CN116640122A - Ikzf2降解剂及包含其的药物组合物和用途 - Google Patents

Ikzf2降解剂及包含其的药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一类IKZF2降解剂及包含其的药物组合物和用途。具体而言，该类IKZF2降解剂具有如式(I)所示的结构，可用于预防、改善和/或治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)相关疾病或障碍。

Description

IKZF2降解剂及包含其的药物组合物和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一类用作IKAROS家族锌指2(IKZF2)降解剂的化合物，包含该化合物的药物组合物，以及将该化合物或药物组合物用于预防、改善和/或治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的用途。
背景技术
IKZF2又称Helios，属于IKZF转录因子家族成员，IKZF家族还包括IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5。该转录因子家族的特征是具有4个参与DNA结合的高度保守的N端C2H2锌指和2个C端C2H2锌指，是与其他家族成员发生同源和异源二聚体蛋白质相互作用所必需的。
研究表明，IKZF家族在T细胞发育和CD4+T细胞分化中起至关重要的作用。其中IKZF2在T细胞中表达，特别是在FoxP3+Treg细胞亚群中表达。IKZF2的强制表达可促进未成熟的CD4+T细胞分化为T辅助细胞2(Th2)或T滤泡辅助细胞(Tfh)，增强FoxP3+CD4+T细胞的免疫抑制功能。
同时，研究表明，IKZF2在Treg中的过表达会增加Treg相关标记如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF2的细胞显示出对应答T细胞的遏制增加。研究还发现，IKZF2与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，影响FoxP3表达，存在维持Treg细胞的抑制功能。
目前，CTLA-4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA-4经常引起T效应细胞的全身活化，导致过度毒性并严重限制其治疗性效用，如多达3/4的患者用抗PD-1和抗CTLA-4组合治疗后产生3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细胞的全身活化的化合物。
IKZF2特异性降解剂有可能将增强的免疫应答仅仅限制在肿瘤内或肿瘤附近区域，从而为癌症治疗提供一类可能更耐受且毒性更小的治疗药物。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的化合物具有作为治疗剂的用途，特别是用于癌症和相关疾病。在一方面，本发明的化合物具有良好的IKZF2降解活性；在另一方面，本发明的化合物具有选择性的IKZF2降解活性，如其中的一些化合物对IKZF1低活性或无活性。本发明的化合物基于IKZF2降解活性而在治疗癌症和其他疾病等方面具备有益性。例如，虽然不旨在受任何理论的束缚，但发明人认为通过降低肿瘤中Treg中IKZF2的水平可以使个体免疫***更有效地治疗疾病。总之，本发明提供了一类有用于预防、改善和/或治疗癌症和其他疾病的新颖的IKZF2降解剂。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，
其中：
X1、X2和X3各自独立地为CR8或N；
X4为CR9R10或C＝O，其中R9和R10各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R1、R2、R3和R8各自独立地为氢、羟基、巯基、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C6酰基、取代或未取代的C1-C6磺酰基、取代或未取代的C1-C6磺酰胺基、取代或未取代的C1-C6磺酸酯基、取代或未取代的C1-C6膦酰基、取代或未取代的C1-C6膦酰胺基或者取代或未取代的C1-C6膦酸酯基；
或者，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
或者，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；
为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烯基；
为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的五至十元芳杂基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；
所述环杂烷基和芳杂基中杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4，每个所述杂原子各自独立地为B、N、O或S。
优选地，X1、X2和X3各自独立地为CR8，其中R8如式(I)中所定义，优选氢、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，更优选氢、C1-C6氟代烷基或C1-C6氟代烷氧基，进一步优选氢。
优选地，X4为CH2或C＝O，优选CH2。
优选地，R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的C1-C4酰基，优选氢、氟、氯、溴、碘、叠氮基、氰基、胺基、硝基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的吡咯烷基或者取代或未取代的乙酰基，更优选氢、氟、氯、溴、氰基、胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙酰基，更优选氟或氰基，或者，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的五至六元芳杂基，优选取代或未取代的三至六元含氧环杂烷基或者取代或未取代的五至六元含氮芳杂基，更优选取代或未取代的1,3-二氧环杂戊基、取代或未取代的1,2-氧硼环杂戊基或者取代或未取代的吡唑基。
优选地，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C4烷基，优选氢或者取代或未取代的甲基，更优选氢，或者，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烷基，优选取代或未取代的C3-C6环烷基，更优选取代或未取代的环丙基。
优选地，为取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烯基，优选取代或未取代的哌啶基或者取代或未取代的四氢吡啶基。
优选地，为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基，优选取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基或者取代或未取代的嘧啶基，更优选取代或未取代的苯基。
优选地，为取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烷基，优选取代或未取代的三至六元环杂烷基，更优选取代或未取代的哌嗪基或者取代或未取代的哌啶基，进一步优选取代或未取代的哌嗪基。
优选地，为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基，优选取代或未取代的C6-C10芳基，更优选取代或未取代的苯基。
优选地，所述环杂烷基和芳杂基中杂原子的个数各自独立地为1、2或3，优选1或2；每个所述杂原子各自独立地为B、N或O，优选N或O。
进一步地，上述式(I)化合物具有如式(II)所示的结构，
其中，
X4、R1、R2、R3、如式(I)中所定义。
进一步地，上述式(I)化合物具有如式(II’)所示的结构，
其中，
R1、R2、R3、如式(I)中所定义。
进一步地，上述式(I)化合物具有如式(III)所示的结构，
其中，
表示单键或双键，优选单键；
R1、R2、R3、如式(I)中所定义。
进一步地，上述式(I)化合物具有如式(IV)所示的结构，
其中，
X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N，优选X5、X6、X7和X8中的至少一个为CH，更优选X5、X6、X7和X8中的至少两个为CH，甚至更优选X5、X6、X7和X8中的至少三个为CH，进一步优选X5、X6、X7和X8均为CH；
R1、R2、R3、如式(I)中所定义。
进一步地，上述式(I)化合物具有如式(V)所示的结构，
其中，
X9和X10各自独立地为CH或N，优选X9和X10中的至少一个为N，更优选X9和X10均为N；
R1、R2、R3和如式(I)中所定义。
进一步地，上述式(I)化合物具有如式(VI)所示的结构，
其中，R1、R2和R3如式(I)中所定义。
第二方面，本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。该药物组合物在预防、改善和/或治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中是有用的。该药物组合物可以进一步包含至少一种另外的药物活性成分。
第四方面，本发明提供了一种降解IKZF2的方法，该方法包括向对其有需要的个体施用上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者上述药物组合物。
第五方面，本发明提供了一种调节(优选降低)IKZF2蛋白水平的方法，该方法包括向对其有需要的个体施用上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者上述药物组合物。
第六方面，本发明提供了一种预防、改善和/或治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向对其有需要的个体施用预防、改善和/或治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者上述药物组合物。优选地，所述IKZF2依赖性疾病或障碍受IKZF2蛋白水平升降的影响。更优选地，所述IKZF2依赖性疾病或障碍为癌症，所述癌症为免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症，或者，所述癌症选自肺癌(诸如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、黑色素瘤(诸如脉络膜黑色素瘤)、乳腺癌(诸如三阴性乳腺癌(TNBC))、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定性结直肠癌(mssCRC)、微卫星不稳定性结直肠癌(msiCRC)、胸腺瘤、类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、神经胶质瘤、神经细胞瘤、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、腺癌、绒毛膜癌、泌尿癌、脑肿瘤(诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤)、支气管癌、骨髓瘤(诸如多发性骨髓瘤)、基底细胞瘤、畸胎瘤、***瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、***状瘤、芽状神经胶质瘤、肉瘤(诸如软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤、组织肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤)、血管瘤、瘢痕瘤、鳞状细胞癌、淋巴瘤(诸如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)以及中枢神经***淋巴瘤)、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、头颈癌(诸如头癌、颈癌、口咽癌以及口腔癌)、乳癌(诸如浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌)、消化道癌(诸如***癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、小肠癌以及唾液腺癌)、甲状腺癌(诸如甲状腺髓样癌和***状甲状腺癌)、副甲状腺癌及其远距离转移灶、肝癌(诸如肝细胞癌、具有或不具有纤维板层形式的肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合型肝细胞胆管细胞癌)、白血病(诸如急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病以及绒毛细胞白血病)、脑癌(诸如脑干和垂体神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、小脑和大脑星细胞瘤、室鼓膜瘤以及神经外胚瘤和松果腺瘤)、生殖器官癌(诸如***癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌以及子宫肉瘤)、尿道癌、眼癌(诸如眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤)、皮肤癌(诸如卡波西肉瘤、鳞状细胞瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌)、肾实质癌、肾癌(也称为肾细胞癌和肾腺癌)等相关癌症。
第七方面，本发明提供了一种降低和/或抑制细胞增殖的方法，该方法包括向对其有需要的个体施用上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者上述药物组合物。
