JP2013523766A - キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール - Google Patents

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Abstract

Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２およびＲ３が、本明細書において定義される通りである、式：
Figure 2013523766

を有する化合物、ならびにその作製方法および使用方法が開示される。

Description

本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するイミダゾリル‐イミダゾールならびにその製造方法および使用方法に関する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤としての置換ベンズイミダゾールに関する。
受容体共役タンパク質‐２（ＲＩＰ２）キナーゼは、ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ、またはＲＩＰＫ２とも称される、自然免疫シグナリングに関与するＴＫＬファミリーセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域を介して連結されたＮ末端キナーゼドメインとＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）から構成される（(1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885-889;および(1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975）。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２のような他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する（(2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-2783および(2001) EMBO reports 2, 736-742）。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、自然免疫監視機構において鍵となる役割を担う細胞質受容体である。それらは、グラム陽性およびグラム陰性細菌性病原体の両方を認識し、特定のペプチドグリカンモチーフであるジアミノピメリン酸（すなわちＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）によってそれぞれ活性化される（(2007) J Immunol 178, 2380-2386）。
活性化に続いて、ＲＩＰ２キナーゼは、ＮＯＤ１またはＮＯＤ２と結合し、主に分子足場として機能し、ＮＦ‐κＢおよび***促進因子活性化タンパク質キナーゼの活性化に関与する他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）を寄せ集めると思われる（(2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20）。ＲＩＰ２キナーゼは、２０９番目のリジンにＫ６３結合型ポリユビキチン化を受け、ＴＡＫ１動員を促進する（(2008) EMBO Journal 27, 373-383）。この残基の変異は、ＮＯＤ１／２により媒介されるＮＦ‐ｋＢの活性化を阻むので、この翻訳後修飾はシグナリングに必須である。また、ＲＩＰ２キナーゼは、１７６番目のセリン、および恐らく他の残基に自己リン酸化を受ける（(2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229）。キナーゼ失活変異体（Ｋ４７Ａ）および非選択的低分子阻害剤を使用した研究は、ＲＩＰ２キナーゼ活性がＲＩＰ２キナーゼ発現およびシグナリングの安定性の調整に重要であることを示している（(2007) Biochem J 404, 179-190および(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188）。
ＲＩＰ２依存シグナリングの異常調節は、自己炎症性疾患に関連している。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴドメインにおける機能獲得変異は、ブドウ膜炎、皮膚炎、および関節炎を特徴とするブラウ症候群／若年性サルコイドーシス、小児肉芽腫性疾患を引き起こす（(2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803;および(2010) Rheumatology 49, 194-196）。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインにおける変異は、クローン病に対する感受性に強く関連している（(2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154 および (2009) Microbes and Infection 11, 912-918）。ＮＯＤ１における変異は、ぜんそく（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941）および早期発症型および腸管外炎症性腸疾患（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250）に関係している。また、遺伝学および機能的研究は、サルコイドーシス（(2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 および (2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29）ならびにウェゲナー肉芽腫症（(2009) Diagnostic Pathology 4, 23）のようなさまざまな他の肉芽腫性障害におけるＲＩＰ２依存シグナリングの役割を示唆している。
ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力で選択的な小分子阻害剤は、ＲＩＰ２依存炎症促進性シグナリングを阻止し、それによってＲＩＰ２キナーゼ活性の増加および／または異常調節を特徴とする自己炎症性疾患における治療的な利点を提供することになる。
本発明は、イミダゾリル‐イミダゾールを対象とする。具体的に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013523766
 ｛式中：
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、Ｈおよび（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基からそれぞれ独立して選択され、
またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員非芳香族炭素環または置換されていてもよい６員芳香族炭素環もしくは複素環を形成し、
該６員芳香族複素環が、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有し、該６員芳香族炭素環もしくは複素環が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＳＯ２ＮＨ（‐Ｃ１‐Ｃ４アルキル‐フェニル）、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、および‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、１、２、または３つのＲ２Ａ置換基によって置換されていてもよい、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒ２Ａが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フェニルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ‐、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ならびに、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ３が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐であり；
該化合物が、１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５’‐フェニル‐１Ｈ，１’Ｈ‐２，４’‐ビイミダゾールであることはない｝
の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
また、本発明は、キナーゼを式（Ｉ‐Ａ）に記載の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法を対象とする。
Figure 2013523766
 ｛式中：
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、Ｈおよび（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基からそれぞれ独立して選択され、
またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員非芳香族炭素環または置換されていてもよい６員芳香族炭素環もしくは複素環を形成し、
該６員芳香族複素環が、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有し、該６員芳香族炭素環もしくは複素環が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＳＯ２ＮＨ（‐Ｃ１‐Ｃ４アルキル‐フェニル）、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、および‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２が、１、２、または３つのＲ２Ａ置換基によって置換されていてもよい、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒ２Ａが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フェニルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ‐、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ならびに、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ３が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐である｝
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
本発明の化合物はＲＩＰ２キナーゼの阻害剤であり、ＲＩＰ２により媒介される疾患および障害、特にブドウ膜炎、皮膚炎、関節炎、クローン病、ぜんそく、早期発症型および腸管外炎症性腸疾患、ならびに成人サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年性サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症のような肉芽腫性障害の治療に有用であることができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を使用して、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法およびＲＩＰ２キナーゼに関連する病態の治療を対象とする。さらに、本発明は、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。
発明の詳細な説明
本明細書にわたって与えられる式Ｉのさまざまな基および置換基に関する代替的な定義は、１つ以上の化合物種の基と同様に、特に本明細書において開示される各化合物種を個々に記載することを意図する。本発明の範囲は、これら基および置換基の定義の任意の組み合わせを含む。当業者には明らかなように、本発明の化合物は、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。
一般的な式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物が、互変異性体として存在しうることを、当業者なら理解するであろう。例えば、本発明の化合物の１つの好ましい実施形態は、次式によって表わされうる：
Figure 2013523766
それはイミダゾール互変異性体として存在することがあり、式（ｉ）および式（ｉｉ）によって表わされる：
Figure 2013523766
くわえて、本発明の化合物は、さらなる置換に依存して、他の互変異性形で存在しうることを当業者なら理解するであろう。本明細書において記載される化合物の互変異性形のすべてが本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の命名された化合物への言及は、命名された化合物のすべての互変異性体および命名された化合物の互変異性体のあらゆる混合物を包含することを意図することを理解すべきである。
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、Ｈ、メチルおよびエチルからそれぞれ独立して選択される。
別の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環を形成し、具体的には、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐である。
別の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成し、該６員芳香族炭素環または複素環が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
ならびに、前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよい。
上記で定義された基のより具体的な実施形態では、前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環であり、前記アリールがフェニルであり、ならびに前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員非芳香環である。
さらに別の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成し、該６員芳香族炭素環または複素環が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、‐ＣＯＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、‐ＣＯＮＨ（フェニル）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（フェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＳＯ２‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＳＯ２‐からそれぞれ独立して選択される、１、２、または３つの基によって置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環であり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員非芳香環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成する。この実施形態では、本発明は式（Ｉ‐Ｂ）：
Figure 2013523766
 ｛式中：
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、ＣＨおよびＣＲ１から独立して選択されるか；またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１もしくは２つがＮであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２もしくは３つのそれぞれが、ＣＨおよびＣＲ１から独立して選択され、
各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＳＯ２ＮＨ（‐Ｃ１‐Ｃ４アルキル‐フェニル）、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、および‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）から独立して選択され、
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐から独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに
前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく；
ならびに、Ｒ２およびＲ３が本明細書において定義される通りである｝
の化合物を対象とする。
式（Ｉ‐Ｂ）の化合物の別の実施形態では、各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選択され、
前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
ならびに、前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよい、
またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉ‐Ｂ）の化合物の別の実施形態では、前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環であり、前記アリールがフェニルであり、ならびに前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員非芳香環である。
式（Ｉ‐Ｂ）の化合物の別の実施形態では、各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、‐ＣＯＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、‐ＣＯＮＨ（フェニル）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（フェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＳＯ２‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＳＯ２‐からそれぞれ独立して選択され、
前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環であり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、ならびに
前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員非芳香環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよい。
式（Ｉ‐Ｂ）の化合物の１つの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のそれぞれが、ＣＨである。
別の実施形態では、Ｚ２またはＺ３の一方がＣＲ１であり、Ｚ１、Ｚ４およびＺ２またはＺ３の他方が、ＣＨである。
さらに別の実施形態では、Ｚ２およびＺ３がＣＲ１であり、ならびにＺ１およびＺ４がＣＨである。
さらなる実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つが、Ｎであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの３つのそれぞれが、ＣＨである。具体的には、Ｚ２がＮ、ならびにＺ１、Ｚ３、およびＺ４がＣＨであるか、またはＺ４がＮ、ならびにＺ１、Ｚ２、およびＺ３がＣＨである。
一層さらなる実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り１つがＣＲ１であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨである。具体的には、Ｚ２がＮ、Ｚ１がＣＲ１ならびにＺ３およびＺ４がＣＨであるか；またはＺ２がＮ、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ならびにＺ４がＣＨであるか；またはＺ４がＮ、Ｚ３がＣＲ１ならびにＺ１およびＺ２がＣＨである。
他の特定の実施形態では、各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、および（フェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２から独立して選択され、
前記ヘテロアリールが、その環がハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよく、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ならびに
前記ヘテロシクロアルキルが、その環がヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜６員非芳香複素環である。
他の特定の実施形態では、Ｒ１が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２‐ベンジル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン‐４‐イル）、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐２‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐３‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐４‐イル、モルホリン‐４‐イル‐ＣＯ‐、［（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル］‐ＣＯ‐、［（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル］‐ＣＯ‐、（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ＣＯ‐、モルホリン‐４‐イル、（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（３Ｒ）‐３‐エチル‐モルホリン‐４‐イル、２‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（（２Ｓ，５Ｒ）‐５‐エチル‐２‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐４‐イル、（（２Ｓ，５Ｓ）‐５‐メチル‐２‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、ピロリジン‐１‐イル、アゼチジン‐１‐イル、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル、（３Ｓ）‐３，４‐ジメチル‐ピペラジン‐１‐イル、（２‐（メトキシ）エチル）（メチル）アミノ‐、（２‐（メトキシ）エチル）（エチル）アミノ‐、（２‐（ヒドロキシル）エチル）（メチル）アミノ‐、モルホリン‐４‐イル‐ＳＯ２‐、ピロリジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、ピペラジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、および（２‐（メトキシ）エチル）ＨＮＳＯ２‐である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルコキシ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、および‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）から独立して選択され、
前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよく、ならびに前記ヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよい。
他の特定の実施形態では、Ｒ１が、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２ＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン‐４‐イル）、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐２‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐３‐イル、または‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐４‐イルである。
