journal of Human Genetics13，742-747；(2006)American Journal ofOphthalmology142，1089-1092；(2006)Arthritis&Rheumatism54，3337-3344；(2009)Arthritis&Rheumatism60，1797-1803；和(2010)Rheumatology49，194-196)。在NOD2LRR-域中的变异体与节段性回肠炎的易感性密切相关((2002)Am.J.Hum.Genet.70，845-857；(2004)European Journal of HumanGenetics12，206-212；(2008)Mucosal Immunology(2008)1(Suppl1)，S5–S9.1，S5-S9；(2008)Inflammatory Bowel Diseases14，295-302；(2008)ExperimentalDermatology17，1057-1058；(2008)British Medical Bulletin87，17-30；(2009)Inflammatory Bowel Diseases15，1145-1154和(2009)Microbes and Infection11，912-918)。NOD1中的变异体已与哮喘((2005)Hum.Mol.Genet.14，935-941)、早发性和肠外炎性肠病((2005)Hum.Mol.Genet.14，1245-1250)相关。遗传和功能学研究也已经指出RIP2-依赖性信号传导在多种其它肉芽肿病，例如结节病((2009)Journal of Clinical Immunology29，78-89和(2006)Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases23，23-29)和韦格纳肉芽肿((2009)Diagnostic Pathology4，23)中的作用。
RIP2激酶活性的强效性、选择性小分子抑制剂将阻断RIP2-依赖的促炎性信号传导，从而在特征在于RIP2激酶活性增加和/或失调的自身炎症性疾病中提供治疗益处。
发明概述
本发明涉及6,7-二取代-4-氨基-喹啉。具体地，本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0000406277440000031
其中：
R1为H、-SO2(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)；
R2为-SORa或-SO2Ra，其中Ra任选地被(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基取代，其中：
所述(C1-C6)烷基任选地被一个或两个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C(=O)(C1-C4烷基))、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(SO2(C1-C4烷基))、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C3-C7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基及(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述C3-C7环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-，(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
且其中所述杂芳基为5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，且任一所述4-7元杂环烷基包含一个选自N、O和S的杂原子，任一所述5-6元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子以及任选地还包含一个或两个氮原子，且任一所述9-10元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子以及任选地还包含1、2或3个氮原子；
R3为卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C4)烷基-、羟基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-或(C3-C6)环烷氧基-，其中所述卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-包含2个或3个卤原子且其中所述(C3-C6)环烷氧基-基团的(C3-C6)环烷基部分任选地被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
Z为苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选地被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z为苯基，其被R8、R9和R10取代，其中：
R8和R9位于相邻的原子上，它们与其连接的原子一起形成5-元杂环基团，该杂环基团包含1、2或3个各自独立选自N、O和S的杂原子，该5-元杂环基团被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：
Figure BDA0000406277440000041
其中：
R12为甲基或三氟甲基(-CH3或-CF3)；
R13为H、甲基、羟甲基或三氟甲基(-CH3、-CH2OH或-CF3)；
R14为H或(C1-C3)烷基；或
R12和R13，与它们所连接的原子一起形成被R15和R16取代的6元碳环或杂环，其中所述杂环包含1个氮原子；
其中R15和R16各自独立选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
条件是所述化合物不是N-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)亚磺酰基]-4-喹啉胺或3-[[7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉基]氨基]-4-甲基-苯酚；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
式(I)的化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，为RIP2激酶的抑制剂。
因此，本发明也涉及一种抑制RIP2激酶的方法，该方法包括将式(I)的化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐与细胞接触。
本发明还涉及一种治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括对有需要的患者(人类或其他哺乳动物，尤其是人类)给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐。RIP2激酶介导的疾病或障碍的实例包括葡萄膜炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、早发性和肠外炎性肠病和肉芽肿病，例如结节病、Blau综合征、早发性结节病和韦格纳肉芽肿病。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍的药物组合物，其中所述组合物包含式(I)的化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1表明对大鼠给药实施例1的化合物，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的组合的细胞因子响应。
图2表明对大鼠给药实施例5的化合物，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的组合的细胞因子响应。
图3表明对大鼠给药实施例23的化合物，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的IL-8细胞因子响应。
图4表明对大鼠给药实施例31的化合物，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的IL-8细胞因子响应。
发明详述
在整个说明书中所提供的式(I)的各种基团和取代基的可选定义旨在个别地具体描述在本文中公开的各化合物物质，以及一个或多个化合物物质的组。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任一组合。本发明的化合物仅为那些本领域技术人员认为“化学稳定”的化合物。
本领域技术人员也将理解当Z为吡唑基时，本发明化合物可以以吡唑异构体形式存在，如式(I-A)和式(I-B)所示：
Figure BDA0000406277440000061
当R14为H时，本发明化合物可以以互变异构体(I-A)和(I-B)存在，且可如式(I-C)所示。
Figure BDA0000406277440000062
当R14为(C1-C3)烷基时，本发明化合物可以以式(I-A)或式(I-B)所表示的区域异构体或以其混合物而存在。
此外，根据进一步的取代，本领域技术人员将理解本发明化合物可存在其它互变异构体形式。本文所描述化合物的所有互变异构体形式均包含在本发明的范围内。应当理解，提及本发明中命名的化合物时，也包括所述命名化合物的所有互变异构体以及所述命名化合物互变异构体的任一混合物。
本文所用术语“烷基”表示饱和的、直链或支链烃部分。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和戊基。术语"C1-C4烷基"表示具有1到4个碳原子的烷基基团或部分。
当术语"烷基"与其它取代基(例如"卤代烷基"或"羟基烷基"或"芳基烷基")组合使用时，术语"烷基"旨在包含二价的直链或支链烃原子团。例如，"芳基烷基"旨在表示所述原子团：烷基芳基，其中所述烷基部分为二价直链或支链碳原子团以及所述芳基部分如本文所定义，并且代表为苄基基团(-CH2-苯基)中的键合排列；“卤代(C1-C4)烷基”或“(C1-C4)卤代烷基”旨在表示在包括1到4个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子上具有一个或多个可以相同或不同的卤原子的原子团(该烷基部分为直链或支链碳原子团)，并且代表性实例为三氟甲基(-CF3)。
本文所用术语“环烷基”表示非芳香的、饱和的、环状的烃环。术语“(C3-C8)环烷基”表示非芳香的环状烃环，其具有3到8个环碳原子。用于本发明的“(C3-C8)环烷基”基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊烷基、环己基、环庚基和环辛基。
“烷氧基”表示通过氧连接原子连接的烷基原子团。术语“(C1-C4)烷氧基”表示通过氧连接原子连接的具有至少1个和最多4个碳原子的直链或支链烃原子团。用于本发明“(C1-C4)烷氧基”基团实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
“芳基”表示包含芳香的、一价的单环或双环烃基团的基团或部分，其包含6到10个碳环原子，其可稠合一个或多个环烷基环。
通常，在本发明化合物中，芳基为苯基。
杂环基团可为杂芳基或杂环烷基基团。
“杂环烷基”表示饱和的或部分不饱和的基团或部分(包含3到10个环原子)，其包含非芳香的、一价的单环或双环基团，除非另外规定，否则其包含1到4个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的说明性实例包括但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基(pyrrolidyl或pyrrolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl或tetrahydrofuranyl)、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基、1,3-氧杂硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和1,5,9-三氮杂环十二烷基。
在本发明的一些化合物中，杂环烷基基团包括4-元杂环烷基基团，其包含一个杂原子，所述基团例如氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
在本发明的其它化合物中，杂环烷基基团包括5-元杂环烷基基团，其包含一个选自氮、氧和硫的杂原子，且任选地包含一个或两个另外的氮原子，或任选地包含一个另外的氧或硫原子，所述基团例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、1,3-二氧杂环戊烷基和1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-酮-基。
在本发明的其它化合物中，杂环烷基基团为6-元杂环烷基基团，其包含一个选自氮、氧和硫的杂原子且任选地包含一个或两个另外的氮原子或一个另外的氧或硫原子，例如哌啶基(piperidyl或piperidinyl)、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基和1,3-二噻烷基。
“杂芳基”表示包含芳香的、一价的单环或双环原子团(其包含5到10环原子)的基团或部分，其包含1到4个选自氮、氧和硫的杂原子。这个术语也包括含5到10个环原子(其中包含1到4个选自氮、氧和硫的杂原子)的双环杂环芳基化合物，其中包含芳基环部分与杂环烷基环部分稠合。杂芳基的说明性实例包括但不限于，噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基(furanyl或furyl)、异噻唑基、异
Figure BDA0000406277440000083
唑基、
Figure BDA0000406277440000084
唑基、
Figure BDA0000406277440000085
二唑基、噻唑基、吡啶基(pyridyl或pyridinyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、***基、四唑基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、色烯基、色满基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基和异噻唑基。
在一些实施方案中，出现在本发明化合物中的所述杂芳基基团为5元和/或6元单环杂芳基基团。可选的5元杂芳基基团包含一个氮、氧或硫环杂原子，以及任选地包含1、2或3个另外的氮环原子。可选的6元杂芳基基团包含1、2、3或4个氮环杂原子。可选的5或6元杂芳基基团包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、异
Figure BDA0000406277440000091
唑基、
Figure BDA0000406277440000092
唑基、
Figure BDA0000406277440000093
二唑基、噻唑基、***基和四唑基或吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
在其它实施方案中，出现在本发明化合物中的所述杂芳基基团为9元或10元双环杂芳基基团。可选的9-10元杂芳基基团包含一个氮、氧或硫环杂原子，以及任选地包含1、2、3或4个另外的氮环原子。
在本发明的一些化合物中，杂芳基包括9元杂芳基基团，其包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并
Figure BDA0000406277440000094
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000406277440000095
二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、苯并1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-酮基(2-氧杂-1,3-苯并氧杂硫杂环戊烷基)、嘌呤基和咪唑并吡啶基。
在本发明的一些化合物中，杂芳基包括10元杂芳基基团，其包括色烯基、色满基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、四氢喹啉基、噌啉基和蝶啶基。
应理解术语杂环、杂环基、杂芳基、杂环烷基包括稳定的杂环状基团，其中一个环氮杂原子任选地被氧化(例如含N-氧化物的杂环基团，例如吡啶-N-氧化物)或其中一个环硫杂原子任选地被氧化(例如包含砜或亚砜部分的杂环基团，例如四氢噻吩-1-氧化物(四氢噻吩亚砜)或四氢噻吩-1,1-二氧化物(四氢噻吩砜))。
“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接到碳原子上形成一个羰基部分(C=O)。术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”(hydroxy或hydroxyl)旨在表示-OH原子团。
本文所用术语“本发明化合物”或“该发明化合物"表示如上文所定义的式(I)化合物，其为任何形式，即，任何盐或非盐形式(例如以游离酸或碱的形式，或以盐的形式，尤其是药学上可接受的盐)以及其任一生理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，以及固体形式(例如无定形或晶体形式，尤其是多晶形式)，溶剂合物形式，包括水合物形式(例如单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物。
本文所用术语“任选取代的”表示基团或环(例如环烷基、杂环烷基和杂芳基环)可不被取代和基团或环被一个或多个具体取代基取代。
本发明还涉及式(I)的化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-SO2(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)；
R2为-SORa或-SO2Ra，其中Ra任选地被(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基取代，其中：
所述(C1-C6)烷基任选地被一个或两个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C3-C7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-，其中所述C3-C7环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
且其中所述杂芳基为5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，且任一所述4-7元杂环烷基包含一个选自N、O和S的杂原子，任一所述5-6元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子以及任选地还包含一个或两个氮原子，且任一所述9-10元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子以及任选地还包含1、2或3个氮原子；
R3为卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C4)烷基-、羟基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-或(C3-C6)环烷氧基-，其中所述卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-包含2个或3个卤原子，且其中所述(C3-C6)环烷氧基基团的(C3-C6)环烷基部分任选地被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
Z为苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选地被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z为苯基，其被R8、R9和R10取代，其中：
R8和R9位于相邻的原子上，它们与其连接的原子一起形成5-元杂环基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、O和S的杂原子，该5-元杂环基团被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：其中：
R12为甲基或三氟甲基(-CH3或-CF3)；
R13为H、甲基或三氟甲基(-CH3或-CF3)；
R14为H或(C1-C3)烷基；或
R12和R13，与它们所连接的原子一起形成被R15和R16取代的6元碳环或杂环，其中所述杂环包含1个氮原子；
其中R15和R16各自独立选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
条件是所述化合物不是N-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)亚磺酰基]-4-喹啉胺或3-[[7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉基]氨基]-4-甲基-苯酚(参见WO98/13350和Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)，17(21)，5886-5893)。
在本发明的一个实施方案中，R1为H。在其它实施方案中，R1为-SO2(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷基)；特别是-SO2CH3或-COCH3。在其它实施方案中，R1为(C1-C2)烷基；特别是-CH3。在具体的实施方案中，R1为H或-CH3；通常地，R1为H。
在另一实施方案中，R2为-SORa。在又一实施方案中，R2为-SO2Ra。
在另一实施方案中，Ra为(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基；
