JP2013523658A - キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル‐ピリミジン - Google Patents

Abstract

下記式を有し、式中、Ｚ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、本明細書に定義される通りである化合物、ならびにその製造方法および使用方法が開示される。

Description

本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するピラゾリル‐ピリミジニルジアミンならびにその製造方法および使用方法に関する。具体的に、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾールに関する。

受容体共役タンパク質‐２（ＲＩＰ２）キナーゼは、ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ、またはＲＩＰＫ２とも称される、自然免疫シグナリングに関与するＴＫＬファミリーセリン／スレオニンタンパク質キナーゼでアる。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域を介して連結されたＮ末端キナーゼドメインとＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）から構成される（(1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300、 (1998) Current Biology 8, 885-889、および(1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975）。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２のような他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する（(2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831 and (2001) EMBO reports 2, 736-742）。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、自然免疫監視機構において鍵となる役割を担う細胞質受容体である。それらは、グラム陽性およびグラム陰性細菌性病原体の両方を認識し、特定のペプチドグリカンモチーフであるジアミノピメリン酸（すなわちＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）によってそれぞれ活性化される（(2007) J Immunol 178, 2380-2386）。

活性化に続いて、ＲＩＰ２キナーゼは、ＮＯＤ１またはＮＯＤ２と結合し、主に分子足場として機能し、ＮＦ‐κＢおよび***促進因子活性化タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）を寄せ集めると思われる（(2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20）。ＲＩＰ２キナーゼは、２０９番目のリジンにＫ６３結合型ポリユビキチン化を受け、ＴＡＫ１動員を促進する（(2008) EMBO Journal 27, 373-383）。この残基の変異は、ＮＯＤ１／２により媒介されるＮＦ‐ｋＢの活性化を阻むので、この翻訳後修飾はシグナリングに必須である。また、ＲＩＰ２キナーゼは、１７６番目のセリン、および恐らく他の残基に自己リン酸化を受ける（(2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229）。キナーゼ失活変異体（Ｋ４７Ａ）および非選択的低分子阻害剤を使用した研究は、ＲＩＰ２キナーゼ活性がＲＩＰ２キナーゼ発現およびシグナリングの安定性の調整に重要であることを示している（(2007) Biochem J 404, 179-190および(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188）。

ＲＩＰ２依存シグナリングの異常調節は、自己炎症性疾患に関連している。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴドメインにおける機能獲得変異は、ブドウ膜炎、皮膚炎、および関節炎を特徴とするブラウ症候群／若年性サルコイドーシス、小児肉芽腫性疾患を引き起こす（(2001) Nature Genetics 29, 19-20、(2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375、(2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433、 (2005) Blood 105, 1195-1197、(2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747、(2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092、 (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344、(2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803、および(2010) Rheumatology 49, 194-196）。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインにおける変異は、クローン病に対する感受性に強く関連している（(2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857、(2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212、(2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9、(2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302、(2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058、(2008) British Medical Bulletin 87, 17-30、(2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154、および(2009) Microbes and Infection 11, 912-918）。ＮＯＤ１における変異は、ぜんそく（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941）および早期発症型および腸管外炎症性腸疾患（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250）に関係している。また、遺伝学および機能的研究は、サルコイドーシス（(2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 および (2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29）ならびにウェゲナー肉芽腫症（(2009) Diagnostic Pathology 4, 23）のようなさまざまな他の肉芽腫性障害におけるＲＩＰ２依存シグナリングの役割を示唆している。

ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力で選択的な小分子阻害剤は、ＲＩＰ２依存炎症促進性シグナリングを阻止し、それによってＲＩＰ２キナーゼ活性の増加および／または異常調節を特徴とする自己炎症性疾患における治療的な利点を提供することになる。

本発明は、新規のピラゾリル‐ピリミジニルジアミンを対象とする。具体的には、本発明は式（Ｉ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とする：

式中：
Ｒ^１ＡがＨ、メチル、またはメトキシであり、
ｎが１、２または３であり、
各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＲ^ｚＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、
ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれか（すなわち、ヘテロシクロアルキル基ならびに‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル基および‐ＮＨ‐ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分）が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、４〜７員非芳香族環であり、該ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルから選択され、
Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルから選択され、ならびに
Ｒ^ｚが、Ｈもしくは（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルであり、
または１つのＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基を連結する炭素原子と共に、‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐ＳＯ_２‐から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成するか、または２つの隣接するＲ^１基が、その２つの基を連結する炭素原子と共に、‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐ＳＯ_２‐から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、
Ｚが、ＯまたはＮＲ^２であり、
Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され、
Ｒ^４が、Ｈおよびメチルから選択され、または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非芳香族炭素環を形成し、ならびに
Ｒ^５が、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、または
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非置換非芳香族複素環を形成し、
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではなく、または好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも２つがＨではなく
ただし、該化合物が：
Ｎ^２‐（３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ^４‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ^２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ^２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（３‐メチル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ^２‐［２‐メチル‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（３‐フェニル‐５‐イソキサゾリル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、または
Ｎ^４‐（３‐フェニル‐５‐イソキサゾリル）‐Ｎ^２‐｛４‐［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、であることはない。

また、本発明は、キナーゼを式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法を対象とする。

式中：
Ｒ^１ＡがＨ、メチル、またはメトキシであり、
ｎが１、２または３であり、
各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＲ^ｚＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、
ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれか（すなわち、ヘテロシクロアルキル基ならびに‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル基および‐ＮＨ‐ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分）が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、４〜７員非芳香族環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルから選択され、
Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルから選択され、ならびに
Ｒ^ｚが、Ｈもしくは（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルであり、
または１つのＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基を連結する炭素原子と共に、‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐ＳＯ_２‐から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成するか、または２つの隣接するＲ^１基が、その２つの基を連結する炭素原子と共に、‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐ＳＯ_２‐から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、
Ｚが、ＯまたはＮＲ^２であり、
Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され、
Ｒ^４が、Ｈおよびメチルから選択され、または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非芳香族炭素環を形成し、ならびに
Ｒ^５が、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであるか、または
Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非置換非芳香族複素環を形成し、
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではなく、または好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも２つがＨではなく
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。

本発明の化合物（すなわち式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物ならびにその塩）は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤であり、ＲＩＰ２により媒介される疾患および障害、特にブドウ膜炎、皮膚炎、関節炎、クローン病、ぜんそく、早期発症型および腸管外炎症性腸疾患、ならびに成人サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年性サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症のような肉芽腫性障害の治療に有用であることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物をさらに対象とする。

さらに、本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を使用して、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法およびＲＩＰ２キナーゼに関連する病態の治療を対象とする。

発明の具体的説明

本明細書にわたって与えられる式Ｉのさまざまな基および置換基に関する代替的な定義は、１つ以上の化合物種の基と同様に、特に本明細書において開示される各化合物種を個々に記載することを意図する。本発明の範囲は、これら基および置換基の定義の任意の組み合わせを含む。当業者には明らかなように、本発明の化合物は、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。

本発明の化合物の１つの実施形態では、Ｒ^１ＡがＨである。さらなる実施形態では、Ｒ^１Ａがメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１Ａがメトキシである。

さらなる実施形態では、各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノハロ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＲ^ｚＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐およびオキソから独立して選択される１〜３置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、
Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、ならびに
Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、
または１つのＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基を連結する炭素原子と共に、もしくは２つの隣接するＲ^１基が、その２つのＲ^１基を連結する炭素原子と共に、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ_２‐もしくは‐ＳＯ_２ＮＨ‐環部分を含有する５員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成する。

一層さらなる実施形態では、各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノハロ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾ‐２‐イルまたはベンゾキサゾール‐２‐イルから独立して選択され、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシおよび（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_５‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、
Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_５‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、ならびに
Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、
または１つのＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基を連結する炭素原子と共に、もしくは２つの隣接するＲ^１基が、その２つのＲ^１基を連結する炭素原子と共に、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ_２‐もしくは‐ＳＯ_２ＮＨ‐環部分を含有する５員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成する。

別の実施形態では、１つのＲ^１が、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、
Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_３アルキル）、シクロペンチル、またはピペリジニルであり、該ピペリジニルが、ヒドロキシおよび（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキルから独立して選択される１または２つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）であり、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの独立して選択される（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
ならびに、ｎが２または３であり、他の各Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルコキシ、および‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される。

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、および置換されていてもよい６員非芳香族複素環から独立して選択され、
Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）、もしくは（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_３アルキル）であり、およびＲ^ｚが、Ｈもしくは（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）、またはＲ^ｙとＲ^ｚとが、一緒になってＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２となり、
ならびに６員非芳香族複素環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに該６員非芳香族複素環が窒素原子を含有するとき、該窒素原子が、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４アルキル）、または（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４アルキル）によって置換されていてもよい。

本発明のさらに別の実施形態では、各Ｒ^１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、‐ＳＯ_２（ＣＨ_３）、‐ＳＯ_２ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ_２ＮＨ_２、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、および４‐メチル（ｍｅｔｈｙ）‐ピペラジン‐１‐イルから独立して選択される。

別の実施形態では、ｎが２または３であり、および各Ｒ^１が、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される。

さらに別の実施形態では、ｎが１、２、または３であり、Ｒ^１が‐ＳＯ_２Ｒ^ｘであり、Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、ならびに
他の各Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルコキシ、‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、および置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環から独立して選択され、該５または６員非芳香族複素環が、ＮおよびＯから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮおよびＯから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択された（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル置換基によって置換されていてもよい。

さらに別の実施形態では、ｎが１、２または３であり、１つのＲ^１が、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚであり、Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_３アルキル）、シクロペンチル、またはピペリジニルであり、該ピペリジニルが、ヒドロキシおよび（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキルから独立して選択される１または２つの置換基によって置換されていてもよく、Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）であり、
ならびに、他の各Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、および（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルコキシから独立して選択される。

さらに別の実施形態では、ｎが１、２または３であり、１つのＲ^１が、‐ＳＯ_２‐ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、１〜３つの、独立して選択される（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
ならびに、他の各Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、および（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルコキシから独立して選択される。

さらなる実施形態では、ｎが１または２であり、ならびに１つのＲ^１が、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択される（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
ならびに他の各Ｒ^１が、ハロゲンおよび（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキルから独立して選択される。

本発明のさらに別の実施形態では、各Ｒ^１が、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、フルオロ、‐ＯＣＨ_３、‐ＯＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＯＣＨＦ_２、‐ＣＨ_３、‐ＣＦ_３、‐ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（ＣＨ_３）_２、‐ＣＮ、‐Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ_３）_２、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、‐ＳＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＣ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＦ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、‐ＳＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２‐シクロペンチル、‐ＳＯ_２‐シクロヘキシル、‐ＳＯ_２ＮＨ_２、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、‐ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、‐ＳＯ_２ＮＨシクロペンチル、‐ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、‐ＳＯ_２‐ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ_２‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（２‐メチル‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）、‐ＳＯ_２‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）、‐ピロリジン‐１‐イル、４‐メチル（ｍｅｔｈｙ）‐ピペラジン‐１‐イル、オキサゾ‐ル‐２‐イルおよびベンゾキサゾール‐２‐イルから独立して選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^１が、‐ＳＯ_２ＣＨ_３、およびＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基とともに、‐ＯＣＨ_２ＣＨ_２‐部分を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ^１Ａが、隣接するＲ^１基と共に、‐ＣＨ＝ＣＨ_２Ｓ部分を形成するか、またはＲ^１ＡがＨであり、２つの隣接するＲ^１基が、‐ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２もしくは‐ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２‐部分を形成し、
２つの隣接するＲ^１基が、‐ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２もしくは‐ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２‐部分を形成する。

本発明の１つの実施形態では、ＺがＯである。

本発明のさらなる実施形態では、ＺがＮＲ^２であり、
Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル（具体的には、メチル）、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐（具体的には、ヒドロキシエチル‐）、または置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルであり、置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルが、ハロゲン（具体的にはクロロおよび／またはフルオロ）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル（具体的には、メチル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ（具体的には、メトキシ）、ならびにカルボキシから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい。

本発明の別の実施形態では、ＺがＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ａｌｋイルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、５〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルメチル‐、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記５〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルメチル‐、または５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよい。

