JP5806670B2 - プロテインキナーゼコンジュゲート及びインヒビター - Google Patents
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- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
Description
本願は2009年9月16日に出願された米国特許出願第61/242,988号の利益を主張するものであり、その教示のすべてが参照によって本願に援用される。
配列表
本願は、EFS-Webを経由してASCII形式で提出され、その全体において参照により本明細書に援用される配列表を含む。2010年11月12日に作成された前記ASCIIコピーは、83278020.txtと称し、10,285バイトのサイズである。
疾患に関連する酵素及び他の生体分子の構造のより良い理解によって、近年、新たな治療剤の探索が大きく支援されてきた。詳細な研究対象とされてきた酵素の重要なクラスの一つがプロテインキナーゼである。
ATP結合部位内又は近傍に存在する、ある特定の保存されていないシステインの存在に基づいてプロテインキナーゼを分類できることは決定されている。共通の保存されていないシステインを、本明細書ではCYS1〜CYS13と称し、そのシステインは、プロテインキナーゼコンジュゲートを形成するための共有結合修飾の標的である。標的Cys残基の一つと共有結合を形成する不可逆的インヒビターは、標的システイン残基を含有するプロテインキナーゼとコンジュゲートを選択的に形成することができる。本発明のコンジュゲートの形成に適した不可逆的インヒビターは、プロテインキナーゼのATP結合部位内又は近傍に結合する結合部分と、頭部部分とを含む。
X-M-S-CH2-Prot
を有するものであり、Protは、ATP結合部位内又は近傍にシステインを含むプロテインキナーゼ又はその部分であり;
S-CH2はシステイン残基の側鎖からの硫黄原子及びメチレン基であり;
Mは、頭部基とシステイン残基の側鎖との共有結合によって形成される修飾部分であり;そして
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位内又は近傍に結合する化学部分である。
定義
の二価のシクロプロピル基を意味する。
本発明は、ATP結合部位にシステイン残基を含むプロテインキナーゼと、そのATP結合部位に結合するインヒビターを含むコンジュゲートに関する。本発明のコンジュゲートにおいて、インヒビターはプロテインキナーゼのATP結合部位中のシステイン残基に共有的にかつ不可逆的に結合し、その結果、プロテインキナーゼの活性は不可逆的に阻害される。
X-M-S-CH2-Protを有し、
Protは、プロテインキナーゼまたはATP結合部位にまたはその近位にシステインを含むその一部であり;
S-CH2は、システイン残基の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とシステイン残基の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位に、またはその近位に結合する化学部分である。
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで;
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である。
X-M-S-CH2-Protを有する。
S-CH2は、システイン残基の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とシステイン残基の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS1を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS1の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS1の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS1を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS5を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS5の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS5の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS5を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS6を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS6の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS6の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS6を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS7を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS7の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS7の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS7を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS8を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS8の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS8の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS8を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS9を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS9の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS9の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS9を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS10を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS10の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS10の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS10を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS11を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS11の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS11の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS11を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS12を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS12の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS12の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS12を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
X-M-S-CH2-Prot
を有し、式中、Protは、プロテインキナーゼまたはCYS13を含むその一部であり;
S-CH2は、CYS13の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部基とCYS13の側鎖の共有結合により形成される修飾部分であり;
Xは、CYS13を含むプロテインキナーゼのATP結合部位にまたはその近位に結合する化学部分である。
本発明は、1つ以上のプロテインキナーゼを不可逆的に阻害する化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩およびその組成物に関する。何ら特定の理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載される化合物中の頭部基は、特定のプロテインキナーゼの結合部位における重要なシステイン残基に共有結合するのに特に適していると考えられる。本明細書に開示される化合物は、プロテインキナーゼの少なくとも1つのインヒビターであり、記載の簡易化のために、特定のキナーゼのインヒビターとして言及する。
本発明の化合物は、本明細書に記載される式中で-L-Yにより示される頭部基を含む。以下の-L-Yにより示される頭部基の詳細な説明は、本明細書に記載される化合物および式のそれぞれに適用される。LおよびYは、様々に組み合わされて頭部を提供し得ることが理解されよう。本明細書に記載される特定のLおよびY基は、任意の所望の組合せで組み合わされて、本明細書に記載される化合物の態様のいずれかについての頭部が提供され得る。
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立して、シクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族、または3〜10員の単環もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、前記環は、1〜4個のRe基で置換され;
RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族から選択され、ここで;
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である。
であり、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである。
であり、Reは、本明細書中に上述されるとおりである。特定の態様において、Yは、ハロゲン、CNまたはNO2で任意に置換されたシクロプロピルである。
であり、各Reは本明細書中に上述されるとおりである。
から選択され、各RおよびReは、本明細書中に上述されるとおりである。
から選択され、各Reは、本明細書中に上述されるとおりである。
から選択され、式中、各RおよびReは、本明細書中に上述されるとおりである。