第八方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物在制备IKZF2降解剂中的用途。
第九方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物在制备IKZF2蛋白水平调节剂(优选IKZF2蛋白水平降低剂)中的用途。
第十方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物在制备用于预防、改善和/或治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途。优选地，所述IKZF2依赖性疾病或障碍受IKZF2蛋白水平升降的影响。更优选地，所述IKZF2依赖性疾病或障碍为癌症。
第十一方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物在制备用于降低和/或抑制细胞增殖的药物中的用途。
第十二方面，本发明上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物，其用于降解IKZF2。
第十三方面，本发明上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物，其用于调节(优选降低)IKZF2蛋白水平。
第十四方面，本发明上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物，其用于预防、改善和/或治疗IKZF2依赖性疾病或障碍。优选地，所述IKZF2依赖性疾病或障碍受IKZF2蛋白水平升降的影响。更优选地，所述IKZF2依赖性疾病或障碍为癌症。
第十五方面，本发明上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物，其用于降低和/或抑制细胞增殖。
本发明的有益效果
第一方面，本发明的化合物具有作为治疗剂的用途，特别是用于治疗癌症及其相关疾病；
第二方面，本发明的化合物具有选择性的IKZF2降解活性，可降低Treg细胞中IKZF2蛋白水平，进而使个体免疫***能够更有效地攻击肿瘤，从而降低毒副作用；
第三方面，本发明的化合物(如化合物1等)对IKZF2降解活性显著优于现有技术如专利申请WO2020/128972中进行I/Ib期临床方案设计的IKZF2降解剂I-57(P279)。
总之，本发明提供了一类有益于预防、改善和/或治疗癌症和(或)其他疾病的新颖IKZF2降解剂。
具体实施方式
术语定义和惯例
在本文中，未明确定义的术语应当被理解为本领域技术人员根据上下文能够得出的含义。除非另有特别定义，否则本文中所使用的术语具有所示的含义并遵守相关惯例。
化学命名法、术语和惯例
在下文定义的基团(group或radical)或部分(segment)中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如“C1-C6烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基基团。
一般而言，对于包含两种或两种以上亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如术语“烷基芳基”意指烷基-芳基-的单价基团，而术语“芳基烷基”意指芳基-烷基-的单价基团。
冠词“一个/种/类”是指一个/种/类或多于一个/种/类(例如，至少一个/种/类)该冠词的语法宾语，例如，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有特别定义，否则术语“和/或”意指“和”或者“或”两种情况。
术语“任选地取代的”意指给定的化学部分可以(但不是必须)与其他取代基键合，即“取代的”或者“未取代的”两种情况。例如，“任选地取代的烷基基团”既可以是未被任何取代基取代的烷基(例如，甲基)，也可以是被至少一个不同于氢的取代基取代的烷基(取代基的个数需要满足价键规则)(例如，羟甲基、三氟甲基)。当基团被取代时，合适的取代基包括(而不限于)卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氧代(＝O)、羟基、氰基、羧基、氰甲基、C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、(C1-C6)烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磷酸酯基(-OP(O)(OH)2)、C1-C6酯基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、胺基、C1-C6烷胺基、C1-C6二烷胺基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6烷氨磺酰基和C1-C6二烷氨磺酰基。进一步地，上述取代基本身也可以是任选地取代的。术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基意指环烷基通过键与芳基的一个成环碳原子连接或通过两个或多个共同的成环碳原子与芳基稠合。术语“未取代的”意指特定的基团或部分不带任何取代基。
术语“芳基”意指具有1至3个芳香族环(包括单环或二环基团)的单价芳香族烃基团。当含有两个芳香族环时，芳基基团的芳香族环任选地在单个点处连接(例如，联苯基)或在多个点处稠合(例如，萘基)。芳基基团可以在任何可取代位点任选地被一个或多个取代基取代，例如1至5个取代基。此外，当含有两个稠合环时，芳基基团任选地具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。实例包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
术语“芳杂基”和(或)“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳香族基团或多环(例如，二环)芳香族基团，其含有选自N、O或S的一个或多个环杂原子，剩余的环原子是C。实例包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吲唑基、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、***基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、二苯并[b,d]噻吩基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]***基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4d]噻唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基等。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的杂芳基基团可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。实例包括(但不限于)二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、二氢苯噁烷基等。
术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”意指含有1-12个碳原子的单价直链或支链饱和的烃基。烷基基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、异己基等。
术语“烷氧基”意指含有1-12个碳原子的单价直链或支链饱和的烃基，其在链中含有末端“O”。烷氧基基团的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基基团等。
术语“烯基”意指含有2-12个碳原子的单价直链或支链不饱和的烃基。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语“炔基”意指含有2-12个碳原子的单价直链或支链不饱和的烃基。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。炔基基团的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”意指二价烷基基团。上述单价烷基基团中的任意一个可以通过从其结构中移除一个氢原子而成为亚烷基基团。亚烷基基团的实例包括(但不限于)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH-等。
术语“环烷基”或“碳环基”意指含有3-18个碳原子的单价单环或多环饱和的烃基。环烷基基团可以是稠合的(例如，十氢萘基)或桥接的(例如，降冰片烷基)。环烷基基团的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、二环[2.2.2]辛基等。
术语“环杂基”或“环杂烷基”或“杂环烷基”或“杂环基”意指成环原子含有C原子和至少一个选自B、O、N或S的杂原子的单价饱和的或部分饱和的单环或多环的基团，并且不具有芳香性。杂环基基团的实例包括(但不限于)氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、托烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、1,3-二硫杂环戊烷基、高托烷基(homotropanyl)等。
术语“羟烷基”意指被一个或多个羟基基团取代的烷基基团。羟烷基基团的实例包括(但不限于)HO-CH2-、HO-CH2CH2-、CH2-CH(OH)-等。
术语“卤代烷基”意指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括(但不限于)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
术语“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
术语“氰基”意指-CN基团。
术语“氨基”意指-NH2基团。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”意指其中一个氢原子被烷基基团替代的氨基基团。烷基氨基基团的实例包括(但不限于)甲基氨基(-NH(CH3))、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
术语“二烷基氨基”或“二烷氨基”意指两个氢原子均被烷基基团替代的氨基基团，两个烷基基团可以是相同的或不同的。二烷基氨基基团的实例包括(但不限于)二甲基氨基(-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基)氨基等。
盐、前药和溶剂化物
术语“前药”或“前药衍生物”意指母体化合物或活性药物物质的共价键合的衍生物或载体，其在展示其一种或多种药理学作用之前经历至少一些生物转化。一般而言，此类前药具有代谢可裂解的基团，并在体内快速转化，以产生母体化合物。通常，以改善化学稳定性、改善个体的接受度和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善配制品(例如，增加的水溶性)和/或减少副作用(例如，毒性)为目标来配制前药。一般而言，前药本身具有弱的生物学活性或不具有生物学活性，并且在通常条件下是稳定的。采用本领域已知的方法可以容易地由母体化合物制备前药，例如描述于以下文献中的方法：ATextbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教材]，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑)，Gordon&Breach[戈登和布里奇出版社]，1991，特别是第5章：“Design and Applications of Prodrugs[前药的设计和应用]”；Design of Prodrugs[前药的设计]，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier[爱思唯尔集团]，1985；Prodrugs:Topical andOcular Drug Delivery[前药：局部和眼部药物递送]，K.B.Sloan(编辑)，Marcel Dekker马塞尔德克尔公司]，1998；Methods in Enzymology[酶学方法]，K.Widder等人(编辑)，第42卷，Academic Press[学术出版社]，1985，特别是309-396页；Burger's MedicinalChemistry and Drug Discovery[伯格药物化学和药物发现]，第5版，M.Wolff(编辑)，JohnWiley&Sons约翰威立父子出版公司]，1995，特别是第1卷和第172-178页以及第949-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems[前药作为新颖递送***]，T.Higuchi和V.Stella(编辑)，Am.Chem.Soc.[美国化学会志]，1975；Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]，E.B.Roche(编辑)，Elsevier[爱思唯尔集团]，1987，其各自通过引用全文的方式并入本文。
术语“药学上可接受的前药”意指本发明的化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并且在可能的情况下使其预期用途有效。
术语“盐”意指母体化合物的离子形式或母体化合物与合适的酸或碱反应后得到的母体化合物的酸式盐或碱式盐。本发明的化合物的盐可以通过传统化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，通过使游离碱性或酸性母体化合物与化学计量的量或与过量的所希望的成盐无机或有机酸或碱在合适的溶剂或不同的溶剂组合中反应来制备盐。
