CN112574094B - 吲哚酮衍生物及其制药用途 - Google Patents

吲哚酮衍生物及其制药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112574094B
CN112574094B CN202011467844.9A CN202011467844A CN112574094B CN 112574094 B CN112574094 B CN 112574094B CN 202011467844 A CN202011467844 A CN 202011467844A CN 112574094 B CN112574094 B CN 112574094B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
preparation
pdgfr
indolone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011467844.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112574094A (zh
Inventor
赵立峰
邓俊丰
张力丹
褚以文
宋雪娇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu University
Original Assignee
Chengdu University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu University filed Critical Chengdu University
Priority to CN202011467844.9A priority Critical patent/CN112574094B/zh
Priority to PCT/CN2020/136898 priority patent/WO2022126441A1/zh
Publication of CN112574094A publication Critical patent/CN112574094A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112574094B publication Critical patent/CN112574094B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

本发明提供了一种吲哚酮衍生物及其制药用途。该吲哚酮衍生物的结构如式(A)所示。实验结果表明，本发明提供的化合物具有比BIBF1120明显提高的药代动力学性质，同时对VEGFR、FGFR和PDGFR均具有优异的抑制效果，可以作为VEGFR、FGFR和/或PDGFR抑制剂，作为血管生成抑制剂，作为预防和/或治疗包括咽鳞癌在内的多种肿瘤的药物，具有广阔的应用前景。
Figure DDA0002835070840000011

Description

吲哚酮衍生物及其制药用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种吲哚酮衍生物及其制药用途。
背景技术
Nintedanib(BIBF1120)是一种具有口服活性的三重激酶抑制剂，可同时作用于血管生成过程中涉及的3中关键受体家族—血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。BIBF1120结构式如下：
Figure BDA0002835070820000011
作为一种新型的血管生成抑制剂，BIBF1120可以抑制肿瘤周围以及内部血管形成，继而降低肿瘤的氧气和营养供给，导致肿瘤细胞缩小、死亡，实现抗肿瘤效果。这种抗肿瘤的治疗方法与传统的化疗方法相比，具有副作用小的优点。研究发现，BIBF1120对多种肿瘤如肝癌、肺癌、直肠癌、子宫癌、脑癌转移性肠癌、咽鳞癌等都有较好疗效。
但是，目前BIBF1120的抗肿瘤效果和药代动力学性质还有待进一步提高。由于生物***的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery and Development，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。
所以，研制出更多结构新颖、抑制活性更好、药代动力学性质更优异的血管激酶抑制剂，对肝癌、肺癌、直肠癌、子宫癌、脑癌转移性肠癌、咽鳞癌等多种疾病的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种吲哚酮衍生物及其在制备VEGFR、FGFR和/或PDGFR抑制剂中的用途。
本发明具体提供了式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002835070820000021
其中，R1、R2各自独立的选自C1～C6烷基、氘代的C1～C6烷基；
R3选自C1～C6烷基、卤代的C1～C6烷基、
Figure BDA0002835070820000022
R4～R11各自独立的选自H或氘；
且当R2为甲基、R3为甲基、R4～R11为氢时，R1不为甲基。
进一步地，R1、R2各自独立的选自C1～C3烷基、氘代的C1～C3烷基；
R3选自C1～C2烷基、卤代的C1～C2烷基、
Figure BDA0002835070820000023
所述卤素优选为氟。
进一步地，R1、R2各自独立的选自甲基或氘代的甲基，所述氘代的甲基优选为-CD3；
R3选自CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、
Figure BDA0002835070820000024
R4～R11均为H或均为D。
进一步地，所述化合物选自以下化合物之一：
Figure BDA0002835070820000031
Figure BDA0002835070820000041
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述方法为以化合物(A-1)和化合物(A-2)为原料，进行反应，即得式(A)所示化合物
Figure BDA0002835070820000051
其中，R1～R11如上所述。