(a) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立して-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、シクロプロピレン、-O-、-N(R)-または-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(b) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-または-C(O)O-で置き換えられ、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-O-、-N(R)-または-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(c) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-C(O)-により置き換えられ、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-O-、-N(R)-または-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(d) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(e) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-OC(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(f) Lは、-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-または-CH2NRC(O)シクロプロピレン-であり;Rは、Hまたは任意に置換されたC1-6脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(g) Lは、-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-または-CH2NHC(O)シクロプロピレン-であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(h) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-または-C(O)O-により置き換えられ、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-O-、-N(R)-または-C(O)-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(i) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lは、少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、任意にかつ独立して-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-または-C(O)O-により置き換えられ、Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(j) Lは、-C≡C-、-C≡CCH2N(イソプロピル)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-または-CH2OC(=O)C≡C-であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(k) Lは、二価のC2-8直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンにより置き換えられ、Lの1つまたは2つのさらなるメチレン単位は、独立して-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-または-C(O)O-により置き換えられ;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC1-6脂肪族である;あるいは
(l) Lは、共有結合であり、Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6アルキル;
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のReで置換され、各Reは、本明細書中で上述されたとおりである;または
(v) 酸素または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中に上述されたとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されたとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は1〜4個のReで置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のReで置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである
から選択される;
(m) Lは、-C(O)-であり、Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6アルキル;または
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(v) 酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、Reは、本明細書中で上述されるとおりである
から選択される;
(n) Lは、-N(R)C(O)-であり、Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6アルキル;または
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(v) 酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、Reは、本明細書中で上述されるとおりである
から選択され;
(o) Lは、二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり;Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6 アルキル;
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(v) 酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、Reは本明細書中で上述されるとおりである
から選択される;
(p) Lは、共有結合、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-または-SO2NH-であり;Yは:
(i) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1-6アルキル;または
(ii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルケニル;または
(iii) オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されたC2-6アルキニル;または
(iv) 酸素もしくは窒素から選択される1つのヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環式環、前記環は、1〜2個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(v) 酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vi)
式中、各R、Q、ZおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(vii) 飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(viii) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分不飽和3〜6員単環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(ix) 部分不飽和3〜6員炭素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;
(x)
、式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xi) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分不飽和4〜6員複素環式環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xii)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiii) 0〜2個の窒素を有する6員芳香族環、前記環は、1〜4個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xiv)
式中、各Reは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xv) 独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員へテロアリール環、前記環は、1〜3個のRe基で置換され、各Re基は、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvi)
式中、各RおよびReは、本明細書中で上述されるとおりである;または
(xvii) 8〜10員二環式飽和、部分不飽和の環または独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環、前記環は1〜4個のRe基で置換され、Reは、本明細書中で上述されるとおりである
から選択される。
式中、表2に示される各Re基は、独立してハロゲンから選択される。
式中、各Reは、独立して適切な脱離基、NO2、CNまたはオキソである。
一局面において、本発明は、式I-a、I-bまたはI-c:
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中:
Ra、Rb、Rc、RdおよびRfのそれぞれは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-Rまたは-C(O)NHRzから選択され;
Rgは、R、OR、ハロゲン、-CF3、ならびにR、OR、ハロゲンもしくは-CF3で任意に置換された5〜10員単環もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環または独立して窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環から選択され;
各Rは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
X1は、-NH-C(O)-または-C(O)-NH-であり;
環Aは、4〜10員単環もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または独立して窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書中で、頭部の詳細な説明において記載される通りである。
からなる群より選択される。
他の局面において、本発明は式II-a、II-b、II-c又はII-dの化合物:
又は薬学的に許容され得るその塩であり:
WyはN又はC-Rbであり;
WはN又はCHであり;
XはNH、CH2、O又はSであり;
Ra及びRbのそれぞれは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、又は-C(O)NHRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
Zは水素又は可溶化基であり;
環Aは4〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1又はR1’は-L-Yである(ただし、R1が-L-Yの場合はR1’はR、OR、ハロゲン、-CF3-CN、-C≡C-R又は-C(O)NHRzであり、R1’が-L-Yの場合はR1はR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R又は-C(O)NHRzである)。-L-Y基は頭部の詳細な説明において本明細書に記載されるとおりである。
からなる群より選択され、ここで、Rdは水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R又は-C(O)NHRzである。
からなる群より選択され、ここで、W’’及びW’’’は独立して窒素又は炭素原子である。これらの態様において、Zは、メトキシプロピルアミノ、ジメチルアミノであるか、又は