本発明のさらに別の実施形態では、Ｚ２またはＺ３の１つがＣＲ１であり、およびＲ１が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ‐、（５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ‐、（５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ‐、（ヘテロアリール）ＮＨＣＯ‐、または（ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ‐である。
したがって、式（Ｉ）または（Ｉ‐Ａ）の化合物の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成する場合、該炭素環または複素環が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、および（フェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２からそれぞれ独立して選択される１または２つの基によって置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールが、その環がハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよく、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ならびに
前記ヘテロシクロアルキルが、その環がヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香複素環である。
式（Ｉ）または（Ｉ‐Ａ）の化合物に関して、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成する場合、該炭素環または複素環が、ハロゲン、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２‐ベンジル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン‐４‐イル）、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐２‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐３‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐４‐イル、モルホリン‐４‐イル‐ＣＯ‐、［（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル］‐ＣＯ‐、［（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル］‐ＣＯ‐、（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ＣＯ‐、モルホリン‐４‐イル、（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（３Ｒ）‐３‐エチル‐モルホリン‐４‐イル、２‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（（２Ｓ，５Ｒ）‐５‐エチル‐２‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐４‐イル、（（２Ｓ，５Ｓ）‐５‐メチル‐２‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、ピロリジン‐１‐イル、アゼチジン‐１‐イル、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル、（３Ｓ）‐３，４‐ジメチル‐ピペラジン‐１‐イル、（２‐（メトキシ）エチル）（メチル）アミノ‐、（２‐（メトキシ）エチル）（エチル）アミノ‐、（２‐（ヒドロキシル）エチル）（メチル）アミノ‐、モルホリン‐４‐イル‐ＳＯ２‐、ピロリジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、ピペラジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、および（２‐（メトキシ）エチル）ＨＮＳＯ２‐からそれぞれ独立して選択される１または２つの基によって置換されていてもよい。
本発明の特定の実施形態では、Ｚ２またはＺ３の１つがＣＲ１であり、およびＲ１が、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２ＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン‐４‐イル）、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐２‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐３‐イル、または‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐４‐イルである。
本発明の１つの実施形態では、Ｒ２が、５〜６員、単環式または９〜１０員、二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１または２つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する。
別の実施形態では、Ｒ２が、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２が、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有する９員ヘテロアリールであって、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい９員ヘテロアリールである。具体的には、Ｒ２が、９員二環式ヘテロアリールであり、その５員環部分が、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有するか、１つの窒素原子および１つの硫黄原子を含有するか、または２つの窒素原子および１つの酸素原子を含有する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ２が、Ｒ２Ａで１、２または３回置換されていてもよい、フェニル、５〜６員または９〜１０員ヘテロアリールであり、
各Ｒ２Ａが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、および、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ならびに、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから独立して選択される。
選ばれた実施形態では、Ｒ２が、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、またはベンゾオキサジアゾリルであり、それぞれが、１つのＲ２Ａによって置換されていてもよく、および第二のＲ２Ａによってさらに置換されていてもよい。
他の選ばれた実施形態では、各Ｒ２Ａが、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ２および‐ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される。
より具体的に、Ｒ２が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ２、および‐ＳＯ２ＣＨ３から選択される１つのＲ２Ａによってそれぞれ置換されていてもよく、ならびにクロロ、フルオロ、およびメトキシから選択される第二のＲ２Ａによってさらに置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、またはベンゾオキサジアゾリルである。
より特定の実施形態では、Ｒ２が、非置換ベンゾチアゾリル（具体的に１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）、インドリル（具体的にインドール‐５‐イルおよびインドール‐６‐イル）、インダゾリル（具体的にインダゾール‐５‐イルおよびインダゾール‐６‐イル）もしくはベンゾオキサジアゾリル基（具体的に２，１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐５‐イル）であるか、またはＲ２が、置換されていてもよいフェニル基であって、クロロ、フルオロ、メトキシ、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ２、および‐ＳＯ２ＣＨ３から選択される１つのＲ２Ａによって置換されていてもよく、ならびにクロロ、フルオロ、およびメトキシから選択される第二のＲ２Ａによってさらに置換されていてもよい、フェニル基である。
他の実施形態では、Ｒ２が、１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル、インドール‐５‐イル、インドール‐６‐イル、インダゾール‐５‐イル インダゾール‐６‐イル、２，１，３‐ベンゾオキサジアゾール‐５‐イル、フェニル、３‐クロロフェニル、４‐クロロフェニル、２‐メトキシフェニル、３‐メトキシフェニル、４‐メトキシフェニル、２，５‐ジメトキシフェニル、２‐フルオロ‐５‐メトキシフェニル、４‐クロロ‐３‐メトキシフェニル、４‐クロロ‐３‐ヒドロキシフェニル、３‐（Ｈ２ＮＣＯ）フェニル、３‐（Ｈ２ＮＳＯ２）フェニル、４‐（Ｈ２ＮＳＯ２）フェニル、または４‐（ＣＨ３ＳＯ２）フェニルであり、より具体的には、Ｒ２が、１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イルまたは４‐クロロフェニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ３）アルキル‐、５員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐である。他の実施形態では、Ｒ３が、（Ｃ１）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐である。
特定の実施形態では、Ｒ３が、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、テトラヒドロフラン‐３‐イル、‐ＣＨ２‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、‐ＣＨ２‐ピリド‐２‐イル、または‐ＣＨ２ＣＨ２‐ピリド‐２‐イルであり、より具体的には、Ｒ３が‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
より具体的に、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし：式中、Ｚ２がＣＲ１であり、ならびにＺ１、Ｚ３、およびＺ４がＣＨであり；Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ‐、（５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ‐、（５〜６員ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＣＯ‐、（ヘテロアリール）ＮＨＣＯ‐、または（ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＮＨＣＯ‐であり；Ｒ２が、Ｒ２Ａで１、２または３回置換されていてもよい、フェニル、５〜６員または９〜１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ２Ａが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、および、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ならびに、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；Ｒ３が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ３）アルキル‐、５員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｚ２がＣＲ１であり、ならびにＺ１、Ｚ３、およびＺ４がＣＨであり、Ｒ１が、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２ＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン‐４‐イル）、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐２‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐３‐イル、または‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐４‐イルであり；Ｒ２が、非置換１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル、インドール‐５‐イル、インドール‐６‐イル、インダゾール‐５‐イル、インダゾール‐６‐イル、もしくはベンゾオキサジアゾリル、またはクロロ、フルオロ、メトキシ、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ２、もしくは‐ＳＯ２ＣＨ３によって置換されており、およびクロロ、フルオロ、およびメトキシから選択される第二の基によってさらに置換されていてもよいフェニルであり；ならびにＲ３が、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、テトラヒドロフラン‐３‐イル、‐ＣＨ２‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、‐ＣＨ２‐ピリド‐２‐イル、または‐ＣＨ２ＣＨ２‐ピリド‐２‐イルであり；またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩である。
さらに、本発明は式（Ｉ‐Ｃ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし：
Figure 2013523766
 式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、本明細書において定義される通りで、前記定義の任意の組み合わせである
さらに、本発明は式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし：
Figure 2013523766
 式中、ｍが、１、２または３であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびＲ２Ａが、本明細書において定義される通りで、前記定義の任意の組み合わせである。
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を対象とし：
Figure 2013523766
 式中、ｍが、１、２または３であり、
Figure 2013523766
 が、９〜１０員ヘテロアリール、ならびに
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１およびＲ２Ａが、本明細書において定義される通りで、前記定義の任意の組み合わせである。
さらなる実施形態では、本発明は式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物または塩を対象とし、式中、
Ｚ２もしくはＺ３の一方がＣＲ１であり、Ｚ１、Ｚ４およびＺ２もしくはＺ３の他方が、ＣＨであるか、または
Ｚ２およびＺ３がＣＲ１であり、ならびにＺ１およびＺ４がＣＨであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つが、Ｎであり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残りの３つのそれぞれが、ＣＨであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り１つがＣＲ１であり、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨであり、
各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選択され、
前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
ならびに、前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく；
ｍが、１、２または３であり、ならびに各Ｒ２Ａが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フェニルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ、ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ならびに、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される。
したがって、本発明の化合物としては、式（Ｉ）、式（Ｉ‐Ａ）、式（Ｉ‐Ｂ）、式（Ｉ‐Ｃ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、飽和、直鎖または分枝炭化水素部分を表わす。例示的なアルキルとしては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチルおよびペンチルが挙げられる。「Ｃ１‐Ｃ４」という用語は、１〜４つの炭素原子を含有するアルキルをさす。
「アルキル」という用語を、「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」または「アリールアルキル」のような他の置換基と組み合わせて使用する場合、「アルキル」という用語は、二価の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含することを意図する。例えば、「アリールアルキル」は、ラジカル‐アルキルアリールを意味することを意図し、そのアルキル部分は、二価の直鎖または分枝炭素ラジカルおよびそのアリール部分は、本明細書において定義される通りであり、ベンジル基（‐ＣＨ２‐フェニル）にある結合配置によって表わされる。
本明細書において使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つ最大３つの炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖または分枝炭化水素部分をさす。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つ最大３つの炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖または分枝炭化水素部分をさす。例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族、飽和、環式炭化水素環をさす。「（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３〜８つの環炭素原子を有する非芳香環式炭化水素環をさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカルを含有する基をさす。「（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ」という用語は、酸素連結原子を介して結合した少なくとも１つ最大４つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、およびｔ‐ブトキシが挙げられる。
「アルキルチオ‐」は、硫黄連結原子を介して結合したアルキルラジカルを含有する基をさす。「（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ‐」という用語は、硫黄連結原子を介して結合した少なくとも１つ最大４つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルをさす。本発明において有用な例示的な「（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ‐」基としては、限定されないが、メチルチオ‐、エチルチオ‐、ｎ‐プロピルチオ‐、イソプロピルチオ‐、ｎ‐ブチルチオ‐、ｓ‐ブチルチオ‐、およびｔ‐ブチルチオ‐が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルキルチオ」は、それぞれ、酸素または硫黄連結原子を介して結合した飽和環状炭素環原子を含有する基をさす。「シクロアルキルオキシ」部分の例としては、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「アリール」は、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、６〜１０つの炭素環原子を含有する芳香族、一価の単環式または二環式炭化水素ラジカルを含んでなる基または部分を表わし、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる１つ以上のシクロアルキル環に融合されうる。
一般に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。
複素環基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基でありうる。
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和であり、３〜１０つの環原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含み、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、非芳香族、一価の単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分表わす。ヘテロシクロアルキルの実例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキソラニル、１，３‐ジオキサニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチオラニル、１，３‐オキサチアニル、１，３‐ジチアニル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［３．２．１］オクチル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［３．３．１］ノニル、アザビシロ（ａｚａｂｉｃｙｌｏ）［４．３．０］ノニル、オキサビシロ（ｏｘａｂｉｃｙｌｏ）［２．２．１］ヘプチルおよび１，５，９‐トリアザシクロドデシルが挙げられる。
一般に、本発明の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（もしくはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニルまたはピラゾリニル、ピペリジル（もしくはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキサニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチアニル、および１，３‐ジチアニルのような５員環および／または６員環ヘテロシクロアルキル基である。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１０つの環原子を含有し、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、芳香族、一価の単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表わす。また、この用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１０つの環原子を含有し、本明細書において定義される１つ以上の置換基によって非置換または置換されうる、ヘテロシクロアルキル環部分に融合したアリール環部分を含有する二環式複素環アリール化合物を包含する。ヘテロアリールの実例としては、限定されないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリルが挙げられる。
一般に、本発明の化合物にあるヘテロアリール基は、５員環および／または６員環単環式ヘテロアリール基である。選択される５員環ヘテロアリール基は、１つの窒素、酸素または硫黄環へテロ原子を含有するものであって、１、２または３つのさらなる窒素環原子を含有していてもよい。選択される６員環ヘテロアリール基は、１、２、３または４窒素環へテロ原子を含有する。選択される５員環または６員環ヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。.