进一步地，化合物(A-1)和化合物(A-2)的摩尔比为1：1；所述反应的溶剂为甲醇。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，它是以上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学领域常用的辅料制得的制剂。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备VEGFR、FGFR和/或PDGFR抑制剂中的用途；所述VEGFR优选为VEGFR2，所述FGFR优选为FGFR1，所述PDGFR优选为PDGFRα。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备血管生成抑制剂中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或***的药物中的用途，所述肿瘤优选为肝癌、肺癌、直肠癌、子宫癌、脑癌转移性肠癌、咽鳞癌。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示。例如，C1～C6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
氘代的C1～C6烷基指C1～C6烷基中的一个或多个氢被氘取代后的基团。
卤代的C1～C6烷基指C1～C6烷基中的一个或多个氢被卤素取代后的基团。
卤素为氟、氯、溴或碘。
实验结果表明，本发明提供的化合物具有比BIBF1120明显提高的药代动力学性质，同时对血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)均具有优异的抑制效果，可以作为VEGFR、FGFR和/或PDGFR抑制剂，作为血管生成抑制剂，作为预防和/或治疗包括咽鳞癌在内的多种肿瘤的药物，具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为体内实验各组的肿瘤生长曲线，其中6004即化合物ZLF6004，control组即溶剂对照组。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6001)的制备
Figure BDA0002835070820000061
合成路线如下：
Figure BDA0002835070820000062
Figure BDA0002835070820000071
步骤一：间硝基苯甲酸甲酯(2)的制备
1.0g间硝基苯甲酸加入到8mL甲醇中，加入4％的浓硫酸，100℃微波反应10分钟，加入二氯甲烷，依次用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到产品0.95g。收率85.8％。
步骤二：4-(2-甲氧基-2-乙酰基)-3硝基苯甲酸甲酯(3)的制备
1.97g叔丁醇钾(18mmol)溶于20mL DMF中，冷却到-10℃，将溶于4mL DMF的间硝基苯甲酸(1.36g,7.5mmol)甲酯和氯乙酸甲酯(0.73mL,8.3mmol)的混合溶液滴加到上述溶液中，滴加完后，在-10℃条件下反应至检测不到原料，反应液倒入冰水(25mL)与浓盐酸(8.5mL)的混合溶液中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，干燥，旋干。柱层析分离，得到粗产品1.20g(63.3％)。
步骤三：2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(4)的制备
将4-(2-甲氧基-2-乙酰基)-3硝基苯甲酸(3)(0.97g，3.83mmol)溶于20mL乙酸中，加入130mg 10％的Pd/C，在氢气压力为50psi的条件下室温反应2.5h。过滤除去催化剂，蒸去溶剂，用乙酸乙酯研磨、洗涤，过滤，100℃真空干燥，得到2.8g产品4(38.2％)。
步骤四：1-氯乙酰基-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(5)的制备
室温下，2-吲哚酮-6-甲酸甲酯4(2.0g，10.35mmol)悬浮于12ml的甲苯中，氯乙酸酐(2.7g,15.5mmol)加入到上述悬浮液中，加热回流3h，冷却到80℃，30min加入甲基环己烷(6ml)，悬浮液搅拌冷却到室温，抽滤得到粗品，用冷的甲醇(4ml)洗涤，干燥得白色固体2.55g(92.6％)。
步骤五：(E)-1-氯乙酰基-3(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6甲酸甲酯(6)的制备
环境温度下，1-氯乙酰基-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯5(0.6g,2.3mmol)悬浮于甲苯(5ml)中，向其中加入乙酸酐(0.81g，7.85mmol)，体系加热到110℃，1h内加入原苯甲酸三甲酯(1.0g,5.4mmol),继续反应3h,易挥发产物挥发出去，加入甲苯(4ml)保持体系浓度不变，体系冷却到5℃，搅拌1h，抽滤得到粗品，依次用甲苯、甲苯与乙酸乙酯(1：1)的混合液洗，干燥得到0.8g(93.0％)淡黄色固体。
步骤六：(E)-甲基3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(7)的制备
溶有氢氧化钾(82mg,1.2mmol)的甲醇(1ml)溶液加入到63℃的(E)-1-氯乙酰基-3(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6甲酸甲酯6(1.6g，2mmol)的甲醇(3ml)悬浮液中，反应体系继续搅拌30min，冷却到0℃，0℃下继续搅拌2h，抽滤，甲醇洗，干燥得到0.95g(74.9％)黄色固体。
步骤七：2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(9)
将N-甲基-4-硝基苯胺(1.25g，8.22mmol)加入乙酸乙酯(3mL)中，加热到60℃，15分钟内加入氯乙酸酐(1.63g，9.5mmol)乙酸乙酯(5mL)溶液，回流1h，降温到75℃，然后加入8mL环己烷，60℃结出晶体，冷却到0℃，搅拌1h，过滤，用环己烷洗，干燥，得到白色晶体1.48g(78.8％)。
步骤八：N-(4-硝基苯基)-N甲基-2-(4-Boc-哌嗪-1-取代)乙酰胺(10)的制备
1g 2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺8溶于8mL甲苯中，加热到40℃，在30min内滴加N-Boc-哌嗪(2.1g，2.5eq)，加热搅拌2h(55℃)，降到室温，水洗(5mL)，用10mL异丙醇稀释甲苯的溶液体系，加入100mg Pd/C(10％)，通入氢气(4bar)，常温搅拌3h，过滤除去催化剂，旋出溶剂，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，用石油醚洗涤，干燥，得到白色晶体1.35g(91.1％)。
步骤九：N-(4-硝基苯基)-N甲基-2-(哌嗪-1-取代)乙酰胺(11)的制备
1g N-(4-氨基苯基)-N甲基-2-(4-Boc-哌嗪-1-取代)乙酰胺溶于10mLDCM中，冰浴搅拌。在2min内滴加三氟乙酸(1.1ml，6.0eq)，滴完后常温搅拌2h，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用DCM萃取，无水硫酸镁干燥有机溶剂旋干得油状液体1.40g(94.4％)。
