JP6889689B2 - プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター - Google Patents
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Description
本願は2009年9月16日に出願された米国特許出願第61/242,988号の利益を主張するものであり、その教示のすべてが参照によって本願に援用される。
疾患に関連する酵素及び他の生体分子の構造のより良い理解によって、近年、新たな治療剤の探索が大きく支援されてきた。詳細な研究対象とされてきた酵素の重要なクラスの一つがプロテインキナーゼである。
ATP結合部位内又は近傍に存在する、ある特定の保存されていないシステインの存在に基づいてプロテインキナーゼを分類できることは決定されている。共通の保存されていないシステインを、本明細書ではCYS1〜CYS13と称し、そのシステインは、プロテインキナーゼコンジュゲートを形成するための共有結合修飾の標的である。標的Cys残基の一つと共有結合を形成する不可逆的インヒビターは、標的システイン残基を含有するプロテインキナーゼとコンジュゲートを選択的に形成することができる。本発明のコンジュゲートの形成に適した不可逆的インヒビターは、プロテインキナーゼのATP結合部位内又は近傍に結合する結合部分と、頭部部分とを含む。
を有するものであり、Protは、ATP結合部位内又は近傍にシステインを含むプロテインキナーゼ又はその部分であり;
S-CH2はシステイン残基の側鎖からの硫黄原子及びメチレン基であり;
Mは、頭部基とシステイン残基の側鎖との共有結合によって形成される修飾部分であり;そして
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位内又は近傍に結合する化学部分である。
[1]式、
X-M-S-CH2-Prot
(式中、Protは、CYS1、CYS5、CYS6、CYS7、CYS8、CYS9、CYS10、CYS11、CYS12およびCYS13からなる群より選択されるシステイン残基を含むプロテインキナーゼまたはその一部であり;
S-CH2は、前記システイン残基の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部(warhead)基と前記システイン残基の側鎖との共有結合により形成される修飾(modifier)部分であり;
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位またはその近位に結合する化学部分である)
を有するプロテインキナーゼコンジュゲート
に関する。
定義
本発明は、ATP結合部位にシステイン残基を含むプロテインキナーゼと、そのATP結合部位に結合するインヒビターを含むコンジュゲートに関する。本発明のコンジュゲートにおいて、インヒビターはプロテインキナーゼのATP結合部位中のシステイン残基に共有的にかつ不可逆的に結合し、その結果、プロテインキナーゼの活性は不可逆的に阻害される。
X-M-S-CH2-Protを有し、
Protは、プロテインキナーゼまたはATP結合部位にまたはその近位にシステインを含むその一部であり;
S-CH2は、システイン残基の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とシステイン残基の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位に、またはその近位に結合する化学部分である。
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで;
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である。
X-M-S-CH2-Protを有する。
S-CH2は、システイン残基の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とシステイン残基の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS1を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS1の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS1の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS1を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS5を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS5の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS5の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS5を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS6を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS6の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS6の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS6を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS7を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS7の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS7の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS7を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS8を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS8の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS8の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS8を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS9を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS9の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS9の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS9を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS10を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS10の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS10の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS10を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS11を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS11の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS11の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS11を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS12を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS12の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS12の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS12を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS13を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS13の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS13の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS13を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
本発明は、1つ以上のプロテインキナーゼを不可逆的に阻害する化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩およびその組成物に関する。何ら特定の理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載される化合物中の頭部基は、特定のプロテインキナーゼの結合部位における重要なシステイン残基に共有結合するのに特に適していると考えられる。本明細書に開示される化合物は、プロテインキナーゼの少なくとも1つのインヒビターであり、記載の簡易化のために、特定のキナーゼのインヒビターとして言及する。
本発明の化合物は、本明細書に記載される式中で-L-Yにより示される頭部基を含む。以下の-L-Yにより示される頭部基の詳細な説明は、本明細書に記載される化合物および式のそれぞれに適用される。LおよびYは、様々に組み合わされて頭部を提供し得ることが理解されよう。本明細書に記載される特定のLおよびY基は、任意の所望の組合せで組み合わされて、本明細書に記載される化合物の態様のいずれかについての頭部が提供され得る。
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立して、シクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで;
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である。
であり、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである。
であり、各Reは本明細書中に上述されるとおりである。
から選択され、各RおよびReは、本明細書中に上述されるとおりである。
から選択され、式中、各RおよびReは、本明細書中に上述されるとおりである。