术语“药学上可接受的盐”意指本发明的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并且在可能的情况下使其预期用途有效。该术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。由于本发明的化合物在游离碱形式和盐形式两者中是有用的，实际上使用盐形式相当于使用碱形式。合适的盐的列表可以参见例如，S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]，1977，66，第1-19页。
术语“药学上可接受的酸加成盐”意指那些保留游离碱的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐可以是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等)形成的。
术语“药学上可接受的碱加成盐”意指那些保留游离酸的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机碱(如氨或者氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锭、铝等)形成的。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺化合物，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、喋呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N-二苄基乙烯二胺、多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、咖啡因等。
术语“溶剂化物”意指由溶质(例如本发明的化合物)和溶剂(例如水、乙醇或乙酸)形成的可变化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键和共价键，还包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。一般而言，本发明所选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。术语“水合物”意指溶剂是水的溶剂化物。
如下所讨论的本发明的化合物包括其游离碱或酸，及其盐、溶剂化物和前药，并且可以在其结构中包括适宜的衍生形式，例如氧化的硫原子或季铵化的氮原子(尽管没有明确说明或显示)，特别是其药学上可接受的形式。
异构体
术语“异构体”意指具有相同数量和种类的原子，并因此具有相同的分子量，但原子的空间排列方式或构型不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
术语“立体异构体”或“光学异构体”意指具有至少一个手性元素，例如手性原子或因旋转受限而导致具有垂直的不对称平面(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)，并且可以使平面偏振光发生旋转的稳定异构体。本发明的化合物(及其盐、溶剂化物或前药等衍生形式)包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映异构体和非对映异构体的混合物存在。典型地，此类化合物将以外消旋混合物进行制备。然而，如果希望，此类化合物可以制备或分离成立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体(或称“手性纯化合物”)，或作为富集立体异构体的混合物(或称“基本上手性纯化合物”)。如下文更详细讨论的，化合物的单独的立体异构体通过由含有所希望的手性中心的光学活性起始材料合成来制备，或者通过制备外消旋混合物后分离或拆分来制备。特定立体化学的起始化合物可以是商购的或者通过下文描述的方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。术语“对映异构体”或“对映体”意指彼此互为镜像而无法重叠的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”意指彼此之间不构成镜像关系的一对立体异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋体”意指含有等份(通常为等摩尔)的一对对映异构体的混合物。术语“非外消旋混合物”意指含有不等份的一对对映异构体的混合物。
本领域熟知的是，化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体通常展示出显著不同的生物学活性，包括药代动力学特性的差异(包括代谢、蛋白结合等)和药理学特性(包括所展示的活性类型、活性程度、毒性等)。因此，本领域技术人员理解的是，当相对于其他对映异构体富集时或当与其他对映异构体分开时，其中一种对映异构体可以更具活性或可以展示出有益作用。因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映异构体纯的药物有效。实际上，在一些情况下，一种对映异构体可以是药理学上无活性的并且仅仅起简单的稀释剂作用。此外，一对对映异构体甚至可以具有明显不同的生物学活性。实际上，一些纯化的单一对映异构体相对于其外消旋体更具优势。因此，如果一种对映异构体在药理学上比其他对映异构体具有更高的活性、更低的毒性或者更优选的体内分布，则优选施用这种对映异构体在治疗上将是更有益的。通过这种方式，接受治疗的个体将暴露于更低总剂量的药物和更低剂量的可能具有毒性的对映异构体。
纯的对映异构体或者具有所希望的对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映异构体或(b)选择性合成对映异构体的方法，或者这些方法的组合来完成。上述方法通常依赖于手性识别，例如使用手性固定相的色谱法、对映体选择性主体-客体络合、拆分或使用手性助剂合成、对映体选择性合成、酶促和非酶促动力学拆分、自发的对映体选择性结晶等。此类方法通常披露于以下文献：Chiral Separation Techniques:A Practical Approach[手性分离技术：一种实用的方法](第2版)，G.Subramanian(编辑)，Wiley-VCH[威利-VCH公司]，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography[手性色谱法]，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司]，1999；以及Satinder Ahuja，Chiral Separations byChromatography[通过色谱法的手性分离]，Am.Chem.Soc.[美国化学会志]，2000。此外，用于定量对映异构体过量或纯度的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)和用于识别绝对构型和构象的方法(例如CD、ORD、X射线晶体学或NMR)同样是本领域熟知的。
术语“几何异构体”意指由双键(例如，顺式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或环结构(例如，顺式-1,3-二氯环丁烷和反式-1,3-二氯环丁烷)中的旋转自由度受限而产生的稳定异构体。使用顺式/反式惯例或使用E或Z***表示异构体的具体构型，其中术语“E”或“E型”意指更高次序的取代基在双键的相对侧，术语“Z”或“Z型”意指更高次序的取代基在双键的同一侧。E型和Z型异构体的确定可以通过分析方法进行，如X射线晶体学、1H-NMR、和13C-NMR。
术语“互变异构体”意指由化合物分子中某一原子在至少两个可连接位点上迅速迁移而产生的多个官能团异构体，但通常以其中一种比较稳定的异构体作为主要的存在形式，例如酮-烯醇(keto-enol)互变异构体、亚胺-烯胺(imine-enamine)互变异构体等。本发明的化合物能以多于一种的互变异构形式存在，因此本发明的化合物包括所有此类互变异构体。
一般而言，化合物的所有异构形式及其混合物，无论是单独的互变异构体、几何异构体或立体异构体，还是外消旋的或非外消旋的混合物，都是期望的，除非在该化合物的名称或结构中明确指出具体的异构形式。
药物组合物
术语“药物组合物”意指呈适于口服施用或肠胃外施用的形式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。术语“载体”意指涉及从一个组织、器官、***或受试者的身体部分向另一个组织、器官、***或受试者的身体部分携带或运输化合物或组合物的辅助性材料或媒介物，如液体或固体填充剂(或稀释剂)、赋形剂、溶剂、包封材料等。
药物施用、预防、改善和治疗
术语“个体”或“受试者”(例如“患者”)可以是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴(如恒河猴)、黑猩猩、狒狒等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在某些其他的实施例中，受试者是人。如果受试者在施用药物(例如本发明的化合物或组合物)后将在生物学上、在医学上或在生活质量上获益，那么受试者对于这种预防、改善和/或治疗是有需要的。
当与化合物一起使用时，“有效量”或“预防、改善和/或治疗有效量”意指本发明的化合物的如下量，当向对其有需要的个体施用时，该量能够(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减轻或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。这样的量足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织、器官、***或个体的生物学或医学反应。构成有效量的本发明的化合物的具体用量将根据以下因素变化，例如，用于施用的化合物或组合物及其生物学性质(例如药代动力学性质)、施用时间和频次、施用周期、施用途径、所针对的疾病或障碍的类型及其严重程度、与本发明的化合物或组合物联用的药物，以及个体的年龄、性别、体重、一般健康和饮食等因素，可以由本领域技术人员据其掌握的专业知识和文献教示而确定。
术语“抑制(inhibit、inhibiting或inhibition)”意指遏制特定疾病、病症或障碍。术语“预防(prevent、preventing或prevention)”意指特定疾病、病症或障碍的预防性治疗，或延迟疾病、病症或障碍的发作或进展。术语“改善(ameliorate、ameliorating或amelioration)”意指使特定疾病、病症或障碍向正常的生理学状态发展；或降低或减轻特定疾病、病症或障碍(或优化至少一种相关的生理学参数或生物标记物)。术语“治疗(treat、treating或treatment)”意指消除特定疾病、病症或障碍。
术语“药学上可接受的”意指物质(例如本发明的化合物或组合物，或其衍生形式)必须在化学和/或毒理学上与其他配伍成分和/或正在施用其的个体相容。
术语“施用(administer、administering或administration)”意指将物质(例如本发明的化合物或组合物，或其衍生形式)递送至对其有需要的受试者，具体的递送方式可以是本领域技术人员熟知的，例如口服地、肠胃外地、皮下地、肌内地、通过管道或腔体地等。
术语“IKZF2依赖性疾病或障碍”意指任何直接地或间接地受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍。
化合物
一方面，本发明提供了一类新颖的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，该类化合物具有如式(I)所示的结构：
其中：
X1、X2和X3各自独立地为CR8或N；
X4为CR9R10或C＝O，其中R9和R10各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R1、R2、R3和R8各自独立地为氢、羟基、巯基、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C6酰基、取代或未取代的C1-C6磺酰基、取代或未取代的C1-C6磺酰胺基、取代或未取代的C1-C6磺酸酯基、取代或未取代的C1-C6膦酰基、取代或未取代的C1-C6膦酰胺基或者取代或未取代的C1-C6膦酸酯基；
或者，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
或者，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；
为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烯基；
为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的五至十元芳杂基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；
所述烷杂基、环杂烷基和芳杂基中杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4，每个所述杂原子各自独立地为B、N、O或S。
在一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为CR8，其中R8如式(I)中所定义。
在一些优选的实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为CR8，其中R8为氢、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些更优选的实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为C-H、C-CH2F、C-CHF2、C-CF3、C-OCH2F、C-OCHF2或C-OCF3。
在一些进一步优选的实施方案中，X1、X2和X3均为C-H。
在一些实施方案中，X4为CH2或C＝O。
在一些优选的实施方案中，X4为CH2。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的C1-C4酰基。