からなる群より選択され、ここで、Rdは水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R又は-C(O)NHRzである。
いくつかの局面において、本発明は式IIIの化合物
又は薬学的に許容され得るその塩であり、
Ra及びRbは独立して、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、又は-C(O)NRxRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
Xは二価のC1-8の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、ここで、一つ、二つ又は三つのメチレン単位Lは任意にかつ独立して、シクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、又は-C(=N2)-で置換され;
Zは、水素、低級アルキル、又は、N、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつオキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、及び-CF3からなる群より選択される0〜3個の置換基を含む、5若しくは6員の飽和環、部分不飽和環又は芳香環であり;
W及びW1は独立して、N又はCHであり;
WyはN又はC-Rcであり;
RcはR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)Rx又は-C(O)NRxRzであり;
R1は-L-Yであり;
あるいは、Rc及びR1はそれらと結合する原子と一緒になって5又は6員の部分不飽和環又は芳香環を形成し、該環はN、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ-L-Yと、オキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン及び-CF3からなる群より選択される2個以下の他の置換基で置換されている。
を形成し、
ここで、R’は、水素、低級アルキル又は3〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環である。
であり得、ここで、W2及びW3は独立してCH又はNであり、そしてRf及びRdは独立して水素;R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)Rx又は-C(O)NRxRzである。
別の局面において、本発明は式IV:
の化合物、又はその生理学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ra、Rb及びRcは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、又は-C(O)NRxRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
R’は
であり、
WはCH又はNであり;
Rdは水素、低級アルキル、-O-低級アルキル、-CF3、又はハロゲンであり;
Rvは-C(O)NRxRy、-N(Rx)C(O)Rz;-S(O)2NRxRy、又は-N(Rx)S(O)2Rzであり;
R1は-T-L-Yであるか;あるいは
Ra及びR1はそれらと結合する介在炭素原子と一緒になって5又は6員の部分不飽和環又は芳香環を形成し、該環はN、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつ-L-Yと、オキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、及び-CF3からなる群より選択される2個以下の他の置換基で置換され、
Tは存在しないか、又は3〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で任意に置換され;
Reのそれぞれは独立して、-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、又はオキソ、ハロゲン、NO2、若しくはCNによって任意に置換されたC1-6の脂肪族から選択され、ここで:
Qは共有結合又は二価のC1-6の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、ここで、一つ若しくは二つのメチレン単位Qは任意にかつ独立して、-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、又は-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-又は-SO2N(R)-で置換され;
Zは水素か、又は、オキソ、ハロゲン、NO2、若しくはCNによって任意に置換されたC1-6の脂肪族である。
を形成する。
又は生理学的に許容され得るその塩であって、ここで、
環Aは、5若しくは6員の部分不飽和環、又はN、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する芳香環であり、-L-Yと、オキソ、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、及び-CF3からなる群より選択される二個以下の他の置換基で置換され;
Ra、Rb、Rc、R1及びR’は式IVのように記述されるとおりである。
、又は生理学的に許容され得るその塩であって、ここで、
Rfは、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、又は-C(O)NRxRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
環A及び環Bは独立して、5若しくは6員の飽和環、部分不飽和環、又はN、S及びOから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む芳香環であり;
L2は存在しない、共有結合、二価のC1-8の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、ここで、一つ、二つ又は三つのメチレン単位Lは任意にかつ独立して、シクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、又は-C(=N2)-で置換される。L2が存在しない場合、環A及び環Bは縮合するか又はスピロ原子を介して結合する。
別の局面において、本発明は式Vの化合物
又は生理学的に許容され得るその塩であって、ここで、
Ra、Rb、Rc、Rd、及びRfは独立して、R、OR、ハロゲン及び-CF3から選ばれ;
Rのそれぞれは独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6のアルケニル、C1〜C6のアルキニル、又は低級ハロアルキルであり;
R1又はR1’は-L-Yである(ただし、R1が-L-Yの場合、R1’は水素又は低級アルキルであり、R1’が-L-Yの場合R1は水素又は低級アルキルである)。
1. 式VI
他の局面において、本発明は式VIの化合物
又は生理学的に許容され得るその塩であって、ここで、
Ra、Rb、Rc、Rd及びRfは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、及び-C(O)NHRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
環Aは、3〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり;
Xは単結合又は二価のC1〜C6の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の任意に、一つ、二つ若しくは三つのメチレン単位は独立して、-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、又は-C(=N2)-によって置換され;
X1は単結合であるか、又は二価の、3〜10員の単環、二環、飽和若しくは部分不飽和の環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は-L-Yである。-L-Y基は頭部の詳細な説明において本明細書に記載されるとおりである。
である。
である。
別の局面において、本発明は式VIIの化合物
又は薬学的に許容され得るその塩であり、ここで
nは一、二又は三であり;
Ra、Rb、Rc及びRdは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、及び-C(O)NHRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
R’及びR’’は独立して、水素又はハロゲンであり;
Xは単結合であるか、又は
からなる群より選択され、
X1はO、NH又はSであり;
WはCH2又はNHであり;
R1は-L-Yである。-L-Y基は頭部の詳細な説明において本明細書に記載されるとおりである。
である。
別の局面において、本発明は式VIIIの化合物
又は薬学的に許容され得るその塩であり、ここで、
n及びn1は独立して、零、一、二、三又は四であり;
Ra、Rb、及びRcは独立して、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、及び-C(O)NHRzから選ばれ;
R、Rx及びRyのそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Rzのそれぞれは独立して、水素、脂肪族、又はアリールであり;
R’はハロゲンであり;
X1及びZ1は独立して-N(Ry)-C(O)-、-C(O)-N(Ry)-であり;
Z2は単結合か、あるいは、4〜10員の単環若しくは二環の、飽和、部分不飽和の環、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環であり;
R1は-L-Yである。-L-Y基は頭部の詳細な説明において本明細書に記載されるとおりである。
別の局面において、本発明は、式IXまたはX
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
Ra、Rb、Rc、Rd、RfおよびRgは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R’はハロゲンであり;
Xは、共有結合であるか、または二価のC1-8飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、ここでLの1、2または3個のメチレン単位は、任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
環Aは、3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部(warhead)の詳細な説明に記載される通りである。
別の局面において、本発明は、式Xまたは式X-a
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
nは1、2または3であり;
Ra、Rb、Rc、RdおよびRfは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'はハロゲンであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-であり;
環Aは、4〜10員、単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
別の局面において、本発明は、式XI
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
別の局面において、本発明は、式XIIまたはXII-a
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'は、ハロゲンであり;
Xは、-C(O)NRx-または-NRx-C(O)-であり;