步骤十：N-(4-硝基苯基)-N甲基-2-(4-(1-氟-乙基-1-取代)乙酰胺(12)的制备
1g N-(4-硝基苯基)-N甲基-2-(4-哌嗪-1-取代)乙酰胺溶于10mLDCM中，冰浴搅拌。在2min内滴加1-氟-2-碘乙烷(1.11ml，6.0eq)，冰浴搅拌2h，过滤，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用DCM萃取，无水硫酸镁干燥有机溶剂旋干得黄色固体0.88g(79.3％)。
步骤十一：N-(4-氨基苯基)-N甲基-2-(4-(1-氟乙基-1-取代)乙酰胺(13)的制备
1g N-(4-氨基苯基)-N甲基-2-(4-哌嗪-1-取代)乙酰胺溶于10mL乙醇和4水溶液中，冰浴搅拌。加入130mg 10％的Pd/C，常压加氢条件下室温反应2.5h。过滤除去催化剂，蒸去溶剂，用乙酸乙酯研磨、洗涤，过滤，100℃真空干燥，得到83g产品13(92.2％)。
步骤十二：甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6001)的制备
(E)-甲基3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯7(0.5mg，1.62mmol)和N-(4-氨基苯基)-N甲基-2-(4-(1-氟乙基-1-取代)乙酰胺13(0.48mg，1.70mmol)的甲醇(1.8ml)悬浮液加热回流8h，缓慢冷却到10℃，10℃下继续搅拌1h，抽滤，冷甲醇洗，干燥得0.75g(83.3％)黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.07(s,3H),2.71(s,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.53(s,1H),2.31(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:570.6[M-H]-.
实施例2甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(二氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6002)的制备
Figure BDA0002835070820000091
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用1,1-二氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6002。最后一步反应的收率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.06(s,3H),2.66(td,J＝15.7,4.2Hz,4H),2.39(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:588.6[M-H]-.
实施例3甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6003)的制备
Figure BDA0002835070820000092
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用三氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6003。最后一步反应的收率为72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.20–3.01(m,5H),2.72(s,2H),2.48–2.39(s,4H),2.23(s,4H).
ESI-MS m/z:606.6[M-H]-.
实施例4甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(2-(2-甲氧基***基)乙基)哌嗪-1-取代)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6004)的制备
Figure BDA0002835070820000101
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用1-碘-2(2-甲氧基***)乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6004。最后一步反应的收率的69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),3.07(s,3H),2.71(s,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.53(s,1H),2.31(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:573.7[M-H]-.
实施例5甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6005)的制备
Figure BDA0002835070820000102
按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，合成化合物ZLF6005。最后一步反应的收率为69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.06(s,3H),2.66(td,J＝15.7,4.2Hz,4H),2.39(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:591.7[M-H]-.
实施例6甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(二氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6006)的制备
Figure BDA0002835070820000111
按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用1,1-二氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6006。最后一步反应的收率为71％。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.2 Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5 Hz,1H),7.13(d,J＝8.5 Hz,2H),6.89(d,J＝8.5 Hz,2H),5.83(d,J＝8.2 Hz,1H),3.20–3.01(m,5H),2.72(s,2H),2.48–2.39(s,4H),2.23(s,4H).