在一些优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、叠氮基、氰基、胺基、硝基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的吡咯烷基或者取代或未取代的乙酰基。
在一些更优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙酰基。
在一些进一步优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为氟或氰基。
在另一些实施方案中，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的五至六元芳杂基。
在另一些优选的实施方案中，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的三至六元含氧环杂烷基或者取代或未取代的五至六元含氮芳杂基。
在另一些更优选的实施方案中，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的1,3-二氧环杂戊烷基、取代或未取代的1,2-氧硼环杂戊烷基或者取代或未取代的吡唑基。
在一些实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C4烷基。
在一些优选的实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或者取代或未取代的甲基。
在一些更优选的实施方案中，R4、R5、R6和R7均为氢。
在另一些实施方案中，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烷基。
在另一些优选的实施方案中，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一些更优选的实施方案中，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的环丙基。
在一些实施方案中，为取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烯基。
在一些优选的实施方案中，为取代或未取代的哌啶基(例如，/> 等)或者取代或未取代的四氢吡啶基(例如，/> 等)。
在一些更优选的实施方案中，为取代或未取代的/>或者取代或未取代的/>
在一些实施方案中，为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基。
在一些优选的实施方案中，为取代或未取代的苯基(例如，/>等)、取代或未取代的吡啶基(例如，/>等)、取代或未取代的哒嗪基(例如，/>等)或者取代或未取代的嘧啶基(例如，/>等)。
在一些更优选的实施方案中，为取代或未取代的/>
在一些实施方案中，为取代或未取代的C3-C6环烷基(例如，/>等)或者取代或未取代的三至六元杂环烷基。
在一些优选的实施方案中，为取代或未取代的三至六元杂环烷基。
在一些更优选的实施方案中，为取代或未取代的哌嗪基(例如，/> 等)或者取代或未取代的哌啶基(例如，/>等)。
在一些进一步优选的实施方案中，为取代或未取代的/>
在一些实施方案中，为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基。
在一些优选的实施方案中，为取代或未取代的C6-C10芳基。
在一些更优选的实施方案中，为取代或未取代的苯基(例如，/>等)。
在一些实施方案中，杂环烷基和杂芳基中杂原子的个数各自独立地为1、2或3，优选1或2，例如含有1个杂原子的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等，含有2个杂原子的咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基等，含有3个杂原子的1,2,4-***基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基等。
在一些实施方案中，杂环烷基和杂芳基各自独立地含有至少一个杂原子，每个杂原子各自独立地为B、N或O，优选N或O，例如含有2个氧原子的1,3-二氧杂环戊烷基含有1个氧原子和1个硼原子的2-羟基-1,2-氧杂环戊硼烷基/>含有2个氧原子和1个硼原子的2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基/>等。
在一些实施方案中，当基团被至少一个取代基取代时，每个取代基各自独立地为氰基、羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基。
在一些优选的实施方案中，每个取代基各自独立地为羟基、氟、氯、甲基或乙基。
在一些更优选的实施方案中，每个取代基各自独立地为羟基、氟或甲基。
在一些具体的实施方案中，本发明的化合物具有如式(II)所示的结构，
其中，X4、R1、R2、R3、如式(I)中所定义。
在一些优选的实施方案中，式(II)中的X4为CH2；换言之，本发明的化合物具有如式(II’)所示的结构，
其中，R1、R2、R3、如式(I)中所定义。
在一些更具体的实施方案中，本发明的化合物具有如式(III)所示的结构，
其中，表示单键或双键；R1、R2、R3、/>如式(I)中所定义。
在一些优选的实施方案中，式(III)中的表示单键；换言之，本发明的化合物具有如式(III’)所示的结构，
其中，R1、R2、R3、如式(I)中所定义。
在一些甚至更具体的实施方案中，本发明的化合物具有如式(IV)所示的结构，
其中，X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N；R1、R2、R3、如式(I)中所定义。
在一些优选的实施方案中，式(IV)中的X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N，且至少一个为CH。
在一些更优选的实施方案中，式(IV)中的X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N，且至少两个为CH。
在一些甚至更优选的实施方案中，式(IV)中的X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N，且至少三个为CH。
在一些进一步优选的实施方案中，式(IV)中的X5、X6、X7和X8均为CH。
在一些进一步具体的实施方案中，本发明的化合物具有如式(V)所示的结构，
其中，X9和X10各自独立地为CH或N。
在一些优选的实施方案中，式(V)中的X9和X10各自独立地为CH或N，且至少一个为N。
在一些更优选的实施方案中，式(V)中的X9和X10均为N。
在一些更进一步具体的实施方案中，本发明的化合物具有如式(VI)所示的结构，
其中，R1、R2和R3如式(I)中所定义。
另一方面，本发明提供了以下具体的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体。
/>
化合物的制备
本发明的化合物可以使用下文所述的方法、合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所掌握的方法来制备，优选的方法包括(但不限于)下文所述的方法，其中起始材料是可商购的或者通过文献中披露的方法制备的。
适于制备本发明的化合物的示例性方法包括以下步骤：
/>
(1)在碱性条件下，作为起始原料的化合物I-1与化合物I-2在溶剂中反应，得到化合物I-3；
(2)在钯催化剂参与下，化合物I-3与化合物I-4发生suzuki偶联反应，得到化合物I-5；
(3)在钯催化剂参与下，化合物I-5经催化氢化，得到化合物I-6；
(4)在酸性条件下，化合物I-6脱去Boc保护基，得到化合物I-7；和
(5)在碱性条件下，化合物I-7与化合物I-8在溶剂中反应，得到化合物I-9，即本发明的式(VI)化合物；
其中：
适于制备化合物I-8的示例性方法包括以下步骤：
(a)在碱性条件下，化合物8a与哌嗪-1-羧酸叔丁酯在溶剂中反应，得到化合物8b；
(b)在酸性条件下，化合物8b脱去Boc保护基，得到化合物8c；和
(c)在碱性条件下，化合物8c与1,4-二(氯甲基)苯在溶剂中反应，得到化合物I-8。
以下结合具体实施例来进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件来进行。
除非另有说明，否则本发明中的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另有说明，否则本发明中的核磁氢谱(1H-NMR)采集自Bruker 400MHz核磁共振仪，化学位移(δ)的单位是百万分之一(ppm)，内标是四甲基硅烷(TMS)，使用的缩略语的含义如下：s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；ddd，双双二重峰；qd，四二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。
除非另有说明，否则本发明中的质谱(MS)采集自Quattro MicroTM API三重四极杆质谱仪。
实施例1 4-(4-(4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物1)的制备
S1：3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(10g，32.5mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮(5.9g，35.7mmol)溶于DMF(100mL)中，加入无水碳酸钾(13.5g，97.5mmol)，70℃下反应。4h后TLC显示反应完成。减压蒸去溶剂，加水打浆30min后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚、乙酸乙酯洗涤，高真空干燥，得3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮5.9g，收率为56％。
MS-ESI:m/z 324.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),7.89(s,1H),7.72(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40(dd,J＝52.0,17.7Hz,2H),2.90(ddd,J＝18.8,13.2,5.4Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),2.38(qd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.05-1.95(m,1H)。
S2：4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(20.18g，62.58mmol)、3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(16.6g，51mmol)溶于DMF(180mL)中，加入无水磷酸钾(13g，61.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.86g，2.55mmol)，在氮气保护下于90℃反应。18h后TLC显示反应完成。乙酸乙酯、水打浆，过滤，高真空干燥，得粗产物21.6g，收率为99％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.73-7.63(m,2H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),6.30(s,1H),5.10(dd,J＝13.0,4.7Hz,1H),4.38(d,J＝33.2Hz,2H),4.03(s,2H),3.56(s,2H),2.98-2.81(m,1H),2.56(d,J＝14.8Hz,1H),2.38(dd,J＝21.6,9.2Hz,1H),2.12-1.89(m,1H),1.45(d,J＝19.6Hz,12H)。
S3：4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(21.6g，50.8mmol)溶于甲醇(600mL)，加入Pd/C(21.6g,50.8mmol)，在氢气氛下于70℃反应。48h后MS显示反应完成。过滤，收集滤液，减压下蒸去溶剂，残留物用快速柱层析法分离，得目标产物2.56g，收率为12％。
MS-ESI:m/z 372.2[M+H-56]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),5.23(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.40(dd,J＝60.2,15.9Hz,3H),2.93(d,J＝19.6Hz,1H),2.85-2.72(m,4H),2.47-2.29(m,2H),2.21(dd,J＝11.6,4.1Hz,1H),2.03-1.90(m,1H),1.84(d,J＝12.6Hz,3H),1.66(s,1H),1.49(s,12H)。
S4：3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.56g，6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)、甲醇(3mL)中，加入HCl/1,4-二氧六环(4M，30mL)，室温下反应。2h后TLC显示反应完成。减压下蒸去溶剂，得残留物(2.265g)，其无需进一步纯化，直接用于下一步。
MS-ESI:m/z 328.4[M+H]+。
S5：4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向3,4-二氟苯甲腈(10g，71.9mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14.7g,79.1mmol)的二甲亚砜(60mL)溶液中，加入无水碳酸钾(14.9g，107.9mmol)，于100℃下反应。TLC显示反应完全。过滤，收集滤液，加入200mL水中，过滤，高真空干燥，得4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯16g，收率为73％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.34(m,1H),7.28(dd,J＝12.5,1.9Hz,1H),6.91(t,J＝8.5Hz,1H),3.62-3.55(m,4H),3.18-3.12(m,4H),1.48(s,9H)。