環Aは、4〜10員、単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
である。
1. 式XIII-aおよびXIII-b
別の局面において、本発明は、式XIII-aまたはXIII-b
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
Xは、結合であるかまたは二価のC1-C6飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
環Aは、4〜10員、単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含むアリール環であり;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールである。
から選択される。
他の局面において、本発明は、式XIV
XIV
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
RaおよびRbは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
Xは、結合であるか、または二価のC1-C6、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールである。特定の態様において、R2はフェニルである。
他の局面において、本発明は、式XV
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中、
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
R3およびR4は、独立してR、OR、-OHまたはハロゲンであり;
R'はハロゲンであり;
Xは、結合であるか、または二価のC1-C6、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R''はハロゲンである。例えばいくつかの態様において、R2は、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニルまたはp-ヨードフェニルなどのp-ハロフェニルである。
他の局面において、本発明は、式XVI
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
RaおよびRbは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
R3およびR4は、独立して水素、R、OR、-OHまたはハロゲンであり;
R'はハロゲンであり;
R''およびR'''は、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
Xは、結合であるか、または二価のC1-C6、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意に1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R''''は、ハロゲンである。例えばいくつかの態様において、R2は、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニルまたはp-ヨードフェニルなどのp-ハロフェニルである。
の化合物であり、式中Ra、Rb、Rc、XおよびR1は、式XVIにおいて規定されたとおりである。いくつかの態様において、Ra、RbおよびRcはそれぞれ水素である。
他の局面において、本発明は、式XVII
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中、
Ra、RbおよびRcは、独立してR、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R2は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
R'およびR''は、独立して水素または低級アルキルであり;
Xは、結合であるか、または二価のC1-C6、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の任意の1、2または3個のメチレン単位は、独立して-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
R1は、-L-Yである。基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
R'''は、ハロゲンである。例えばいくつかの態様において、R2は、m-クロロフェニル、m-フルオロフェニル、m-ブロモフェニルまたはm-ヨードフェニルなどのm-ハロフェニルである。
1. 式XVIII
他の局面において、本発明は、式XVIII
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
Ra、RbおよびRcは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員、単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRy-または-NRxRy-C(O)-Rzであり;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとすると、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換され;R1'が-L-Yである場合、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換される。
1. 式XIX
他の局面において、本発明は、式XIX
XIX
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
RaおよびRbは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRyまたは-NRx-C(O)-Rzであり;
Wは、O、NHまたはN-Rcであり;
Rcは、水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとすると、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換され;R1'が-L-Yである場合、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで置換される。
の化合物である。式中X、Ra、Rb、Rc、R1およびR1'は、式XIXに規定されるとおりである。好ましくは、式XIX-a、XIX-bおよびXIX-cの化合物において、Xは、-C(O)-NRxRyであり、式中、Rxは水素であり、Ryはメチルである。
他の局面において、本発明は、式XX
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、式中
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRzおよび3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級シクロアルコキシ、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択される1〜4個の置換基で任意に置換され;
各R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Rzは、独立して水素、脂肪族またはアリールであり;
Xは、-C(O)-NRxRyまたは-NRx-C(O)-Rzであり;
あるいはRaおよびXは、それらが結合する原子と一緒になって、Rf、Rf1、Rf2およびRf3の1つ以上で任意に置換されたベンゾ環を形成し;
Rf、Rf1、Rf2およびRf3は、独立して低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級シクロアルコキシ、-CF3、-O-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRyおよび-C(O)NHRzから選択され;
R1またはR1'は、-L-Yであり;R1が-L-Yであるとする場合、R1'は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は1〜4個のRで任意に置換され、R1'が-L-Yである場合、R1は、水素、R、OR、ハロゲン、-CF3、-CN、-C≡C-R、-NRxRy、-C(O)NHRz、および3〜10員の単環式もしくは二環式、飽和、部分不飽和の環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するアリール環から選択され、該環は、1〜4個のRで任意に置換される。
基-L-Yは、本明細書において、頭部の詳細な説明に記載される通りである。
を有する。式中Rf、Rf1、Rb、Rc、Rd、R1およびR1'は、式XXにおいて記載される通りである。
A. 薬学的に許容され得る組成物
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、標的プロテインキナーゼ、特にZAP70、FLT3、PLK、FAK、JAK3、JNK、RONまたはそれらの変異体の少なくとも1つを、生物学的試料または患者中で測定可能に阻害するのに有効である。特定の態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、ZAP70、FLT3、PLK、FAK、JAK3、JNK、RON、またはそれらの変異体の少なくとも1つを、生物学的試料または患者中で測定可能に阻害するのに有効である。特定の態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために調製される。いくつかの態様において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために調製される。
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般的に、1つ以上の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。該化合物はまた、例えば不可逆的インヒビターを使用した治療の有効性を評価するためのバイオマーカーとして使用され得る、本明細書に記載されるようなコンジュゲートを形成するためにも使用され得る。該化合物はまた、画像化剤、例えば医学的画像化剤としても使用され得る。検出可能部分または標識を含む化合物は、標的プロテインキナーゼに結合し得、形成されたコンジュゲートの存在または局在を検出するために使用され得る。適切な検出可能部分および標識が本明細書に記載される。
本発明は、脈管形成を阻害する製剤および方法に関する。該方法は、脈管形成標的の不可逆的インヒビターの局所、好ましくは限局的(local)適用を含む。脈管形成は、新規の血管の成長のことをいい、種々の病理学的状態の重要な一因である。例えば、脈管形成の役割は、成長の促進および支持であり、充実腫瘍の生存が良く報告されている。脈管形成はまた、乾癬および喘息などの他の病理学的状態、ならびに加齢性黄斑変性(AMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫および早熟の網膜症などの目の病理学的状態に寄与する。
実施例1
N-(4-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)フェニル)アクリルアミドII-1
4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン(3.00g、15.4mmol)および2-アミノ-チアゾール-5-カルボニトリル(1.92g、15.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解した。三塩基性リン酸カリウムを反応混合物に添加して100℃で5時間加熱した。真空下、65℃で溶媒を除去した。残渣を水(50mL)に溶解した。濃塩酸によりpHを4〜5に調整した。得られた固体を単離して、水およびジエチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥させて、赤レンガ色の固体の表題の化合物を得た(2.397g、55%収率)。