其中所述(C1-C6)烷基任选地被1或2个各自独立选自羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-SO2(C1-C4)烷基和C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基的取代基取代，其中所述C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；和
其中所述C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
在另一实施方案中，Ra为(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被1个或2个各自独立选自羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-SO2(C1-C4)烷基和C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基的取代基取代，其中所述C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
在另一实施方案中，Ra为C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，其中所述C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基任选地被1到3个各自独立选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
当Ra为杂环烷基或杂芳基基团时，应理解所述杂环烷基或杂芳基基团通过环碳原子与-SORa或-SO2Ra部分的硫原子相连。
在另一实施方案中，Ra为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被1个或2个各自独立选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-、C3-C6环烷基(任选地被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)、4-6元杂环烷基(任选地被(C1-C4)烷基取代)、5-6元杂芳基(任选地被(C1-C4)烷基取代)、苯基或9-10元杂芳基的取代基取代。
在另一实施方案中，Ra为C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，其中：
所述C3-C6环烷基任选地被1个或2个各自独立选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-的取代基取代，
所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自(C1-C4)烷基或苄基的基团取代，其中所述4-6元杂环烷基包含一个选自N、O和S的杂原子，
所述5-6元杂芳基任选地被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代，其中所述5-6元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子或包含一个氮原子以及第二个选自N、O和S的杂原子，其任选地包含另外的杂原子氮原子，和
所述苯基任选地被氨基取代。
在另一实施方案中，Ra为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被1个或2个各自独立选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-、C3-C6环烷基(任选地被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)、4-6元杂环烷基(任选地被(C1-C4)烷基取代)、5-6元杂芳基(任选地被(C1-C4)烷基取代)、苯基和9-10元杂芳基的取代基取代。
在另一实施方案中，Ra为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-的取代基取代。
在另一实施方案中，Ra为C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被1个或2个各自独立选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-的取代基取代。
在另一实施方案中，Ra为4-6元杂环烷基，其中所述4-6元杂环烷基任选地被1个或2个独立地选自(C1-C4)烷基或苄基的基团取代，其中所述4-6元杂环烷基包含一个选自N、O和S的杂原子。
在另一实施方案中，Ra为5-6元杂环烷基，其任选地被1个或2个独立地选自(C1-C4)烷基的基团取代，其中所述5-6元杂环烷基包含一个选自N、O和S的杂原子。在一个具体实施方案中，所述任选取代的5-6元杂环烷基包含一个氧杂原子。
在另一实施方案中，Ra为5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选地被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代，其中所述5-6元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子或包含一个氮原子和选自N、O和S的第二个杂原子以及任选地包含一个另外的氮原子。在另一实施方案中，Ra为6元杂芳基，其任选地被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代，其中所述6元杂芳基包含一个或两个氮原子。
在另一实施方案中，Ra为苯基，其中所述苯基任选地被氨基取代。
在另一实施方案中，Ra为5-6元杂环烷基，其中所述5-6元杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的(C1-C4)烷基基团取代；其中所述5-6元杂环烷基基团包含1个选自N、O和S的杂原子。
在另一实施方案中，Ra为(C1-C4)烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基，其中：
所述(C1-C4)烷基任选地被选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-和C3-C6环烷基(任选地被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)的取代基取代，和
所述四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基任选地被1个或2个独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
在另一实施方案中，Ra为未取代的(C1-C4)烷基或被选自羟基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的取代基取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，Ra为四氢吡喃基，其中所述四氢吡喃基基团任选地被1个或2个独立选择的(C1-C4)烷基基团取代。在另一实施方案中，Ra为四氢呋喃基，其中所述四氢呋喃基基团任选地被1个或2个独立选择的(C1-C4)烷基基团取代。在另一实施方案中，Ra为哌啶基，其中所述哌啶基基团任选地被1个或2个独立选择的(C1-C4)烷基基团取代。
在一个具体实施方案中，Ra为-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OCH3、四氢-2H-吡喃-4-基、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基、(3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基。
在可选的实施方案中，Ra为-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH或四氢-2H-吡喃-4-基。在另一具体实施方案中，Ra为-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、四氢呋喃-3-基或1-甲基-哌啶-4-基-。
在另一实施方案中，R3为卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C4)烷基-或羟基(C2-C6)烷氧基-。在另一实施方案中，R3为卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C4)烷基-或羟基(C2-C6)烷氧基-。在另一实施方案中，R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、卤代(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羟基(C1-C3)烷基-或羟基(C2-C3)烷氧基-。在另一实施方案中，R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、卤代(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羟基(C1-C3)烷基-或羟基(C2-C3)烷氧基-。在一个可选的实施方案中，R3为氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或2-羟基乙氧基-。在一个具体的实施方案中，R3为氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基或羟基乙氧基-。
在另一实施方案中，Z为苯基或苯基(C1-C4)烷基-，其中任一苯基(包括苯基(C1-C4)烷基-的苯基部分)被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
各R5、R6和R7独立地选自H、羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
具体地，Z为苯基，其被1、2或3个各自独立选自羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
更具体地，Z为苯基，如下式所示：
Figure BDA0000406277440000161
其中：
RZ1为H、卤素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；具体地，RZ1为H或甲基；
RZ2为H、卤素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
RZ3为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
RZ4为羟基、羟基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在一个更具体的实施方案中，Z为3-甲氧基-4-氯-苯基或2-甲基-5-(羟甲基)-苯基。
在另一实施方案中，Z为被R8、R9和R10取代的苯基，其中：
R8和R9位于相邻的原子上，它们与其连接的原子一起形成5-元杂环基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、O和S的杂原子，该5-元杂环基团被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代，且R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
具体地，Z为苯并噻唑基，其任选地被1个或2个各自独立选自卤素、(C1-C4)烷基、-CF3和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。更具体地，Z为任选取代的苯并噻唑-6-基，其任选地被氯、氟、-CF3、甲基或甲氧基取代。在一个具体的实施方案中，Z为苯并噻唑-6-基。
在另一实施方案中，Z为被R8、R9和R10取代的吡啶基，其中：
R8和R9为相邻的原子，它们与其连接的原子一起形成5-元杂环基团，其包含1、2或3个各自独立选自N、O和S的杂原子，该5-元杂环基团被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代以及R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
在另一实施方案中，Z为吡唑基，R12为甲基或三氟甲基，R13为H、甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基。在另一实施方案中，Z为吡唑基，R12和R13独立地选自甲基和三氟甲基，且R14为H或甲基。在一个具体的实施方案中，Z为吡唑基，R12为甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H。
在另一实施方案中，Z为吡唑基，其被R12和R13取代，其中：
R12和R13为相邻的原子，它们与其连接的原子一起形成6元碳环或杂环，其被R15和R16取代；
其中R15为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R16为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，其中Z为9元双环杂芳基基团，其中所述9元双环杂芳基基团为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，其通过所述吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基团的5元环(吡唑环)部分的可取代的碳环原子连接到喹啉基-氨基(NR1)部分，其中所述吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基在6元环(苯环或吡啶环)部分被1个或2个各自独立选自羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
在另一实施方案中，Z为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基团，其中所述Z的基团任选地被1个或2个各自独立选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基取代。在一个具体实施方案中，Z为4-氯-1H-吲唑-3-基、5-氯-1H-吲唑-3-基、6-氯-1H-吲唑-3-基、7-氯-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5,7-二氟-1H-吲唑-3-基、6,7-二氟-1H-吲唑-3-基、5-甲氧基-1H-吲唑-3-基或5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐：
Figure BDA0000406277440000181
其中R1、R2、R3、R12和R13如本文所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及抑制RIP2激酶的方法，包括将所述激酶与式(III)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0000406277440000191
其中R1、R2和R3如本文所定义，和
RZ1为H、卤素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；具体地，RZ1为H；
RZ2为H、卤素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
RZ3为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
RZ4为羟基、羟基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
在一些式(I)、(II)和(III)化合物或其盐中：
R1为H；
R2为-SORa或-SO2Ra，和Ra为(C1-C4)烷基或5-6元杂环烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-的取代基取代，以及所述5-6元杂环烷基任选地被1个或2个独立选择的(C1-C4)烷基基团取代，其中所述5-6元杂环烷基基团包含1个选自N、O和S的杂原子；和
R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、卤代(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羟基(C1-C3)烷基-或羟基(C2-C3)烷氧基-。
在一些式(I)、(II)和(III)化合物或其盐中：
R1为H；
R2为-SORa或-SO2Ra，和Ra为-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH或四氢-2H-吡喃-4-基；和
R3为氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基或乙氧基。
在一些式(I)、(II)和(III)化合物或其盐中：
R1为H；
R2为-SORa或-SO2Ra，和Ra为-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OCH3、四氢-2H-吡喃-4-基、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基、(3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基；和
R3为氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或2-羟基乙氧基-。
在如上文所定义的式(I)化合物或其盐的一个实施方案中，Z为3-甲氧基-4-氯-苯基或2-甲基-5-(羟甲基)-苯基。
在如上文所定义的式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，Z为吡唑基，R12为甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H。
在如上文所定义的式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，Z为苯并噻唑-6-基。
在如上文所定义的式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，Z为4-氯-1H-吲唑-3-基、5-氯-1H-吲唑-3-基、6-氯-1H-吲唑-3-基、7-氯-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5,7-二氟-1H-吲唑-3-基、6,7-二氟-1H-吲唑-3-基、5-甲氧基-1H-吲唑-3-基或5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基。
本发明的具体化合物为：
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)-4-喹啉胺；
6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
2-((4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)磺酰基)-2-甲基丙烷-1-醇；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
2-((4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)磺酰基)乙醇；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-(((3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
N-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹啉胺；
N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹啉胺；
2-{[4-{[4-氯-3-(甲氧基)苯基]氨基}-7-(甲氧基)-6-喹啉基]磺酰基}乙醇；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹啉胺；
2-{[4-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹啉基]磺酰基}乙醇；
N-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
2-{[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-7-(甲氧基)-6-喹啉基]磺酰基}乙醇；
6-(异丙基磺酰基)-7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-乙氧基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；
7-氯-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-氯-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-氯-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)-7-甲基喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基喹啉-4-胺；
7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
(3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇；
7-乙氧基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-甲氧基-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-(甲磺酰基)-4-喹啉胺；
7-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-溴-6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；
7-溴-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-胺；