S6：3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的制备
将4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(60mL)中，加入三氟乙酸(32mL)，室温下反应。1h后TLC显示反应完全。减压蒸去溶剂，得3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的三氟乙酸盐(26.8g)。
MS-ESI:m/z 206.4[M+H]+。
S7：4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的制备
将3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈的三氟乙酸盐(2g，3.6mmol)溶于DMF(10mL)，加入1,4-二(氯甲基)苯(640mg，3.6mmol)，DIPEA(3.2mL,18mmol)，60℃下反应。TLC显示反应完全。混合物加入50mL水中，乙酸乙酯提取，有机相减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析法分离，得目标产物660mg，收率为52％。
MS-ESI:m/z 344.8[M+H]+。
S8：4-(4-(4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的制备
将4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(101mg，0.29mmol)、3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(107mg，0.29mmol)溶于DMF(4mL)中，加入DIPEA(0.2mL)，于100℃下反应。16h后TLC显示反应完成。乙酸乙酯提取，水洗、饱和食盐水洗，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，得目标产物64mg，收率为35％。
MS-ESI:m/z 635.5[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,7H),7.27(d,J＝1.7Hz,0H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),6.90(t,J＝8.5Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48-4.28(m,2H),3.64(d,J＝6.9Hz,2H),3.57(s,2H),3.26-3.20(m,4H),3.11(dd,J＝21.9,14.4Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.82(ddd,J＝22.3,13.7,7.2Hz,1H),2.71-2.55(m,5H),2.42-2.14(m,4H),2.01(dd,J＝11.7,6.4Hz,2H),1.86(d,J＝9.9Hz,2H)。
实施例2 4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物2)的制备
S1：3-(1-氧代-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯替换4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯外，3-(1-氧代-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与实施例1中3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成一致，收率为76％。
MS-ESI:m/z 326.4[M+H]+。
S2：4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的制备
除了用3-(1-氧代-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮外，化合物2与实施例1中化合物1的合成一致，收率为74％。
MS-ESI:m/z 633.7[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(dd,J＝11.1,8.9Hz,4H),7.28(dd,J＝1.9Hz,1H),6.90(t,J＝8.6Hz,1H),6.16(s,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40(dd,J＝62.1,15.9Hz,2H),3.80-3.63(m,3H),3.59(s,2H),3.24(s,5H),3.08(t,J＝7.1Hz,1H),2.93(d,J＝15.4Hz,1H),2.89-2.76(m,2H),2.64(s,5H),2.36(qd,J＝13.1,5.0Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),2.01(dd,J＝11.9,6.3Hz,2H)。
实施例3 4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物3)的制备
S1：4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈的制备
除了用4-(哌嗪-1-基)苯甲腈替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为60％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,2H),7.47(d,J＝9.0Hz,2H),7.34(d,J＝2.3Hz,4H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),4.59(s,2H),3.55(s,2H),3.35-3.29(m,4H),2.60-2.53(m,4H)。
S2：4-(4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈的制备
除了用4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物3与实施例1中化合物1的合成一致，收率为36％。
MS-ESI:m/z 617.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,5H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39(dd,J＝57.1,16.0Hz,2H),3.82-3.61(m,2H),3.56(s,2H),3.39-3.28(m,4H),3.14(s,1H),3.08(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),2.92(dd,J＝10.2,7.7Hz,1H),2.84(dt,J＝17.9,8.9Hz,1H),2.67(s,1H),2.63-2.53(m,4H),2.35(s,2H),2.27-2.16(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.89(s,2H)。
实施例4 3-(1-氧代-5-(1-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物4)的制备
S1：1-(4-(氯甲基)苄基)-4-苯基哌嗪的制备
除了用1-苯基哌嗪替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，1-(4-(氯甲基)苄基)-4-苯基哌嗪与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为61％。
MS-ESI:m/z 301.2[M+H]+。
S2：3-(1-氧代-5-(1-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用1-(4-(氯甲基)苄基)-4-苯基哌嗪替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物4与实施例1中化合物1的合成一致。收率为45％。
MS-ESI:m/z 592.5[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.29(m,6H),7.28-7.23(m,8H),6.92(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(t,J＝7.3Hz,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39(dd,J＝60.3,15.9Hz,2H),3.57(s,4H),3.23-3.17(m,4H),3.05(d,J＝9.8Hz,2H),2.96-2.89(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.65-2.58(m,5H),2.42-2.28(m,1H),2.20(ddd,J＝33.2,19.1,16.6Hz,3H),1.84(s,3H),1.58-1.58(m,2H)。
实施例5 3-(5-(1-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物5)的制备
S1：1-(4-溴苯基)-4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪的制备
除了用1-(4-溴苯基)哌嗪替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，1-(4-溴苯基)-4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为33％。
MS-ESI:m/z 381.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(s,2H),7.34-7.30(m,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),4.59(s,2H),3.56(s,2H),3.20-3.12(m,2H),2.60(d,J＝4.7Hz,2H)。
S2：3-(5-(1-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用1-(4-溴苯基)-4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物5与实施例1中化合物1的合成一致，收率为46％。
MS-ESI:m/z 672.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,2H),7.28(s,3H),6.87(d,J＝9.1Hz,2H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.35(dd,J＝55.1,17.5Hz,2H),3.51-3.48(m,4H),3.14-3.09(m,4H),2.92(d,J＝9.0Hz,2H),2.68-2.60(m,2H),2.51(s,4H),2.41-2.35(m,1H),2.33(s,1H),2.02(dt,J＝14.2,8.2Hz,4H),1.79-1.68(m,3H)。
实施例6 3-(5-(1-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物6)的制备
S1：1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪的制备
除了用1-(3-甲氧基苯基)哌嗪替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为58％。
MS-ESI:m/z 331.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.35(s,4H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.53(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.45(t,J＝2.3Hz,1H),6.41(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.78(s,3H),3.56(s,2H),3.24-3.15(m,4H),2.63-2.54(m,4H)。
S2：3-(5-(1-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物6与实施例1中化合物1的合成一致，收为率44％。
MS-ESI:m/z 622.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.31(m,6H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.53(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.45(t,J＝2.3Hz,1H),6.41(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39(dd,J＝60.1,15.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.56(s,4H),3.24-3.16(m,5H),3.05(d,J＝11.4Hz,2H),2.98-2.88(m,1H),2.85(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),2.63-2.56(m,5H),2.42-2.07(m,4H),1.84(s,4H)。