複素環、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素へテロ原子が酸化されていてもよい（例えばピリジン‐Ｎ‐オキシドのようなＮ‐オキシドを含有する複素環基）、または環硫黄へテロ原子が酸化されていてもよい（例えばテトラヒドロチエニル‐１‐オキシド（テトラメチレンスルホキシド）もしくはテトラヒドロチエニル‐１，１‐ジオキシド（テトラメチレンスルホン）のようなスルホンもしくはスルホキシド部分を含有する複素環基）、安定した複素環基を包含することを意図することを理解すべきである。
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表わし、例えば炭素原子に直接結合する場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）が形成される。「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表わす。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、‐ＯＨラジカルを意味することを意図する。
本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、あらゆる形態における、すなわち、あらゆる塩または塩以外の形態（例えば遊離酸もしくは塩基の形態として、またはその薬学的に許容可能な塩として）、ならびにそのあらゆる物理的形態（例えば非固体形態（例えば液体または半固体形態）、ならびに固体形態（例えば非晶質または結晶形態、特定の多形相の形態、水和物（例えば一水和物、二水和物および半水和物）を含む溶媒和物）、ならびにさまざまな形態の混合物における、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物（上記で定義されている）を意味する。
本明細書において使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、非置換基または環（例えばシクロアルキル、複素環、およびヘテロアリール環）ならびに１つ以上の特定の置換基で置換された基または環を意味する。
本発明の具体的な化合物としては：
遊離塩基の形態、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態での、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐（２‐ピリジニルメチル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐２‐フラニルメチル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐（テトラヒドロ‐３‐フラニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（２‐ピリジニル）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐｛２‐［２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐２‐｛２‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐｛２‐［２，５‐ビス（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐２‐｛２‐［２‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐２‐｛２‐［４‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐｛２‐［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロ‐３‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐｛２‐［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐２‐｛２‐［４‐（メチルスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐｛２‐［４‐（アミノスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐｛２‐［３‐（アミノスルホニル）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐｛２‐［３‐（アミノカルボニル）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（２，１，３‐ベンズオキサジアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（２，１，３‐ベンズオキサジアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
５‐（４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐２，１，３‐ベンズオキサジアゾール、
５‐（４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
２‐｛２‐［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール、
２‐クロロ‐５‐（４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）フェノール、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール、
メチル ２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキシレート、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，１‐ビス［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐（メチルオキシ）‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐５‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール、
Ｎ，１‐ビス［２‐（メチルオキシ）エチル］‐２‐（２‐フェニル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボン酸、
２‐［２‐（３‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐１‐プロピル‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（エチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐７‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐４‐ピリジニル‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐２‐ピリジニル‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐３‐ピリジニル‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐４‐ピリジニル‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐２‐ピリジニル‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボニトリル、
５‐｛４‐［６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛６‐フルオロ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛７‐クロロ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛４‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛６‐クロロ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛６‐ブロモ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛６‐（エチルオキシ）‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐６‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ，６‐トリメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド、
５‐｛４‐［６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（４‐モルホリニルカルボニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛６‐メチル‐５‐｛［（３Ｒ）‐３‐メチル‐４‐モルホリニル］カルボニル｝‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛６‐メチル‐５‐｛［（３Ｓ）‐３‐メチル‐４‐モルホリニル］カルボニル｝‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐［（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
メチル ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボキシレート、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボン酸、
メチル ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキシレート、
２‐｛２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル｝‐２‐プロパノール、
２‐｛２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル｝‐２‐プロパノール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐３‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐５‐メチル‐３‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐３‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン、
｛２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル｝メタノール、
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐スルホンアミド、
５‐（４‐｛５‐ブロモ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボニトリル、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐クロロ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸、
５‐（４‐｛１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐（４‐｛１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐［（フェニルメチル）スルホニル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐４‐［（３Ｓ）‐３‐メチル‐４‐モルホリニル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐４‐［（３Ｒ）‐３‐メチル‐４‐モルホリニル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐４‐［（３Ｒ）‐３‐エチル‐４‐モルホリニル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐４‐（２‐メチル‐４‐モルホリニル）‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
（（２Ｓ，５Ｒ）‐４‐｛２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐４‐イル｝‐５‐エチル‐２‐モルホリニル）メタノール、
（（２Ｓ，５Ｓ）‐４‐｛２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐４‐イル｝‐５‐メチル‐２‐モルホリニル）メタノール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（１‐ピペリジニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（１‐ピロリジニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
４‐（１‐アゼチジニル）‐２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐４‐［（３Ｓ）‐３，４‐ジメチル‐１‐ピペラジニル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ，１‐ビス［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐４‐アミン、
２‐［｛２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐４‐イル｝（メチル）アミノ］エタノール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ‐エチル‐Ｎ，１‐ビス［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐４‐アミン、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン、
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（４‐モルホリニルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（１‐ピペラジニルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（１‐ピロリジニルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，１‐ビス［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐スルホンアミド、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐Ｎ，１‐ビス［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐スルホンアミド、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸、
５‐（４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐［（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）スルホニル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
５‐｛４‐［６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（４‐モルホリニルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール、
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸、
５‐（１‐メチル‐４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
２’‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ，１’Ｈ‐２，４’‐ビイミダゾール、
２’‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐４，５‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ，１’Ｈ‐２，４’‐ビイミダゾール、
２’‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐４，５‐ジエチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ，１’Ｈ‐２，４’‐ビイミダゾール、および
５‐（４‐｛１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール、
が挙げられる。
代表的な本発明の化合物としては、実施例１〜１１６の化合物が挙げられる。
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｉｎｃ．，１１０ Ｙｏｎｇｅ Ｓｔｒｅｅｔ，１４ｔｈ Ｆｌｏｏｒ，トロント，オンタリオ，カナダ，Ｍ５Ｃ １Ｔ４ (http://www.acdlabs.com/)から入手可能なソフトウェア命名プログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｐｒｏ Ｖ６．０２を使用して作り出した。多くの本発明の化合物、および式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の調製において使用される化合物が、互変異性形で存在しうることを当業者なら理解するであろう。本発明の化合物の命名に使用されるプログラムは、１度にそのような互変異性形の１つのみを命名することになる。命名された化合物または構造的に示された化合物へのいかなる言及は、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されることを理解すべきである。
式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することがあり、したがって個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはその混合物として存在しうる。また、キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基にも存在しうる。本発明の化合物または本明細書において説明される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、その構造は個々の立体異性体のすべておよびその混合物のすべてを包含することが意図される。よって、１つ以上のキラル中心を含有する、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に記載の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に高められた混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されうる。
１つ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に記載の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって光学分割されうる。例えば、そのような光学分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくは他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬を用いた選択反応、例えば酵素的酸化もしくは還元よって；または（３）キラル環境、例えば結合したキラルリガンドをもつシリカのようなキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下におけるガス‐液体もしくは液体クロマトグラフィーによって実施されうる。所望の立体異性体が、上に記載の分割手順の１つによって別の化学物質に転換される場合、さらなる工程が所望の形の遊離に必要であることを当業者なら理解するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により１つの鏡像異性体をもう１つへ転換することによって合成されうる。開示された化合物またはその塩が、命名されるか、または構造によって示される場合、その溶媒和物（特に水和物）を含む化合物または塩は、結晶形、非晶質形またはその混合物で存在しうることを理解すべきである。また、化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）は、多形（すなわち異なる結晶形で生じる能力）を呈しうる。これら異なる結晶形は、典型的に、「多形体」として知られる。また、命名されるときまたは構造によって示されるとき、開示された化合物またはその溶媒和物（特に水和物）は、その多形体のすべてを含むことを理解すべきである。多形体は、同一の化学組成を有するが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置および記述的性質において異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬さ、変形性、安定性および溶解性のような異なる物理的性質を有しうる。典型的に、多形体は、異なる融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンを呈し、それらは同定に使用されうる。異なる多形体は、化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって作られうることを当業者なら理解するであろう。
それらを医薬に使用する可能性のため、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容可能な塩である。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載されたようなものが挙げられる。「薬学的に許容可能な塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩をさす。
本発明の化合物が、塩基である（塩基性部分を含有する）とき、所望の塩の形は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などのような有機酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、クエン酸もしくは酒石酸のようなα‐ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸のような芳香族酸、またはｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのようなスルホン酸を用いて遊離塩基を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。
好適な付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ｐ‐アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、ハイドロフマル酸塩、リン酸水素、ヨウ化水素塩、ヒドロマレイン酸塩、ハイドロコハク酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ‐メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルメート（ｐａｌｍａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が挙げられる。
他の例示的な酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキシン‐１，６‐ジオエート、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｒａｔｅ）、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、ならびにキシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩およびナフタレン‐２‐スルホン酸塩のようなスルホン酸塩が挙げられる。
発明の塩基性化合物が、塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基の形は、無機塩基または有機塩基、好適には、化合物の遊離塩基の形より高いｐＫａを有する無機塩基または有機塩基を用いて塩を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含有する）とき、所望の塩は、遊離酸のアミン（一級、二級，もしくは三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基を用いて遊離酸を処理することを含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法によって調製されうる。好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような一級、二級，および三級アミン、ならびに環状アミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム，およびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本発明のある種の化合物は、酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）の１以上の当量で塩を形成しうる。本発明は、可能性のある化学量論的塩および不定比性塩の形のすべてをその範囲に含む。
塩基性および酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、双性イオン、塩基性部分の酸付加塩または酸性部分の塩基性塩の形でありうる。また、本発明は、本発明の化合物の１つの薬学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩、例えばナトリウム塩への変換を提供する。
結晶形である本発明の化合物の溶媒和物またはその塩に関して、溶媒分子が結晶化の際に結晶格子に取り込まれる、薬学的に許容可能な溶媒和物が形成されうることを当業者なら理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルのような非水溶媒を含みうる。または、それらは水を結晶格子に取り込まれる溶媒として含みうる。水が結晶格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物およびさまざまな量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明は、そのような溶媒和物のすべてを含む。
また、主題発明は、１つ以上の原子が、通常自然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されたこと以外、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に詳述されたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素が挙げられる。
上述した同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位元素標識化合物、例えば３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素‐１４、すなわち１４Ｃ、同位元素は、その調製の容易さおよび検出可能性のため、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位元素は、特にＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に有用である。
式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、医薬組成物での使用を意図されるので、それらはそれぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも６０％純粋、より好適に少なくとも７５％純粋、および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量に対する重量ベースである）で提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形の調製に使用されうる。
一般的合成法
式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームで説明する合成手順を使用すること、または有機化学分野当業者の知識を利用することによって得られうる。これらスキームで提供される合成は、必要に応じて好適に保護される適切な前駆体を用いて、さまざまな異なるＲ１基およびＲ２基を有する本発明の化合物の製造に適用され、本明細書において概説された反応との適合性を達成する。必要なら、それに続く脱保護により、一般的に明らかにされている性質の化合物を得る。スキームは、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のみを用いて示されているが、それらは本発明の化合を製造するために使用されうる方法の例示である。
また、中間体（本発明化合物の調製に使用される化合物）は、塩としても存在しうる。よって、中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
実施例１〜５（表１）を、スキーム１で説明するように行うことができる。４‐フルオロ‐３‐ニトロ安息香酸１．１を、適切な溶媒中で塩化オキサリルで処理し、続いてアミンを加え、アミド１．２を得た。次に、アミド１．２を、ＥｔＯＨ中のヒューニッヒ塩基の存在下においてアミンで加熱し、ニトロ‐アニリン１．３を生成し、続いてそれを、ギ酸アンモニウム亜鉛または酢酸亜鉛のいずれかを使用してジアニリン１．４に還元した。ベンズイミダゾール最終生成物（１〜９）を、亜硫酸水素ナトリウムの存在下において２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒドを用いてジアニリン１．４を濃縮および結晶化することによって得た。
Figure 2013523766
スキーム２は、スキーム１で使用したイミダゾールアルデヒドが一般にどのように作られたかを示す。シアノ化合物（２．１）を、アミジン（２．２）に変換し、次に２，５‐ビス（ヒドロキシメチル）‐１，４‐ジオキサン‐２，５‐ジオール（ＤＨＡＤ）で処理し、イミダゾールアルコール２．３を得て、続いてそれをアルデヒド２．４に酸化した。アルデヒド２．４を、１．４で濃縮および環化して、ベンズイミダゾール８〜１２を得た。
Figure 2013523766