7-溴-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-胺；
7-溴-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇；
2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙醇；
6-(叔丁基磺酰基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；
7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙醇；
(3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
本发明所选的化合物是：
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙醇；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
本发明特别的化合物是：
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；尤其是，6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
实施例1-83提供了本发明的代表性化合物。
因此，本发明化合物包括式(I)化合物，尤其是式(I)、(II)或(III)化合物以及本文所描述的具体化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及一种抑制RIP2激酶的方法，该方法包括将本发明化合物与细胞接触。在另一实施方案中，本发明涉及治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的人类患者给药治疗有效量的本发明化合物。本发明还涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物在抑制RIP2激酶和/或治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍中的用途。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称中心(也表示为手性中心)，因此可以各自的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体的形式或以其混合物的形式存在。手性中心，例如手性碳，特别是手性-SO-部分，也可出现在本发明化合物中。当未具体指明本发明化合物或本文中任何化学结构的手性中心的立体化学时，其结构包含所有个别的立体异构体和所有混合物。例如，(R)-6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺和(S)-6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺两者都包含在6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺中。因此，包含一个或多个手性中心的式(I)化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集混合物或对映异构体纯的个别立体异构体来使用。
包含一个或多个不对称中心的根据式(I)的化合物的个别的立体异构体可以通过本技术领域人员已知的方法拆分。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体(例如连接有手性配体的硅胶)或手性溶剂中。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离操作之一转化成另一化学实体时，需要其他步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成其他异构体。
应理解本发明化合物的固体形式可以晶型、非晶型或其混合物存在。所述晶型也可展现多晶型(即出现不同晶型的能力)。这些不同晶型，通常已知为“多晶型物”。多晶型物有相同的化学组成，但是不同的堆积(packing)、几何排列和其他可描述的晶体固态的性质。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常展现不同的熔点、IR谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域一般技术人员将会理解，可制备不同多晶型物，例如，通过改变或调整在结晶/重结晶化合物中所用的条件。
由于其在药物中潜在的用途，式(I)化合物的盐优选为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括在Berge，Bighley and MonkhouseJ.Pharm.Sci(1977)66，pp1-19中所描述的那些。术语"药学上可接受的盐"涵盖本发明化合物的非毒性盐。
当本发明化合物为碱(包含碱性部分)时，所需盐形式可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)处理游离碱，或用有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸等)处理，或用吡喃糖苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)处理，或用α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)处理，或用氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)处理，或用芳香酸(例如苯甲酸或桂皮酸)处理，或用磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)处理。
由形成非毒性盐的酸形成合适的加成盐，其实例包括乙酸盐、对氨基苯甲酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、二亚甲基水杨酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐、己基间苯二酸盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、富马酸氢盐(hydrofumarate)、磷酸氢盐、氢碘酸盐、马来酸氢盐(hydromaleate)、琥珀酸氢盐(hydrosuccinate)、羟萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺盐、草酸盐、草酰乙酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、软脂酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、丙酮酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三氟乙酸盐和戊酸盐。
酸加成盐的其它实例包括焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、乙炔-1,6-二酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐类，例如二甲苯磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
如果发明的基本化合物以盐的形式被分离，那么所述化合物对应的游离碱可以用本领域已知的任一合适的方法制备，包括用无机碱或有机碱处理所述盐，使用比所述化合物游离碱的pKa更高的无机碱或有机碱形式更合适。
当本发明化合物为酸(包含酸性部分)时，所需盐形式可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机碱处理游离酸，所述无机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的说明性实例包括有机盐，其衍生自例如甘氨酸和精氨酸的氨基酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺，例如N-甲基-D-葡萄糖胺、二乙胺、异丙胺、三甲胺、乙二胺、二环己胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明具体化合物可与一个或多个当量的酸(如果化合物包含碱性部分)或碱(如果化合物包含酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包含所有可能的化学计量和非化学计量盐形式。
同时具有碱性和酸性两部分的本发明化合物可以以两性离子的形式存在，碱性部分形成酸加成盐或酸性部分形成碱盐。
本发明还提供本发明化合物药学上可接受的盐(例如盐酸盐)转化为本发明化合物的另一种药学上可接受的盐(例如硫酸盐)。
对于以晶体形式存在的式(I)化合物的溶剂合物，包括式(I)化合物的溶剂合物的盐，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶时溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包含非水溶剂例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或者它们可包含溶剂水(该溶剂被掺入到晶格中)。其中水为溶剂(该溶剂被并入晶格中)的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物含化学计量量的水合物以及包含可变量水的组分。本发明包括所有该类溶剂合物，特别是水合物。应理解术语“盐，尤其是药学上可接受的盐或水合物”包含式(I)化合物的盐、式(I)化合物药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物、式(I)化合物盐的水合物以及式(I)化合物药学上可接受的盐的水合物。
由于式(I)化合物旨在用于药物组合物，将容易理解其各自以基本上纯的形式优选提供，例如至少60%的纯度，更合适为至少75%的纯度，以及优选为至少85%，尤其至少98%的纯度(%指重量百分比)。所述化合物的不纯的制备品可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。
一般合成方法
式(I)化合物可通过使用下列反应式中描述的合成操作或通过有机化学技术人员的知识来获得。这些反应式提供的合成方法适用于应用合适前体制备具有多种不同取代基的本发明化合物，如果需要则将其适当地保护，来与本文概括的反应实现相容。需要的话，随后进行脱保护，然后得到通常公开的化合物。尽管仅显示了式(I)化合物的反应式，但其例示了用于制备本发明化合物的方法。
中间体(用于制备本发明化合物的化合物)也可以以盐的形式存在。因此，当提及中间体时，短语“式(数字)化合物”表示具有该式结构的化合物或其药学上可接受的盐。
反应式1：通过缩合苯胺与米氏酸(Meldrum’s acid)，接着环合成羟基喹啉，合成6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉。用POCl3可实现羟基喹啉到氯喹啉的转化。
Figure BDA0000406277440000291
反应式2：可从二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮通过形成环氧化物，接着转化为硫杂环丙烷然后还原为硫醇来制备4-甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇。
Figure BDA0000406277440000292
反应式3：可从二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮合成β-取代的四氢吡喃基硫醇。β-位发生烃基化反应，接着还原生成醇。分离非对映异构体后，顺式异构体可进行甲磺酰化反应并用硫醇钾盐处理。在还原条件下除去乙酰基，得到硫醇。
Figure BDA0000406277440000301
反应式4：根据与反应式3类似的方法，可从市售获得的吡喃酮合成其它取代的四氢吡喃基硫醇。
Figure BDA0000406277440000302
反应式5：二草酸二乙酸与丙腈发生烃基化反应，接着与肼缩合得到3-氨基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
反应式6：5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的合成可从2-氯-5-氟-3-吡啶甲酸的酰胺化开始。还原所得的酰胺生成腈，接着与腙反应得到氮杂吲唑。
Figure BDA0000406277440000311
反应式7：通过在酸的存在下将4-氯喹啉与合适的胺进行微波或加热，可将“Z”取代基连接至喹啉母核。在钯催化的条件下将硫化物引入。用Fe(III)Cl和一当量的高碘酸或小心地加入过硫酸氢钾(oxone)处理该硫化物得到亚砜。与过量过硫酸氢钾进一步反应得到砜。
Figure BDA0000406277440000312
反应式8：或者，“Z”基团可在钯催化形成硫化物之后和在硫化物的氧化之前引入。
反应式9：在另一个方法中，“Z”基团可在钯催化生成硫化物和硫化物的氧化后作为最后步骤引入。但是，如反应式3和4所示，在“Z”基团引入后氧化可生成更少的N-氧化物副产物。
Figure BDA0000406277440000321
反应式10：3-溴-4-磺酰基苯胺可从2-溴-1-氟-4-硝基苯合成。用硫醇置换芳基氟化物，接着氧化形成砜，得到磺酰基硝基苯。硝基苯通过在这一反应式中与Sn(II)Cl反应或在反应式7中与铁/乙酸反应被还原生成苯胺。
Figure BDA0000406277440000322
反应式11：7-溴喹啉可通过合适的硝基苯合成。将所述硝基苯还原生成苯胺，接着与米氏酸反应得到亚胺，其可环合成羟基喹啉核。通过与POCl3反应可引入氯官能团。然后在最后步骤中引入“Z”基团。
Figure BDA0000406277440000323
反应式12：4,7-二氯-6-碘喹啉可通过苯胺与[(乙氧基)亚甲基]丙二酸二乙酯缩合，然后环合成芳基酯来合成。酯水解并脱羧后，可使用POCl3将该羟基喹啉转化为氯喹啉。
反应式13：可通过用异丙基硫醇钠盐处理7-甲氧基喹啉来实现脱甲基。
Figure BDA0000406277440000332
反应式14：羟基乙基取代的喹啉可通过烷基化反应式13的羟基喹啉来合成。
Figure BDA0000406277440000333
反应式15：或者，在引入“Z”基团或砜之前通过烷基化反应引入羟基乙基取代基。
反应式16：可通过脱甲基甲氧基喹啉，接着一锅法烷基化/脱羧的反应顺序引入二氟甲氧基来形成7-二氟甲氧基喹啉。
Figure BDA0000406277440000341
反应式17：可通过先引入3-氨基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯到喹啉核，然后还原为醇来合成羟甲基取代的含吡唑的化合物。
Figure BDA0000406277440000342
反应式18：随着脱甲基7-甲氧基取代基，羟基化的砜经历内部环合形成环状的砜。
反应式19：含6-四氢吡喃基磺酰基的喹啉可直接烷基化引入α-甲基，具体地，当R3为烷基(甲基或乙基)时。
Figure BDA0000406277440000351
本发明化合物尤其可用于治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍，特别是葡萄膜炎、结合白介素-1转换酶(ICE，也被称为半胱天冬酶-1)的发热综合征、皮炎、急性肺损伤、Ⅱ型糖尿病、关节炎(特别是类风湿性关节炎)、炎性肠障碍(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、早发性和肠外炎性肠病、预防响应于心脏手术、器官移植、败血病和其它损伤导致的缺血在实体器官(特别是肾)中的缺血再灌注损伤、肝脏疾病(非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和自身免疫性肝炎)、过敏性疾病(例如哮喘)、移植反应(例如移植物抗宿主疾病)、自身免疫性疾病(例如***性红斑狼疮和多发性硬化症)和肉芽肿病(例如结节病、Blau综合征、早发性结节病、韦格纳肉芽肿病以及间质性肺疾病)。
本发明化合物尤其可用于治疗葡萄膜炎、ICE发热、Blau综合征、早发性结节病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、韦格纳肉芽肿病以及间质性肺疾病。
治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍，或更广泛地，治疗免疫介导的疾病包括但不限于，过敏性疾病、自身免疫性疾病、移植排异反应的预防等，可使用本发明化合物以单一治疗或双重或多重组合进行治疗来实现，尤其是用于治疗顽固性病例，例如与其它抗炎药物和/或抗TNF药物的组合，其可根据本领域已知的治疗有效量进行给药。
例如，本发明化合物可以与皮质激素和/或抗TNF药物组合给药治疗Blau综合征、早发性结节病；或与抗TNF生物制剂或其他抗炎性生物制剂组合使用治疗节段性回肠炎；或与5-ASA(5-氨基水杨酸)或柳氮磺吡啶组合使用治疗溃疡性结肠炎；或与低剂量皮质激素和/或甲氨喋呤组合使用治疗韦格纳肉芽肿病或结节病或间质性肺疾病；或与生物制剂(例如抗TNF药物、抗IL-6药物等)组合使用治疗类风湿性关节炎；或与抗IL6剂和/或甲氨喋呤组合使用治疗ICE发热。
合适的抗炎药物的实例包括皮质激素，尤其是低剂量皮质激素(例如
Figure BDA0000406277440000361
(***))和抗炎性生物制剂(例如(抗-IL6R单抗)和
Figure BDA0000406277440000363
(抗-CD20单抗))。合适的抗TNF药物的实例包括抗TNF生物制剂(例如
Figure BDA0000406277440000364
(依那西普))、
Figure BDA0000406277440000365
(阿达木单抗)、
Figure BDA0000406277440000366
(英夫利昔单抗)和
Figure BDA0000406277440000367
(戈利木单抗))。
本发明还提供了式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，其用于治疗中，尤其是用于治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍，例如本文中所引用的疾病和障碍中。
本发明还提供了式(I)化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)在制备用于治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍，例如本文中所引用的疾病和障碍中的用途。
在治疗上的“有效量”是指如上文所定义，当给予有此需要的患者该类治疗时，足够达到治疗效果的化合物的量。因此式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是指：当给予有此需要的人时，足以调节或抑制RIP2激酶活性，使介导的疾病症状的活性降低、减缓或受阻的量。给定化合物的量依据多种因素而改变，例如具体化合物(例如，效能(pIC50)、有效性(EC50)和具体化合物的生物半衰期)、疾病病症及其严重程度、所需治疗患者的个体差异(例如，年龄、体型和体重)，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物治疗的持续时间和给药的时间期限(给药间的时间期限和给药时机，例如，饭前/随餐/饭后)根据需治疗的哺乳动物的个性(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药学特性)、疾病或障碍及其严重程度和特定的药物组合物及其使用方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。
“治疗”或“疗法”是指患者的疾病症状至少有所减轻。减轻疾病症状的治疗方法包括本发明化合物在任一常规可接受方法中的使用，例如用于阻止、阻滞、预防、治疗或治愈所介导的疾病或障碍。使用本发明化合物可容易治疗的具体的疾病和障碍在本文中描述。
本发明化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括***给药和局部给药。***给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻通道吸入。局部给药包括施于皮肤。
在一定时间内，本发明化合物可给药一次或根据给药方案以不同的时间间隔给药一定次数。例如，剂量可以每天给药一、二、三或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。本发明化合物的合适给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的疾病或障碍、待治疗的疾病或障碍的严重程度、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个别患者对于给药方案的反应或由于个别患者需要随时间变化来进行调整。
对于治疗用途而言，本发明化合物通常(但不必须)在给药患者前配制成药物组合物。因此，本发明也涉及药物组合物，其包含本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备和包装成散装形式，其中可以提取有效量的本发明化合物然后给予患者，例如用粉末、糖浆和注射用溶液。或者，本发明的药物组合物可被制备和包装成单位剂型。对于口服给药，例如，可给药一个或多个片剂或胶囊。所述药物组合物的量至少包含治疗有效量的本发明化合物(即式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐)。当制备单位剂型时，本发明的药物组合物通常包含1mg到1000mg的本发明化合物。
本发明的药物组合物通常包含一种本发明化合物。但是，在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种本发明化合物。此外，本发明的药物组合物还可任选地包含一种或多种其他的药学活性化合物。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”表示在给药形式中涉及的或与组合物相容的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，使得避免对患者给药时将实质性地降低本发明化合物的疗效的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其为药学上可接受。