实施例7 3-(5-(1-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物7)的制备
S1：1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
除了用1-(4-硝基苯基)哌嗪替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为48％。
MS-ESI:m/z 346.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝9.4Hz,2H),7.36(d,J＝3.0Hz,4H),6.81(d,J＝9.4Hz,2H),4.60(s,1H),3.56(s,1H),3.48-3.36(m,2H),2.67-2.52(m,2H)。
S2：3-(5-(1-(4-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物7与实施例1中化合物1的合成一致，收率为33％。
MS-ESI:m/z 655.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝9.3Hz,2H),7.97(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝40.7,32.2Hz,6H),6.81(d,J＝9.4Hz,2H),5.21(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.39(dd,J＝55.8,16.0Hz,2H),3.76-3.61(m,1H),3.57(s,2H),3.47-3.38(m,4H),3.09(d,J＝7.0Hz,1H),2.93(d,J＝18.0Hz,1H),2.84(dt,J＝17.7,8.9Hz,1H),2.77-2.64(m,1H),2.63-2.55(m,4H),2.37(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),1.90(s,2H),1.57-1.51(m,3H),1.48-1.40(m,2H)。
实施例8 3-(5-(1-(4-(4-乙酰苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物8)的制备
S1：1-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮的制备
除了用1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，1-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为28％。
MS-ESI:m/z 343.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝8.9Hz,2H),7.39-7.32(m,4H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),4.60(s,1H),3.56(s,1H),3.40-3.32(m,2H),2.63-2.55(m,2H),2.52(s,1H)。
S2：3-(5-(1-(4-(4-乙酰苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用1-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯基)乙烷-1-酮替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物8与实施例1中化合物1的合成一致，收率31％。
MS-ESI:m/z 634.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝26.7,16.5Hz,6H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(dd,J＝55.0,16.1Hz,2H),3.65(dt,J＝13.3,6.5Hz,3H),3.57(s,2H),3.41-3.31(m,4H),3.08(q,J＝7.4Hz,3H),2.92(dd,J＝12.1,9.7Hz,1H),2.84(d,J＝13.1Hz,1H),2.7-2.64(m,1H),2.60(s,4H),2.51(s,3H),2.43-2.15(m,3H),1.91(s,2H)。
实施例9 3-(5-(1-(4-((4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物9)的制备
S1：1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的制备
除了用1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为49％。
MS-ESI:m/z 387.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(s,4H),7.34-7.29(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.96(t,J＝8.5Hz,1H),4.60(s,2H),3.57(s,2H),3.21-3.15(m,4H),2.66-2.59(m,4H)。
S2：3-(5-(1-(4-((4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物9与实施例1中化合物1的合成一致。收率为47％。
MS-ESI:m/z 678.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.28(m,7H),7.23(s,1H),6.96(t,J＝8.4Hz,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(dd,J＝60.4,15.9Hz,2H),3.57(s,4H),3.21-3.15(m,4H),3.05(d,J＝10.9Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.83(ddd,J＝17.8,12.9,5.3Hz,1H),2.62(dd,J＝15.4,10.7Hz,5H),2.34(tt,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),2.12(s,2H),1.84(s,4H)。
实施例10 3-(5-(1-(4-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物10)的制备
S1：1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备
除了用1-(2,3-二氯苯基)哌嗪替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(2,3-二氯苯基)哌嗪与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为38％。
MS-ESI:m/z 371.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(s,4H),7.15(s,1H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),6.95(dd,J＝6.5,3.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.58(s,2H),3.06(s,4H),2.64(s,4H)。
S2：3-(5-(1-(4-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用1-(4-(氯甲基)苄基)-4-(2,3-二氯苯基)哌嗪替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物10与实施例1中化合物1的合成一致，收率58％。
MS-ESI:m/z 660.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.24(m,6H),7.13(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.34(dd,J＝54.8,17.3Hz,2H),3.51(d,J＝11.7Hz,4H),2.98(s,4H),2.89(dd,J＝22.2,8.8Hz,3H),2.64(d,J＝22.1Hz,2H),2.53(s,4H),2.47–2.30(m,2H),2.00(dd,J＝21.9,16.5Hz,3H),1.81-1.64(m,4H)。
实施例11 3-(5-(1-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物11)的制备
S1：4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷(2.0g，9.95mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.56g，29.85mmol)溶于甲苯(30mL)，加入ButONa(2.87g，29.85mmol)、(t-Bu)3PHBF4(145mg，0.5mmol)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol)，在氮气保护下100℃反应过夜。TLC显示反应完全。过滤，滤饼用乙酸乙酯提取，减压下蒸去溶剂，残留物用快速柱层析法分离，得目标产物2.9g，收率为95％。
MS-ESI:m/z 251.2[M+H-56]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.38(s,1H),5.91(s,2H),3.57(s,4H),2.99(s,4H),1.47(d,J＝8.2Hz,9H)。
S2：1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪的制备
除了用4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯外，1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪与实施例1中3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成一致，收率为92％。
MS-ESI:m/z 207.2[M+H]+。
S3：1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪的制备
除了用1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为66％。
MS-ESI:m/z 345.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(s,4H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.89(s,2H),4.59(s,2H),3.56(s,2H),3.13-3.03(m,4H),2.65-2.53(m,4H)。
S4：3-(5-(1-(4-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物11与实施例1中化合物1的合成一致，收率为41％。
MS-ESI:m/z 636.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝10.8,8.1Hz,6H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.3Hz,1H),6.35(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.89(s,2H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39(dd,J＝59.5,15.9Hz,2H),3.56(s,4H),3.12-3.00(m,6H),2.91(s,1H),2.88-2.73(m,1H),2.68–2.54(m,5H),2.35(qd,J＝13.1,5.2Hz,1H),2.22(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例12 3-(5-(1-(4-((4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物12)的制备
S1：4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
除了用6-溴-2-甲基-2H-吲唑替换5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷外，4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与实施例11中4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成一致，收率为99％。
MS-ESI:m/z 261.2[M+H-56]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),4.15(s,3H),3.65-3.57(m,4H),3.14(s,4H),1.49(s,9H)。