あるいは、ベンズイミダゾール１３〜３１を、スキーム３で示すように作ることができる。イミダゾール３．１をＳＥＭ‐Ｃｌを用いて保護、ＮＢＳおよびＡＩＢＮを使用して臭素化し、ブロモイミダゾール３．３を得る。エステル３．３を、ＭｎＯ２を使用してアルデヒド３．４に変換することができるアルコール３．５とアルデヒド３．４との混合物に還元した。次に、アルデヒド３．４を、１．４（スキーム１）または３．１０のいずれかで濃縮および環化し、式３．６を得て、続いてボロン酸またはエステルを用いて鈴木カップリングおよびイミダゾールの脱保護を経て、化合物１３および１５〜３０を得た。また、式３．７をＢＢｒ３を使用して化合物１４および３１に変換することができる。
Figure 2013523766
Figure 2013523766
Figure 2013523766
Figure 2013523766
Figure 2013523766
また、本発明は、キナーゼを式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法を対象とする。また、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を、治療を必要としている患者、特にヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害の治療の方法を対象にする。本明細書において使用する場合、「患者」とは、ヒトまたは他の哺乳類を指す。さらに、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を、ＲＩＰ２キナーゼの阻害および／またはＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患もしくは傷害の治療に使用することを対象とする。
本発明の化合物は、ＲＩＰ２により媒介される以下の疾患または障害、特に、ブドウ膜炎、インターロイキン‐１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ‐１としても知られている）関連熱症候群、皮膚炎、タイプ２糖尿病、急性肺傷害、関節炎（特に関節リウマチ）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、固形臓器移植における虚血再潅流傷害の予防、肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎）、アレルギー疾患（ぜんそくなど）、自己免疫疾患（全身エリテマトーデスおよび多発性硬化症など）、移植反応（対宿主性移植片病など）ならびに成人サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年性サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患などの肉芽腫性障害の治療に特に有用でありうる。本発明の化合物は、ブドウ膜炎、ＩＣＥ熱、ブラウ症候群／若年性サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症およびサルコイドーシスの治療に特に有用でありうる。
ＲＩＰ２により媒介される疾患病態の治療、またはさらに広い意味では、限定されないが、アレルギー疾患、自己免疫疾患、移植による拒絶反応の予防などの免疫介在性疾患の治療は、単剤療法として、または２剤もしくは多剤の併用療法において、特に難治例の治療に対して、他の抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と組み合わせて本発明の化合物を使用して達成され、それは、当該技術分野において公知であるような治療上有効な量で投与されうる。例えば、本発明の化合物をコルチコステロイドおよび／もしくは抗ＴＮＦ薬と組み合わせて投与し、ブラウ症候群／若年性サルコイドーシスを；または抗ＴＮＦ生物学的製剤もしくは他の抗炎症生物製剤と組み合わせてクローン病を；または低用量コルチコステロイドおよび／もしくはメトトレキサートと組み合わせてウェゲナー肉芽腫症もしくはサルコイドーシスもしくは間質性肺疾患を；または生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ抗体、抗ＩＬ‐６抗体など）と組み合わせて関節リウマチを；または抗ＩＬ６抗体および／もしくはメトトレキサートと組み合わせてＩＣＥ熱を治療してもよい。
好適な抗炎症剤としては、例えば、コルチコステロイド、特に低用量コルチコステロイド（デルタゾン（商標）（プレドニゾン）など）、ならびに抗炎症生物製剤（アクテムラ（Ａｃｔｅｒｍａ）（商標）（抗ＩＬ６Ｒ ｍＡｂ）およびリツキシマブ（商標）（抗ＣＤ２０ｍＡｂ）など）が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬としては、例えば、抗ＴＮＦ生物製剤（エンブレル（商標）（エタネルセプト））、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、レミケード（商標）（インフリキシマブ）およびシムポニー（商標）（ゴリムマブ）など）が挙げられる。
また、本発明は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害、例えば本明細書において上で言及されているそれらの疾患および障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害、例えば本明細書において上で言及されているそれらの疾患および障害の治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。したがって、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）に記載の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を対象とする。
治療上「有効量」は、そのような治療を必要としている患者に投与したとき、本明細書において定義される通り、治療効果をもたらすのに十分である化合物の量を意味することを意図している。よって、例えば式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量は、それを必要としているヒトに投与したとき、その活性によって媒介される疾患病態が軽減、緩和または予防されるようにＲＩＰ２キナーゼの活性を調節または阻害するのに十分である、発明薬剤の量である。このような量に対応することになる所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および特定の化合物の生物学的半減期）、疾患病態およびその重症度、治療を必要をとしている患者の個性（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの要因に応じて変化することになるが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定されることができる。同様に、化合物の治療の継続期間ならびに投与の時間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要をとしている哺乳類の個性（例えば体重）、特定の化合物およびその性質（例えば、薬剤の特性）、疾患または病態およびその重症度ならびに使用される特定の組成物および方法に従って変化することになるが、それにもかかわらず当業者によって決定されることができる。
「治療すること」または「治療」は、少なくとも患者における疾患病態の緩和を意味することを意図している。疾患病態の緩和のための治療方法としては、例えば、介在疾患の防止、遅延、予防、治療または治癒のための、従来受け入れられる任意の方法での本発明における化合物の使用が挙げられる。本発明の化合物を使用する治療に特に感受性がありうる具体的な疾患および病態が、本明細書において記載されている。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与両方を含む任意の好適な投与経路によって投与しうる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、腸内、経皮、または吸入による投与以外の投与の経路、典型的には、注射または注入をさす。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入とは、口を通してまたは鼻腔を通して吸入されるかを問わず患者の肺への投与をさす。局所投与としては、皮膚への適用が挙げられる。
本発明の化合物は、１回の投与、または複数の投与量が、所与の期間、種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与されうる。例えば、投与量は、１日あたり１回、２回、３回、または４回投与されうる。投与量は、所望の治療効果が達成されるまでか、所望の治療効果を維持するよう無期限に投与されうる。本発明の化合物に関する好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態学的特性に依存し、当業者によって決定されることができる。くわえて、そのような療法が施される継続期間を含む、本発明の化合物に関する好適な投与計画は、治療されている病態、治療されている病態の重症度、治療されている患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の特質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門知識の範囲内の類似した要因に依存する。さらに、好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の反応を考慮して、または時間の経過とともに個々の患者が変化を必要とするように調整を必要としうることをそのような当業者なら理解するであろう。
治療における使用に関して、本発明の化合物は、必ずしもそうとは限らないが、通常は患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されることになる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物も対象にする。
本発明の医薬組成物は、バルク形態にて調製および包装されうる。そこでは、発明の化合物の有効量を取り出し、次に患者に、粉末、シロップ剤、および注射用溶液と共に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形にて調製および包装されうる。経口適用に関して、例えば、１つ以上の錠剤またはカプセル剤が投与されうる。医薬組成物の投与量は、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（Ｉ‐Ａ）、（Ｉ‐Ｂ）、（Ｉ‐Ｃ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩）の少なくとも治療上有効量を含有する。単位剤形にて調製する場合、医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有しうる。
本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの本発明の化合物を含有する。しかし、ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物を含有する。くわえて、本発明の医薬組成物は、１つ以上のさらなる薬学的に活性な化合物をされに含んでいてもよい。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、組成物に形または稠度を付与することに関与する材料、組成物または媒体をさす。各賦形剤は、患者に投与したとき本発明の化合物の有効性を実質的に減じることになる相互作用、および薬学的に許容可能ではない医薬組成物を生じることになる相互作用を回避するように、混合したとき、医薬組成物の他の成分と相溶性がなければならない。くわえて、各賦形剤は、当然、それに薬学的に許容可能にするのに十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤または複数の賦形剤は、典型的に、所望の投与経路による患者への投与に適した剤形に製剤されることになる。従来の剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サッシェ、およびカシェーなどの経口投与；（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構成用粉末などの非経口投与；（３）経皮貼付剤などの経皮投与；（４）坐薬などの直腸投与；（５）エアロゾルおよび溶液などの吸入；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与に適したものが挙げられる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択した特定の剤形に応じて異なる。くわえて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たしうる特定の機能のために選択されうる。例えば、ある薬学的に許容可能な賦形剤は、均一剤形の製造を促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な剤形の製造を促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、いったん患者に投与すると、１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の別の部分へ本発明の化合物または複数の化合物を運搬または輸送することを促進するそれらの能力のために選択されうる。ある薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択されうる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、次のタイプの賦形剤：希釈剤、充填材、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、矯味矯臭剤、着色料、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が挙げられる。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、２つ以上の機能を果たし、および賦形剤がどのくらい製剤中に存在するか、およびどのような他の成分が製剤中に存在するかに依存する代替的機能を果たしうることを当事者なら理解するであろう。
当業者は、当該技術分野における知識および技術を有し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を本発明における使用に適切な量にて選択することができる。くわえて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用でありうる、当業者が利用可能な多くの資料がある。例としては、「レミントンの薬学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、「医薬添加剤のハンドブック」（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、および「医薬賦形剤のハンドブック」（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を使用して調製される。一般に当該技術分野において使用される幾つかの方法は、「レミントンの薬学」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
１つの態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物および希釈剤または充填材を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固形経口剤形を対象にする。好適な希釈剤および充填材としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、ならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。経口固形剤形は、結合剤をさらに含みうる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固形剤形は、崩壊剤をさらに含みうる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固形剤形は、滑沢剤をさらに含みうる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
以下の例は、本発明を説明する。これらの例は、本発明の範囲を限定するのではなく、むしろ本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用する指針を当業者に提示することを意図する。本発明の特定の実施形態が記載される一方で、さまざまな変化および修正が、本発明の範囲および要旨から逸脱することなく行われることができることを当業者なら理解するであろう。
本明細書において記載される中間体および最終化合物についての名称は、市販の命名ソフトウェアプログラムを使用して作成された。ある特定の例では、そのようなプログラムは、構造的に示された化合物（例えば調製２３の中間体）をその化合物の単一の互変異性体として命名することになることを当業者なら理解するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物へのいかなる言及は、そのような化合物のすべての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されることを理解すべきである。
以下の実験の説明おいては、以下の略称が使用されうる：
Figure 2013523766
Figure 2013523766
調製１
４‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐３‐ニトロベンズアミド
Figure 2013523766
窒素下で塩化オキサリル（７．０９ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）に溶かし、氷／ブライン浴で冷やした。Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１０分間撹拌して冷やした。次に、４‐フルオロ‐３‐ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を３０分間撹拌して冷やした。メチルアミン溶液（１３５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３および追加のＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を濃縮し、それをジエチルエーテル中でトリチュレーションした固形物を得て、ろ過および乾燥し、標題化合物を明るいオレンジ色／黄色の固形物（９．７２ｇ、８２％、＞９０％純粋）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１０．２３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１９８．９Ｍ＋
調製２
Ｎ‐メチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝‐３‐ニトロベンズアミド
Figure 2013523766
マイクロ波バイアル内で４‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐３‐ニトロベンズアミド（２．６３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に一部溶かし、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）および［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン（１．１６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をかぶせ、マイクロ波中で１５０℃にて１５分間加熱した。反応を同じ規模で２回繰り返し、すべての粗反応を混ぜ合わせた。混合物を室温に冷やし、２時間静置した。固形物が形成され、それをジエチルエーテルで洗い流しながらろ過し、乾燥し、標題化合物をオレンジ色の固形物（９．１９ｇ、８６％、＞９５％純度）として得た。生成物を、さらに精製することなしに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
調製３
４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロベンズアミド
Figure 2013523766
４‐フルオロ‐３‐ニトロ安息香酸（２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）に溶かし、それにＨＡＴＵ（６．１６ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．１１ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３．７７ｍＬ、２１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。すべてが溶解した時点で、２‐（メチルオキシ）エタンアミン（１．０５５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応をＬＣＭＳによる完了まで撹拌した。有機相を飽和重炭酸塩２回で洗浄し、続いてブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で取り除いた。１００％回収したと見なして、さらに精製することなしに次の反応に進めた。
調製４
４‐フルオロ‐２‐メチル‐５‐ニトロ塩化ベンゼンスルホニル
Figure 2013523766
４‐フルオロ‐２‐メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．８ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）および硫酸（１３ｍＬ）の混合物を０℃に冷やし、硝酸（１．５ｍＬ、６０〜７０％）をその溶液に約５分かけて加えた。反応を１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、氷水に注いだ。水溶物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、４‐フルオロ‐２‐メチル‐５‐ニトロ塩化ベンゼンスルホニル（４．５ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、９７％収率）をオレンジ色の油として得た。１ＨＮＭＲは、文献（国際公開第２００９／０６９３１１Ａ１号）で報告されている通りに一致した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）８．８〜８．９（ｄ，１Ｈ）；７．３８〜７．４５（ｄ，１Ｈ）、２．９（ｓ．，３Ｈ）
実施例１
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド
Figure 2013523766
工程１ ４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］‐３‐ニトロベンズアミド： 窒素下で塩化オキサリル（０．３４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、氷／ブライン浴で冷やした。ＤＭＦを上記溶液に滴下して加え、反応を１０分間撹拌して冷やした。次に、４‐フルオロ‐３‐ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０分間撹拌して冷やした。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＤＣＭに再び溶かした。次に、ＴＥＡ（オレンジ色に変化）および［２‐（４‐モルホリニル）エチル］アミン（３８７μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温にて１５分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３および追加のＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、９００ｍｇ（９５％）の所望の生成物をオレンジ色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］‐３‐ニトロベンズアミド： ４‐フルオロ‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］‐３‐ニトロベンズアミド（９００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）マイクロ波バイアル中でエタノールに一部溶かし、ＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）および［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン（０．２３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）加えた。バイアルに蓋をかぶせ、マイクロ波中で１５０℃にて５分間加熱した。ＬＣＭＳによる完了。反応を濃縮し、１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用するバイオタージによって精製し、９６３ｍｇ（１００％）の黄／オレンジ色の固形物を得て、それを直接次の工程に進めた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３ ４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］‐３‐ニトロベンズアミド： ４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］‐３‐ニトロベンズアミド（９６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、亜鉛（８４６ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に加えた。反応を室温にて０．５時間撹拌した。反応を大きなアクロディスク（ａｃｒｏｄｉｓｃ）に通してろ過し、ろ液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとに分割した。水溶物を数回ＤＣＭで抽出した。有機物を混ぜ合わせ、濃縮し、バイオタージ（２５ｇシリカカラム、０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨを付加）、２０分；５％、１０分）によって精製し、標題化合物を紫色の発泡体（３３１ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ（７．２７，ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｑ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４ ２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド： ３‐アミノ‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝‐Ｎ‐［２‐（４‐モルホリニル）エチル］ベンズアミド（３２５ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（２０８ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（１０５ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）を水／エタノール混合物中で混ぜ合わせ、１５０℃にて５分間マイクロ波加熱した。反応を濃縮し、バイオタージ（２５ｇシリカカラム、１〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨを付加）、２０分；７％、１０分）によって精製した。３１４ｍｇ（６１％）の淡い黄色発泡体を所望の生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．１８（ｍ，４Ｈ）、７．７１〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，４Ｈ）、３．４２（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
[0158]
以下の化合物を実施例１に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
実施例６
２‐｛２‐［２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド
Figure 2013523766
工程１ ２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド： 窒素下で乾いた反応フラスコにＬｉＨＭＤＳ溶液（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を加えた。次に、２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）ベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷／ブライン浴で冷やし、ＨＣｌ（１５ｍＬ、ジオキサン中で４Ｍ、１０ｍＬのｉ‐ＰｒＯＨと混合）を滴下した。混合物を室温に暖め、固形物が形成された。固形物をろ過し、ジエチルエーテルで洗い流し、乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の固形物（２．７４ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）１６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ｛２‐［２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝メタノール： ２，５‐ビス（ヒドロキシメチル）‐１，４‐ジオキサン‐２，５‐ジオール（２．６４ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）および２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（２．７３ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム（２７ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、水中で２８％）および塩化アンモニウム（３．７７ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃にて１．５時間撹拌した。ＤＣＭを加え、層を分離した。固形物が有機層から沈殿し、それをろ過および乾燥し、標題化合物をオレンジ色／黄褐色の固形物（１．５０ｇ）として得た。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。有機物を混ぜ合わせ、濃縮し、固形物を得て、それをＤＣＭ中でトリチュレーションし、ろ過および乾燥し、２回目分の標題化合物をオレンジ色／黄褐色の固形物（３１１ｍｇ）として得た。合わせた収率６１％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１２．０５（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ．ｓ．，０．３５Ｈ）、４．９１（ｂｒ．ｔ．，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，０．６５Ｈ）、４．３７〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２２．９Ｍ＋