本発明の一層さらなる実施形態では、ＺがＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル（具体的には、メチル）、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐（具体的には、ヒドロキシエチル‐）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐（具体的には、メトキシエチル‐）、または置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル‐、ピペリジニル、もしくはピリジルであり、置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、もしくはピリジルが、ハロゲン（具体的には、クロロおよび／またはフルオロ）、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル（具体的には、メチル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ（具体的には、メトキシ）、ならびにカルボキシから独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよい。別の実施形態では、ＺがＮＲ^２であり、およびＲ^２が、置換されていてもよいピペリジニルである場合、該ピペリジニルが、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキルフェニル（具体的には、ベンジルオキシカルボニル）によって置換されていてもよい。

本発明のさらなる実施形態では、ＺがＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、メチル、２‐ヒドロキシエチル‐、フェニル、３‐クロロ‐フェニル、４‐クロロ‐フェニル、３‐クロロ‐４‐メチル‐フェニル、３‐カルボキシ‐フェニル、２‐メチル‐フェニル、３‐メチル‐フェニル、４‐メチル‐フェニル、３、４‐ジメチル‐フェニル、３‐カルボキシ‐フェニル、３‐メトキシ‐フェニル、４‐メトキシ‐フェニル、ピリド‐２‐イル、ピリド‐３‐イル、ピリド‐４‐イル、５‐クロロ‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐３‐イル、５‐メチル‐ピリド‐２‐イルである。

本発明の一層さらなる実施形態では、ＺがＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、メチル、２‐ヒドロキシエチル‐、２‐メトキシエチル‐、シクロヘキシル、２‐ヒドロキシ‐シクロヘキシル（具体的には、（１Ｓ，２Ｓ）‐シクロヘキサノール）、１‐ベンジルオキシカルボニル‐ピペリジン‐４‐イル、フェニル、３‐クロロ‐フェニル、４‐クロロ‐フェニル、３‐クロロ‐４‐メチル‐フェニル、３‐カルボキシ‐フェニル、２‐メチル‐フェニル、３‐メチル‐フェニル、４‐メチル‐フェニル、３，４‐ジメチル‐フェニル、３‐メトキシ‐フェニル、４‐メトキシ‐フェニル、ピリド‐２‐イル、ピリド‐３‐イル、ピリド‐４‐イル、５‐クロロ‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐３‐イル、６‐メトキシ‐ピリド‐３‐イル、５‐メチル‐ピリド‐２‐イル、５‐メトキシ‐ピリド‐２‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イルまたはテトラヒドロピラン‐４‐イル‐メチル‐である。

１つの実施形態では、Ｒ^３がフェニルである。別の実施形態では、Ｒ^３がトリフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒ^３がＨまたはメチルである。具体的な実施形態では、Ｒ^３がメチルである。

別の実施形態では、Ｒ^４がＨまたはメチルである。具体的な実施形態では、Ｒ^４がメチルである。

別の実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子とともに、５または６員非置換非芳香族炭素環を形成し、具体的には、Ｒ^３とＲ^４とが一緒になって‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐となる。

別の実施形態では、Ｒ^５がＨまたはメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ^４と、Ｒ^５とが一緒になって、‐ＣＨ_２ＣＨ_２‐となる。

さらに、本発明は式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし、

式中：
ｎが１、２または３であり、
Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ハロアルコキシ、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｚまたはヘテロシクロアルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子を含有する、ならびにＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、５〜６員非芳香族環であり、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノＣ_１‐Ｃ_４アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノＣ_１‐Ｃ_４アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノＣ_１‐Ｃ_４アルキル‐、およびオキソから独立して選択される、１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６アルキル）から選択され、ならびに、
Ｒ^ｚが、Ｈもしくは（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルであり、または
Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが、それらに結合する窒素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、４〜７員非芳香族複素環を形成し、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）‐、およびオキソから独立して選択される、１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
ＺがＮＲ^２であり、
Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択され、
Ｒ^４が、Ｈおよびメチルから選択され、または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非芳香族炭素環を形成し、ならびに
Ｒ^５が、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではなく、または好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも２つがＨではなく
ただし、該化合物が：
Ｎ^２‐（３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ^４‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
Ｎ^２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、もしくは
Ｎ^２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（３‐メチル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、であることはない。

さらに、本発明は、上で定義された式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし、そこにおいて、ＺがＯであり、化合物が：
Ｎ^２‐［２‐メチル‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（３‐フェニル‐５‐イソキサゾリル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、もしくは
Ｎ^４‐（３‐フェニル‐５‐イソキサゾリル）‐Ｎ^２‐｛４‐［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン、ではない。

さらに、本発明は、Ｒ^１ＡがＨである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩、または、式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし、式中：
ｎが１、２または３であり、ならびに各Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、および置換されていてもよい６員非芳香族複素環（上で定義されたように置換されていてもよい）から独立して選択され、
Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）、もしくは（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_３アルキル）であり、ならびにＲ^ｚが、Ｈもしくは（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）、またはＲ^ｙとＲ^ｚとが、一緒になって‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐となり、
ＺがＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ａｌｋイルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^３がトリフルオロメチルであるか、またはＲ^３がフェニルであるか、またはＲ^３がＨもしくはメチルであり、
Ｒ^４がＨまたはメチルであり、または
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と共に、５または６員非置換非芳香族炭素環を形成し、ならびに
Ｒ^５がＨまたはメチルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではなく、または好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも２つがＨではない。

さらに、本発明は、Ｒ^１ＡがＨである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩、または、式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし、式中：
ｎが１、２または３であり、
各Ｒ^１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、‐ＳＯ_２（ＣＨ_３）、‐ＳＯ_２ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ_２ＮＨ_２、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、および４‐メチル（ｍｅｔｈｙ）‐ピペラジン‐１‐イルから独立して選択され、
ＺがＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、メチル、‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、フェニル、３‐クロロ‐フェニル、４‐クロロ‐フェニル、３‐クロロ‐４‐メチル‐フェニル、２‐メチル‐フェニル、３‐メチル‐フェニル、４‐メチル‐フェニル、３，４‐ジメチル‐フェニル、３‐カルボキシ‐フェニル、３‐メトキシ‐フェニル、４‐メトキシ‐フェニル、ピリド‐２‐イル、ピリド‐３‐イル、ピリド‐４‐イル、５‐クロロ‐ピリド‐２‐イル，６‐メチル‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐３‐イル、５‐メチル‐ピリド‐２‐イルであり、
Ｒ^３がトリフルオロメチルもしくはフェニルであるか、またはＲ^３がＨもしくはメチルであり、
Ｒ^４がＨまたはメチルであり、
またはＲ^３と、Ｒ^４とが一緒になって、‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐となり、ならびに
Ｒ^５がＨまたはメチルであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではなく、または好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも２つがＨではない。

さらに、本発明は式（Ｉ）または式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし、式中：
Ｒ^１ＡがＨ、メチル、またはメトキシであり、
各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノハロ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾ‐２‐イルまたはベンゾキサゾール‐２‐イルから独立して選択され、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシおよび（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_５‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、
Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_５‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、ならびに
Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、
または１つのＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基を連結する炭素原子と共に、もしくは２つの隣接するＲ^１基が、その２つのＲ^１基を連結する炭素原子と共に、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ_２‐もしくは‐ＳＯ_２ＮＨ‐環部分を含有する５員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、
Ｚが、ＯまたはＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、または置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル‐、ピペリジニル、もしくはピリジルであり、
置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、もしくはピリジルが、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、ならびにカルボキシから独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよく、
またはＺがＮＲ^２であり、Ｒ^２が置換されていてもよいピペリジニルであり、前記ピペリジニルが‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキルフェニルによって置換されていてもよく、
Ｒ^３が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルまたはフェニルであり、
Ｒ^４がＨまたはメチルであり、
またはＲ^３と、Ｒ^４とが一緒になって、‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐となり、
Ｒ^５がＨまたはメチルであり、
またはＲ^４と、Ｒ^５とが一緒になって、‐ＣＨ_２ＣＨ_２‐となり、
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではなく、または好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも２つがＨではない。

さらに、本発明は式（Ｉ）または式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物を対象とし、式中：
Ｒ^１ＡがＨ、メチル、またはメトキシであり、
ｎが１、２または３であり、
ならびに各Ｒ^１が、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、フルオロ、‐ＯＣＨ_３、‐ＯＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＯＣＨＦ_２、‐ＣＨ_３、‐ＣＦ_３、‐ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（ＣＨ_３）_２、‐ＣＮ、‐Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ_３）_２、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、‐ＳＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＣ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＦ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、‐ＳＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２‐シクロペンチル、‐ＳＯ_２‐シクロヘキシル、‐ＳＯ_２ＮＨ_２、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、‐ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、‐ＳＯ_２ＮＨシクロペンチル、‐ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、‐ＳＯ_２‐ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ_２‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（２‐メチル‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）、‐ＳＯ_２‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）、‐ピロリジン‐１‐イル、４‐メチル（ｍｅｔｈｙ）‐ピペラジン‐１‐イル、オキサゾ‐ル‐２‐イルおよびベンゾキサゾール‐２‐イルから独立して選択され、
またはｎが２であり、Ｒ^１が、‐ＳＯ_２ＣＨ_３、およびＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基とともに、‐ＯＣＨ_２ＣＨ_２‐部分を形成し、
またはｎが１であり、およびＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基とともに、‐ＣＨ＝ＣＨ_２Ｓ部分を形成し、
またはＲ^１ＡがＨであり、ｎが２であり、および２つの隣接するＲ^１基が‐ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２もしくは‐ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２‐部分を形成し、
ＺがＯであるか、またはＺがＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、メチル、２‐ヒドロキシエチル‐、２‐メトキシエチル‐、シクロヘキシル、２‐ヒドロキシ‐シクロヘキシル、１‐ベンジルオキシカルボニル‐ピペリジン‐４‐イル、フェニル、３‐クロロ‐フェニル、４‐クロロ‐フェニル、３‐クロロ‐４‐メチル‐フェニル、３‐カルボキシ‐フェニル、２‐メチル‐フェニル、３‐メチル‐フェニル、４‐メチル‐フェニル、３，４‐ジメチル‐フェニル、３‐メトキシ‐フェニル、４‐メトキシ‐フェニル、ピリド‐２‐イル、ピリド‐３‐イル、ピリド‐４‐イル、５‐クロロ‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐３‐イル、６‐メトキシ‐ピリド‐３‐イル、５‐メチル‐ピリド‐２‐イル、５‐メトキシ‐ピリド‐２‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イルまたはテトラヒドロピラン‐４‐イル‐メチル‐であり、
Ｒ^３が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチルまたはフェニルであり、
Ｒ^４がＨまたはメチルであり、
またはＲ^３とＲ^４とが一緒になって、‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐となり、
Ｒ^５がＨまたはメチルであり、
またはＲ^４と、Ｒ^５とが一緒になって、‐ＣＨ_２ＣＨ_２‐となる。

さらに、本発明は、キナーゼを式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法を対象とする。本発明の化合物（すなわち式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、およびその塩）は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤であり、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または傷害の治療に有用でありうる。したがって、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を、患者に投与することを含んでなる、患者（特にヒト）におけるＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または病態を治療する方法をさらに対象にする。また、本発明は、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。さらに、本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬化合物の、ＲＩＰ２キナーゼの阻害および／またはＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患もしくは傷害の治療に使用することを対象とする。

本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、飽和、直鎖または分枝炭化水素部分を表わす。例示的なアルキルとしては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチルおよびペンチルが挙げられる。「Ｃ_１‐Ｃ_４」という用語は、１〜４つの炭素原子を含有するアルキルをさす。

「アルキル」という用語を、「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」または「アリールアルキル」のような他の置換基と組み合わせて使用する場合、「アルキル」という用語は、二価の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含することを意図する。例えば、「アリールアルキル」は、ラジカルアルキルアリールを意味することを意図し、そのアルキル部分は、二価の直鎖または分枝炭素ラジカルおよびそのアリール部分は、本明細書において定義される通りであり、ベンジル基（‐ＣＨ_２‐フェニル）にある結合配置によって表わされる。

本明細書において使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つ最大３つの炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖または分枝炭化水素部分をさす。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。

本明細書において使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つ最大３つの炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖または分枝炭化水素部分をさす。例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。

本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族、飽和、環式炭化水素環をさす。「（Ｃ_３‐Ｃ_８）シクロアルキル」という用語は、３〜８つの環炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環をさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ_３‐Ｃ_８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカルを含有する基をさす。「（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ」という用語は、酸素連結原子を介して結合した少なくとも１つ最大４つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ」基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、およびｔ‐ブトキシが挙げられる。