(a) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立して-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-または-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(b) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-または-C(O)O-で置き換えられ、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-O-、-N(R)-または-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(c) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-C(O)-により置き換えられ、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-O-、-N(R)-または-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(d) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(e) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-OC(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(f) Lは、-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-または-CH2NRC(O)シクロプロピレン-であり;Rは、Hまたは任意に置換されたC1-6脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(g) Lは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(h) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-または-C(O)O-により置き換えられ、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-O-、-N(R)-または-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(i) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立して-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-または-C(O)O-により置き換えられ、Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(j) Lは、-C≡C-、-C≡CCH2N(イソプロピル)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-または-CH2OC(=O)C≡C-であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(k) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンにより置き換えられ、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、独立して-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-または-C(O)O-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(l) Lは、共有結合であり、Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6アルキル;
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のReで置換され、各Reは、本明細書中で上述されたとおりである;または
(v) 酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中に上述されたとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されたとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は1〜4個のReで置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のReで置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである
から選択される;
(m) Lは、-C(O)-であり、Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6アルキル;または
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(v) 酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、Reは、本明細書中で上述されるとおりである
から選択される;
(n) Lは、-N(R)C(O)-であり、Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6アルキル;または
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(v) 酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、Reは、本明細書中で上述されるとおりである
から選択され;
(o) Lは、二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり;Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6 アルキル;
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(v) 酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、Reは本明細書中で上述されるとおりである
から選択される;
(p) Lは、共有結合、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-または-SO2NH-であり;Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6アルキル;または
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(v) 酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は1〜4個のRe基で置換され、Reは、本明細書中で上述されるとおりである
から選択される。
一局面において、本発明は、式I-a、I-bまたはI-c:
Ra、Rb、Rc、RdおよびRfのそれぞれは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-Rまたは-C(O)NHRzから選択され;
Rgは、R、OR、ハロゲン、-CF3、ならびにR、OR、ハロゲンもしくは-CF3で任意に置換された5〜10員単環もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環または独立して窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環から選択され;
各Rは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
X1は、-NH-C(O)-または-C(O)-NH-であり;
環Aは、4〜10員単環もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書中で、頭部の詳細な説明において記載される通りである。
他の局面において、本発明は式II-a、II-b、II-c又はII-dの化合物:
WyはN又はC-Rbであり;
WはN又はCHであり;
XはNH、CH2、O又はSであり;
Ra及びRbのそれぞれは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、又は-C(O)NHRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
Zは水素又は可溶化基であり;
環Aは4〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1又はR1’は-L-Yである(ただし、R1が-L-Yの場合はR1’はR、OR、ハロゲン、-CF3-CN、-C≡C-R又は-C(O)NHRzであり、R1’が-L-Yの場合はR1はR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R又は-C(O)NHRzである)。-L-Y基は頭部の詳細な説明において本明細書に記載されるとおりである。
からなる群より選択され、ここで、Rdは水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R又は-C(O)NHRzである。
からなる群より選択され、ここで、Rdは水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R又は-C(O)NHRzである。
いくつかの局面において、本発明は式IIIの化合物
Ra及びRbは独立して、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、又は-C(O)NRxRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
Xは二価のC1-8の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、ここで、一つ、二つ又は三つのメチレン単位Lは任意にかつ独立して、シクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、又は-C(=N2)-で置換され;
Zは、水素、低級アルキル、又は、N、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつオキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、及び-CF3からなる群より選択される0〜3個の置換基を含む、5若しくは6員の飽和環、部分不飽和環又は芳香環であり;
W及びW1は独立して、N又はCHであり;
WyはN又はC-Rcであり;
RcはR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)Rx又は-C(O)NRxRzであり;
R1は-L-Yであり;