本发明化合物和药学上可接受的赋形剂或辅料通常被配制成通过所需给药途径适于给药患者的剂型。常规的剂型包括(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的那些，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳剂、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据具体的所选剂型而变化。此外，可根据在组合物中的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药患者后促进本发明化合物从一个器官或身体部分运载或运输至另一器官或身体部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学上可接受的赋形剂可选择其提高患者顺应性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其他成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有若干本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower PublishingLimited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物是使用本技术领域人员已知的技术和方法制备的。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体给药剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体给药剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体给药剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
实施例
用下列实施例来说明本发明。这些实施例不是为了限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供关于制备和使用化合物、组合物和本发明方法的指导。虽然本发明所描述了具体的实施方案，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可作出各种变化和修改。
本文中描述的中间体和最终化合物的命名是通过命名软件产生的。本领域技术人员将理解在某些情况下，对于一个用结构描述的化合物，该软件将以该化合物的互变异构体来命名。应理解，提及任何给定命名的化合物或用结构描述的化合物时，均包括该类化合物所有互变异构体及其互变异构体的任一混合物。
在下列实验说明中，可使用下列缩写：
Figure BDA0000406277440000391
Figure BDA0000406277440000401
Figure BDA0000406277440000411
制备1
6-溴-4-氯-7-(甲氧基)喹啉
Figure BDA0000406277440000412
步骤1.5-({[4-溴-3-(甲氧基)苯基]氨基}亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮：在105℃，将2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(8.5g，58mmol)在原甲酸三甲酯(50mL，450mmol)中回流1小时。然后加入4-溴-3-甲氧基苯胺(10.5g，50.4mmol)，再继续回流一小时。过滤悬浮液，固体用MeOH洗涤并真空干燥得到5-({[4-溴-3-(甲氧基)苯基]氨基}亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(17g，49mmol，96%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm1.68(s，6H)，3.90(s，3H)，7.11(dd，J=8.6Hz，2Hz，1H)，7.43(d，J=2Hz，1H)，7.59(d，J=8.6Hz，1H)，8.64(s，1H)，11.23(br.s.，1H)。
步骤2.6-溴-7-(甲氧基)-4-喹啉醇：在230℃，向二苯醚(68mL，420mmol)中加入5-({[4-溴-3-(甲氧基)苯基]氨基}亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(15g，42mmol)，混合物搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入己烷中。过滤沉淀物并用己烷洗涤。真空下干燥棕色固体过夜得到6-溴-7-(甲氧基)-4-喹啉醇(10g，33mmol，79%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm3.94(s，3H)，5.99(dd，J=7.4Hz，1.2Hz.1H)，7.05(s，1H)，7.86(dd，J=7.4Hz，5.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，11.68(br.s.，1H)。MS(m/z)254，256(M+H+)。
步骤3.6-溴-4-氯-7-(甲氧基)喹啉：在110℃，将6-溴-7-(甲氧基)-4-喹啉醇(4.17g，16.41mmol)在磷酰氯(7.73mL，82mmol)中搅拌1小时。冷却反应混合物，缓慢将其倾倒至加冰的饱和的碳酸钠中并搅拌。过滤得到的悬浮液，所得固体用水冲洗，真空干燥过夜，得到6-溴-4-氯-7-(甲氧基)喹啉(4.6g，16mmol，97%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm4.05(s，3H)，7.61(s，1H)，7.65(d，J=4.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.81(d，J=4.8Hz，1H)。MS(m/z)272，274(M+H+)。
下列中间体可按类似方法合成：
Figure BDA0000406277440000421
制备2
6-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺
Figure BDA0000406277440000422
80℃，在封闭管中将6-溴-4-氯-7-(甲氧基)喹啉(0.42g，1.5mmol)和4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(0.17g，1.5mmol)在EtOH(3mL)中的混合物加热16小时。将反应混合物冷却，加入Et2O(10mL)。将沉淀物6-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺过滤，干燥后得到棕色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm12.63(br.s.，1H)，10.42(br.s.，1H)，9.10(s，1H)，8.47(d，J=7.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.71(d，J=6.8Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.23(s，3H)，1.85(s，3H)；MS(m/z)347，349(M+H+)。
下列化合物可按类似方法合成。除了乙醇，异丙醇可用作溶剂。
Figure BDA0000406277440000423
制备3
4-甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇
Figure BDA0000406277440000431
步骤1：1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷：在室温，N2环境下，分批将NaH(5.19g，130mmol，矿物油中60%)加至双颈圆底烧瓶(500mL)的三甲基碘化亚砜悬浮液(28.6g，130mmol)的DMSO(200mL)中。继续搅拌一个小时，然后经约5分钟，滴加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10g，100mmol)的DMSO(10mL)溶液。反应混合物在室温搅拌1小时，然后倒置冰水中(300mL)，用Et2O(2x200mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷(4.9g，42.9mmol，43.0%收率)，其为无色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ:1.52–1.59(m，2H)1.89(ddd，J=13.20，8.40，4.67Hz，2H)2.71(s，2H)3.79–3.95(m，4H)。
步骤2：6-氧杂-1-硫杂螺[2.5]辛烷：将硫脲(133mg，1.75mmol)加至1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷(200mg，1.752mmol)的MeOH(5mL)溶液中，搅拌反应混合物，在80℃加热4小时。过滤在反应过程中形成的沉淀物。滤液用Et2O(100mL)稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到无色油状物6-氧杂-1-硫杂螺[2.5]辛烷(216mg，1.659mmol，95%收率)。1H NMR(氯仿-d)δ:3.97(dt，J=11.3，4.1Hz，2H)，3.76(ddd，J=11.5，9.2，2.8Hz，2H)，2.49(s，2H)，2.22(ddd，J=13.4，9.5，3.9Hz，2H)，1.55(d，J=13.4Hz，2H)。
步骤3：4-甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇：将LiAlH4的THF溶液(0.40mL，0.80mmol)滴加至回流中的6-氧杂-1-硫杂螺[2.5]辛烷(200mg，1.54mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应搅拌1个小时，然后冷却至0℃，并用水(1mL)淬灭。将混合物搅拌10分钟，用Et2O(2x10mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶柱(10g)中纯化并用10%的EtOAc己烷溶液洗脱得到所需产物(94mg，46%)，其为无色油状物。1H NMR(氯仿-d)δ:3.78(dd，J=6.8，3.3Hz，4H)，1.73–1.84(m，2H)，1.64–1.73(m，3H)，1.51(s，3H)。
制备4
反式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇
Figure BDA0000406277440000441
步骤1：3-甲基四氢-4H-吡喃-4-酮：将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2g，20.0mmol)和HMPA(3.5mL，20.0mmol)的THF(70mL)溶液滴加至冷却到-78℃的LDA(庚烷/THF/苯乙烷中的2.0M溶液，12.0mL，24.0mmol)的THF(100mL)溶液中。搅拌5分钟后，将MeI(6.25mL，100mmol)的THF(30mL)溶液加至上述溶液中，将反应温热至0℃并保持2小时，然后温热至室温保持10分钟，然后再次冷却至0℃。用NH4Cl(饱和溶液)将反应混合物淬灭并用Et2O(2x200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗制混合物用10-20%的Et2O/DCM溶液在硅胶柱(100g)上纯化，得到橙色油状物3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.2g，19.30mmol，96%收率)。1H NMR(氯仿-d)δ：4.12–4.32(m，2H)，3.67–3.81(m，2H)，2.60–2.74(m，1H)，2.54(dt，J=17.1，6.1Hz，1H)，2.41(dt，J=14.1，2.7Hz，1H)，1.01(d，J=6.8Hz，3H)。
步骤2：反式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇：将三乙酰氧基硼氢化钠(8.47g，40.0mmol)加至3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.28g，20.0mmol)的DCE(50mL)溶液中，接着加入乙酸(3.4mL，59.9mmol)，反应混合物在室温搅拌16小时。反应用水淬灭，用Et2O(3x20mL)萃取。合并有机层萃取物，用碳酸氢钠(饱和溶液)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用50-60%的EtOAc己烷溶液在硅胶柱(100g)上纯化反应混合物，得到两个产物(其结构通过nOe实验确定)：
反式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(206mg，9%收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：0.97(d，J=13.39Hz，3H)1.63–1.87(m，3H)3.10(d，J=11.37Hz，1H)3.43–3.58(m，3H)3.90–3.99(m，1H)。
顺式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(790mg，34%收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：0.96(d，J=6.57Hz，3H)1.58–1.66(m，1H)1.92(m，J=12.66，4.64，2.46，2.46Hz，2H)2.96–3.07(m，1H)3.35(td，J=9.85，4.55Hz，1H)3.44(td，J=11.87，2.27Hz，1H)3.86(dd，J=12.25，3.66Hz，1H)3.97–4.03(m，1H)。
步骤3：甲磺酸(顺式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)酯：在0℃将甲磺酰氯(0.63mL，8.06mmol)加至顺式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(780mg，6.71mmol)的DCM(20mL)溶液中，然后加入三甲胺(1.87mL，13.43mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后用水淬灭，用DCM(2x30mL)萃取。有机层用碳酸氢钠(饱和溶液)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到无色油状物甲磺酸(顺式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)酯(1.4g，7.21mmol，107%收率)，其无需纯化用于下一步中。
步骤4：硫代乙酸(反式-S-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)酯：将硫代乙酸钾(882mg，7.72mmol)加至顺式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(500mg，2.57mmol)的DMA(8mL)溶液中，反应在80℃加热24小时。反应冷却至室温并用Et2O(3x30mL)萃取。合并萃取物并用水(2x20mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到的所需产物硫代乙酸(反式-S-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)酯(445mg，2.55mmol，99%收率)为红色油状物(TLC上为单一斑点)，其无需纯化用于下一步中。
步骤5：反式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇：将氨(2.0M的MeOH溶液，10.400mL，20.80mmol)加至硫代乙酸(反式-S-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)酯(440mg，2.52mmol)中，反应混合物在40℃加热12小时。反应完成后，真空浓缩混合物，得到橙色固体。固体在ISCO硅胶柱(25g)上纯化，使用10-20%的EtOAc己烷溶液洗脱得到所需产物反式-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇(71mg，0.54mmol，21.27%收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：1.02–1.08(m，3H)1.76–1.95(m，2H)2.05–2.15(m，1H)3.13(m，J=9.00，4.28，4.28，2.40Hz，1H)3.42–3.58(m，2H)3.64(dt，J=11.49，4.48Hz，1H)3.88–3.96(m，1H)。
制备5
(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇
Figure BDA0000406277440000461
步骤1：2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇：将三乙酰氧基硼氢化钠(14.88g，70.2mmol)加至2,6-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(3g，23.41mmol)的DCE(60mL)溶液中，然后加入乙酸(8.1mL，140mmol)，将反应混合物在室温搅拌20小时。用水将反应淬灭，用Et2O(3x50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到所需产物2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇，其为无色油状物(3g，23.04mmol，98%收率)。1H NMR(氯仿-d)δ：1.19–1.26(m，6H)1.83(d，J=12.13Hz，2H)1.93(dd，J=12.00，4.67Hz，2H)3.58–3.68(m，1H)3.75–3.85(m，1H)3.93(m，1H)。
步骤2：甲磺酸(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)酯：将甲磺酰氯(2.16mL，27.7mmol)加至2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(3g，23.04mmol)的DCM(100mL)溶液中，接着加入Et3N(6.42mL，46.1mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，用水淬灭。将反应混合物用DCM(2x50mL)萃取，有机层用碳酸氢钠(饱和溶液)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗制混合物在ISCO硅胶柱(40g)上纯化，使用50%的EtOAc己烷溶液洗脱得到白色固体甲磺酸(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)酯(2.17g，10.42mmol，45.2%收率)。1H NMR(氯仿-d)δ：1.26(d，J=6.06Hz，6H)1.40–1.51(m，2H)2.12(dd，J=12.13，4.80Hz，3H)3.03(s，3H)3.42–3.59(m，2H)4.82(s，1H)。
步骤3：硫代乙酸(S-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基))酯：将硫代乙酸钾(2.380g，20.84mmol)加至2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(2.17g，10.42mmol)的DMA(25mL)溶液，反应混合物在65℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，用Et2O(100mL)稀释，有机层用水(2x20mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗制混合物在硅胶柱(50g)上纯化，利用10-20%的EtOAc己烷溶液得到所需产物硫代乙酸(S-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基))酯(1.93g，10.25mmol，98%收率)。1H NMR(氯仿-d)δ：4.03–4.09(m，1H)，3.65(dd，J=6.6，2.3Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.65–1.71(m，4H)，1.18(d，J=6.3Hz，6H)；MS(m/z)189(M+H+)。
步骤4：(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇：将氨(2.0M的MeOH溶液，6.37mL，12.75mmol)加至硫代乙酸(S-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基))酯(500mg，2.66mmol)，反应混合物在23℃搅拌20小时。反应缓慢进行，在40℃再另外加热4小时，接着真空浓缩并在ISCO(硅胶柱25g)上纯化，利用0-10%的EtOAc己烷溶液洗脱得到(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-硫醇(308mg，79%收率)。结构通过nOe实验确定。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：1.20(d，J=6.32Hz，6H)1.58–1.77(m，5H)3.56–3.68(m，1H)3.88–4.04(m，2H)。
以下中间体按类似方法合成，在步骤2中，使用的是对甲苯磺酰氯而不是甲磺酰氯。