ESI-MS m/z:609.7[M-H]-.
实施例7甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6007)的制备
Figure BDA0002835070820000112
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，最后一步收率69％。
其中，N-三氘甲基对硝基苯胺的合成路线如下所示：
Figure BDA0002835070820000113
N-三氘甲基对硝基苯胺的合成路线参照Ullmann amination参考文献J.Org.Chem.2011,76,1180-1183。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),3.77(s,3H),2.71(s,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.53(s,1H),2.31(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:573.7[M-H]-.
实施例8甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6008)的制备
Figure BDA0002835070820000121
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，用1,1-二氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，最后一步收率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.66(td,J＝15.7,4.2Hz,4H),2.39(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:591.7[M-H]-.
实施例9甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6009)的制备
Figure BDA0002835070820000122
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，合成化合物ZLF6009。最后一步反应的收率为69％。
其中，N-三氘甲基对硝基苯胺的合成路线如下所示：
Figure BDA0002835070820000123
N-三氘甲基对硝基苯胺的合成路线参照Ullmann amination参考文献J.Org.Chem.2011,76,1180-1183。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.18–3.01(m,2H),2.72(s,2H),2.48–2.39(s,4H),2.23(s,4H).
ESI-MS m/z:609.7[M-H]-.
实施例10甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(二氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6010)的制备
Figure BDA0002835070820000131
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，用1,1-二氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6010。最后一步反应的收率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.07(s,3H),2.71(s,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.53(s,1H).
ESI-MS m/z:578.7[M-H]-.
实施例11甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6011)的制备
Figure BDA0002835070820000132
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，用三氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6011。最后一步反应的收率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.06(s,3H).
ESI-MS m/z:596.7[M-H]-.
实施例12甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(2-(2-甲氧基***基)乙基)哌嗪-1-取代)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6012)的制备
Figure BDA0002835070820000141
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，用1-碘-2(2-甲氧基***)乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6012。最后一步反应的收率69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.20–3.01(m,5H),2.72(s,2H).
ESI-MS m/z:614.7[M-H]-.
实施例13甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6013)的制备
Figure BDA0002835070820000142
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，合成化合物ZLF6013。最后一步反应的收率69％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),3.77(s,3H),2.71(s,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.53(s,1H).
ESI-MS m/z:581.7[M-H]-.
实施例14甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(二氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6014)的制备
Figure BDA0002835070820000151
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用1,1-二氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6014。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.66(td,J＝15.7,4.2Hz,4H).
ESI-MS m/z:599.7[M-H]-.
实施例15甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6015)的制备
Figure BDA0002835070820000152
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用三氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6015。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.17–3.01(m,2H),2.72(s,2H).
ESI-MS m/z:617.7[M-H]-.
实施例16甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(2-(2-甲氧基***基)乙基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6016)的制备
Figure BDA0002835070820000161
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用1-碘-2(2-甲氧基***)乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6016。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.65–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.53–3.44(m,4H),3.44–3.37(m,2H),3.23(s,3H),2.71(s,2H),2.42(s,2H).
ESI-MS m/z:637.8[M-H]-
实施例17甲基-(Z)-3-(((4-(氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6017)的制备
Figure BDA0002835070820000162
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，合成化合物ZLF6017。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),3.07(s,3H),2.71(s,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.53(s,1H).
ESI-MS m/z:581.7[M-H]-.
实施例18甲基-(Z)-3-(((4-(二氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6018)的制备
Figure BDA0002835070820000171
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用二氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，合成化合物ZLF6018。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.06(s,3H),2.66(td,J＝15.7,4.2Hz,4H).
ESI-MS m/z:599.7[M-H]-.
实施例19甲基-(Z)-3-(((4-(三氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6019)的制备
Figure BDA0002835070820000172
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用三氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，合成化合物ZLF6019。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.20–3.01(m,5H),2.72(s,2H).
ESI-MS m/z:617.7[M-H]-.
实施例20甲基-(Z)-3-(((4-(2-(4-(2-(2-甲氧基***基)乙基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6020)的制备
Figure BDA0002835070820000181
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用用1-碘-2(2-甲氧基***)乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，合成化合物ZLF6020。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.65–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.53–3.44(m,4H),3.44–3.37(m,2H),3.06(s,3H),2.71(s,2H),2.42(s,2H).