水(30mL)中のオキソン(oxone)(15.5g、25.3mmol)のスラリーを、2-(6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(2.39g、8.42mmol)に、アセトン(100mL)中で添加した。混合物を55℃に2時間加熱した。温められた混合物をろ過した。真空下でろ過物からアセトンを除去し、得られた橙色固体を濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥させた。固体をシリカゲルのカラムの上部において、EtOAcで溶出した。橙色泡状物の表題の化合物をEtOAcから単離した(1.56g、59%収率)。
2-(2-クロロ-6-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-チアゾール-5-カルボニトリル(800mg、2.53mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)およびトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)に溶解した。数サイクルの真空および窒素流により溶液を脱気した。N2下で反応させて、4-アミノチオフェノール(380mg、3.04mol)をテトラヒドロフラン(5mL)の溶液に添加した。溶液をN2下で2.5時間、室温で攪拌した。真空下で蒸発させて反応体積を約5mLに減少して、残りの溶液を乾燥シリカゲルカラム(40g)に供した。カラムを、ヘキサン:酢酸エチル1:1で溶出して表題の化合物を得た(351mg、38%収率)。
1-メチルピペラジン(2.7mL、24mmol)を2-(2-(4-アミノフェニルチオ)-6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(385mg、1.07mmol)に添加した。混合物を100℃で3時間加熱した。冷却した反応物に水(25mL)を添加して得られた固体をろ過した。固体を水で洗浄して(2x10mL)、45℃で3時間真空乾燥して、表題の化合物を得た(385mg、85%収率)。
2-(2-(4-アミノフェニルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(150mg、0.35mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)およびトリエチルアミン(0.5mL、1.4mmol)中の懸濁物を氷浴、N2下で冷却した。塩化アクリロイル(0.034mL、0.42mmol)を添加した。20分後反応を室温に温めた。その後、反応をHPLCに供した。2.5時間後、さらに塩化アクリロイル(0.010mL、0.11mmol)を添加した。6時間後、溶媒を蒸発させて、黄色固体を得た。固体を水で粉砕し(2x2mL)、次いで室温で2時間真空乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、クロロホルム:MeOH:アンモニア17:3:0.1で溶出して表題の化合物を得た(10.3mg、6%収率): MS (ES+) 479 (M+H, 100%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 12.0 ( broad s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 6.44 (m, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 10 Hz) 5.89 (s, 1H), 5.73 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 3.47 (s, 3H), 2.34 (m, 4H), 2.20 (m, 4H).
N-(4-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)フェニル)プロピオンアミド
2-(2-(4-アミノフェニルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(70mg、0.16mmol)の懸濁物をテトラヒドロフラン(6mL)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)に懸濁して、N2下、氷浴中で冷却した。塩化プロピオニル(0.017mL、0.19mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中で添加した。10分後、反応を室温に温めた。50分後さらに塩化プロピオニル(0.005mL、0.055mmol)を添加した。2時間後、溶媒を蒸発させ、オフホワイトの固体を得た。固体を水(2x2mL)およびEtOAc(2x2mL)で粉砕して、45℃で16時間真空乾燥させ、表題の化合物を得た(56mg、78%収率): MS (ES+) 503 (M+Na, 25%), 481 (M+H, 100%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 12.0 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 5.92 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 1.07 (m, 3H, J = 1.5 Hz).
2-(2-(1-アクリロイルピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリルII-2
Tert-ブチル4-(4-クロロ-6-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-2-イルチオ)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-メルカプト-ピペリジン-1-カルボン酸、tert-ブチルエステル(482mg、2.22mmol(WO2007/030366、第136頁に記載のように調製)の無水THF(20ml)中の窒素下の攪拌溶液を水酸化ナトリウムで処理した(60%分散、189mg、4.72mmol)。15分後、2-(6-クロロ-2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(700mg、2.22mmol)を一部に添加して、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。水で過剰な試薬をクエンチして、有機溶媒を真空下で除去した。残渣を水と酢酸エチルの間に分離して、有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過して真空下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムで溶出して(シリカゲル60、230〜400メッシュ、3:2ヘキサン:EtOAc)、橙色不定形固体の表題の化合物を得た、250mg (25%)。MS (ES+): (M + Na)+= 475; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.82 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
tert-ブチル4-(4-クロロ-6-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-2-イルチオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.55mmol)、N-メチルピペラジン(0.187ml、1.66mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.289ml、1.66mmol)のn-ブタノール(7ml)中の混合物を120℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮して残渣を水でスラリーにした。得られた生成物をろ過除去して水およびアセトンで洗浄し、225mg(79%)の表題の化合物を得た。MS (ES+): (M + 1)+ = 517, (M + Na)+ = 539; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
メタノール(8mL)中、3.0N HCl溶液中のtert-ブチル4-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)ピペリジン-1-カルボキシレート(292mg、0.57mmol)の混合物を周囲温度で19時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム中で数分間攪拌した。回収時に明るいベージュの不定形固体を水で洗浄して、真空下、40〜50℃で乾燥させ、187mg (79%)の表題の化合物を得た。MS (ES+) (M + 1)+= 417.
2-(2-(ピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(225mg)の無水THF(2ml)中の溶液に、トリエチルアミン(0.188ml、1.35mmol)および塩化アクリロイル(0.044ml、0.54mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムで溶出した(シリカゲル60、230〜400メッシュ、クロロホルム中5% 2.0M NH3-メタノール溶液対クロロホルム中10% 2.0M NH3-メタノール溶液)。生成物は塩酸トリエチルアミンと共溶出することが見いだされ、この混合物を、水中、周囲温度で12時間攪拌した。残りの不溶性固体を回収し、水で洗浄して真空下40〜50℃で乾燥させて、21.5mg (10%)の表題の化合物を得た。MS (ES+): (M + 1)+ = 471; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
(E)-2-(2-(1-(4-ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル)ピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリルII-5
5滴のDMFを含む塩酸4-ジメチルアミノ-ブト-2-エノン酸(0.322g、1.944mmol)の10mL THF中、0℃、N2下の攪拌懸濁物に、塩化オキサリルを滴下した(シリンジで)(0.18mL、2.063mmol)。すぐに気体が生じ始めた。試料を0℃で約30分間、室温で約4時間攪拌して、再度0℃に冷却し、その後50mLのTHF中の2-(2-(ピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(0.405g、0.972mmol)次いでトリエチルアミン(0.34mL、2.439mmol)の滴下により処理した。氷浴を取り除いて試料を室温で約2時間攪拌した。試料を濃縮して、次いでEtOAcと飽和NaHCO3溶液に分離した。有機抽出物を飽和水性NaCl溶液で洗浄して乾燥させ(MgSO4)、ろ過して濃縮し、クロマトグラフィーに供した(MPLC、シリカゲル、200mLのCHCl3中10% MeOH次いでCHCl3中1%水酸化アンモニウム-10%メタノールで濃縮して0.201g (39%)の表題の化合物をオフホワイト固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 11H), 2.36-2.38 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.97-4.01 (m, 2H), 4.19-4.21 (m, 1H), 5.95 (b, 1H), 6.61 (m, 2H), 8.26 (s, 1H) and 12.0 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 528 (M+1, 100%).