工程３ ２‐［２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド： クロロホルム（１０ｍＬ）中の｛２‐［２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝メタノール（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で二酸化マンガン（１．１７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を、メタノールで洗い流しながら、固く詰めたセライトに通してろ過したが、ＭｎＯ２のすべては取り除かれなかった。ろ液を０．４５μｍナイロンアクロディスクに通し、残りのＭｎＯ２を取り除いた。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー、バイオタージ（２５ｇシリカカラム；０〜５％メタノール／ＤＣＭ、１５分；５％、１０分）によって精製し、標題化合物を淡い黄色の固形物（３６８ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，１０．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４ ２‐｛２‐［２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド： ３‐アミノ‐Ｎ‐メチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝ベンズアミド（０．１５０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、２‐［２‐フルオロ‐５‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（０．１４８ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（０．１４０ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、１５０℃５分間マイクロ波加熱した。反応をまだ温かいうちにろ過し、ろ液を濃縮し、バイオタージ（１０ｇシリカカラム；（ＭｅＯＨが１％ＮＨ４ＯＨを含有）；０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分；６％、１０分．）によって精製し、標題化合物を薄茶色の発泡体（２０７ｍｇ，７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を実施例６に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
実施例１１
２‐｛２‐［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド
Figure 2013523766
工程１ メチル １‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート（２．８０ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）、｛２‐［（クロロメチル）オキシ］エチル｝（トリメチル）シラン（５．１１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．６７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて２４時間加熱した。ＴＬＣにより、反応は、〜１：１出発物質：所望の生成物を示した。反応を室温に冷やし、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、濃縮し、バイオタージ（５０ｇシリカカラム、１０〜７５％Ｅ／Ｈ、２０分．；７５％、１０分．）によって精製した。他の物質が入っていない画を混ぜ合わせ、濃縮および乾燥し、標題化合物を淡い黄色油（２．４６ｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、０．８０〜０．８８（ｍ，２Ｈ）、−０．０３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ メチル ２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート： メチル１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶かし、ＮＢＳ（１４６ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（６．４１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃にて３時間加熱した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。有機物を濃縮し、バイオタージ（１０ｇシリカカラム、１０〜４０％Ｅ／Ｈ、１５分．）によって精製し、標題化合物を無色油として得て、静置して固化させた（１６１ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７６，（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．０／３３７．０，（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｂｒパターンを示現
工程３ ２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒドおよび［２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］メタノール： メチル ２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート（１．７１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に窒素下で溶かし、アセトン／ドライアイス浴で冷やした。ＤＩＢＡｌ‐Ｈ（７．６５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ、トルエン中で１Ｍ）を滴下し、反応を１時間撹拌して冷やした。３０分から６０分まで、生成物ピークに増加がなかったので、さらなる２ｍＬのＤＩＢＡｌ‐Ｈ溶液を加え、反応を室温に暖め、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、アルデヒドおよびアルコール生成物の混合物を示した。反応を氷／水浴で冷やし、水（２ｍＬ）を注意深く加え、クエンチし、混合物を濃縮した。ＤＣＭを加え、混合物を３０分間撹拌し、アルミニウム塩を沈殿させた。混合物を、ＤＣＭで洗い流しながらセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、バイオタージ（２５ｇシリカカラム、５〜４０％Ｅ／Ｈ、１５分でアルデヒドを溶出、および８０％Ｅ／Ｈ、１０分でアルコールを溶出）によって精製し、標題化合物（アルデヒド、３７６ｍｇ白色の固形物、２４％およびアルコール、１．０４ｇの黄白色の油、６６％）を得た。
アルデヒド： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４９〜３．６２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、−０．０３（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．９／３０６．９，（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｂｒパターンを示現
アルコール： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ７．２９（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、０．８１〜０．８９（ｍ，２Ｈ）、−０．０３（ｓ，９Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．９／３０８．９，（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｂｒパターンを示現
工程４ ２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド： 窒素下でクロロホルム（１０ｍＬ）に溶かした［２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］メタノール（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（５４０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、活性化、＜５ミクロン）を加えた。反応を８０℃にて４時間加熱した。混合物を、ＤＣＭで洗い流しながら、固く詰めたセライトに通してろ過したが、幾らかの二酸化マンガンが通り抜けた。ろ液を０．４５μｍナイロンアクロディスクに通し、残りの二酸化マンガンを取り除いた。ろ液を濃縮および乾燥し、標題化合物を白色の固形物（２７８ｍｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．４９〜３．６２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、−０．０３（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．９／３０６．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．９／３０６．９，（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｂｒパターンを示現
工程５ ２‐［２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド： ３‐アミノ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝ベンズアミド（２３３ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を水（０．５０ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中で混ぜ合わせ、１５０℃にて５分間マイクロ波加熱した。反応を濃縮し、バイオタージ（１２ｇシリカカラム、０．５〜２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨを添加）、２０分．）によって精製し、標題化合物を淡い黄色発泡体（３０７ｍｇ、５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｂｒ．ｄ．、６Ｈ）、０．９４〜１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．１／５２４．１、（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒパターンを示現。
工程６ ２‐［２‐［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド： ２‐［２‐ブロモ‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（５６．９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２５５ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で１，２‐ジメトキシエタンに混ぜ合わせ、１６０℃にて３０分間マイクロ波中で加熱した。反応を濃縮し、バイオタージ（１２ｇシリカカラム；（ＭｅＯＨが１％ＮＨ４ＯＨを含有）；０．５〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３０分；３％、１０分）によって精製し、標題化合物を淡い黄色の固形物（１２５ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，８．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，８．２１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、０．８７〜０．９７（ｍ，２Ｈ）、−０．０３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８４．２，（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７ ２‐｛２‐［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル｝‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド： ２‐［２‐［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（０．０７８ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ、水中で６Ｍ）を加えた。反応を８０℃にて６時間加熱した。混合物を濃縮し、バイオタージ（１２ｇシリカカラム、０．５〜６．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ添加）、２０分；６．５％、１０分）によって精製し、標題化合物をオフホワイト色の固形物（２０ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ・１３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．２，（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２
２‐［２‐（４‐クロロ‐３‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド
Figure 2013523766
２‐［２‐［４‐クロロ‐３‐（メチルオキシ）フェニル］‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド（４１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に窒素下で溶かし、氷／ブライン浴で冷やした。次に、三臭化ホウ素（０．１３３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中で１Ｍ）を加え、反応を室温に暖め、４時間撹拌した。ＬＣＭＳよると、反応は完了していなかった。反応を再び氷／ブライン浴で冷やし、三臭化ホウ素（０．０６７ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中で１Ｍ）を加えた。反応を室温に暖め、１６時間撹拌した。反応はほぼ完了した。再び氷／ブライン浴で冷やし、追加の三臭化ホウ素（０．１３３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中で１Ｍ）を加えた。室温に暖め、さらに２４時間撹拌した。反応は完了した。反応を、水（０．５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）で注意深くクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、バイオタージ（１２ｇシリカカラム、０．５〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ添加）、２０分；８％、１０分）によって精製し、標題化合物をオフホワイト色の固形物（２３ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８１〜４．０４（ｍ，５Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．３，（Ｍ＋Ｈ）＋
次の化合物１３〜２８を実施例１１に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。化合物２９を実施例１２に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
Figure 2013523766
Figure 2013523766
実施例３０
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール
Figure 2013523766
工程１ ［２‐（メチルオキシ）エチル］（２‐ニトロフェニル）アミン： １‐フルオロ‐２‐ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）をエタノール（４００μＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（３７１μＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。２‐（メチルオキシ）エタンアミン（５３．２ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をかぶせ、１５０℃にて１９分間加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物への変換を確認する。溶媒を取り除き、生成物をさらに精製することなしに進めた。定量的収率を推測した。
工程２ （２‐アミノフェニル）［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン： ［２‐（メチルオキシ）エチル］（２‐ニトロフェニル）アミン（１３９ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、触媒量のラネーニッケルを加えた。反応を水素雰囲気下でＬＣ／ＭＳによる完了まで撹拌した。反応は２時間後完了した。次に、反応をろ過し、溶媒を真空下で取り除いた。定量的収率を推測し、試料をさらに精製することなしに次の反応へ進めた。
工程３ ２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール： （２‐アミノフェニル）［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン（１１８ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、次に２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（１４７ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を、亜硫酸水素ナトリウム（７３．９ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）とともに加えた。反応をマイクロ波バイアルにセットアップし、蓋をして、バイオタージマイクロ波で１０分間１５０℃にて加熱した。結果として生じた化合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン、水で洗浄し、次にブラインで再び洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過した。溶媒を取り除き、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、純生成物を得た。２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ３．３１（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．４４〜７．５８（ｍ，３Ｈ）７．６１〜７．６６（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
次の化合物３０、３２〜４８を実施例３３に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
Figure 2013523766
Figure 2013523766
実施例４７
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐Ｎ‐４‐ピリジニル‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド
Figure 2013523766
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）にとり、４‐ピリジンアミン（１．８９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（８．４３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．２８ｕＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）とともに加えた。２０分後、ＬＣ／ＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）＝４７３からも分かるように所望の生成物を示した。溶媒を真空中で蒸発させ、化合物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製した。分析データは構造と一致した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δｐｐｍ３．３１（ｓ，３Ｈ）３．９８〜４．０６（ｍ，２Ｈ）５．１０〜５．２０（ｍ，２Ｈ）７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．９８〜８．０９（ｍ，３Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９〜８．４８（ｍ，３Ｈ）８．６３〜８．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
次の化合物４９〜５２を実施例５３に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
実施例５２
２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン
Figure 2013523766
工程１ Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐４‐ピリジンアミン： ４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン（２００ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５００μＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（２２０μＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。２‐（メチルオキシ）エタンアミン（９５ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）１００を加え、バイアルに蓋をかぶせ、１５０℃にて１９分間加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物への変換を確認する。溶媒を取り除き、生成物をさらに精製することなしに進めた。定量的収率を推測した。
工程２ Ｎ４‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３，４‐ピリジンジアミン： Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐４‐ピリジンアミン（２００ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（触媒）を加え、反応を水素雰囲気下でＬＣＭＳによる完了まで撹拌した。約１時間。次に、反応をろ過し、溶媒を真空下で取り除いた。反応を、さらに精製することなしに進めた。定量的収率を推測した。
工程３ ２‐［２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン： ２‐（４‐クロロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（７５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００μＬ）に溶かし、Ｎ４‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３、４‐ピリジンジアミン（６０．７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに水（５００μＬ）および亜硫酸水素ナトリウム（７６ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）とともに加えた。バイアルに蓋をかぶせ、１５０℃にて９分間加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物への変換を確認する。溶媒を取り除き、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ３．１８（ｓ，３Ｈ）３．８７〜３．９４（ｍ，２Ｈ）５．２１〜５．２８（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．２２〜８．２７（ｍ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボニトリル塩酸塩
Figure 2013523766
工程１ エタノール（５ｍＬ）中の５‐ブロモ‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐２‐ニトロアニリン： ４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐１‐ニトロベンゼン（０．３ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、２‐（メチルオキシ）エチルアミン（０．１１７ｍＬ、１．３３６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２３８ｍＬ、１．３３６ｍｍｏｌ）に、１００℃にて３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を、ジクロロメタンとブラインとに分割した。水層をＤＣＭで２回抽出した。混ぜ合わせたＤＣＭ層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、および濃縮した。残渣をバイオタージ（ＳＮＡＰカートリッジＫＰ Ｓｉｌ２５ｇ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５‐ブロモ‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐２‐ニトロアニリン（０．３７４ｇ、１．２８６ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ５‐［４‐｛６‐ブロモ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル］‐１，３‐ベンゾチアゾール： ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６ｍＬ）中の２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（０．３９４ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、５‐ブロモ‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐２‐ニトロアニリン（０．２５ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（０．５５８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）に、１００℃にて６０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとに分割した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣を、バイオタージ（ＳＮＡＰカートリッジＫＰ Ｓｉｌ２５ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５‐［４‐｛６‐ブロモ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル］‐１，３‐ベンゾチアゾール（０．１ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１３．１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．０９〜８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３ ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボニトリル： Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の５‐［４‐｛６‐ブロモ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１‐（｛［２‐（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル］‐１，３‐ベンゾチアゾール（０．１ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）に、シアン化亜鉛（０．０２０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間酸素を除去し、ビス（トリ‐ｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８．７４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１５０℃にて１時間マイクロ波を照射した。反応混合物を、酢酸エチルとブラインとに分割し、固形物をろ過した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残渣および固形物をジメチルスルホキシドに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、２０〜７０％アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ、４０ｍＬ／分、１０分）によって精製し、トリフルオロ酢酸塩を得て、次にメタノール中の１Ｎ塩酸で処理した。白色の固形物が沈殿するまで、室温にて撹拌した。固形物をろ過し、真空乾燥し、２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐６‐カルボニトリルの塩酸塩（０．０３４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、４３．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を実施例５３に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