ESI-MS m/z:637.8[M-H]-.
实施例21甲基-d3-(Z)-3-(((4-(氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6021)的制备
Figure BDA0002835070820000182
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，合成化合物ZLF6021。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),2.71(s,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.53(s,1H),2.31(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:576.7[M-H]-.
实施例22甲基-d3-(Z)-3-(((4-(二氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6022)的制备
Figure BDA0002835070820000191
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用二氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6022。最后一步反应的收率62％。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.06(s,3H),2.66(td,J＝15.7,4.2Hz,4H).
ESI-MS m/z:599.7[M-H]-.
实施例23甲基-d3-(Z)-3-(((4-(三氟甲基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6023)的制备
Figure BDA0002835070820000192
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，用三氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6023。最后一步反应的收率62％。。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.20–3.01(m,5H),2.72(s,2H).
ESI-MS m/z:617.7[M-H]-.
实施例24甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(2-(2-甲氧基***基)乙基)哌嗪-1-取代-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-N-甲基乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6024)的制备
Figure BDA0002835070820000201
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪替换原料N-Boc-哌嗪，合成化合物ZLF6024。最后一步反应的收率62％，用1-碘-2(2-甲氧基***)乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷。其中，N-Boc-2，3，5，6-八氘哌嗪为市售。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.65–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.53–3.44(m,4H),3.44–3.37(m,2H),3.06(s,3H),2.71(s,2H),2.42(s,2H).
ESI-MS m/z:637.8[M-H]-.
实施例25甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6025)的制备
Figure BDA0002835070820000202
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，合成化合物ZLF6025。最后一步反应的收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),2.71(s,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.53(s,1H),2.31(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:576.7[M-H]-.
实施例26甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(二氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6026)的制备
Figure BDA0002835070820000211
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，用二氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6026。最后一步反应的收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.64–7.53(m,3H),7.52–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),2.66(td,J＝15.7,4.2Hz,4H),2.39(s,4H),2.22(s,4H).
ESI-MS m/z:594.7[M-H]-.
实施例27甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-取代)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6027)的制备
Figure BDA0002835070820000212
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，用三氟-2-碘乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6027。最后一步反应的收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.18–3.01(m,2H),2.72(s,2H),2.48–2.39(s,4H),2.23(s,4H).
ESI-MS m/z:612.7[M-H]-.
实施例28甲基-d3-(Z)-3-(((4-(2-(4-(2-(2-甲氧基***基)乙基)哌嗪-1-取代)-N-(甲基-d3)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-吲哚酮-6-甲酸甲酯(ZLF6028)的制备
Figure BDA0002835070820000221
合成步骤按照实施例1中所述的方法，不同点在于，将步骤一中的原料甲醇替换为氘代甲醇，用N-三氘甲基对硝基苯胺代替N-甲基对硝基苯胺，用1-碘-2(2-甲氧基***)乙烷替换原料1-氟-2-碘乙烷，合成化合物ZLF6028。最后一步反应的收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.96(s,1H),7.65–7.54(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.53–3.44(m,4H),3.44–3.37(m,2H),2.71(s,2H),2.42(s,2H),2.29(s,4H),2.21(s,4H).
ESI-MS m/z:632.8[M-H]-.