あるいは、Rc及びR1はそれらと結合する原子と一緒になって5又は6員の部分不飽和環又は芳香環を形成し、該環はN、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ-L-Yと、オキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン及び-CF3からなる群より選択される2個以下の他の置換基で置換されている。
ここで、R’は、水素、低級アルキル又は3〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環である。
別の局面において、本発明は式IV:
Ra、Rb及びRcは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、又は-C(O)NRxRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
R’は
WはCH又はNであり;
Rdは水素、低級アルキル、-O-低級アルキル、-CF3、又はハロゲンであり;
Rvは-C(O)NRxRy、-N(Rx)C(O)Rz;-S(O)2NRxRy、又は-N(Rx)S(O)2Rzであり;
R1は-T-L-Yであるか;あるいは
Ra及びR1はそれらと結合する介在炭素原子と一緒になって5又は6員の部分不飽和環又は芳香環を形成し、該環はN、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ-L-Yと、オキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、及び-CF3からなる群より選択される2個以下の他の置換基で置換され、
Tは存在しないか、又は3〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で任意に置換され;
Reのそれぞれは独立して、-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、又はオキソ、ハロゲン、NO2、若しくはCNによって任意に置換されたC1-6の脂肪族から選択され、ここで:
Qは共有結合又は二価のC1-6の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、ここで、一つ若しくは二つのメチレン単位Qは任意にかつ独立して、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、又は-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-又は-SO2N(R)-で置換され;
Zは水素か、又は、オキソ、ハロゲン、NO2、若しくはCNによって任意に置換されたC1-6の脂肪族である。
環Aは、5若しくは6員の部分不飽和環、又はN、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する芳香環であり、-L-Yと、オキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、及び-CF3からなる群より選択される二個以下の他の置換基で置換され;
Ra、Rb、Rc、R1及びR’は式IVのように記述されるとおりである。
Rfは、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、又は-C(O)NRxRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
環A及び環Bは独立して、5若しくは6員の飽和環、部分不飽和環、又はN、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む芳香環であり;
L2は存在しない、共有結合、二価のC1-8の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、ここで、一つ、二つ又は三つのメチレン単位Lは任意にかつ独立して、シクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、又は-C(=N2)-で置換される。L2が存在しない場合、環A及び環Bは縮合するか又はスピロ原子を介して結合する。
別の局面において、本発明は式Vの化合物
Ra、Rb、Rc、Rd、及びRfは独立して、R、OR、ハロゲン及び-CF3から選ばれ;
Rのそれぞれは独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6のアルケニル、C1〜C6のアルキニル、又は低級ハロアルキルであり;
R1又はR1’は-L-Yである(ただし、R1が-L-Yの場合、R1’は水素又は低級アルキルであり、R1’が-L-Yの場合R1は水素又は低級アルキルである)。
1. 式VI
他の局面において、本発明は式VIの化合物
Ra、Rb、Rc、Rd及びRfは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、及び-C(O)NHRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
環Aは、3〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり;
Xは単結合又は二価のC1〜C6の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の任意に、一つ、二つ若しくは三つのメチレン単位は独立して、-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、又は-C(=N2)-によって置換され;
X1は単結合であるか、又は二価の、3〜10員の単環、二環、飽和若しくは部分不飽和の環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は-L-Yである。-L-Y基は頭部の詳細な説明において本明細書に記載されるとおりである。
別の局面において、本発明は式VIIの化合物
nは一、二又は三であり;
Ra、Rb、Rc及びRdは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、及び-C(O)NHRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
R’及びR’’は独立して、水素又はハロゲンであり;
Xは単結合であるか、又は
X1はO、NH又はSであり;
WはCH2又はNHであり;
R1は-L-Yである。-L-Y基は頭部の詳細な説明において本明細書に記載されるとおりである。
別の局面において、本発明は式VIIIの化合物
n及びn1は独立して、零、一、二、三又は四であり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、及び-C(O)NHRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
R’はハロゲンであり;
X1及びZ1は独立して-N(Ry)-C(O)-、-C(O)-N(Ry)-であり;
Z2は単結合か、あるいは、4〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり;
R1は-L-Yである。-L-Y基は頭部の詳細な説明において本明細書に記載されるとおりである。
別の局面において、本発明は、式IXまたはX
Ra、Rb、Rc、Rd、RfおよびRgは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R’はハロゲンであり;
Xは、共有結合であるか、または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、ここでLの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
環Aは、3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部(warhead)の詳細な説明に記載される通りである。
別の局面において、本発明は、式Xまたは式X-a
nは1、2または3であり;
Ra、Rb、Rc、RdおよびRfは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'はハロゲンであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-であり;
環Aは、4〜10員、単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
別の局面において、本発明は、式XI
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
別の局面において、本発明は、式XIIまたはXII-a
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'は、ハロゲンであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-であり;
環Aは、4〜10員、単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
1. 式XIII-aおよびXIII-b
別の局面において、本発明は、式XIII-aまたはXIII-b
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
Xは、結合であるかまたは二価のC1-C6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
環Aは、4〜10員、単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールである。
他の局面において、本発明は、式XIV
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
RaおよびRbは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Xは、結合であるか、または二価のC1-C6、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールである。特定の態様において、R2はフェニルである。
他の局面において、本発明は、式XV
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
R3およびR4は、独立してR、OR、-OHまたはハロゲンであり;
R'はハロゲンであり;
Xは、結合であるか、または二価のC1-C6、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R''はハロゲンである。例えばいくつかの態様において、R2は、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニルまたはp-ヨードフェニルなどのp-ハロフェニルである。
他の局面において、本発明は、式XVI
RaおよびRbは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
R3およびR4は、独立して水素、R、OR、-OHまたはハロゲンであり;