Figure 2013523766
実施例６２
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ，６‐トリメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド
Figure 2013523766
工程１ ４‐フルオロ‐２‐メチル‐５‐ニトロ安息香酸： 硝酸（０．４ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を、硫酸（４．７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）中の４‐フルオロ‐２‐メチル安息香酸（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃にて加えた。４５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、氷水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、バイオタージ（ＳＮＡＰカートリッジＫＰ Ｓｉｌ ２５ｇ、０〜５％メタノール／ジクロロメタン、１％酢酸）によって精製し、４‐フルオロ‐２‐メチル‐５‐ニトロ安息香酸（１．０８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２００．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ２‐メチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝‐５‐ニトロ安息香酸： ４‐フルオロ‐２‐メチル‐５‐ニトロ安息香酸（１．０８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、２‐（メチルオキシ）エチルアミン（０．４７６ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、およびエタノール（５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．９６７ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を１００℃にて加熱し、３時間撹拌した。反応を酢酸エチルとブラインとに分割し、発泡体が形成された。水層を分離し、１Ｎ塩酸でＰＨ＜４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮、風乾し、２‐メチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝‐５‐ニトロ安息香酸（１．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３ ５‐アミノ‐２‐メチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝安息香酸： メタノール（１００ｍＬ）中での２‐メチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝‐５‐ニトロ安息香酸（０．８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の水素化を、パラジウム炭素（０．０６７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の存在のもとで、水素バルーン雰囲気下で実施した。触媒をセライトパッドに通してろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液溶液を真空中で濃縮した。残渣をバイオタージ（ＳＮＡＰカートリッジＫＰ Ｓｉｌ ２５ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、５‐アミノ‐２‐メチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝安息香酸（０．５４４ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ、６４．０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４ ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸： ５‐アミノ‐２‐メチル‐４‐｛［２‐（メチルオキシ）エチル］アミノ｝安息香酸（０．３５９ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）、２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（０．４０８ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）、ｉｎエタノール（１０ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（０．３３３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、水（２．０００ｍＬ）を、１００℃にて加熱した。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分割した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＮａＯＨで２回抽出した。混ぜ合わせた水層を塩酸溶液でＰＨ＜４に調整し、固形物を沈殿させた。固形物をろ過し、真空乾燥し、２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸（０．５ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、５６．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５ ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ，６‐トリメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド： ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸（０．１２７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１３３ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１０６ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１０６ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の塩酸ジメチルアミン（０．０３８ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を、室温にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとに分割した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、混ぜ合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、２０〜５０％アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ、４０ｍＬ／分、１０分）によって精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。塩を飽和炭酸ナトリウムで塩基性に変化させ、次にクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮および真空乾燥し、２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐Ｎ，Ｎ，６‐トリメチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミド（０．０５９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、５３．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を実施例６２の工程５に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
次の化合物６７、６９を実施例６２の工程２〜４に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。化合物６８は、化合物６６の加水分解から調製した。
Figure 2013523766
実施例７０
２‐｛２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル｝‐２‐プロパノール
Figure 2013523766
０℃にてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）、トルエン（３．００ｍＬ）中のメチル２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン／ＴＨＦ（３：１）中の臭化メチルマグネシウム（１．１００ｍＬ、１．５４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら室温に暖めた。反応混合物を濃縮し、次にジクロロメタンとブラインとに分割した。水層をＤＣＭで２回抽出し、混ぜ合わせたＤＣＭ層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および濃縮した。粗製物を２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、１０〜５０％アセトニトリル／水０．１％水酸化アンモニウム、５０ｍＬ／分、１０分）によって精製し、２‐｛２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐イル｝‐２‐プロパノール（０．０３６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２６．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７１
５‐（４‐｛４‐フルオロ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール トリフルオロアセテート
Figure 2013523766
工程１ （３‐フルオロ‐２‐ニトロフェニル）［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン： 室温にてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中の２，６‐ジフルオロジニトロベンゼン（４ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２‐メトキシエチルアミン（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｌｙａｍｉｎｅ）（２．１６４ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて８０分間撹拌し、ＬＣＭＳがほぼ半分の完了を示した。８時間撹拌した。ＬＣＭＳは１２％の出発材料（ｓｍ）、８５％の生成物、および３％の二重付加生成物を示した。Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈し、層を分離し、Ｅｔ２Ｏで２回逆抽出した。ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮した。バイオタージＦＣＣ（４０ｇ ＳＮＡＰカラム、０〜１０％ＥｔＯＡＣ／ｈｅｘ）によって精製し、基線分離（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を達成した。濃縮した生成物画分を混ぜ合わせ、（３‐フルオロ‐２‐ニトロフェニル）［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン（３．７６ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、７１．２％収率）を明るいオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ５‐（４‐｛４‐フルオロ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール： ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１１６７μＬ）中のジチオン酸ナトリウム（１４４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃に加熱した。これを５分間撹拌し、（３‐フルオロ‐２‐ニトロフェニル）［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（５３．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を同時に加えた。これを８０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。粗反応混合物をアクロディスクに通してろ過し、質量分析Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム上で、２６〜６０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配でＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍカラムで精製し、標題化合物：５‐（４‐｛４‐フルオロ‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾールのＴＦＡ塩を得た（３０．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、２５．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）・ｐｐｍ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．２５（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．００〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐３‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン
Figure 2013523766
工程１ ２‐フルオロ‐３‐ニトロピリジン：ＤＩＥＡ（７３８μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２４４８μＬ）中の３‐フルオロ‐２‐ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および２‐（メトキシ）エチルアミン（３３３μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、マイクロ波で１５０℃に８分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を濃縮し、精製することなしに物質を使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐３‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン： 亜ジチオン酸ナトリウム（２６５ｍｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２５３６μＬ）に加え、８０℃に５分間加熱した。次に、Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐２‐ピリジンアミン（１００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）および２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（１１６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩加熱を続けた。反応をセライトに注ぎ、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相Ｃ１８ Ｉｓｃｏカラムに流した。所望の画分を単離し、濃縮し、２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐３‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジン（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１４．１４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）・１３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を実施例７２に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
Figure 2013523766
実施例８４
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール‐トリフルオロアセテート
Figure 2013523766
工程１ Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐（メチルスルホニル）‐２‐ニトロアニリン： テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９２３μＬ）中の（３‐フルオロ‐２‐ニトロフェニル）［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメタンチオラート（２９．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を室温にてを加えた。３時間後、反応は進んだが、依然として１７％出発材料が残った。追加のＮａＳＭｅ（１０ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。ＬＣＭＳよると、反応は完了した。真空中で溶媒を取り除いた。明るいオレンジ色の残渣を酢酸（９２３μＬ）に溶かした。過酸化水素（２１５μＬ、２．１０１ｍｍｏｌ）（３０％水溶液、９．７９Ｍ）を加えた。これを８０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは顕著な生成物ピークを示した。揮発性物質をすべて取り除き、高真空に一晩置いた。バイオタージＦＣＣ（１０ｇ ＳＮＡＰカラム、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製し、Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐（メチルスルホニル）‐２‐ニトロアニリン（７１．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、６７．６％収率）を明るいオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール： ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５５６μＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１１６ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃に５分間加熱し、５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール（１６．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１２．８３％収率）の溶液をメタノール（５５６μＬ）に加え、続いて２‐（１、３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（５１．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。これを一晩８０℃にて撹拌した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。粗反応混合物をアクロディスクに通してろ過し、Ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステムで、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍカラムで１７〜５１％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配で５０ｍＬ／分の流速にて精製した。精製した生成物を、５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール（１６．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１２．８３％収率）のＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）・ｐｐｍ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を実施例８４に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
実施例８６
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール トリフルオロアセテート
Figure 2013523766
第１部 アセトニトリル（５７２μＬ）中の（３‐フルオロ‐２‐ニトロフェニル）［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６４．５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２２．３７μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。これを８０℃に９０分間加熱し、ＬＣＭＳ（−９０ｍ）は、モルホリン付加物への完全な変換を示した。
第２部 もう１つの反応槽で、亜ジチオン酸ナトリウム（１２２ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５７２μＬ）に加え、これを８０℃に５分間加熱した。この時点で、上記反応混合物をＤＭＳＯにろ過し、２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（５３．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、その直後に少量のＡＣＮで洗い流した。反応を８０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは主要生成物のピークを示した。室温に冷やし、アクロディスクに通してろ過し、Ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステムで、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍカラムで１７〜５１％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配で５０ｍＬ／分の流速にて精製し、生成物を５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾールのＴＦＡ塩（３３．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２４．９０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ＴＭ ｐｐｍ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（無，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．３２〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン トリフルオロアセテート
Figure 2013523766
工程１ ２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐４‐ピリジンアミン： ０℃にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．４７１ｍＬ）中の２，４‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．６７５ｍＬ）中の２‐メトキシエチルアミン（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｌｙａｍｉｎｅ）（０．３９３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。氷浴から取り出し、室温にて３時間撹拌した。１時間の撹拌の後、ＬＣＭＳは５０％の変換を示した。トリエチルアミン（０．７８０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、粘度のあるスラリーが直ちに形成された。さらなる２時間の撹拌の後、ＬＣＭＳは主に所望の生成物を示した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。分離し、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。混ぜ合わせた有機物を水で２回洗浄し、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。結果として生じた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレーションおよびろ過し、明るい黄色の固形物を得た。ろ液を蒸発させ、さらに残渣をＭＴＢＥでトリチュレーションし、再びろ過して黄色の残渣を一回目の分と混ぜ合わせ、２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐４‐ピリジンアミン（６６７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５５．６％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン：
第1部： アセトニトリル（５３０μＬ）中の２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐４‐ピリジンアミン（５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３１．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてモルホリン（１９．７５μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて２時間激しく撹拌し、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。
第２部：
もう１つの反応槽で、亜ジチオン酸ナトリウム（１３３ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５３０μＬ）に加え、これを８０℃に５分間加熱した。この時点で、上記反応混合物をＤＭＳＯにろ過し、２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（４９．５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、その直後に少量のＡＣＮで洗い流した。反応を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは主要生成物のピークを示した。粗反応混合物をアクロディスクに通してろ過し、Ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍカラムで２６〜６０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配で精製し、生成物を２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジンのＴＦＡ塩（１２．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１０．３８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ＴＭ ｐｐｍ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．８４〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．７６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を実施例８７に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
Figure 2013523766
Figure 2013523766
実施例１０２
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン
Figure 2013523766
工程１ ２‐クロロ‐６‐メチル‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐４‐ピリジンアミン
０℃にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．９５９ｍＬ）中の２，４‐ジクロロ‐６‐メチル‐３‐ニトロピリジン（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７４１ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５３５ｍＬ）中の２‐メトキシエチルアミン（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｌｙａｍｉｎｅ）（０．４２４ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。氷浴から取り出し、室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、少量の望まれていない位置異性体およびビス付加生成物とともに、所望の生成物を主として示した。水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。分離し、Ｅｔ２Ｏでさらに２回抽出した。混ぜ合わせた有機物を水で２回洗浄し、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。バイオタージＦＣＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製し、所望の生成物およびビス付加生成物を共溶出した。生成物含有画分をすべて混ぜ合わせ、濃縮し、明るい黄色の固形物を得た。ヘキサンに懸濁し、超音波処理し、大きな粒子に分解した。２０分間超音波処理した。ろ過し、純粋な所望の生成物：２‐クロロ‐６‐メチル‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐４‐ピリジンアミン（４６６ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ、３９．３％収率）である明るい黄色の固形物を収集した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン：
第１部 アセトニトリル（８０３μＬ）中の２‐クロロ‐６‐メチル‐Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐３‐ニトロ‐４‐ピリジンアミン（８０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２９．９μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。これを８０℃に３０分間に加熱し、ＬＣＭＳ（−３０ｍ）はモルホリン付加物への完全な変換を示した。
第２部 もう１つの反応槽で、亜ジチオン酸ナトリウム（１７１ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８０３μＬ）に加え、これを８０℃に５分間加熱した。この時点で、上記反応混合物をＤＭＳＯにろ過し、２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（７５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、その直後に少量のＡＣＮで洗い流した。反応を８０℃にて一晩撹拌した。室温に冷やし、アクロディスクに通してろ過した。粗反応混合物をアクロディスクに通してろ過し、Ｇｉｌｓｏｎ（１０〜７５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２０（０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を混ぜ合わせ、ＭＰ‐カルボネート（ＭＰ‐ｃａｒｂｏｎａｔｅ）で中和した。ろ過して、溶媒を取り除いた。結果として得られた固形物をＥｔ２Ｏでトリチュレーションし、ろ過し、２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン（２２．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１４．４６％収率）を茶色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）・ｐｐｍ１３．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０３
５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（４‐モルホリニルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール
Figure 2013523766
工程１ Ｎ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニルスルホニル）‐２‐ニトロアニリン［２‐（メチルオキシ）エチル］［４‐（４‐モルホリニルスルホニル）‐２‐ニトロフェニル］アミン： モルホリン（７３．０μＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を、４‐フルオロ‐３‐ニトロ塩化ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）および１当量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２１９９μＬ）中ＤＩＥＡに加えた。室温にて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物を示した。［２‐（メチルオキシ）エチル］アミン（７２．６μＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）および２当量のＤＩＥＡ（８７４μＬ、５．００８ｍｍｏｌ）（×２）を加えた。反応を１５０℃にマイクロ波で加熱した。ＬＣＭＳは適切と思われ、物質をさらに精製することなしに次の工程へ進めた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２ ５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（４‐モルホリニルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール： ２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（２２２ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２７８３μＬ）中のＮ‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐４‐（４‐モルホリニルスルホニル）‐２‐ニトロアニリン（２８８ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム（４３６ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、８０℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応をセライトで濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（１０〜６５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を単離し、ＭＰ‐カルボネートで遊離塩基（freebase）に撹拌した。ろ過および濃縮し、依然として僅かに不純である物質を得た。少量のＭＴＢＥでトリチュレーションし、ろ過し、および高真空で乾燥し、５‐｛４‐［１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５‐（４‐モルホリニルスルホニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル｝‐１，３‐ベンゾチアゾール（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１１．４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ＴＭ ｐｐｍ１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７〜８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を実施例１０３に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
Figure 2013523766
実施例１１１
２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸
Figure 2013523766
メタノール（１．０ｍＬ）でメチル２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキシレート（７１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６５．５ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）を加熱し、一晩還流した。反応をセライトで濃縮し、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相Ｃ１８ Ｉｓｃｏカラムに流した。所望の画分を単離し、２‐［２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル］‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボン酸（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、７．４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ＴＭ ｐｐｍ１３．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１２
５‐（１‐メチル‐４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール トリフルオロアセテート
Figure 2013523766
０℃にて、水素化ナトリウム（４７．０ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４６６３μＬ）中の５‐（４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾール（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）に加えた。１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（３２．３μＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩室温にて撹拌した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトで濃縮した。１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相Ｃ１８ Ｉｓｃｏカラムに流した。所望の画分を単離し、濃縮した。生成物は依然として混じりけが無くはなかったので、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨに取った。粗反応混合物をアクロディスクに通してろ過し、Ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍカラムで２０〜６０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配で精製し、生成物を５‐（１‐メチル‐４‐｛６‐メチル‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐２‐イル｝‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）‐１，３‐ベンゾチアゾールのＴＦＡ塩（８９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、４７．０％収率）として得た。この構造をＮＭＲによって確かめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＴＭ ｐｐｍ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１３
２’‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ，１’Ｈ‐２，４’‐ビイミダゾール
Figure 2013523766
メタノール（４７９μＬ）中の２‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（６１．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２‐メトキシエチルアミン（２３．１５μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて５分間撹拌した。次に、グリオキサール（３０．４μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２０．５３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、反応を（蓋をしたマイクロ波バイアル中で）８０℃に加熱した。１．５時間後、反応を熱から取り出した。粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ １０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を混ぜ合わせ、ＭＰ‐カルボネートで塩基性化した。ろ過し、溶媒の大部分を取り除いた。ブローダウン装置（ｂｌｏｗｄｏｗｎ ｕｎｉｔ）で残りの水を取り除いた。２：１ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中に備え、凍結乾燥し、２’‐（１，３‐ベンゾチアゾール‐５‐イル）‐１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐１Ｈ，１’Ｈ‐２，４’‐ビイミダゾール（１９．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、２２．５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ‐ｄ４）ＴＭ ｐｐｍ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を実施例１１３に記載した手順に類似する手順を用いて調製した。
Figure 2013523766
ａ ＬＣＭＳ法： Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５．０μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ、ｉ．ｄ．）を装備したエレクトロスプレー正［Ｍ＋Ｈ＋を付与するＥＳ＋ｖｅ］を使用し、水中の０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出し、次の溶出勾配：２．５分にわたる１０％〜１００％（溶媒Ｂ）および１．７分間１００％にて保持、流速１．０ｍＬ／分、を使用するＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬ
ｂ ＬＣＭＳ法： Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５．０μｍカラム（３．０ｍｍ×５０ｍｍ、ｉ．ｄ．）を装備したエレクトロスプレー正［Ｍ＋Ｈ＋を付与するＥＳ＋ｖｅ］を使用し、水中の０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出し、次の溶出勾配：１０分にわたる１０％〜１００％（溶媒Ｂ）および１．７分間１００％にて保持、流速１．０ｍＬ／分、を使用するＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬまたはＶＬ
ｃ ＬＣＭＳ法： ｓｈｉｍ‐ｐａｃｋ ＸＲ‐ＯＤＳ２．２・ｍカラム（３．０ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍ ｉ．ｄ．）を装備したエレクトロスプレー正［Ｍ＋Ｈ＋を付与するＥＳ＋ｖｅ］を使用し、水中の０．０３７５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出し、次の溶出勾配：０．９分にわたる１０〜８０％（溶媒Ｂ）および０．６分間８０％にて保持、流速１．２ｍＬ／分、を使用するＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ ＶＬ上
医薬組成物
実施例Ａ
錠剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した：
成分 １錠当たりの量
実施例１の化合物 ５ｍｇ
微結晶性セルロース １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２３７ｍｇ
実施例Ｂ
カプセル剤を従来の方法を使用して調製し、次のように配合した：
成分 １錠当たりの量
実施例３の化合物 １５ｍｇ
乾燥デンプン １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 １９５ｍｇ
生物学的インビトロアッセイ：
蛍光偏光に基づいた結合アッセイを開発して、ＲＩＰＫ２のＡＴＰ結合ポケットおける新規試験化合物の相互作用を蛍光標識ＡＴＰ競争リガンドとの競合によって定量した。全長ＦＬＡＧ‐ＨｉｓタグＲＩＰＫ２をバキュロウイルス発現系から精製し、見かけのＫＤの２倍の最終アッセイ濃度で使用した。蛍光標識リガンド（５‐（｛［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）‐２‐（６‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３Ｈ‐キサンテン‐９‐イル）安息香酸、下記のように調製）を、５ｎＭの最終アッセイ濃度で使用した。酵素およびリガンドの両方を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１ｍＭ ＣＨＡＰＳの溶液中に調製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、マルチウェルプレートの個々のウェルに１００ｎＬを分注した。次に、５μＬのＲＩＰＫ２を最終アッセイ濃度の２倍で試験化合物に加え、室温にて１０分間インキュベーションした。インキュベーションに続いて、５μＬの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の２倍で各反応に加え、室温にて少なくとも１０分間インキュベーションした。最後に、試料を蛍光偏光を測定できる計測器で読み取った。試験化合物阻害を、内部アッセイ対照の阻害の割合（％）として表わした。
濃度応答実験に関しては、従来の技術を使用して正規化したデータを適合してｐＩＣ５０を求めた。例えば、次の４つのパラメーターのロジスティック方程式を使用しうる：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ｃ））／（１＋（１０ｘ）／（１０Ｃ）Ｄ）、式中：ｙは特定の化合物濃度における％活性（％阻害）；Ａは最小％活性；Ｂは最大％活性；Ｃ＝ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）；Ｄ＝傾き（Ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）；ｘ＝ｌｏｇ１０（化合物濃度［Ｍ］）；およびｐＩＣ５０＝（−Ｃ）。
最低限２回の実験について、ｐＩＣ５０を平均して、平均値を求めた。上記の方法を使用して求めると、実施例１〜１１６の化合物は、４．０より大きいｐＩＣ５０を示した。例えば、実施例２および実施例３９の化合物はそれぞれ、上記の方法において、平均ｐＩＣ５０が５で、ＲＩＰ２キナーゼを阻害した。
ＦＬＡＧ‐ＨｉｓタグＲＩＰＫ２調製：
全長ヒトＲＩＰＫ２（受容体共役セリンスレオニンキナーゼ２）ｃＤＮＡを、インビトロジェン社（カールズバッド、カリフォルニア、ＵＳＡ、クローンＩＤ：ＩＯＨ６３６８、ＲＩＰＫ２−ｐＥＮＴＲ２２１）から購入した。インビトロジェン社によって記述されたプロトコールに従って、Ｇａｔｅｗａｙ（商標）ＬＲクローニングを使用して、デスティネーションベクターであるｐＤＥＳＴ８−ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６内に含有されるＮ末端ＦＬＡＧ‐６Ｈｉｓの下流にＲＩＰＫ２を部位特異的に組み換えた。スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションを、セルフェクチン（商標）（インビトロジェン社）を使用して製造業者のプロトコールに従って行った。
Ｓｆ９細胞を、振とうフラスコ中で、Ｅｘｃｅｌｌ ４２０（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、カンザス、ＵＳ；Ａｎｄｏｖｅｒ、ハンプシャー、英国）成長培地、２７℃、８０ｒｐｍで、バイオリアクター播種に十分な容積まで培養した。細胞を、５０リットル容バイオリアクター（Ａｐｐｌｉｋｏｎ、フォスターシティー、カリフォルニア、ＵＳ；Ｓｃｈｉｅｄａｍ、オランダ）中で、２７°Ｃ、３０％溶存酸素および６０〜１４０ｒｐｍの攪拌速度で、約３．７×１０６細胞／ｍＬの細胞濃度をもつ必要量に達するまで培養した。昆虫細胞に、１２．７の感染の多重度（ＭＯＩ）にてバキュロウイルスを感染した。培養を４３時間発現フェーズの間続けた。感染した細胞を、８０リットル／時の流速にてＶｉａｆｕｇｅ（Ｃａｒｒ）連続遠心を使用する、２５００ｇでの遠心分離によって成長培地から取り除いた。細胞沈殿物を、直ちに凍結し、続いて精製に提供した。
９．８３×１０１０の昆虫細胞を、１．４Ｌ溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＦ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００、１ｍＬ／リットル プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ（ＥＭＤ Ｇｒｏｕｐ；ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳ；Ｄａｍｓｔａｄｔ、ドイツから入手可能）に再懸濁し、氷上でｄｏｕｎｃｅホモジナイゼーションによって処理した。次に、懸濁液を、４℃にて４７、９００ｇでの２時間遠心分離によって澄ました。溶解物を、不溶性沈殿物から静かに注いで、１６ｃｍ／ｈの線流速にて、１０カラム容積のバッファーＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＦ、１ｍＬ／リットル プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ）で予め平衡化した５５ｍＬ ＦＬＡＧ‐Ｍ２アフィニティーカラム（２．６×１０．４ｃｍ）にのせた。次に、カラムを、１５カラム容積のバッファーＡで洗浄し、および６カラム容積のバッファーＢ（バッファーＡ＋１５０μｇ／ｍＬ ３×ＦＬＡＧペプチド）で、５７ｃｍ／ｈの線流速で溶出した。ＳＤＳ‐ＰＡＧＥによって目的のタンパク質を含有することを確認した画分を、５ＬのＢｕｆｆｅｒＡ（プロテアーゼ阻害剤カクテル非含有）に対して一晩、１０ｋＤａ ＭＷＣＯ スネークスキンプリーツ付き透析中部（ＳｎａｋｅＳｋｉｎ Ｐｌｅａｔｅｄ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ）を使用して透析して、調製物から３×ＦＬＡＧペプチドを取り除いた。精製過程は１１．３ｍｇの全タンパク質を産出し、ゲルデンシトメトリースキャニングによってＲＩＰＫ２が４０％純度で存在し、ペプチドマスフィンガープリンティングによってＲＩＰＫ２であることが確認された。調製物中の主な夾雑タンパク質は、ＲＩＰＫ２の低分子量の分解した種と判明した。
蛍光リガンド調製：
２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）アニリン：
Figure 2013523766
１‐メチル‐２‐ニトロ‐４‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）ベンゼン（２５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２８０ｍＬ）、水（２８ｍＬ）、および酢酸（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）に溶かした。鉄（２９．１ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を６回に分けて加えた。反応を７２時間撹拌し、次にさらなる酢酸（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および４当量の鉄を加えた。混合物を、ＥｔＯＨおよび水で洗い流しながらセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮してＥｔＯＨを取り除いた。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を、１００ｍＬの２ＮのＨＣｌとともに加えた。層を分離し、エーテル層を２×１００ｍＬの２ＮのＨＣｌで抽出した。酸性水層を、ゆっくりとＮａＯＨペレットでｐＨ９にし、次にジクロロメタン（ＤＣＭ、３００ｍＬ）を加えた。結果として生じたエマルジョンを、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を使用してろ過した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、暗赤色の油（１５．２ｇ）に濃縮した。粗材料を、１２０ｇシリカカートリッジを使用し、５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、次いで１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１０分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を赤色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ２．２３（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｄｔ，Ｊ＝５．２９，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．３８〜５．４６（ｍ，１Ｈ）５．９９〜６．１２（ｍ，１Ｈ）６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）；１６４（Ｍ＋Ｈ＋）
２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］‐４‐ピリミジンアミン：
Figure 2013523766
２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）アニリン（１１．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ‐ブタノ‐ル（１０３ｍＬ）に溶かし、２，４‐ジクロロピリミジン（１０．７７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて重炭酸ナトリウム（１８．２２ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、８０℃にて１７時間加熱し、次にさらなる１，４‐ジクロロピリミジン（５．３８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を６日間撹拌した。さらなる２，４‐ジクロロピリミジン（２．６９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を２日間撹拌した。反応を、室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗材料を、３３０ｇシリカカートリッジを使用し、１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分間、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５０分間溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（１５．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δｐｐｍ２．２０（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．９９〜６．１２（ｍ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，６Ｈ）７．１４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，７Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６（Ｍ＋Ｈ＋）
３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］安息香酸：
Figure 2013523766
２‐クロロ‐Ｎ‐［２‐メチル‐５‐（２−プロペン−１−イルオキシ）フェニル］−４−ピリミジンアミン（８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸（３．９８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１４．５１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を、アセトン（５８．０ｍＬ）および水（５８．０ｍＬ）に溶かした。反応を、６０℃にて４８時間加熱した。反応を、その上に空気を通して室温に冷やし、固形物を析出させた。水（１５０ｍＬ）を加え、固形物を３×５０ｍＬの水で洗浄しながら、ろ過した。固形物を真空漏斗で一晩乾燥し、所望の化合物（１０．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．９７〜６．０９（ｍ，４Ｈ）６．２９〜６．３９（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．６４Ｈｚ，４Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｎｏｎｅ，０Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．７５〜７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）７．９８〜８．０９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（Ｍ＋Ｈ＋）
１，１‐ジメチルエチル｛２‐［（｛３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート：
Figure 2013523766
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５１．８ｍＬ）中の３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］安息香酸（６．８３ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．５１ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ‐（２‐アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３．２０ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．２８ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ、１：１）を加え、層が分離した。有機層を、水（３×３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過および濃縮して標題化合物（８．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｓ，９Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｑ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｍ，Ｊ＝１７．２９，１０．５１，５．１８，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４〜７．９９（ｍ，２Ｈ）７．９９〜８．０５（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９（Ｍ＋Ｈ＋）
１，１‐ジメチルエチル［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート：
Figure 2013523766
１，１‐ジメチルエチル｛２‐［（｛３‐［（４‐｛［２‐メチル‐５‐（２‐プロペン‐１‐イルオキシ）フェニル］アミノ｝‐２‐ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート（５．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．０１６ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４２．４ｍＬ）に溶かした。雰囲気を窒素と交換し、次にそれをテトラキス（１．２２６ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、８０℃にて３時間加熱した。反応を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し ろ過し、約５０ｍＬまで濃縮し、一晩置いた。固形物が形成され、５０ｍＬのエーテルを懸濁液に加えた。固形物を、エーテルで洗浄しながらろ過し、所望の生成物をオレンジ色の固形物（４．７５ ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．０４（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．３５〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６２〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（Ｍ＋Ｈ＋）
Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド：
Figure 2013523766
１，１‐ジメチルエチル［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（４．７５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）（テトラキスまたは関連物が混入）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２８．６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７．１５ｍＬ）に溶かした。反応を濃縮し、所望の生成物を反応前と同一の不純物を含有するＴＦＡ塩（６．５ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９（Ｍ＋Ｈ＋）
５‐（｛［２‐（｛［３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］ アミノ｝カルボニル）‐２‐（６‐ヒドロキシ‐３‐オキソ‐３Ｈ‐キサンテン‐９‐イル）安息香酸：
Figure 2013523766
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３．１９ｍＬ）中のＮ‐（２‐アミノエチル）‐３‐（｛４‐［（５‐ヒドロキシ‐２‐メチルフェニル）アミノ］‐２‐ピリミジニル｝アミノ）ベンズアミド（１ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５‐ＦＡＭ（５‐カルボキシフルオレセイン単一異性体）（０．３９７ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１９ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５０６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．２０２ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌し、次に２ＮのＨＣｌでｐＨを３に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、および濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７３７（Ｍ＋Ｈ＋）
生物学的生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）アッセイ
本発明のＲＩＰ２阻害剤の有効性はまた、げっ歯類生体内において評価しうる。マウスにおけるＬ１８‐ＭＤＰの腹膜内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、ＮＯＤ２シグナリング経路の活性化を通して炎症反応を誘発することが示されている（Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536）。Ｌ１８‐ＭＤＰで処理されたマウス／ラットにおける炎症反応のレベルを、従来の技術を使用して、血清および／または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ‐１β）の増加を測定することによって、ならびに腹膜腔への好中性流入を測定すること（Ｌ１８‐ＭＤＰを腹膜内投与した場合）によってモニターする。処理されたげっ歯類におけるＬ１８‐ＭＤＰ誘発炎症反応の阻害は、選択された本発明の化合物を経口で前投薬し、次いで、血清および／または腹膜かん流液中のサイトカイン濃度（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ‐１β）ならびに腹膜腔への好中性流入を測定すること（Ｌ１８‐ＭＤＰを腹膜内投与した場合）を、従来の技術を使用して測定および比較することによって示されうる。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013523766
     ｛式中：
    Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、Ｈおよび（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基からそれぞれ独立して選択され、
    またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員非芳香族炭素環または置換されていてもよい６員芳香族炭素環もしくは複素環を形成し、
    該６員芳香族複素環が、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有し、該６員芳香族炭素環もしくは複素環が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＳＯ２ＮＨ（‐Ｃ１‐Ｃ４アルキル‐フェニル）、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、および‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ２が、１、２、または３つのＲ２Ａ置換基によって置換されていてもよい、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
    各Ｒ２Ａが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フェニルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ‐、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ならびに、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
    Ｒ３が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐であり；
    該化合物が、１‐［２‐（メチルオキシ）エチル］‐５’‐フェニル‐１Ｈ，１’Ｈ‐２，４’‐ビイミダゾールであることはない｝
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、Ｈ、メチルおよびエチルからそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成し、該６員芳香族炭素環または複素環が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基によって置換されていてもよく、
    前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの基によって置換されていてもよく、
    ならびに前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. 前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または、１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環であり、前記アリールがフェニルであり、前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員非芳香環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成し、該６員芳香族炭素環または複素環が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、‐ＣＯＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、‐ＣＯＮＨ（フェニル）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（フェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＳＯ２‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＳＯ２‐からそれぞれ独立して選択される、１、２、または３つの基によって置換されていてもよく、
    前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または、１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環であり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または、１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員非芳香環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
  6. Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成し、式（Ｉ‐Ｂ）：
    Figure 2013523766
     ｛式中：
    各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、ＣＨおよびＣＲ１から独立して選択されるか；またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１もしくは２つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２もしくは３つのそれぞれが、ＣＨおよびＣＲ１から独立して選択される；
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、‐ＣＯＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、‐ＣＯＮＨ（フェニル）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（フェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＳＯ２‐、および（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＳＯ２‐からそれぞれ独立して選択され、
    前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環であり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜７員非芳香環であり、そのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよい｝
    を与える、請求項１に記載の化合物または塩。
  7. 各Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立して選択され、
    前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの基によって置換されていてもよく、
    前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの基によって置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物または塩。
  8. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のそれぞれが、ＣＨである、請求項６または７に記載の化合物または塩。
  9. Ｚ２またはＺ３の一方がＣＲ１であり、Ｚ１、Ｚ４およびＺ２またはＺ３の他方が、ＣＨである、請求項６または７に記載の化合物または塩。
  10. Ｚ２およびＺ３がＣＲ１であり、Ｚ１およびＺ４がＣＨである、請求項６または７に記載の化合物または塩。
  11. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り３つのそれぞれがＣＨである、請求項６または７に記載の化合物または塩。
  12. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のいずれか１つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り１つがＣＲ１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の残り２つがＣＨである、請求項６または７に記載の化合物または塩。
  13. Ｚ２がＮ、Ｚ１がＣＲ１、Ｚ３およびＺ４がＣＨであるか；またはＺ２がＮ、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ならびにＺ４がＣＨであるか；またはＺ４がＮ、Ｚ３がＣＲ１、Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項６または７に記載の化合物または塩。
  14. 各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、および（フェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２から独立して選択され、
    前記ヘテロアリールが、その環がハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよい、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有する６員芳香族複素環であり、
    前記ヘテロシクロアルキルが、その環がヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する４〜６員非芳香複素環である、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  15. 各Ｒ１が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２‐ベンジル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン‐４‐イル）、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐２‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐３‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐４‐イル、モルホリン‐４‐イル‐ＣＯ‐、［（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル］‐ＣＯ‐、［（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル］‐ＣＯ‐、（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ＣＯ‐、モルホリン‐４‐イル、（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（３Ｒ）‐３‐エチル‐モルホリン‐４‐イル、２‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（（２Ｓ，５Ｒ）‐５‐エチル‐２‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐４‐イル、（（２Ｓ，５Ｓ）‐５‐メチル‐２‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、ピロリジン‐１‐イル、アゼチジン‐１‐イル、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル、（３Ｓ）‐３，４‐ジメチル‐ピペラジン‐１‐イル、（２‐（メトキシ）エチル）（メチル）アミノ‐、（２‐（メトキシ）エチル）（エチル）アミノ‐、（２‐（ヒドロキシル）エチル）（メチル）アミノ‐、モルホリン‐４‐イル‐ＳＯ２‐、ピロリジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、ピペラジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、および（２‐（メトキシ）エチル）ＨＮＳＯ２‐である、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成する場合、該炭素環または複素環が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＣＯ‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（ヘテロシクロアルキル‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＣＯ‐、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＮＣＯ‐、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）ＨＮＳＯ２‐、（（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ‐（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２‐、および（フェニル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル）ＨＮＳＯ２からそれぞれ独立して選択される１または２つの基によって置換されていてもよく、
    前記ヘテロアリールが、その環がハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよく、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有する６員芳香族複素環であり、
    前記ヘテロシクロアルキルが、その環がヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基によって置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香複素環である、請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  17. Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員芳香族炭素環または複素環を形成する場合、該炭素環または複素環が、ハロゲン、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＯ２‐ベンジル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＣＯＮＨＣＨ３、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン‐４‐イル）、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐２‐イル、‐ＣＯＮＨ‐ピリド‐３‐イル、ＣＯＮＨ‐ピリド‐４‐イル、モルホリン‐４‐イル‐ＣＯ‐、［（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル］‐ＣＯ‐、［（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル］‐ＣＯ‐、（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ＣＯ‐、モルホリン‐４‐イル、（３Ｓ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（３Ｒ）‐３‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（３Ｒ）‐３‐エチル‐モルホリン‐４‐イル、２‐メチル‐モルホリン‐４‐イル、（（２Ｓ，５Ｒ）‐５‐エチル‐２‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐４‐イル、（（２Ｓ，５Ｓ）‐５‐メチル‐２‐ヒドロキシメチル‐モルホリン‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、ピロリジン‐１‐イル、アゼチジン‐１‐イル、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル、（３Ｓ）‐３，４‐ジメチル‐ピペラジン‐１‐イル、（２‐（メトキシ）エチル）（メチル）アミノ‐、（２‐（メトキシ）エチル）（エチル）アミノ‐、（２‐（ヒドロキシル）エチル）（メチル）アミノ‐、モルホリン‐４‐イル‐ＳＯ２‐、ピロリジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、ピペラジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル‐ＳＯ２‐、および（２‐（メトキシ）エチル）ＨＮＳＯ２‐からそれぞれ独立して選択される１または２つの基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または塩。
  18. 式（ＩＩ）：
    Figure 2013523766
     （式中、ｍが、１、２または３である）
    を有する、請求項６〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  19. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2013523766
     （式中：
    Figure 2013523766
     が９〜１０員ヘテロアリールであり、およびｍが、１、２または３である）
    を有する、請求項６〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  20. Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員、単環式または９〜１０員、二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含有するか、または１または２つの窒素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  21. Ｒ２が、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、またはベンゾオキサジアゾリルであり、それぞれが、１つのＲ２Ａによって置換されていてもよく、かつ、第二のＲ２Ａによってさらに置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  22. 各Ｒ２Ａが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、および、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ならびに、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  23. 各Ｒ２Ａが、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ２および‐ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  24. Ｒ２が、非置換ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリルもしくはベンゾオキサジアゾリルであるか、またはＲ２が、置換されていてもよいフェニル基であって、クロロ、フルオロ、メトキシ、‐ＣＯＮ（ＣＨ３）２、‐ＣＯＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ２、および‐ＳＯ２ＣＨ３から選択される１つのＲ２Ａによって置換されていてもよく、クロロ、フルオロ、およびメトキシから選択される第二のＲ２Ａによってさらに置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  25. Ｒ３が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ３）アルキル‐、５員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル‐である、請求項１〜１７または２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  26. Ｒ３が、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、テトラヒドロフラン‐３‐イル、‐ＣＨ２‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、‐ＣＨ２‐ピリド‐２‐イル、または‐ＣＨ２ＣＨ２‐ピリド‐２‐イルである、請求項１〜１７または２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  27. Ｒ３が、‐ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１〜１７または２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  28. 実施例１〜１１６のいずれか１つ、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  29. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または塩および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  30. ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを式（Ｉ‐Ａ）：
    Figure 2013523766
     （式中：
    Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、Ｈおよび（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基からそれぞれ独立して選択され、
    またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂが、それらが結合する原子と共に、６員非芳香族炭素環または置換されていてもよい６員芳香族炭素環もしくは複素環を形成し、
    該６員芳香族複素環が、１または２つの窒素ヘテロ原子を含有し、該６員芳香族炭素環もしくは複素環が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、（ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４アルキル））（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ（アリール）、‐ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＳＯ２ＮＨ（‐Ｃ１‐Ｃ４アルキル‐フェニル）、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、‐ＣＯ（ヘテロシクロアルキル）、および‐ＳＯ２（ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    前記ヘテロシクロアルキルのいずれかが、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、
    前記（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）のいずれかが、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐、および（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノ‐からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ２が、１、２、または３つのＲ２Ａ置換基によって置換されていてもよい単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、
    各Ｒ２Ａが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フェニルＣ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ‐、‐ＳＯ２（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および、‐ＳＯ２Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ならびに、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
    Ｒ３が、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、ヒドロキシ（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル‐、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐、または５〜６員ヘテロアリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル‐）
    の化合物またはその塩と接触させることを含んでなる、方法。
  31. Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２およびＲ３が、請求項２〜２７のいずれか一項で定義される通りである請求項３０に記載の方法。
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