CN101362719B - 喹啉类衍生物以及包含其的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一系列的喹啉类衍生物，以及包含了这些喹啉类衍生物的组合物。活性测定结果表明，本发明提供的喹啉类衍生物对结肠癌细胞(HCT-8)，肝癌细胞(Bel-7402)，人胃癌细胞(BGC-823)，肺癌细胞(A549)和人卵巢癌细胞(A2780)均表现出较高的抗肿瘤活性。所述的喹啉类衍生物和组合物可以用于制备对抗(治疗)结肠癌，肝癌，胃癌，肺癌和卵巢癌的药物。

Description

喹啉类衍生物以及包含其的组合物

技术领域

本发明涉及一系列的喹啉类衍生物，以及包含了这些喹啉类衍生物的组合物。

背景技术

目前临床上常用的抗肿瘤药物主要有细胞毒类药物和靶向治疗药物。与传统的细胞毒药物相比，靶向治疗药物不仅无剂量依赖性，选择性强，不易产生耐药性，而且能明显改善患者的生活质量。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor EGFR)抑制剂作为抗肿瘤靶向治疗药物之一，通过选择性阻断EGFR信号-转导***，实现了在不同实体瘤(非小细胞肺癌、乳腺癌等)患者中对EGFR过度表达的抑制。近年来，已经设计出大量安全、高效、高选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可选择性阻断EGFR信号-转导***，临床试验结果表明其生物利用度高、选择性强、耐受性好、不良反应轻微，具有显著的抗肿瘤活性，为EGFR依赖性肿瘤或部分依赖性肿瘤的治疗提供了希望。

基于对已用于临床的EGFR抑制剂药物和文献中报道的对EGFR有抑制活性的化合物的结构，可将EGFR抑制剂大致分为3-氰基喹啉系列衍生物、喹唑啉系列衍生物和喹啉系列衍生物三类。上述三类化合物比较，喹啉系列衍生物具有结构相对简单、原料易得、成本低、实验条件温和、后处理方便、产率高、适合工业化等特点。喹啉类衍生物具有明显的细胞毒作用，且结构和抗肿瘤活性有直接相关。

发明内容

本发明的目的在于获得更佳的抗癌效果，通过改变苯胺类似物和6，7位上的取代基，从中筛选出有效的具有抗肿瘤活性的化合物。

为了实现上述目的，本发明在对以往EGFR抑制剂的结构和抗肿瘤活性的关系分析的基础上，设计并全合成了一系列喹啉类衍生物。

本发明公开了这个系列喹啉类衍生物及其制备方法，以及采用该喹啉类衍生物的组合物，上述喹啉类衍生物和组合物可以用于制备对抗(治疗)结肠癌，肝癌，胃癌，肺癌和卵巢癌的药物。

本发明提供的喹啉类衍生物，以及包含了这些喹啉类衍生物的组合物，包含式I的化合物：

式I

或者盐，包括药学上可接受的或者非药学上可接受的盐、药物前体。

其中，R1为Cl、甲基或乙炔基；

      R2为H或F；

      R3为H，CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基

优选地，R3为H，R2为H，R1为氯(4d)，甲基(4c)，或乙炔基(4b)。

优选地，R3为H，R2为氟，R1为氯(4a)。

优选地，R3为CH₃，R2为H，R1为氯(2d)，甲基(2c)，或乙炔基(2b)。

优选地，R3为CH₃，R2为氟，R1为氯(2a)。

优选地，R3为CH₂CH₂OCH₃，R2为H，R1为氯(6d)，甲基(6c)，或乙炔基(6b)。

优选地，R3为CH₂CH₂OCH₃，R2为氟，R1为氯(6a)。

优选地，R3为吗啉代丙基，R2为H，R1为氯(8c)，甲基(8b)，或乙炔基。

优选地，R3为吗啉代丙基，R2为氟，R1为氯(8a)。

本发明提供的喹啉类衍生物，以及包含了这些喹啉类衍生物的组合物，包含式II的化合物：

式II

或者盐，包括药学上可接受的或者非药学上可接受的盐、药物前体。

其中，R4为H或F；R5为Cl；

      R6为H，CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基

优选地，R6为H，R5为氯，R4为H(5a)或F。

优选地，R6为CH₃，R5为氯，R4为H(3b)或F(3a)。

优选地，R6为CH₂CH₂OCH₃，R5为氯，R4为H或F(7a)。

优选地，R6为吗啉代丙基，R5为氯，R4为H或F(9a)。

本发明还公开了制备上述喹啉类衍生物的中间体化合物1h和1i，其化学式如下：

活性测定结果表明，本发明提供的喹啉类衍生物对结肠癌细胞(HCT-8)，肝癌细胞(Bel-7402)，人胃癌细胞(BGC-823)，肺癌细胞(A549)和人卵巢癌细胞(A2780)均表现出较高的抗肿瘤活性。故这个系列喹啉类衍生物以及采用该喹啉类衍生物的组合物，可以用于制备对抗(治疗)结肠癌，肝癌，胃癌，肺癌和卵巢癌的药物。