以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物对VEGFR2、FGFR1和PDGFRα激酶的抑制活性测试
本实验的目的是检测发明化合物对体外激酶的抑制活性，
1实验材料
20mM 3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)；1mM乙二胺四乙酸(EDTA)；0.01％布里杰35(Brij-35)；5％甘油(Glycerol)；0.1％巯基乙醇(mercptoethanol)；1mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)；l0mM的二氯化锰溶液(MnC12)；10mM的醋酸镁和y-33p-ATP溶液；终止缓冲液(3％磷酸盐缓冲液)；洗涤缓冲液(75mM的磷酸盐溶液)；甲醇(methanol)；Filtermat A膜；VEGFR2、FGFR1和PDGFRα激酶，实施例制得的化合物。
2实验方法
采用同位素标记法，分别对VEGFR2、FGFR1和PDGFRα激酶晶型进行体外活性抑制测试。具有步骤如下：
在一个反应管中，依次加入缓冲液(8mM MOPS,pH 7.0,0.2mM EDTA,10mM MnC12)，待测激酶(5-10mU)，待测激酶的底物，以及10mM的醋酸镁和γ33P-ATP溶液，不同浓度的受试化合物。反应以加入MgATP为起始((ATP的终浓度为对应激酶的Km值)，并在室温下孵育40分钟。最终用5μL的3％磷酸盐缓冲液终止反应，并把10μL的反应液滴定到Filtermat A膜上，用75mM的磷酸盐溶液洗三次，每次5分钟，再用甲醇洗一次。最后干燥Filtermat A膜并对其进行闪烁计数，闪烁计数值的大小反映了底物被磷酸化的程度，从而可以表征激酶活性被抑制情况。以BIBF1120为阳性对照。
受试化合物的激酶抑制活性用半数抑制浓度(IC50)表示，IC50值通过受试化合物在不同浓度下对激酶活性的抑制率计算而获得。
3实验结果
通过以上实验方法，测试了本发明实施例所得化合物分别针对VEGFR2、FGFR1和PDGFRα激酶抑制活性的IC50值，结果如表1所示。
表1化合物对VEGFR2、FGFR1和PDGFRα激酶抑制活性的IC50值
Figure BDA0002835070820000231
表1中，A:1-100nM,B:100-500nM,C:>500nM。
实验结果表明，本发明化合物对VEGFR2、FGFR1和PDGFRα均具有很强的抑制活性。
试验例2本发明化合物ZLF 6004的体内抗肿瘤实验
1实验材料
胎牛血清、培养基、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)，人的咽鳞癌细胞株FaDu购自美国ATCC公司，NOD-Balb/c小鼠购自于北京华阜康动物实验中心。
2实验方法
使用6-8周的NOD-Balb/c小鼠，按照约1×107个/0.1ml/只的浓度将人的咽鳞癌FaDu细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，待肿瘤长到一定体积后，小鼠随机分组并开始灌胃口服给药。
FaDu实验分组：(1)低剂量化合物ZLF6004，50mg/kg q.d；(2)高剂量化合物ZLF6004，1000mg/kg q.d；(3)溶剂对照组。溶剂为12.5％EL(蓖麻油聚氧乙烯醚)+12.5％EtOH+75％水所得混合溶剂。每组8只小鼠。
观察指标：每3天测量一次小鼠体重计肿瘤长径、短颈并计算肿瘤体积(长径×短径2×0.52)，计算平均值；并观察小鼠有无腹泻、抽筋、皮疹，体重明显降低等反应。
3实验结果
在给药的过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，本发明化合物ZLF6004在给药剂量范围内毒性很低。
实验测得的各组肿瘤生长曲线如图1。实验结果表明，本发明化合物ZLF6004对咽鳞癌肿瘤具有明显的体内生长抑制作用。
试验例3化合物ZLF 6004的药代动力学实验
1实验方法
将雄性SD大鼠随机分为BIBF1120口服给药组和6004口服给药组，每组8只大鼠，给药剂量均为50mg/kg；给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h顺序采集血样处理，采用LC/MS检测。将检测得到的血药浓度-时间数据，运用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数如下表2所示。
2实验结果
表2药代动力学性质测试结果
Figure BDA0002835070820000241
从表2结果可以看出，与BIBF1120相比，本发明化合物ZLF6004的半衰期(T1/2)、达峰时间(Tmax)、最大血药浓度(Cmax)、药时曲线下面积均明显增加，说明本发明化合物ZLF6004比BIBF1120具有明显提高的药代动力学性质。
综上，本发明提供了一种式(A)所示化合物及其药学上可接受的盐。实验结果表明，本发明提供的化合物具有比BIBF1120明显提高的药代动力学性质，同时对血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)均具有优异的抑制效果，可以作为VEGFR、FGFR和/或PDGFR抑制剂，作为血管生成抑制剂，作为预防和/或治疗包括咽鳞癌在内的多种肿瘤的药物，具有广阔的应用前景。

Claims (7)

1.以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述方法为以化合物（A-1）和化合物（A-2）为原料，进行反应，即得化合物ZLF6004；
Figure 125103DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物（A-1）和化合物（A-2）的摩尔比为1：1；所述反应的溶剂为甲醇。
4.一种抗肿瘤药物，其特征在于：它是以权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学领域常用的辅料制得的制剂。
5.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备VEGFR、FGFR和/或PDGFR抑制剂中的用途；所述VEGFR为VEGFR2，所述FGFR为FGFR1，所述PDGFR为PDGFRα。
6.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备血管生成抑制剂中的用途；所述血管生成抑制剂为与VEGFR、FGFR和/或PDGFR抑制剂相关的抑制剂，所述VEGFR为VEGFR2，所述FGFR为FGFR1，所述PDGFR为PDGFRα。
7.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或***的药物中的用途，所述肿瘤为咽鳞癌。
CN202011467844.9A 2020-12-14 2020-12-14 吲哚酮衍生物及其制药用途 Active CN112574094B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011467844.9A CN112574094B (zh) 2020-12-14 2020-12-14 吲哚酮衍生物及其制药用途
PCT/CN2020/136898 WO2022126441A1 (zh) 2020-12-14 2020-12-16 吲哚酮衍生物及其制药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011467844.9A CN112574094B (zh) 2020-12-14 2020-12-14 吲哚酮衍生物及其制药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112574094A CN112574094A (zh) 2021-03-30