「アルキルチオ」は、硫黄連結原子を介して結合したアルキルラジカルを含有する基をさす。「（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルチオ」という用語は、硫黄連結原子を介して結合した少なくとも１つ最大４つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルチオ」基としては、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ‐プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ‐ブチルチオ、ｓ‐ブチルチオ、およびｔ‐ブチルチオが挙げられる。

「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルキルチオ」は、それぞれ、酸素または硫黄連結原子を介して結合した飽和環状炭素環原子を含有する基をさす。「シクロアルキルオキシ」部分の例としては、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。

「アリール」は、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、６〜１０つの炭素環原子を含有する芳香族、一価の単環式または二環式炭化水素ラジカルを含んでなる基または部分を表わし、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる１つ以上のシクロアルキル環に融合されうる。

一般に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。

複素環基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基でありうる。

「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和であり、３〜１０つの環原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含み、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、非芳香族、一価の単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分表わす。ヘテロシクロアルキルの実例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキソラニル、１，３‐ジオキサニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチオラニル、１，３‐オキサチアニル、１，３‐ジチアニル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［３．２．１］オクチル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［３．３．１］ノニル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［４．３．０］ノニル、オキサビシロ（ｏｘａｂｉｃｙｌｏ）［２．２．１］ヘプチルおよび１，５，９‐トリアザシクロドデシルが挙げられる。

一般に、本発明の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（もしくはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニルまたはピラゾリニル、ピペリジル（もしくはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキサニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチアニル、および１，３‐ジチアニルのような５員環および／または６員環ヘテロシクロアルキル基である。

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１０つの環原子を含有し、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、芳香族、一価の単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表わす。また、この用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１０つの環原子を含有し、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、ヘテロシクロアルキル環部分に融合したアリール環部分を含有する二環式複素環アリール化合物を包含する。ヘテロアリールの実例としては、限定されないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラｚｉｎイル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリルが挙げられる。

一般に、本発明の化合物にあるヘテロアリール基は、５員環および／または６員環単環式ヘテロアリール基である。選択される５員環ヘテロアリール基は、１つの窒素、酸素または硫黄環へテロ原子を含有し、１、２または３つのさらなる窒素環原子を含有していてもよい。選択される６員環ヘテロアリール基は、１、２、３または４窒素環へテロ原子を含有する。選択される５員環または６員環ヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。

複素環、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素へテロ原子が酸化されていてもよく（例えばピリジン‐Ｎ‐オキシドのようなＮ‐オキシドを含有する複素環基）、または環硫黄へテロ原子が酸化されていてもよく（例えばテトラヒドロチエニル‐１‐オキシド（テトラメチレンスルホキシド）もしくはテトラヒドロチエニル‐１，１‐ジオキシド（テトラメチレンスルホン）のようなスルホンもしくはスルホキシド部分を含有する複素環基）、安定した複素環基を包含することを意図することを理解すべきである。

「オキソ」は、二重結合酸素部分を表わし、例えば炭素原子に直接結合する場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）が形成される。「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表わす。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、‐ＯＨラジカルを意味することを意図する。

本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、あらゆる形態における、すなわち、あらゆる塩または塩以外の形態（例えば遊離酸もしくは塩基の形態として、またはその薬学的に許容可能な塩として）、ならびにそのあらゆる物理的形態（例えば非固体形態（例えば液体または半固体形態）、ならびに固体形態（例えば非晶質または結晶形態、特定の多形相の形態、水和物（例えば一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物）、ならびにさまざまな形態の混合物における、（上記で定義された）式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）の化合物を意味する。

本明細書において使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、非置換基または環（例えばシクロアルキル、複素環、およびヘテロアリール環）ならびに１つ以上の特定の置換基で置換された基または環を意味する。

本発明の具体的な化合物としては：遊離塩基の形態、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態における、Ｎ^２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐［３‐メチル‐１‐（４‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、Ｎ^２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐［１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、Ｎ^２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐［３‐メチル‐１‐（３‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、Ｎ^４‐メチル‐Ｎ^４‐（１，３，４‐トリメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐Ｎ^２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、Ｎ^４‐［３，４‐ジメチル‐１‐（２‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］‐Ｎ^２‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン、および実施例１〜１７８の化合物が挙げられる。

化合物名は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14^th Floor,トロント、オンタリオ、カナダ、M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)から入手可能なソフトウェア命名プログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｐｒｏ Ｖ６．０２を使用して作り出した。多くの本発明の化合物、および式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）の化合物の調製において使用される化合物が、互変異性形で存在しうることを当業者なら理解するであろう。本発明の化合物の命名に使用されるプログラムは、１度にそのような互変異性形の１つのみを命名することになる。命名された化合物または構造的に示された化合物へのいかなる言及は、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されることを理解すべきである。

式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することがあり、したがって個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはその混合物として存在しうる。また、キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基にも存在しうる。本発明の化合物または本明細書において説明される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、その構造は個々の立体異性体のすべておよびその混合物のすべてを包含することが意図される。よって、１つ以上のキラル中心を含有する、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に強化された混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されうる。

１つ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって光学分割されうる。例えば、そのような光学分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくは他の誘導体の形成によって、（２）立体異性体特異的試薬を用いた選択反応、例えば酵素的酸化もしくは還元よって、または（３）キラル環境、例えば結合したキラルリガンドをもつシリカのようなキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下におけるガス‐液体もしくは液体クロマトグラフィーによって実施されうる。所望の立体異性体が、上に記載の分割手順の１つによって別の化学物質に転換される場合、さらなる工程が所望の形の遊離に必要であることを当業者なら理解するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により１つの鏡像異性体をもう１つへ転換することによって合成されうる。開示された化合物またはその塩が、命名されるか、または構造によって示される場合、その溶媒和物（特に水和物）を含む化合物または塩は、結晶形、非晶質形またはその混合物で存在しうることを理解すべきである。また、化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）は、多形（すなわち異なる結晶形で生じる能力）を呈しうる。これら異なる結晶形は、典型的に、「多形体」として知られる。また、命名されるときまたは構造によって示されるとき、開示された化合物またはその溶媒和物（特に水和物）は、その多形体のすべてを含むことを理解すべきである。多形体は、同一の化学組成を有するが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置および記述的性質において異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬さ、変形性、安定性および溶解性のような異なる物理的性質を有しうる。典型的に、多形体は、異なる融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンを呈し、それらは同定に使用されうる。異なる多形体は、化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって作られうることを当業者なら理解するであろう。

それらを医薬に使用する可能性のため、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容可能な塩である。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載されたようなものが挙げられる。「薬学的に許容可能な塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩をさす。

本発明の化合物が、塩基である（塩基性部分を含有する）とき、所望の塩の形は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などのような有機酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、クエン酸もしくは酒石酸のようなα‐ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸のような芳香族酸、またはｐ‐トルエンスルホン酸、メタン硫酸酸、エタンスルホン酸などのようなスルホン酸を用いて遊離塩基を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。

好適な付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ｐ‐アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、ハイドロフマル酸塩、リン酸水素、ヨウ化水素塩、ヒドロマレイン酸塩、ハイドロコハク酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ‐メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルマート（ｐａｌｍａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が挙げられる。

他の例示的な酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキシン‐１，６‐ジオエート、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｒａｔｅ）、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、ならびにキシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩およびナフタレン‐２‐スルホン酸塩のようなスルホン酸塩が挙げられる。

発明の塩基性化合物が、塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基の形は、無機塩基または有機塩基、好適には、化合物の遊離塩基の形より高いｐＫ_ａを有する無機塩基または有機塩基を用いて塩を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。

本発明の化合物が酸である（酸性部分を含有する）とき、所望の塩は、遊離酸のアミン（一級、二級、もしくは三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基を用いて遊離酸を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような一級、二級、および三級アミン、ならびに環状アミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。

本発明のある種の化合物は、酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）の１以上の当量で塩を形成しうる。本発明は、可能性のある化学量論的塩および不定比性塩の形のすべてをその範囲に含む。

塩基性および酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、双性イオン、塩基性部分の酸付加塩または酸性部分の塩基性塩の形でありうる。

また、本発明は、本発明の化合物の１つの薬学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩、例えばナトリウム塩への変換を提供する。

結晶形である本発明の化合物の溶媒和物またはその塩に関して、溶媒分子が結晶化の際に結晶格子に取り込まれる、薬学的に許容可能な溶媒和物が形成されうることを当業者なら理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルのような非水溶媒を含みうる。または、それらは水を結晶格子に取り込まれる溶媒として含みうる。水が結晶格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物およびさまざまな量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、そのような溶媒和物のすべてを含む。

また、主題発明は、１つ以上の原子が、通常自然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されたこと以外、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に詳述されたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉまたは^１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素が挙げられる。

上述した同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位元素標識化合物、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素‐１４、すなわち^１４Ｃ、同位元素は、その調製の容易さおよび検出可能性のため、特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位元素は、特にＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に有用である。

式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物は、医薬組成物での使用を意図されるので、それらはそれぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも６０％純粋、より好適に少なくとも７５％純粋、および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量に対する重量ベースである）で提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形の調製に使用されうる。

一般的合成法
式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物は、以下のスキームで説明する合成手順を使用すること、または有機化学分野当業者の知識を利用することによって得られうる。これらスキームで提供される合成は、必要に応じて好適に保護される適切な前駆体を用いて、さまざまな異なるＲ^１基およびＲ^２基を有する本発明の化合物の製造に適用され、本明細書において概説された反応との適合性を達成する。必要なら、それに続く脱保護により、一般的に明らかにされている性質の化合物を得る。スキームは、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）または（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物のみを用いて示されているが、それらは本発明の化合を製造するために使用されうる方法の例示である。

また、中間体（本発明化合物の調製に使用される化合物）は、塩としても存在しうる。よって、中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。

スキーム1
４‐フルオロニトロアニリンの４‐メチルピペラジンでの芳香族求核置換、それに続くニトロ基の水素化処理により、ピペラジノアニリンを得た。

スキーム2
必須の２‐アニリノピリミジンは、無溶媒条件を使用して、２‐（メチルチオ）‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンのチオエーテル部分の置換によって調製した。

スキーム３
Ｒ^４におけるメチル基の導入は、３−アミノ‐２−ブテンニトリルのメチル化（Ｒ^４Ｌを使用し、Ｌは脱離基、例えばＭｅＩである）または対応するケトンの形成によって遂行することができた。

スキーム４
所望のピラゾールの調製は、適切な溶媒中における高温下でのヒドラジンまたは置換ヒドラジンの供給源との反応によって遂行した。

スキーム５
Ｒ^５メチル置換基の導入は、所望のピラゾールのメチル化によって遂行した。

スキーム６
４‐クロロピリミジンのアミノピラゾールでの置換は、温熱またはマイクロウェーブ照射によってＮＭＰまたは許容可能な溶媒中で加熱することを含むさまざまな方法を使用して遂行することができる。酸の添加が、未反応の物質に対して必要なことがある。また、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応を、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ビナップ、およびＣｓＣＯ_３の存在下においてジオキサン中で反応物質を加熱することによって利用することもできる。

スキーム７
ジクロロピリミジンのアミノピラゾールでの置換は、温熱条件によってｔＢｕＯＨまたは許容可能な溶媒中で加熱することを含むさまざまな方法を使用して遂行することができる。また、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応を、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ビナップ、およびＣｓＣＯ_３の存在下においてジオキサン中で反応物質を加熱することによって利用することもできる。２‐クロロピリミジンのアニリンでの置換は、温熱またはマイクロウェーブ照射条件によってＩＰＡまたは許容可能な溶媒中で加熱することを含むさまざまな方法を使用して遂行することができる。

また、本発明は、キナーゼを式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法を対象とする。また、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を、治療を必要としている患者、特にヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害の治療の方法を対象にする。本明細書において使用する場合、「患者」とは、ヒトまたは他の哺乳類を指す。