R'はハロゲンであり;
R''およびR'''は、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
Xは、結合であるか、または二価のC1-C6、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R''''は、ハロゲンである。例えばいくつかの態様において、R2は、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニルまたはp-ヨードフェニルなどのp-ハロフェニルである。
他の局面において、本発明は、式XVII
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
R'およびR''は、独立して水素または低級アルキルであり;
Xは、結合であるか、または二価のC1-C6、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意の1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'''は、ハロゲンである。例えばいくつかの態様において、R2は、m-クロロフェニル、m-フルオロフェニル、m-ブロモフェニルまたはm-ヨードフェニルなどのm-ハロフェニルである。
1. 式XVIII
他の局面において、本発明は、式XVIII
Ra、RbおよびRcは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員、単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRy-または-NRxRy-C(O)-Rzであり;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとすると、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換され;R1'が-L-Yである場合、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換される。
1. 式XIX
他の局面において、本発明は、式XIX
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
RaおよびRbは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRyまたは-NRx-C(O)-Rzであり;
Wは、O、NHまたはN-Rcであり;
Rcは、水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとすると、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換され;R1'が-L-Yである場合、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換される。
他の局面において、本発明は、式XX
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級シクロアルコキシ、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択される1〜4個の置換基で任意に置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRyまたは-NRx-C(O)-Rzであり;
あるいはRaおよびXは、それらが結合する原子と一緒になって、Rf、Rf1、Rf2およびRf3の1つ以上で任意に置換されたベンゾ環を形成し;
Rf、Rf1、Rf2およびRf3は、独立して低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級シクロアルコキシ、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとする場合、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は1〜4個のRで任意に置換され、R1'が-L-Yである場合、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで任意に置換される。
基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
A. 薬学的に許容され得る組成物
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、標的プロテインキナーゼ、特にZAP70、FLT3、PLK、FAK、JAK3、JNK、RONまたはそれらの変異体の少なくとも1つを、生物学的試料または患者中で測定可能に阻害するのに有効である。特定の態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、ZAP70、FLT3、PLK、FAK、JAK3、JNK、RON、またはそれらの変異体の少なくとも1つを、生物学的試料または患者中で測定可能に阻害するのに有効である。特定の態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために調製される。いくつかの態様において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために調製される。
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般的に、1つ以上の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。該化合物はまた、例えば不可逆的インヒビターを使用した治療の有効性を評価するためのバイオマーカーとして使用され得る、本明細書に記載されるようなコンジュゲートを形成するためにも使用され得る。該化合物はまた、画像化剤、例えば医学的画像化剤としても使用され得る。検出可能部分または標識を含む化合物は、標的プロテインキナーゼに結合し得、形成されたコンジュゲートの存在または局在を検出するために使用され得る。適切な検出可能部分および標識が本明細書に記載される。
本発明は、脈管形成を阻害する製剤および方法に関する。該方法は、脈管形成標的の不可逆的インヒビターの局所、好ましくは限局的(local)適用を含む。脈管形成は、新規の血管の成長のことをいい、種々の病理学的状態の重要な一因である。例えば、脈管形成の役割は、成長の促進および支持であり、充実腫瘍の生存が良く報告されている。脈管形成はまた、乾癬および喘息などの他の病理学的状態、ならびに加齢性黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫および早熟の網膜症などの目の病理学的状態に寄与する。
N-(4-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)フェニル)プロピオンアミド
2-(2-(1-アクリロイルピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリルII-2
(E)-2-(2-(1-(4-ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)ピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリルII-5
2-(2-(1-ブト-2-イノイル)ピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリルII-3
2-(2-(1-プロピオニルピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル
N-(2-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)エチル)アクリルアミドII-4
N-(4-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-6-(4-メチルピペリアジン(methylpiperiazin)-1-イル)ピリミジン-2イルチオ)フェニル)アクリルアミドII-53
4-(4-(3-(4-アクリルアミド-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-11
(E)-4-(4-(3-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エンアミド)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-12
4-(4-(3-(4-(2-クロロアセトアミド)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-13
4-(4-(3-(4-(2-クロロプロピオンアミド)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-14
4-(4-(3-(4-(プロピオンアミド)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド
4-(4-(3-(3-アクリルアミド)-4-クロロフェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-15
4-(4-(3-(4-(N-メチルアクリルアミド)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-16
4-{4-[4-(2-クロロ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(III-26)
表題の化合物を以下に記載の工程および中間体に従い調製した。
-20℃で、中間体13c(100μmol)、250μLのピリジンの、2mL無水ジクロロメタンおよび1mL N,N-ジメチルアセトアミド中の攪拌溶液に、塩化アクリロイル(acryoyl chloride)(1.2当量)を添加した。10分後、200μLの水を添加して反応をクエンチした。反応混合物を濃縮して、分取HPLCで精製してIII-27を得た。MS m/z = 548.3 (ES+), 546.2 (ES-).
以下の工程および中間体により、III-26と同様の方法で、以下に記載のように表題の化合物を調製した。
III-29は、中間体15cを介してIII-27と同様の方法で合成した。MS m/z = 522.3 (ES+), 520.2 (ES-).
A. 潜在力の評価のためのKDRおよびFLT-3 Omniaアッセイ:
以下のプロトコルには、アビラセラピューティクスの化合物の活性KDRおよびFLT-3酵素に対する本来の潜在力を測定するための連続読み取りキナーゼアッセイが記載される。該アッセイは、実質的に、販売者(Invitrogen, Carlsbad, CA; http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338)により記載されるようにして行われた。
最適プロトコルに使用した[試薬]:
[PDGFRa] = 2〜5nM、[ATP] = 60μMおよび[Y9-Soxペプチド] = 10μM(ATP KMapp= 61μM)
[FLT-3] = 15nM、[ATP] = 500μMおよび[Y5-Soxペプチド] = 10μM (ATP KMapp = 470μM)
以下にEGFR-WTおよびEGFR-T790M/L858Rを使用したプロトコルを記載し、次にプロトコルBTK最適化試薬条件を記載する。
http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338またはhttp://www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html。
[BTK] = 5nM、[ATP] = 40mM、[Y5-Sox] = 10mM (ATP KMapp約36mM)である。
簡潔に、Millipore (14-733)のc-Kit(V654A)またはCell Signaling (7922)のc-Kit(T670I)の10Xストック、1.13X ATP(AS001A)およびY9-SoxまたはY12-Soxペプチド基質(KCZ1001)を、20mM Tris、pH7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mMβ-グリセロホスフェート、5%グリセロール(10Xストック、KB002A)および0.2mM DTT(DS001A)から構成される1Xキナーゼ反応バッファ中に調製した。各酵素の5μLを、Corning (#3574) 384ウェル、白色、非結合表面マイクロタイタープレート(Corning、NY)中、27℃で30分間、0.5μL容量の50% DMSOおよび50% DMSO中に調製した連続希釈化合物と共にプレインキュベートした。45μLのY9またはY12-Soxペプチド基質を添加してキナーゼ反応を開始し、30〜90秒毎に、60分間、BioTek (Winooski、VT)のSynergy4プレートリーダー中、λex360/λem485でモニターした。各アッセイの終了時に、各ウェルの進行曲線を、線形反応動力学および適合統計学(R2、95%信頼区間、二乗の合計の絶対値)について試験した。各反応の最初の速度(0分〜20+分)を相対蛍光単位対時間(分)のプロットの傾斜から決定して、インヒビター濃度に対してプロットし、log[インヒビター]対応答、GraphPad Software (San Diego、CA)のGraphPad Prismの可変傾斜モデルからIC50を推定した。
[c-Kit V654A] = 5nM、[ATP] = 220μMおよび[Y9-Sox] = 10μM (ATP KMapp = 240μM)
[c-Kit T670I] = 5nM、[ATP] = 220μMおよび[Y12-Sox] = 10μM (ATP KMapp = 220μM)
簡潔に、PDGFRα(PV3811)酵素の10Xストック、1.13X ATP(AS001A)およびY12-Soxペプチド基質(KCZ1001)を、20mM Tris、pH7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mMβ-グリセロホスフェート、5%グリセロール(10Xストック、KB002A)および0.2mM DTT(DS001A)から構成される1Xキナーゼ反応バッファ中に調製した。5μLの酵素を、Corning (#3574) 384ウェル、白色、非結合表面マイクロタイタープレート(Corning、NY)中、27℃で30分間、0.5μL容量の50% DMSOおよび50% DMSO中に調製した連続希釈化合物と共にプレインキュベートした。45μLのATP/Y9またはY12-Soxペプチド基質混合物を添加してキナーゼ反応を開始し、30〜9秒毎に60分間、BioTek (Winooski、VT)のSynergy4プレートリーダー中、λex360/λem485でモニターした。各アッセイの終了時に、各ウェルの進行曲線を、線形反応動力学および適合統計学(R2、95%信頼区間、二乗の合計の絶対値)について試験した。各反応の最初の速度(0分〜20+分)を、相対蛍光単位対時間(分)のプロットの傾斜から決定し、インヒビター濃度に対しプロットして、log[インヒビター]対応答、GraphPad Software (San Diego、CA)のGraphPad Prismの可変傾斜モデルからIC50を推定した。
[PDGFRα] = 2〜5nM、[ATP] = 60μMおよび[Y9-Soxペプチド] = 10μM (ATP KMapp = 61μM)
DSMZ (ACC 386)から購入したEOL-1細胞を、RPMI(Invitrogen #21870)+10% FBS+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen #15140-122)中に維持した。EOL-1細胞を完全培地中の懸濁物中で増殖し、試料あたり2x106細胞に化合物を1時間添加した。1時間後、細胞をペレット化し、培地を除去して化合物非含有培地と取り替えた。細胞を2時間ごとに洗浄して、新鮮な化合物非含有培地に再懸濁した。細胞を特定の時点で回収して細胞抽出バッファに溶解し、全量15μgのタンパク質溶解物を各レーンに負荷した。PDGFRリン酸化は、Santa Cruz抗体sc-12910を用いてウェスタンブロットによりアッセイした。この実験の結果を図1に示し、DMSO対照および可逆的参照化合物に対して、XVIII-11は、「洗浄」の0時間および4時間後にEOL-1細胞中のPDGFRの酵素阻害を維持したことが示される。
GIST882細胞(Bauer et al., Cancer Research, 66(18):9153-9161 (2006)参照)を6ウェルプレートに、完全培地中8x105細胞/ウェルの密度で播種した。翌日、細胞を1uMの完全培地希釈化合物で90分間処理した。90分後、培地を除去し、細胞を化合物非含有培地で洗浄した。2時間ごとに細胞を洗浄し、新しい化合物非含有培地に再懸濁した。特定の時点で細胞を回収し、Roche完全プロテアーゼインヒビタータブレット(Roche 11697498001)およびホスファターゼインヒビター(Roche 04 906 837 001)を補充した細胞抽出バッファ(Invitrogen FNN0011)に溶解し、28.5ゲージのシリンジに溶解物を10回ずつ通して、溶解物をせん断した。タンパク質濃度を測定して総量10ugのタンパク質溶解物を各レーンに負荷した。C-kitリン酸化は、pTyr(4G10)抗体およびCell Signaling Technologyのトータルキット抗体を用いてウェスタンブロットによりアッセイした。
A. C-KITおよびXVIII-11
トリプシン消化の前に、C-kit(15pmol)を、XVIII-11(150pmol)と3時間、10X接触でインキュベートした。化合物のインキュベーション後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。XIII-11を添加しなかった対照試料も調製した。トリプシン消化のために、2ulのアリコート(3.3pmol)を10ulの0.1% TFAで希釈して、αシアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸をマトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中5mg/ml)として使用したMALDI標的に直接、マイクロC18をジップチッピング(Zip Tipping)した。
トリプシン消化の前に、KDRキナーゼ(40pmol)を、II-2(395pmol)と3時間、10X接触でインキュベートした。化合物インキュベーション後、アルキル化剤としてヨードアセトアミドを使用した。トリプシン消化のために、5ulのアリコート(6.7pmol)を10ulの0.1% TFAで希釈して、αシアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸をマトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中5mg/ml)として使用して、MALDI標的に直接、マイクロC18をジップチッピングした。
該実施例は、FAKインヒビター(IV-29〜IV-31)の調製に使用される一般的なスキームを示す。
2-(2-(4-(4-(4-アクリルアミドベンズアミド)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(IV-21):
2-{2-[4-(9-アクリロイル-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-2-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ]-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(IV-30):
2-(2-{4-[4-(4-アクリロイルアミノ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-フェニルアミノ}-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチル-ベンズアミド(IV-31)
OMNIA(登録商標)キナーゼアッセイ(Invitrogen、Carlsbad、CA)において前活性化FAK酵素を使用して、FAKインヒビターの活性を評価した。簡潔に、Invitrogen (Madison、WI)の前活性化FAK酵素(M4446)の10Xストック、1.13X ATP(AS001A)およびY3-Soxコンジュゲートペプチド基質(YP003A)を、20mM Tris、pH7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mMβ-グリセロホスフェート、5%グリセロール(10Xストック、KB002A)および0.2mM DTT(DS001A)から構成される1Xキナーゼ反応バッファ中に調製した。5μLの酵素を、Corning (#3574) 384ウェル、白色、非結合表面マイクロタイタープレート(Corning、NY)中、27℃で30分、0.5μL容量の50% DMSOおよび50% DMSO中に調製した連続希釈化合物とプレインキュベートした。45μLのATP/Y3-Soxペプチド基質混合物を添加してキナーゼ反応を開始し、30〜90秒毎に60分間、BioTek (Winooski、VT)のSynergy4プレートリーダー中λex360/λem485でモニターした。各アッセイの終了時に、各ウェルの進行曲線を、線形反応動力学および適合統計学(R2、95%信頼区間、二乗の合計の絶対値)について試験した。各反応の最初の速度(0分〜約30分)を、相対蛍光単位対時間(分)のプロットの傾斜から決定して、インヒビター濃度に対してプロットし、log[インヒビター]対応答、GraphPad Software (San Diego、CA)のGraphPad Prismの可変傾斜モデルからIC50を推定した。アッセイは、以下の試薬の濃度を使用して行った、FAK = 15nM、Y3-Sox = 10μM、ATP = 100μM、(ATP KMapp 92μM)。