2-(2-(1-ブト-2-イノイル)ピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリルII-3
0℃でN2下の2-ブチン酸(0.63g、0.749mmol)およびトリエチルアミン(0.104mL、0.746mmol)の5mLのTHF中の攪拌溶液にイソブチルクロロホルメート(0.097mL、0.748mmol)を添加した。混合物を0℃で15分間攪拌して、次いで2-(2-(ピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(0.250g、0.600mmol)の20mLのTHF中の溶液を滴下した。試料を0℃で1時間攪拌して、次いでEtOAcと飽和NaHCO3溶液間に分離した。有機抽出物を飽和水性NaCl溶液で洗浄して乾燥させ(MgSO4)、ろ過して真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲルCHCl3中1% NH4OH-10% MeOH)に供し、0.067g (23%)の表題の化合物を明黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ1.35-1.66 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 7H), 2.38 (bs, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.34-3.52 (m, 水ピークも含む、約7H), 3.98 (bs, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) and 12.10 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 483 (M+1, 100%).
2-(2-(1-プロピオニルピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル
0℃でN2下の2-(2-(ピペリジン-4-イルチオ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(0.200g、0.480mmol)およびトリエチルアミン(0.20mL、1.435mmol)の5mLのTHF中攪拌懸濁液に、塩化プロピオニル(0.05mL、0.576mmol)を添加した。試料を0℃で1時間攪拌して、次いでEtOAcと飽和NaHCO3溶液間で分離した。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、ろ過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中1% NH4OH-10% MeOH)に供し、0.169g (74%)の表題の化合物を明黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.99 (m, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 2.0-2.6 (m, DMSOも含む、約11H), 2.97 (m, 1H), 3.2-3.6 (m, 水も含む、約5H), 3.81-4.19 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) and 12.06 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 473 (M+1, 100%).
N-(2-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)エチル)アクリルアミドII-4
Tert-ブチル2-(4-クロロ-6-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-2-イルチオ)エチルカルバメート
室温でN2下の2-(6-クロロ-2-メタンスルホニルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボニトリル(2.80g、8.87mmol)およびトリエチルアミン(3.1mL、22.24mmol)の、50mlのTHF中の攪拌溶液にBoc-システアミン(2.00g、11.28mmol)の、10mLのTHF中の溶液を滴下した。反応を4時間攪拌して濃縮し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3溶液間で分離した。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過して茶色の油状物および固体に濃縮した。試料を30mLのEtOAcに懸濁して、室温で30分間攪拌して、ろ過した。固体を冷EtOAcで洗浄し、真空乾燥させて1.44g (39%)の表題の化合物を褐色固体として得た。MS (APCI) m/z 435/437 (M+23, 100/43%), 413/415 (M+1, 10/4%)および357/359 (M-55, 20/8%). TLC (SiO2, ヘキサン中50% EtOAc)、Rf 0.37で一成分。
tert-ブチル2-(4-クロロ-6-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-2-イルチオ)エチルカルバメート(1.44g、3.48mmol)、1-メチルピペラジン(0.48mL、4.32mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.30mL、7.46mmol)の、20mLのEtOH中の密封バイアル中の混合物を80℃で24時間加熱した。試料を冷却してろ過した。固体を冷EtOHで洗浄して真空乾燥させて1.16g (70%)の表題の化合物をオフホワイト固体として得た。MS (APCI) m/z 477 (M+1, 100%). TLC (SiO2、CHCl3中10% MeOH), Rf0.28で一成分。
室温でN2下のtert-ブチル2-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)エチルカルバメート(1.13g、2.37mmol)の、20mLのCH2Cl2中の攪拌懸濁物を、20mLのトリフルオロ酢酸で処理した。添加中、全ての固体を溶液にした。溶液を室温で2時間攪拌して、次いで真空下で暗褐色油状物に濃縮した。残渣の飽和NaHCO3溶液による塩基性化により固体を得た。試料を室温で約2時間攪拌して、濾過して水で洗浄し、真空乾燥して0.913g (>100%)の表題の化合物を明褐色固体として得た。
0℃でN2下の2-(4-(5-シアノチアゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)エチルアミン(0.473g、1.256mmol)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.51mmol)の、25mLのTHF中の攪拌懸濁物に、塩化アクリロイル(0.13mL、1.60mmol)を添加した。試料をゆっくりと室温まで一晩かけて温めて、次いでEtOAcと1N NaOH溶液間で分離した。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、ろ過して濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中1%濃縮NH4OH-10% MeOH)に供し、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ2.12-2.61 (m, DMSOも含む、約7H), 3.16-3.67 (m, 水も含む、約8H), 5.59-5.61 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.19-6.21 (m, 2H), 8.24 9s, 1H) and 8.37 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 431 (M+1, 100%).