Figure BDA0000406277440000471
制备6
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基硫基)-4-喹啉胺
Figure BDA0000406277440000481
方法A：在100℃，在密封的氮气吹扫的管型瓶中，将6-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺(250mg，0.60mmol)、四氢-2H-吡喃-4-硫醇(70mg，0.60mmol)、叔丁醇钾(200mg，1.8mmol)、(氧基二-2,1-亚苯基)双-(二苯基膦)(32mg，0.060mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(55mg，0.06mmol)在3.9mL DMF中的混合物，加热16小时。反应用EtOAc和水稀释，分离各层。浓缩有机层，粗产物用柱色谱(Isco CombiFlash，2N NH3/MeOH在DCM中的0%到10%溶液)纯化得到N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基硫基)-4-喹啉胺(80mg，35%)。MS(m/z)385(M+H+)。1,4-二噁烷也可用作溶剂。在这些情况下，起始的喹啉为盐酸盐，三乙胺的类似物也可被加入。
方法B：或者，偶合反应可按照以下进行：将(氧基二苯-2,1-二基)双(二苯基膦)(0.1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)、叔丁醇钾(1-2当量)、硫醇(1.2当量)和三乙胺(1-3当量)加至喹啉(1当量)的二噁烷(0.1M)溶液中。烧瓶中充有氮气，在氮气下在90℃加热3小时，然后倒入EtOAc中。有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。水层用25%的EtOH二氯甲烷溶液洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩得到棕色油状物。残余物通过Isco CombiFlash纯化。
下列类似物用类似方法制备：
Figure BDA0000406277440000491
Figure BDA0000406277440000492
步骤1.2-氯-5-氟-3-吡啶甲酰胺：将2-氯-5-氟-3-吡啶甲酸(20g，110mmol)溶于DCM(400mL)中，然后在0℃加入DMF(88ul，1.1mmol)。加入DMF之后，在0℃滴加草酰氯(26mL，300mmol)。反应混合物在室温搅拌16个小时，真空浓缩。将所得黄色液体溶于1,4-二噁烷(400mL)中，冷却至0℃，向溶液中鼓泡NH3(气体)(19.4g，1140mmol)30分钟。混合物在室温搅拌16个小时。过滤所得混合物，浓缩滤液得到所需产物，其为白色固体(18g，89%收率)。MS(m/z)175(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.53(d，1H)，8.10(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.88(s，1H)。
步骤2.2-氯-5-氟-3-吡啶甲腈：将2-氯-5-氟-3-吡啶甲酰胺(18g，102mmol)悬浮于DCM(500mL)中，然后在0℃加入三乙胺(31mL，220mmol)。在0℃将三氟乙酸酐(TFAA)(16mL，110mmol)滴加至反应混合物。在0℃，白色的羧酰胺起始物质20分钟后消失，表明该反应的完成。反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释，然后用饱和的NaHCO3(水溶液)洗涤。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液得到棕色残余物。残余物用Isco Combiflash(8%-20%EtOAc/己烷；330g柱)纯化。合并收集到的级分并浓缩得到所需产物，其为白色固体(15g，96%收率)。MS(m/z)157(M+H+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.68(dd，1H)，8.83(d，1H)。
步骤3.5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺：将2-氯-5-氟-3-吡啶甲腈(15.3g，98mmol)溶于1-丁醇(300mL)，然后加入肼的单水合物(16.82mL，293mmol)，接着加入盐酸(4N二噁烷溶液)(0.244mL，0.977mmol)。反应混合物保持在70℃4个小时，过滤收集得到黄色晶状固体(12.5g，84%收率)。MS(m/z)153(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm5.56(s，2H)，7.97(dd，1H)，8.39(m，1H)，12.07(s，1H)。
制备8
步骤1：2-溴-1-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-硝基苯：将碳酸钾(10.37g，75mmol)加至含2-溴-1-氟-4-硝基苯(15g，68mmol)和2-甲基-2-丙硫醇(8.4mL，75mmol)在DMF(45mL)中的溶液的圆底烧瓶中。反应在50℃加热3天，在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc(2x)萃取，合并的有机相用水(3x)和盐水(1x)洗涤，浓缩至干得到2-溴-1-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-硝基苯(19g，66mmol，98%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.47(d，J=2.3Hz，1H)，8.20(dd，J=8.6，2.5Hz，1H)，7.93(d，J=8.6Hz，1H)，1.44(s，9H)
步骤2：(2-溴-4-硝基苯基)(1,1-二甲基乙基)砜：将过硫酸氢钾(49g，80mmol)加至含(2-溴-4-硝基苯基)(1,1-二甲基乙基)硫化物(15g，53mmol)在MeOH(89mL)和水(89mL)中的溶液的圆底烧瓶中。反应在室温搅拌18小时。此时加入额外过硫酸氢钾(25g)、MeOH(30mL)和水(30mL)。24小时后，另外加入过硫酸氢钾(25g)，反应在室温搅拌24小时。反应用1N NaOH中和，加入DCM。用DCM(1x)萃取水层，用盐水(1x)洗涤合并的有机相萃取物，用硫酸镁干燥并通过柱色谱分两批进行纯化(ISCO-Rf，120g，0-30%EtOAc/己烷)得到(2-溴-4-硝基苯基)(1,1-二甲基乙基)砜(9.6g，30mmol，56%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.61(d，J=2.3Hz，1H)，8.43(dd，J=8.6，2.3Hz，1H)，8.27(d，J=8.8Hz，1H)，1.35(s，9H)。
步骤3：3-溴-4-(叔丁基磺酰基)苯胺：将氯化锡(II)二水合物(17g，73mmol)和浓HCl(24mL)在MeOH(49mL)中的溶液冷却至0℃，一次性加入2-溴-1-(叔丁基磺酰基)-4-硝基苯(4.7g，15mmol)。5小时后，将反应冷却至0℃，小心地用6N NaOH(约75mL)中和。加入乙酸乙酯(350mL)，分批过滤混合物(白色沉淀物会阻塞滤纸)。分离滤液层，水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩至干得到3-溴-4-(叔丁基磺酰基)苯胺(3.8g，13mmol，90%收率)。MS(m/z)236，238(M-叔丁基+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.57(d，J=8.8Hz，1H)，6.93(d，J=2.3Hz，1H)，6.64(dd，J=8.8，2.3Hz，1H)，6.41(s，2H)，1.25(s，9H)
下列中间体按类似方法合成：
Figure BDA0000406277440000511
制备9
Figure BDA0000406277440000521
3-溴-4-(甲磺酰基)苯胺：在0℃，将铁(11.13g，199mmol)分批加入至2-溴-1-(甲磺酰基)-4-硝基苯(18.6g，66.4mmol)在乙酸(221mL)中的悬浮液中。反应缓慢温热至室温过夜，然后伴随搅拌缓慢倾倒至水(150mL)、EtOAc(600mL)和2N NaOH(450mL)中。将固体碳酸钠(约300g)缓慢加至棕色溶液直至停止冒泡，溶液pH达到约10。将溶液转移至分液漏斗，分离各层，用EtOAc(1x)萃取水层。浓缩合并的有机萃取物至干，得到3-溴-4-(甲磺酰基)苯胺(10.5g，42.0mmol，63.2%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.66(d，J=8.6Hz，1H)，6.94(d，J=2.0Hz，1H)，6.62(dd，J=8.7，2.1Hz，1H)，6.36(s，2H)，3.19(s，3H)。MS(m/z)250，252(M+H)。
制备10
Figure BDA0000406277440000522
步骤1：{[(3-氯-4-碘苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯：将3-氯-4-碘苯胺(15g，59mmol)溶于[(乙氧基)亚甲基]丙二酸二乙酯(19mL，95mmol)，在回流冷凝管下，加热至160℃保持4个小时。然后取下冷凝管使EtOH沸腾掉。1个小时后，冷却至室温使其固化，打碎，将固体悬浮于己烷中。过滤混合物，用己烷洗涤滤饼若干次，得到灰色固体(23g，91%)。MS(m/z)424.0(M+H)+。
步骤2：7-氯-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸乙酯：在240℃，将{[(3-氯-4-碘苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(18g，43mmol)分批加至二苯醚(100mL，630mmol)。加热反应5个小时，然后冷却至室温。达到室温后，用己烷(150mL)稀释该反应，过滤悬浮液。用己烷(2x100mL)冲洗滤饼，然后真空干燥(6.7g，41%)。
步骤3：7-氯-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸：将7-氯-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸乙酯(6.7g，18mmol)和NaOH(3.5g，89mmol)悬浮于THF(50mL)和水(50mL)中。然后将反应加热至70℃过夜。混合物冷却至室温，部分浓缩除去THF。然后用浓HCl将水溶液酸化。过滤所得悬浮液，用水(2x100mL)洗涤滤饼，然后真空干燥过夜，得到所需产物(6.4g，93%)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.78(s，1H)，13.47(s，1H)，8.97(s，1H)，8.70(s，1H)，7.99(s，1H)。
步骤4：7-氯-6-碘-4-喹啉醇：在240℃，将7-氯-4-羟基-6-碘-3-喹啉甲酸(6.4g，18mmol)分批加入二苯醚(44mL，276mmol)。在冷却至室温前，加热混合物3个小时过夜。用己烷(200mL)稀释反应并超声。过滤悬浮液，用己烷(2x100mL)洗涤滤饼，真空干燥得到所需产物(4.9g，71%)。MS(m/z)306.0(M+H)+。
步骤5：4,7-二氯-6-碘喹啉：将7-氯-6-碘-4-喹啉醇(4.9g，16mmol)悬浮于POCl3(50mL，536mmol)中，在室温搅拌72个小时。然后将混合物浓缩，将残余物冷却至0℃，小心加入饱和Na2CO3水溶液将反应淬灭。过滤所得悬浮液，用水(2x50mL)冲洗滤饼。真空干燥该物质后，将其溶于DCM，浓缩至硅胶。用快速色谱(20-50%的EtOAc己烷溶液)纯化干燥的载样。浓缩级分得到所需产物，其为白色固体(3.4g，63%)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(d，J=4.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.33(s，1H)，7.84(d，J=4.8Hz，1H)；MS(m/z)323.9(M+H)+。
制备11
3-氨基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000406277440000531
将丙腈(1g，18.16mmol)在THF(40mL)中的经搅拌的溶液冷却至-78℃，滴加LDA在庚烷/THF/苯乙烷中的溶液(10.89mL，21.79mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加至冷却至-78℃的草酸二乙酯(2.65g，18.16mmol)的THF(40mL)溶液中。在-78℃搅拌所得溶液2小时，温热至0℃然后加入NH4Cl水溶液淬灭。然后加入3N HCl使得pH=5。分离两个层，用EtOAc(2x100mL)萃取水层。合并萃取物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。部分浓缩后形成黄色沉淀物，过滤。除去剩余的溶剂得到棕色油状物。将剩余的油状物和肼(1.140mL，36.3mmol)溶于乙酸(3mL)和苯(100mL)中，使用DeanStark trap回流16小时。收集1.5mL的水。冷却反应至室温，倒出溶液以使之与烧杯底部的沉淀物分离。真空除去溶剂，加入盐水(20mL)，然后用EtOAc(3x70mL)萃取。用水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤，浓缩得到无色的油状物。将反应所得沉淀物分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠之间，分离各层。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，与上述油状物合并，真空除去溶剂得到白色固体3-氨基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.92g，11.35mmol，62.5%收率)，其为所需产物。1H NMR(氯仿-d)δ：4.37(q，J=7.1Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.38(t，J=7.2Hz，3H)；MS(m/z)170(M+H+)。
实施例1
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺
Figure BDA0000406277440000541
步骤1.6-(叔丁基硫基)-4-氯-7-甲氧基喹啉：将6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉(50g，183mmol)、Pd(Ph3P)4(5.30g，4.59mmol)、碳酸钠(48.6g，459mmol)和1,4-二噁烷(895mL)充氮气10分钟。加入2-甲基-2-丙硫醇(tBuSH；22.75mL，202mmol)，在70℃加热反应4天。将反应冷却至室温，并用100%EtOAc作为洗脱剂快速通过已用EtOAc预湿的硅胶填充柱。含产物的级分用MeOH研磨，合并得到6-(叔丁基硫基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(37.5g，128mmol，69.6%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.79(d，J=4.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.63(d，J=4.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，3.99(s，3H)，1.31(s，9H)。MS(m/z)282。
步骤2.6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉：将过硫酸氢钾(44.6g，72.5mmol)加至6-(叔丁基硫基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(18.5g，63.0mmol)在EtOAc(315mL)和水(315mL)中的溶液中。反应在室温搅拌18小时。分离各层，水层用EtOAc(2x)萃取。浓缩合并的有机萃取物至干，溶于最小量的10%MeOH/DCM中，上样至Biotage340g硅胶柱，通过柱色谱纯化(Biotage SP-1，340g，用100%EtOAc洗脱20分钟，然后用0%-20%MeOH/EtOAc洗脱)。浓缩最干净的级分至干，用EtOAc研磨得到6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(15.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.95(d，J=4.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，7.71–7.79(m，2H)，4.04(s，3H)，1.31(s，9H)。MS(m/z)314。
步骤3.6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺：将浓HCl(2滴)加至6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(4.7g，14.98mmol)和4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.998g，17.97mmol)在EtOH(74.9mL)中的溶液中。反应在70℃加热42小时。浓缩反应至干，其分配在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间。水层用DCM(1x)萃取，合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤，浓缩至干。用1：1乙腈/水(60mL)(2x)研磨该物质，真空烘箱干燥过夜，得到6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺(4.3g，11.07mmol，73.9%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.26(s，1H)，9.32(s，1H)，8.94(s，1H)，8.40(d，J=5.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.41(d，J=5.3Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.20(s，3H)，1.78(s，3H)，1.24–1.38(m，9H)。MS(m/z)389。
实施例2
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)-4-喹啉胺
Figure BDA0000406277440000561
将高碘酸(52mg，0.23mmol)加至氯化铁(III)(1mg，6umol)和N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基硫基)-4-喹啉胺(80mg，0.21mmol)的乙腈(1mL)溶液中，搅拌5分钟。4个小时后，反应用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，用DCM萃取。浓缩有机层，并用硅胶色谱柱(2NNH3/MeOH在DCM中的0%-10%溶液)纯化。纯化后的物质包含一些过氧化的砜，用反相HPLC再纯化得到N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)-4-喹啉胺(10mg，12%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm12.29(br.s.，1H)，9.43–9.62(br.s.，1H)，8.99(s，1H)，8.41(d，J=5.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.49(s，1H)，4.05(s，3H)，3.93(d，J=11.2Hz，2H)，3.81(d，J=7.3Hz，1H)，3.20–3.41(m，2H)，2.20(s，3H)，1.80(s，3H)，1.63–1.73(m，4H)。MS(m/z)401(M+H+)。
实施例3
6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺
Figure BDA0000406277440000571
步骤1：4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)喹啉：将6-溴-4-氯-7-(甲氧基)喹啉(700mg，2.6mmol)、碳酸钠(1.1g，6.4mmol)、1,4-二噁烷(25.5mL)、四(三苯基膦)钯(0)(300mg，0.26mmol)和叔丁基硫醇(0.29mL，2.6mmol)加至微波管型瓶，氮气吹扫10分钟。在80℃加热过夜后，反应仅完成约50%，另外加入四(三苯基膦)钯(0)(150mg)。用氮气吹扫反应10分钟，加入硫醇(290uL)，反应在100℃加热过夜。将反应分配于EtOAc和硫代硫酸钠/碳酸氢钠(5:1，2M)水溶液之间。水层用EtOAc(1x)萃取，合并的有机萃取物干法上样至硅胶。粗产物通过柱色谱(ISCO-Rf(0-100%EtOAc/己烷))纯化得到4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)喹啉(260mg，0.91mmol，36%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.79(d，J=4.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.63(d，J=4.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，3.99(s，3H)，1.32(s，9H)。MS(m/z)282(M+H)。