完全なFAK(PTK2)を、化合物IV-29対タンパク質の10X倍接触で1時間インキュベートした。3ulアリコートの試料を10ulの0.1% TFAで希釈して、脱着マトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中10mg/ml)としてシナピン(Sinapinic)酸を使用してMALDI標的に直接、マイクロC4をジップチッピングした。完全なFAK(PTK2)タンパク質(m/z 146,672Da)および化合物IV-29とインキュベートしたFAK(mw=669.2)に対して質量スペクトル分析を行なった。質量中心質量(m/z= 147,037Da)は、最小未修飾タンパク質が残っている約365Daの正のシフトを示し、これはFAK(PTK2)が化合物IV-29によりほとんど完全に修飾されていることを示す。質量分析により評価した場合、化合物IV-30は、FAKを修飾せず、化合物IV-31は、FAKの部分修飾を示した。
〔1〕式、
X-M-S-CH2-Prot
(式中、Protは、CYS1、CYS5、CYS6、CYS7、CYS8、CYS9、CYS10、CYS11、CYS12およびCYS13からなる群より選択されるシステイン残基を含むプロテインキナーゼまたはその一部であり;
S-CH2は、前記システイン残基の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部(warhead)基と前記システイン残基の側鎖との共有結合により形成される修飾(modifier)部分であり;
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位またはその近位に結合する化学部分である)
を有するプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔2〕頭部基が-L-Y
(式中
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、任意に1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2またはCNで置換されるC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、該環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され;
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
である、〔1〕記載のコンジュゲート。
〔3〕頭部基が、
である、〔1〕記載のコンジュゲート。
〔4〕修飾部分が、システインの側鎖の硫黄およびメチレンと共に、
〔5〕Protが、キナーゼまたはCYS1を含むキナーゼの一部であり、JAK3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、CKIT、CSFR1、PDGFR-A、FAK2、FLT3、FER、FES、CDKL1、CDKL4、FLT4、KDR、FLT1、PDGFR-BおよびCYS1を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択される、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔6〕Protが、RC*VHRDL、KC*IHRDL、NC*IHRDL、NC*IHRDV、NC*VHRDL、NC*VHRDI、SC*VHRDL、CC*IHRDLまたはNC*IHRDI (式中、C*はCYS1である)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、〔5〕記載のコンジュゲート。
〔7〕Protが、キナーゼまたはCYS5を含むキナーゼの一部であり、PFTAIRE1、JNK1、JNK2、JNK3、BMPR2、およびCYS5を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択される、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔8〕Protが、DLC*QYMD、NLC*QVIH、NLC*QVIQおよびSLC*KYLSL (式中、C*はCYS5である)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、〔7〕記載のコンジュゲート。
〔9〕Protが、キナーゼまたはCYS6を含むキナーゼの一部であり、TNK1、YES、FGR、SRC、LIMK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、およびCYS6を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択される、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔10〕Protが、SGC*FGV、QGC*FGE、TGC*FGD、KGC*FGQおよびEGC*FGQ (式中、C*はCYS6である)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、〔9〕記載のコンジュゲート。
〔11〕Protが、キナーゼまたはCYS7を含むキナーゼの一部であり、FAK、ALK1、ALK2、およびCYS7を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択される、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔12〕Protが、GRC*IGEGQFGD、VEC*VGKGRYGおよびLEC*VGKGRYG (式中、C*はCYS7である)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、〔11〕記載のコンジュゲート。
〔13〕Protが、キナーゼまたはCYS8を含むキナーゼの一部であり、ZAP70、CRIK、ERK3、CK1g1、CK1g2、CK1g3、およびCYS8を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択される、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔14〕Protが、GC*GNF、GC*GHFおよびGC*GGN (式中、C*はCYS8である)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、〔13〕記載のコンジュゲート。
〔15〕Protが、キナーゼまたはCYS9を含むキナーゼの一部であり、ROR1またはCYS9を含むその一部である、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔16〕Protが、キナーゼまたはCYS10を含むキナーゼの一部であり、MELKまたはCYS10を含むその一部である、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔17〕Protが、キナーゼまたはCYS11を含むキナーゼの一部であり、c-KIT、FMS、RON、FLT3、FGR、およびCYS11を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択される、〔1〕〜〔4〕いずれか1つのコンジュゲート。
〔18〕Protが、YCC*YG、YMC*HGおよびFMC*HG (式中、C*はCYS11である)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、〔17〕記載のコンジュゲート。
〔19〕Protが、キナーゼまたはCYS12を含むキナーゼの一部であり、ALKまたはCYS12を含むその一部である、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔20〕Protが、アミノ酸配列AARNCLLTC*PGPGRVAKIGD (式中、C*はCYS12である)を含む、〔19〕記載のコンジュゲート。
〔21〕Protが、キナーゼまたはCYS13を含むキナーゼの一部であり、B-RAFまたはCYS13を含むその一部である、〔1〕〜〔4〕いずれか記載のコンジュゲート。
〔22〕Protが、アミノ酸配列TKPQLAIVTQWC*EGSSLYHH (式中、C*はCYS13である)を含む、〔21〕記載のコンジュゲート。
〔23〕C-KITまたはCYS1 (Cys788)を含むその一部、およびCYS1に共有かつ不可逆的に結合する式XVIII、XIX、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XXまたはXX-aの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔24〕KDRまたはCYS2 (Cys1045)を含むその一部、およびCYS2に共有かつ不可逆的に結合する式XVIII、XIX、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XXまたはXX-aの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔25〕B-RAFまたはCYS13 (Cys532)を含むその一部、およびCYS13に共有かつ不可逆的に結合する式XVIII、XIX、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XXまたはXX-aの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔26〕FLT3またはCYS2 (Cys828)を含むその一部、およびCYS2に共有かつ不可逆的に結合する式II-a、II-b、II-cまたはII-dの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔27〕MEK1またはCYS2 (Cys207)を含むその一部、およびCYS2に共有かつ不可逆的に結合する式II-a、II-b、II-cまたはII-dの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔28〕JAK3またはCYS3 (Cys909)を含むその一部、およびCYS3に共有かつ不可逆的に結合する式Vの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔29〕PLK1またはCYS4 (Cys67)を含むその一部、およびCYS4に共有かつ不可逆的に結合する式IIIの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔30〕FAKまたはCYS7 (Cys427)を含むその一部、およびCYS7に共有かつ不可逆的に結合する式IV、IVaまたはIVbの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔31〕JNK1またはCYS5 (Cys116)を含むその一部、およびCYS5に共有かつ不可逆的に結合する式V1、VII、VIII、IX、IX-a、X、X-a、XI、XIIまたはXII-aの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔32〕ZAP70またはCYS8 (Cys346)を含むその一部、およびCYS8に共有かつ不可逆的に結合する式I-a、I-b、I-c、I-d、I-eおよびI-fの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔33〕RONまたはCYS11 (Cys1165)を含むその一部、およびCYS11に共有かつ不可逆的に結合する式XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIII-d、XIV、XV、XVIまたはXVIIの化合物を含むプロテインキナーゼコンジュゲート。
〔34〕式I-a、I-bまたはI-c
Ra、Rb、Rc、Rd、Rfのそれぞれは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-Rまたは-C(O)NHRzから選択され;
Rgは、R、OR、ハロゲン、-CF3、およびR、OR、ハロゲンもしくは-CF3で任意に置換された、5〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環から選択され;
各Rは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各R'は、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
X1は、-NH-C(O)-または-C(O)-NH-であり;
環A は、4〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yであり、ここで:
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
〔35〕式II-a、II-b、II-cまたはII-d
Wyは、NまたはC-Rbであり;
Wは、NまたはCHであり;
Xは、NH、CH2、OまたはSであり;
Ra、RbおよびRcのそれぞれは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyまたは-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Zは、水素または可溶化基であり;
環Aは、4〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1またはR1'は、-L-Yであり、R1が-L-Yであるとすると、R1'は、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-Rまたは-C(O)NHR'であり、R1'が-L-Yであるとすると、R1は、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-Rまたは-C(O)NHR'であり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2またはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔36〕式III:
RaおよびRbは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyまたは-C(O)NRxRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Zは、水素、低級アルキル、またはN、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、オキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲンおよび-CF3からなる群より選択される0〜3個の置換基を含む、5または6員の飽和、部分不飽和環または芳香族環であり;
WおよびW1は、独立してNまたはCHであり;
Wyは、NまたはC-Rcであり
Rcは、水素;R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)Rxもしくは-C(O)NRxRzであり;
R1は-L-Yであるか;または
RcおよびR1は、それらが結合する原子と共にN、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、-L-Yとオキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲンおよび-CF3からなる群より選択される2個までの他の置換基で置換される、5または6員の部分不飽和環または芳香族環を形成し;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔37〕式V:
Ra、Rb、Rc、RdおよびRfは、独立して水素、R、OR、ハロゲンおよび-CF3から選択され;
各Rは、独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニルまたは低級ハロアルキルであり;
R1またはR1'は-L-Yであり、R1が-L-Yであるとすると、R1'は、水素または低級アルキルであり、R1'が-L-Yであるとすると、R1は、水素または低級アルキルであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその生理学的に許容され得る塩。
〔38〕式VI:
Ra、Rb、Rc、RdおよびRfは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
環Aは、3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
Xは、結合または二価のC1-C6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
X1は、結合または二価の3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立して、シクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔39〕式VII
nは、1、2または3であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'およびR''は、独立して水素またはハロゲンであり;
Xは、結合であるか、または
X1は、O、NHまたはSであり;
Wは、CH2またはNHであり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔40〕式VIII:
nおよびn1は、独立して0、1、2、3または4であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'は、ハロゲンであり;
X1およびZ1は、独立して-N(Ry)-C(O)-、-C(O)-N(Ry)-であり;
Z2は、結合または4〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔41〕式IXまたはIX-a:
Ra、Rb、Rc、Rd、RfおよびRgは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'は、ハロゲンであり;
環Aは、3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔42〕式XまたはX-a:
nは、1、2または3であり;
Ra、Rb、Rc、RdおよびRfは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'は、ハロゲンであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-“であり
環Aは、4〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔43〕式XI:
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-‘であり
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔44〕式XIIまたはXII-a:
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'は、ハロゲンであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-‘であり
Rxは、水素または低級アルキルであり;
環Aは、4〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔45〕式XIII-aまたはXIII-b:
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
Xは、結合または二価のC1-C6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
環Aは、4〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔46〕式XIV:
(式中
RaおよびRbは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
Xは、結合または二価のC1-C6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔47〕式XV:
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
R3およびR4は、独立して水素、R、OR、-OHまたはハロゲンであり;
R'は、ハロゲンであり;
Xは、結合または二価のC1-C6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔48〕式XVIまたはXVI-a:
RaおよびRbは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
R3およびR4は、独立して水素、R、OR、-OHまたはハロゲンであり;
R'は、ハロゲンであり;
R''およびR'''は、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
Xは、結合または二価のC1-C6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔49〕式XVII:
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
R'およびR''は、独立して水素または低級アルキルであり;
Xは、結合または二価のC1-C6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔50〕式XVIII:
Ra、RbおよびRcは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は、1〜4個のRで置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRy-または-NRxRy-C(O)-Rzであり;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとすると、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は、1〜4個のRで置換され、R1'が-L-Yであるとすると、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は、1〜4個のRで置換され;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔51〕式XIX:
(式中
RaおよびRbは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は、1〜4個のRで置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRyまたは-NRx-C(O)-Rzであり;
Wは、O、NHまたはN-Rcであり;
Rcは、水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとすると、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は、1〜4個のRで置換され、R1'が-L-Yであるとすると、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は、1〜4個のRで置換され;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔52〕式XX:
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は、任意に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級シクロアルコキシ、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択される1〜4個の置換基で置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRyまたは-NRx-C(O)-Rzであり;
あるいはRaおよびXは、それらが結合する原子と共に、Rf、Rf1、Rf2およびRf3の1つ以上で任意に置換されたベンゾ環を形成し;
Rf、Rf1、Rf2およびRf3は、独立して低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級シクロアルコキシ、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとすると、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は、任意に1〜4個のRで置換され、R1'が-L-Yであるとすると、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、前記環は任意に、1〜4個のRで置換され;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔53〕式IV:
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyまたは-C(O)NRxRzから選択され;
R'は、
Wは、CHまたはNであり;
Rdは、水素、低級アルキル、-O-低級アルキル、-CF3またはハロゲンであり;
Rvは、-C(O)NRxRy、-N(Rx)C(O)Rz;-S(O)2NRxRyまたは-N(Rx)S(O)2Rzであり;
R1は、-T-L-Yであるか;あるいは
RaおよびR1は、それらが結合する介在炭素原子と共に、5または6員の部分不飽和または芳香族環を形成し、ここで該環は、N、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ-L-Yとオキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲンおよび-CF3からなる群より選択される2個までの他の置換基で置換され、
Tは、非存在であるか、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、任意に1〜4個のRe基で置換され;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、任意に1〜4個のRe基で置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である)
の化合物またはその生理学的に許容され得る塩。
〔54〕式IVa:
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyまたは-C(O)NRxRzから選択され;
環Aは、N、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む、5または6員の部分不飽和環または芳香族環であり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立して、シクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、任意に1〜4個のRe基で置換され;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族であり;
R'は、
Wは、CHまたはNであり;
Rdは、水素、低級アルキル、-O-低級アルキル、-CF3またはハロゲンであり;
Rvは、-C(O)NRxRy、-N(Rx)C(O)Rz;-S(O)2NRxRyまたは-N(Rx)S(O)2Rzであり;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールである)
の化合物またはその生理学的に許容され得る塩。
〔55〕式IVb:
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyまたは-C(O)NRxRzから選択され;
L2は、非存在、共有結合、二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられるが、L2が非存在であるとすると、環Aおよび環Bは縮合するかまたはスピロ原子を介し結合し;
環Aおよび環Bは、独立してN、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5または6員の飽和、部分不飽和または芳香族環であり;
R1は、-L-Yであり;
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、任意に1〜4個のRe基で置換され;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNにより任意に置換されたC1-6脂肪族であり;
R'は、
Wは、CHまたはNであり;
Rdは、水素、低級アルキル、-O-低級アルキル、-CF3またはハロゲンであり;
Rvは、-C(O)NRxRy、-N(Rx)C(O)Rz;-S(O)2NRxRyまたは-N(Rx)S(O)2Rzであり;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールである)
の化合物またはその生理学的に許容され得る塩。
〔56〕〔33〕〜〔55〕のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
〔57〕脈管形成関連疾患の治療を必要とする被験体に、脈管形成標的の不可逆的インヒビターの有効量を局所投与する工程を含む、脈管形成関連疾患の治療方法。
〔58〕脈管形成関連疾患が、脈管形成関連眼疾患であり、不可逆的インヒビターが目に局所投与される、〔57〕記載の方法。
〔59〕脈管形成標的が、VEGF受容体2/KDR、PDGFR、SRC、FAK、PI3K、MEK、FGFR、Eph受容体、メチオニンアミノペプチド-2およびHsp90からなる群より選択される、〔57〕または〔58〕記載の方法。
Claims (2)
- 式I-a:
(式中
R a 、R b 、R c 、R d 、R f のそれぞれは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF 3 、-CN、-C≡C-Rまたは-C(O)NHRzから選択され;
R g は、R、OR、ハロゲン、-CF 3 、ならびにR、OR、ハロゲンまたは-CF 3 で任意に置換され、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式または二環式の飽和、部分不飽和の環、またはアリール環から選択され;
各Rは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
X 1 は、-NH-C(O)-または-C(O)-NH-であり;
環Aは、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む4〜10員の単環式または二環式の飽和、部分不飽和の環、またはアリール環であり;
R 1 は、-L-Yであり、ここで:
Lは、共有結合または二価のC 1-8 飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2 -、-SO 2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO 2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N 2 )-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意に置換されるC 1-6 脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和の環、もしくはアリール環であり、前記環は、1〜4個のR e 基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各R e は、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意に置換されるC 1-6 脂肪族から選択され、ここで:
Qは、共有結合または二価のC 1-6 飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO 2 -、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2 -または-SO 2 N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意に置換されるC 1-6 脂肪族である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1記載の化合物および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
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