本発明の化合物は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害、特に、ブドウ膜炎、インターロイキン‐１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ‐１としても知られている）関連熱症候群、皮膚炎、タイプ２糖尿病、急性肺傷害、関節炎（特に関節リウマチ）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、固形臓器移植における虚血再潅流傷害の予防、肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎）、アレルギー疾患（ぜんそくなど）、自己免疫疾患（全身エリテマトーデスおよび多発性硬化症など）、移植反応（対宿主性移植片病など）ならびに成人サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年性サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患などの肉芽腫性障害の治療に特に有用でありうる。本発明の化合物は、ブドウ膜炎、ＩＣＥ熱、ブラウ症候群／若年性サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症およびサルコイドーシスの治療に特に有用でありうる。

ＲＩＰ２により媒介される疾患病態の治療、またはさらに広い意味では、限定されないが、アレルギー疾患、自己免疫疾患、移植による拒絶反応の予防などの免疫介在性疾患の治療は、単剤療法として、または２剤もしくは多剤の併用療法において、特に難治例の治療に対して、他の抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と組み合わせて本発明の化合物を使用して達成され、それは、当該技術分野において公知であるような治療上有効な量で投与されうる。例えば、本発明の化合物をコルチコステロイドおよび／もしくは抗ＴＮＦ薬と組み合わせて投与し、ブラウ症候群／若年性サルコイドーシスを、または抗ＴＮＦ生物学的製剤もしくは他の抗炎症生物製剤と組み合わせてクローン病を、または低用量コルチコステロイドおよび／もしくはメトトレキサートと組み合わせてウェゲナー肉芽腫症もしくはサルコイドーシスもしくは間質性肺疾患を、または生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ抗体、抗ＩＬ‐６抗体など）と組み合わせて関節リウマチを、または抗ＩＬ６抗体および／もしくはメトトレキサートと組み合わせてＩＣＥ熱を治療しうる。

好適な抗炎症剤としては、例えば、コルチコステロイド、特に低用量コルチコステロイド（デルタゾン（登録商標）（プレドニゾン）など）、ならびに抗炎症生物製剤（アクテムラ（Ａｃｔｅｒｍａ）（登録商標）（抗ＩＬ６Ｒ ｍＡｂ）およびリツキシマブ（登録商標）（抗ＣＤ２０ｍＡｂ）など）が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬としては、例えば、抗ＴＮＦ生物製剤（エンブレル（登録商標）（エタネルセプト））、ヒュミラ（登録商標）（アダリムマブ）、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）およびシムポニー（登録商標）（ゴリムマブ）など）が挙げられる。

また、本発明は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害、例えば本明細書において上で言及されているそれらの疾患および障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を提供する。

また、本発明は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害、例えば本明細書において上で言及されているそれらの疾患および障害の治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

治療上「有効量」は、そのような治療を必要としている患者に投与したとき、本明細書において定義される通り、治療効果をもたらすのに十分である化合物の量を意味することを意図している。よって、例えば式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量は、それを必要としているヒトに投与したとき、その活性によって媒介される疾患病態が軽減または予防されるようにＲＩＰ２キナーゼの活性を調節または阻害するのに十分である、発明薬剤の量である。このような量に対応することになる所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、効力（ｐＩＣ_５０）、有効性（ＥＣ_５０）、および特定の化合物の生物学的半減期）、疾患病態およびその重症度、治療を必要をとしている患者の個性（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの要因に応じて変化することになるが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定されることができる。同様に、化合物の治療の継続期間ならびに投与の時間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要をとしている哺乳類の個性（例えば体重）、特定の化合物およびその性質（例えば、薬剤の特性）、疾患または病態およびその重症度ならびに使用される特定の組成物および方法に従って変化することになるが、それにもかかわらず当業者によって決定されることができる。

「治療すること」または「治療」は、少なくとも患者における疾患病態の緩和を意味することを意図している。疾患病態の緩和のための治療方法としては、例えば、介在疾患の防止、遅延、予防、治療または治癒のための、従来受け入れられる任意の方法での本発明における化合物の使用が挙げられる。本発明の化合物を使用する治療に特に感受性がありうる具体的な疾患および病態が、本明細書において記載されている。

本発明の化合物は、全身投与および局所投与両方を含む任意の好適な投与経路によって投与しうる。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、腸内、経皮、または吸入による投与以外の投与の経路、典型的には、注射または注入をさす。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入とは、口を通してまたは鼻腔を通して吸入されるであろうとなかろうとに患者の肺への投与をさす。局所投与としては、皮膚への適用が挙げられる。

本発明の化合物は、１回の投与、または複数の投与量が、所与の期間、種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与されうる。例えば、投与量は、１日あたり１回、２回、３回、または４回投与されうる。投与量は、所望の治療効果が達成されるまでか、所望の治療効果が維持するため無期限に投与されうる。本発明の化合物に関する好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態学的特性に依存し、当業者によって決定されることができる。くわえて、そのような療法を施す継続期間を含む、本発明の化合物に関する好適な投与計画は、治療されている病態、治療されている病態の重症度、治療されている患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の特質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門知識の範囲内の類似した要因に依存する。さらに、好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の反応を考慮して、または時間の経過とともに個々の患者に必要なものが変化するにつれて調整を必要としうることをそのような当業者なら理解するであろう。

治療における使用に関して、本発明の化合物は、必ずしもそうとは限らないが、通常は患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されることになる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物も対象にする。

本発明の医薬組成物は、バルク形態にて調製および包装されうる。そこでは、発明の化合物の有効量を取り出し、次に患者に、粉末、シロップ剤、および注射用溶液と同様に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形にて調製および包装されうる。経口適用に関して、例えば、１つ以上の錠剤またはカプセル剤が投与されうる。医薬組成物の投与量は、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）もしくは（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩）の少なくとも治療上有効量を含有する。単位剤形にて調製する場合、医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有しうる。

本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの本発明の化合物を含有する。しかし、ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物を含有する。くわえて、本発明の医薬組成物は、、１つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物をさらに含んでいてもよい。

本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、組成物に形または稠度を付与することに関与する材料、組成物または媒体をさす。各賦形剤は、患者に投与したとき本発明の化合物の有効性を実質的に減じることになる相互作用、および薬学的に許容可能ではない医薬組成物を生じることになる相互作用を回避するように、混合したとき、医薬組成物の他の成分と相溶性がなければならない。くわえて、各賦形剤は、当然、それに薬学的に許容可能にするのに十分に高純度でなければならない。

本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤または複数の賦形剤は、典型的に、所望の投与経路による患者への投与に適した剤形に製剤されることになる。従来の剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サッシェ、およびカシェーなどの経口投与、（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構成用粉末などの非経口投与、（３）経皮貼付剤などの経皮投与、（４）坐薬などの直腸投与、（５）エアロゾルおよび溶液などの吸入、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与に適したものが挙げられる。

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択した特定の剤形に応じて異なる。くわえて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たしうる特定の機能のために選択されうる。例えば、ある薬学的に許容可能な賦形剤は、均一剤形の製造を促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な剤形の製造を促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、いったん患者に投与すると、１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の別の部分へ本発明の化合物または複数の化合物を運搬または輸送することを促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択されうる。

好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、次のタイプの賦形剤：希釈剤、充填材、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、矯味矯臭剤、着色料、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が挙げられる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、２つ以上の機能を果たし、および賦形剤がどのくらい製剤中に存在するか、およびどのような他の成分が製剤中に存在するかに依存する代替的機能を果たしうることを当事者なら理解するであろう。

当業者は、当該技術分野における知識および技術を有し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を本発明における使用に適切な量にて選択することができる。くわえて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用でありうる、当業者が利用可能な多くの資料がある。例としては、「レミントンの薬学」（Remington’s Pharmaceutical Sciences）（Mack Publishing Company）、「医薬添加剤のハンドブック」（The Handbook of Pharmaceutical Additives）（Gower Publishing Limited）、および「医薬賦形剤のハンドブック」（The Handbook of Pharmaceutical Excipients）（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を使用して調製される。一般に当該技術分野において使用される幾つかの方法は、「レミントンの薬学」（Mack Publishing Company）に記載されている。

１つの態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物および希釈剤または充填材を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固形経口剤形を対象にする。好適な希釈剤および充填材としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、ならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。経口固形剤形は、結合剤をさらに含みうる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固形剤形は、崩壊剤をさらに含みうる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固形剤形は、滑沢剤をさらに含みうる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。

以下の例は、本発明を説明する。これらの例は、本発明の範囲を限定するのではなく、むしろ本発明の化合物、組成物および方法を調整および使用する指針を当業者に提示することを意図する。本発明の具体的な実施形態が記載される一方で、さまざまな変化および修正が、本発明の範囲および要旨から逸脱することなく行われることができることを当業者なら理解するであろう。

本明細書において記載される中間体および最終化合物についての名称は、市販の命名ソフトウェアプログラムを使用して作成された。ある特定の例では、そのようなプログラムは、構造的に示された化合物（例えば調製２３の中間体）をその化合物の単一の互変異性体として命名することになることを当業者なら理解するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物へのいかなる言及は、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されることを理解すべきである。

以下の実験の説明おいては、以下の略称が使用されうる：

調製１
［３‐クロロ‐４‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル］アミン

１‐（２‐クロロ‐４‐ニトロフェニル）‐４‐メチルピペラジン：４‐メチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）（１７．２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を、２‐クロロ‐１‐フルオロ‐４‐ニトロベンゼン（１０．０５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。反応は発熱し、１時間撹拌した後、水で処理した。結果として生じた沈殿物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、風乾し、標題化合物を茶色の固体（１４．１ｇ、９６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３〜２．５５（ｍ，４Ｈ）２．４３〜２．５５（ｍ，４Ｈ）３．１１〜３．２４（ｍ，４Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５５（Ｍ＋Ｈ＋）

［３‐クロロ‐４‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）フェニル］アミン：１‐（２‐クロロ‐４‐ニトロフェニル）‐４‐メチルピペラジン（１３．５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（０．１２０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を空にし、Ｈ_２を２回戻し入れ、次にＨ_２雰囲気下で４８時間撹拌した。粗混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、標題化合物をオレンジ色の固体（１２ｇ、１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ_４）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．９５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．７５〜６．８１（ｍ，１Ｈ）６．９０〜６．９７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２６（Ｍ＋Ｈ＋）

調製２
３，５‐ジニトロフェニルメチルスルホン

氷浴で冷やした硝酸（９０％）（２０ｍＬ）および発煙硫酸（４０ｍＬ）の溶液に、（メチルスルホニル）ベンゼン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて、ゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、次に反応混合物をゆっくりと１４０℃に油浴中で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に旋回しがら固形氷にゆっくりと注いだ。固体をろ過によって収集し、水（３００ｍＬ）、エタノール（８０ｍＬ）およびエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に懸濁し、５〜１０分間撹拌し、次にろ過した。固体を、水、エタノール、次にエチルエーテルで連続して洗浄し、標題化合物を白色の固体（４．０４ｇ、２５．６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ９．１０（ｔ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）

調製３
１‐（メチルオキシ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン

メタノール（１５．０ｍＬ）中の３，５‐ジニトロフェニルメチルスルホン（１．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（１．６７２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をメタノール中の溶液（２５％ｗ／ｗ）として加えた。反応混合物を、７０℃に２時間加熱し、次に反応混合物を氷に注いだ。固体をろ過によって収集し、水、エタノール、およびエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を薄茶色の固体（１．１６ｇ、８２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ８．２１〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．０５〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）

調製４
エチル ２‐［（３‐アミノフェニル）チオ］‐２‐プロパン酸メチル

０℃にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１８２３μＬ）中の３‐アミノチオフェノール（９７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（３０．９ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。エチル ２‐ブロモ‐２‐プロパン酸メチル（１１４μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に１６時間かけて暖めた。反応を水およびブラインで洗浄しながらＤＣＭで希釈し、有機溶液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過し、シリカで濃縮した。粗物質を、４０ｇカラムで０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３９（Ｍ＋）

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製５
２‐［（３‐アミノフェニル）チオ］‐２‐メチル‐１‐プロパノール

ジエチルエーテル（１４２１μＬ）中のエチル２‐［（３‐アミノフェニル）チオ］‐２‐プロパン酸メチル（８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液をＬＡＨ（３５５μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）で処理して、１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析に基づいて、出発物質は存在せず、１つが所望の質量をもち、もう１つが不明の２つの新生成物ピークがあった。反応をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、一晩激しく撹拌した。二相混合物をセライトに通してろ過し、アルミニウム塩を取り除き、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、および濃縮し、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ６．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．５４〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１９７（Ｍ＋）

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製６
２‐［（３‐アミノフェニル）スルホニル］‐２‐メチル‐１‐プロパノール

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８３６μＬ）中の２‐［（３‐アミノフェニル）チオ］‐２‐メチル‐１‐プロパノール（３３．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液をＭＣＰＢＡ（５７．７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応を１時間室温にて撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈して沈殿物を溶かし、次に溶液をシリカで濃縮して、粗生成物を、１２ｇカラムを使用し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、結果として生じた残渣をＭｅＯＨに溶かし、０．５ｇＳＣＸカートリッジにのせた。カートリッジを４倍量のＭｅＯＨで流し、次に生成物をＭｅＯＨ中の２ＮのＮＨ３を３倍量使用して抽出した。抽出物を濃縮し、所望の生成物を白色の固体（２３ｍｇ、６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋）

調製７
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタンアミン

２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタノン（５．００ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に室温にて溶かした。ＴＨＦ（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）中の１ＭＬｉＨＭＤＳ溶液をゆっくりと１０分間かけて反応溶液に加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、次にＢＨ_３・ＤＭＳ（４．４０ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水混合物で急冷した。急冷した反応混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、約１０ｍＬのトルエン溶液に濃縮した。ジオキサン中の３ｍＬの４Ｎ ＨＣｌの溶液を滴下した。結果として生じた白色の沈殿物をろ過により収集し、次に高真空下で１６時間乾燥し、所望の生成物を白色の固体（５．３ｇ、９１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２１（Ｍ＋Ｈ＋）

調製８
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタンアミン

２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（３‐ニトロフェニル）エタンアミン（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をギ酸（３４８４μＬ、９１ｍｍｏｌ）に室温にて溶かした。パラホルムアルデヒド（５４６ｍｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次に混合物を１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）にゆっくりと加え、次にジクロロメタンによって抽出した。有機層を、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、褐色の油に濃縮した。粗製油を、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム）によって精製した。収集した画分を混合および濃縮し、所望の生成物を無色の油（６００ｍｇ、５３％収率）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）

調製９
４‐［（３‐ブロモ‐５‐メチルフェニル）スルホニル］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン

Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５２８ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐チオール（１．７０３ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて３０分間撹拌した。次に、１，３‐ジブロモ‐５‐メチルベンゼン（１．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、次に反応を８０℃にて１６時間加熱した。反応を室温に冷やし、１ｍＬの６ＭＮａＯＨ（水溶液）および３０ｍＬの水を加え、混合物を１０分間撹拌した。ヘキサンを加え、層を分離し、ヘキサンをブラインで再度洗浄した。有機物を濃縮し、２．４３ｇの淡い黄色の非粘性の油、８６％純粋、ＭＳ（ｍ／ｚ）２８７／２８９、Ｂｒパターン、（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。４‐［（３‐ブロモ‐５‐メチルフェニル）チオ］テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（２．４３ｇ、８６％純粋）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０．０ｍＬ）に溶かし、氷／水浴で冷やした。次に、ＭＣＰＢＡ（３．３６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応を、室温にて１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、有機物を２ＭＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機物を、濃縮および乾燥し、標題化合物を、７５％純度（２．０８ｇ、６７％）ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９／３２１、Ｂパターン（Ｍ＋Ｈ＋）で淡い黄色の固体として得た。生成物を、そのまま次の反応に使用した。

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製１０
１‐ブロモ‐３‐［（１，１‐ジメチルエチル）スルホニル］‐５‐メチルベンゼン

１，３‐ジブロモベンゼン（１．０２３ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）をＮ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（２０ｍＬ）に溶かし、ｔ‐ブチルチオールナトリウム塩（３．１７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加えた。反応はわずかに発熱し、ミディアムピンク／赤色に変化した。反応を８０℃にて５日間加熱した。反応を室温に冷やし、０．５ｍＬの６Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）および２０ｍＬ水を加え、混合物を１０分間撹拌した。ヘキサンを加え、層を分離し、ヘキサンをブラインで再度洗浄した。有機物を濃縮し、〜２：１の所望の生成物：ビスアルキル化生成物の混合物である３．０ｇの淡い黄色の液体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、イオン化しなかった。粗生成物を、そのまま次の反応に使用した。１‐ブロモ‐３‐［（１，１‐ジメチルエチル）チオ］ベンゼン（３．００ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶かし、氷／水浴で冷やし、ＭＣＰＢＡ（６．８６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応を室温にて１２０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、有機物を２ＭＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体（１．９０ｇ、６２％純度の出発物質に対して、酸化について９０％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ８．０５（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７７／２７９

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製１１
３‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド

３‐ブロモ‐５‐メチルベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）に溶かし、氷／水浴で冷やした。次に、ジメチルアミン（２．７８ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温にて２０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を濃縮および乾燥し、標題化合物を淡いオレンジ色の固体（５１３ｍｇ、９６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８／２８０（Ｍ＋Ｈ＋）

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製１２
１‐ブロモ‐３‐メチル‐５‐（メチルスルホニル）ベンゼン

水（１０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．８７０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．３０９ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、３‐ブロモ‐５‐メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．００ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃にて４５分間加熱し、濃縮して乾燥した。組成物をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）に懸濁し、ヨードメタン（２．３１５ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１５分間撹拌した。反応をジエチルエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮および乾燥し、標題化合物を淡い黄色の固体（１．６４ｇ、８４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４９／２５１（Ｍ＋Ｈ＋）

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製１３
３‐［（ジフェニルメチリデン）アミノ］‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド

３‐ブロモ‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド（５１０ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．３６９ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（４１．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）に混合し、窒素を通し５分間泡立てた。反応を１３０℃にて３０分間マイクロ波加熱し、水およびＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機物を濃縮し、クロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム；３〜２０％Ｅ／Ｈ、２５分）によって精製し、標題化合物を黄色の発泡体（５３２ｍｇ、７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．７１〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）

３‐アミノ‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド

３‐［（ジフェニルメチリデン）アミノ］‐Ｎ，Ｎ，５‐トリメチルベンゼンスルホンアミド（５２９ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（０．８３９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ、６Ｍ水溶液）を加えた。反応を室温にて６０分間撹拌し、次に濃縮した。粗製物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配し、層を分離した。有機物を濃縮し、ジエチルエーテル中でトリチュレーションし、ろ過、および乾燥し、標題化合物を黄白色の固体（２２０ｍｇ、８１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７２（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製１４
１，２‐ジメチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン２，３‐ジメチル‐５‐ニトロフェニルメチルスルホン

Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中の１‐ヨード‐２，３‐ジメチル‐５‐ニトロベンゼン（１．２０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｉｎａｔｅ）（０．５８１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．１５１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて２時間加熱した。反応が温度に達したとき、オレンジ色に変化し、沈殿物が形成され、２時間後茶色に変化した。追加のメタンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎａｔｅ）（０．５８１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間加熱した。次に、追加のヨウ化銅（Ｉ）（１．１５１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間加熱した。反応を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過して不溶性物質を取り除いた。ろ液層を分離し、有機物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡い黄色の固体（２６２ｍｇ、２８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ８．８３（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製１５
１‐［２‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロフェニル］ピロリジン

１‐フルオロ‐２‐メチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（９２．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１４０ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）の混合物を１００．０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に冷水で急冷した。懸濁した固体をろ過によって収集し、次にバイオタージユニット［ＥｔＯＡｃ‐Ｈｅｘ：１０〜３５％］を使用するＦＣＣによって精製し、標題化合物（５７．０ｍｇ、５１．０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製１６
３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロフェノール

６．０ｍＬの酢酸中のＨＢｒの溶液（４０％ｗ／ｗ）中の１‐（メチルオキシ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（４３５．０ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）溶液を、油浴で９０．０℃にて加熱した。反応混合物を固形氷に注ぎ、次に水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、次いで濃縮した。残渣をバイオタージユニット（Ｂｉｏｔａｇｅ ｕｎｉｔ）［ＥｔＯＡｃ‐Ｈｅｘ：１０〜４０％］を使用するＦＣＣによって精製し、標題化合物（１９１．０ｍｇ、４６．７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．０．１（Ｍ＋Ｈ＋）

調製１７
１‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロフェノール（６６．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分室温にて撹拌し、次にメチルクロロ（ジフルオロ）アセテート（０．０８１ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱した。

１時間後、反応混合物を室温に冷やし、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、次いで濃縮した。残渣をバイオタージユニット［ＥｔＯＡｃ‐Ｈｅｘ：１０〜５０％］を使用するＦＣＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ８．５０〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．３６〜８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）

調製１８
［３‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］アミン

４ｍＬの酢酸エチル‐エタノール（３：１）中の１‐［（ジフルオロメチル）オキシ］‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（１１０．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）（４３．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、バルーンから供給した水素ガス下で撹拌した。４時間後、反応混合物をろ過し、次に真空内で濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）

調製１９
エチル ３‐（メチルチオ）‐５‐ニトロ安息香酸塩

０℃にて、ＤＭＦ中のナトリウムメタンチオラート（０．４８２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル ３、５‐ジニトロベンゾアート（１．５０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、それを室温にした。反応混合物を水で急冷し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を、真空内で濃縮し、次に残渣を、バイオタージユニット［ＥｔＯＡｃ‐Ｈｅｘ：１０〜１５％］を使用したＦＣＣによって精製し、標題化合物（３００．０ｍｇ、１４．９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）

調製２０
エチル ３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロ安息香酸塩

ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のエチル ３‐（メチルチオ）‐５‐ニトロ安息香酸塩（１２５．０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１７４ｍｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）の冷やした混合物に、ｍＣＰＢＡ（２４４．０ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、氷浴から取り出し、次に一晩室温にて撹拌した。２０時間後、反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１３％ｗ／ｗ）に注ぐことによって急冷した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。残渣をバイオタージユニット［ＥｔＯＡｃ‐Ｈｅｘ：１０〜３５％］を使用したＦＣＣによって精製し、標題化合物（９４．０ｍｇ、６６．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ８．８８〜８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．８５〜８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．７４〜８．７８（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）

調製２１
［３，４‐ジメチル‐５‐（メチルスルホニル）フェニル］アミン

１，２‐ジメチル‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐ニトロベンゼン（２５５ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に懸濁し、パラジウム炭素（１１８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次に真空下に置いた。次に、真空を水素（バルーン）を用いて開放し、反応を室温にて一晩撹拌した。混合物を、メタノールで洗い流しながらセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮および乾燥し、標題化合物を暗緑色の粘着性の油（２１３ｍｇ、８６％）として９０％の純度で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２００．１（Ｍ＋Ｈ＋）

命名した化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製２２
Ｎ‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐クロロ‐２‐ピリミジンアミン

２‐｛［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン：２‐（メチルチオ）‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（８．２ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）および［［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アミン３，４‐ビス（メチルオキシ）アニリン（９．２８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を１８０℃にて２時間加熱した。結果として生じた残渣を室温に冷やし、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）を用いてトリチュレーションした。結果として生じた固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、風乾し、標題化合物（１２．４ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）８．５０〜８．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｎ‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐クロロ‐２‐ピリミジンアミン：フラスコを、２‐｛［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（３１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）と入れ、続いてＰＯＣｌ_３（１８０ｍＬ、１９３０ｍｍｏｌ）を入れた。反応を９５℃に４時間加熱した次に室温に冷やし、水で希釈した。溶液をＮａＯＨ水溶液で急冷し、結果として生じた沈殿物をろ過によって収集した（１７ｇ）。ろ液をある程度濃縮し、より多くの固体が析出した。固体をろ過によって単離し（４ｇ）、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、シリカで濃縮し、粗物質を２０〜６０％ＴＨＦ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、さらなる生成物（１．６ｇ）を得た。３つの部分を混ぜ合わせ、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５（Ｍ＋Ｈ＋）

標題の化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製２３
３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン

３０℃にて、（２Ｚ）‐３‐アミノ‐２‐メチル‐２‐ブテンニトリル：トルエン（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１１．６９ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（４００ｍＬ）中の（２Ｚ）‐３‐アミノ‐２‐ブテンニトリル（２０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、次にＭｅＩ（１５．２３ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応を冷水で４０℃に冷やした。次に、反応を３０℃に冷やし、一晩撹拌した。オレンジ色の固体が形成され、トルエンで洗浄しながらろ過によって収集した。固体を水（４００ｍＬ）に懸濁し、１時間撹拌した。次に、固体を水で洗浄しながらろ過し、１５分間風乾し、真空下に一晩おいた（６．７ｇ、２９％）。母液を真空下で濃縮し、結果として生じた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、鉱油を含有する二相溶液を得た。層を分離し、ＥｔＯＡｃを真空下で取り除き、結果として生じた固体をベンゼンから再結晶化させ、標題化合物（２．８ｇ、１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ１．５７（ｓ，３Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）６．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）９７（Ｍ＋Ｈ＋）

３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン：エタノール（１０．４ｍＬ）中の（２Ｚ）‐３‐アミノ‐２‐メチル‐２‐ブテンニトリル（１．０００ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．６０２ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、７５℃に１６時間大気に開放して加熱した。反応をシリカゲルで濃縮し、３７分間かけてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を黄色の油（７１０ｍｇ、６１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ１．７２（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）３．９９〜４．５０（ｍ，２Ｈ）１０．７２〜１１．０７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１１２（Ｍ＋Ｈ＋）

標題の化合物例の調製に使用した以下の中間体を、上記の方法に類似した方法を使用して合成した。

調製２４
Ｎ，１，３，４‐テトラメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン １

１，３，４‐トリメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、パラホルムアルデヒド（７２．０ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）およびメトキシカリウム（１．５０ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流し、次に熱から取り出した。ＮａＢＨ_４（７６ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流した。ＬＣＭＳに基づき、混合物は、生成物：出発物質が８０：２０である。反応を室温に冷やし、数滴の飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を濃縮し、メタノールを取り除いた。粗物質をブラインおよびＤＣＭで希釈し、有機物を分離および濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカカラム；０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０分）によって精製し、標題化合物を黄色の固体（５７ｍｇ、５０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ４．５０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）

調製２５
１‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐３‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン

４，４，４‐トリフルオロ‐３‐オキソブタンニトリル：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．８４５ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルトリフルオロアセテート（２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトニトリル（６．９３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を８０℃にて２０時間加熱し、次に室温に冷やし、濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた抽出物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、続いてブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を取り除き、所望の生成物を油（３ｇ）として得た。

１‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐３‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン：４，４，４‐トリフルオロ‐３‐オキソブタンニトリル（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、［４‐（メチルオキシ）フェニル］ヒドラジン（７３６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を、９０℃にて３時間加熱し、室温に冷やし、濃縮した。結果として生じた残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水に再び溶かし、有機層を単離し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体（１４５ｍｇ、３４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋

調製２６
４‐メチル‐１‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐３‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の４，４，４‐トリフルオロ‐２‐メチル‐３‐オキソブタンニトリル：ＮａＨ（０．８４５ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル トリフルオロアセテート（２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロパンニトリル（９．３０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を８０℃にて２０時間加熱した。反応を室温に冷やし、濃縮し、結果として生じた残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた抽出物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒をロータリーエバポレーターによって取り除き、生成物を油（３ｇ）として得た。

４‐メチル‐１‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐３‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン：４，４，４‐トリフルオロ‐２‐メチル‐３‐オキソブタンニトリル（２１６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液に［４‐（メチルオキシ）フェニル］ヒドラジン（６３９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃にて３時間加熱し、次に室温に冷やし、濃縮した。結果として生じた残渣を水とＥｔＯＡｃとに懸濁した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混ぜ合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色の固体（１７４ｍｇ、４５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋

調製２７
２‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ピリミジンアミン

１‐ブタノール（２５２ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミジン（７．５１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および３、４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５．６０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸ナトリウム（１６．０２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に１６時間加熱した。反応をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、混ぜ合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、シリカで濃縮した。粗生成物を、１２０ｇカラムを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２３（Ｍ＋）

調製２８
２‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジメチル‐５‐イソオキサゾリル）‐４‐ピリミジンアミン

２，４‐ジクロロピリミジン（４．７８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）および３，４‐ジメチル‐５‐イソオキサゾ‐ルアミン（３．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．２２５ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．５４８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（５．２９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を数分間混合物に通して泡立て、それを１００℃にて２時間加熱した。反応を室温に冷やし、アセトン、次いでメタノールで大量に洗い流しながらセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配し、少量の不溶性の固体をろ過した。相を分離し、有機物を固体に濃縮し、それをＤＣＭ中でトリチュレーションおよびろ過し、標題化合物を淡いオレンジ色の固体（１．３５ｇ、２１％）として得た。ろ液を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡いオレンジ色の固体（７２１ｍｇ、１２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．２／２２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）

調製２９
２‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジメチル‐５‐イソオキサゾリル）‐Ｎ‐メチル‐４‐ピリミジンアミン

窒素下で、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中の２‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジメチル‐５‐イソオキサゾリル）‐４‐ピリミジンアミン（１．３５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．５７８ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．４２８ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にて６０分間撹拌した。反応を、水およびジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物をオレンジ色の固体（１．３０ｇ、９１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３９．２／２４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）

調製３０
１，１‐ジメチルエチル ３‐［（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）（メチル）アミノ］‐４，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート

窒素下で、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル３‐［（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）アミノ］‐４，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート（１．１２ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、６４％純粋）の溶液に、炭酸カリウム（０．６１２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１８０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にて６０分間撹拌した。反応を、飽和ＮａＣｌおよびジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。有機物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡い黄色の固体（４１６ｍｇ、５５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）

調製３１
２‐クロロ‐Ｎ‐（４，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐Ｎ‐メチル‐４‐ピリミジンアミン

１，１‐ジメチルエチル ３‐［（２‐クロロ‐４‐ピリミジニル）（メチル）アミノ］‐４，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）に溶かし、塩化水素（３．０３ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で２Ｍ）を加えた。反応を、室温にて２日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、層を分離した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮および乾燥し、標題化合物を、静置すると固まり始めた粘着性の黄色の油（３０６ｍｇ、９９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例１
Ｎ^４‐（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐Ｎ^２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ａ

Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（５４００μＬ）中の４‐クロロ‐Ｎ‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２‐ピリミジンアミン（６３９ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌ）および３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（２４０ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃に一晩加熱した。粗反応を、０．２μｍ ｐｔｆｅフリットに通してろ過し、Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ、３０×７５ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、１６分間２０〜６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）勾配で溶出する質量分析（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を混ぜ合わせ、ＮａＨＣＯ_３で中和しＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過および濃縮し、標題化合物（４４３ｍｇ、５５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ１．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）６．１０〜６．２１（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．９０〜７．９９（ｍ，１Ｈ）８．６７〜８．８４（ｍ，１Ｈ）８．８４〜８．９６（ｍ，１Ｈ）１２．０３〜１２．１１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例２
Ｎ^２‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（３，４‐ジメチル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｂ

バイアルに、Ｎ‐［３，４‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐４‐クロロ‐２‐ピリミジンアミン（５０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および３，４‐ジメチル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（０．１８８ｍｍｏｌ）を入れた。炭酸セシウム（１８４ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてビナップ（１１．７２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（９４１μＬ）、最後に酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を９０℃に加熱し、１６時間撹拌し、次にＭｅＯＨで希釈し、Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ、３０×７５ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、２０〜６０％ＭｅＣＮ／水（０〜１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩（２１．３ｍｇ、２１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ１．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．４９〜３．６７（ｍ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）６．２９〜６．４４（ｍ，１Ｈ）６．７９〜７．０３（ｍ，２Ｈ）７．０３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，４Ｈ）７．８０〜８．００（ｍ，１Ｈ）１０．００〜１０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例３
３‐［（４‐｛［３，４‐ジメチル‐１‐（２‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンゼンスルホンアミド
カップリング法Ｃ

マイクロ波バイアルに、３‐［（４‐クロロ‐２‐ピリミジニル）アミノ］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３，４‐ジメチル‐１‐（２‐ピリジニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（６０．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチル‐２‐ピロリドン（２ｍＬ）を入れた。２滴のジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加えた。反応バイアルを、エムリスオプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）（１５０Ｗ、吸収正常、１８０℃、９０分）に置いた。粗混合物をＳｔｒａｔａ ＳＣＸカラム（５５ｕｍ、７０Ａ、５ｇ／２０ｍＬ Ｇｉｇａチューブ）にのせた。カラムを、はじめに２０ｍＬのＭｅＯＨで、続いて２０ｍＬのＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ３で流した。収集したＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ３画分を濃縮し、粗残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）を使用し、２０〜６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩（４１．８ｍｇ、２３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ１．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，６Ｈ）、６．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．９７（ｍ，３Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例４
３‐（｛４‐［（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐ベンゼンスルホンアミド
カップリング法Ｄ

マイクロ波バイアルに、２‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、３‐アミノ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルベンゼン‐スルホンアミド（４４．８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（２ｍＬ）を入れた。２滴のジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加えた。反応バイアルを、エムリスオプティマイザー（１５０Ｗ、吸収正常、１８０℃、１０分）に置いた。粗混合物をＳｔｒａｔａ ＳＣＸカラム（５５ｕｍ、７０Ａ、５ｇ／２０ｍＬ Ｇｉｇａチューブ）にのせた。カラムを、はじめに２０ｍＬのＭｅＯＨで、続いて２０ｍＬのＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ３で流した。収集したＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ３画分を濃縮し、粗残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）を使用し、１０〜４０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩（６７ｍｇ、６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ１．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，６Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例５
Ｎ４‐（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐Ｎ４‐メチル‐Ｎ２‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｅ

４‐クロロ‐Ｎ‐［３，４，５‐トリス（メチルオキシ）フェニル］‐２‐ピリミジンアミン（６５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＮ，３，４‐トリメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（３６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＮ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）に溶かし、反応を１５０℃にて１．５時間加熱した。反応を、濃縮し、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用し、１０．５分間５〜１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）勾配で溶出する質量分析分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、標題化合物（１５．５ｍｇ、１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、５．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７４（ｓ，６Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例６：
Ｎ^４‐（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐Ｎ^２‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｆ

マイクロ波バイアルに、４‐クロロ‐Ｎ‐［４‐フルオロ‐３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２‐ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１８．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチル‐２‐ピロリドン（２ｍＬ）を入れた。反応バイアルを、エムリスオプティマイザー（１５０Ｗ、吸収正常、１８０℃、２０分）に置いた。粗混合物をＳｔｒａｔａ ＳＣＸカラム（５５ｕｍ、７０Ａ、５ｇ／２０ｍＬ Ｇｉｇａチューブ）にのせた。カラムを、はじめに２０ｍＬのＭｅＯＨで、続いて２０ｍＬのＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ_３で流した。収集したＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ_３画分を濃縮し、粗残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）を使用し、１０〜４０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩（８１ｍｇ、４２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ１．８１（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）７．８８〜８．０７（ｍ，２Ｈ）８．１６〜８．３１（ｍ，１Ｈ）９．８４〜１０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例７：
Ｎ４‐（３，４‐ジメチル‐５‐イソオキサゾリル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｇ

２‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジメチル‐５‐イソオキサゾリル）‐４‐ピリミジンアミン（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）に溶かし、［３‐（メチルスルホニル）フェニル］アミン（６６．６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および２滴のジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応を１５０℃にて３時間加熱した。反応を室温に冷やし、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配し、層を分離した。有機物を濃縮し、メタノール／ＤＣＭ勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を黄褐色の固体（６８ｍｇ、７０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．３９，７．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例８：
Ｎ４‐（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐Ｎ２‐｛３‐メチル‐５‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｈ

２‐クロロ‐Ｎ‐（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ピリミジンアミン（５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および｛３‐メチル‐５‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝アミン（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３ｍＬ）に取り込ませ、ＨＣｌ（微量）を加えた。混合物を、１６０℃に２０分間マイクロ波中で加熱した。固体をろ過によって収集し、ｉＰｒＯＨで洗浄した。固体を、真空下で乾燥し、Ｎ４‐（３，４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐Ｎ２‐｛３‐メチル‐５‐［（１‐メチルエチル）スルホニル］フェニル｝‐２，４‐ピリミジンジアミン（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１２．１７％収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１２．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９０〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２７〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３３〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、２．１６（ｓ，４Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例９：
Ｎ４‐｛３，４‐ジメチル‐１‐［６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル｝‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｊ

３，４‐ジメチル‐１‐［６‐（メチルオキシ）‐３‐ピリジニル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐Ｎ‐［３‐（メチルスルホニル）フェニル］‐２‐ピリミジンアミン（６５．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．２０ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）、キサントホス（５．３０ｍｇ、９．１６μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（６６．０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を、１５０℃に２０分間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、水とＤＣＭとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、茶色の残渣に濃縮した。残渣を、２ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、Ｓｕｎｆｉｒｅ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）を使用し、１０〜４０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出するＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩（１３３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１５％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ９．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０８〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例１０：
Ｎ４‐（４，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐Ｎ２‐［３‐（メチルスルホニル）‐５‐（１‐ピロリジニル）フェニル］‐２，４‐ピリミジンジアミン
カップリング法Ｋ

イソプロパノール（２．０ｍＬ）中の２‐クロロ‐Ｎ‐（４，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐４‐ピリミジンアミン（４８．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、［３‐（メチルスルホニル）‐５‐（１‐ピロリジニル）フェニル］アミン（５６．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２０．０μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ、１，４ジオキサン中で４Ｍ）の混合物を、油浴で１００℃にて加熱した。反応混合物から沈殿した所望の生成物を、ろ過によって収集し、次に５０ｍＬのＭｅＯＨ‐ＤＣＭ（１０％ｖ／ｖ）に溶かした。溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することによって塩基性化し、次に有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮し、標題化合物（７５．０ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム‐ｄ）δ９．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例１１：
３‐（メチルスルホニル）‐５‐（｛４‐［（１，３，４‐トリメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）安息香酸

メタノール‐水（０．８０ｍＬ、３：１）中のエチル３‐（メチルスルホニル）‐５‐（｛４‐［（１，３，４‐トリメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）安息香酸塩（１３．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４．９０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣を得て、それをＡＣＮで希釈し、再び蒸発させた。残渣を水で希釈し、次に冷希塩酸を使用してｐＨ〜６に酸性化した。混合物を、ＣＨＣｌ_３‐ＥｔＯＨ（１０：１）の溶液で３時間抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、次に真空内で濃縮し、標題化合物（１１．０ｍｇ、９０．０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ１３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）

以下の化合物は、示されている場合は酢酸（ＴＦＡ）塩として単離され、上記に記載した手順（方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｃ、方法Ｄ、方法Ｅ、方法Ｆ）に類似した手順を使用して調製した。

医薬組成物
実施例Ａ
錠剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した：
成分 １錠当たりの量
実施例１の化合物 ５ｍｇ
微結晶性セルロース １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２３７ｍｇ

実施例Ｂ
カプセル剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した：
成分 １錠当たりの量
実施例３の化合物 １５ｍｇ
乾燥デンプン １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 １９５ｍｇ

生物学的インビトロアッセイ：
蛍光偏光に基づいた結合アッセイを開発して、ＲＩＰＫ２のＡＴＰ結合ポケットおける新規試験化合物の相互作用を蛍光標識ＡＴＰ競争リガンドとの競合によって定量した。全長ＦＬＡＧ‐ＨｉｓタグＲＩＰＫ２をバキュロウイルス発現系から精製し、見かけのＫＤの２倍の最終アッセイ濃度で使用した。蛍光標識リガンド（５‐（｛［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）‐２‐（６‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３Ｈ‐キサンテン‐９‐イル）安息香酸、下記のように調製）を、５ｎＭの最終アッセイ濃度で使用した。酵素およびリガンドの両方を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１ｍＭ ＣＨＡＰＳの溶液中に調製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、マルチウェルプレートの個々のウェルに１００ｎＬを分注した。次に、５ｕＬのＲＩＰＫ２を最終アッセイ濃度の２倍で試験化合物に加え、室温にて１０分間インキュベーションした。インキュベーションに続いて、５ｕＬの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の２倍で各反応に加え、室温にて少なくとも１０分間インキュベーションした。最後に、試料を蛍光偏光を測定できる計測器で読み取った。試験化合物阻害を、内部アッセイ対照の阻害の割合（％）として表わした。

濃度応答実験に関しては、従来の技術を使用して正規化したデータを適合してｐＩＣ_５０を求めた。例えば、次の４つのパラメーターのロジスティック方程式を使用しうる：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ｃ））／（１＋（１０^Ｘ）／（１０^Ｃ）^Ｄ）、式中：ｙは特定の化合物濃度における％活性（％阻害）；Ａは最小％活性；Ｂは最大％活性；Ｃ＝ｌｏｇ_１０（ＩＣ_５０）；Ｄ＝傾き（Ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）；ｘ＝ｌｏｇ_１０（化合物濃度［Ｍ］）；およびｐＩＣ_５０＝（−Ｃ）。

最低限２回の実験について、ｐＩＣ_５０を平均して、平均値を求めた。上記の方法を使用して求めると、実施例１〜１７８の化合物は、６．０以上のｐＩＣ_５０を示した。例えば、実施例１および実施例２１の化合物は、上記の方法において、それぞれ８．０および６．６の平均ｐＩＣ_５０で、ＲＩＰ２キナーゼを阻害した。

ＦＬＡＧ‐ＨｉｓタグＲＩＰＫ２調製：
全長ヒトＲＩＰＫ２（受容体共役セリンスレオニンキナーゼ２）ｃＤＮＡを、インビトロジェン社（カールズバッド、カリフォルニア、ＵＳＡ、クローンＩＤ：ＩＯＨ６３６８、ＲＩＰＫ２−ｐＥＮＴＲ２２１）から購入した。インビトロジェン社によって記述されたプロトコールに従って、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ＬＲクローニングを使用して、デスティネーションベクターであるｐＤＥＳＴ８−ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６内に含有されるＮ末端ＦＬＡＧ‐６Ｈｉｓの下流にＲＩＰＫ２を部位特異的に組み換えた。スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションを、セルフェクチン（登録商標）（インビトロジェン社）を使用して製造業者のプロトコールに従って行った。

Ｓｆ９細胞を、振とうフラスコ中で、Ｅｘｃｅｌｌ４２０（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、カンザス、ＵＳ；Ａｎｄｏｖｅｒ、ハンプシャー、英国）成長培地、２７℃、８０ｒｐｍで、バイオリアクター播種に十分な容積まで培養した。細胞を、５０リットル容バイオリアクター（Ａｐｐｌｉｋｏｎ、フォスターシティー、カリフォルニア、ＵＳ；Ｓｃｈｉｅｄａｍ、オランダ）中で、２７°Ｃ、３０％溶存酸素および６０〜１４０ｒｐｍの攪拌速度で、約３．７×１０^６細胞／ｍＬの細胞濃度をもつ必要量に達するまで培養した。昆虫細胞に、１２．７の感染の多重度（ＭＯＩ）にてバキュロウイルスを感染した。培養を４３時間発現フェーズの間続けた。感染した細胞を、８０リットル／時の流速にてＶｉａｆｕｇｅ（Ｃａｒｒ）連続遠心を使用する、２５００ｇでの遠心分離によって成長培地から取り除いた。細胞沈殿物を、直ちに凍結し、続いて精製に提供した。

９．８３×１０^１０の昆虫細胞を、１．４Ｌ溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＦ、０．１％トリトンＸ‐１００、１ｍＬ／リットル プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ（ＥＭＤ Ｇｒｏｕｐ；ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ニュージャージー州、米国；Ｄａｍｓｔａｄｔ、ドイツから入手可能）に再懸濁し、氷上でｄｏｕｎｃｅホモジナイゼーションによって処理した。次に、懸濁液を、４℃にて４７、９００ｇでの２時間遠心分離によって澄ました。溶解物を、不溶性沈殿物から静かに注いで、１６ｃｍ／ｈの線流速にて、１０カラム容積のバッファーＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＦ、１ｍＬ／リットル プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ）で予め平衡化した５５ｍＬ ＦＬＡＧ‐Ｍ２アフィニティーカラム（２．６×１０．４ｃｍ）にのせた。次に、カラムを、１５カラム容積のバッファーＡで洗浄し、および６カラム容積のバッファーＢ（バッファーＡ＋１５０μｇ／ｍＬ ３×ＦＬＡＧペプチド）で、５７ｃｍ／ｈの線流速で溶出した。ＳＤＳ‐ＰＡＧＥによって目的のタンパク質を含有することを確認した画分を、５ＬのＢｕｆｆｅｒＡ（プロテアーゼ阻害剤カクテル非含有）に対して一晩、１０ｋＤａ ＭＷＣＯ スネークスキンプリーツ付き透析中部（ＳｎａｋｅＳｋｉｎ Ｐｌｅａｔｅｄ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ）を使用して透析して、調製物から３×ＦＬＡＧペプチドを取り除いた。精製過程は１１．３ｍｇの全タンパク質を産出し、ゲルデンシトメトリースキャニングによってＲＩＰＫ２が４０％純度で存在し、ペプチドマスフィンガープリンティングによってＲＩＰＫ２であることが確認された。調製物中の主な夾雑タンパク質は、ＲＩＰＫ２の低分子量の分解した種と判明した。

蛍光リガンド調製：
２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）アニリン：

１‐メチル‐２‐ニトロ‐４‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）ベンゼン（２５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２８０ｍＬ）、水（２８ｍＬ）、および酢酸（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）に溶かした。鉄（２９．１ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を６回に分けて加えた。反応を７２時間撹拌し、次にさらなる酢酸（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および４当量の鉄を加えた。混合物を、ＥｔＯＨおよび水で洗い流しながらセライトに通してろ過し、ろ過液を濃縮してＥｔＯＨを取り除いた。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を、１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌとともに加えた。層を分離し、エーテル層を２×１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌで抽出した。酸性水層を、ゆっくりとＮａＯＨペレットでｐＨ９にし、次にジクロロメタン（ＤＣＭ、３００ｍＬ）を加えた。結果として生じたエマルジョンを、Ｂｕｃｈｎｅｒロートを使用してろ過した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過して、暗赤色の油（１５．２ｇ）に濃縮した。粗物質を、１２０ｇシリカカートリッジを使用し、５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、次いで１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１０分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を赤色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ２．２３（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｄｔ，Ｊ＝５．２９，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．３８〜５．４６（ｍ，１Ｈ）５．９９〜６．１２（ｍ，１Ｈ）６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）；１６４（Ｍ＋Ｈ＋）

２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］‐４‐ピリミジンアミン：

２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）アニリン（１１．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ‐ブタノ‐ル（１０３ｍＬ）に溶かし、２，４‐ジクロロピリミジン（１０．７７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて重炭酸ナトリウム（１８．２２ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、８０℃にて１７時間加熱し、次にさらなる１，４‐ジクロロピリミジン（５．３８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を６日間撹拌した。さらなる２，４‐ジクロロピリミジン（２．６９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を２日間撹拌した。反応を、室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗物質を、３３０ｇシリカカートリッジを使用し、１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５０分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（１５．１ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ２．２０（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．９９〜６．１２（ｍ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，６Ｈ）７．１４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，７Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６（Ｍ＋Ｈ＋）

３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］安息香酸：

２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐メチル‐５‐（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ピリミジンアミン（８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸（３．９８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１４．５１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を、アセトン（５８．０ｍＬ）および水（５８．０ｍＬ）に溶かした。反応を、６０℃にて４８時間加熱した。反応を、その上に空気を通して室温に冷やし、固体が析出した。水（１５０ｍＬ）を加え、固体を３×５０ｍＬの水で洗浄しながら、ろ過した。固体を真空ロートで一晩乾燥し、所望の化合物（１０．９ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ_４）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．９７〜６．０９（ｍ，４Ｈ）６．２９〜６．３９（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，４Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｎｏｎｅ，０Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．７５〜７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）７．９８〜８．０９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（Ｍ＋Ｈ＋）

１，１‐ジメチルエチル｛２‐［（｛３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート：

Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５１．８ｍＬ）中の３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］安息香酸（６．８３ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．５１ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ‐（２‐アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３．２０ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．２８ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（４００ｍＬ、１：１）を加え、層が分離した。有機層を、水（３×３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過および濃縮して標題化合物（８．３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δｐｐｍ１．３８（ｓ，９Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｍ，Ｊ＝１７．２９，１０．５１，５．１８，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４〜７．９９（ｍ，２Ｈ）７．９９〜８．０５（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９（Ｍ＋Ｈ＋）

１，１‐ジメチルエチル［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート：

１，１‐ジメチルエチル｛２‐［（｛３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート（５．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．０１６ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４２．４ｍＬ）に溶かした。雰囲気を窒素と交換し、次にそれをテトラキス（１．２２６ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、８０℃にて３時間加熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し ろ過し、約５０ｍＬまで濃縮し、一晩置いた。固体が形成され、５０ｍＬのエーテルを懸濁液に加えた。固体を、エーテルで洗浄しながらろ過し、所望の生成物をオレンジ色の固体（４．７５ ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ_４）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．０４（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３５〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６２〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド：