CN112574094B true CN112574094B (zh) 2022-07-01

Family

ID=75134914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011467844.9A Active CN112574094B (zh) 2020-12-14 2020-12-14 吲哚酮衍生物及其制药用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN112574094B (zh)
WO (1) WO2022126441A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027081A1 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN104003925A (zh) * 2013-06-05 2014-08-27 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
CN111393377A (zh) * 2019-01-02 2020-07-10 四川大学华西医院 具有抗癌作用的氘代嘧啶衍生物
WO2020165834A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020244539A1 (zh) * 2019-06-04 2020-12-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6525072B1 (en) * 1998-08-31 2003-02-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US20150284327A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Oxindole inhibitors of tyrosine kinase
EA038773B1 (ru) * 2016-03-08 2021-10-18 Респиверт Лимитед Индольные производные и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2019048974A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING NINTEDANIB

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027081A1 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN104003925A (zh) * 2013-06-05 2014-08-27 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
CN111393377A (zh) * 2019-01-02 2020-07-10 四川大学华西医院 具有抗癌作用的氘代嘧啶衍生物
WO2020165834A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020244539A1 (zh) * 2019-06-04 2020-12-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Xin Ku，等.New Affinity Probe Targeting VEGF Receptors for Kinase Inhibitor Selectivity Profiling by Chemical Proteomics.《Journal of Proteome Research》.2014, *
张星贤等.酪氨酸激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物的研究进展.《中国新药杂志》.2018,(第22期), *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022126441A1 (zh) 2022-06-23
CN112574094A (zh) 2021-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6465996B2 (ja) ３−アセチレニル−ピラゾール−ピリミジン誘導体、およびその製造方法およびその使用
JP2021073246A (ja) Ｂ−ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用
JP2000247949A (ja) スルホンアミド含有インドール化合物
EP3428161A1 (en) 2,3-dihydro-isoindole-1-on derivative as btk kinase suppressant, and pharmaceutical composition including same
CN101679426A (zh) 9-(吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺和3-(吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺衍生物和它们治疗癌症的用途
WO2022135432A1 (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
TW201806945A (zh) 吲哚類衍生物及其製備方法和其在醫藥上的用途
CN105732615A (zh) Cdk激酶抑制剂
CN113024544A (zh) 一种含氰基并杂环化合物及其用途
CN115353508A (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
WO2016023330A1 (zh) 喹唑啉衍生物
CN105254628A (zh) 吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN112574094B (zh) 吲哚酮衍生物及其制药用途
CN110467616B (zh) 含杂芳基取代哒嗪酮结构的***并吡嗪类化合物的制备及应用
CN115246869B (zh) 一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用
CN110283174B (zh) 一类PI3Kδ抑制剂及其用途
CN109438279B (zh) 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途
CN109384793B (zh) 一种具有hdac6抑制活性的硫醇类化合物及其应用
WO2021023888A1 (en) Isoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
WO2017049711A1 (zh) 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN113493414A (zh) 一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用
CN106995452B (zh) 一种噻吩并[3，2‑d]嘧啶类EGFR/ErbB2双靶点抑制剂及其制备方法和用途
CN111349057A (zh) 一类新型姜黄素衍生物的合成制备方法以及在肿瘤治疗的应用
WO2024000615A1 (zh) 一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其用途
WO2017097215A1 (zh) 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant