KR20120093220A - 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터 - Google Patents

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자스윈더 싱
러셀 콜린 피터
데치앙 니우
리신 치아오
아서 클루지
로이 랍
쇼미르 고쉬
전동 주
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아빌라 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 ATP 바인딩 사이트에 시스테인 잔기를 함유하는 단백질 키나아제 및 상기 시스테인 잔기에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 인히비터를 포함하여, 상기 단백질 키나아제의 활성이 비가역적으로 저해되는 단백질 컨쥬게이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단백질 키나아제를 비가역적으로 저해하는 화합물에 관한 것이다.

Description

단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터{PROTEIN KINASE CONJUGATES AND INHIBITORS}
본 출원은 미국 특허출원 제 61/242,988호(2009년 9월 16일 출원)에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 편입된다.
새로운 치료제에 대한 연구는 효소 및 질병과 관련된 다른 생체분자의 구조를 한층 더 이해함으로써 최근에 상당히 촉진되었다. 광범위한 연구 대상이 되어온 한 중요한 부류의 효소는 단백질 키나아제이다.
단백질 키나아제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 프로세스의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 하나의 큰 과(family)의 효소를 구성한다. 단백질 키나아제는 이들의 구조 및 촉매 기능의 보존에 기인하여 공통된 조상 유전자(ancestral gene)로부터 진화한 것으로 여겨진다. 거의 모든 키나아제는 유사한 250-300 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나아제는 이들이 인산화하는 기질(예, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 리피드, 등)에 의해 과로 분류될 수 있다.
일반적으로, 단백질 키나아제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 연루된 단백질 수용체로의 포스포릴 이동을 일으킴으로써 세포 내 신호전달을 매개한다. 이러한 인산화 이벤트는 표적 단백질의 생물학적 기능을 조절 또는 조정할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이러한 인산화 이벤트는 궁극적으로 다양한 세포 외 자극 및 기타 자극에 응하여 촉발된다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예, 삼투압 충격, 열 충격, 자외선 방사, 세균 내독소 및 H2O2), 사이토카인(예, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)) 및 성장 인자(예, 과립 대식세포 집락 자극인자 수용체(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor)(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF))를 포함한다. 세포 외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코즈 대사, 단백질 합성의 조절 및 세포 사이클의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
다수의 질병이 상술한 바와 같은 단백질-매개 이벤트에 의해 촉발되는 비정상적 세포 반응과 연관된다. 이러한 질병은 이에 한정하는 것은 아니나, 자가면역 질환, 염증 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머 병 및 호르몬 관련 질환을 포함한다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나아제 인히비터를 발견하는 것이 여전히 요구된다.
관심있는 단백질이 그 단백질의 인히비터에 공유결합된 단백질 컨쥬게이트가 여러 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 컨쥬게이트는 단백질 구조 및 기능을 연구하는데 사용될 수 있다. 또한, 만일 상기 인히비터가 환자로부터 얻어진 시료에서 컨쥬게이트의 존재 또는 양을 검출하는 치료적 포텐셜을 갖는다면, 인히비터 효능 및 표적 단백질 대사에 대한 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 새로운 컨쥬게이트에 대한 요구가 여전히 남아있다.
단백질 키나아제는 ATP 바인딩 사이트 내에 존재하거나 부근에 존재하는 특정 비-보존 시스테인의 존재에 기초하여 분류될 수 있다. 통상적인 비보존 시스테인은 본 명세서에서 CYS1-CYS13으로 칭하며, 단백질 키나아제 컨쥬게이트를 형성하기 위한 공유 변형(covalent modification)에 대한 표적이다. 표적 Cys 잔기 중 하나와 공유결합을 형성하는 비가역적 인히비터는 표적 시스테인 잔기를 함유하는 단백질 키나아제와 컨쥬게이트를 선택적으로 형성할 수 있다. 본 발명의 컨쥬게이트를 형성하기에 적절한 비가역적 인히비터는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에서 바인딩하는 바인딩 부(binding moiety) 및 워헤드 부(warhead moiety)를 포함한다.
일반적으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
상기 식에서, Prot는 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 시스테인을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 시스테인 잔기의 측쇄의 황 원자 및 메킬렌기이며;
M은 시스테인 잔기의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성되는 변형 부(modifier moiety)이며; 그리고
X는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부(chemical moiety)이다.
또한, 본 발명은 단백질 키나아제를 비가역적으로 저해하는 본 명세서에 개시된 화합물에 관한 것이다.
도 1은 EOL-1 세포를 이용한 "워시아웃(washout)" 실험에서 기준 화합물 소라페닙(sorafenib) 및 비가역적 인히비터(XVIII-11)를 이용한 PDGFR의 저해를 나타내는 히스토그램이다.
도 2a 및 2b는 cKIT 인산화 어세이에서 소라페닙과 비교한 비가역적 인히비터(XVIII-11)에 의한 cKIT 활성의 지속된 저해(2a) 및 ERK 인산화를 측정한 다운스트림 신호전달 어세이(2b)를 나타내는 히스토그램이다.
도 3은 가역적 인히비터 XVIII-11를 이용한 저해 후에 C-KIT의 트립신 분해의 질량 스펙트럼 분석 결과를 나타낸다.
도 4는 가역적 인히비터 II-2를 이용한 저해 후에 KDR의 트립신 분해의 질량 스펙트럼 분석 결과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 개괄적으로 기술한 것들을 포함하며, 본 명세서에 개시된 부류, 하위 부류 및 종으로 더욱 설명된다. 달리 표기하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 하기 정의들이 적용된다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 나타내어진다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 "유기 화학(Organic Chemistry)", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기술되어 있으며, 이들 전체 내용이 본 명세서에 참조로 편입된다.
본 명세서에 사용된 용어 "지방족(aliphatic)" 또는 "지방족기(aliphatic group)"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 함유하는 직쇄(즉, 미분지형) 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 함유하나 방향족은 아니며 그 분자의 나머지에 하나의 부착 지점을 갖는 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소(본 명세서에서 "카보시클(carbocycle)", "시클로지방족(cycloaliphatic)" 또는 "시클로알킬(cycloalkyl)"이라고도 칭함)를 의미한다. 달리 특정하지 않는 한, 지방족 기는 1-6 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현으로, 지방족 기는 1-5 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현으로, 지방족 기는 1-4 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현으로, 지방족 기는 1-3 지방족 탄소 원자를 함유하며, 그리고 다른 구현으로, 지방족 기는 1-2 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현으로, "시클로지방족(cycloaliphatic)"(또는 "카보시클(carbocycle)" 또는 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 함유하나 방향족은 아니며 그 분자의 나머지에 하나의 부착 지점을 갖는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 칭한다. 적절한 지방족 기는 이에 한정하는 것은 아니나, 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐과 같은 이의 하이브리드를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "브릿지 비시클릭(bridged bicyclic)"은 어느 비클릭 고리 시스템, 즉, 적어도 하나의 브릿지를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보시클릭 또는 헤테로시클릭을 칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지(bridge)"는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자들 또는 원자의 미분지형 사슬 또는 원자가 결합이며, 여기서 "브릿지헤드(bridgehead)"는 3개 이상의 골격 원자(수소 제외)에 결합된 고리 시스템의 어느 골격 원자이다. 일부 구현으로, 브릿지 비시클릭 기는 7-12 고리 멤버와 그리고 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지 비시클릭 기는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 하기에 나타낸 바와 같은 기를 포함하며, 여기서 각 기는 어느 적절한 탄소 또는 질소 원자에 그 분자의 나머지에 부착된다. 달리 특정하지 않는 한, 브릿지 비시클릭 기는 선택적으로, 상기 지방족 기에 대해 열거된 하나 이상의 치환체들로 치환된다. 부가적으로 또는 택일적으로, 브릿지 비시클릭 기의 어느 치환가능한 질소는 선택적으로 치환된다. 예시적인 브릿지 비시클릭은 다음을 포함한다:
Figure pct00001

용어 "저급 알킬(lower alkyl)"은 C1 -4 선형 또는 분지형 알킬 기를 칭한다. 예시적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 테르트-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬(lower haloalkyl)"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1 -4 선형 또는 분지형 알킬 기를 칭한다.
용어 "저급 시클로알킬(lower cycloalkyl)"은 C3 -5 포화 시클릭기를 칭하며, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 포함한다.
용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 중 하나 이상을 의미한다(질소, 황, 인 또는 실리콘의 어느 산화 형태; 어느 염기성 질소의 4기(quaternized) 형태; 예를 들어, N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환 피롤리디닐에서와 같이)과 같은 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소를 포함함).
본 명세서에 사용된 용어 "불포화(unsaturated)"는 부(moiety)가 하나 이상의 불포화 유닛을 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "2가 C1 -8 (또는 C1 -6, C2 -8, C2 -6) 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬(bivalent C1 -8 (or C1 -6, C2 -8, C2 -6) saturated or unsaturated, straight or branched, hydrocarbon chain)"은 본 명세서에 정의된 선형 또는 분지형의 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알킬닐렌 사슬을 칭한다.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 2가 알킬 기를 칭한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이며, 여기서 n은 1-8, 1-6, 1-4, 1-3, 1-2, 2-8, 2-6, 또는 2-3의 양의 정수이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 치환된 폴리메틸렌 기이다. 적절한 치환체는 치환 지방족 기에 대해 하기에 나타낸 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌(alkenylene)"은 2가 알케닐 기를 칭한다. 치환 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 치환된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 기이다. 적절한 치환체는 치환 지방족 기에 대해 하기에 나타낸 것들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "시클로프로필렌(cyclopropylenyl)"은 하기 구조의 2가 시클로프로필 기를 칭한다:
Figure pct00002
용어 "할로겐(halogen)"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아랄킬(aralkyl", "아랄콕시(aralkoxy)" 또는 "아릴록시알킬(aryloxyalkyl)"에서와 같이 보다 큰 부의 일부로 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 총 5 내지 15 또는 5 내지 10 고리 멤버를 가지며, 여기서 그 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 그리고 그 시스템 내의 각 고리는 3 내지 7 고리 멤버를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 고리 시스템을 칭한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리(aryl ring)"와 교대로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현으로, "아릴"은 이에 한정하는 것은 아니나, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하는 방향족 고리 시스템을 칭한다. 또한, 방향족 고리가 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸 등과 같은 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 기가 본 명세서에 사용된 용어 "아릴"의 범위 내에 포함된다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)" 또는 "헤테로아랄콕시(heteroaralkoxy)"와 같이 보다 큰 부의 일부로 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는 5-10 고리 원자, 바람직하게 5, 6, 또는 9 고리 원자를 가지며; 시클릭 배열에서 공유된 6, 10 또는 14 π 전자를 가지며; 그리고 탄소 원자에 부가적으로 1 내지 5 헤테로원자를 갖는 기를 칭한다. 용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 질소, 산소 또는 황을 칭하며, 질소 또는 황의 어느 산화 형태 및 염기성 질소의 어느 4기 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는 이에 한정하는 것은 아니나, 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는 헤테로지방족 고리가 하나 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리와 융합되고, 여기서 라디컬 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 존재하는 기들을 포함한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"와 교대로 사용될 수 있으며, 이러한 어느 용어는 선택적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)"은 헤테로아릴에 의해 치환되며, 알킬 및 헤테로아릴 부분이 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬 기를 칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클(heterocycle)", "헤테로시클릴(heterocyclyl)", "헤테로시클릭 라디컬(heterocyclic radical)" 및 "헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)"는 교대로 사용되며, 이는 포화되거나 부분적으로 불포화되며, 탄소 원자에 부가적으로 1개 이상, 바람직하게 1개 내지 4개의 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 갖는 안정한 5 내지 7-원자 모노시클릭 또는 7 내지 10-원자 비시클릭 헤테로시클릭 부를 칭한다. 헤테로시클의 고리 원자와 관련하여 사용될 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 형성하는 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에 이의 펜던트 기에 부착될 수 있으며, 어느 고리 원자가 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 라디컬의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 부" 및 "헤테로시클릭 라디컬"은 본 명세서에서 교대로 사용되며, 또한, 헤테로시클릴 고리가 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐과 같은 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로지방족 고리에 융합되고, 여기서 라디컬 또는 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 존재하는 기들을 포함한다. 용어 "헤테로시클릴알킬(heterocyclylakyl)"은 헤테로시클릴로 치환되며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 "부분적으로 불포화된(partially unsaturated)"이란 적어도 하나의 2중 또는 3중 결합을 포함하는 고리 부를 칭한다. 상기 용어 "부분적으로 불포화된"이란 다중 불포화 사이트를 갖는 고리를 포함하나, 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 부를 포함하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "가용화 기(solubilizing group)"는 이에 부착되는 화합물의 가용성을 촉진시키는 화학 부를 칭한다. 적절한 가용화 기는 예를 들어, 모폴리노, 피페라지닐 및 피페라디닐과 같은 포화 헤테로시클릭 고리, 및 디메틸 아미노 및 메톡시프로필아미노와 같은 아미노기를 포함한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된(optionally substituted)" 부를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된(substituted)"은 용어 "선택적으로"가 앞에 기재되는 것과 관계없이, 표기된 부의 하나 이상의 수소가 적절한 치환체로 치환된 것을 의미한다. 달리 표시하지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에서 적절한 치환체를 가질 수 있으며, 그리고 어느 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우에, 그 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환체들의 조합은 바람직하게, 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 일으키는 것들이다. 본 명세서에 사용된 용어 "안정한(stable)"은 이들의 생성, 검출 및 특정 구현으로는 이들의 회수, 정제 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 위해 사용가능하게 하는 조건에 적용될 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물을 칭한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상에서의 적절한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-40Ro; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; Ro와 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; Ro와 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Ro와 치환될 수 있는 -CH=CHPh; Ro와 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo2; -N(Ro)C(S)NRo2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(RoC(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-40S(O)2Ro; -S(O)N2Ro 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro;2 -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1 -4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1 -4 선형 또는 분지형 알킬렌)(C(O)O-N(Ro)2일 수 있으며, 여기서 각 Ro는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로 수소, C1 -6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원자 헤테로아릴 고리)이거나, 또는 5-6 원자 포화, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 이들의 중개 원자(들)과 함께 취해진 Ro의 2개의 독립적 존재는 3-12 원자 포화, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하며 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
Ro (또는 이들의 중개 원자들과 함께 Ro의 2개의 독립적 존재를 취함으로써 형성되는 고리) 상에서의 적절한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이며, 여기서 각 R●은 치환되지 않거나, 또는 "할로"가 선행할 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 그리고 C1-4지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 5-6 원자 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다. Ro의 포화 탄소 원자 상에서의 적절한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상에서의 적절한 2가 치환체는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR● 2, =NNHC(O)R●, =NNHC(O)OR●, =NNHS(O)2●, =NR●, =NOR●, -O(C(R● 2))2-3O-, 또는 -S(C(R● 2))2-3S-, 여기서 각 R●의 독립적인 존재는 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 - 6지방족, 또는 치환되지 않은 5-6 원자 포화되거나, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접 치환가능한 탄소에 결합되는 적절한 2가 치환체는 하기를 포함한다: -O(CR● 2)2-3O-, 여기서 각 R●의 독립적인 존재는 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 - 6지방족, 또는 치환되지 않은 5-6 원자 포화되거나, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택된다.
R●의 지방족 기 상에서의 적절한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●) -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2-, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하며, 각 R●은 치환되지 않거나, 또는 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 그리고 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5-6 원자 포화되거나, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환되지 않은" 기의 치환가능한 질소 상에서의 치환가능한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(NH)NR†2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하며; 여기서 각 R†은 독립적으로 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 치환되지 않은 5-6 원자 포화되거나, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 이들의 중개 원자(들)과 함께 취해진 Ro의 2개의 독립적 존재는 3-12 원자 포화, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상에서의 적절한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●) -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2-, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하며, 각 R●은 치환되지 않거나, 또는 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 그리고 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5-6 원자 포화되거나, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용되기에 적절하며, 합당한 효과/위험 비율에 맞는 안정한 의학적 판단의 범위 내에 있는 염들을 칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S.M.Berge 등은 본 명세서에 참조로 편입된 J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약학적으로 허용되는 염을 상세하게 설명하였다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용되는, 무독성 산 첨가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되는 아미노기의 염 또는 이온 교환과 같이 당해 기술분야에 사용되는 다른 방법들을 사용함으로써 형성되는 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아르파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 적절한 경우에, 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체(예, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 배좌)) 형태를 포함하는 것을 의미하며; 예를 들어, 각 비대칭 센터에 대한 R 및 S 형태, Z 및 E 이중결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 배좌) 혼합물뿐만 아니라 입체화학 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소농축 원자(isotopically enriched atoms)의 존재 하에서만 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 치환 또는 탄소의 13C- 또는 14C-농축 탄소로의 치환을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 화합물은 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 어세이에서 프로브로서 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 구현으로, 제공된 화합물의 워헤드 부, R3는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "비가역적(irreversible)" 또는 "비가역적 인히비터(irreversible inhibitor)"는 실질적으로 비가역적인 방식으로 표적 단백질 키나아제 내의 시스테인 잔기에 공유결합될 수 있는 인히비터(즉, 화합물)를 칭한다. 즉, 가역적 인히비터는 표적 단백질 키나아제에 결합할 수 있으며(하지만, 일반적으로 공유결합을 형성할 수 없음), 이에 따라 표적 단백질 키나아제로부터 분리될 수 있으나, 비가역적 인히비터는 공유결합 형성이 일어나면 실질적으로 표적 단백질 키나아제에 결합된 상태를 유지한다. 비가역적 인히비터는 일반적으로 시간 의존성을 나타내어, 이에 따라 저해율은 그 인히비터가 효소와 접촉되는 시간에 따라 증가한다. 특정 구현으로, 비가역적 인히비터는 공유결합 형성이 일어나면 표적 단백질 키나아제에 실질적으로 결합된 상태를 유지하며, 단백질의 수명 보다 더 긴 기간동안 결합된 상태로 유지될 것이다.
화합물이 비가역적 인히비터로서 작용하는지 확인하는 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려져 있다. 이러한 방법은 이에 한정하는 것은 아니나, 표적 단백질 키나아제를 이용한 화합물의 저해 프로파일의 효소 동역학 분석, 인히비터 화합물의 존재 하에서 개질된 단백질 약물 표적의 질량 분광광도법의 사용, "워시아웃(washout))으로도 알려진 비연속 노출 및 효소의 공유결합 변화를 나타내기 위한 방사능표지 인히비터와 같은 표지의 사용, 뿐만 아니라 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 다른 방법들을 포함한다.
당해 기술분야의 숙련자는 특정 반응성 작용기가 "워헤드(warheads)"로 작용할 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "워헤드" 또는 "워헤드 기"는 본 발명의 화합물 상에 존재하며, 표적 단백질의 바인딩 포켓에 존재하는 (시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유결합으로 변화될 수 있는 다른 잔기들과 같은) 아미노산 잔기에 공유결합할 수 있으며, 이에 따라 그 단백질을 비가역적으로 저해하는 작용기를 칭한다. 본 명세서에 정의되고 기술된 바와 같은 -L-Y 기는 단백질을 공유결합적으로, 그리고 비가역적으로 저해하는 이러한 워헤드 기를 제공하는 것으로 인식될 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "인히비터(inhibitor)"는 측정가능한 친화도로 표적 단백질 키나아제에 바인딩하며, 그리고/또는 저해하는 화합물로서 정의된다. 특정 구현으로, 인히비터는 약 50μM미만, 약 1μM미만, 약 500nM미만, 약 100nM미만, 약 10nM미만, 또는 약 1nM미만의 IC50 및/또는 결합 정수(binding constant)를 갖는다.
본 발명의 화합물은 검출가능한 부에 묶여질 수 있다. 당해 기술분야의 숙련자는 검출가능한 부가 적절한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "적절한 치환체(suitable substituent)"는 검출가능한 부에 공유결합으로 부착될 수 있는 부를 칭한다. 이러한 부는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 몇 가지만 예를 들면, 카르복실레이트 부, 아미노 부, 티올 부 또는 히드록실 부를 함유하는 기를 포함한다. 이러한 부는 제공된 화합물에 직접 부착되거나 테터링 기(tethering group)를 통해 부착될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 일부 구현으로, 이러한 부는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착될 수 있다. 일부 구현으로, 이러한 부는 알킬렌을 이용하여, 선택적으로 구리 촉매의 존재 하에서 아지드의 1,3-시클로 첨가 환화(cycloaddition)를 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학을 이용한 방법은 당해 기술분야에 알려져 있으며, Rostovtsev 등, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 및 Sun 등, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57에 기재된 것들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "검출가능한 부(detectable moiety)"는 용어 "표지(label)"과 교대로 사용되며, 예를 들어, 1차 표지 및 2차 표지와 같이 검출될 수 있는 어느 부에 관한 것이다. 방사능 동위 원소(예, 삼중 수소, 32P, 33P, 35S 또는 14C), 매스-태그(mass-tag) 및 형광 표지와 같은 1차 표지가 추가 변형 없이 검출될 수 있는 신호 발생 리포터 기이다. 또한, 검출가능한 부는 발광성 및 인광성 기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "2차 표지(secondary label)"는 검출가능한 신호의 생성을 위해 2차 중간물의 존재를 필요로 하는 바이오틴 및 다양한 단백질 항원과 같은 부를 칭한다. 바이오틴에 대한 2차 중간물은 스트렙타비딘-효소 컨쥬게이트를 포함할 수 있다. 항원 수준에서, 2차 중간물은 항체-효소 컨쥬게이트를 포함할 수 있다. 일부 형광 기는 비방사 형광 공명 에너지 이송(FRET)의 공정으로 에너지를 다른 기로 이송시키고, 그 2차 기가 검출 신호를 생성하기 때문에 2차 표지로 작용한다.
본 명세서에 사용된 용어 "형광 표지(fluorescent label)", "형광 염료(fluorescent dye)" 및 "형광단(fluorophore)"은 정의된 여기 파장에서 빛 에너지를 흡수하고 다른 파장에서 빛 에너지를 방출하는 부를 칭한다. 형광 표지의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, Alexa Fluor 염료(Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 및 Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카르복시로다민 6G, 카르복시-X-로다민(ROX), 캐스캐이드 블루, 캐스캐이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린(Dialkylaminocoumarin), 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 히드록시쿠마린, IRDyes(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린 488, ㅇ오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카르복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "매스-태그(mass-tag)"는 질량 분광 분석(MS) 검출 기술을 이용하여 독특하게 질량으로 검출될 수 있는 어느 부를 칭한다. 매스-태그의 예는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코틱 산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹시)]메틸 아세토페논 및 이의 유도체를 포함한다. 이러한 매스-태그의 합성 및 이용은 미국 특허 4,650,750호, 4,709,016호, 5,360,8191호, 5,516,931호, 5,602,273호, 5,604,104호, 5,610,020호 및 5,650,270호에 기술되어 있다. 매스-태그의 다른 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 다양한 길이 및 염기 조성의 뉴클레오타이드, 디데옥시뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드, 다양한 길이 및 모노머 조성의 올리고펩타이드, 올리고사카라이드 및 다른 합성 폴리머를 포함한다. 적절한 질량 범위(100-2000 달톤)의 중성 및 하전된(생체분자 또는 합성 화합물) 모두의 매우 다양한 유기 분자가 또한 매스-태그로 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "측정가능한 친화도(measurable affinity)" 및 "측정가능하게 저해하는(measurably inhibit)"이란 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물 및 단백질을 포함하는 시료와 단백질 키나아제를 포함하는 등가 시료 사이의 단백질 키나아제 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
단백질 키나아제 컨쥬게이트
본 발명은 ATP 바인딩 사이트 내의 시스테인 잔기를 함유하는 단백질 키나아제 및 상기 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 인히비터를 포함하는 컨쥬게이트에 관한 것이다. 본 발명의 컨쥬게이트에서, 상기 인히비터는 단백질 키나아제의 활성이 비가역적으로 저해되도록 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내의 시스테인 잔기에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 바인딩된다.
본 명세서에 기재된 컨쥬게이트는 다양한 용도를 갖는다. 예를 들어, 비가역적 인히비터로 처리된 환자로부터 얻어진 생물학적 시료에서 컨쥬게이트 되지 않은 표적 폴리펩타이드에 대한 컨쥬게이트된 표적 폴리펩타이드의 양은 저해하는 폴리펩타이드 활성의 투여량 및 효능을 모니터하기 위한 바이오마커로 사용될 수 있다. 따라서, 비가역적 인히비터가 치료적으로 사용될 경우, 그 컨쥬게이트는 소정의 치료 효과를 얻기 위해 비가역적 인히비터의 투여량을 맞추는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 단백질 키나아제는 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 존재하는 특정 비-보존 시스테인의 존재에 기초하여 분류될 수 있다. 일반적인 비-보존 시스테인은 본 명세서에서 CYS1-CYS13으로 칭하여지며, 본 발명의 컨쥬게이트에서 공유결합 변화에 대한 표적이다. 표 1은 표적 CYS를 갖는 단백질 키나아제, 상기 단백질 키나아제의 아미노산 서열의 서열 코드, 관심있는 시스테인을 포함하는 아미노산 서열 및 상기 아미노산 서열 내의 관심있는 시스테인의 잔기 수를 나타낸다. 예를 들어, 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, CYS1은 JAK3의 Cys945, FGFR1의 Cys619, FGFR2의 Cys622, FGFR3의 Cys613, FGFR4의 CYS607, CKIT의 Cys788, CSFR1의 Cys744, PDGRF-A의 Cys814, FAK2의 Cys545, FLT3의 Cys807, FER의 Cys680, FES의 Cys679, CDKL1의 Cys122, CDKL4의 Cys122, FLT4의 Cys1033, KDR의 Cys1024, FLT1의 Cys1018 및 PDGFR-B의 Cys822를 나타낸다. 마찬가지로, CYS2, CYS3, CYS4, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS11, CYS12 및 CYS13은 표 2에 나타낸 특정 단백질 키나아제 내의 특정 시스테인 잔기를 나타낸다. 단백질 키나아제를 분류하는데 사용되는 표 1에 나타낸 시스테인은 단백질 키나아제 과에서 보존되지 않지만, 나타낸 시스테인들은 CYS1 키나아제와 같이 표 1에 나타낸 단백질 키나아제 그룹을 형성하는 특정 단백질에 공통적이며 그리고, 이러한 특정 단백질에서 발견된다.
[표 1]
Figure pct00003

Figure pct00004

Figure pct00005

Figure pct00006

본 발명의 컨쥬게이트는 단백질 키나아제 또는 이의 일부를 함유한다. 바람직하게, 상기 단백질 키나아제 또는 이의 일부는 인간 단백질 키나아제 또는 이의 일부이다. 그러나, 본 발명은 설치류(마우스, 래트) 또는 영장류(마카크, 침팬지)와 같은 어느 원하는 종으로부터 얻어진 단백질 키나아제 또는 이의 일부를 함유하는 컨쥬게이트를 포함한다. 인간 단백질 키나아제에 대한 서열 코드는 표 1에 제공된다. 본 발명은 표 1에 제공된 데이타베이스 서열과 동일한 서열을 갖는 단백질 키나아제 또는 이의 일부를 함유하는 컨쥬게이트로 한정되지 않는다. 서열 데이타베이스의 아미노산 서열과 다른 특정 키나아제에 대해 둘 이상의 서열이 존재할 수 있음은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 단백질은 동일한 키나아제로서 인식된다. 서열 변이는 대립 변이체 또는 자연적으로 발생하는 돌연변이와 같은 자연 서열 변이에 기인할 수 있다. 본 발명의 컨쥬게이트는 대립 변이체 및 돌연변이 단백질을 포함하는 모든 형태의 단백질 키나아제를 포함한다.
표적 Sys 잔기(CYS1-CYS13) 중 하나와 공유결합을 형성하는 비가역적 인히비터는 선택적으로 상기 표적 시스테인 잔기를 함유하는 단백질 키나아제와 컨쥬게이트를 형성할 수 있다. 본 발명의 컨쥬게이트를 형성하기에 적절한 비가역적 인히비터는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에서 또는 부근에서 바인딩하는 바인딩 부 및 워헤드 부를 포함한다. 본 명세서에 기술된 워헤드 부는 단백질 키나아제의 표적 시스테인과 반응할 수 있으며 기 -L-Y로 제공된다.
일반적으로 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
Prot는 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 시스테인을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 상기 시스테인 잔기의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 시스테인 잔기의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부(modifier moiety)이며; 그리고
X는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
상기 변형 부는 상기 시스테인 잔기의 측쇄와 워헤드 기(-L-Y)의 공유결합에 의해 형성된다. 변형 부는 표적 시스테인과 본 명세서에 기재된 어느 워헤드의 반응에 의해 제공될 수 있다. 본 명세서에 기재된 L 및 Y 성분은 화학식 -L-Y의 워헤드를 제공하도록 다양하게 조합될 수 있으며, 그리고 본 발명의 컨쥬게이트는 시스테인과 본 명세서에 기재된 L 및 Y의 어느 조합물과의 반응 생성물을 포함하는 것을 이해되어야 한다. 일 예로, 상기 변형 부는 표적 시스테인과 -L-Y의 반응에 의해 제공되며, 여기서
L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이며, 여기서:
Q는 공유결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다.
시스테인과 반응하여 변형 부를 형성할 수 있는 -L-Y의 다른 예 및 구현이 본 명세서에 기재된다. 표 2는 시스테인의 측쇄(표 2에 나타낸 구조에서 S-CH2)와 결합된 다수의 비제한적 예의 변형 부의 구조를 나타낸다. 일부 구현으로, 변형 부는 표 2에 나타낸 시스테인의 측쇄(S-CH2)에 결합된 비제한적인 예시의 변형 부들로부터 선택된다. 일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 것들로부터 선택된 구조를 포함한다.
[표 2] 예시적인 변형제들:
Figure pct00007

Figure pct00008

Figure pct00009

Figure pct00010

상기한 바와 같은 컨쥬게이트는 하기 일반 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot.
Prot는 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 시스테인을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 상기 시스테인 잔기의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 시스테인 잔기의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부(modifier moiety)이며; 그리고
X는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
일 견지로, 상기 컨쥬게이트는 CYS1 키나아제, CYS5 키나아제, CYS6 키나아제, CYS7 키나아제, CYS8 키나아제, CYS9 키나아제, CYS10 키나아제, CYS11 키나아제, CYS12 키나아제, CYS13 키나아제 또는 상기 표적 시스테인(즉, CYS1 또는 CYS5-CYS13)을 함유하는 상기 키나아제의 어느 일부를 포함한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내의 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다. 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 다수의 적절한 화학 부는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 또한, 다수의 이러한 화학 부의 바인딩 모드는 알려져 있으며 구조에 기초한 디자인의 통상적인 방법을 사용하여 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 부가적인 부를 디자인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 닐로티닙, 이매티닙, 소라페닙(US 7,235,576), VX-680(US 6,664-247), BI2536(US2006/018182), TAE226(US2008/01322504), PF-573,228, CP-562,271-26, CPP690550 등이 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 잘 알려진 화합물이다. 이러한 화합물, 이의 일부 및 이의 유도체가 예를 들어, 상기 화합물, 이의 일부 또는 이의 유도체에 워헤드를 부착시킴으로써 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 화학 부로서 사용될 수 있다.
본 발명은 CYS1을 포함하는 단백질 키나아제 및 상기 CYS1 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 인히비터를 포함하는 컨쥬게이트에 관한 것이다. 본 발명의 컨쥬게이트에서, 상기 인히비터는 단백질 키나아제의 활성이 비가역적으로 저해되도록 CYS1과 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합된다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS1을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS1의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS1의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS1을 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 JAK3, FGFR(e.g., FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), CKIT, CSFR1, FAK2, FLT3, FER, FES, CDKL1, CDKL4, FLT4, KDR, FLT1, PDGFR(e.g., PDGFR-B), 및 CYS1을 포함하는 상기 키나아제의 어느 일부로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 컨쥬게이트는 CYS1을 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, Prot는 RC*VHRDL(SEQ ID NO:1), KC*IHRDL(SEQ ID NO:2), NC*IHRDL(SEQ ID NO:3), NC*IHRDV(SEQ ID NO:4), NC*VHRDL(SEQ ID NO:5), NC*VHRDI(SEQ ID NO:6), SC*VHRDL(SEQ ID NO:7), CC*IHRDL(SEQ ID NO:8) 또는 NC*IHRDI(SEQ ID NO:9)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며, 여기서 C*는 CYS1이다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다. 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 다수의 적절한 화학 부는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 또한, 다수의 이러한 화학 부의 바인딩 모드는 알려져 있으며 구조에 기초한 디자인의 통상적인 방법을 사용하여 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 부가적인 부를 디자인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 닐로티닙, 이매티닙 및 소라페닙이 C-KIT, PDGFR (PDGFRA, PDGFRB), FLT3, CSF1R 및/또는 KDR과 같이 CYS1을 함유하는 단백질 키나아제의 잘 알려진 인히비터이다. 워헤드가 CYS1에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 컨쥬게이트의 일부 구현으로, Prot는 C-KIT, PDGFR(PDGFRA, PDGFRB), FLT3, CSF1R 또는 KDR이며, 그리고 X는 C-KIT, PDGFR(PDGFRA, PDGFRB), FLT3, CSF1R 또는 KDR에 바인딩하는 닐로티닙, 이매티닙, 소라페닙 또는 이의 일부 또는 이의 유도체이다.
필요에 따라, US 12/132,537(2008년 6월 3일 출원)에 개시된 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 C-KIT 또는 PDGFR과 같은 CYS1 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부로서 사용될 수 있다. 화학식 I, II 및 III를 포함하는 US 12/132,537의 전체 교시 및 이의 상세한 설명이 본 명세서에 참조로 편입된다. CYS1 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 다른 적절한 화학 부는 본 명세서에 기재된 화학식 XVIII - XX의 화합물을 포함한다.
본 발명은 CYS1을 포함하는 단백질 키나아제 및 상기 CYS1 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 인히비터를 포함하는 컨쥬게이트에 관한 것이다. 본 발명의 컨쥬게이트에서, 상기 인히비터는 단백질 키나아제의 활성이 비가역적으로 저해되도록 CYS1과 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합된다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS5를 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS5의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS5의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS5를 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 PFTAIRE1, JNK(e.g., JNK1, JNK2, JNK3) 및 BMPR2, 및 CYS5를 포함하는 상기 키나아제의 어느 일부로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 컨쥬게이트는 CYS5를 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, Prot는 DLC*QYMD(SEQ ID NO:26), NLC*QVIH(SEQ ID NO:27), NLC*QVIQ(SEQ ID NO:28) 및 SLC*KYLSL(SEQ ID NO:29)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며, 여기서 C*는 CYS5인 단백질 키나아제의 적어도 일부를 포함한다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다. CYS5 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 적절한 화학 부는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 VI - VIII, IX, IX-a, X, X-a, XI, XII 및 XII의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS6을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS6의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS6의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS6을 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 TNK1, YES, FGR, SRC, LIMK1, FGFR(e.g., FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4) 및 CYS6을 포함하는 상기 키나아제 중 어느 하나의 일부로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 컨쥬게이트는 CYS6을 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, Prot는 SGC*FGV(SEQ ID NO:30), QGC*FGE(SEQ ID NO:31), TGC*FGD(SEQ ID NO:32), KGC*FGQ(SEQ ID NO:33) 및 EGC*FGQ(SEQ ID NO:34)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며, 여기서 C*는 CYS6인 단백질 키나아제의 적어도 일부를 포함한다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS7을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS7의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS7의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS7을 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 FAK, ALK(e.g., ALK1, ALK2) 및 CYS7을 포함하는 상기 키나아제 중 어느 하나의 일부로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 컨쥬게이트는 CYS7을 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, Port는 GRC*IGEGQFGD(SEQ ID NO:35), VEC*VGKGRYG(SEQ ID NO:36) 및 LEC*VGKGRYG(SEQ ID NO:37)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며, 여기서 C*는 CYS7인 단백질 키나아제의 적어도 일부를 포함한다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다. CYS7 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 적절한 화학 부는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 IV의 화합물 및 공지 화합물 TAE226(US2008/01322504), PF-573,228 및 CP-562,271-26을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS8을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS8의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS8의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS8을 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 ZAP70, CRIK, ERK3, CK1g1, CK1g2 및 CK1g3 및 CYS8을 포함하는 상기 키나아제 중 어느 하나의 일부로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 컨쥬게이트는 CYS8을 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, Port는 GC*GNF(SEQ ID NO:38), GC*GHF(SEQ ID NO:39) 및 GC*GGN(SEQ ID NO:40)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며, 여기서 C*는 CYS8인 단백질 키나아제의 적어도 일부를 포함한다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다. CYS8 키나아제의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하는 적절한 화학 부는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e 및 I-f의 화합물 및 공지 화합물 이매티닙, 닐로티닙 및 CP-562,271-26 및 US 2006/0247246에 개시된 화합물들, 구체적으로 실시예 6의 특정 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS9를 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS9의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS9의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS9를 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 ROR1 또는 CYS9를 포함하는 이의 일부일 수 있다.
상기 컨쥬게이트는 CYS9를 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS10을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS10의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS10의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS10을 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 MELK 또는 CYS10을 포함하는 이의 일부일 수 있다.
상기 컨쥬게이트는 CYS10을 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS11을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS11의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS11의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS11을 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 c-KIT, FMS, RON, FLT3 및 FGR, 및 CYS11을 포함하는 상기 키나아제 중 어느 하나의 일부로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
상기 컨쥬게이트는 CYS11을 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, Prot는 YCC*YG(SEQ ID NO:41), YMC*HG(SEQ ID NO:42) 및 FMC*HG(SEQ ID NO:43)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며, 여기서 C*는 CYS11인 단백질 키나아제의 적어도 일부를 포함한다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다. CYS11의 ATP 바인딩 사이트에 바인딩하기에 적절한 화학 부는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 XIII-a, XIII-b, XIII-c, XIII-d 및 XIV-XVII을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS12를 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS12의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS12의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS12를 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 ALK 키나아제 또는 CYS12를 포함하는 이의 일부일 수 있다.
상기 컨쥬게이트는 CYS12를 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, Prot는 아미노산 서열 AARNCLLTC*PGPGRVAKIGD(SEQ ID NO:44)을 가지며, 여기서 C*는 CYS12인 단백질 키나아제의 적어도 일부를 포함한다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 하기 화학식을 갖는다:
X-M-S-CH2-Prot
여기서, Prot는 CYS13을 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
S-CH2는 CYS13의 측쇄의 황 원자 및 메틸렌 기이며;
M은 상기 CYS13의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성된 변형 부이며; 그리고
X는 CYS13을 함유하는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부이다.
이러한 구현에서, Prot는 B-RAF 또는 CYS13을 포함하는 이의 일부일 수 있다.
상기 컨쥬게이트는 CYS13을 포함하는 성숙 단백질 키나아제 전체 또는 이의 일부를 실질적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, Prot는 아미노산 서열 TKPQLAIVTQWC*EGSSLYHH(SEQ ID NO:45)을 가지며, 여기서 C*는 CYS13인 단백질 키나아제의 적어도 일부를 포함한다.
이러한 구현의 일부 컨쥬게이트는 표 2에 나타낸 부들로부터 선택된 변형 부를 함유한다.
상기 컨쥬게이트는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 어느 적절한 화학 부를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 ATP 바인딩 사이트 내에 시스테인 잔기를 함유하는 단백질 키나아제 및 본 명세서에 개시된 인히비터를 포함하며, 상기 인히비터는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내의 시스테인 잔기에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되어 상기 단백질 키나아제의 활성이 비가역적으로 저해되는 컨쥬게이트에 관한 것이다. 일 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 본 명세서에 개시된 인히비터 및 단백질 키나아제를 포함하며, 여기서 상기 인히비터는 상기 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내의 시스테인 잔기에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합된다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 C-KIT 또는 C-KIT의 CYS1(Cys788)을 포함하는 이의 일부; 및 C-KIT가 비가역적으로 저해되도록 C-KIT의 CYS1(CYs788)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 KDR 또는 KDR의 CYS1(Cys1024)을 포함하는 이의 일부; 및 KDR이 비가역적으로 저해되도록 KDR의 CYS1(Cys1024)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 PDGFRA 또는, PDGFRA의 CYS1(Cys814)을 포함하는 이의 일부; 및 PDGFRA가 비가역적으로 저해되도록 PDGFRA의 CYS1(Cys814)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 PDGFRB 또는, PDGFRB의 CYS1(Cys822)을 포함하는 이의 일부; 및 PDGFRB가 비가역적으로 저해되도록 PDGFRB의 CYS1(Cys822)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 FLT3 또는, FLT3의 CYS1(Cys807)을 포함하는 이의 일부; 및 FLT3가 비가역적으로 저해되도록 FLT3의 CYS1(Cys807)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 CSF1R 또는, CSF1R의 CYS1(Cys744)을 포함하는 이의 일부; 및 CSF1R이 비가역적으로 저해되도록 CSF1R의 CYS1(Cys744)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 B-RAF 또는, B-RAF의 CYS13(Cys532)을 포함하는 이의 일부; 및 B-RAF가 비가역적으로 저해되도록 B-RAF의 CYS13(Cys532)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 FLT3 또는, FLT3의 CYS2(Cys828)을 포함하는 이의 일부; 및 FLT3가 비가역적으로 저해되도록 FLT의 CYS2(Cys828)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 MEK1 또는, MEK1의 CYS2(Cys207)을 포함하는 이의 일부; 및 MEK1이 비가역적으로 저해되도록 MEK1의 CYS2(Cys207)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 II-a, II-b, II-c 또는 II-d의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 JAK3 또는, JAK3의 CYS3(Cys909)을 포함하는 이의 일부; 및 JAK3가 비가역적으로 저해되도록 JAK3의 CYS3(Cys909)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 V의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 PLK1 또는, PLK1의 CYS4(Cys67)을 포함하는 이의 일부; 및 PLK1이 비가역적으로 저해되도록 PLK1의 CYS4(Cys828)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 III의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 FAK 또는, FAK의 CYS7(Cys427)을 포함하는 이의 일부; 및 FAK가 비가역적으로 저해되도록 FAK의 CYS7(Cys427)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 JNK1 또는, JNK1의 CYS5(Cys116)을 포함하는 이의 일부; 및 JNK1이 비가역적으로 저해되도록 JNK1의 CYS5(Cys116)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 VI, VII, VIII, IX, IX-a, X, X-a, XI, XII 또는 XII-a의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 ZAP70 또는, ZAP70의 CYS8(Cys346)을 포함하는 이의 일부; 및 ZAP70이 비가역적으로 저해되도록 ZAP70의 CYS8(Cys346)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d 및 I-f의 화합물을 포함한다.
일부 구현으로, 상기 컨쥬게이트는 RON 또는, RON의 CYS11(Cys1165)을 포함하는 이의 일부; 및 RON이 비가역적으로 저해되도록 RON의 CYS11(Cys1165)에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XIII-a, XIII-b, XIII-c, XIII-d, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물을 포함한다.
3. 단백질 키나아제를 비가역적으로 저해하는 화합물
본 발명은 하나 이상의 단배질 키나아제를 비가역적으로 저해하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 조성물에 관한 것이다. 어느 특정 이론으로 규정하려는 것은 아니나, 본 명세서에 기재된 화합물에서 워헤드 기는 특정 단백질 키나아제의 바인딩 사이트에서 중요한 시스테인 잔기에 공유결합하기에 특히 적합한 것으로 여겨진다. 본 명세서에 기재된 화합물은 적어도 하나의 단백질 키나아제의 인히비터이며, 설명을 위해 편의상 특정 키나아제의 인히비터로 칭하여진다.
A. 워헤드( Warheads )
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식에서 -L-Y로 제공되는 워헤드 기를 포함한다. -L-Y로 제공되는 워헤드 기의 하기 상세한 설명은 본 명세서에 기재된 각각의 화합물 및 화학식에 적용된다. L 및 Y는 다양하게 조합되어 워헤드를 제공할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 기재된 특정 L 및 Y 기는 어느 원하는 조합으로 조합되어 본 명세서에 기재된 화합물의 어느 구현을 위한 워헤드를 제공할 수 있다.
일반적으로, 워헤드는 -L-Y로 제공되며, 여기서:
L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며, 여기서:
Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이다.
특정 구현으로, L은 공유결합이다.
특정 구현으로, L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이다. 특정 구현으로, L은 -CH2-이다.
특정 구현으로, L은 공유결합, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이다.
일부 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 시클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환된다.
특정 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 치환되며, 그리고 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환된다.
일부 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -C(O)-로 치환되며, 그리고 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환된다.
상술한 바와 같이, 특정 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 갖는다. 이러한 2중 결합은 탄화수소 사슬 백본 내에 존재할 수 있으며 또는 백본 사슬에 "외부(exo)"에 존재할 수 있어, 이에 따라 알킬리덴 기를 형성할 수 있음이 당해 기술분야의 숙련자에게 인식될 것이다. 예를 들어, 알킬리덴 분지형 사슬을 갖는 이러한 L 기는 -CH2C(=CH2)CH2-를 포함한다. 따라서, 일부 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 2중 결합을 갖는다. 예시적인 L 기는 -NHC(O)C(=CH2)CH2-를 포함한다.
특정 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -C(O)-로 치환된다. 특정 구현으로, L은 -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)- 또는 -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)OC(O)CH=CH-이다.
특정 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -OC(O)-로 치환된다.
일부 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 C(O)O-로 치환되며, 그리고 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환된다. 일부 구현으로, L은 -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH- 또는 -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-이다.
특정 구현으로, L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)시클로프로필렌-이며, 여기서 각 R은 독립적으로 수소이거나 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이다.
특정 구현으로, L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)시클로프로필렌-이다.
일부 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 3중 결합을 갖는다. 특정 구현으로, L은 2가 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 3중 결합을 가지며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -C-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환된다. 일부 구현으로, L은 적어도 하나의 3중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O- 또는 -OC(O)- 또는 -O-로 치환된다.
예시적인 L 기는 -C=C-, -C=CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C=CCH2CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=CCH2O-, -CH2C(O)C=C-, -C(O)C=C- 또는 -CH2OC(=O)C=C-를 포함한다.
특정 구현으로, L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개의 메틸렌 유닛은 시클로프로필렌으로 치환되며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 독립적으로 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 치환된다. 예시적인 L 기는 -NHC(O)-시클로프로필렌-SO2- 및 -NHC(O)-시클로프로필렌-을 포함한다.
상기 개괄적으로 정의된 바와 같이, Y는 수소, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 각 Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN 또는 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Q는 공유결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-이며; 그리고 Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 구현으로, Y는 수소이다.
특정구현으로, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이다. 일부 구현으로, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐이다. 다른 구현으로, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알키닐이다. 다른 구현으로, Y는 C2 -6 알케닐이다. 다른 구현으로, Y는 C2 -4 알키닐이다.
다른 구현으로, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 이러한 Y 기는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 및 -CH2NO2를 포함한다.
특정 구현으로, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 포화 3-6 원자 모노시클릭 고리이며, 여기서 Y는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 구현으로, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원자 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-2 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예시적인 이러한 고리는 에폭시드 및 옥세탄 고리이며, 여기서 각 고리는 1-2 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
다른 구현으로, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원자 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 이러한 고리는 피페리딘 및 피롤리돈을 포함하며, 여기서 각 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 구현으로, Y는
Figure pct00011
이며, 여기서 각 R, Q, Z 및 Re는 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 구현으로, Y는 포화 3-6 원자 카보시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 구현으로, Y는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 여기서 각 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
특정 구현으로, Y는
Figure pct00012
이며, 여기서 Re는 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 구현으로, Y는 할로겐, CN 또는 NO2로 선택적으로 치환된 시클로프로필이다.
특정 구현으로, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원자 모노시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 구현으로, Y는 부분 불포화 3-6 원자 카보시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 구현으로, Y는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이며, 여기서 각 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 구현으로, Y는
Figure pct00013
이며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
특정 구현으로, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원자 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 구현으로, Y는
Figure pct00014
로부터 선택되며, 여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
특정 구현으로, Y는 0-2 질소를 갖는 6-원자 방향족 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 구현으로, Y는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이며, 여기서 각 각 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 구현으로, Y는
Figure pct00015
로부터 선택되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
다른 구현으로, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 5-원자 헤테로아릴이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 구현으로, Y는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 5 원자 부분 불포화 또는 아릴 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예시적인 이러한 고리는 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 트리아졸, 티아디아졸 및 옥사디아졸이며, 여기서 각 고리는 1-3 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 특정 구현으로, Y는
Figure pct00016
로부터 선택되며, 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
특정 구현으로, Y는 8-10 원자 비시클릭, 포화, 부분 불포화 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다. 다른 견지에 따르면, Y는 9-10 원자 비시클릭, 부분 불포화 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
상기 개괄적으로 정의된 바와 같이, 각 Re 기는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기; 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Q는 공유결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 치환되며; 그리고 Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 구현으로, Re는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 다른 구현으로, Re는 옥소, NO2, 할로겐 또는 CN이다. 일부 구현으로, Re는 -Q-Z이며, 여기서 Q는 공유결합이며, Z는 수소이다(즉, Re는 수소임). 다른 구현으로, Re는 -Q-Z이며, 여기서 Q는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 치환된다. 다른 구현으로, Q는 적어도 하나의 2중 결합을 갖는 2가 C2-6 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 치환된다. 특정 구현으로, Re의 Z 부는 수소이다. 일부 구현으로, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH=CH2이다.
특정 구현으로, 각 Re는 옥소, NO2, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C=CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN 또는 -CH2C(O)CH3로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현으로, Re는 적절한 이탈기, 즉, 친핵성 치환이 이루어지는 기이다. "적절한 이탈(suitable leaving)"은 관심있는 시스테인의 티올 부와 같이 원하는 들어오는 화학 부에 의해 쉽게 치환되는 화학 기이다. 적절한 이탈기는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 참조 예, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. 이러한 이탈기는 이에 한정하는 것은 아니나, 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알킬설포닐옥시, 선택적으로 치환된 알케닐설포닐옥시, 선택적으로 치환된 아릴설포닐옥시, 아실 및 디아조니움 부를 포함한다. 적절한 이탈기의 예는 클로로, 요오드, 브로모, 플루오로, 아세틸, 메탄설포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 니트로-페닐설포닐옥시(노실옥시) 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)를 포함한다.
특정 구현으로, 하기 구현 및 조합의 -L-Y가 적용된다:
(a) L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 시클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환되며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이며; 또는
(b) L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 치환되며; 그리고 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환되며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(c) L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -C(O)-로 치환되며; 그리고 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환되며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(d) L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -C(O)-로 치환되며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(e) L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -OC(O)-로 치환되며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(f) L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)시클로프로필렌이며; 여기서 R은 H이거나 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(g) L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)시클로프로필렌이며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(h) L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 2중 결합을 가지며, L의 적어도 하나의 메틸렌 유닛은 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 치환되며, 그리고 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 치환되며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(i) L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L은 적어도 하나의 3중 결합을 가지며, L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 치환되며, 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(j) L은 -C=C-, -C=CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C=CCH2CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=CCH2O-, -CH2C(O)C=C-, -C(O)C=C- 또는 -CH2OC(=O)C=C-이며; 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(k) L은 2가 C2 -8 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개의 메틸렌 유닛은 시클로프로필렌으로 치환되며, 그리고 L의 1개 또는 2개의 부가적인 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 치환되며, 그리고 Y는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며; 또는
(l) L은 공유결합이며, Y는 하기로부터 선택되며,
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1 -6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알키닐;
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-2 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00017
이며, 여기서, 각 R, Q, Z 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(vii) 포화 3-6 고리 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원자 모노시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00018
, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xiii) 0-2 질소를 갖는 6-원자 방향족 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00020
여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 5 원자 헤테로아릴 고리, 여기서 상기 고리는 1-3 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00021
Figure pct00022
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xvii) 8-10 원자 비시클릭, 포화, 부분 불포화되거나, 또는 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며;
(m) L은 -C(O)-이며, Y는 하기로부터 선택되며,
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-2 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00023
, 여기서, 각 R, Q, Z 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(vii) 포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원자 모노시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00024
, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원자 헤테로시클릭 고리, 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00025
,
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xiii) 0-2 질소를 갖는 6 원자 방향족 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00026
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 5 원자 헤테로아릴 고리, 상기 고리는 1-3 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00027
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xvii) 8-10 원자 비시클릭, 포화, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리, 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며;
(n) L은 -N(R)C(O)-이며, Y는 하기로부터 선택되며,
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-2 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00028
, 여기서, 각 R, Q, Z 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(vii) 포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원자 모노시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00029
, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원자 헤테로시클릭 고리, 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00030
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xiii) 0-2 질소를 갖는 6 원자 방향족 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00031
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 5 원자 헤테로아릴 고리, 상기 고리는 1-3 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00032
Figure pct00033
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xvii) 8-10 원자 비시클릭, 포화, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리, 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며;
(o) L은 2가 C1 -8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며; 그리고 Y는 하기로부터 선택되며,
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-2 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00034
여기서, 각 R, Q, Z 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(vii) 포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원자 모노시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00035
, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원자 헤테로시클릭 고리, 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00036
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xiii) 0-2 질소를 갖는 6 원자 방향족 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00037
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 5 원자 헤테로아릴 고리, 상기 고리는 1-3 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00038
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xvii) 8-10 원자 비시클릭, 포화, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리, 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며;
(p) L은 공유결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이며; 그리고 Y는 하기로부터 선택되며,
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2 -6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 헤테로원자를 갖는 포화 3-4 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-2 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 포화 5-6 원자 헤테로시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00039
, 여기서, 각 R, Q, Z 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(vii) 포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6 원자 모노시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6 원자 카보시클릭 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00040
, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6 원자 헤테로시클릭 고리, 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00041
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xiii) 0-2 질소를 갖는 6 원자 방향족 고리, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00042
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 갖는 5 원자 헤테로아릴 고리, 상기 고리는 1-3 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
Figure pct00043
Figure pct00044
여기서 각 R 및 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같으며; 또는
(xvii) 8-10 원자 비시클릭, 포화, 부분 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리, 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며, 여기서 각 Re은 상기 정의되고 본 명세서에 기재된 바와 같다.
특정 구현으로, Y 기는 하기 표 3에 나타낸 것들로부터 선택되며, 여기서 각 물결 선은 그 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
[표 3] 예시적인 Y 기들
Figure pct00045

Figure pct00046

Figure pct00047

Figure pct00048
여기서, 표 2에 나타낸 각 Re 기는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현으로, R1은 -C=CH, -C=CCH2NH(이소프로필), -NHC(O)C=CCH2CH3, -CH2-C=C-CH3, -C=CCH2OH, -CH2C(O)C=CH, -C(O)C=CH 또는 -CH2OC(=O)C=CH이다. 일부 구현으로, R1은 -NHC(O)CH=CH2 , -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 또는 -CH2NHC(O)CH=CH2으로부터 선택된다.
특정 구현으로, R1은 표 4에 나타낸 것들로부터 선택되며, 여기서 각 물결 선은 그 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
[표 4]. 예시적인 R 1 기들
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
여기서, 각 Re 기는 독립적으로 적절한 이탈기, NO2, CN 또는 옥소이다.
B. ZAP70 인히비터
일 견지로, 본 발명은 화학식 I-a, I-b 또는 I-c의 화합물:
Figure pct00054
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서:
각 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
Rg는 R, OR, 할로겐, -CF3 및 포화, 부분 불포화된 5-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R, OR, 할로겐 또는 -CF3와 선택적으로 치환되는 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며;
각 R은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
X1은 -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH-이며;
고리 A는 포화, 부분 불포화된 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며; 그리고
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 웨헤드에 대한 상세한 설명에 기재된 바와 같다.
일부 구현으로, Rb는 피리미디닐 고리의 5 위치에 결합되며, 상기 화합물은 화학식 I-d, I-e 또는 I-f를 갖는다.
Figure pct00055
화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e 또는 I-f의 화합물의 일부 구현으로, 고리 A는 하기로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00056

특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 ZAP70의 Cys 346에 공유결합할 수 있어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해하는 것을 특징으로 한다.
예시적인 ZAP70 화합물
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
C. FLT3 인히비터
다른 견지로, 본 발명은 화학식 II-a, II-b, II-c 또는 II-d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며,
Figure pct00062
여기서
Wy는 N 또는 C-Rb이며;
W는 N 또는 CH이며;
X는 NH, CH2, O 또는 S이며;
각 Ra, Rb 및 Rc는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHRz로부터 독립적으로 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 수소, 저급 알킬, 저급 알로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz은 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴
Z는 수소 또는 가용화 기(solubilizing group)이며;
고리 A는 포화, 부분 불포화된 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며;
R1 또는 R1'는 -L-Y이며, R1이 -L-Y인 경우, R1'는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHR'이며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHR'인 것을 조건으로 한다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, 상기 화합물은 화학식 II-a, II-b, II-c 또는 II-d를 가지며, Z는 메톡시프로필아미노, 디메틸 아미노이거나 하기로 구성되는 그룹으로부터 선택되며
Figure pct00063
여기서, Rd는 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHRz이다.
특정 구현으로, 상기 화합물은 화학식 II-c 또는 II-b를 가지며, 고리 A는 하기로 구성되는 그룹으로부터 선택되며
Figure pct00064
여기서, W" 및 W'''은 독립적으로 질소 또는 탄소 원자이다. 이러한 구현에서, Z는 메톡시프로필아미노, 디메틸 아미노이거나 하기로 구성되는 그룹으로부터 선택되며
Figure pct00065
여기서, Rd는 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHRz이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 FLT3(Cys 828) 및 MEK1(Cys 207)로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys2 잔기에 공유결합할 수 있어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해하는 것을 특징으로 한다. 특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 FLT3의 Cys 828에 공유결합할 수 있어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해하는 것을 특징으로 한다.
예시적인 FLT3 인히비터
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072

Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079

D. PLK 인히비터
일부 견지로, 본 발명은 화학식 III의 화합물
Figure pct00080
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 또는 -C(O)NRxRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
X는 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
Z는 수소, 저급 알킬 또는 5 또는 6 원자의 포화, 부분 불포화되거나, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하며, 옥소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 선택된 0-3 치환체를 함유하는 방향족 고리이며;
W 및 W1은 독립적으로 N 또는 CH이며;
Wy는 N 또는 C-Rc이며;
Rc는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)Rx 또는 -C(O)NRxRz이며;
R1은 -L-Y이며; 또는
이들에 결합되는 원자들과 함께 취해진 Rc 및 R1은 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하며, 그리고 -L-Y 및 옥소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최대 2개의 다른 치환체로 치환되는 5 또는 6 원자 부분 불포화 또는 방향족 고리를 형성한다.
상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 웨헤드에 대한 상세한 설명에 기재된 바와 같다.
일부 구현으로, Wy는 N-Rc이며, W는 CH이며 W1은 N이다.
일부 구현으로, Wy는 N-Rc이며, 그리고 Rc 및 R1은 함께 취하여
Figure pct00081
를 형성하며,
여기서, R'은 수소, 저급 알킬 또는 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
화학식 III의 화합물의 어느 구현으로, Z는
Figure pct00082
일 수 있으며,
여기서, W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이며, Rf 및 Rd는 독립적으로 수소; R, OR, 할로겐, -CF3 , -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)Rx 또는 -C(O)NRxRz이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 PLK1(Cys 67), PLK2(Cys 96) 및 PLK3(Cys 76)으로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys4 잔기에 공유결합할 수 있어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해하는 것을 특징으로 한다. 특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 PLK1의 Cys 96에 공유결합할 수 있어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해하는 것을 특징으로 한다.
예시적인 PLK 인히비터
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
E. FAK 인히비터
다른 견지로, 본 발명은 화학식 IV의 화합물
Figure pct00087
또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 또는 -C(O)NRxRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R'는
Figure pct00088
이며;
W는 CH 또는 N이며;
Rd는 수소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -CF3 또는 할로겐이며;
Rv는 -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy, or -N(Rx)S(O)2Rz이며;
R1은 -T-L-Y이며; 또는
이들이 결합되는 중개 원자들과 함께 취해진 Ra 및 R1은 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하며, 그리고 -L-Y 및 옥소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최대 2개의 다른 치환체로 치환되는 5 또는 6 원자 부분 불포화 또는 방향족 고리를 형성한다.
T는 부재하거나 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 선택적으로 치환되며;
각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기; 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
Q는 공유결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, or -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 치환되며; 그리고
Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다.
상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 웨헤드에 대한 상세한 설명에 기재된 바와 같다.
일부 구현으로, Ra 및 R1은 함께 취하여
Figure pct00089
를 형성한다.
일부 구현으로, 상기 FAK 인히비터는 화학식 IVa의 화합물
Figure pct00090
또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이며, 여기서
고리 A는 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하며 그리고 -L-Y 및 옥소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최대 2개의 다른 치환체로 치환되는 5 또는 6 원자 부분 불포화 또는 방향족 고리이며;
Ra, Rb, Rc, R1 및 R'는 화학식 IV에 대해 기재된 바와 같다.
다른 구현으로, 상기 FAK 인히비터는 화학식 IVb의 화합물
Figure pct00091
또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Rf는 R, OR, 할로겐, -CF3 , -CN, -C≡C-R, -NRxRy 또는 -C(O)NRxRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
고리 A 및 고리 B는 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원자 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리이며;
L2는 부재하거나, 공유결합, 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환된다. L2가 부재할 경우, 고리 A 및 고리 B는 스피로(spiro) 원자를 통해 융합되거나 연결된다.
Ra, Rb, Rc 및 R'는 화학식 IV에 대해 기재된 바와 같다.
R1은 -L-Y이며; 그리고 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 웨헤드에 대한 상세한 설명에 기재된 바와 같다.
일부 구현으로, 고리 A 및 고리 B는 독립적으로 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 피페라진, 디옥산, 디티안, 모폴린, 피롤리딘, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로티오펜, 벤젠, 피리딘, 피롤, 티오펜이다.
예시적인 FAK 인히비터
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
F. JAK3 인히비터
다른 견지로, 본 발명은 화학식 V의 화합물
Figure pct00097
또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 R, OR, 할로겐 및 -CF3로부터 선택되며;
각 R은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐 또는 저급 할로알키닐이며;
R1 또는 R1'는 -L-Y이며, R1이 -L-Y인 경우, R1'는 수소 또는 저급 알킬이며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 수소 또는 저급 알킬인 것을 조건으로 한다.
상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 각각 수소이다. 특정 구현으로, R1는 -L-Y이다.
특정 구현으로, R1는 -L-Y 부가 JAK3 내의 Cys909에 공유결합될 수 있어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
예시적인 JAK-3 인히비터
Figure pct00098
Figure pct00099

G. JNK 인히비터
1. 화학식 VI
다른 견지로, 본 발명은 화학식 VI의 화합물
Figure pct00100
또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 R, OR, 할로겐 및 -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
고리 A는 포화, 부분 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며;
X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 상기 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
X1은 결합이거나, 또는 포화, 부분 불포화 2가 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, X1은 2가 6 원소 고리이며, 여기서 R1은 X에 결합된 고리 원자에 파라에 결합된다. 이러한 구현의 특정 예에서, X1은
Figure pct00101
이다.
상기 식에서, *는 X에 대한 부착 지점을 나타내며, **는 R1에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현으로, X 및 X1은 모두 결합이며, 고리 A는
Figure pct00102
이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1(Cys 116), JNK2(Cys 116) 및 JNK3(Cys 154)로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys5 잔기에 공유결합될 수 있어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다. 특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1의 Cys 116에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 VI의 예시적인 JNK 인히비터
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105

Figure pct00106

2. 화학식 VII
다른 견지로, 본 발명은 화학식 VII의 화합물
Figure pct00107
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
n은 1, 2 또는 3이며;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R' 및 R''는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
X는 결합이거나, 또는
Figure pct00108
로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
X1은 O, NH 또는 S이며;
W는 CH2 또는 NH이며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, Ra, Rb 및 Rc는 수소이며, Rd는 메틸이며, 그리고 X는
Figure pct00109
이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1(Cys 116), JNK2(Cys 116), 및 JNK3(CYs 154)로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys5 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 VII의 예시적인 JNK 인히비터
Figure pct00110

Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
3. 화학식 VIII
다른 견지로, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물
Figure pct00114
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
n 및 n1은 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R'는 할로겐이며;
X1 및 Z1은 독립적으로 -N(Ry)-C(O)-, -C(O)-N(Ry)-이며;
Z2는 결합이거나, 또는 포화, 부분 불포화 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴이며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, R'는 클로로이며, 그리고 Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소이다.
일부 구현으로, X1은 -N(Ry)-C(O)-이며, n은 3이며, 그리고 Ry 및 Rz는 모두 메틸이다. 부가적인 구현으로, Z1은 -C(O)-N(Ry)-이며, n1은 0이며, 그리고 Z2는 포화 5 또는 6 원자 모노시클릭 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다. 다른 구현으로, Z1은 -C(O)-N(Ry)-이며, 그리고 Z2는 결합이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1(Cys 116), JNK2(Cys 116), 및 JNK3(CYs 154)로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys5 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다. 특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1의 Cys 116에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 VIII의 예시적인 JNK 인히비터
Figure pct00115
Figure pct00116
4. 화학식 IX 및 IX -a
다른 견지로, 본 발명은 화학식 IX 또는 IX-a의 화합물
Figure pct00117
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb, Rc, Rd, Rf 및 Rg는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R'는 수소이며;
X는 결합이거나, 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 치환된다.
고리 A는 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, 상기 화합물은 화학식 IX을 가지며, 여기서 R'는 플루오린이며, Rs는 메톡시이며, 그리고 Rb, Rc, Rd 및 Rf는 각각 수소이다.
다른 구현으로, 상기 화합물은 화학식 IX-a를 가지며, 여기서 R'는 플루오린이며, Ra는 메톡시이며, 그리고 Rb, Rc, Rd 및 Rf는 각각 수소이며, 그리고 고리 A는 6 원자 방향족 고리이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1(Cys 116), JNK2(Cys 116), 및 JNK3(CYs 154)로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys5 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다. 특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1의 Cys 116에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 IX 또는 IX-a의 예시적인 JNK 인히비터
Figure pct00118
Figure pct00119

5. 화학식 X 및 X-a
다른 견지로, 본 발명은 화학식 X 또는 X-a의 화합물
Figure pct00120
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
n은 1, 2 또는 3이며;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R'는 수소이며;
X는 -C(O)NRx- 또는 -NRx-C(O)-이며;
고리 A는 포화, 부분 불포화 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
다른 구현으로, 상기 화합물은 화학식 X을 가지며, 여기서 R1은 플루오린이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소이다.
다른 구현으로, 상기 화합물은 화학식 X-a를 가지며, 여기서 R'는 플루오린이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소이며, 그리고 고리 A는 6 원자 방향족 고리이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1(Cys 116), JNK2(Cys 116), 및 JNK3(CYs 154)로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys5 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다. 특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1의 Cys 116에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 X 및 X-a의 예시적인 JNK 인히비터
Figure pct00121
Figure pct00122

6. 화학식 XI
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XI의 화합물
Figure pct00123
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
X는 -C(O)NRx- 또는 -NRx-C(O)-이며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, X는 -C(O)NRx이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1(Cys 116), JNK2(Cys 116), 및 JNK3(CYs 154)로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys5 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다. 특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1의 Cys 116에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XI의 예시적인 JNK 인히비터
Figure pct00124

Figure pct00125

7. 화학식 XII 및 XII -a
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XII 또는 XII-a의 화합물
Figure pct00126
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R'는 할로겐이며;
X는 -C(O)NRx- 또는 -NRx-C(O)-이며;
고리 A는 포화, 부분 불포화 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, 상기 화합물은 화학식 XII를 가지며, 고리 A는
Figure pct00127
이다.
이러한 구현의 부가적인 예로, R'는 플루오로이며, X는 -C(O)NRx-이며, 그리고 Ra, Rb 및 Rc는 수소이다.
다른 구현으로, 상기 화합물은 화학식 XII-a를 가지며, 여기서 R'는 플루오로이며, X는 -C(O)NRx-이며, 그리고 Rb 및 Rc는 수소이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1(Cys 116), JNK2(Cys 116), 및 JNK3(CYs 154)로부터 선택된 단백질 키나아제 내의 Cys5 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다. 특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 JNK1의 Cys 116에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XII 및 XII-a의 예시적인 JNK 인히비터
Figure pct00128
Figure pct00129

H. RON 인히비터
1. 화학식 XIII -a 및 XIII -b
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XIII-a 및 XIII-b의 화합물
Figure pct00130
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R2는 수소이거나, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
고리 A는 포화, 부분 불포화 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
바람직하게, 화학식 XIII-a 또는 화학식 XIII-b의 화합물에서, X 및 R1을 함유하는 부는 화학식 XIII-a 및 XIII-b에 나타낸 바와 같이 퀴놀린 고리 시스템의 6, 7 또는 8 위치에 결합된다. 보다 바람직하게, X 및 R1을 함유하는 부가 상기 퀴놀린 고리 시스템의 7 위치에 결합되어, 그 화합물은 화학식 XIII-c 또는 XIII-d를 갖는다.
Figure pct00131

화학식 XIII-a, XIII-b, XIII-c 또는 XIII-d의 화합물의 일부 구현으로, X는 결합, -O-, -NH-, -S-, -O-CH2-C≡C-, -NH-CH2-C≡C- 또는 -S-CH2-C≡C-이다.
화학식 XIII-a, XIII-b, XIII-c 또는 XIII-d의 화합물의 일부 구현으로, R2는 페닐 또는 Rf로 치환된 페닐이며, 여기서 Rf는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이다.
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이다.
일부 구현으로, 상기 화합물은 화학식 XIII-d를 가지며, 여기서 X는 -O-이며, 고리 A는
Figure pct00132
로부터 선택된다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 RON의 Cys11 잔기(Cys 1165)에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XIII-a 및 XIII-b의 예시적인 Ron 인히비터
Figure pct00133

Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137

2. 화학식 XIV
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XIV의 화합물
Figure pct00138
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra 및 Rb는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R2는 수소이거나, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, Ra 및 Rb는 모두 수소이며, 그리고 R2는 페닐 또는 Rc로 치환된 페닐이며, 여기서 Rc는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이다. 특정 구현으로, R2는 페닐이다.
일부 구현으로, X는 -O-CH2-CH2-O-, -O-(CH2)3- 또는 -O-(CH2)2-C(CH3)2-이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 RON의 Cys11 잔기(Cys 1165)에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XIV의 예시적인 RON 인히비터
Figure pct00139

Figure pct00140

3. 화학식 XV
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XV의 화합물
Figure pct00141
XV
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R2는 수소 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R3 및 R4는 독립적으로 R, OR, -OH 또는 할로겐이며;
R'는 할로겐이며;
X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, R2는 페닐 또는 Rf, R'' 또는 Rf 및 R''로 치환된 페닐이며, 여기서 Rf는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R''는 할로겐이다. 예를 들어, 일부 구현으로, R2는 p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐 또는 p-요오드페닐과 같은 p-할로페닐이다.
일부 구현으로, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소이며, 그리고 R''은 플루오로이다.
일부 구현으로, R3 및 R4는 각각 수소이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 RON의 Cys11 잔기(Cys 1165)에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XV의 예시적인 Ron 인히비터
Figure pct00142
Figure pct00143

4. 화학식 XVI
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XVI의 화합물
Figure pct00144
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra 및 Rb는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R2는 수소이거나 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, R, OR, -OH 또는 할로겐이며;
R'는 할로겐이며;
R'' 및 R'''은 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, R2는 페닐 또는 Rc로 치환된, R''''으로 치환된 또는 Rc 및 R''''으로 치환된 페닐이며, 여기서 Rc는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R''''는 할로겐이다. 예를 들어, 일부 구현으로, R2는 p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐 또는 p-요오드페닐과 같은 p-할로페닐이다.
일부 구현으로, Ra 및 Rb는 각각 수소이며, 그리고 R'은 플루오로이다.
일부 구현으로, R3 및 R4는 각각 수소이다.
특정 구현으로, 상기 화합물은 화학식 XVI-b 또는 XVI-c를 가지며,
Figure pct00145
여기서, Ra, Rb, Rc, X 및 R1은 화학식 XVI에 정의된 바와 같다. 일부 구현으로, Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 RON의 Cys11 잔기(Cys 1165)에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XVI의 예시적인 Ron 인히비터
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150

5. 화학식 XVI
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XVII의 화합물
Figure pct00151
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
R' 및 R''는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
R1은 -L-Y이다. 상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, R2는 페닐 또는 Rd로 치환된, Rd와 R'''으로 치환된 또는 R'''으로 치환된 페닐이며, 여기서 Rd는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
R''''는 할로겐이다. 예를 들어, 일부 구현으로, R2는 m-클로로페닐, m-플루오로페닐, m-브로모페닐 또는 m-요오드 페닐과 같은 m-할로페닐이다.
일부 구현으로, R' 및 R''는 모두 메틸이다.
일부 구현으로, Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 RON의 Cys11 잔기(Cys 1165)에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XVII 의 예시적인 Ron 인히비터
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154

I. C- KIT , PDGFR , CSF1R , FLT3 , KDR 인히비터
1. 화학식 XVIII
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XVIII의 화합물
Figure pct00155
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
X는 -C(O)-NRxRy- 또는 -NRxRy-C(O)-Rz이며;
R1 또는 R1'는 -L-Y이며; R1이 -L-Y인 경우, R1'는 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 R로 치환된 것을 조건으로 한다.
상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, R1은 -L-Y이다.
바람직한 구현으로, R1'은 -L-Y이며, 그리고 R1은 CF3이다.
일부 구현으로, Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소이다.
일부 구현으로, X는 -C(O)-NRxRy이며, Rx는 수소이며 그리고 Ry는 메틸이다.
특정 구현으로, R1 또는 R1'는 -L-Y 부가 c-KIT, PDGFR, CSF1R, FLT3, 및/또는 KDR의 Cys1 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XVIII 의 예시적인 인히비터
Figure pct00156
Figure pct00157

Figure pct00158
Figure pct00159
J. cKIT , PDGFR 인히비터
1. 화학식 XIX
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XIX의 화합물
Figure pct00160
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
X는 -C(O)-NRxRy- 또는 -NRxRy-C(O)-Rz이며;
W는 O, NH 또는 N-Rc이며;
Rc는 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
R1 또는 R1'는 -L-Y이며; R1이 -L-Y인 경우, R1'는 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 R로 치환된 것을 조건으로 한다.
상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
특정 구현으로, 상기 화합물은 화학식 XIX-a, XIX-b 또는 XIX-c를 갖는다.
Figure pct00161

여기서, X, Ra, Rb, Rc, R1 및 R1'는 화학식 XIX에 정의된 바와 같다. 바람직하게, 화학식 XIX-a, XIX-b 및 XIX-c의 화합물에서, X는 -C(O)-NRxRy이며, 여기서 Rx는 수소이며, Ry는 메틸이다.
화학식 XIX-a 또는 XIX-b의 화합물의 일부 구현으로, Ra 및 Rb는 각각 수소이다. 화학식 XIX-c의 일부 구현으로, Ra 및 Rb는 각각 수소이며, Rc는 메틸이다.
특정 구현으로, R1 또는 R1'는 -L-Y 부가 c-KIT 및/또는 PDGFR의 Cys1 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XIX의 예시적인 화합물
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
2. 화학식 XX
다른 견지로, 본 발명은 화학식 XX의 화합물
Figure pct00168
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 여기서 상기 고리는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 시클로알콕시, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택된 1-4 치환체로 선택적으로 치환되며;
각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
X는 -C(O)-NRxRy- 또는 -NRxRy-C(O)-Rz이며;
또는, Ra 및 X가 이들이 결합되는 원자와 함께 취해져 Rf, Rf1, Rf2 및 Rf3 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성하며;
Rf, Rf1, Rf2 및 Rf3는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 시클로알콕시, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
R1 또는 R1'는 -L-Y이며; R1이 -L-Y인 경우, R1'는 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 R로 치환된 것을 조건으로 한다.
상기 기 -L-Y는 본 명세서에서 상기 워헤드에 대한 상세한 설명에 기술한 바와 같다.
일부 구현으로, X는 -C(O)NRxRy이며, Rx는 수소이며, 그리고 Ry는 메틸이다.
일부 구현으로, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소이다.
일부 구현으로, R1은 -L-Y이며, R1'은 CF3이거나, 또는 R1은 CF3이며 R1'는 -L-Y이다.
일부 구현으로, X 및 Ra는 이들이 결합되는 원자와 함께 취해져 치환된 벤조 고리를 형성하며, 그 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00169
여기서, Rf, Rf1, Rb, Rc, Rd, R1 및 R1'는 화학식 XX에 기재된 바와 같다.
화학식 XX-a의 일부 구현으로, Rf 및 Rf1은 모두 메톡시이다. 다른 구현으로, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소이다. 일부 구현으로, R1은 -L-Y이며, R1'는 CF3이거나 또는 R1은 CF3이며 R1'는 -L-Y이다.
특정 구현으로, R1은 -L-Y 부가 c-KIT 및/또는 PDGF의 Cys1 잔기에 공유결합되어, 이에 따라 그 효소를 비가역적으로 저해할 수 있는 것을 특징으로 한다.
화학식 XX의 예시적인 화합물
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172

4. 사용법, 제형 및 투여
A. 약학적으로 허용되는 조성물
다른 구현에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 표적 단백질 키나아제, 구체적으로는 ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK, RON 또는 이의 돌연변이 중 적어도 하나를 측정가능하게 저해할 정도로 효과적인 것이다. 특정 구현으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK, RON 또는 이의 돌연변이 중 적어도 하나를 측정가능하게 저해할 정도로 효과적인 것이다. 특정 구현으로, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물이 요구되는 환자에게 투여되기 위해 제형화된다. 일부 구현으로, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여용으로 제형화된다.
본 명세서에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 그리고 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클"은 이와 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성의 담체, 보조제 또는 비이클을 칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클은 이에 한정하는 것은 아니나, 이온 교환, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 버퍼 물질, 글리신, 소르빅산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물 지방산의 파셜 글리세라이드 혼합물, 물, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐, 소듐 클로라이드, 아연 염과 같은 염 또는 전해질, 콜로이덜 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 팻(wool fat)을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 유도체"는 받는 자에게 투여될 경우 본 발명의 화합물의 어느 무독성 염, 에스테르, 에스테르나 다른 유도체의 염이 본 발명의 화합물 또는 억제적 활성 대사 산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "억제적 활성 대사 산물 또는 이의 잔기"는 대사 산물 또는 이의 잔기가 또한 ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK, RON 또는 이의 돌연변이 중 적어도 하나에 대한 인히비터임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 흡입 분무, 경피, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식된 저장소(implanted reservoir)를 통해 경구투여되거나 비경구투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 외피내, 담관내, 병소내 및 두개내 주입 또는 투입 기술을 포함한다. 바람직하게, 상기 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다. 멸균 주입가능한 형태의 본 발명의 조성물은 수성이거나 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 서스펜션화제를 이용하여 당해 기술분야에 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주입가능한 제조물은 예를 들어, 1,3-부탄디올에 담긴 용액과 같이 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매에 담긴 멸균 주입가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 특히 허용되는 비이클 및 용매 중에서 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 이용될 수 있다. 또한, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 서스펜션화 매체로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 어느 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히, 이의 폴리옥시에틸레이티드 형태과 같이 천연의 약학적으로 허용되는 오일처럼, 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주입가능한 제조물에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로즈 또는 유사한 분산제와 같이 긴-사슬 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 고형, 액상 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 다른 에멀젼화제와 같은 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제 또는 생체활성 증진제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 이에 한정하는 것은 아니나, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 어느 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 보통 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여시, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 요구될 경우에, 활성 성분은 에멀젼화제 및 서스펜션화제와 함께 혼합된다. 필요에 따라, 특정 감미제, 향료 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
변형적으로, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이는 제제를 실온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액상이어서 직장 내에서 용해되어 약물이 방출되는 적절한 무자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하단 장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 부분 또는 기관을 포함할 경우에 국소 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 각각의 이러한 부분 또는 기관에 대해 쉽게 제조된다.
하단 장관의 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적절한 관장 제형으로 이루어질 수 있다. 국소-경피 팻치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용에 있어서, 제공되는 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 분산된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물의 국소 투여용 담체는 이에 한정하는 것은 아니나, 미네랄 오일, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함한다. 변형적으로, 제공된 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 분산된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체는 이에 한정하는 것은 아니나, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안과용에 있어서, 제공되는 약학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조절된 멸균 염수에 미분화된 현탁액으로 또는 바람직하게 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 사용하거나 또는 사용하지 않고 등장성의 pH 조절된 멸균 염수에 용액으로 제형화될 수 있다. 변형적으로, 안과용으로, 상기 약학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고에 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수에 용액으로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
단일 투여 형태의 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료받는 호스트, 구체적인 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 제공되는 조성물은 인히비터 0.01-100mg/kg 체중/일의 투여량이 이러한 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
어느 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 시기, 배설율, 약물 병용 및 치료 의사의 판단 및 치료받는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 용인에 따라 달라질 것이다. 상기 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 상기 조성물 내의 특정 화합물에 따라 또한 달라질 것이다.
B. 화합물 및 약학적으로 허용되는 조성물의 용도
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 효소의 단백질 키나아제 활성의 저해에 일반적으로 유용하다. 상기 화합물은 예를 들어, 비가역적 인히비터를 사용한 치료의 효능을 평가하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 바와 같은 컨쥬게이트를 형성하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한, 예를 들어 의학 영상에 사용되는 것과 같은 조영제로서 사용될 수 있다. 검출가능한 부 또는 표지를 함유하는 화합물이 표적 단백질 키나아제에 결합할 수 있으며, 형성된 컨쥬게이트의 존재 또는 위치를 검출하는데 사용될 수 있다.
약물 내성은 표적 치료에 대한 중요한 문제로 부각되고 있다. 예를 들어, 약물 내성은 Gleevec® 및 Iressa®, 뿐만 아니라 개발중에 있는 여러 다른 키나아제 인히비터에 대해 보고된 바 있다. 또한, cKit 및 PDGFR 리셉터에 대한 약물 내성이 보고된 바 있다. 비가역적 인히비터는 단백질 키나아제의 약물 내성 형태에 대해 효과적일 수 있음이 보고된 바 있다(Kwak, E. L., R., Sordella 등.(2005). "Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib" PNAS 102(21): 7665-7670).
어느 특정 이론으로 규정하려는 것은 아니나, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제의 약물 내성 형태의 효과적인 인히비터일 수 있는 것으로 여겨진다.
본 명세서에 사용된 용어 "화학 약물 내성"은 약물 표적시 돌연변이의 결과로서 약물 치료에 대한 약물 표적의 민감성 손실을 칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "내성"은 표적 단백질을 코딩하는 와일드 타입 핵산 서열 및/또는 표적 단백질에 대한 인히비터의 저해 효과를 감소시키거나 소멸시키도록 변하게 하는 표적의 단백질 서열의 변화를 칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 저해되며 이에 대해 본 명세서에 기재된 방법이 유용한 키나아제의 예는 ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK, RON 또는 이의 돌연변이를 포함한다.
본 발명에서 표적 키나아제, 특히 ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK, RON 또는 이의 돌연변이의 인히비터로서 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 시험관내 어세이는 인산화 활성 및/또는 후속적인 기능적 결과, 또는 활성화된 표적 키나아제 또는 이의 돌연변이의 ATPase 활성의 저해를 측정하는 어세이를 포함한다. 변형적인 시험관내 어세이는 예를 들어, ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK, RON과 같은 키나아제를 표적하기 위해 바인딩하는 인히비터의 능력을 평가한다. 인히비터 바인딩은 바인딩 전에 인히비터를 방사능 표지하고, 그 인히비터/표적 키나아제 복합체를 분리하고, 그리고 결합된 방사능 표지의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 변형적으로, 인히비터 바인딩은 새로운 인히비터가 알려진 방사성 리간드에 바인딩된 표적 키나아제와 함께 배양되는 경합 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다. 본 발명에서 특정 키나아제 또는 이의 돌연변이의 인히비터로 사용되는 화합물을 분석하기 위한 자세한 조건은 하기 실시예에 제공된다.
단백질 키나아제는 ATP 또는 GTP로부터의 포스페이트기를 단백질 기질 상에 위치한 억셉터 아미노산 잔기(예, 티로신, 세린, 테오닌)로 이동시키는 것을 촉진하는 효소의 일 부류이다. 리셉터 키나아제는 인산화 이벤트를 통한 2차 전달 이펙터들을 활성화시킴으로써 세포 외부의 신호를 내부로 전송하는 작용을 한다. 이러한 신호에 의해 증식, 탄수화물 이용, 단백질 합성, 혈관형성 및 세포 생존을 포함하는 다양한 세포성 프로세스가 촉진된다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 질병 또는 질환의 진행, 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 시작을 지연시키거나 저해하는 것을 칭한다. 일부 구현으로, 치료는 하나 이상의 증상이 발달된 후에 투여될 수 있다. 다른 구현으로, 치료는 증상의 부재시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 증상의 시작 전에 민감한 개체에 (예, 증상 이력을 고려하여 그리고/또는 유전학적 또는 다른 민감성 요인을 고려하여) 투여될 수 있다. 치료는 또한 예를 들어, 이의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해 증상이 해소된 후에 계속 이어질 수 있다.
제공되는 화합물은 예를 들어, ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK, RON와 같은 하나 이상의 표적 키나아제의 인히비터이므로, 따라서, 하나 이상의 상기 표적 키나아제의 활성과 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 구현으로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ZAP-매개, FLT-매개, PLK-매개, FAK-매개, JAK3-매개, JNK-매개 또는 RON-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 "ZAP-매개", "FLT-매개", "PLK-매개", "FAK-매개", "JAK3-매개", "JNK-매개" 또는 "RON-매개" 질환 또는 컨디션은 ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK 또는 RON, 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 어느 질환 또는 다른 유해한 컨디션을 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 구현은 하나 이상의 ZAP70, FLT3, PLK, FAK, JAK3, JNK 및/또는 RON, 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는 것에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 증식성 질환으로부터 선택된 질병 또는 컨디션의 중증도를 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현으로, 본 발명은 암으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다. 일부 구현으로, 상기 암은 고형 종양과 연관된 것이다. 특정 구현으로, 상기 암은 유방암, 교아세포종, 폐암, 머리 및 목의 암, 결장암, 방광암 또는 비-소세포 폐암이다. 일부 구현으로, 본 발명은 편평상피세포암종, 침샘 암종, 난소암종 또는 췌장암으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다. 다른 구현으로, 상기 암은 백혈병, 림프종 또는 골수종과 같은 가용성 종양과 연관된 것이다.
일부 구현으로, 본 발명은 천식, 알레르기, 이식 거부반응, 대숙주성 이식편병(graft versus host disease) 및 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증, 뿐만 아니라 백혈병, 림프종 및 골수종과 같은 고형 및 혈액학적 악성 종양과 같은 하나 이상의 면역학적 또는 과민증 질환의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
치료하고자 하는 특정 컨디션 또는 질병에 따라, 그 컨디션을 치료하는데 일반적으로 투여되는 부가적인 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 특정 질병 또는 컨디션을 치료하는데 일반적으로 투여되는 본 명세서에 사용되는 부가적인 치료제는 "치료하고자 하는 질병 또는 컨디션에 적절한(appropriate for the disease, or condition, being treated)" 것으로 알려져 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 증식성 질병 및 암을 치료하는 화학치료제와 함께 투여된다. 알려진 화학치료제의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 특히 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 플라티늄 유도체, 탁산(예, 파클리탁셀), 빈카 알칼로이드(예, 빈블라스틴), 안트라시클린(예, 독소루비신), 에피포도필로톡신(예, 에토포시드), 시스플라틴, mTOR 인히비터(예, 라파마이신), 메토트렉세이트, 액티노마이신 D, 돌라스태틴 10, 콜히친, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 시클로스포린, 다우노루비신, 테니포시드, 암포테리신, 알킬화제(예, 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸 및 GleevecTM을 포함한다.
다른 구현으로, 본 발명의 화합물은 아바스틴 또는 VECTIBIX와 같은 생물학적 제제와 함께 투여된다.
특정 구현으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 아바렐릭스, 알데스루킨(aldesleukin), Aldesleukin, 알렘투주맵, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 아르세닉 트리옥시드, 아스파라기나아제, 아자시티딘, BCG Live, 베바쿠지맵, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼러스테론, 카펙시타빈, 캄프토테신, 카보플라틴, 카르머스틴, 셀레콕시브, 세턱시맵, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다베포에틴 알파, 다우노루비신, 데닐루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신(중성), 독소루비신 하이드로클로라이드, 드로모스타놀론, 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 에스트라머스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록스우리딘 플루다라빈, 플루베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맵, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맵, 이다루비신, 이포스파미드, 이매티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루토보린, 루프로리드 아세테이트, 레바미솔, 루머스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맵, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마아제, 파가스파가아제, 페그필그라스팀, 페메트렉스드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프로카바진, 퀴나크린, 라부리카아제, 리툭시맵, 사그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레이트, 탤크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시터모맵, 트라스추맵, 트레티노인, ATRA, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸드로네이트 또는 졸드로닉산 중 어느 하나로부터 선택된 항증식제 또는 화학치료제와 함께 투여된다.
또한 본 발명의 인히비터와 함께 혼합될 수 있는 다른 제제의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, Aricept® 및 Excelon®과 같은 알츠하이머 질병용 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘과 같은 파킨슨 질병용 치료제; 베타 인터페론(예, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone® 및 미토산트론과 같은 다발성 경화증 치료용 제제; 알부테롤 및 Singulair®과 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페달, 세로퀄 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 시클로스포린, 타크로리머스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절 및 면역억제제; 아세틸콜린에스테라아제, MAO 인히비터, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제와 같은 신경영양인자; 베타-차단제, ACE 인히비터, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스태틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티르아민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병 제제 및 성장 인자와 같은 혈액질환 치료제; 및 감마 글로블린과 같은 면역결핍 질환 치료제를 포함한다.
특정 구현으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 함께 투여된다.
이러한 부가적인 제제들은 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 변형적으로, 이러한 제제들은 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로 투여되는 경우에, 이러한 2가지의 활성 성분은 동시에, 연속적으로 또는 한 가지를 투여한 후 다른 한 가지를 보통 5시간 내에 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "병용(combination)", "함께(combined)" 및 관련 용어들은 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 연속 투여를 칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 개별 유닛 투여 형태 또는 단일 유닛 투여 형태로 동시에 또는 연속적으로 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 부가적인 치료제 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클을 포함하는 단일 유닛 투여 형태를 제공한다.
담체 물질과 함께 혼합되어 단일 투여 형태를 형성할 수 있는 (상술한 바와 같은 부가적인 치료제를 포함하는 조성물에서) 본 발명의 화합물 및 부가적인 치료제 모두의 양은 치료받는 호스트 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 0.01-100mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
부가적인 치료제를 포함하는 이러한 조성물에서, 부가적인 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로(synergistically) 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 부가적인 치료제의 양은 그 치료제만을 사용하는 모노테라피에서 요구되는 것보다 작을 것이다. 이러한 조성물에서 0.01-1,000μg/kg 체중/일의 부가적인 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 부가적인 치료제의 양은 일반적으로 그 치료제를 활성 성분만으로 포함하는 조성물로 투여되는 양 보다 많지 않을 것이다. 본 명세서에 개시되는 조성물에서 부가적인 치료제의 양은 그 치료제를 치료 활성 성분만으로 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50-100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 또한 인공 기관, 인공 밸브, 인공 이식물, 스텐트 및 카테터와 같은 이식가능한 의료 기구를 코팅하기 위한 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 혈관 스텐트는 재협착(부상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 해소하기 위해 사용된다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 기구를 이용하는 환자들은 응고 형성 또는 혈소판 활성화에 걸릴 위험이 있다. 이러한 원하지 않는 영향들은 키나아제 인히비터를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물로 프리코팅(pre-coating)함으로써 예방되거나 경감될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 기구는 본 발명의 다른 구현이다.
C. 혈관 형성의 저해
본 발명은 혈관 형성을 저해하는 제형 및 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 혈관 형성 표적물의 비가역적 인히비터의 경피 적용, 바람직하게는 국소 적용을 포함한다. 혈관 형성은 새로운 혈관의 성장을 칭하며, 다수의 병리학적 컨디션에 중요한 기여자이다. 예를 들어, 혈관 형성의 역할은 고형 종양의 성장 및 생존 능력을 촉진하고 지지하는 것으로 충분히 입증되어 있다. 혈관 형성은 또한 건선 및 천식과 같은 다른 병리학적 컨디션, 노화 관련 시력 감퇴(AMD), 당뇨 망막증, 당뇨병성 안 부종(diabetic macular edema) 및 미숙아망막증(retinopathy of prematuritv)과 같은 눈의 병리학적 컨디션에 대한 기여자이다.
비가역적 인히비터는 프로-안지오제닉(pro-angiogenic) 단백질의 활성을 저해하여 혈관 형성을 저해하는, 예를 들어, 눈의 혈관 형성과 연관된 눈 질환을 치료하는 효능을 제공한다. 비가역적 인히비터는 표적 단백질의 지속된 저해를 일으킨다. 단백질 활성이 저해되면, 새로운 표적 단백질의 생성을 통해서만 회복된다. 따라서, 비가역적 인히비터에 대한 짧은 노출은 독성 및 부작용에 기여할 수 있으며, 경피 적용을 통해서 달성 및 지속되기에는 어려운, 연장된 기간 동안의 비가역적 인히비터의 포화 투여량을 유지하는 것을 필요로 하지 않고, 지속된 효과를 낼 수 있다.
본 발명은 혈관 형성을 저해시키고자 하는 부분에 국소적으로 하나 이상의 혈관형성 표적 단백질의 비가역적 인히비터를 투여하는 것을 포함하는 혈관 형성 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 하나 이상의 혈관 형성 표적 단백질의 비가역적 인히비터를 이를 필요로 하는 대상자의 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 눈 혈관형성 치료 방법을 제공한다. 적절한 혈관 형성 표적 단백질은 새로운 혈관의 성장에 연루되는 어떠한 단백질을 포함한다. 다수의 키나아제 및 논-키나아제가 혈관 형성에 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 키나아제인 혈관 형성 표적의 예는 VEGF 리셉터 2/KDR, PDGFR(예, PDGFRA, PDGFRB), SRC, FAK, PI3K, MEK, FGFR(예, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), PLK(예, PLK-1, PLK-2, PLK-3) 및 Eph 리셉터를 포함한다. 논-키나아제 혈관 형성 표적은 메티오닌 아미노펩타이드-2 및 Hsp90을 포함한다. 본 발명의 이러한 견지로, 비가역적 인히비터는 시스테인 잔기 또는 어느 다른 적절한 잔기와 공유결합을 형성할 수 있다.
혈관 형성 표적을 저해하는 비가역적 인히비터는 항-VEGF 제와 같은 다른 치료제 또는 다른 항혈관 형성 표적을 저해하는 다른 비가역적 인히비터와 함게 투여될 수 있다. 이러한 접근은 부가적이거나 상승적 효과를 제공할 수 있다. 하나 이상의 제제가 투여될 경우, 이들은 치료 효과가 상당한 중첩되도록 투여되지만 동시에 투여될 필요는 없다. 예를 들어, VEGFA에 바인딩하는 항체의 라니비주맵(ranibizumab) Fab 프레그먼트와 같은 항-VEGF 제가 안내 주사를 통해 약 4-6주 마다 투여된다. 혈관 형성 표적의 라니비주맵 및 비가역적 인히비터를 이용한 병용 치료시, 라니비주맵은 4-6주에 1회 주사에 의해 투여될 수 있으며, 상기 비가역적 인히비터는 예를 들어, 하루에 1회 국소 투여될 수 있다.
일 구현으로, 하나 이상의 혈관 형성 표적을 저해하는 비가역적 인히비터가 투여된다. 이러한 방법을 사용하면, 보다 우수한 치료가 단일 치료제를 이용하여 달성될 수 있다. 이는 제형의 안전성, 효능 및 안정성에 대한 개발 및 시험시 고려되어야만 하는 성분 및 변수의 수를 감소시킴으로써 국소 투여용 제제를 제형화하는 잇점을 제공할 수 있다. 예를 들어, KDR 및 PDGFR을 비가역적으로 저해하는 비가역적 인히비터가 투여될 수 있다.
상기 비가역적 저해제는 국소 투여용으로 제형화된다. 예를 들어, 비가역적 인히비터는 천식을 치료하기 위해 폐로 국소 운반용(예, 건조 분말 또는 액상 제형과 같은 에어로졸)으로, 건선을 치료하기 위해 피부로의 국소 운반용으로 크림, 연고, 로션 등으로서, 또는 안 질환을 치료하기 위해 눈으로의 국소 운반용으로 안과 제형으로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 비가역적 인히비터 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 것이다. 보존제, 및 천연 또는 합성 폴리머와 같이 제형의 점도를 증가시키는 제제와 같은 부가적인 성분들이 또한 존재할 수 있다. 안과 제형은 액체, 연고, 하이드로겔 또는 분말과 같이 어느 적절한 형태일 수 있다.
비가역적 인히비터의 유효량은 예를 들어, 눈, 폐 또는 피부에 국소 투여된다. 국소 투여용으로서 유효량은 혈관 형성 표적의 활성을 실질적으로 저해하기에 충분한 양, 새로운 혈관의 형성을 저해하는 양 또는 질병 진전을 늦추거나 억제하기에 충분한 양과 같은 원하는 효과를 나타내기에 충분한 양이다.
일 견지로, 본 발명은 혈관 형성 표적의 비가역적 인히비터의 유효량을 이를 필요로 하는 대상자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 혈관 형성 관련 눈 질환을 치료하는 방법이다. 상기 비가역적 인히비터는 VEGF 리셉터 2/KDR, PDGFR(예, PDGFRA, PDGFRB), SRC, FAK, PI3K, MEK, FGFR(예, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), PLK(예, PLK-1, PLK-2, PLK-3) 및 Eph 리셉터, 메티오닌 아미노펩타이드-2 및 Hsp90으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단백질의 비가역적 인히비터일 수 있다. 특정 구현으로, 치료받는 대상자는 습성 연령관련 황반 변성, 당뇨 망막증, 당뇨 황반 부종 및 미숙아 망막증에 걸린 자이다. 특정 구현으로, KDR의 비가역적 인히비터 및 PDGFR의 비가역적 인히비터가 투여된다. 다른 특정 구현으로, KDR 및 PDGFR을 저해하는 단일 비가역적 인히비터가 투여된다.
일 견지로, 본 발명은 혈관 형성 표적의 비가역적 인히비터의 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 국소 투여하는 것을 포함하는 건선 치료 방법이다. 상기 비가역적 인히비터는 VEGF 리셉터 2/KDR, PDGFR(예, PDGFRA, PDGFRB), SRC, FAK, PI3K, MEK, FGFR(예, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), PLK(예, PLK-1, PLK-2, PLK-3) 및 Eph 리셉터, 메티오닌 아미노펩타이드-2 및 Hsp90으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단백질의 비가역적 인히비터일 수 있다. 특정 구현으로, 상기 비가역적 인히비터는 피부에 국소 투여된다. 특정 구현으로, KDR의 비가역적 인히비터 및 PDGFR의 비가역적 인히비터가 투여된다. 다른 특정 구현으로, KDR 및 PDGFR을 저해하는 단일의 비가역적 인히비터가 투여된다.
일 견지로, 본 발명은 혈관 형성 표적의 비가역적 인히비터의 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 국소 투여하는 것을 포함하는 천식 치료 방법이다. 상기 비가역적 인히비터는 VEGF 리셉터 2/KDR, PDGFR(예, PDGFRA, PDGFRB), SRC, FAK, PI3K, MEK, FGFR(예, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), PLK(예, PLK-1, PLK-2, PLK-3) 및 Eph 리셉터, 메티오닌 아미노펩타이드-2 및 Hsp90으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 단백질의 비가역적 인히비터일 수 있다. 특정 구현으로, 상기 비가역적 인히비터는 예를 들어, 에어로졸로서 폐에 국소 투여된다. 특정 구현으로, KDR의 비가역적 인히비터 및 PDGFR의 비가역적 인히비터가 투여된다. 다른 특정 구현으로, KDR 및 PDGFR을 저해하는 단일의 비가역적 인히비터가 투여된다.
실시예
실시예 1
N-(4-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐)아크릴아미드 II -1
Figure pct00173

2-(6-클로로-2-메틸티오피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00174

4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘(3.00g, 15.4mmol) 및 2-아미노-티아졸-2-카보니트릴(1.92g, 15.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해하였다. 포타슘 포스페이트 트리베이직을 그 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 용매를 65℃ 진공 하에서 제거하였다. 그 잔류물을 물(50mL)에 용해하였다. 농축 HCl을 이용하여 pH를 4-5로 조절하였다. 그 결과 형성된 고형물을 분리하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정한 다음, 진공 건조하여 붉은 벽돌색의 고형물로서 상기 표제의 화합물을 얻었다(2.397g. 55% 수율).
2-(6-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일아미노) 티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00175

물(30mL)에 담긴 옥손(15.5g, 25.3mmol)의 슬러리를 아세톤(100mL)에 담긴 2-(6-클로로-2-메틸티오피리미딘-4-일아미노) 티아졸-5-카보니트릴(2.39g, 8.42mmol)에 첨가하였다. 그 혼합물을 55℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 온 혼합물을 여과하였다. 아세톤을 진공하에서 여과물로부터 제거하고, 그 결과 형성된 오렌지색 고형물을 여과하고, 물로 세정하고 진공 건조하였다. 그 고형물을 실리카겔의 컬럼의 상부에 올려 놓고 EtOAc로 용출하였다. 상기 표제의 화합물, 오렌지 포옴을 EtOAc로부터 분리하였다(1.56g, 59% 수율).
2-(2-(4-아미노페닐티오)-6-클로로피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00176

2-(2-클로로-6-메탄설포닐-피리미딘-4-일아미노)-티아졸-5-카보니트릴(800mg, 2.53mmol)을 테트라히드로퓨란(40mL) 및 트리에틸아민(0.5mL, 3.6mmol)에 용해하였다. 그 용액을 수 사이클의 진공 및 질소 플러시로 탈기하였다. 그 반응은 N2 하에 이루어졌으며, 4-아미노티오페놀(380mg, 3.04mol)을 테트라히드로퓨란(5mL)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 실온에서, N2 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 체적은 진공 하에서 증발에 의해 약 5mL로 감소하였으며, 잔류 용액을 건조 실리카겔 컬럼(40g)에 적용하였다. 그 컬럼은 헥산:에틸 아세테이트 1:1fh 용출되어 상기 표제의 화합물이 수득되었다(351mg, 38% 수율).
2-(2-(4-아미노페닐티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00177

1-메틸피페라진(2.7mL, 24mmol)을 2-(2-(4-아미노페닐티오)-6-클로로피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴(385mg, 1.07mmol)에 첨가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물(25mL)을 냉각된 반응물에 첨가하고, 그 결과 형성된 고형물을 여과하였다. 그 고형물을 물(2x 10mL)로 세정하고, 45℃에서 3시간 동안 진공 건조하여 상기 표제의 화합물을 얻었다(385mg, 85% 수율).
N-(4-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐)아크릴아미드 II -1
Figure pct00178

테트라히드로퓨란(6mL) 및 트리에틸아민(0.5mL, 1.4mmol)에 담긴 2-(2-(4-아미노페닐티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일) 피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴(150mg, 0.35mmol)의 서스펜션을 N2 하에서 아이스 배스에 냉각하였다. 아크릴로일 클로라이드(0.034mL, 0.42mmol)를 첨가하였다. 20분 후에, 그 반응물을 실온으로 데웠다. 그 반응물을 HPLC에 적용하였다. 2.5시간 후에, 추가의 아크릴로일 클로라이드(0.010mL, 0.11mmol)를 첨가하였다. 6시간 후에, 용매를 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 그 고형물을 물(2 x 2mL)과 함께 가루로 만든 다음, 실온에서 2시간 동안 진공 건조하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 클로로포름:MeOH:암모니아 17:3:0.1로 이용하여 용출하여 상기 표제의 화합물을 얻었다(10.3mg, 6% 수율): MS (ES+) 479 (M+H, 100%); 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) d (ppm): 12.0 ( broad s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 6.44 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 10 Hz) 5.89 (s, 1H), 5.73 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 3.47 (s, 3H), 2.34 (m, 4H), 2.20 (m, 4H).
가역적 레퍼런스 화합물 1
N-(4-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드
Figure pct00179

테트라히드로퓨란(6mL) 및 트리에틸아민(0.1mL, 0.7mmol)에 담긴 2-(2-(4-아미노페닐티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일) 피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴(70mg, 0.16mmol)의 서스펜션을 N2 하에서 아이스 배스에 냉각하였다. 테트라히드로퓨란(1mL)에 담긴 프로피오닐 클로라이드(0.017mL, 0.19mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 그 반응물을 실온으로 데웠다. 50분 후에, 추가의 프로피오닐 클로라이드(0.005mL, 0.055mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 용매를 증발시켜 황백색 고형물을 얻었다. 그 고형물을 물(2 x 2mL) 및 EtOAc와 함께 가루로 만든 다음, 45℃에서 16시간 동안 진공 건조하여 상기 표제의 화합물을 얻었다(56mg, 78% 수율): MS (ES+) 503 (M+Na, 25%), 481 (M+H, 100%); 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) d (ppm): 12.0 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 5.92 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 1.07 (m, 3H, J = 1.5 Hz).
실시예 2
2-(2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴 II -2
Figure pct00180

테르트-부틸 4-(4-클로로-6-(5-시아노티아졸-2-일아미노)피리미딘-2-일티오)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00181

질소 하에 무수 THF(20ml)에 담긴 4-머캅토-피페리딘-1-카르복시산, 테르트-부틸 에스테르(482mg, 2.22mmol(WO2007/030366, pg. 136에 기재된 바와 같이 제조됨)의 교반 용액을 소듐 하이드라이드(60% 분산물, 189mg, 4.72mmol)로 처리하였다. 15분 후에, 2-(6-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일아미노) 티아졸-5-카보니트릴(700mg, 2.22mmol)을 일부로 첨가하고, 그 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 초과량의 시약은 물로 담금질하고, 유기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 물과 에틸 아세테이트로 분할되고, 유기층은 건조되고(MgSO4), 여과되고 진공 하에 농축되었다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼(실리카겔 60, 230-400메쉬, 3:2 헥산:EtOAc)을 통해 용출하여 상기 표제의 화합물, 오렌지색의 비결정 고형물, 250mg(25%)을 얻었다. MS (ES+): (M + Na)+ = 475; 1H-NMR (DMSO-d6):δ d 12.82 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
테르트-부틸 4-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00182

n-부탄올(7ml)에 담긴 테르트-부틸 4-(4-클로로-6-(5-시아노티아졸-2-일아미노)피리미딘-2-일티오)피페리딘-1-카르복실레이트(250mg, 0.55mmol), N-메틸피페라진(0.187ml, 1.66mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸-아민(0.289ml, 1.66mmol)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 슬러리화하였다. 얻어진 생성물을 여과하여 제거하고, 물 및 아세톤으로 세정하여 225mg(79%)의 상기 표제의 화합물을 얻었다. MS (ES+): (M + 1)+ = 517, (M + Na)+ = 539; 1H-NMR (DMSO-d6):δ 12.00 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
2-(2-(피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00183

메탄올(8mL)에 담긴 테르트-부틸 4-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)피페리딘-1-카르복실레이트(292mg, 0.57mmol)를 주위 온도 하에서 19시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액에서 수분간 교반하였다. 연한 베이지색의 비결정 고형물을 수집하여 물로 세정하고 진공 하에서 40-50℃로 건조하여 187mg(79%)의 상기 표제의 화합물울 얻었다. MS (ES+) (M + 1)+ = 417.
2-(2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴 II -2
Figure pct00184

무수 THF(2ml)에 담긴 2-(2-(피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴(225mg)의 용액에, 트리에틸아민(0.188ml, 1.35mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.044ml, 0.54mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼(실리카겔 60, 230-400메쉬, 클로로포름에 담긴 5% 2.0M NH3-메탄올 용액 내지 클로로포름에 담긴 10% 2.0M NH3-메탄올 용액)을 통해 용출하였다. 그 생성물은 트리에틸아민 하이드로클로라이드로 동시 용출하여(co-elute) 발견되었으며, 이 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 물에 교반하였다. 잔류 불용해성 고형물이 수집되었으며, 물로 세정하고 진공 하에 40-50℃에서 건조하여 21.5mg(10%)의 상기 표제의 화합물을 얻었다. MS (ES+): (M + 1)+ = 471; 1H-NMR (DMSO-d6):δ 12.00 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
실시예 3
(E)-2-(2-(1-(4-디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴 II -5
Figure pct00185

N2 하에 0℃에서 5 드롭의 DMF를 함유하는 THF 10mL에 담긴 4-디메틸아미노-부트-2-에노익 산, 하이드로클로라이드(0.322g, 1.944mmol)의 교반 서스펜션에, 옥살릴 클로라이드(0.18mL, 2.063mmol)를 (주사기를 통해) 적가하였다. 가스 형성이 즉시 시작되었다. 그 시료를 ~30분간 0℃에서, ~4시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃에서 재냉각한 다음, THF 50mL에 담긴 2-(2-(피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴(0.405g, 0.972mmol)의 서스펜션을 적가한 후, 트레에틸아민(0.34mL, 2.439mmol)을 적가하였다. 아이스 배스를 제거하고, 그 시료를 실온에서 ~2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 그 시료를 농축하고 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액으로 분할되었다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하고 크로마토그래프에 적용하여(MPLC, 실리카겔, CHCl3에 담긴 10% MeOH 200mL 및 CHCl3에 담긴 1% 농축 암모늄 히드록시드-10% 메탄올) 0.201g(39%)의 상기 표제의 화합물을 황백색 고형물로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ, 1.59 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 11H), 2.36-2.38 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.97-4.01 (m, 2H), 4.19-4.21 (m, 1H), 5.95 (b, 1H), 6.61 (m, 2H), 8.26 (s, 1H) and 12.0 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 528 (M+1, 100%).
실시예 4
2-(2-(1-부트-2-이노일)피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴 II -3
Figure pct00186

N2 하에 0℃에서 THF 5mL에 담긴 2-부티노익산(0.63g, 0.749mmol) 및 트리에틸아민(0.104mL, 0.746mmol)의 교반 용액에, 이소-부틸클로로포메이트(0.097mL, 0.748mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음, THF 20mL에 담긴 2-(2-(피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴(0.250g, 0.600mmol)의 용액을 적가하였다. 그 시료를 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3 용액을 분할하였다. 유기 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래프에 적용하여(실리카겔, CHCl3에 담긴 1% NH4OH-10% MeOH) 0.037g(23%)의 상기 표제의 화합물을 연한 노란색의 고형물로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.35-1.66 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 7H), 2.38 (bs, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.34-3.52 (m, 물 피크를 또한 포함함, ~7H), 3.98 (bs, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) 및 12.10 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 483 (M+1, 100%).
가역적 레퍼런스 화합물 2
2-(2-(1-프로피오닐피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00187

질소 하에 0℃에서 THF 5mL에 담긴 2-(2-(피페리딘-4-일티오)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴(0.200g, 0.480mmol) 및 트리에틸아민(0.20mL, 1.435mmol)의 교반 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.05mL, 0.576mmol)을 첨가하였다. 그 시료를 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3 용액을 분할하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래프에 적용하여(실리카겔, CHCl3에 담긴 1% NH4OH-10% MeOH) 0.169g(74%)의 상기 표제의 화합물을 연한 노란색의 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.99 (m, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 2.0-2.6 (m, DMSO를 또한 함유함, ~11H), 2.97 (m, 1H), 3.2-3.6 (m, 물을 또한 ㅎ함유함, ~5H), 3.81-4.19 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) 및 12.06 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 473 (M+1, 100%).
실시예 5
N-(2-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)에틸)아크릴아미드 II -4
Figure pct00188

테르트-부틸 2-(4-클로로-6-(5-시아노티아졸-2-일아미노)피리미딘-2-일티오)에틸카바메이트
Figure pct00189

질소 하에 실온에서 THF 50ml에 담긴 2-(6-클로로-2-메탄설포닐피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카보니트릴(2.80g, 8.87mmol) 및 트리에틸아민(3.1mL, 22.24mmol)의 교반 용액에 THF 10mL에 담긴 Boc-시스테아민(2.00g, 11.28mmol)의 용액을 적가하였다. 그 반응물을 4시간 동안 교반하고, 농축한 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3 용액을 분할하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 각색 오일 및 고형물을 얻었다. 그 시료를 EtOAc 30mL 내로 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 그 고형물을 냉 EtOAc로 세정하고, 진공 건조하여 1.44g(39%)의 상기 표제의 화합물을 황갈색의 고형물로서 얻었다. MS (APCI) m/z 435/437 (M+23, 100/43%), 413/415 (M+1, 10/4%) 및 357/359 (M-55, 20/8%). TLC (SiO2, 헥산에 담긴 50% EtOAc), Rf 0.37에서 단일 성분.
테르트-부틸 2-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)에틸카바메이트
Figure pct00190

밀봉된 바이얼 내에 EtOH 20mL에 담긴 테르트-부틸 2-(4-클로로-6-(5-시아노티아졸-2-일아미노)피리미딘-2-일티오)에틸카바메이트(1.44g, 3.48mmol), 1-메틸피페라진(0.48mL, 4.32mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.30mL, 7.46mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 시료를 냉각하고, 여과하였다. 그 고형물을냉 EtOH로 세정하고 진공 건조하여 1.16g(70%)의 상기 표제의 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (APCI) m/z 477 (M+1, 100%). TLC (SiO2, 10% MeOH in CHCl3), Rf 0.28에서 단일 성분.
2-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)에틸아민
Figure pct00191

N2 하에 실온에서 CH2Cl2 20ml에 담긴 테르트-부틸 2-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)에틸카바메이트(1.13g, 2.37mmol)의 교반 서스펜션을 트리플루오로아세트산 20mL로 처리하였다. 첨가시 모든 고형물은 용액으로 되었다. 그 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 짙은 갈색 오일로 진공 하에 농축하였다. 그 잔류물을 포화 NaHCO3 용액을 이용한 염기화로 고형물을 생성하였다. 그 시료를 실온에서 ~2시간 동안 교반하고, 물로 세정하고, 진공 건조하여 0.913g(>100%)의 상기 표제의 화합물을 연한 갈색 고형물로 얻었다.
N-(2-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)에틸)아크릴아미드 II -4
Figure pct00192

N2 하에 0℃에서 THF 25mL에 담긴 2-(4-(5-시아노티아졸-2-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)에틸아민(0.473g, 1.256mmol) 및 트리에틸아민(0.35mL, 2.51mmol)의 교반 서스펜션에 아크릴로일 클로라이드(0.13mL, 1.60mmol)를 첨가하였다. 그 시료를 밤새 실온으로 서서히 데워지도록 한 다음, EtOAC 및 1N NaOH 용액으로 분할하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 크로마토그래프에 적용하여(실리카겔, CHCl3에 담긴 1% 농축 NH4OH-10% MeOH) 상기 표제의 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12-2.61 (m, 또한 DMSO를 함유함, ~7H), 3.16-3.67 (m, 또한 물을 함유함, ~8H), 5.59-5.61 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.19-6.21 (m, 2H), 8.24 9s, 1H) and 8.37 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 431 (M+1, 100%).
실시예 6
N-(4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(4-메틸피페리아진-1-일)피리미딘-2일티오)페닐)아크릴아미드 II -53
Figure pct00193

4,6-디클로로-2-메틸설포닐 피리미딘
Figure pct00194

4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리딘(24g, 0.123mol)을 교반 및 아이스 배스 하에서 CH2Cl2 500ml에 용해하였다. 메타-클로로페록시벤조산(약 0.29mol)을 40분의 기간에 서서히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석한 다음, 50% NaS2O3/NaHCO3 용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl로 세정하고, MgSO4를 통해 건조한 다음 여과하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 약 24g의 상기 표제의 화합물을 연한 자주색 고형물로서 수득하였다.
테르트-부틸 N-(4-머캅토페닐)카바메이트
Figure pct00195

4-아미노티오페놀(25g, 0.2mol)을 EtOAc 250ml에 용해하였다. 그 용액을 아이스 배스로 냉각하고, 디-t-부틸디카보네이트(48g, 0.22mol)을 교반하면서 적가하였다. 1시간 교반 후, 물(200ml)에 담긴 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 뱀새 교반하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4를 통해 건조한 다음 여과하였다. 진공 하에서 유기 용매를 제거하여 약 68g의 황색 오일을 수득하였으며, 이는 헥산으로 처리되어, 약 50g의 상기 표제의 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
테르트-부틸 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일티오)페닐카바메이트
Figure pct00196

t-BuOH 150ml에 담긴 테르트-부틸 N-(4-머캅토페닐)키바메이트(5g, 0.022mol) 및 4,6-디클로로-2-메틸설포닐피리미딘(5g, 0.026mol)의 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열한 다음, NaOAc(0.5g)을 첨가하였다. 그 반응물을 추가 14시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기층을 K2CO3 용액 및 포화 수성 NaCl로 연속적으로 세정하고, MgSO4를 통해 건조한 다음 여과하였다. 용매를 제거하여 약 5g의 상기 표제의 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
테르트-부틸 4-(4-클로로-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일티오)페닐카바메이트
Figure pct00197

DMF 1ml에 담긴 테르트-부틸 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일티오)페닐카바메이트(100mg, 0.27mmol), 3-메틸-5-아미노-1H-피라졸(28.7mg, 0.3mmol), 디이소프로필에틸아민(41.87mg) 및 NaI(48.6mg, 0.324mmol)의 용액을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각하고 에틸 아세테이트 20mL로 희석한 다음, 유기층을 물 및 포화 수성 NaCl로 연속적으로 세정하고, MgSO4를 통해 건조한 다음 여과하였다. 용매를 제거하여 약 120mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이는 실리카겔(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 64mg의 상기 표제의 화합물을 수득하였다.
테르트-부틸 4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐카바메이트
Figure pct00198

테르트-부틸 4-(4-클로로-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일티오)페닐카바메이트(61mg, 0.14mmol)과 메틸피페라진 1ml의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20mL로 희석하였다. 유기층을 물로 세정하고, MgSO4를 통해 건조한 다음 여과하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 연한 갈색 고형물로서 약 68.2mg의 조 생성물을 수득하였으며, 이는 실리카겔(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 49.5mg의 상기 표제의 화합물을 수득하였다. MS(M+H+): 497.36.
2-(4-아미노페닐티오)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00199

MeOH 5ml에 담긴 테르트-부틸 4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐카바메이트(44.5mg)의 용액을 5N HCl로 처리하였다. TLC가 출발 물질이 남아있지 않은 것을 나타낼 경우에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세정하고, MgSO4를 통해 건조한 다음 여과하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 약 32.1mg의 상기 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 6.00 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 2.38 (m, 4 H), 2.20 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.52 (s, 6 H), MS (M+H+): 397.18.
N-(4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2일티오)페닐)아크릴아미드 II -53
Figure pct00200

아크릴로일 클로라이드(6.85mL, 7.33mg, 0.081mmol)를 CH2Cl2 3ml에 담긴 2-(4-아미노페닐티오)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(32.1mg, 0.081mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3 용액, 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4를 통해 건조한 다음 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이는 실리카겔로 정제되어 20mg의 생성물을 얻었다. MS(M+H+): 451.36.
실시예 7
4-(4-(3-(4-아크릴아미도-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -11
Figure pct00201

C,C'-비스-테르트-부틸 N-4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)이미노디카보네이트
Figure pct00202

1,4-디옥산(50mL)에 용해된 4-니트로-2-트리플루오로메틸아닐린(4.12g, 20mmol)의 교반 용액에 실온에서 4-DMAP(1.22g, 10mmol) 및 Boc 무수물(13.13g, 50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 감암 하에 농축하고, 그 잔류물을 EtOAc(25mL)에 용해하였다. 이를 10% 시트르산 용액(5mL), 물(5mL) 및 포화 수성 NaCl(2mL)로 세정하였다. Na2SO4에 걸쳐 건조한 다음, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이는 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 페트 에테르, 에틸 아세테이트, 6/4)로 정제하여 5.3g(13mmol)의 비스-Boc 중간물을 희미한 황색 고형물로 수득하였다. 이 물질을 메탄올 50mL에 용해하였다. 질소 분위기 하에서 이 용액에 아세트산(3mL)을 첨가한 다음 철 분말(1.71g, 19.4g-atom)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, celite® bed를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 그 잔류물을 EtOAc(30mL)로 희석하였다. 이를 물(2mL) 및 포화 수성 NaCl(2mL)로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 페트 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)에 의해 더욱 정제하여 3.19g의 상기 표제의 화합물을 황백색 고형물로서 수득하였다.
4-(4-(3-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00203

톨루엔(5mL)에 담긴 C,C'-비스-테르트-부틸 N-4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)이미노디카보네이트(0.5g, 1.32mmol) 및 Et3N(0.6mL, 5.97mmol)의 교반 용액에 포스젠(톨루엔에 용해된 20% 용액, 0.91mL, 1.85mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 환류로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 4-(4-아미노페녹시)-N-메틸-2-메틸-2-피리딘카르복스아미드(0.32g, 1.32mmol)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 퓸-후드에서 물(5mL)로 반응을 담금질하고, EtOAc(2x20mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화 수성 NaCl(15mL)로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 감압 하에서 농축하여 0.62g의 상기 표제의 화합물을 수득하였다.
4-(4-(3-(4-아크릴아미도-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -11
Figure pct00204

DMF(5mL)에 담긴 4-(4-(3-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(0.1g, 0.22mmol) 및 피리딘(0.035g, 0.45mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.03g, 0.33mmol)를 첨가하였다. 그 반응물을 실온으로 되도록 하고, 12시간 추가로 교반하고, 냉 얼음수(10mL)로 담금질하고, EtOAc(2x20mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물은 포화 수성 NaCl 용액(5mL)로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 XVIII-11ㅇ0.을 얻었다. 이러한 조 생성물을 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 다음 prep. HPLC에 의해 18mg의 상기 표제의 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (MeOD) δ ppm : 2.94 (s, 3H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.76 & 17.16 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 10.28 & 17.16 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.6 & 5.94 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 2.24 & 8.48 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H); LCMS : m/e 501 (M+2)
실시예 8
(E)-4-(4-(3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -12
Figure pct00205

CH3CN(2.0mL)에 용해된 4-디메틸아미노-2-부테노익산(0.186g, 1.12mmol)의 교반 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(0.171g, 1.34mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1/2시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 최종적으로 이를 45℃에서 5분간 가열하고, 냉각하고, 그 반응 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 취하였다.
0℃의 NMP에 담긴 4-(4-(3-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(0.1g, 0.224mmol)의 교반 용액에 상기로부터 얻어진 4-디메틸아미노부트-2-에노일 클로라이드를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 2시간 동안 0-10℃에서 교반하고, 냉수(10mL)로 담금질하고, 트리에틸아민으로 염기화하고, 디클로로메탄(3x10mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물(10mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(10mL)로 연속적으로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 이를 감압 하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(중성 Al2O3, CHCl3/MeOH, 99/1)에 의해 정제하여 연한 황색 고형물로서 상기 표제의 화합물(0.04g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm : 2.17 (s, 6H), 2.77 (d, J = 4.84 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 14.84 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 5.92 & 15.44 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 3H), 8.00 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.77 (q, J = 4.52 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); LCMS : m/e 557.2 (M+1).
실시예 9
4-(4-(3-(4-(2-클로로아세트아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -13
Figure pct00206

드라이 THF(10mL)에 용해된 4-(4-(3-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(0.15g, 0.34mmol) 및 Et3N(0.05g, 0.51mmol)의 교반 용액에 클로로아세틸 클로라이드(0.045g, 0.404mmol)를 N2 하에서 0℃에서 적가하였다. 그 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에서 농축하고, 물(10mL)로 담금질 하고, 그 혼합물을 EtOAc(2x25mL)로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 추출물을 물(10mL), 포화 수성 NaCl(10mL)로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피(Al2O3, CHCl3/MeOH 혼합물)에 의해 정제하여 크림색 고형물로서 상기 표제의 화합물(0.025g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm : 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 3H), 8.20 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70-8.80 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); LCMS : m/e 522.2 (M+1).
실시예 10
4-(4-(3-(4-(2-클로로프로피온아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -14
Figure pct00207

THF(5mL)에 용해된 4-(4-(3-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(0.15g, 0.34mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.07mL, 0.51mmol)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이에 동일한 온도에서 2-클로로프로피오닐 클로라이드(0.064g, 0.51mmol)를 적가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 되도록 한 다음, 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(5mL)로 희석하고, 물(2mL), 포화 수성 NaCl 용액(2mL)으로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 이를 여과한 다음, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 상기 표제의 화합물(0.01g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ ppm : 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 4.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70-8.80 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); LCMS : m/e 536.1 (M+1).
가역적 레퍼런스 화합물 3
4-(4-(3-(4-프로피온아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00208

DMF(2mL)에 용해된 4-(4-(3-(4-아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(0.1g, 0.23mmol) 및 Et3N(0.04g, 0.43mmol)의 교반 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.023g, 0.25mmol)를 적가하였다. 그 반응물을 실온으로 되도록 하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 농축하고, 그 잔류물을 물(2mL)에 취하고, EtOAc(2x20mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 포화 수성 NaCl 용액(5mL)으로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 이를 감압 하에서 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 230-400, CHCl3/MeOH의 혼합물)에 의해 정제하여 황백색 고형물로서 상기 표제의 화합물(0.024g)을 수득하였다. 1H NMR (MeOD) δ ppm: 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.63-7.66 (dd, J = 2.32 & 8.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.64 Hz, 1H); LCMS: m/e 503.2 (M+1)
실시예 11
4-(4-(3-(3-아크릴아미도)-4-클로로페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -15
Figure pct00209

C,C'-비스-테르트-부틸 N-3-니트로-5-클로로페닐)이미노디카보네이트
Figure pct00210

1,4-디옥산(50mL)에 용해된 3-니트로-5-클로로아닐린(3g, 17.4mmol)의 교반 용액에 실온에서 4-DMAP(1g, 8.7mmol) 및 Boc 무수물(9.5g, 43.6mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 그 잔류물을 EtOAc(25mL)에 용해하였다. 이를 10% 시트르산 용액(5mL), 물(5mL) 및 포화 수성 NaCl(2mL)로 세정하였다. Na2SO4에 걸쳐 건조한 다음, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 페트 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)에 의해 정제하여 흐린 황색 고형물로서 상기 표제의 화합물 4.24g을 수득하였다.
(2) C,C'-비스-테르트-부틸 N-3-아미노-5-클로로페닐)이미노디카보네이트
Figure pct00211

메탄올(25mL)에 용해된 C,C'-비스-테르트-부틸 N-3-니트로-5-클로로페닐)이미노디카보네이트의 교반 용액에 질소 분위기 하에서 아세트 산(2.5mL)을 첨가하고, 철 분말(0.45g, 7.6g-atom)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, celite® bed를 통해 여과하였다. 그 여과물을 감압 하에서 농축하고, 그 잔류물을 EtOAc(10mL)로 희석하였다. 이를 물(2mL) 및 포화 수성 NaCl(2mL)로 세정하였다. Na2SO4에 걸쳐 건조한 다음, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 페트 에테르/에틸 아세테이트, 6/4)에 의해 정제하여 흐린 황백색 고형물로서 상기 표제의 화합물 1.1g을 수득하였다.
4-(4-(3-(3-비스-테르트-부톡시카보닐아미노)-4-클로로페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00212

CH2Cl2(5mL)에 용해된 4-(4-아미노페녹시)-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드(0.36g, 1.4mmol)의 교반 용액에 0℃에서 포스겐 용액(톨루엔에 용해된 20% 용액, 1.01g, 2.19mmol)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0℃로 냉각하고, 여기에 Et3N(0.44g, 4.38mmol)을 첨가하였다. 그 다음, TLC 분석시 출발 물질이 없는 것으로 나타날 경우에 그 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, C,C'-비스-테르트-부틸 N-3-아미노-5-클로로페닐)이미노디카보네이트(0.5g, 1.4mmol)를 이에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 되도록 한 다음, 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(2mL)로 담금질하고, 디클로로메탄층을 분리하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 여과한 다음, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 정제하여 갈색 고형물로서 상기 표제의 화합물 0.4g을 수득하였다.
4-(4-(3-(3-아크릴아미도)-4-클로로페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -15
Figure pct00213

CH2Cl2(5mL)에 용해된 4-(4-3-(3-비스-테르트-부톡시카보닐아미노)-4-클로로페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(0.35g, 0.59mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA(0.195g, 1.71mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 NaHCO3 용액(5mL)으로 담금질하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 여과한 다음, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 정제하여 연한 갈색 고형물로서 상기 아미노 중간물(0.15g)을 수득하였다. 이 물질을 NMP(3mL)에 용해하고, 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.05g, 0.54mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2(2mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(1mL), 물(1mL), 포화 수성 NaCl 용액(1mL)로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 여과한 다음, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 클로로포름/메탄올, 9/1)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 상기 표제의 화합물(0.07g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.77 (d, J = 4.84 Hz, 3H), 5.78 (dd, J = 1.8 & 10.12 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.84 & 16.96 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.16 & 16.92 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.76-8.81 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); LCMS: m/e 464 (M+1).
실시예 12
4-(4-(3-(4-(N-메틸아크릴아미도)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -16
Figure pct00214

테르트-부틸 N-메틸-N-(4-니트로페닐)카바메이트
Figure pct00215

0℃에서 THF(6.0mL)에 용해된 NaH(파라핀 오일에 용해된 60% 분산물)(251mg, 6.28mmol)의 교반 용액에 THF(4.0mL)에 용해된 테르트-부틸 N-(4-니트로페닐)카바메이트(1.0g, 4.19mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반하고, 이에 메틸 요오드(590.8mg, 4.19mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 냉각하고, 냉 얼음수(10.0mL)로 담금질하고, EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 추출물을 물(50mL), 포화 수성 NaCl(50mL)로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조하고, 농축하고, 감압하였다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 헥산/에틸아세테이트 90/10)에 의해 추가 정제하여 황색 고형물로서 상기 표제의 화합물(300mg)을 수득하였다.
테르트-부틸 N-메틸-N-(4-아미노페닐)카바메이트
Figure pct00216

EtOAc(5mL)에 용해된 테르트-부틸 N-메틸-N-(4-니트로페닐)카바메이트(0.090g, 0.356mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.012g)를 첨가하고, 그 혼합물을 H2 분위기(1.5Kg 수소압) 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 celite®의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 고동색의 점성 오일로서 상기 표제의 화합물(42mg)을 수득하였다.
4-(4-(3-(4-테르트-부톡실카보닐메틸아미노페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00217

톨루엔(4mL)에 용해된 테르트-부틸 N-메틸-N-(4-아미노페닐)카바메이트(0.2g, 0.89mmol) 및 Et3N(318mg, 3.14mmol)의 교반 용액에 0℃의 포스겐(톨루엔에 용해된 20% 용액, 0.85mL, 1.61mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 이에 4-(4-아미노페녹시)-N-메틸-2-피리딘카복사미드(0.218g, 0.89mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 4시간 동안 다시 환류하였다. 그 혼합물을 퓸 후드에서 물(5mL)로 담금질하고, EtOAc(2x20mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 포화 수성 NaCl(15mL)로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조하고, 농축하고, 감압하였다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 60-120, 헥산/에틸아세테이트 60/40)에 의해 추가 정제하여 황색 고형물로서 상기 표제의 화합물(78mg)을 수득하였다.
4-(4-(3-(4-메틸아미노페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00218

CH2Cl2(2.5mL)에 용해된 4-(4-(3-(4-테르트-부톡실카보닐메틸아미노페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(76mg, 0.154mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(0.38mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 이를 얼음 냉수(3mL)로 담금질하고, 10% NaHCO3로 염기성화하였다. 이를 EtOAc(2x25mL)로 추출하였다. 혼합된 EtOAc 추출물을 포화 수성 NaCl(5mL)로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조하고, 농축하고, 감압하여 상기 표제의 화합물(24mg)을 수득하였다.
4-(4-(3-(4-(N-메틸아크릴아미도)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 XVIII -16
Figure pct00219

0℃에서 NMP(1.0mL)에 용해된 4-(4-(3-(4-메틸아미노페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(20mg, 0.051mmol)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(11.53mg, 0.127mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 되도록 하고, 이 온도에서 90분간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물(2mL)로 담금질하고, 10% NaHCO3로 염기성화하고, 디클로로메탄(2x10mL)로 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2 추출물을 물(5mL)로 세정한 다음, 포화 수성 NaCl(5mL)로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 230-400, MeOH/CHCl3: 1/99)로 추가 정제하여 상기 표제의 화합물(5mg)을 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 5.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 6.35 (bd, J = 17.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.07-7.12 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H); LCMS: m/e 446 (M+1).
실시예 13
4-{4-[4-(2-클로로-아세틸)-피페라진-1-일]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(III-26)
상기 표제의 화합물은 하기한 바와 같은 단계 및 중간물에 따라 제조되었다.
Figure pct00220

단계 1: 중간물 13a
Figure pct00221

N2 하에서, 0℃에서 디클로로메탄-메탄올(v/v 1/1) 20mL에 용해된 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 500mg(2.31mmol) 및 아연 브로마이드 780mg(3.46mmol)의 교반 용액에 N-메틸-피롤리디논(NMP) 10mL에 용해된 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤젠아미드 526mg(2.0mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 교반 후, LC-MS는 원하는 MS m/z = 444.1(ES+)을 갖는 단계 1 반응의 완료를 나타내었다. 중간물 13a의 수분 민감도에 기인하여, 반응 혼합물은 4 분액(각각 0.5mmol)으로 나뉘고, 직접 다음 단계에 사용되었다.
단계 2: 중간물 13b
Figure pct00222

일 분액에, N-Boc-피페리진(0.75mmol) 및 무수 K2CO3 100mg을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼합물을 EtOAc 50mL로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 에테르-헵탄에 현탁시켰다. 백색 고형물이 원하는 생성물 13b(120mg)로서 여과되어 수득되었다. MS m/z=594.2(ES+).
단계 3: 중간물 13c
Figure pct00223

무수 디클로로메탄에 용해된 중간물 13b(202μmol) 120mg의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 2mL를 첨가하였다. 30분 후, LC-MS는 de-Boc 프로텍션, MS m/z=492.2(ES+)의 완료를 나타내었다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 메탄올/DCM으로 수회 공증발시켜(co-evaporate) 트리플루오로아세트산의 완전한 제거를 확실히 하였다. 그 잔류물은 중간물 13c이었으며, 이는 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
단계 4: 4-{4-[4-(2- 클로로 -아세틸)-피페라진-1-일]-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 }-3- 메톡시 --N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 ( III -26)
Figure pct00224

무수 디클로로메탄 2mL 및 N,N-디메틸아세트아미드 1mL에 용해된 중간물 13c(100μmol), 피리딘 250μL의 교반 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드 150μL를 첨가하였다. 10분 후, LC-MS는 아실화의 완료를 나타내었다. 그 반응 혼합물을 농축하고, pre-HPLC로 정제하여 39.5mg의 생성물 III-26을 수득하였다. MS m/z=570.2(ES+), 568.2(ES-).
실시예 14
Figure pct00225

4-[4-(4-아크릴로일-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(III-27)
-20℃에서, 무수 디클로로메탄 2mL 및 N,N-디메틸아세트아미드 1mL에 용해된 중간물 13c(100μmol), 피리딘 250μL의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(1.2당량)를 첨가하였다. 10분 후, 반응물에 물 200μL를 첨가하여 담금질하였다. 그 반응 혼합물을 농축하고, pre-HPLC에 의해 정제하여 III-27을 수득하였다. MS m/z=548.3(ES+), 546.2(ES-).
실시예 15
Figure pct00226
4-{4-[2-(2-클로로-아세틸아미노)-에틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(III-28)
상기 표제의 화합물은 하기 단계 및 중간물을 통해 III-26과 유사한 방식으로 제조되었다.
단계 1: 중간물 15b
Figure pct00227

중간물 15b는 N-Boc-피페리딘 대신에 2-N-Boc-에틸아민을 이용한 것을 제외하고 중간물 13b와 동일한 방식으로 합성되었다. MS m/z=568.2(ES+), 566.2(ES-).
단계 2: 중간물 15c
Figure pct00228

중간물 15c는 중간물 15B로 시작한 것을 제외하고 중간물 1c와 동일한 방식으로 제조되었다. MS m/z: 468.2(ES+).
단계 3: -{4-[2-(2- 클로로 - 아세틸아미노 )- 에틸아미노 ]-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 }-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 ( III -28)
Figure pct00229

III -28은 중간물 15c를 통해 III -26과 유사한 방식으로 합성되었다. MS m/z: 544.2(ES+), 542.3(ES-)
실시예 16
Figure pct00230

4-[4-(2-아크릴로일아미노-에틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(III-29)
III -29는 중간물 15c를 통해 III -27과 유사한 방식으로 합성되었다. MS m/z: 522.3(ES+), 520.2(ES-)
실시예 17. 생화학 어세이
A. 효능 평가를 위한 KDR 및 FLT-3 옴니아 어세이:
하기 프로토콜은 활성 KDR 및 FLT-3 효소에 대한 Avila 치료 화합물의 고유 효능을 측정하기 위한 연속-판독 키나아제 어세이를 나타낸다. 이 어세이는 실질적으로 제조사(Invitrogen, Carlsbad, CA; ; http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338)에 의해 기재된 바와 같이 수행되었다.
간략히, Invitrogen의 10X 스톡의 KDR 또는 BPS Bioscience(PV3660 또는 40301) 및 FLT-3(PV3182) 효소, 1.13X ATP(AS001A) 및 Y9-Sox 또는 Y12-Sox 펩타이드 기질(KCZ1001)을 20 mM Tris, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2 mM DTT(DS001A)으로 이루어진 1X 키나아제 버퍼에 제조하였다. 5μL의 효소를 Corning(#3574) 384-웰, 백색 논-바인딩 표면 마이크로타이터 플래이트(Corning, NY)에서 0.5μL 체적의 50% DMSO 및 50% DMSO에 준비된 연속적으로 희석된 화합물과 함께 27℃에서 30분간 예비배양하였다. 키나아제 반응은 45μL의 ATP/Y9 또는 Y5-Sox 펩타이드 기질 혼합물의 첨가로 시작되었으며, BioTek(Winooski, VT)의 Synergy4 플래이트 리더에서 λex360/λem485에서 60분간 매 30-90초 마다 모니터하였다. 각 어세이의 컨클루젼에서, 각 웰에서의 진행 곡선은 선형 반응 동역학 및 적합도 분석에 대해 조사되었다(R2, 95% 신뢰 구간, 제곱의 절대 합). 각 반응의 초기 속도(0분 내지 20+분)는 상대적 형광 유닛 대 시간(분)의 플롯의 기울기로 측정되고, GraphPad Software(San Diego, CA)의 GraphPad Prism에서 Response, Variable Slope 모델에 대해 Log[인히비터]의 IC50을 평가하기 위해 인히비터 농도에 대해 플로팅하였다.
최적화 프로토콜에 사용된 [시약]:
[PDGFRα] = 2-5nM, [ATP] = 60μM 및 [Y9-Sox 펩타이드] = 10μM(ATP KMapp = 61μM)
[FLT-3] = 15nM, [ATP] = 500μM 및 [Y5-Sox 펩타이드] = 10μM(ATP KMapp = 470μM)
B. BTK 에 대한 효능 평가를 위한 옴니아 어세이 프로토콜
하기에 EGFR-WT 및 EGFR-T790M/L858R을 이용한 프로토콜 및 상기 프로토콜 BTK-최적화 시약 조건에 대해 기재한다.
상기 어세이 플랫폼의 역학은 제조자(Invitrogen, Carlsbad, CA)에 의해 하기 URL에 웹사이트상에 잘 설명되어 있다:
http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338 또는 http://www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and- Services / Applications / Drug - Discovery / Target - and - Lead - Identification - and - Validation / KinaseBiology / KB - Misc / Biochemical - Assays / Omnia - Kinase - Assays . html
간략히, 10X 스톡의 Invitrogen의 EGFR-WT(PV3872) 및 BPS Bioscience(San Diego, CA, 1.13X ATP(AS001A)의 EGFR-T790M/L858R(40350) 및 적절한 Tyr-Sox 컨쥬게이티드 펩타이드 기질(KCZ1001)을 20mM Tris, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2mM DTT(DS001A)로 이루어진 1X 키나아제 반응 버퍼에 제조하였다. 5μL의 각 효소를 Corning(#3574) 384-웰, 백색 논-바인딩 표면 마이크로타이터 플래이트(Corning, NY)에서 0.5μL 체적의 50% DMSO 및 50% DMSO에 준비된 연속적으로 희석된 화합물과 함께 27℃에서 30분간 예비배양하였다. 키나아제 반응은 45μL의 ATP/Tyr-Sox 펩타이드 기질 혼합물의 첨가로 시작되었으며, BioTek(Winooski, VT)의 Synergy4 플래이트 리더에서 λex360/λem485에서 60분간 매 30-90초 마다 모니터하였다. 각 어세이의 컨클루젼에서, 각 웰에서의 진행 곡선은 선형 반응 동역학 및 적합도 분석에 대해 조사되었다(R2, 95% 신뢰 구간, 제곱의 절대 합). 각 반응의 초기 속도(0분 내지 ~30분)는 상대적 형광 유닛 대 시간(분)의 플롯의 기울기로 측정되고, GraphPad Software(San Diego, CA)의 GraphPad Prism에서 Response, Variable Slope 모델에 대해 Log[인히비터]의 IC50을 평가하기 위해 인히비터 농도에 대해 플로팅하였다.
상기 프로토콜에 대한 변형 BTK-최적화 시약 조건은 다음과 같다:
[BTX] = 5nM, [ATP]=40mM, [Y5-Sox]=10mM(ATP KMapp ~36mM).
C. 효능 평가를 위한 c- Kit ( V654A 및 T670I ) 옴니아 어세이
간략히, 10X 스톡의 Millipore(14-733)의 c-Kit(V654A) 또는 Cell Signaling(7922)의 c-Kit(T670I), 1.13X ATP(AS001A) 및 Y9-Sox 또는 Y12-sox 펩타이드 기질(KCZ1001)을 20mM Tris, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2mM DTT(DS001A)로 이루어진 1X 키나아제 반응 버퍼에 제조하였다. 5μL의 각 효소를 Corning(#3574) 384-웰, 백색 논-바인딩 표면 마이크로타이터 플래이트(Corning, NY)에서 0.5μL 체적의 50% DMSO 및 50% DMSO에 준비된 연속적으로 희석된 화합물과 함께 27℃에서 30분간 예비배양하였다. 키나아제 반응은 45μL의 Y9 또는 Y12-Sox 펩타이드 기질의 첨가로 시작되었으며, BioTek(Winooski, VT)의 Synergy4 플래이트 리더에서 λex360/λem485에서 60분간 매 30-90초 마다 모니터하였다. 각 어세이의 컨클루젼에서, 각 웰에서의 진행 곡선은 선형 반응 동역학 및 적합도 분석에 대해 조사되었다(R2, 95% 신뢰 구간, 제곱의 절대 합). 각 반응의 초기 속도(0분 내지 20+분)는 상대적 형광 유닛 대 시간(분)의 플롯의 기울기로 측정되고, GraphPad Software(San Diego, CA)의 GraphPad Prism에서 Response, Variable Slope 모델에 대해 Log[인히비터]의 IC50을 평가하기 위해 인히비터 농도에 대해 플로팅하였다.
[c-Kit V654A] = 5nM, [ATP] = 220μM 및 [Y9-Sox] = 10μM(ATP KMapp = 240μM)
[c-Kit T670I] = 5nM, [ATP] = 220μM 및 [Y12-Sox] = 10μM(ATP KMapp = 220μM)
D. PDGFRA 에 대한 어세이
간략히, 10X 스톡의 PDGFRα(PV3811) 효소, 1.13X ATP(AS001A) 및 Y12-Sox 펩타이드 기질(KCZ1001)을 20mM Tris, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2mM DTT(DS001A)로 이루어진 1X 키나아제 반응 버퍼에 제조하였다. 5μL의 효소를 Corning(#3574) 384-웰, 백색 논-바인딩 표면 마이크로타이터 플래이트(Corning, NY)에서 0.5μL 체적의 50% DMSO 및 50% DMSO에 준비된 연속적으로 희석된 화합물과 함께 27℃에서 30분간 예비배μ양하였다. 키나아제 반응은 45μL의 ATP/Y9 또는 Y12-Sox 펩타이드 기질의 첨가로 시작되었으며, BioTek(Winooski, VT)의 Synergy4 플래이트 리더에서 λex360/λem485에서 60분간 매 30-90초 마다 모니터하였다. 각 어세이의 컨클루젼에서, 각 웰에서의 진행 곡선은 선형 반응 동역학 및 적합도 분석에 대해 조사되었다(R2, 95% 신뢰 구간, 제곱의 절대 합). 각 반응의 초기 속도(0분 내지 20+분)는 상대적 형광 유닛 대 시간(분)의 플롯의 기울기로 측정되고, GraphPad Software(San Diego, CA)의 GraphPad Prism에서 Response, Variable Slope 모델에 대해 Log[인히비터]의 IC50을 평가하기 위해 인히비터 농도에 대해 플로팅하였다.
[PDGFRα] = 2-5nM, [ATP] = 60μM 및 [Y9-Sox 펩타이드] = 10μM(ATP KMapp = 61μM)
생화학 어세이의 결과를 하기에 나타내었다. 기록된 IC50_APP 및 IC50 값은 nM의 유니트이다.
II-53은 3.7625의 IC50_APP로 FLT3를 저해하였으며; 15.155의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 114.40의 IC50_APP로 CKIT로 저해하였으며, 127.13의 IC50_APP로 CKIT D816V를 저해하였다.
XVIII-11은 1.9935의 IC50_APP로 FLT를 저해하였으며; 26.923의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 31.129의 IC50_APP로 CKIT를 저해하였으며, 3.4233의 IC50_APP로 CKIT D816V를 저해하였다.
XVIII-12는 1.0740의 IC50_APP로 FLT3를 저해하였으며; 148.50의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 10.450의 IC50_APP로 CKIT를 저해하였으며, 2.5040의 IC50_APP로 CKIT D816V를 저해하였다.
XVIII-13은 0.5080의 IC50_APP로 FLT3를 저해하였으며; 0.9499의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 0.5080의 IC50_APP로 PDGFRA를 저해하였다.
XVIII-14는 106.90의 IC50_APP로 FLT3를 저해하였으며; 6.9410의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 1.5450의 IC50_APP로 PDGFRA를 저해하였다.
XVIII-15는 462.50의 IC50_APP로 KDR을 저해하였다.
XVIII-16은 1335.0의 IC50_APP로 KDR을 저해하였다.
II-1은 3.1510의 IC50_APP로 FLT3를 저해하였으며; 39.259의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 6169.5의 IC50_APP로 BTK를 저해하였다.
II-2는 0.5080의 IC50_APP로 FLT3를 저해하였으며; 51.384의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 0.5715의 IC50_APP로 BTK를 저해하였다.
II-4는 111.49의 IC50_APP로 FLT3 KDR을 저해하였으며, 05050.5의 IC50_APP로 BTK를 저해하였다.
II-3는 290.2의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 458.50의 IC50_APP로 BTK를 저해하였다.
II-5는 39.700의 IC50_APP로 KDR을 저해하였으며, 105.91의 IC50_APP로 BTK를 저해하였다.
가역적 레퍼런스 화합물 1은 5.8445의 IC50으로 FLT3를 저해하였으며; 253.89의 IC50으로 KDR을 저해하엿으며, 1640.5의 IC50으로 BTK를 저해하였다.
가역적 레퍼런스 화합물 2는 95.669의 IC50으로 KDR을 저해하였으며; 183.69의 IC50으로 BTK를 저해하였다.
가역적 레퍼런스 화합물 3는 16.309의 IC50으로 CKIT를 저해하였으며, 4.1550의 IC50으로 PDGFRA를 저해하였으며, 0.4606의 IC50으로 FLT3를 저해하였으며, 39.375의 IC50으로 KDR을 저해하였다.
실시예 18. EOL -1 세포 워시아웃 어세이
DSMZ(ACC 386)으로부터 구입한 EOL-1 세포를 RPMI(Invitrogen #21870) + 10% FBS + 1% 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen #15140-122)에서 유지하였다. EOL-1 세포를 완전 배지에서 현탁액으로 배양하고, 화합물을 시료 당 2x106cells에 1시간 동안 첨가하였다. 1시간 후, 세포들을 펠렛화하고, 그 배지를 제거하고 화합물-프리 배지로 대체하였다. 세포들을 매 2시간 마다 세정하고, 새로운 화합물-프리 배지에 재부유하였다. 특정 시점에서 세포들을 수거하고, 세포 추출 버퍼에서 용해하고, 15μg 총 단백질 용해물을 각 래인에 로딩하였다. PDGFR 인산화는 Santa Cruz 항체 sc-12910으로 웨서턴 블롯에 의해 분석되었다. 이 실험의 결과를 도 1에 나타내었으며, 이는 DMSO 대조군에 비해 그리고 가역적 레퍼런스 화합물에 비해, XVIII-11은 0시간 및 4시간 후 "워시아웃" 후 EOL-1 세포에서 PDGFR의 효소 저해를 유지하였음을 나타낸다.
실시예 19. cKIT 워시아웃 어세이
GIST882 세포(참조, Bauer et al., Cancer Research, 66(18):9153-9161 (2006))를 완전 배지에 8x105cells/well의 밀도로 6웰 플래이트에 시딩하였다. 다음 날, 세포들을 완전 배지에 희석된 1μM 화합물로 90분간 처리하였다. 90분 후, 배지를 제거하고, 세포들을 화합물-프리 배지로 세정하였다. 세포들을 매 2시간 마다 세정하고, 새로운 화합물-프리 배지에 재부유하였다. 세포들을 특정 시점에서 수거하고, Roche 완전 프로테아제 인히비터 정제(Roche 11697498001) 및 포스파타아제 인히비터(Roche 04 906 837 001)이 보충된 세포 추출 버퍼(Invitrogen FNN0011)에 용해하고, 그 용해물을 28.5게이지 주사기를 통해 각 10회 통과시켜 전단하였다. 단백질 농도를 측정하고, 10μg 총 단백질 용해물을 각 래인에 로딩하였다. C-kit 인산화를 pTyr(4G10) 항체 및 토탈 키트 항체(Cell Signaling Technology)로 웨스턴 블롯으로 분석하였다.
소라페닙 및 XVIII-11을 1마이크로몰로 GIST882 세포주에서 세포 활성에 대해 시험하였다. 그 결과를 도 2a 및 2b에 나타내었으며, 이는 XVIII-11이 적어도 8시간 동안의 "워시아웃" 후에 GIST430에서 c-KIT 효소 저해를 유지한 것으로 나타났다. 두 화합물 모두 cKIT 자가인산화를 저해하였으며, 또한 ERK의 다운스트림 시그널링을 저해하였다. 비가역적 인비히터로 연장된 저해가 있었는지 여부를 알아보기 위해, 세포들을 화합물이 없는 배지로 세정하였다. 가역적 인히비터, 소라페닙에 대해, cKIT 및 다운스트림 시그널링의 저해 활성은 해소되었으나, XVIII-11의 비가역적 저해는 적어도 8시간 동안 지속되었다. 이러한 데이터는 가역적 인히비터 소라페닙에 비해 비가역적 인히비터 XVIII-11의 활성 기간이 우수함을 뒷받침해 준다.
실시예 20 질량 스펙트럼 분석
A. C-KIT 및 XVIII-11
C-kit(15pmols)을 트립신 다이제스션 전에 XVIII-11(150pmols)로 10X 액세스로 3시간 동안 배양하였다. 화합물 배양 후에 요오드아세트아미드를 알킬화제로 사용하였다. XVIII-11이 첨가되지 않은 대조군 시료를 또한 제조하였다. 트립신 다이제스션을 위해, 2μl 분액(3.3pmols)을 10μl의 0.1% TFA로 희석하고, 매트릭스로서 알파 시아노-4-히드록시 신남산을 이용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C18 Zip Tipping에 적용하였다(0.1%TFA:아세토니트릴 50:50에 용해된 5mg/ml).
트립신 다이제스션을 위해, 기구는 2200의 펄스 추출 세팅 리플렉션 모드로 설정하였다. 캘리브레이션은 Laser Biolabs Prep Mix 스탠다드(1046.54, 1296.69, 1672.92, 2093.09, 2465.20)를 사용하여 수행되었다. CID/PSD 분석을 위해, 펩타이드는 이온 게이트 타이밍을 설정하기 위해 커서를 이용하여 선택되었으며, 프레그멘테이션이 레이저 파워에서 약 20% 더 높게 발생하였으며, He이 CID를 위한 충돌 가스로서 사용되었다. 프레그먼트에 대한 캘리브레이션은 커브 필드 리플렉션을 위한 P14R 프레그멘테이션 캘리브레이션을 이용하여 수행되었다.
1141.49(NCIHR; SEQ ID NO:46)의 MH+의 변형 펩타이드가 나타났다(도 3). 이는 499.15Da의 Mw의 XVIII-11에 대해 예측된 질량이다. XVIII-11 변형 펩타이드의 프레그멘테이션에서의 시도는 매우 약한 CID 스펙트럼을 생성하였으며, 이는 110에서 His에 대한 Immonium 이온 및 175에서 C-말단 Arg를 통해 1141.49의 일부 확증적인 증거를 제공하였다. ICDFGLAR의 Cys가 변형될 수 있음을 제시하는 데이터가 또한 존재하였다.
B. KDR 및 II-2
KDR 키나아제(40pmols)를 트립신 다이제스션 전에 II-2(395pmols)로 3시간 동안 10X 액세스로 배양하였다. 요오드아세트아미드를 화합물 배양 후 알킬화제로 사용하였다. 트립신 다이제스션을 위해, 5μl 분액(6.7pmols)을 10μl의 0.1% TFA로 희석하고, 매트릭스로서 알파 시아노-4-히드록시 신남산을 이용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C18 Zip Tipping에 적용하였다(0.1%TFA:아세토니트릴 50:50에 용해된 5mg/ml).
트립신 다이제스션을 위해, 기구는 1800의 펄스 추출 세팅 리플렉션 모드로 설정하였다. 캘리브레이션은 Laser Biolabs Prep Mix 스탠다드(1046.54, 1296.69, 1672.92, 2093.09, 2465.20)를 사용하여 수행되었다. CID/PSD 분석을 위해, 펩타이드는 이온 게이트 타이밍을 설정하기 위해 커서를 이용하여 선택되었으며, 프레그멘테이션이 레이저 파워에서 약 20% 더 높게 발생하였으며, He이 CID를 위한 충돌 가스로서 사용되었다. 프레그먼트에 대한 캘리브레이션은 커브 필드 리플렉션을 위한 P14R 프레그멘테이션 캘리브레이션을 이용하여 수행되었다.
1364.63의 MH+에서 변형 펩타이드가 나타났으며, 이는 서열 ICDFGLAR(SEQ ID NO:47)을 갖는 것으로 예측되었다(도 4). 이는 II-2의 부가 질량이 894.45의 펩타이드에 첨가될 경우에 예측된 예측된 질량이다. 상기 화합물(II-2)의 증거는 저 질량 범위의 스펙트럼에서 471.27의 MH+에서 관찰되었다. 이러한 경우에, 상기 화합물의 증거는 1364.63 펩타이드의 PSD 스펙트럼에서 발견되었다. 데이터베이스 서치는 또한 상기 변형 펩타이드를 1364.63으로 확인되었다.
제조예
하기 예는 FAK 인히비터(IV-29-IV-31)를 제조하기 위해 사용되는 일반적 스킴을 나타낸다.
스킴 1.
Figure pct00231

스킴 1은 일반적으로 2-메톡시-4-치환 아미노 아닐린의 합성을 나타낸다. 4-메틸-4-N-Boc-피페리딘 B는 포타슘 카보네이트의 존재 하에서 4-플루오로-2-메톡시 1-니트로벤젠 A와 반응하여 F-치환 생성물 C가 생성되었으며, 이는 FAK 인히비터의 제조를 위한 중간물로 사용되었다.
스킴 2
Figure pct00232

중간물 D는 p-TsOH로 촉진된 화합물 E로 응축되었다. 그 다음, Boc 프로텍션은 디옥산에서 HCl을 이용하여 제거된 후, 4-N-Boc-벤조산의 커플링에 의해 결합이 도입되었다. 최종 Boc-제거 아크릴로일 클로라이드를 이용한 워헤드의 인스톨레이션으로 최종 화합물을 형성하였다.
실시예 21
2-(2-(4-(4-(4-아크릴아미도벤즈아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(IV -21):
Figure pct00233

상기 표제의 화합물은 하기한 바와 같은 단계 및 중간물에 따라 제조되었다.
중간물 21-1
Figure pct00234

테르트 -부틸 1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-4- 메틸피페리딘 -4-일카바메이트(C, 제조예 스킴 1): 171mg의 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠(1mmol), 214mg의 4-N-Boc-4-메틸-피페리딘(1mmol), 및 200mg의 K2CO3를 5mL의 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)에서 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 60mL의 EtOAc로 희석하고, 물 10mL x2, 염수 10mL로 세정하고, 밤새 무수 Na2SO4로 건조하였다. 농축 후, 용출액(헵탄/EtOAc 2/1)을 이용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피한 후에 황색 고형물로서 원하는 생성물 350mg을 수득하였다. LC-MS:m/z 366.2(ES+).
중간물 21-2
Figure pct00235

테르트 -부틸 [1-(4-아미노-3- 메톡시 - 페닐 )-4- 메틸 -피페리딘-4-일]-에이트(D, 제조예 스킴 1): 350mg의 화합물 21-1을 1 대기 수소 하에서 15mL의 MeOH에 용해된 50mg의 10% Pd/C로 밤새 수소화하였다. 여과 후에 300mg의 원하는 아닐린 21-2를 얻었다. LC-MS: m/z 336.2(ES+).
중간물 21-3
Figure pct00236

2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드(E, 제조예 스킴 2): 1.0g의 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드(6.64mmol), 1.22g의 2,4,5-트리클로로피리미딘(6.64mmol) 및 1.3g의 K2CO3를 실온에서 밤새 5mL의 DMA에서 교반하였다. 그 다음, 그 반응 혼합물을 50mL의 얼음물에 붓고, 그 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조하여 연한 황색 고형물 1.7g(86%)을 수득하였다. LC-MS:m/z 297.0(ES+), 295.0(ES-).
중간물 21-4
Figure pct00237

테르트 -부틸 (1-{4-[5- 클로로 -4-(2- 메틸카바모일 - 페닐아미노 )-피리미딘-2- 일아미노 ]-3- 메톡시 - 페닐 }-4- 메틸 -피페리딘-4-일)- 카바메이트 (F, 제조예 스킴 2에서): 300mg의 중간물 21-2(0.895mmol, 1.2당량) 및 220mg의 중간물 21-3(0.746mmol, 1당량)을 디옥산(0.8당량)에서 6mL의 0.1M p-TsOH에서 100℃에서 60시간 동안 가열하였다. 그 다음, 그 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, aq. NaHCO3로 세정하고, 소디움 설페이트로 건조하였다. 농축 후, 용출물(헵탄/EtOAc 1/1)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피한 후에 황색 고형물 100mg(20%)으로서 원하는 중간물을 수득하였다. LC-MS: m/z 596.3(ES+), 594.2(ES-).
중간물 21-5
Figure pct00238

테르트 -부틸 [4-(1-{4-[5- 클로로 -4-(2- 메틸카바모일 - 페닐아미노 )-피리미딘-2-일 아미 노]-3- 메톡시 - 페닐 }-4- 메틸 -피페리딘-4- 일카바모일 )- 페닐 ]- 카바메이트 (G, 제조예 스팀 2에서): 1mL의 무수 디클로로메탄에 용해된 100mg의 중간물 21-4의 용액에 디옥산에 용해된 2mL의 4M HCl을 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하여 원하는 de-Boc 중간물을 얻었으며, 이는 다음 커플링 단계에 직접 사용되었다. LC-MS: m/z:496.2(ES+), 494.2(ES-).
50μL의 DIPEA, 2mL의 아세토니트릴에 용해된 40mg의 HATU의 존재 하에서 실온에서 2시간 동안 27mg의 de-Boc 중간물을 12mg의 4-N-Boc-벤조산과 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 40mL의 EtOAc로 희석하고, aq. NaHCO3로 세정하고, Na2SO4로 건조하였다. 농축 후, 용출물로서 헵탄/EtOAc(1/3 v/v)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피한 후에 연한 황색 고형물로서 29mg의 중간물 21-5를 수득하였다. LC-MS: m/z 715.2(ES+), 713.3(ES-).
Figure pct00239
2-(2-(4-(4-(4- 아크릴아미도벤즈아미도 )-4- 메틸피페리딘 -1-일)-2- 메톡시페닐 아미노)-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-N- 메틸벤즈아미드 ( IV -29): 0.5mL의 무수 디클로로메탄에 용해된 29mg의 중간물 21-5의 용액에 디옥산에 용해된 1mL의 4M HCl을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하여 원하는 de-Boc 중간물을 수득하였으며, 이는 다음 커플링 단계에 직접 사용되었다.
2mL의 디클로로메탄 및 -20℃의 100μL의 DIPEA에 용해된 de-Boc 중간물에 디클로로메탄에 용해된 55μL의 1.1M 아크릴로일 클로라이드 용액을 첨가하였다. 5분 후, 반응을 물로 담금질하고, 그 반응 혼합물을 농축하고, prep-HPLC 정제에 적용하여 6mg의 최종 생성물을 얻었다. LC-MS:m/z 669.3(ES+), 667.2(ES-).
실시예 22
2-{2-[4-(9-아크릴로일-2,9-디아자-스피로[5.5]undec-2-일)-2-메톡시-페닐아미노]-5-클로로-피리미딘-4-일아미노}-N-메틸-벤즈아미드(IV -30):
Figure pct00240

상기 표제의 화합물은 제조예 스킴 1에서 중간물 B로서 4-N-Boc-4-Me-피페리딘 대신에 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카르복시산 테르트-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고, 실시예 21에 기재된 바와 유사한 공정으로 제조되었다. 상기 de-Boc 및 아크릴로일을 이용한 아실화는 실시예 21에서와 동일한 방식으로 수행되었다. LC-MS:m/z 590.2(ES+), 588.3(ES-).
실시예 23
2-(2-{4-[4-(4-아크릴로일아미노-벤젠설포닐)-피페라진-1-일]-2-메톡시-페닐아미노}-5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드(IV -31)
Figure pct00241

상기 표제의 화합물은 제조예 스킴 1에서 중간물 B로서 4-N-Boc-4-Me-피페리딘 대신에 4-N-Boc-피페리진을 사용하고, 제조예 스킴 2에서 4-N-Boc-벤조산 대신에 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 21에 기재된 바와 유사한 공정으로 제조되었다. 니트로 환원은 MeOH 환류에서 SnCl2로 수행되었다. 아크릴로일을 이용한 최종 아실화는 실시예 21에서와 동일한 방식으로 수행되었다. LC-MS:m/z 677.2(ES+).
실시예 24 FAK 생화학 어세이
FAK 인히비터의 활성은 예비활성화된 FAK 효소를 사용하여 OMNIA® 키나아제 어세이(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 평가되었다. 간략히, Invitrogen(Madison, WI)의 예비활성화된 10X 스톡의 FAK 효소(M4446), 1.13X ATP(AS001A) 및 Y3-Sox 컨쥬게이티드 펩타이드 기질(YP003A)을 20 mM Tris, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2 mM DTT(DS001A)으로 이루어진 1X 키나아제 버퍼에 제조하였다. 5μL의 효소를 Corning(#3574) 384-웰, 백색 논-바인딩 표면 마이크로타이터 플래이트(Corning, NY)에서 0.5μL 체적의 50% DMSO 및 50% DMSO에 준비된 연속적으로 희석된 화합물과 함께 27℃에서 30분간 예비배양하였다. 키나아제 반응은 45μL의 ATP/Y3-Sox 펩타이드 기질 혼합물의 첨가로 시작되었으며, BioTek(Winooski, VT)의 Synergy4 플래이트 리더에서 λex360/λem485에서 60분간 매 30-90초 마다 모니터하였다. 각 어세이의 컨클루젼에서, 각 웰에서의 진행 곡선은 선형 반응 동역학 및 적합도 분석에 대해 조사되었다(R2, 95% 신뢰 구간, 제곱의 절대 합). 각 반응의 초기 속도(0분 내지 ~30분)는 상대적 형광 유닛 대 시간(분)의 플롯의 기울기로 측정되고, GraphPad Software(San Diego, CA)의 GraphPad Prism에서 Response, Variable Slope 모델에 대해 Log[인히비터]의 IC50을 평가하기 위해 인히비터 농도에 대해 플로팅하였다. 상기 어세이는 하기 농도의 시약들을 이용하여 수행되었다: FAK=15nM, Y3-Sox=10μM, ATP=100μM, ATP=100μM(ATP KMapp 92μM).
화합물 IV-29는 상기 어세이에서 5.24nM의 IC50을 나타내었으며, 화합물 IV-30은 상기 어세이에서 5.89nM의 IC50을 나타내었다.
실시예 25 질량 스펙트럼 어세이
온전한 FAK(PTK2)를 단백질에 대해 10X 배 과량의 화합물 IV-29에서 1시간 동안 배양하였다. 3μl 분액의 시료를 10μl의 0.1% TFA로 희석한 후, 탈착 매트릭스로서 시나피닉산을 이용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C4 Zip Tipping에 적용하였다(0.1%TFA:아세토니트릴 50:50에 용해된 10mg/ml). 질량 스펙트럼 분석을 온전한 FAK(PTK2) 단백질(m/z 146,672 Da) 상에서, 그리고 화합물 IV-29와 함께 배양된 KAK(mw=669.2) 상에서 수행하였다. 중심 질량(m/z=147,037Da)은 최소의 비변형 단백질을 함유하며 화합물 IV-29에 의한 FAK(PTK2)의 거의 완전한 변형을 나타내는 약 365Da의 양성 변환을 보였다. 화합물 IV-30은 질량 스펙트럼에 의해 평가되는 FAK를 변형하지 않았으며, 화합물 IV-31은 FAK의 부분 변형을 나타내었다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌들은 이들 모두 전체가 참조로 편입된다. 본 발명은 구체적으로 나타내고 이의 구현을 예시로 설명되었으나, 당해 기술분야의 숙련자에게는 다양한 형태의 변화 및 세부사항의 변화가 첨부된 청구범위를 포함하는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
<110> AVILA THERAPEUTICS, INC. <120> PROTEIN KINASE CONJUGATES AND INHIBITORS <130> IPP-2012-0063 <150> US 61/242,988 <151> 2009-09-16 <160> 47 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Arg Cys Val His Arg Asp Leu 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 2 Lys Cys Ile His Arg Asp Leu 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Asn Cys Ile His Arg Asp Leu 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Asn Cys Ile His Arg Asp Val 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 Asn Cys Val His Arg Asp Leu 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 6 Asn Cys Val His Arg Asp Ile 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 7 Ser Cys Val His Arg Asp Leu 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 8 Cys Cys Ile His Arg Asp Leu 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 9 Asn Cys Ile His Arg Asp Ile 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 10 Ile Cys Asp Phe Gly 1 5 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 11 Leu Cys Asp Phe Gly 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 12 Ser Gly Cys Leu Arg Asp Phe 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 13 Arg Gly Cys Leu Leu Asp Phe 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 14 Gly Thr Cys Ala Glu Lys Leu 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 15 His Gly Cys Leu Ser Asp Tyr 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Asn Gly Cys Leu Leu Asn Tyr 1 5 <210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Arg Gly Cys Leu Leu Asn Phe Leu 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 18 Asn Gly Cys Leu Leu Asn Tyr Leu 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 19 Phe Gly Cys Leu Leu Asp Tyr Val 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 20 Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 21 His Gly Cys Leu Leu Glu Tyr Val 1 5 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 22 Tyr Gly Arg Cys Gln Lys 1 5 <210> 23 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 23 Phe Ala Arg Cys Tyr Glu 1 5 <210> 24 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 24 Phe Ala Lys Cys Tyr Glu 1 5 <210> 25 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 25 Phe Ala Lys Cys Phe Glu 1 5 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 26 Asp Leu Cys Gln Tyr Met Asp 1 5 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 27 Asn Leu Cys Gln Val Ile His 1 5 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 28 Asn Leu Cys Gln Val Ile Gln 1 5 <210> 29 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 29 Ser Leu Cys Lys Tyr Leu Ser Leu 1 5 <210> 30 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 30 Ser Gly Cys Phe Gly Val 1 5 <210> 31 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 31 Gln Gly Cys Phe Gly Glu 1 5 <210> 32 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 32 Thr Gly Cys Phe Gly Asp 1 5 <210> 33 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 33 Lys Gly Cys Phe Gly Gln 1 5 <210> 34 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 34 Glu Gly Cys Phe Gly Gln 1 5 <210> 35 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 35 Gly Arg Cys Ile Gly Glu Gly Gln Phe Gly Asp 1 5 10 <210> 36 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 36 Val Glu Cys Val Gly Lys Gly Arg Tyr Gly 1 5 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 37 Leu Glu Cys Val Gly Lys Gly Arg Tyr Gly 1 5 10 <210> 38 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 38 Gly Cys Gly Asn Phe 1 5 <210> 39 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 39 Gly Cys Gly His Phe 1 5 <210> 40 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 40 Gly Cys Gly Gly Asn 1 5 <210> 41 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 41 Tyr Cys Cys Tyr Gly 1 5 <210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 42 Tyr Met Cys His Gly 1 5 <210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 43 Phe Met Cys His Gly 1 5 <210> 44 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 44 Ala Ala Arg Asn Cys Leu Leu Thr Cys Pro Gly Pro Gly Arg Val Ala 1 5 10 15 Lys Ile Gly Asp 20 <210> 45 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 45 Thr Lys Pro Gln Leu Ala Ile Val Thr Gln Trp Cys Glu Gly Ser Ser 1 5 10 15 Leu Tyr His His 20 <210> 46 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 46 Asn Cys Ile His Arg 1 5 <210> 47 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 47 Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg 1 5

Claims (59)

  1. 하기 화학식을 갖는 단백질 컨쥬게이트:
    X-M-S-CH2-Prot
    상기 식에서, Prot는 CYS1, CYS5, CYS6, CYS7, CYS8, CYS9, CYS9, CYS10, CYS11, CYS12 및 CYS13으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 시스테인 잔기를 함유하는 단백질 키나아제 또는 이의 일부이며;
    S-CH2는 상기 시스테인 잔기의 측쇄의 황 원자 및 메킬렌기이며;
    M은 상기 시스테인 잔기의 측쇄와 워헤드 기의 공유결합에 의해 형성되는 변형 부(modifier moiety)이며; 그리고
    X는 단백질 키나아제의 ATP 바인딩 사이트 내에 또는 부근에 바인딩하는 화학 부(chemical moiety)임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 워헤드기는 -L-Y로 제공되며, 여기서:
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족인, 단백질 컨쥬게이트.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 워헤드기는
    Figure pct00242

    Figure pct00243


    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    이며, 여기서 각 Re는 독립적으로 적절한 이탈기, NO2, CN 또는 옥소인, 단백질 컨쥬게이트.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 시스테인의 측쇄 황 및 메틸렌과 함께 취하여지는 변형 부는
    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화학식을 갖는, 단백질 컨쥬게이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Prot는 CYS1을 포함하는 키나아제 또는 CYS1을 포함하는 키나아제의 일부이며, JAK3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, CKIT, CSFR1, FAK2, FLT3, FER, FES, CDKL1, CDKL4, FLT4, KDR, FLT1, PDGFR-B, 및 CYS1을 포함하는 상기 키나아제의 어느 일부로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 단백질 컨쥬게이트.
  6. 제5항에 있어서,
    Prot는 RC*VHRDL, KC*IHRDL, NC*IHRDL, NC*IHRDV, NC*VHRDL, NC*VHRDI, SC*VHRDL, CC*IHRDL 또는 NC*IHRDI으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 C*는 CYS1인, 단백질 컨쥬게이트.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS5를 포함하는 키나아제 또는 CYS5를 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 PFTAIRE1, JNK1, JNK2, JNK3, BMPR2, 및 CYS5를 포함하는 상기 키나아제의 어느 일부로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 단백질 컨쥬게이트.
  8. 제7항에 있어서,
    Prot는 DLC*QYMD, NLC*QVIH, NLC*QVIQ 및 SLC*KYLSL으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 C*는 CYS5인, 단백질 컨쥬게이트.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS6을 포함하는 키나아제 또는 CYS6을 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 TNK1, YES, FGR, SRC, LIMK1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 및 CYS6을 포함하는 상기 키나아제 중 어느 하나의 일부로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 단백질 컨쥬게이트.
  10. 제9항에 있어서,
    Prot는 SGC*FGV, QGC*FGE, TGC*FGD, KGC*FGQ 및 EGC*FGQ으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며, 여기서 C*는 CYS6인, 단백질 컨쥬게이트.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS7을 포함하는 키나아제 또는 CYS7을 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 FAK, ALK1, ALK2 및 CYS7을 포함하는 상기 키나아제 중 어느 하나의 일부로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 단백질 컨쥬게이트.
  12. 제11항에 있어서,
    Prot는 GRC*IGEGQFGD, VEC*VGKGRYG 및 LEC*VGKGRYG로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 C*는 CYS7인, 단백질 컨쥬게이트.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS8을 포함하는 키나아제 또는 CYS8을 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 ZAP70, CRIK, ERK3, CK1g1, CK1g2, CK1g3 및 CYS8을 포함하는 상기 키나아제 중 어느 하나의 일부로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 단백질 컨쥬게이트.
  14. 제13항에 있어서,
    Prot는 GC*GNF, GC*GHF 및 GC*GGN으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 C*는 CYS8인, 단백질 컨쥬게이트.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS9을 포함하는 키나아제 또는 CYS9을 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 ROR1이거나 CYS9를 포함하는 이의 일부인, 단백질 컨쥬게이트.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS10을 포함하는 키나아제 또는 CYS10을 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 MELK이거나 CYS10을 포함하는 이의 일부인, 단백질 컨쥬게이트.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS11을 포함하는 키나아제 또는 CYS11을 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 c-KIT, FMS, RON, FLT, FGR 및 CYS11을 포함하는 상기 키나아제 중 어느 하나의 일부로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 단백질 컨쥬게이트.
  18. 제17항에 있어서,
    Prot는 YCC*YG, YMC*HG 및 FMC*HG로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 C*는 CYS11인, 단백질 컨쥬게이트.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS12를 포함하는 키나아제 또는 CYS12를 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 ALK이거나 CYS12를 포함하는 이의 일부인, 단백질 컨쥬게이트.
  20. 제19항에 있어서,
    Prot는 아미노산 서열 AARNCLLTC*PGPGRVAKIGD을 포함하며, 여기서 C*는 CYS12인, 단백질 키나아제.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Prot는 CYS13을 포함하는 키나아제 또는 CYS13을 포함하는 키나아제의 일부이며, 그리고 B-RAF이거나 CYS13을 포함하는 이의 일부인, 단백질 키나아제.
  22. 제21항에 있어서,
    Prot는 아미노산 서열 TKPQLAIVTQWC*EGSSLYHH을 가지며, 여기서 C*는 CYS13인, 단백질 컨쥬게이트.
  23. C-KIT 또는 CYS1(Cys788)을 포함하는 이의 일부, 및 CYS1에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  24. KDR 또는 CYS2(Cys1045)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS2에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  25. B-RAF 또는 CYS13(Cys532)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS13에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XVIII, XIX, XIX-a, XIX-b, XIX-c, XX 또는 XX-a의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  26. FLT3 또는 CYS2(Cys828)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS2에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 II-a, II-b, II-c 또는 II-d의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  27. MEK1 또는 CYS2(Cys207)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS2에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 II-a, II-b, II-c 또는 II-d의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  28. JAK3 또는 CYS3(Cys909)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS3에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 V의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  29. PLK1 또는 CYS4(Cys67)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS4에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 III의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  30. FAK 또는 CYS7(Cys427)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS7에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  31. JNK1 또는 CYS5(Cys116)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS5에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 VI, VII, VIII, IX, IX-a, X, X-a, XI, XII 또는 XII-a의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  32. ZAP70 또는 CYS8(Cys346)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS8에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e 및 I-f의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  33. RON 또는 CYS11(Cys1165)를 포함하는 이의 일부, 및 CYS11에 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 결합되는 화학식 XIII-a, XIII-b, XIII-c, XIII-d, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물을 포함하는, 단백질 키나아제 컨쥬게이트.
  34. 화학식 I-a, I-b 또는 I-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00252

    상기 식에서,
    각 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    Rg는 R, OR, 할로겐, -CF3 및 포화, 부분 불포화된 5-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R, OR, 할로겐 또는 -CF3와 선택적으로 치환되는 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며;
    각 R은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 R'는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    X1은 -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH-이며;
    고리 A는 포화, 부분 불포화된 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며; 그리고
    R1은 -L-Y이며, 여기서
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  35. 화학식 II-a, II-b, II-c 또는 II-d의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00253

    상기 식에서,
    Wy는 N 또는 C-Rb이며;
    W는 N 또는 CH이며;
    X는 NH, CH2, O 또는 S이며;
    각 Ra, Rb 및 Rc는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHRz로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 수소, 저급 알킬, 저급 알로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    Z는 수소 또는 가용화 기(solubilizing group)이며;
    고리 A는 포화, 부분 불포화된 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며;
    R1 또는 R1'는 -L-Y이며, R1이 -L-Y인 경우, R1'는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHR'이며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R 또는 -C(O)NHR'인 것을 조건으로 하며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  36. 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00254

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 또는 -C(O)NRxRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    X는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Z는 수소, 저급 알킬 또는 5 또는 6 원자의 포화, 부분 불포화되거나, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하며, 옥소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 선택된 0-3 치환체를 함유하는 방향족 고리이며;
    W 및 W1은 독립적으로 N 또는 CH이며;
    Wy는 N 또는 C-Rc이며;
    Rc는 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)Rx 또는 -C(O)NRxRz이며;
    R1은 -L-Y이며; 또는
    이들에 결합되는 원자들과 함께 취해진 Rc 및 R1은 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하며, 그리고 -L-Y 및 옥소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최대 2개의 다른 치환체로 치환되는 5 또는 6 원자 부분 불포화 또는 방향족 고리를 형성하며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  37. 화학식 V의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00255

    상기 식에서,
    Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 R, OR, 할로겐 및 -CF3로부터 선택되며;
    각 R은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐 또는 저급 할로알키닐이며;
    R1 또는 R1'는 -L-Y이며, R1이 -L-Y인 경우, R1'는 수소 또는 저급 알킬이며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 수소 또는 저급 알킬인 것을 조건으로 하며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  38. 화학식 VI의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00256

    상기 식에서,
    Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 R, OR, 할로겐 및 -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    고리 A는 포화, 부분 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며;
    X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 상기 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
    X1은 결합이거나, 또는 포화, 부분 불포화 2가 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  39. 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00257

    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3이며;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R' 및 R''는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;
    X는 결합이거나, 또는
    Figure pct00258

    로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    X1은 O, NH 또는 S이며;
    W는 CH2 또는 NH이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  40. 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00259

    상기 식에서,
    n 및 n1은 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R'는 할로겐이며;
    X1 및 Z1은 독립적으로 -N(Ry)-C(O)-, -C(O)-N(Ry)-이며;
    Z2는 결합이거나, 또는 포화, 부분 불포화 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  41. 화학식 IX 또는 IX-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00260

    상기 식에서,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Rf 및 Rg는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R'는 수소이며;
    고리 A는 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  42. 화학식 X 또는 X-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00261

    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3이며;
    Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R'는 수소이며;
    X는 -C(O)NRx- 또는 -NRx-C(O)-''이며;
    고리 A는 포화, 부분 불포화 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  43. 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00262

    상기 식에서,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    X는 -C(O)NRx- 또는 -NRx-C(O)-이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  44. 화학식 XII 또는 XII-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00263

    상기 식에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R'는 할로겐이며;
    X는 -C(O)NRx- 또는 -NRx-C(O)-이며;
    Rx는 수소 또는 저급 알킬이며;
    고리 A는 포화, 부분 불포화 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  45. 화학식 XIII-a 및 XIII-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00264

    상기 식에서,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R2는 수소이거나, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
    X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
    고리 A는 포화, 부분 불포화 4-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  46. 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00265

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R2는 수소이거나, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
    X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  47. 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00266

    상기 식에서
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R2는 수소 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 R, OR, -OH 또는 할로겐이며;
    R'는 할로겐이며;
    X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  48. 화학식 XVI 또는 XVI-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00267

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R2는 수소이거나 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, R, OR, -OH 또는 할로겐이며;
    R'는 할로겐이며;
    R'' 및 R'''은 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  49. 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00268

    상기 식에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    R2는 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며;
    R' 및 R''는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    X는 결합이거나, 또는 2가 C1-C6 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 선택적으로 탄화수소 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 독립적으로 -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환되며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  50. 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00269

    상기 식에서
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    X는 -C(O)-NRxRy- 또는 -NRxRy-C(O)-Rz이며;
    R1 또는 R1'는 -L-Y이며; R1이 -L-Y인 경우, R1'는 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 R로 치환된 것을 조건으로 하며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  51. 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00270

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    X는 -C(O)-NRxRy- 또는 -NRxRy-C(O)-Rz이며;
    W는 O, NH 또는 N-Rc이며;
    Rc는 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    R1 또는 R1'는 -L-Y이며; R1이 -L-Y인 경우, R1'는 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 R로 치환된 것을 조건으로 하며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  52. 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00271

    상기 식에서
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 여기서 상기 고리는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 시클로알콕시, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택된 1-4 치환체로 선택적으로 치환되며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    X는 -C(O)-NRxRy- 또는 -NRxRy-C(O)-Rz이며;
    또는, Ra 및 X가 이들이 결합되는 원자와 함께 취해져 Rf, Rf1, Rf2 및 Rf3 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성하며;
    Rf, Rf1, Rf2 및 Rf3는 독립적으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 시클로알콕시, -CF3, -O-CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 및 -C(O)NHRz로부터 선택되며;
    R1 또는 R1'는 -L-Y이며; R1이 -L-Y인 경우, R1'는 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 R1'가 -L-Y인 경우, R1은 수소, R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy, -C(O)NHRz 및 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 R로 치환된 것을 조건으로 하며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  53. 화학식 IV의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00272

    상기 식에서
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 또는 -C(O)NRxRz로부터 선택되며;
    R'는
    Figure pct00273

    이며;
    W는 CH 또는 N이며;
    Rd는 수소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -CF3 또는 할로겐이며;
    Rv는 -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy, or -N(Rx)S(O)2Rz이며;
    R1은 -T-L-Y이며; 또는
    이들이 결합되는 중개 원자들과 함께 취해진 Ra 및 R1은 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하며, 그리고 -L-Y 및 옥소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최대 2개의 다른 치환체로 치환되는 5 또는 6 원자 부분 불포화 또는 방향족 고리를 형성하며;
    T는 부재하거나 포화, 부분 불포화 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 선택적으로 치환되며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며;
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴이며;
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족임.
  54. 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00274

    상기 식에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 또는 -C(O)NRxRz로부터 선택되며;
    고리 A는 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하며 그리고 -L-Y 및 옥소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 및 -CF3로 구성되는 그룹으로부터 선택된 최대 2개의 다른 치환체로 치환되는 5 또는 6 원자 부분 불포화 또는 방향족 고리이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며;
    R'는
    Figure pct00275

    이며;
    W는 CH 또는 N이며;
    Rd는 수소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -CF3 또는 할로겐이며;
    Rv는 -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy, or -N(Rx)S(O)2Rz이며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며; 그리고
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴임.
  55. 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00276

    상기 식에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 R, OR, 할로겐, -CF3, -CN, -C≡C-R, -NRxRy 또는 -C(O)NRxRz로부터 선택되며;
    L2는 부재하거나, 공유결합, 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-으로 치환된다. L2가 부재할 경우, 고리 A 및 고리 B는 스피로(spiro) 원자를 통해 융합되거나 연결되며;
    고리 A 및 고리 B는 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원자 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리이며;
    R1은 -L-Y이며;
    L은 공유결합 또는 2가 C1 -8 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 시클로프로필렌, -NR, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-로 치환되며;
    Y는 수소, 니트릴, 하나 이상의 OH, NRxRy, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 포화, 부분적으로 불포화된 3-10 원자 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이며, 그리고 여기서 상기 고리는 1-4 Re 기로 치환되며; 그리고
    각 Re는 -Q-Z, OH, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적절한 이탈기(leaving group), 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서:
    Q는 공유결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 사슬이며, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 유닛은 선택적으로 그리고 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 치환되며; 그리고
    Z는 수소이거나 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이며;
    R'는
    Figure pct00277

    이며;
    W는 CH 또는 N이며;
    Rd는 수소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -CF3 또는 할로겐이며;
    Rv는 -C(O)NRxRy, -N(Rx)C(O)Rz; -S(O)2NRxRy, or -N(Rx)S(O)2Rz이며;
    각 R, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 저급 시클로알킬이며; 그리고
    각 Rz는 독립적으로 수소, 지방족 또는 아릴임.
  56. 제33항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클을 포함하는 약학 조성물.
  57. 혈관 형성 표적의 비가역적 인히비터의 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 국소 투여하는 것을 포함하는, 혈관 형성 관련 질환의 치료 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 혈관 형성 관련 질환은 혈관 형성 관련 눈 질환이며, 상기 비가역적 인히비터는 눈에 국소 투여되는, 혈관 형성 관련 질환의 치료 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서,
    상기 혈관 형성 표적은 VEGF 리셉터 2/KDR, PDGFR, SRC, FAK, PI3K, MEK, FGFR, Eph 리셉터, 메티오닌 아미노펩타이드-2 및 Hsp90로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 혈관 형성 관련 질환의 치료 방법.
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