１，１‐ジメチルエチル［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（４．７５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）（テトラキスまたは関連物が混入）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２８．６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７．１５ｍＬ）に溶かした。反応を濃縮し、所望の生成物を反応前と同一の不純物を含有するＴＦＡ塩として得た（６．５ｇ）ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９（Ｍ＋Ｈ＋）

５‐（｛［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）‐２‐（６‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３Ｈ‐キサンテン‐９‐イル）安息香酸：

Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３．１９ｍＬ）中のＮ‐（２‐アミノエチル）‐３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド（１ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５‐ＦＡＭ（５‐カルボキシフルオレセイン単一異性体）（０．３９７ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１９ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５０６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．２０２ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌し、次に２Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、および濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）

生物学的生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）アッセイ
また、本発明のＲＩＰ２阻害剤の有効性を、げっ歯類において生体内評価しうる。マウスにおけるＬ１８‐ＭＤＰの腹膜内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、ＮＯＤ２シグナリング経路の活性化を通して炎症反応を誘発することが示されている（Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536）。Ｌ１８‐ＭＤＰで処理されたマウス／ラットにおける炎症反応のレベルを、従来の技術を使用して、血清および／または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ‐１β）の増加を測定することによって、ならびに腹膜腔への好中性流入を測定すること（Ｌ１８‐ＭＤＰを腹膜内投与した場合）によってモニターする。処理されたげっ歯類におけるＬ１８‐ＭＤＰ誘発炎症反応の阻害は、選択された本発明の化合物を経口で前投薬し、次いで、血清および／または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ‐１β）ならびに腹膜腔への好中性流入を測定すること（Ｌ１８‐ＭＤＰを腹膜内投与した場合）を、従来の技術を使用して測定および比較することによって示されうる。

Claims (30)

1. 下記式（Ｉ）に記載の化合物またはその塩：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１ＡがＨ、メチル、またはメトキシであり、
   ｎが１、２、または３であり、
   各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＲ^ｚＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、
   ならびに、ここで、前記ヘテロシクロアルキルのいずれか（すなわち、ヘテロシクロアルキル基ならびに‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル基および‐ＮＨ‐ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分）が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、４〜７員非芳香族環であり、ここで、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
   Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルから選択され、
   Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルから選択され、ならびに
   Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルであり、
   またはＲ^１Ａの１つが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、および‐ＳＯ_２‐から選択される、１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、または２つの隣接するＲ^１基が、該２つの基に連結する炭素原子とともに、‐ＮＲ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐ＳＯ_２‐から選択される、１もしくは２つヘテロ原子環部分を含有する、５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、
   Ｚが、ＯまたはＮＲ^２であり、
   Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
   Ｒ^３が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから選択され、
   Ｒ^４が、Ｈおよびメチルから選択され、または
   Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非芳香族炭素環を形成し、ならびに
   Ｒ^５が、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、または
   Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非置換非芳香族複素環を形成し、
   Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではない）、
   但し、該化合物が下記化合物またはその塩ではない：
   Ｎ^２‐（３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ^４‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
   Ｎ^２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、または
   Ｎ^２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（３‐メチル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン。
2. 下記式（Ｉ‐Ｂ）に記載の化合物またはその塩：
   

   

   （式中、
   ｎが１、２、または３であり、
   Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ハロアルコキシ、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、またはヘテロシクロアルキルであり、
   前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子を含有する、ならびにＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、５〜６員非芳香族環であり、また（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノＣ_１‐Ｃ_４アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノＣ_１‐Ｃ_４アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノＣ_１‐Ｃ_４アルキル‐、およびオキソから独立して選択される、１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに
   ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６アルキル）から選択され、ならびに、
   Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルであり、または
   Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが、それらに結合する窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、４〜７員非芳香族複素環を形成し、また（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）‐、およびオキソから独立して選択される、１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
   Ｚが、ＯまたはＮＲ^２であり、
   Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
   Ｒ^３が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから選択され、
   Ｒ^４が、Ｈおよびメチルから選択され、または
   Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非芳香族炭素環を形成し、ならびに
   Ｒ^５が、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、
   ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではなく、または好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも２つがＨではなく
   但し、該化合物が下記化合物またはその塩ではない：
   Ｎ^２‐（３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）‐Ｎ^４‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、
   Ｎ^２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン、または
   Ｎ^２‐［３‐｛［２‐（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝‐４‐（メチルオキシ）フェニル］‐Ｎ^４‐（３‐メチル‐１‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２，４‐ピリミジンジアミン。
3. 各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノハロ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＲ^ｚＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、
   前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、およびオキソから独立して選択される１〜３置換基によって置換されていてもよく、
   Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、
   Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、ならびに
   Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、
   または１つのＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基を連結する炭素原子と共に、もしくは２つの隣接するＲ^１基が、その２つのＲ^１基を連結する炭素原子と共に、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ_２‐、もしくは‐ＳＯ_２ＮＨ‐環部分を含有する５員、芳香族、もしくは非芳香族複素環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
4. 各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノハロ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾ‐２‐イル、またはベンゾキサゾール‐２‐イルから独立して選択され、
   ここで、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環であり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシおよび（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
   Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_５‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、
   Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_５‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキルから選択され、ならびに
   Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、
   または１つのＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基を連結する炭素原子と共に、もしくは２つの隣接するＲ^１基が、その２つのＲ^１基を連結する炭素原子と共に、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＳＯ_２‐、もしくは‐ＳＯ_２ＮＨ‐環部分を含有する５員、芳香族、もしくは非芳香族複素環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
5. 各Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、および置換されていてもよい６員非芳香族複素環から独立して選択され、
   ここで、Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）、または（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_３アルキル）であり、およびＲ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）であり、またはＲ^ｙとＲ^ｚとが、一緒になってＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２となり、
   ならびに６員非芳香族複素環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに該６員非芳香族複素環が窒素原子を含有するとき、該窒素原子が、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４アルキル）、または（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４アルキル）によって置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物または塩。
6. Ｒ^１が、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
   Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、
   Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_３アルキル）、シクロペンチル、またはピペリジニルであり、ここで、該ピペリジニルが、ヒドロキシおよび（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキルから独立して選択される１または２つの置換基によって置換されていてもよく、
   Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_２アルキル）であり、
   前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、置換されていてもよい５〜６員非芳香族環であり、５または６員非芳香族環が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有し、ならびに１〜３つの、独立して選択される（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル置換基によって置換されていてもよく、
   ならびに、ｎが２または３である場合、他の各Ｒ^１が、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_２）アルコキシ、および‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
7. 各Ｒ^１が、ヒドロキシ、シアノ、クロロ、フルオロ、‐ＯＣＨ_３、‐ＯＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＯＣＨＦ_２、‐ＣＨ_３、‐ＣＦ_３、‐ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（ＣＨ_３）_２、‐ＣＮ、‐Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ_３）_２、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、‐ＳＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＣ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＦ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、‐ＳＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、‐ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２‐シクロペンチル、‐ＳＯ_２‐シクロヘキシル、‐ＳＯ_２ＮＨ_２、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、‐ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、‐ＳＯ_２ＮＨシクロペンチル、‐ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、‐ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、‐ＳＯ_２‐ピロリジン‐１‐イル、‐ＳＯ_２‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、‐ＳＯ_２‐（２‐メチル‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）、‐ＳＯ_２‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン１‐イル）、‐ピロリジン‐１‐イル、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル、オキサゾ‐ル‐２‐イル、およびベンゾキサゾール‐２‐イルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
8. Ｒ^１が‐ＳＯ_２ＮＨ_３であり、およびＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基とともに、‐ＯＣＨ_２ＣＨ_２‐部分を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
9. Ｒ^１Ａが、隣接するＲ^１基と共に、‐ＣＨ＝ＣＨ_２Ｓ部分を形成するか、または２つの隣接するＲ^１基が、‐ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２もしくは‐ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２‐部分を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
10. ＺがＯである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
11. Ｚが、‐ＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、５〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルメチル‐、または５〜６員ヘテロアリールであり、また前記５〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルメチル‐、または５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
12. Ｚが、‐ＮＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、または置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル‐、ピペリジニル、もしくはピリジルであり、該置換されていてもよいシクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、もしくはピリジルが、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、およびカルボキシから独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
13. Ｚが、‐ＮＲ^２であり、Ｈ、メチル、２‐ヒドロキシエチル‐、２‐メトキシエチル‐、シクロヘキシル、２‐ヒドロキシ‐シクロヘキシル、１‐ベンジルオキシカルボニル‐ピペリジン‐４‐イル、フェニル、３‐クロロ‐フェニル、４‐クロロ‐フェニル、３‐クロロ‐４‐メチル‐フェニル、３‐カルボキシ‐フェニル、２‐メチル‐フェニル、３‐メチル‐フェニル、４‐メチル‐フェニル、３，４‐ジメチル‐フェニル、３‐メトキシ‐フェニル、４‐メトキシ‐フェニル、ピリド‐２‐イル、ピリド‐３‐イル、ピリド‐４‐イル、５‐クロロ‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐２‐イル、６‐メチル‐ピリド‐３‐イル、６‐メトキシ‐ピリド‐３‐イル、５‐メチル‐ピリド‐２‐イル、５‐メトキシ‐ピリド‐２‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イルまたはテトラヒドロピラン‐４‐イル‐メチル‐である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
14. Ｒ^３がＨである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
15. Ｒ^３がメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
16. Ｒ^３がトリフルオロメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
17. Ｒ^３がフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
18. Ｒ^４がＨである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
19. Ｒ^４がメチルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
20. Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と共に、５または６員非置換非芳香族炭素環を形成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
21. Ｒ^３と、Ｒ^４とが一緒になって、‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２‐となる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
22. Ｒ^５がＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
23. Ｒ^５がメチルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
24. Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する原子と共に、５または６員非置換非芳香族複素環を形成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
25. Ｒ^４と、Ｒ^５とが一緒になって、‐ＣＨ_２ＣＨ_２‐となる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
26. Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも二つがＨではない、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
27. 実施例１〜１７８いずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
28. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
29. ＲＩＰ２キナーゼを、下記式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼ阻害方法：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１ＡがＨ、メチル、またはメトキシであり、
    ｎが１、２、または３であり、
    各Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ‐ハロ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、‐ＯＲ^ｘ、‐ＳＲ^ｘ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＮＲ^ｚＳＯ_２Ｒ^ｘ、‐ＣＯＯＲ^ｘ、‐ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｙＲ^ｚ、‐ＳＯ_２‐ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキサゾリル、またはベンゾオキサゾリルから独立して選択され、
    ならびに、前記ヘテロシクロアルキルのいずれか（すなわち、ヘテロシクロアルキル基ならびに‐ＳＯ_２ヘテロシクロアルキル基および‐ＮＨ‐ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分）が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する、または１つの窒素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、４〜７員非芳香族環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐ＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＳＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１‐Ｃ_４アルキル）アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜５つの置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ^ｘが、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシＣＯ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルから選択され、
    Ｒ^ｙが、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、および（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルから選択され、ならびに
    Ｒ^ｚが、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルであり、
    または１つのＲ^１Ａが、隣接するＲ^１基ならびにＲ^１ＡおよびＲ^１基を連結する炭素原子と共に、‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、および‐ＳＯ_２‐から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成するか、または２つの隣接するＲ^１基が、その２つの基を連結する炭素原子と共に、‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、および‐ＳＯ_２‐から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子環部分を含有する５〜６員、芳香族もしくは非芳香族複素環を形成し、
    Ｚが、ＯまたはＮＲ^２であり、
    Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）アミノ（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル‐、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮＨ_２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２Ｈ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルＣＯＮ（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル）、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ハロアルコキシ、‐ＣＯ_２Ｈ、‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルおよび‐ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ^３が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから選択され、
    Ｒ^４が、Ｈおよびメチルから選択され、または
    Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非芳香族炭素環を形成し、ならびに
    Ｒ^５が、Ｈまたは（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルであり、または
    Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する原子と共に、５〜６員非置換非芳香族複素環を形成し、
    Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つがＨではない）。
30. Ｚ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５が、請求項２〜２６のいずれか一項で定義される通りである、請求項２９に記載の方法。