步骤2：向6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺：将4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)喹啉(250mg，0.89mmol)、4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(99mg，0.89mmol)和EtOH(8.9mL)的混合物中加入2滴浓HCl，在80℃加热1小时。浓缩反应至干，悬浮于DCM中，过滤得到6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺(175mg，0.45mmol，50%收率)，其为盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm14.05(d，J=1.5Hz，1H)，12.67(s，1H)，10.68(s，1H)，8.92(s，1H)，8.44(d，J=6.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.66(d，J=7.1Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.24(s，3H)，1.84(s，3H)，1.30(s，9H)。MS(m/z)357(M+H)。
步骤3：6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺：在室温搅拌6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺(184mg，0.52mmol)、THF(4.9mL)、水(246μl)和过硫酸氢钾(159mg，0.258mmol)的混合物2小时。反应分配于EtOAc和饱和碳酸氢钠之间。水层用EtOAc(1x)萃取，将合并的有机相干法上样至硅胶，用柱色谱(ISCO-Rf，12g，0-20%MeOH/DCM)纯化，得到96mg所需产物和65mg1:1SM/Pdt。用THF(2mL)、水(0.2mL)和过硫酸氢钾(30mg)处理65mg的1:1SM/Pdt。反应搅拌1小时。再次，反应分配于EtOAc与饱和碳酸氢钠之间。水层用EtOAc(1x)萃取，合并的有机相与96mg92%纯度的物质合并，干法上样至硅胶，通过柱色谱(ISCO-Rf，4g，0-20%MeOH/DCM)纯化得到6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺(90mg，0.24mmol，47%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.21(s，1H)，9.13(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34(d，J=5.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.40(d，J=5.3Hz，1H)，3.86–3.98(m，3H)，2.20(s，3H)，1.78(s，3H)，1.17(s，9H)。MS(m/z)373(M+H)。
在第三步中，通过加入等当量的过硫酸氢钾，可生成砜。
以下实施例按类似方法，从源自前述制备或市售可得的合适的喹啉开始制备：
Figure BDA0000406277440000591
实施例5
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000406277440000592
在室温将N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基硫基)-4-喹啉胺(150mg，0.39mmol)和过硫酸氢钾(240mg，0.39mmol)置于THF(1mL)和水(1mL)中并搅拌。LCMS监测反应完成后，将反应浓缩，溶于MeOH中，并用反相HPLC纯化。所需级分用MP-碳酸树脂中和，MP-碳酸树脂用MeOH过滤并冲洗。浓缩滤液，残余物分别溶于2mL水和2mlMeCN中。将溶液超声，过滤所得悬浮液，真空干燥得到标题化合物(29mg，17%)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(br.s.，1H)，9.29(br.s.，1H)，8.96(s，1H)，8.41(d，J=5.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.46(d，J=4.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.88–3.98(m，2H)，3.74–3.88(m，1H)，3.32–3.41(m，2H)，2.20(s，3H)，1.80(s，3H)，1.69(m，4H)；MS(m/z)417(M+H+)。
或者，EtOAc或MeOH可用作溶剂混合物中的有机成分，其有机成分:水性成分的比例变化范围为4:1到1:1。
以下实施例按类似方法，从源自前述制备或市售可得的合适的喹啉开始制备：
Figure BDA0000406277440000593
Figure BDA0000406277440000601
实施例12
6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇
Figure BDA0000406277440000611
在150℃，将6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺(170mg，0.44mmol)和丙-2-硫醇钠(260mg，2.6mmol)溶液在DMF中的溶液加热3小时。残余物用反相色谱(6%到75%的MeCN/水，MeCN中含0.1%TFA，水中含0.1%TFA；5um30x150mm Waters Sunfire柱)纯化。收集级分并浓缩成油。粗制混合物用制备型TLC(用含10%NH4OH的iPrOH洗脱)纯化。刮出所需的斑点，产物溶于MeOH，过滤，蒸发溶剂分离产物6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇(23mg，14%收率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ=8.86(s，1H)，8.04(d，J=6.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.27(d，J=6.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.44(s，9H)，1.93(s，3H)。MS(m/z)375(M+H+)。
实施例13
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺
Figure BDA0000406277440000612
步骤1：4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)喹啉：
方法A：在密封管中，将6-溴-4-氯-7-(甲氧基)喹啉(1.87g，5.42mmol)、碳酸钠(1.44g，13.55mmol)和Pd(PPh3)4(0.31g，0.27mmol)在DMF(30mL)中的溶液脱氧10分钟。加入2-甲基-2-丙硫醇(0.62mL，5.42mmol)。混合物在60℃加热过夜。反应混合物分配于EtOAc和饱和硫代硫酸钠和碳酸氢钠(v/v5:1)的饱和溶液之间。水层用EtOAc萃取两遍，合并的EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用快速色谱柱(0-35%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(1.51g，85%)。MS(m/z)282(M+H)+。或者，该反应可使用NaHCO3作碱或使用1,4-二噁烷作溶剂进行操作。根据底物的不同，反应温度变化范围从50℃到100℃。
方法B：或者，偶合反应按照以下操作进行：将(氧基二苯-2,1-二基)双(二苯基膦)(0.1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)、叔丁醇钾(1.25当量)、硫醇(1.2当量)和三乙胺(3当量)加至喹啉(1当量)的二噁烷(0.1M)溶液中。烧瓶充入氮气，在90℃氮气下加热3小时，之后倒入EtOAc中。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤。水层用25%的EtOH二氯甲烷溶液洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。合并有机相，用MgSO4干燥，浓缩成棕色油状物。残余物用IscoCombiFlash纯化。
步骤2：4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)喹啉：在室温，将4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)喹啉(1.03g，3.66mmol)和过硫酸氢钾(3.37g，5.48mmol)在MeOH(10mL)和水(10mL)中搅拌。一旦反应完成，将其过滤，用MeOH洗涤滤饼。浓缩滤液，溶于EtOAc中，用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。残余物用快速色谱柱(0-50%EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.46g，39%收率)。MS(m/z)314(M+H)+。或者该反应可用THF:水或EtOAc:水作为溶剂***(4:1，2:1，或1:1)。
步骤3：6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺：将4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)喹啉(200mg，0.64mmol)、5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(97mg，0.64mmol)和EtOH(1.5mL)与两滴浓HCl混合在一起，加热至80℃过夜。混合物用MeOH:Et2O稀释并过滤。用Et2O冲洗滤饼。将收集到的固体溶于MeOH中并游离碱化，然后使用MP-碳酸树脂。用MeOH过滤并冲洗该树脂。浓缩滤液，得到所需产物，其为黄色固体(93mg，32%)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.54(br.s.，1H)，10.01(s，1H)，9.05(s，1H)，8.62(br.s.，1H)，8.57(d，J=5.3Hz，1H)，8.17(d，J=8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.28(d，J=5.3Hz，1H)，3.99(s，3H)，1.33(s，9H)；MS(m/z)430(M+H)+。
或者该反应可用NMP或异丙醇作为溶剂和/或在微波反应器中加热至150℃来完成。当使用NMP作溶剂时，将反应混合物直接注入反相HPLC中以纯化。
以下实施例按类似方法，从源自前述制备或市售可得的合适的喹啉开始制备：
Figure BDA0000406277440000641
Figure BDA0000406277440000651
Figure BDA0000406277440000661
Figure BDA0000406277440000671
Figure BDA0000406277440000681
Figure BDA0000406277440000701
Figure BDA0000406277440000711
Figure BDA0000406277440000721
Figure BDA0000406277440000731
实施例66
N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉胺
Figure BDA0000406277440000741
步骤1：5-({[3-溴-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮：将2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(1.7g，12mmol)和原甲酸三甲酯(24mL)的混合物加热回流2h，此时加入3-溴-4-(甲磺酰基)苯胺(3g，12mmol)。反应在105℃搅拌1小时，冷却至室温，过滤。过滤的滤饼用MeOH洗涤，干燥得到5-({[3-溴-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3.5g，8.66mmol，72.2%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.31(s，1H)，8.68(s，1H)，8.25(d，J=2.3Hz，1H)，8.05(d，J=8.8Hz，1H)，7.85(dd，J=8.8，2.3Hz，1H)，3.38(s，3H)，1.69(s，6H)。MS(m/z)404，406(M+H)。
步骤2：7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉醇：在240℃，将5-({[3-溴-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(3.5g，8.6mmol)加至含二苯醚(17mL)的三颈烧瓶。加成反应完成后，将反应冷却至室温，用己烷稀释，过滤。将粗产物溶于DCM，干法上样至硅胶，用柱色谱(Biotage，0-20%MeOH，EtOAc)进行纯化。将所需级分浓缩得到7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉醇(800mg，2.7mmol，31%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.09(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，7.92–8.10(m，2H)，6.18(d，J=7.6Hz，1H)，3.40(s，3H)。MS(m/z)302，304(M+H)。
步骤3：7-溴-4-氯-6-(甲磺酰基)喹啉：将7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉醇(800mg，2.65mmol)和磷酰氯(12.300mL，132mmol)的混合物在110℃加热。2小时后，将反应冷却至室温，浓缩至干。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液小心处理，直至全部剩余POCl3都被中和。将混合物过滤，干燥沉淀物，分离得到7-溴-4-氯-6-(甲磺酰基)喹啉(690mg，2.1mmol，81%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000406277440000752
ppm9.07(d，J=4.8Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.66(s，1H)，8.02(d，J=4.8Hz，1H)，3.53(s，3H)。MS(m/z)320，322(M+H)。
步骤4：N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉胺：将7-溴-4-氯-6-(甲磺酰基)喹啉(500mg，1.6mmol)、1,3-苯并噻唑-5-胺(234mg，1.56mmol)和EtOH(3.1mL)合并，在150℃微波加热10分钟。浓缩反应至干，得到N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉胺，其定量产率的盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.69(br.s.，1H)，9.55(s，1H)，9.48(s，1H)，8.54–8.63(m，2H)，8.40(d，J=8.6Hz，1H)，8.21(d，J=2.0Hz，1H)，7.61(dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，6.97(d，J=6.8Hz，1H)，3.54(s，3H)。MS(m/z)434，436(M+H)。
以下实施例按类似方法，从源自前述制备或市售可得的合适的喹啉开始制备：
Figure BDA0000406277440000751
Figure BDA0000406277440000761
实施例73
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺
Figure BDA0000406277440000762
步骤1.N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺：在150℃，将4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)喹啉(0.20g，0.66mmol)和1,3-苯并噻唑-5-胺(0.10g，0.66mmol)在异丙醇(2mL)中的溶液微波照射15分钟。浓缩反应混合物，用快速色谱柱(0-50%EtOAc/己烷，0-5%MeOH/DCM)纯化得到N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺(0.26g，0.67mmol，94%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm1.28(s，9H)，3.93(s，3H)，6.90(d，J=5.3Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.54(dd，J=8.6Hz，2Hz，1H)，8.02(d，J=2Hz，1H)，8.18(d，J=8.6Hz，1H)，8.42(d，J=5.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.27(s，1H)，9.42(s，1H)。MS(m/z)396(M+H+)。
步骤2.N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺：在室温，将N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺(0.14g，0.34mmol)和过硫酸氢钾(0.32g，0.52mmol)在MeOH(2mL)和水(2mL)中搅拌。过滤反应混合物，滤饼用MeOH洗涤。浓缩滤液，溶于二甲基亚砜，利用反相HPLC纯化(Waters SunFire Prep C18OBD5μm，30x100mm柱，20-30%乙腈/水0.1%TFA，40mL/分钟，10分钟)，得到三氟乙酸盐。盐用饱和碳酸钠碱化该盐，用EtOAc萃取。EtOAc层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩真空干燥得到N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺(0.040g，0.091mmol，26.6%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm1.32(s，9H)，3.98(s，3H)，6.90(d，J=5.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.54(dd，J=8.6Hz，2Hz，1H)，8.03(d，J=2Hz，1H)，8.20(d，J=8.6Hz，1H)，8.50(d，J=5.6Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.43(s，1H)，9.69(s，1H)。MS(m/z)428(M+H+)。
实施例74
2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙醇
Figure BDA0000406277440000771
将6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇(50.0mg，0.134mmol)和碳酸钾(55.4mg，0.401mmol)在DMF(0.65mL)中的悬浮液搅拌2分钟，然后加入2-溴乙醇(47.3μl，0.668mmol)。反应混合物在室温搅拌3天。过滤粗制反应混合物，残余物用Gilson反相色谱柱纯化(6%到75%0.1%TFA的MeCN在0.1%TFA和水；5um30x150mm Waters Sunfire柱)。将收集到的级分蒸发至干得到2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙醇(15.6mg，22%收率)，其为无色油状物。1H NMR(甲醇-d4)δppm9.23(br.s.，1H)，8.38(d，J=7.3Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.76(d，J=7.3Hz，1H)，4.39(t，J=4.5Hz，2H)，4.04(dd，J=5.1，4.3Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.96(s，3H)，1.47(s，9H)。MS(m/z)418，419(M+H+)。
实施例75
6-(叔丁基磺酰基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000406277440000781
步骤1.6-溴-4-氯喹啉-7-醇：将6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉(5g，18.4mmol)置于DCE(15mL)中，之后滴加BBr3(5.20mL，55.0mmol)。然后将反应用微波加热至100℃保持2个小时。该反应小心地用移液管转移至搅拌的MeOH中。然后将悬浮液浓缩。然后将其置于50mL MeOH中，过滤。滤饼用MeOH冲洗一次，真空干燥得到标题化合物(4.82g，99%)。MS(m/z)：258，260(M+H+)。
步骤2.6-溴-4-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉：将碳酸铯(11.34g，34.8mmol)加至6-溴-4-氯喹啉-7-醇(3g，11.6mmol)的DMF(15mL)溶液中。30分钟后，加入2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(2.5mL，23.2mmol)，将反应加热至80℃过夜。将其冷却至室温并浓缩。残余物悬浮于DCM，过滤。浓缩滤液。所得粗产物用快速色谱柱纯化，所得产物为浅棕色固体(750mg，20%)。MS(m/z)：308，310(M+H+)。