S2：2-甲基-6-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑的制备
除了用4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯外，2-甲基-6-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑与实施例1中3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成一致，收率为90％。
MS-ESI:m/z 217.2[M+H]+。
S3：6-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2H-吲唑的制备
除了用2-甲基-6-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，6-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2H-吲唑与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为32％。
MS-ESI:m/z 355.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),7.36(s,4H),6.95(s,1H),6.92(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.13(s,3H),3.58(s,2H),3.25-3.18(m,4H),2.66-2.60(m,4H)。
S4：3-(5-(1-(4-((4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
除了用6-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基-2H-吲唑替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物12与实施例1中化合物1的合成一致，收率为36％。
MS-ESI:m/z 646.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),7.35(s,6H),6.95(s,1H),6.92(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(dd,J＝58.4,15.9Hz,2H),4.13(s,3H),3.63(s,2H),3.59(s,2H),3.22(d,J＝4.6Hz,4H),3.09(s,2H),2.99-2.88(m,1H),2.84(dt,J＝17.8,8.9Hz,1H),2.66(s,5H),2.43-2.28(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.01(dd,J＝15.2,9.2Hz,2H),1.86(s,2H)。
实施例13 4-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(化合物13)的制备
S1：4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
除了用4-溴-3-(三氟甲基)苯甲腈替换5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷外，4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与实施例11中4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成一致，收率为22％。
MS-ESI:m/z 300.1[M+H-56]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),3.71-3.48(m,4H),3.05-2.79(m,4H),1.48(s,9H)。
S2：4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈的制备
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除了用4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯外，4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈与实施例1中3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成一致，收率为88％。
MS-ESI:m/z 256.1[M+H]+。
S3：4-(4-(4-(氯甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈的制备
除了用4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，4-(4-(4-(氯甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率23％。
MS-ESI:m/z 394.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),4.59(s,2H),3.57(s,2H),3.11-3.03(m,4H),2.60(s,4H)。
S4：4-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈的制备
除了用4-(4-(4-(氯甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物13与实施例1中化合物1的合成一致，收率36％。
MS-ESI:m/z 685.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.37-7.27(m,7H),5.22(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.39(dd,J＝59.3,15.9Hz,2H),3.57(s,4H),3.14-3.02(m,6H),2.96-2.89(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.61(s,5H),2.43-2.06(m,4H),2.06-1.90(m,1H),1.85(s,3H)。
实施例14 4-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲腈(化合物14)的制备
S1：4-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
除了用4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲腈替换5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷外，4-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与实施例11中4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成一致，收率为30％。
MS-ESI:m/z 318.8[M+H-56]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.45(s,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),3.62-3.53(m,4H),3.17-3.10(m,4H),1.47(s,9H)。
S2：4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲腈的制备
除了用4-(4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯外，4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲腈与实施例1中3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成一致，收率为87％。
MS-ESI:m/z 274.8[M+H]+。
S3：4-(4-(4-(氯甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲腈的制备
除了用4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲腈替换3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈外，4-(4-(4-(氯甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲腈与实施例1中4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的合成一致，收率为32％。
MS-ESI:m/z 396.8[M+H]+。
S4：4-(4-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲腈的制备
除了用4-(4-(4-(氯甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲腈替换4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈外，化合物14与实施例1中化合物1的合成一致，收率为37％。
MS-ESI:m/z 701.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(t,J＝6.3Hz,6H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(dd,J＝58.5,15.9Hz,2H),3.62(d,J＝9.5Hz,2H),3.56(s,2H),3.27-3.17(m,5H),3.08(s,2H),2.97-2.88(m,1H),2.85(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),2.60(s,6H),2.35(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),2.20(dd,J＝9.2,3.9Hz,3H),1.85(s,3H)。
对比例1 3-(5-(1-苄基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(WO2020/128972中的化合物I-57)的制备
将3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(120mg，0.37mmol)、苯甲醛(98mg，0.92mmol)和醋酸钠(76mg，0.92mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(10mL/10mL)中，室温下反应20min后，加入氰基硼氢化钠(46mg，0.73mmol)，于室温下反应过夜。TLC显示反应达到完全。混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析法分离，得化合物I-57(40mg，0.1mmol)，收率为27％。
MS-ESI:m/z 418.5[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.96(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝4.4Hz,4H),7.25(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.1Hz,2H),4.35(dd,J＝53.3,17.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.91(t,J＝14.2Hz,3H),2.62(dd,J＝25.2,14.2Hz,2H),2.38(dt,J＝17.6,12.7Hz,1H),2.03(dt,J＝14.5,9.0Hz,3H),1.72(dd,J＝14.1,11.1Hz,4H)。
实验例1Western Blot检测化合物处理后细胞中IKZF2蛋白的表达水平
I.实验步骤：
1.细胞复苏
准备完全培养基(1640+10％FBS+双抗)，37℃预热备用；从液氮罐取出Jurkat细胞，用镊子夹取冻存管盖子与瓶身交界线恰好下面位置，浸入37℃温水中，并不时摇动令其尽快融化；吸出细胞悬液，加到含10mL完全培养基的离心管中，混匀；室温下200g离心5min；弃去上清液，加入完全培养基，计数并调整细胞密度，接种至T25培养瓶中，37℃培养箱静置培养；次日更换培养液，期间根据细胞状态及密度进行传代。
2.细胞铺板
细胞复苏并稳定一周后(细胞进入对数生长期)方可进行检测实验，实验前保证细胞活力大于90％。实验前完全培养基，预热至37℃备用。取出培养箱中对数生长期的细胞，当细胞密度达到80％以上，将细胞悬液移到离心管，200g离心5min。弃上清，加入5mL新鲜培养基重悬，计数后按照5×105/孔传代比例分入12孔板中。
3.药物处理
细胞铺板后，并按照要求加入不同终浓度的化合物(溶于DMSO)，空白对照组为DMSO，同时保证DMSO比例不超过0.1％，阳性对照组为I-57(参见专利申请WO2020/128972)，化合物浓度为1.0μM，药物处理24h后，收集细胞，200g离心5min。弃上清，细胞沉淀放入-80℃冰箱保存。
4.细胞蛋白提取
步骤1：从-80℃冰箱取出装在EP管中的细胞样品。
步骤2：裂解：
A.各管加入0.045mL的1×工作浓度细胞裂解液(含Protease Inhibitorcocktail)，用枪头吹散细胞沉淀，使其充***解；
B.4℃裂解30min，置于冰水中超声破碎。
步骤3：离心(10000g；4℃；10min)，收集上清。
5.使用BCA试剂盒测定蛋白浓度
步骤1：在酶标板上加梯度浓度蛋白标准溶液，制蛋白标准曲线。
步骤2：稀释待测样品10倍，使样品总体积为25μL。
步骤3：根据样品数，制备BCA工作液，按50体积试剂A加1体积试剂B，充分混匀。
步骤4：每孔中加入200μL的BCA工作液，震荡混匀，37℃放置30min，562nm下测定吸光值。以蛋白含量、吸光值为横、纵坐标，绘制标准曲线，再根据所测样品的吸光值，计算出对应样品的蛋白浓度(单位：μg/μL)。
6.Western Blot
步骤1：根据蛋白浓度检测结果加入loading buffer(LDS sample buffer；samplereducing agent)调整上样量，30μg/孔上样，使用预制胶，按照标准规程操作电泳(200V；40min)。
步骤2：转膜：将蛋白转移至PVDF膜上，350mA，75min。
步骤3：封闭：使用封闭液(含5％脱脂奶粉的TBST)，室温封闭1h。
步骤4：一抗孵育：使用Antibody dilution buffer按照1:1000的比例稀释HeliosAntibody和GAPDH，4℃孵育过夜。用TBST洗涤3次，每次10min。
步骤5：二抗孵育：使用Antibody dilution buffer按照1:2000的比例稀释HRP二抗，室温孵育1h。用TBST洗涤3次，每次10min。
步骤6：显影、定影：将等体积的Solution A和Solution B混合(Tanontm High-sigECL Western Blotting Substrate)。去除洗过的印迹膜上多余的洗液，在膜上有蛋白的一面加上检测混合液。使用天能Tanon 4200全自动化学发光成像分析***进行显色与成像。
II.实验结果：
如上表所示，一方面，相较于现有技术(如专利申请WO2020/128972中的优选化合物I-57，按照对比例1中的方法制得)，本发明的化合物具有显著更优的IKZF2降解活性；另一方面，相较于IKZF1，本发明的化合物具有针对IKZF2的选择性降解活性。
以上实施例仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均落入本发明的保护范围。若本领域技术人员进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明的保护范围之内。

Claims (26)

1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，
其中，
X1、X2和X3各自独立地为CR8或N；
X4为CR9R10或C＝O，其中R9和R10各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R1、R2、R3和R8各自独立地为氢、羟基、巯基、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C6酰基、取代或未取代的C1-C6磺酰基、取代或未取代的C1-C6磺酰胺基、取代或未取代的C1-C6磺酸酯基、取代或未取代的C1-C6膦酰基、取代或未取代的C1-C6膦酰胺基或者取代或未取代的C1-C6膦酸酯基；
或者，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
或者，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；
为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烯基；
为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的五至十元芳杂基、取代或未取代的C3-C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；
所述杂环烷基和杂芳基中杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4，每个所述杂原子各自独立地为B、N、O或S。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X1、X2和X3各自独立地为CR8，其中R8如权利要求1中所定义，优选氢、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，更优选氢、C1-C6氟代烷基或C1-C6氟代烷氧基，进一步优选氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X4为CH2或C＝O，优选CH2。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的C1-C4酰基，优选氢、氟、氯、溴、碘、叠氮基、氰基、胺基、硝基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的吡咯烷基或者取代或未取代的乙酰基，更优选氢、氟、氯、溴、氰基、胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙酰基，更优选氟或氰基；
或者，
R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的五至六元芳杂基，优选取代或未取代的三至六元含氧环杂烷基或者取代或未取代的五至六元含氮芳杂基，更优选取代或未取代的1,3-二氧环杂戊基、取代或未取代的1,2-氧硼环杂戊基或者取代或未取代的吡唑基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C4烷基，优选氢或者取代或未取代的甲基，更优选氢；
或者，
R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烷基，优选取代或未取代的C3-C6环烷基，更优选取代或未取代的环丙基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
为取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烯基，优选取代或未取代的哌啶基或者取代或未取代的四氢吡啶基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基，优选取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基或者取代或未取代的嘧啶基，更优选取代或未取代的苯基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
为取代或未取代的C3-C6环烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烷基，优选取代或未取代的三至六元环杂烷基，更优选取代或未取代的哌嗪基或者取代或未取代的哌啶基，进一步优选取代或未取代的哌嗪基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
为取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基，优选取代或未取代的C6-C10芳基，更优选取代或未取代的苯基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
所述环杂烷基和芳杂基中杂原子的个数各自独立地为1、2或3，优选1或2；每个所述杂原子各自独立地为B、N或O，优选N或O。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
所述化合物为如式(II)所示的化合物，
其中，
X4、R1、R2、R3、如权利要求1中所定义。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
所述化合物为如式(II’)所示的化合物，
其中，
R1、R2、R3、如权利要求1中所定义。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
所述化合物为如式(III)所示的化合物，
其中，
表示单键或双键，优选单键；
R1、R2、R3、如权利要求1中所定义。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
所述化合物为如式(IV)所示的化合物，
其中，
X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N，优选X5、X6、X7和X8中的至少一个为CH，更优选X5、X6、X7和X8中的至少两个为CH，甚至更优选X5、X6、X7和X8中的至少三个为CH，进一步优选X5、X6、X7和X8均为CH；
R1、R2、R3、如权利要求1中所定义。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
所述化合物为如式(V)所示的化合物，
其中，
X9和X10各自独立地为CH或N，优选X9和X10中的至少一个为N，更优选X9和X10均为N；
R1、R2、R3和如权利要求1中所定义。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
所述化合物为如式(VI)所示的结构，
其中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
17.下列化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体：
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物进一步包含至少一种另外的药物活性成分。
20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者如权利要求18或19所述的药物组合物在制备IKZF2降解剂中的用途。
21.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者如权利要求18或19所述的药物组合物在制备IKZF2蛋白水平调节剂，优选IKZF2蛋白水平降低剂中的用途。
22.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体或者如权利要求18或19所述的药物组合物在制备用于预防、改善和/或治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途。
23.如权利要求22所述的用途，其中：
所述IKZF2依赖性疾病或障碍受IKZF2蛋白水平升降的影响。
24.如权利要求22所述的用途，其中：
所述IKZF2依赖性疾病或障碍为癌症。
25.如权利要求24所述的用途，其中：
所述癌症为免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
26.如权利要求24所述的用途，其中：
所述癌症选自肺癌(诸如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、黑色素瘤(诸如脉络膜黑色素瘤)、乳腺癌(诸如三阴性乳腺癌(TNBC))、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定性结直肠癌(mssCRC)、微卫星不稳定性结直肠癌(msiCRC)、胸腺瘤、类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、神经胶质瘤、神经细胞瘤、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、腺癌、绒毛膜癌、泌尿癌、脑肿瘤(诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤)、支气管癌、骨髓瘤(诸如多发性骨髓瘤)、基底细胞瘤、畸胎瘤、***瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、***状瘤、芽状神经胶质瘤、肉瘤(诸如软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤、组织肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤)、血管瘤、瘢痕瘤、鳞状细胞癌、淋巴瘤(诸如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)以及中枢神经***淋巴瘤)、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、头颈癌(诸如头癌、颈癌、口咽癌以及口腔癌)、乳癌(诸如浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌)、消化道癌(诸如***癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、小肠癌以及唾液腺癌)、甲状腺癌(诸如甲状腺髓样癌和***状甲状腺癌)、副甲状腺癌及其远距离转移灶、肝癌(诸如肝细胞癌、具有或不具有纤维板层形式的肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合型肝细胞胆管细胞癌)、白血病(诸如急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病以及绒毛细胞白血病)、脑癌(诸如脑干和垂体神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、小脑和大脑星细胞瘤、室鼓膜瘤以及神经外胚瘤和松果腺瘤)、生殖器官癌(诸如***癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌以及子宫肉瘤)、尿道癌、眼癌(诸如眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤)、皮肤癌(诸如卡波西肉瘤、鳞状细胞瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌)、肾实质癌、肾癌(也称为肾细胞癌和肾腺癌)等相关癌症。
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