附图说明

图1为本发明的合成路线一的示意图；

图2为本发明的合成路线二的示意图；

图3为本发明的合成路线三的示意图；

图4为本发明的合成路线四的示意图；

图5为本发明的合成路线五的示意图；

图6为化合物1h的核磁共振谱图；

图7为化合物1i的核磁共振谱图；

图8为化合物2a的红外谱图；

图9为化合物2a的核磁共振谱图；

图10为化合物2a的核磁共振碳谱；

图11为化合物2a的质谱谱图。

具体实施方式

1、试剂与仪器

硅胶：柱层析用200-300目硅胶，薄层板层析用硅胶GF₂₅₄，均购自中国青岛海洋化工厂。

溶剂：分析纯，购自北京化工厂，按常规方法干燥或重蒸后使用。

显色剂：碘显色剂。

2、仪器

红外光谱：AVATAR-360FT-IR红外光谱仪

核磁共振：Avance Brucker-500MHz(¹H NMR)或Avance Brucker-125MHz(¹³C NMR)共振仪(TMS作内标，化学位移以ppm表示)

熔点：北京科泰有限公司X-4显微熔点测定仪，温度未校正

质谱：Agilent HPLC MSD

元素分析：Perkin-Elmer240-c元素分析仪

实施例1、1，2-二甲氧基苯(化合物1a)的合成

如图1所示，在低于30℃，剧烈搅拌下将30％的氢氧化钠溶液126.8g缓慢滴加到含有邻苯二酚20g(181.8mmol)的反应瓶中，滴加完毕后，水浴控制温度在30℃以下缓慢滴加(CH₃)₂SO₄39.6mL(272.7mmol)，加热回流。反应完毕后加入适量水，用乙酸乙酯—水体系萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到无色液体化合物1a(C₈H₁₀O₂，FW138.07)24.05g，产率95.9％。

实施例2、3，4-二甲氧基苯乙酮(化合物1b)的合成

如图1所示，将ZnCl₂6.24g(45.9mmol)加入到化合物1a4.22g(30.6mmol)和乙酸酐8.7mL(91.8mmol)的溶液中，室温搅拌2h，反应完毕后加入适量水，K₂CO₃中和，乙酸乙酯—水体系萃取，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到微黄色固体化合物1b(C₁₀H₁₂O₃，FW180.08)5.0g，m.p.49-50℃，产率90.2％。

实施例3、2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙酮(化合物1c)的合成

如图1所示，将化合物1b1.5g(8.3mmol)，1h之内加入到含有9mL浓硝酸的反应瓶中，搅拌下保持内部反应温度在18-22℃之间。滴加完毕后，再搅拌1h，倒入120mL水中。冷却后受收集产品并用乙醇重结晶得到化合物1c(C₁₀H₁₁NO₅，FW225.06)0.93g，m.p.135-136℃，产率50％。

实施例4、2-氨基-4，5-二甲氧基苯乙酮(化合物1d)的合成

如图1所示，向两口瓶中加入化合物1c1.263g(5.6mmol)，Fe粉1.88g(33.5mmol)，AcOH24mL，EtOH24mL，H₂O12.2mL，浓盐酸1mL，加热回流，反应完毕后减压蒸馏浓缩，用K₂CO₃溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机层，快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，最终得到黄色固体化合物1d(C₁₀H₁₃NO₃，FW195.09)0.904g，m.p.108-109℃，产率82.2％。

IR(KBr)υ3445，3338，1634，1589，1541，1510，1464，1247，1210，1166，1059cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ7.13(s，1H)，6.14(s，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，2.55(s，3H)

实施例5、6，7-二甲氧基喹啉酮(化合物1e)的合成

如图1所示，将化合物1d2.874g(14.5mmol)溶于含有乙二醇二甲醚71.2mL的反应瓶中，加入NaOMe9.36g(173.4mmol)，室温搅拌70min，缓慢滴加甲酸乙酯23.4mL(289mmol)，室温搅拌2h，加入5mL H₂O，充分搅拌，过滤沉淀，分别用H₂O，1，4-二氧六环，乙酸乙酯洗涤沉淀，最终得白色固体化合物1e(C₁₁H₁₁NO₃，FW205.07)5.191g，m.p.124-125℃，产率79％。

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45(s，1H)，6.98(s，1H)，6.0(d，J＝7.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)

实施例6、4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(化合物1f)的合成

如图1所示，单口瓶中加入化合物1e2.348g(11.5mmol)，POCl₃13.6mL，加热回流反应完毕后冰水冷却下加入20mL H₂O，NaHCO₃饱和溶液中和，将得到的灰白色沉淀过滤，洗涤最终得到固体化合物1fC₁₁H₁₀ClNO₂，FW223.04)2.49g，m.p.139-140℃，产率96.9％。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.62(brs，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40(d，J＝3.5Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.08(s，3H)

实施例7、4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹啉(化合物1g)的合成

如图3所示，将化合物1f1.863g(8.3mmol)，DL-甲硫氨基酸1.8g(18.7mmol)，甲烷磺酸25mL置于100mL两口瓶中，油浴加热至120℃维持3h。反应完毕后加入50mL水，Na₂CO₃中和，乙酸乙酯萃取分液，取有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩后，快速硅胶柱层析(石油醚：丙酮＝2：1)，得到白色固体化合物1g(C₁₀H₈ClNO₂，FW209.02)0.409g，m.p.119-120℃，产率57.1％。

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ8.56(brs，1H)，7.51(brs，1H)，7.44(s，1H)，7.40(s，1H)，3.97(s，3H)

实施例8、4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物1h)的合成

如图4所示，将化合物1g0.5g(2.38mmol)，溴乙基甲基醚1.66g(11.9mmol)溶于含有DMF31mL的反应瓶中，加入K₂CO₃2.3g(16.7mmol)，油浴加热至90℃维持4.5h。反应完毕后加入NH₄Cl饱和溶液中和，乙酸乙酯萃取分液，取有机层无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩后，快速硅胶柱层析(石油醚：丙酮＝4：1)，得到白色固体化合物1h(C₁₃H₁₄ClNO₃FW267.07)0.467g，m.p.89-91℃，产率73.2％。

如图6所示，¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.38(d，J＝4.8Hz，1H)，4.38(t，J＝4.6Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.93(t，J＝4.7Hz，2H)，3.52(s，3H)

实施例9、4-氯-6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物1i)的合成

如图5所示，将化合物1g0.45g(2.14mmol)投入含有28mL DMF的反应瓶中，并将形成的浑浊液加热融解至澄清，搅拌下加入K₂CO₃2.07g(15mmol)和1-氯-3-吗啉代丙烷1.71g(10.7mmol)，升温至60℃，反应4.5h。完毕后加入50mL H₂O，用NH₄Cl调节溶液至中性，乙酸乙酯—水体系萃取分液，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，硅胶柱层析(石油醚：丙酮＝2：1)，最终得到白色晶体化合物1i(C₁₇H₂₁ClN₂O₃，FW336.12)0.409g，m.p.119-120℃，产率57.1％。

如图7所示，¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(s，2H)，7.37(d，J＝4.8Hz，1H)，4.30(t，J＝6.5Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.78(m，4H)，2.64(m，2H)，2.55(m，4H)，2.18(t，J＝6.6Hz，2H)

实施例10、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2a)的合成

如图2所示，将化合物1f0.1g(0.45mmol)溶于含有i-PrOH15mL的反应瓶中，向3-氯-4-氟苯胺的i-PrOH(15mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将其加入喹啉溶液中，加热回流，补加3-氯-4-氟苯胺0.222g，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，生成大量白色沉淀，过滤，洗涤沉淀，得到白色固体化合物2a(C₁₇H₁₄ClFN₂O₂FW332.07)0.142g，m.p.191-192℃，产率95.3％。

如图8-11所示，化合物2a的谱图分析结果如下：

IR(KBr)υ3439，3282，1630，1587，1506，1256，1220cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.46(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(m，2H)，7.1(s，1H)，6.84(d，J＝4.8Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.05(s，6H)

¹3C NMR(CDCl₃，125MHz)δ154.7，152.2，148.8，148.6，146.3，146.2，138.7，123.9，122.6，120.3，117.9，114.4，108.5，101.7，101.2，56.3，56.0

EIMS(m/z)332.0(M⁺，63％)，334.1(M⁺+2，33％)

EA(％)：found C，61.56；H，4.20；N，8.27；Calcd C，61.36；H，4.24；N，8.42

实施例11、4-(3-乙炔基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2b)的合成

如图2所示，将化合物1f0.212g(0.95mmol)溶于含有i-PrOH30mL反应瓶中，向间氨基苯乙炔0.166g(1.42mmol)的i-PrOH(30mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，将两种溶液混合加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO3溶液，生成大量白色沉淀，过滤洗涤沉淀，将白色沉淀柱层析纯化(CHCl₃:CH₃OH＝30:1)得到微黄色固体化合物2b(C₁₉H₁₆N₂O₂，FW304.12)0.245g，m.p.221-223℃，产率89.7％。

IR(KBr)υ3249，1659，1582，1508，1438，1274，1255cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.41(m，3H)，7.27(s，1H)，7.22(d，J＝6.7Hz，1H)，6.90(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)152.5，148.9，148.0，146.7，145.4，141.5，130.3，127.0，125.0，123.2，122.7，114.5，107.8，101.9，101.4，83.7，81.3，56.4，56.0

EIMS(m/z)304.1(M⁺，60％)

EA(％)：found C，74.51；H，5.16；N，9.29；Calcd C，74.98；H，5.30；N，9.20

实施例12、4-(3-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2c)的合成

如图2所示，将化合物1f0.5g(2.23mmol)溶于含有i-PrOH10mL反应瓶中，向间甲基苯胺0.478g(4.46mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，将两种溶液混合后加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，将沉淀过滤洗涤得到白色固体化合物2c(C₁₈H₁₈N₂O₂，FW294.14)0.337g，m.p.225-226℃，产率51.2％。

IR(KBr)υ3266，1631，1592，1515，1489，1275，1255cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.44(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.30(m，1H)，7.17(s，1H)，7.11(m，2H)，6.97(m，2H)，6.66(s，1H)，4.0(s，3H)，3.99(s，3H)，2.39(s，3H)

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)152.3，149.1，148.5，146.6，146.0，140.5，139.6，129.4，124.9，122.7，119.1，114.6，108.8，102.8，98.9，56.1，55.9，21.4

EIMS(m/z)294.2(M⁺，75％)

EA(％)：found C，72.99；H，5.67；N，9.30；Calcd C，73.45；H，6.16；N，9.52

实施例13、4-(3-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2d)的合成

如图2所示，将化合物1f0.5g(2.23mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间氯苯胺0.569g(4.46mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将两种溶液混合后加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，生成大量白色沉淀，过滤洗涤沉淀，得到白色固体化合物2d(C₁₇H₁₅ClN₂O₂，FW314.08)0.643g，m.p.209-210℃，产率91.5％。

IR(KBr)3601，1625，1576，1510，1258，1213cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.28(s，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝4.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)152.3，148.9，148.6，146.2，145.8，143.2，134.1，131.4，122.9，121.0，119.8，114.9，108.5，102.6，101.3，56.3，56.0

EIMS(m/z)314.2(M⁺，10％)，316.2(M⁺+2，5％)

EA(％)：found C，65.22；H，4.51；N，8.62；Calcd C，64.87；H，4.80；N，8.90

实施例14、2，3-二甲氧基-8-氟-9-氯-11H-吲哚[3，2-c]喹啉(化合物3a)的合成

如图2所示，将化合物2a0.1g(0.3mmol)和Pd(CH₃COO)₂0.135g(0.6mmol)溶于含有乙酸15mL和MeSO₃H1mL反应瓶中，N₂保护下回流3h，浓氨水中和，CHCl₃:CH₃OH＝50:1萃取分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化(CHCl₃:CH₃CH₂OH＝10:1)，最终得到灰白色固体化合物3a(C₁₇H₁₂ClFN₂O₂，FW330.06)0.030g，m.p.287-289℃，产率30.3％。

IR(KBr)υ3418，1628，1514，1467，1287，1062cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ9.46(s，1H)，8.34(d，J＝9.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.88(d，J＝6.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，4.0(s，3H)，3.97(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ154.0，152.2，152.1，149.7，142.3，140.9，139.6，135.7，121.7，118.0，113.4，111.0，107.8，107.1，101.7，56.4，56.2

EIMS(m/z)330.0(M⁺，65％)，332.0(M⁺+2，25％)

EA(％)：found C，61.88；H，3.73；N，8.37；Calcd C，61.73；H，3.66；N，8.47

实施例15、2，3-二甲氧基-9-氯-11H-吲哚[3，2-c]喹啉(化合物3b)的合成

如图2所示，将化合物2d0.315g(1mmol)和Pd(CH₃COO)₂0.449g(2mmol)溶于含有CH₃COOH66mL和MeSO₃H4mL反应瓶中，N₂保护下回流，反应完毕后，NaHCO₃饱和溶液中和，CHCl₃:CH₃OH＝50:1萃取分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化(CHCl₃:CH₃CH₂OH＝20:1)，最终得到灰白色固体化合物3b(C₁₇H₁₃ClN₂O₂，FW312.07)0.119g，m.p.260-261℃，产率38％。

IR(KBr)υ1571，1512，1286，1230，1065cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ9.38(s，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.94(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ151.5，149.4，142.2，141.9，140.8，139.7，130.2，121.8，121.4，121.1，113.5，111.8，111.3，109.0，101.6，56.3，56.1

EIMS(m/z)312.2(M⁺，50％)，314.4(M⁺+2，18％)

EA(％)：found C，64.95；H，4.13；N，8.99；Calcd C，65.29；H，4.19；N，8.96

实施例16、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉(化合物4a)的合成

如图3所示，将化合物1g0.5g(2.38mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向3-氯4-氟苯胺0.693g(4.76mL)的i-PrOH10mL溶液中滴加2滴浓盐酸，将两种溶液混合后加热回流。反应完毕后加入饱和NaHCO₃溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，快速柱层析(CHCl₃:CH₃CH₂OH＝10:1)，最终得到黄绿色固体化合物4a(C₁6H₁₂ClFN₂O₂，FW318.06)0.27g，产率m.p.241-242℃，35.5％。

IR(KBr)υ3041，1728，1587，1503，1279，1223，1071cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ8.34(d，J＝6.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69(m，1H)，7.57(t，J＝8.9Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，6.75(d，J＝6.7Hz，1H)，3.9(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ155.2，152.8，148.1，146.9，145.7，142.4，138.1，124.4，123.2，120.4，118.0，114.7，106.0，105.0，101.4，56.3

EIMS(m/z)319.1(M⁺+1，54％)

EA(％)：found C，60.61；H，4.14；N，8.62；Calcd C，60.29；H，3.79；N，8.79

实施例17、4-(3-乙炔基苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉(化合物4b)的合成

如图3所示，将化合物1g0.2g(0.95mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间氨基苯乙炔0.223g(1.9mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将两种溶液混合后加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，快速柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝10:1)，最终得到黄绿色固体化合物4b(C₁₈H₁₄N₂O₂，FW290.11)0.235g，m.p251-252℃，产率85％。

IR(KBr)υ3282，3212，1594，1576，1522，1482cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ8.33(d，J＝6.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.46(m，3H)，7.34(m，2H)，6.83(d，J＝6.2Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.99(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)153.7，149.9，147.4，143.5，140.0，130.5，128.6，126.4，124.2，123.4，114.1，104.9，103.9，100.9，83.4，81.8，56.5

EIMSm/z290.5(M⁺，25％)

EA(％)：found C，74.39；H，4.86；N，9.61；Calcd C，74.47；H，4.86；N，9.65

实施例18、4-(3-甲基苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉(化合物4c)的合成

如图3所示，将化合物1g0.5g(2.38mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间甲基苯胺0.5g(4.76mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将两种溶液混合后加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，快速柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝10:1)，最终得到黄绿色固体化合物4c(C₁₇H₁₆N₂O₂，FW280.12)0.273g，m.p.228-229℃，产率30.7％。

IR(KBr)υ3227，1604，1589，1525，1506，1286，1261，1219cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.26(m，2H)，7.12(m，2H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝5.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.31(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ152.0，147.2，147.1，146.4，144.5，141.2，139.1，129.6，124.5，122.7，119.3，115.2，107.5，105.0，101.5，56.1，21.5

EIMS(m/z)282.3(M⁺+2，100％)

EA(％)：found C，72.37；H，6.11；N，9.54；Calcd C，72.84；H，5.75；N，9.99

实施例19、4-(3-氯苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉(化合物4d)的合成

如图3所示，将化合物1g0.5g(2.38mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间氯苯胺0.607g(4.76mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将两种溶液混合后加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，快速柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝10:1)，最终得到黄绿色固体化合物4d(C₁₆H₁₃ClN₂O₂，FW300.07)0.47g，m.p.255-256℃，产率65.6％。

IR(KBr)υ3054，1587，1523，1479，1294，1241cm^－1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.30(m，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝5.6Hz，1H)，3.96(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ152.7，147.1，146.9，146.1，143.2，142.9，134.1，131.4，123.3，121.2，120.1，115.3，106.5，105.0，102.5，56.3

EIMSm/z301.2(M⁺+1，8％)

EA(％)：found C，64.23；H，4.69；N，8.95；Calcd C，63.90；H，4.36；N，9.31

实施例20、2-羟基-3-甲氧基-9-氯-11H-吲哚[3.2-c]喹啉(化合物5a)的合成

如图3所示，将化合物4d0.2g(0.66mmol)和Pd(CH₃COO)₂0.298g(1.3mmol)溶于含有乙酸44mL和MeSO₃H1mL的反应瓶中，N₂保护下回流，反应完毕后，减压蒸馏浓缩，饱和NaHCO₃中和，CHCl₃:CH₃OH＝50:1萃取分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化(CHCl₃:CH₃OH＝10:1)，最终得到灰白色固体化合物5a(C₁₆H₁₁ClN₂O₂，FW298.05)0.130g，m.p.280-281℃，产率65.3％。

IR(KBr)υ3082，2926，2849，1701，1608，1529，1458，1296，1067，853，808cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ9.39(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.33(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，3.98(s，1H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ151.4，147.3，141.2，140.7，139.9，130.2，121.8，121.4，121.2，113.2，111.8，108.6，104.7，56.2

EIMS m/z298.9(M⁺，100％)

EA(％)：found C，64.32；H，3.49；N，9.55；Calcd C，64.33；H，3.71；N，9.38

实施例21、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物6a)的合成

如图4所示，将化合物1h0.2g(0.75mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向3-氯-4-氟苯胺的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将其加入反应瓶中，加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，生成大量白色沉淀，过滤洗涤沉淀，得到白色固体化合物6a(C₁₉H₁₈ClFN₂O₃，FW376.10)0.224g，m.p.90-91℃，产率79.7％。

IR(KBr)υ1633，1594，1515，1503，1471，1250，1229，1133cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.34(m，1H)，7.21(s，1H)，7.19(s，1H)，7.16(m，1H)，6.83(d，J＝5.3Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.27(t，J＝4.7Hz，2H)，4.0(s，3H)，3.86(d，J＝4.7Hz，2H)，3.48(s，3H)

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ155.8，153.9，152.7，148.8，148.4，146.4，146.2，137.4，124.3，122.0，117.4，114.3，109.0，102.5，100.8，70.9，68.6，59.3，56.0

EIMS(m/z)376.2(M⁺，45％)

EA(％)：found C，60.78；H，4.75；N，7.21；Calcd C，60.56；H，4.81；N，7.43

实施例22、4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(化合物6b)的合成

如图4所示，将化合物1h0.2g(0.75mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间氨基苯乙炔0.175g(1.5mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将其加入反应瓶中，加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，生成大量白色沉淀，过滤洗涤沉淀，得到灰白色固体化合物6b(C₂₁H₂₀N₂O₃，FW348.15)0.128g，m.p.88-89℃，产率49.2％。

IR(KBr)υ3479，3246，1626，1574，1506，1451，1357，1254，1216，1132cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.35(m，2H)，7.32～7.27(m，3H)，6.94(d，J＝5.3Hz，1H)，4.29(t，J＝4.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.85(t，J＝3.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.13(s，1H)

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ152.9，148.5，148.0，146.3，145.6，140.6，129.7，127.6，124.9，123.5，122.1，114.5，108.3，102.9，101.0，83.0，77.8，70.9，68.7，59.3，56.0

EIMS(m/z)348.3(M⁺，30％)

EA(％)：found C，72.83；H，5.77；N，8.16；Calcd C，72.40；H，5.79；N，8.04

实施例23、4-(3-甲基苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物6c)的合成

如图4所示，将化合物1h0.323g(1.2mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间甲基苯胺0.258g(2.4mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将两种溶液混合后加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，过滤洗涤沉淀，得到白色固体化合物6c(C₂₀H₂₂N₂O₃，FW338.16)0.212g，m.p.200-201℃，产率52％。

IR(KBr)υ3419，1633，1589，1509，1471，1276，1228cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.42(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.31(m，1H)，7.26(s，1H)，7.13(m，2H)，6.9(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝5.4Hz，1H)，4.32(t，J＝4.6Hz，2H)，4.0(s，3H)，3.88(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.4(s，3H)

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ152.8，148.3，148.0，146.9，140.2，139.6，129.4，125.0，122.7，119.1，114.2，108.4，102.3，101.2，70.9，68.8，59.3，56.0，21.5

EIMS(m/z)338.4(M⁺，15％)

EA(％)：found C，71.35；H，6.21；N，8.47；Calcd C，70.99；H，6.55；N，8.28

实施例24、4-(3-氯苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物6d)的合成

如图4所示，将化合物1h0.5g(1.87mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间氯苯胺0.476g(3.73mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将两种溶液混合后加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO3溶液，生成大量白色沉淀，过滤洗涤沉淀，得到白色固体化合物6d(C₁₉H₁₉ClN₂O₃，FW358.11)0.293g，m.p.81-82℃，产率43.7％。

IR(KBr)υ3288，1625，1579，1505，1479，1256，1208，1095cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(m，1H)7.24(s，1H)，7.18(dd，J＝6.7，1.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝6.9，1.0Hz，1H)，7.0(d，J＝5.3Hz，1H)，4.29(t，J＝4.6Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.86(t，J＝4.8Hz，2H)，3.49(s，3H)

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ152.8，148.7，148.6，146.4，145.4，142.2，135.2，130.6，123.6，121.0，119.1，114.8，108.9，103.6，101.0，70.9，68.7，59.3，56.0

EIMS(m/z)358.3(M⁺，5％)

EA(％)：found C，63.44；H，5.19；N，7.99；Calcd C，63.60；H，5.34；N，7.81

实施例25、2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基-8-氟-9-氯-11H-吲哚[3，2-c]喹啉(化合物7a)的合成

如图4所示，将化合物6a0.3g(0.8mmol)和Pd(CH₃COO)₂0.357g(1.6mmol)溶于含有乙酸55mL和MeSO₃H3.3mL的反应瓶中，N₂保护下回流，反应完毕后将减压蒸馏，饱和NaHCO₃溶液中和，CHCl₃:CH₃OH＝50:1萃取分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化(CHCl₃:CH₃OH＝10:1)，最终得到灰白色固体化合物7a(C₁₉H₁₆ClFN₂O₃，FW374.08)0.167g，m.p.107-108℃，产率56％。

IR(KBr)υ3401.3067，1631，1556，1511，1466，1288，1129cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ9.36(s，1H)，8.29(d，J＝9.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，J＝6.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，4.28(t，J＝4.4Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.81(t，J＝4.4Hz，2H)，3.38(s，3H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ153.8，151.9，151.8，148.5，142.5，141.7，135.5，132.0，129.1，113.5，113.1，111.2，109.1，107.5，102.6，70.6，68.3，58.8，56.1.

EIMS(m/z)374.2(M⁺，47％)，376.4(M⁺+2，15％)

EA(％)：found C，60.46；H，4.11；N，7.91；Calcd C，60.89；H，4.30；N，7.47

实施例26、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物8a)的合成

如图5所示，将化合物1i0.2g(0.6mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向3-氯-4-氟苯胺的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将其加入反应瓶中，加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取，干燥有机层，过滤浓缩，快速柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝10:1)，最终得到白色固体化合物8a(C₂₃H₂₅ClFN₃O₃，FW445.16)0.225g，m.p.183-184℃，产率85％。

IR(KBr)υ3340，1625，1582，1531，1500，1247，1114cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.41(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.37(s，1H)，7.20(m，3H)，6.82(d，J＝5.3Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.74(t，J＝4.3Hz，4H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，2.13(m，2H)

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ156.0，153.0，148.7，147.1，147.0，137.0，130.9，128.8，124.6，122.3，117.4，114.2，107.7，102.2，100.6，67.5，66.9，56.1，55.4，53.7，26.1

EIMS(m/z)445.2(M⁺，64％)，447.4(M⁺+2，20％)

EA(％)：found C，61.89；H，5.72；N，9.67；Calcd C，61.95；H，5.65；N，9.42

实施例27、4-(3-甲基苯胺基)-6-(3-吗啉丙代氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物8b)的合成

如图5所示，将化合物1i0.47g(1.4mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间甲基苯胺0.302g(2.8mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将其加入反应瓶中，加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取，干燥有机层，过滤浓缩，快速柱层析(CHCl₃:CH₃OH＝20:1)，得到固体化合物8b(C₂₄H₂₉N₃O₃，FW407.22)0.2g，m.p.198-199℃，产率35.1％。

IR(KBr)υ1623，1578，1507，1487，1274，1210，1116cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.32～7.28(m，3H)，7.16(m，2H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.9(d，J＝5.3Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.74(t，J＝4.3Hz，4H)，2.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(m，4H)，2.40(s，3H)，2.12(t，J＝6.9Hz，2H)

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ152.9，148.5，147.4，146.8，140.0，139.7，129.5，125.3，122.8，119.2，114.1，107.4，102.1，100.7，67.5，67.0，56.0，55.4，53.7，26.2，21.5

EIMS(m/z)407.3(M⁺，55％)

EA(％)：found C，71.03；H，7.25；N，10.57；Calcd C，70.74；H，7.17；N，10.31

实施例28、4-(3-氯苯胺基)-6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物8c)的合成

如图5所示，将化合物1h0.71g(2.1mmol)溶于含有i-PrOH10mL的反应瓶中，向间氯苯胺0.542g(4.3mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中滴加2滴浓盐酸，并将两种溶液混合后加热回流，反应完全后冷却，加入饱和NaHCO₃溶液和乙酸乙酯溶液，生成大量白色沉淀，过滤洗涤沉淀，得到白色固体化合物8c(C₂₃H₂₆ClN₃O₃，FW427.17)0.746g，m.p.173-174℃，产率82.6％。

IR(KBr)υ3391，3035，1607，1590，1511，1465，1275cm^-1

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.44(m，1H)，7.35(s，1H)，7.29(m，3H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.0(d，J＝5.3Hz，1H)，4.1(m，2H)，3.94(s，3H)，3.7(t，J＝4.1Hz，4H)，2.5(t，J＝7.0Hz，2H)，2.4(m，4H)，2.05(m，2H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ155.3，153.2，148.9，140.6，139.4，135.7，134.4，131.9，127.3，125.4，124.2，112.2，104.2，100.4，100.0，67.2，63.8，56.8，54.1，51.6，23.3

EIMS(m/s)427.1(M⁺，30％)，429.4(M⁺+2，12％)

EA(％)：found C，64.43；H，6.27；N，9.71；Calcd C，64.55；H，6.12；N，9.82

实施例29、2-(3-吗啉代丙氧基)-3-甲氧基-8-氟-9-氯-11H-吲哚[3.2-c]喹啉(化合物9a)的合成

如图5所示，将化合物8a0.2g(0.45mmol)和Pd(CH₃COO)₂0.203g(0.9mmol)溶于含有乙酸30mL和MeSO₃H2mL的反应瓶中，N₂保护下回流，反应完毕后将减压蒸馏，饱和NaHCO₃溶液中和，CHCl₃:CH₃OH＝50:1萃取分液，无水硫酸钠干燥有机层，过滤浓缩，柱层析纯化(CHCl₃:CH₃OH＝5:1)，最终得到灰白色固体化合物9a(C₂₃H₂₃ClFN₃O₃，FW443.14)0.045g，m.p.189-190℃，产率22.6％。

IR(KBr)υ3394，1510，1464，1286，1258，1114，1060cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ9.38(s，1H)，8.33(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝6.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，4.22(t，J＝6.1Hz，2H)，3.9(s，3H)，3.61(m，4H)，2.56(m，2H)，2.47(m，4H)，2.06(m，2H)

¹³C NMR(DMSO-d₆，125MHz)δ153.8，151.6，148.6，142.8，142.4，141.5，135.4，121.9，117.3，113.5，113.0，111.3，109.6，107.6，102.5，67.2，66.5，56.1，55.3，53.7，26.1

EIMS(m/s)444.4(M⁺+1，45％)

EA(％)：found C，62.57；H，5.19；N，9.82；Calcd C，62.23；H，5.22；N，9.47

实施例30、抗癌活性筛选实验

实验用癌细胞

结肠癌细胞(HCT-8)，肝癌细胞(Bel-7402)，人胃癌细胞(BGC-823)，肺癌细胞(A549)和人卵巢癌细胞(A2780)，均由北京药物研究所提供。

实验方法

本发明采用MTT法对所合成的化合物2a—2d、3a、3b、4a—4d、5a、6a—6d、7a、8a—8c和9a做了抗癌活性实验。

取对数生长期细胞，以1.2～1.5×10⁴的浓度接种于96孔培养板中培养24h后，将实验组药物分别加到96板孔中，使最终质量浓度分别为0.5、5.0、50μg/mL，Taxol作为阳性对照，在37℃继续培养72h，弃去上清液，每孔加入0.5mg/mL的MTT溶液100μL，振荡摇匀，继续培养4h后，弃去上清液，加入100μL的DMSO，轻度振摇溶解Formazan。用酶标仪测定每孔吸光度值，检测波长为570nm，参比波长650nm，计算细胞半数抑制浓度。

实验结果

本系列喹啉类化合物对结肠癌细胞(HCT-8)，肝癌细胞(Bel-7402)，人胃癌细胞(BGC-823)，肺癌细胞(A549)和人卵巢癌细胞(A2780)的抑制作用列于表1。

1、从表1中可以看出大部分化合物均表现出良好的抗肿瘤活性。

2、当6-位为甲氧基取代时(2a-2d)，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉活性较高，4-(3-乙炔基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉和4-(3-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉次之，4-(3-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉较弱。

3、当6-位取代基由甲氧基换为羟基取代时(4a-4d)，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉对BGC-823和A2780有活性抑制，4-(3-乙炔基苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉、4-(3-甲基苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉和4-(3-氯苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹啉均没有活性。

4、当6-位取代基由甲氧基换为2-甲氧基乙氧基取代时(6a-6d)，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉、4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉和4-(3-氯苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉均表现出一定的活性，而4-(3-甲基苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉无抑制活性。

5、当6-位取代基由甲氧基换为3-吗啉丙代氧基时(8a～8c)，以4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉的抑制活性最高，4-(3-甲基苯胺基)-6-(3-吗啉丙代氧基)-7-甲氧基喹啉和4-(3-氯苯胺基)-6-(3-吗啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉也表现出较好的活性。

6、含有喹啉并吲哚结构的化合物2，3-二甲氧基-8-氟-9-氯-11H-吲哚[3.2-c]喹啉(3a)，2，3-二甲氧基-9-氯-11H-吲哚[3.2-c]喹啉(3b)，2-羟基-3-甲氧基-9-氯-11H-吲哚[3.2-c]喹啉(5a)，2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基-8-氟-9-氯-11H-吲哚[3.2-c](7a)和2-(3-吗啉代丙氧基)-3-甲氧基-8-氟-9-氯-11H-吲哚[3.2-c](9a)，均表现出较高的抑制活性。

表1、化合物抗肿瘤活性MTT筛选结果

实验结论

1、可见当6位取代基被甲氧基取代时，不论4位上是何种取代基，本发明提供的化合物均表现出较高活性，说明甲氧基是一个致活基团，而羟基相比较而言对活性抑制没有明显的致活作用；当6-位取代基由甲氧基换为2-甲氧基乙氧基取代时(6a～6d)，6c表现出意外的无抑制活性，尽管其它化合物也表现出一定的活性，但总体上与2系列相比稍显逊色。可见，取代基的不同会对化合物活性产生较大的影响。从一定程度上看，2-甲氧基乙氧基也是一个致活基团；当6-位取代基由甲氧基换为3-吗啉丙代氧基时(8a～8c)，在抑制活性上与甲氧基取代的2系列化合物不相上下，且比2-甲氧基乙氧基取代的化合物活性高。可见，3-吗啉丙代氧基是一个有潜力的致活基团。

2、含有喹啉并吲哚结构的化合物3a，3b，5a，7a和9a，均表现出较高的抑制活性，其中以化合物3a(2，3-二甲氧基-8-氟-9-氯-11H-吲哚[3.2-c]喹啉)对A2780的抑制尤为突出IC₅₀<0.1×10^-6M。可见，具有吲哚结构喹啉化合物在活性表现上十分具有潜力，为喹啉类抗肿瘤化合物结构研究提供了一个新的思路。

3、当不同的化合物作用于相同的癌细胞时，对结肠癌细胞作用最强的是3a和8a，对肝癌细胞作用最强的是2a，3a和8a，对人胃癌细胞作用最强的是2a，对肺癌细胞作用最强的是3a，对人卵巢癌细胞作用最强的是3a。可以看出，3a作用在5种瘤株上表现出来的抗癌活性最佳。仅从有活性的化合物数量占化合物总数的比例上看，此系列化合物对人卵巢癌细胞A2780抗癌活性要略高于其他四种癌细胞，人卵巢癌细胞对此类化合物对其的抑制反应较敏感。

4、整体上看，IC₅₀<1×10^-6M的化合物均含有3-氯-4-氟苯胺基部分，说明了3-氯-4-氟苯胺基是一个十分重要的活性取代基。而当4位取代基为3-氯苯胺基时(2d，4d和6d)，化合物的活性变化不大，可见3-氯苯胺基不是一个致活基团，保留此基团，变换6位取代对化合物的活性影响不大。

喹啉系列衍生物在抗肿瘤方面表现出的高抑制活性为抗肿瘤研究提供了一个新思路。考虑可以通过改变4-位取代基和6-位侧链(如，引入甲氧基、3-吗啉丙代氧基等)，或合成含有吲哚结构的喹啉系列衍生物从而实现化合物活性的改变和提升，发现具有潜在活性的抗肿瘤化合物。

与现有的化合物相比，本发明提供的喹啉系列化合物，不仅合成路线短，原料简单易得，实验后处理简便易操作，而且整体上具有较高的抗肿瘤活性，为今后进一步深入研究此类化合物的构效关系奠定了基础。

Claims (8)

1.一种喹啉类衍生物，其为式I的化合物：

式I

或者药学上可接受的盐；

其中，R1为C1、甲基或乙炔基；

R2为H或F；

R3为H，CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基。

2.如权利要求1所述的喹啉类衍生物，其特征在于：R1为氯，R2为H或F，R3为H，CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基。

3.如权利要求1所述的喹啉类衍生物，其特征在于：R1为甲基，R2为H，R3为H，CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基。

4.如权利要求1所述的喹啉类衍生物，其特征在于：R1为乙炔基，R2为H，R3为H，CH₃，或CH₂CH₂OCH₃。

5.一种喹啉类衍生物，其为式II的化合物：

式II

或者药学上可接受的盐；

其中，R4为H或F；

R5为氯；

R6为H，CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基。

6.如权利要求5所述的喹啉类衍生物，其特征在于：R4为F，R6为CH₃，CH₂CH₂OCH₃，或吗啉代丙基。

7.如权利要求5所述的喹啉类衍生物，其特征在于：R4为H，R6为H，或CH₃。

8.权利要求1至7之一所述的喹啉类衍生物在制备对抗结肠癌，肝癌，胃癌，和卵巢癌的药物中的应用。

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