步骤3.6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺：将6-溴-4-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉(750mg，2.4mmol)和4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(270mg，2.4mmol)置于NMP(5mL)中，然后加入两滴浓HCl。将反应加热至80℃过夜，然后浓缩。然后将残余物悬浮于5mL DCM中，超声，过滤。固体用DCM洗涤，所得所需产物为黄色固体(820mg，84%)。MS(m/z)：383，385(M+H+)。
步骤4.6-(叔丁基硫基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺：将6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺(410mg，1.07mmol)、Pd2dba3(98mg，0.11mmol)、Xantphos(61.9mg，0.11mmol)和碳酸钠(284mg，2.67mmol)加至管形瓶中，之后排出空气，将管形瓶充满氮气。然后加入1,4-二噁烷(5000μl)，之后加入叔丁基硫醇(133μl，1.18mmol)。然后将反应加热至95℃过夜。再在120℃微波加热30分钟，让反应进行完成。反应混合物用快速色谱柱纯化，所得产物为黄棕色固体(430mg，97%)。MS(m/z)：393(M+H+)。
步骤5.6-(叔丁基磺酰基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺：将6-(叔丁基硫基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺(430mg，1.10mmol)置于EtOAc(6mL)和水(6mL)中，之后加入过硫酸氢钾(775mg，1.26mmol)，反应在室温搅拌约一周。浓缩反应。然后将残余物溶于DMSO：MeOH(5mL)中，用注射器式滤器将其过滤，用反相HPLC进行纯化。使用MP-碳酸树脂，将纯化物质溶于MeOH和游离碱。让混合物置于树脂上过夜后，过滤掉树脂，用MeOH冲洗。然后将滤液浓缩，得到标题产物，其为黄色固体(164mg，32%)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.51(br.s.，1H)，10.44(br.s.，1H)，9.21(s，1H)，8.55(d，J=6.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.49(t，J=73Hz，1H)，6.64(d，J=6.1Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.82(s，3H)，1.36(s，9H)；MS(m/z)：425(M+H+)。
下列实施例按上述实施例相同的方法合成。
Figure BDA0000406277440000791
实施例77
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙醇
Figure BDA0000406277440000802
步骤1.2-((6-溴-4-氯喹啉-7-基)氧基)乙醇：在室温，将NaH(232mg，5.80mmol，矿物油中60%)加至6-溴-4-氯喹啉-7-醇(1000mg，3.87mmol)的THF(20mL)溶液。搅拌混合物30分钟，之后加入2-溴乙醇(0.33mL，4.64mmol)，反应加热至80℃过夜。然后将其冷却至室温并浓缩。粗产物用快速色谱柱纯化，所得产物为黄色固体(970mg，83%)。MS(m/z)：302，304(M+H+)。
步骤2.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-溴喹啉-7-基)氧基)乙醇：将2-((6-溴-4-氯喹啉-7-基)氧基)乙醇(0.97g，3.21mmol)、苯并[d]噻唑-5-胺(0.58g，3.85mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和2滴浓HCl混合，微波加热至150℃保持30分钟。将其浓缩到硅胶上，用快速色谱柱将其纯化。所得标题化合物为黄色固体(560mg，40%)。MS(m/z)：416，418(M+H+)。
步骤3.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基硫基)喹啉-7-基)氧基)乙醇：将2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-溴喹啉-7-基)氧基)乙醇(100mg，0.24mmol)、Pd2dba3(22mg，0.02mmol)、Xantphos(14mg，0.02mmol)和碳酸钠(64mg，0.60mmol)加至管形瓶中。将管形瓶抽空气，再充氮气三次，之后加入1,4-二噁烷(1mL)，然后加入叔丁基硫醇(30μl，0.26mmol)。将反应加热至90℃过夜。将其冷却至室温，用2mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。混合物用EtOAc(3x5mL)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。然后将粗产物用快速色谱柱纯化，所得产物为黄色薄膜(90mg，84)。MS(m/z)：426.1(M+H+)。
步骤4.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙醇：将2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基硫基)喹啉-7-基)氧基)乙醇(90mg，0.21mmol)溶于MeOH(3mL)中，之后加入水(3mL)然后加入过硫酸氢钾(130mg，0.21mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。将其浓缩，残余物置于2mL1:1DMSO:MeOH上中，用注射器式滤器将其过滤，并用反相HPLC纯化得到标题化合物(42mg，43%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(br.s.，1H)，9.45(s，1H)，8.97(s，1H)，8.49(d，J=5.5Hz，1H)，8.22(d，J=8.8Hz，1H)，8.05(d，J=1.8Hz，1H)，7.55(dd，J=8.7，1.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.89(d，J=5.5Hz，1H)，4.80(br.s.，1H)，4.25(t，J=5.0Hz，2H)，3.82(d，J=4.5Hz，2H)，1.35(s，9H)；MS(m/z)：458(M+H+)。
实施例78
(3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0000406277440000811
步骤1：3-{[6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉基]氨基}-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯盐酸盐：将6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(420mg，1.338mmol)和3-氨基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(249mg，1.472mmol)溶于EtOH，加入两滴HCl(4M二噁烷溶液)，将反应混合物在80℃加热5小时，然后冷却至室温。过滤沉淀物，用EtOH洗涤，空气干燥得到3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯盐酸盐(586mg，1.213mmol，91%收率)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.31–1.38(m，12H)2.13(s，3H)4.04(s,3H)4.37(q，J=7.07Hz，2H)6.62(d，J=6.82Hz，1H)7.71(s，1H)8.55(d，J=7.07Hz，1H)9.24(br.s.，1H)11.33(br.s.，1H)14.10(br.s.，1H)14.76(br.s.，1H))；MS(m/z)447(M+H+)。
步骤2：(3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇：将3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯盐酸盐(100mg，0.207mmol)悬浮于THF(2mL)中，滴加氢化铝锂(1.0M的THF，0.518mL，0.518mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时，之后依次加入水(0.1mL)、NaOH(2N，0.1mL)和NH4Cl(饱和溶液，0.4mL)将反应淬灭。混合物用DCM(2x50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后在ISCO(硅胶柱，10g)上使用10-20%的IPA/EtOAc溶液(IPA中含10%氢氧化铵)进行纯化，得到所需产物(3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇，其为灰白色固体(16mg，0.040mmol，19.11%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(s，9H)1.84(s，3H)3.96(s，3H)4.48(d，J=5.31Hz，2H)5.21(t，J=5.56Hz，1H)6.41(d，J=5.56Hz，1H)7.41(s，1H)8.41(d，J=5.56Hz，1H)8.95(s，1H)9.36(br.s.，1H)12.48(br.s.，1H)；MS(m/z)405(M+H+)。
实施例79
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000406277440000821
步骤1：4-氯-7-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉：向烘干的圆底烧瓶中加入4-氯-7-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉(450mg，1.381mmol)和THF(18mL)。将溶液冷却至-78℃，加入LHMDS(4.14mL，4.14mmol)。15分钟后，加入碘甲烷(0.345mL，5.52mmol)，经2小时将反应温热至室温。加入饱和氯化铵，反应用DCM(2x)萃取，用盐水(1x)洗涤，干法上样至硅胶。粗产物用柱色谱(Biotage SP-10-15%MeOH/EtOAc，50g柱)纯化得到4-氯-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉(125mg，0.305mmol，22.10%收率)，其仅为83%的纯度，但可原样用于下一步中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.02(d，J=4.5Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.20(s，1H)，7.91(d，J=4.8Hz，1H)，3.72–3.86(m，2H)，3.45(td，J=11.9，1.8Hz，2H)，2.77–2.91(m，3H)，1.90–2.11(m，2H)，1.51(d，J=13.6Hz，2H)，1.43(s，3H)。MS(m/z)340。
步骤2：N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺：用一滴浓HCl(0.122mmol)处理4-氯-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉(50mg，0.122mmol)和4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(16.29mg，0.147mmol)在EtOH(1221μl)中的混合物，并加热至70℃保持3天。将反应用水和DMSO稀释，过滤，将滤液浓缩，用反相HPLC(10-60%乙腈/水w/0.1%TFA)纯化。将含产物的级分浓缩至干，所得油状物用EtOAc/己烷处理，浓缩至干得到N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺，2三氟乙酸盐(10mg，0.016mmol，12.74%收率)，其为固体。NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm14.25(br.s.，1H)，12.71(br.s.，1H)，11.28(br.s.，1H)，9.23(br.s.，1H)，8.56(d，J=7.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，6.74(d，J=7.1Hz，1H)，3.84(dd，J=11.6，4.3Hz，2H)，3.44–3.53(m，2H)，2.85(s，3H)，2.25(s，3H)，2.01–2.18(m，2H)，1.85(s，3H)，1.36–1.56(m，5H)。MS(m/z)415。
下列实施例按上述实施例相同的方法合成。
Figure BDA0000406277440000831
药物组合物
实施例A
使用常规方法按下述配方制备片剂
Figure BDA0000406277440000842
Figure BDA0000406277440000851
实施例B
使用常规方法按下述配方制备胶囊
Figure BDA0000406277440000852
生物测定法：
开发基于荧光偏振的结合分析用于定量新的测试化合物在RIPK2的ATP结合口袋的相互作用，其通过与荧光标记的ATP竞争性配体竞争。将全长FLAG His标记的RIPK2从杆状病毒表达***中纯化，以两倍于表观KD的浓度将其用于最终测定。将荧光标记的配体(5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-氧杂蒽-9-基)苯甲酸，其制法公开于WO2011/120025中)用于最终测定，其最终测定浓度为5nM。酶和配体在50mM HEPES pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT和1mM CHAPS的溶液中制备。用100%DMSO制备测试化合物的溶液，向多孔板的每孔中加入100nL。之后，将5ul RIPK2加至测试化合物(浓度为最终测试浓度的两倍)中，在室温培育10分钟。培育之后，将5ul荧光标记的配体溶液加至各反应，在两倍于最终测定浓度的浓度，室温培育至少10分钟。最终，样品在能够测量荧光偏振的仪器上读取。测试化合物的抑制表示为相对于内部测试对照的抑制百分比(%)。
对于浓度/剂量响应实验，将标准化数据拟合，使用常规技术来确定pIC50。求出pIC50的平均值以确定至少两个实验的平均值。
如使用上述方法所确定，实施例1-83的化合物显示的pIC50在5.0和9.0之间，例如，按上述方法，实施例1和实施例74的化合物抑制RIP2激酶的平均pIC50值分别为8.2和8.6。
FLAG His标记的RIPK2的制备：
全长人类RIPK2(受体-相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶2)cDNA购于Invitrogen(Carlsbad，California，USA，克隆编号：IOH6368，RIPK2-pENTR221)。根据Invitrogen描述的实验方案，将
Figure BDA0000406277440000861
LR克隆用于位点特异性重组RIPK2下游至包含在目标载体pDEST8-FLAG-His6的N-末端的FLAG-6His，其。根据制造商的实验方案，利用
Figure BDA0000406277440000862
(Invitrogen)实现转染入表皮球菌(Spodoptera frugiperda,Sf9)昆虫细胞。
在27℃，80rpm摇动的烧瓶中，使Sf9细胞在Excell420(SAFCBiosciences，Lenexa，Kansas，US；Andover，Hampshire UK)生长培养基中生长，直到有足够的体积来接种到生物反应器中。在27℃，30%溶解氧和60-140rpm振动速率下，细胞在50升工作容积的生物反应器(Applikon，FosterCity，California，US；Schiedam，Netherlands)中生长，直到达到所需的体积，其细胞浓度约为3.7xe6细胞/mL。用杆状病毒以12.7的感染倍数(MOI)感染昆虫细胞。继续培育43个小时的表达时期。利用Viafuge(Carr)以80升/小时的流速连续离心(2500g)，将感染的细胞从培养基中移出。将细胞沉淀物立即冷冻，之后用于纯化。
纯化操作I：将9.83x1010个昆虫细胞再悬浮于1.4L溶胞缓冲液(50mMTris(pH8.0)、150mM NaCl、0.5mM NaF、0.1%Triton X-100、1mL/升蛋白酶抑制剂组合物(Protease Ihbititor Cocktail)Set III(购于EMD Group；CalBiochem/Merck Biosciences，Gibbstown，New Jersey，US；Damstadt，Germany)并在冰上用Dounce均一化加工。然后将悬浮液在47,900g，4℃离心2小时使之变澄清。从不溶沉淀物(pellet)中倾倒出溶胞产物，并以线性流速16cm/h载样至55mL FLAG-M2亲和柱(2.6x10.4cm)上，其已预先用10个柱体积的缓冲液A(50mM Tris(pH8.0)、150mM NaCl、0.5mM NaF、1mL/升蛋白酶抑制剂组合物Set III)进行预平衡。然后将该柱用15个柱体积的缓冲液A洗涤，用6个柱体积的缓冲液B(缓冲液A+150μg/mL3X FLAG肽)以线性流速57cm/h进行洗脱。对于通过SDS-PAGE鉴定为含有目标蛋白的级分，利用10kDa MWCO SnakeSkin Pleated Dialysis Tubing用5L缓冲液A(不包含蛋白酶抑制剂组合物)进行透析过夜，从制品中除去3X FLAG肽。由纯化过程得到11.3mg的总蛋白，凝胶光密度扫描法测得RIPK2以40%的纯度存在，并用肽质量指纹图谱鉴定。制备品的主要污染蛋白鉴定为较低分子量的RIPK2降解产物。
纯化操作II：将100g细胞(10升的发酵规模)冷冻、解冻、再悬浮于1L溶胞缓冲液(50mM Tris HCL pH7.5、250mM NaCl、0.1mM TCEP、3ml蛋白酶抑制剂组合物)中并以10,000psi高压匀浆一次(Avestin)。然后将悬浮液以35,000g在4℃离心45分钟以使之澄清。离心法收集上清液，用5ml抗FLAG-M2树脂培养，其预先用缓冲液A(50mM Tris HCL pH7.5、250mMNaCl、0.1mM TCEP)平衡。在4℃进行蛋白结合1小时后，将树脂填充到两个一次性25ml柱中。每个柱子用25ml缓冲液A进行洗涤，用10ml(缓冲液A+200ug/ml Flag肽)洗脱。将洗脱液浓缩至1ml，上样至superdex200(16/60)尺寸排阻色谱柱。根据SDS-PAGE分析结果，将含全长RIPK2的级分进行收集。该纯化过程得到1.36mg/L80%纯度的RIPK2蛋白，并通过肽质量指纹谱进行鉴定确认。
体内生物测定法：
RIP2抑制剂的有效性也可在啮齿类动物体内进行评估。已证实小鼠腹膜内(i.p.)或静脉内(i.v.)给药L18-MDP可经过激活NOD2信号传导通路诱导炎性响应(Rosenweig，H.L.等，2008.Journal of Leukocyte Biology84：529-536)。利用常规技术监测经L18-MDP治疗的小鼠/大鼠的炎性响应水平，即测量细胞因子(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)在血清和/或腹腔灌洗液中含量的增加，以及测量流入腹膜空间的中性粒细胞(当腹膜内给药L18-MDP时)。可通过以下证明在经治疗的啮齿类动物中抑制L18-MDP诱导的炎性响应：口服预给药选定的本发明化合物，然后利用常规技术测量并比较在血清和/或腹腔灌洗液中的细胞因子水平(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)以及流入腹膜空间的中性粒细胞(当腹膜内给药L18-MDP时)。
例如，对大鼠(测试或对照化合物各8只/给药组)口服预给药实施例1化合物0.01到30mg/kg、实施例5化合物0.01到10mg/kg和用作阳性对照的化合物(***龙以及实施例1和实施例5的参考化合物)，预给药之后给药L18-MDP(50μg/只大鼠)0.25小时。从本研究所用大鼠体内提取的全血样品中，利用基于抗体的检测(Meso-Scale Discovery platform)对组合的细胞因子水平(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)进行测量。组合的细胞因子响应计算为相对于载体(L18-MDP)治疗的小鼠的响应而言对四种细胞因子测得的平均响应，并且如图1和2中所示，作为平均值±平均值的标准差(n=8只大鼠/组)。
此外，将实施例23化合物0.003至3mg/kg、实施例31化合物0.03至30mg/kg和用作阳性对照的对照化合物口服预给药至大鼠(测试或对照化合物各8只/给药组)，预给药之后给药L18-MDP(50μg/只大鼠)或载体0.25小时。利用基于抗体的检测(Meso-Scale Discovery platform)，对从上述大鼠体内提取的全血样品的细胞因子水平(IL8)进行测量。细胞因子响应计算为相对于载体治疗的小鼠的响应而言测得的响应的百分比，并且如图3和4中所述，作为平均值±平均值的标准差(n=8只大鼠/组)。

Claims (36)

1.式(I)化合物，或其盐：
Figure FDA0000406277430000011
其中：
R1为H、-SO2(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)或(C1-C4烷基)；
R2为-SORa或-SO2Ra，其中Ra任选地被(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基取代，其中：
所述(C1-C6)烷基任选地被一个或两个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-NHC(=O)(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C(=O)(C1-C4烷基))、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(SO2(C1-C4烷基))、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C3-C7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基及(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述C3-C7环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-，(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
且其中所述杂芳基为5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，且任一所述4-7元杂环烷基包含一个选自N、O和S的杂原子，任一所述5-6元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子以及任选地还包含一个或两个氮原子，且任一所述9-10元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子以及任选地还包含1、2或3个氮原子；
R3为卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C4)烷基-、羟基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-或(C3-C6)环烷氧基-，其中所述卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-包含2个或3个卤原子且其中所述(C3-C6)环烷氧基-基团的(C3-C6)环烷基部分任选地被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
Z为苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选地被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z为苯基，其被R8、R9和R10取代，其中：
R8和R9位于相邻的原子上，它们与其连接的原子一起形成5-元杂环基团，该杂环基团包含1、2或3个各自独立选自N、O和S的杂原子，该5-元杂环基团被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：
Figure FDA0000406277430000021
其中：
R12为甲基或三氟甲基(-CH3或-CF3)；
R13为H、甲基、羟甲基或三氟甲基(-CH3、-CH2OH或-CF3)；
R14为H或(C1-C3)烷基；或
R12和R13，与它们所连接的原子一起形成被R15和R16取代的6元碳环或杂环，其中所述杂环包含1个氮原子；
其中R15和R16各自独立选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
条件是所述化合物不是N-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)亚磺酰基]-4-喹啉胺或3-[[7-溴-6-(甲磺酰基)-4-喹啉基]氨基]-4-甲基-苯酚。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为下式的苯基：
Figure FDA0000406277430000031
其中：
RZ1为H、卤素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
RZ2为H、卤素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
RZ3为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选地被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
RZ4为羟基、羟基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为3-甲氧基-4-氯-苯基或2-甲基-5-(羟甲基)-苯基。
4.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为苯并噻唑基，其任选地被1或2个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、-CF3和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为苯并噻唑-6-基。
6.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为吡唑基，R12为甲基或三氟甲基，R13为H、甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基。
7.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为吡唑基，R12和R13独立地选自甲基和三氟甲基，且R14为H或甲基。
8.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为吡唑基，R12为甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H。
9.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为被R12和R13取代的吡唑基，其中R12和R13位于相邻碳原子上，与它们所连接的原子一起形成被R15和R16取代的6元碳环或杂环；
其中R15为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选地被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R16为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
10.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基团，其中Z基团任选被1或2个各自独立选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基取代。
11.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Z为4-氯-1H-吲唑-3-基、5-氯-1H-吲唑-3-基、6-氯-1H-吲唑-3-基、7-氯-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5,7-二氟-1H-吲唑-3-基，6,7-二氟-1H-吲唑-3-基，5-甲氧基-1H-吲唑-3-基或5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其盐，其中R1为H。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中R2为-SORa。
14.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其盐，其中R2为-SO2Ra。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中Ra为(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被1或2个各自独立地选自羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-SO2(C1-C4)烷基、C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基的取代基取代，其中所述C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中Ra为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-的取代基取代。
17.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中Ra为C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，其中所述C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基任选地被1-3个各自独立选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
18.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中Ra为C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基，其中：
所述C3-C6环烷基任选地被1或2个各自独立选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-的取代基取代，
所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自(C1-C4)烷基或苄基的基团取代，其中所述4-6元杂环烷基包含一个选自N、O和S的杂原子，
所述5-6元杂芳基任选地被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代，其中所述5-6元杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子，或包含一个氮原子和第二个选自N、O和S的杂原子，其任选地包含其它杂原子氮原子，和
所述苯基任选地被氨基取代。
19.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中Ra为(C1-C4)烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基，其中：
所述(C1-C4)烷基任选地被选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-和C3-C6环烷基(任选地被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)的取代基取代，和
所述四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基任选地被1或2个独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
20.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中Ra为未取代的(C1-C4)烷基，或被一个选自羟基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的取代基取代的(C1-C4)烷基。
21.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中Ra为四氢吡喃基，其中所述四氢吡喃基任选地被1或2个独立地选自(C1-C4)烷基的基团取代。
22.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐,其中Ra为-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OCH3、四氢-2H-吡喃-4-基、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基、(3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基。
23.根据权利要求1-22中任一项的化合物或其盐，其中R3为卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C4)烷基-或羟基(C2-C6)烷氧基-。
24.根据权利要求1-22中任一项的化合物或其盐，其中R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、卤代(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羟基(C1-C3)烷基-或羟基(C2-C3)烷氧基-。
25.根据权利要求1-22中任一项的化合物或其盐，其中R3为氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或2-羟基乙氧基-。
26.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其盐，其中R1为H；R2为-SORa或-SO2Ra，以及Ra为(C1-C4)烷基或5-6元杂环烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被选自以下取代基取代：羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-和(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-，以及所述5-6元杂环烷基任选独立地被1或2个选自(C1-C4)烷基的基团取代，其中所述5-6元杂环烷基基团包括1个选自N、O和S的杂原子；和R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、卤代(C1-C2)烷基-、(C1-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、羟基(C1-C3)烷基-或羟基(C2-C3)烷氧基-。
27.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其盐，其中R1为H；R2为-SORa或-SO2Ra，以及Ra为-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OCH3、四氢-2H-吡喃-4-基、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基、(3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基或(2R,4S,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基；以及R3为氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或2-羟基乙氧基-。
28.化合物，其为：
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)-4-喹啉胺；
6-[(1,1-二甲基乙基)亚磺酰基]-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
2-((4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)磺酰基)-2-甲基丙烷-1-醇；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
2-((4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲基喹啉-6-基)磺酰基)乙醇；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-6-(((3R,4R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
N-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹啉胺；
N-1,3-苯并噻唑-5-基-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹啉胺；
2-{[4-{[4-氯-3-(甲氧基)苯基]氨基}-7-(甲氧基)-6-喹啉基]磺酰基}乙醇；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-(甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹啉胺；
2-{[4-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹啉基]磺酰基}乙醇；
N-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
2-{[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-7-(甲氧基)-6-喹啉基]磺酰基}乙醇；
6-(异丙基磺酰基)-7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-乙氧基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；
7-氯-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-氯-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-氯-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)-7-甲基喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基喹啉-4-胺；
7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
(3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲醇；
7-乙氧基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
6-(叔丁基磺酰基)-N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲基喹啉-4-胺；
7-甲氧基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(6,7-二氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-甲氧基-N-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-(甲磺酰基)-4-喹啉胺；
7-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-溴-6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；
7-溴-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-溴-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-胺；
7-溴-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-胺；
7-溴-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4-喹啉胺；
6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇；
2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙醇；
6-(叔丁基磺酰基)-7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；
7-(二氟甲氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙醇；
(3-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
7-乙基-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
N-(7-氯-1H-吲唑-3-基)-7-甲基-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)喹啉-4-胺；
或其盐。
29.化合物，其为6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺或其药学上可接受的盐。
30.药物组合物，其包含根据权利要求1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
31.一种抑制RIP2激酶的方法，其包括用根据权利要求1-29中任一项的化合物或其盐接触细胞。
32.一种治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
33.用于治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍的药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
34.根据权利要求1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。
35.根据1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍。
36.根据权利要求1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP2激酶介导的疾病或障碍的药物中的用途。
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