N-(4-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-6-(4-メチルピペリアジン(methylpiperiazin)-1-イル)ピリミジン-2イルチオ)フェニル)アクリルアミドII-53
4,6-ジクロロ-2-メチルスルホニルピリミジン
4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリジン(24g、0.123mol)を、500mlのCH2Cl2中、攪拌しながら氷浴中で溶解した。メタ-クロロペルオキシ安息香酸(約0.29mol)を40分かけてゆっくり添加した。反応混合物を4時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、次いで50% Na2S2O3/NaHCO3溶液で処理した。有機相を飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。真空下で溶媒を除去し、約24gの表題の化合物を、明紫色固体として得た。
4-アミノチオフェノール(25g、0.2mol)を250mlのEtOAcに溶解した。溶液を氷浴で冷却し、ジ-t-ブチルジカルボネート(48g、0.22mol)を攪拌しながら滴下した。1時間攪拌後、水中飽和NaHCO3(200ml)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。有機相を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。真空下で有機溶媒を除去し、約68gの黄色油を得て、これをヘキサンで処理し、約50gの表題の化合物を黄色固体として得た。
tert-ブチルN-(4-メルカプトフェニル)カルバメート(5g、0.022mol)および4,6-ジクロロ-2-メチルスルホニルピリミジン(5g、0.026mol)の、150mlのt-BuOH中の混合物を還流で1時間加熱し、次いでNaOAc(0.5g)を添加した。反応を還流でさらに14時間加熱した。溶媒を真空下で除去して残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相をK2CO3溶液、飽和水性NaClで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去して約5gの表題の化合物を黄色固体として得た。
tert-ブチル4-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イルチオ)フェニルカルバメート(100mg、0.27mmol)、3-メチル-5-アミノ-1H-ピラゾール(28.7mg、0.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(41.87mg)およびNaI(48.6mg、0.324mmol)の、1mlのDMF中の溶液を85℃で4時間加熱した。次いで冷却して、20mLの酢酸エチルで希釈して、有機相を水および飽和水性NaClで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。真空下で溶媒を除去し、約120mgの粗製の生成物を得、これをシリカゲルで精製し(30% EtOAc/ヘキサン)、64mgの表題の化合物を得た。
tert-ブチル4-(4-クロロ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルチオ)フェニルカルバメート(61mg、0.14mmol)および1mlのメチルピペラジンの混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を20mLの酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。真空下で溶媒を除去し、約68.2mgの粗製生成物を明褐色固体として得、これをシリカゲルで精製し(30% EtOAc/ヘキサン)、49.5mgの表題の化合物を得た。MS (M+H+): 497.36.
tert-ブチル4-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イルチオ)フェニルカルバメート(44.5mg)の、5mlのMeOH中の溶液を2mlの5N HClで処理した。TLCにより開始物質が残っていないことが示された場合、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相をNaHCO3および飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させてろ過した。真空下で溶媒を除去し、約32.1mgの表題の化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 6.00 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 2.38 (m, 4 H), 2.20 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.52 (s, 6 H), MS (M+H+): 397.18.
塩化アクリロイル(6.85mL、7.33mg、0.081mmol)を、2-(4-アミノフェニルチオ)-N-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-アミン(32.1mg、0.081mmol)の、3mlのCH2Cl2中の溶液に0℃で添加した。30分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相をNaHCO3溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去して粗製生成物を得、これをシリカゲルで精製して20mgの生成物を得た。MS (M+H+): 451.36.
4-(4-(3-(4-アクリルアミド-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-11
C,C'-ビス-tert-ブチルN-4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)イミノジカルボネート
4-ニトロ-2-トリフルオロメチルアニリン(4.12g、20mmol)の、1,4-ジオキサン(50mL)中の攪拌溶液に、4-DMAP(1.22g、10mmol)および無水Boc(13.13g、50mmol)を室温で添加した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して残渣をEtOAc(25mL)に溶解した。これを10%クエン酸溶液(5mL)、水(5mL)および飽和水性NaCl(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥して、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60〜120、petエーテル/酢酸エチル、6/4)で精製して、5.3g(13mmol)のビス-Boc中間物を薄黄色固体として得た。この物質を50mLメタノールに溶解した。窒素雰囲気下でこの溶液に酢酸(3mL)、次いで鉄粉末(1.71g、19.4g-気圧)を添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱し、室温に冷却して、セライト(登録商標)床によりろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮して残渣をEtOAc(30mL)で希釈した。これを水(2mL)および飽和水性NaCl(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、60〜120、petエーテル/酢酸エチル、6/4)で精製して、3.19gの表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
C,C'-ビス-tert-ブチルN-4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)イミノジカルボネート(0.5g、1.32mmol)およびEt3N(0.6mL、5.97mmol)の、トルエン(5mL)中の攪拌溶液に、ホスゲン(トルエン中20%溶液、0.91mL、1.85mmol)を添加した。反応混合物を還流で16時間加熱して、室温に冷却した。4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド(0.32g、1.32mmol)を添加して反応混合物を還流で2時間加熱した。その後、反応混合物を燻蒸フード中で水(5mL)でクエンチし、EtOAc(2x20mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和水性NaCl(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で0.62gの表題の化合物まで濃縮した。
4-(4-(3-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(0.1g、0.22mmol)およびピリジン(0.035g、0.45mmol)の、DMF(5mL)中の攪拌溶液に塩化アクリロイル(0.03g、0.33mmol)を0℃で添加した。反応を室温にして、さらに12時間攪拌し氷冷水(10mL)でクエンチし、EtOAc (2x20mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製のXVIII-11を得た。粗製生成物を最初に中性アルミナカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLCで精製して18mgの表題の化合物を白色固体として得た1H NMR (MeOD) δ ppm : 2.94 (s, 3H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.76 & 17.16 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 10.28 & 17.16 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.6 & 5.94 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 2.24 & 8.48 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H); LCMS : m/e 501 (M+2)
(E)-4-(4-(3-(4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エンアミド)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-12
4-ジメチルアミノ-2-ブテン酸(0.186g、1.12mmol)の、CH3CN(2.0mL)中の攪拌溶液に、塩化オキサリル(0.171g、1.34mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1/2時間、次いで室温で2時間攪拌した。最後にこれを45℃で5分間加熱し、冷却して、さらに精製せずに反応混合物を次の工程に持ち越した。
4-(4-(3-(4-(2-クロロアセトアミド)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-13
4-(4-(3-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(0.15g、0.34mmol)およびEt3N(0.05g、0.51mmol)の、乾燥THF(10mL)中の攪拌溶液に塩化クロロアセチル(0.045g、0.404mmol)を0℃で、N2下で滴下した。反応混合物を室温にして、この温度で12時間攪拌した。これを減圧下で濃縮して、水でクエンチし(10mL)、混合物をEtOAcで抽出した(2x25mL)。合わせたEtOAc抽出物を水(10mL)、飽和水性NaCl(10mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーでさらに精製して(中性Al2O3、CHCl3/MeOH混合物)表題の化合物(0.025g)を乳色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm : 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 3H), 8.20 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70-8.80 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); LCMS : m/e 522.2 (M+1).
4-(4-(3-(4-(2-クロロプロピオンアミド)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-14
4-(4-(3-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(0.15g、0.34mmol)の、THF(5mL)中の攪拌溶液に、Et3N(0.07mL、0.51mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。これに2-クロロ塩化プロピオニル(0.064g、0.51mmol)を、同じ温度で滴下した。反応混合物を室温にして、同じ温度で12時間攪拌した。これを酢酸エチル(5mL)で希釈し、水 (2mL)、飽和NaCl水溶液(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過して減圧下で濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、表題の化合物(0.01g)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 4.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70-8.80 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); LCMS : m/e 536.1 (M+1).
4-(4-(3-(4-(プロピオンアミド)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド
4-(4-(3-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(0.1g、0.23mmol)およびEt3N(0.04g、0.43mmol)の、DMF(2mL)中の攪拌溶液に塩化プロピオニル(0.023g、0.25mmol)を0℃で滴下した。反応を室温にし、さらに16時間攪拌した。これを減圧下で濃縮し、水中に残渣を得て(2mL)、EtOAc(2x20mL)で抽出した。EtOAc抽出物を飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮してクロマトグラフィーで精製し(SiO2、230〜400、CHCl3/MeOHの混合物)、表題の化合物(0.024g)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (MeOD) δ ppm: 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.63-7.66 (dd, J = 2.32 & 8.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.64 Hz, 1H); LCMS: m/e 503.2 (M+1)
4-(4-(3-(3-アクリルアミド)-4-クロロフェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-15
C,C'-ビス-tert-ブチルN-3-ニトロ-5-クロロフェニル)イミノジカルボネート
3-ニトロ-5-クロロアニリン(3g、17.4mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中の攪拌溶液に4-DMAP(1g、8.7mmol)およびBoc無水物(9.5g、43.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(25mL)に溶解した。これを10%クエン酸溶液(5mL)、水(5mL)および飽和水性NaCl(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得て、カラムクロマトグラフィーで精製し(SiO2、60〜120、petエーテル/酢酸エチル、6/4)、4.2gの表題の化合物を薄黄色固体として得た。
C,C'-ビス-tert-ブチルN-3-ニトロ-5-クロロフェニル)イミノジカルボネート(1.9g、5.1mmol)のメタノール(25mL)中の攪拌溶液に酢酸(2.5mL)、次いで鉄粉末(0.45g、7.6 g-気圧)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱し、室温に冷却し、セライト(登録商標)床でろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)で希釈した。これを水(2mL)および飽和NaCl水溶液(2mL)で連続して洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、さらにカラムクロマトグラフィーで精製し(SiO2、60〜120、petエーテル/酢酸エチル、6/4)、1.1gの表題の化合物をオフホワイト固体として得た。
4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド(0.36g、1.4mmol)の、CH2Cl2(5mL)中の攪拌溶液に、ホスゲン溶液(トルエン中20%溶液、1.01g、2.19mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で15分間攪拌した。これを再度0℃に冷却して、Et3N(0.44g、4.38mmol)をこれに添加した。次いで、TLC分析により開始物質が存在しないことが示された場合に、反応混合物を35℃で3時間攪拌した。反応混合物を再度0℃に冷却して、C,C'-ビス-tert-ブチルN-3-アミノ-5-クロロフェニル)イミノジカルボネート(0.5g、1.4mmol)をこれに添加した。反応混合物を室温にして、還流で16時間加熱した。混合物を室温に冷却して水でクエンチし(2mL)、ジクロロメタン層を分離してNa2SO4で乾燥させた。ろ過後、減圧下で濃縮して残渣を得て、カラムクロマトグラフィーで精製し(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、0.4gの表題の化合物を茶色固体として得た。
4-(4-(3-(3-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-クロロフェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(0.35g、0.59mmol)の、CH2Cl2(5mL)中の攪拌溶液に、TFA(0.195g、1.71mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温にして、この温度で3時間攪拌した。これをNaHCO3溶液(5mL)でクエンチして、有機相を分離してNa2SO4で乾燥させた。ろ過後、減圧下で濃縮し、残渣を得て、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、明茶色固体としてアミノ中間体を得た(0.15g)。この物質をNMP(3mL)に溶解して、塩化アクリロイル(0.05g、0.54mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温にして、この温度で1時間攪拌した。これをCH2Cl2で希釈して(2mL)、NaHCO3溶液(1mL)、水(1mL)、飽和NaCl水溶液(1mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。ろ過後減圧下で濃縮して残渣を得て、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、クロロホルム/メタノール、9/1)、0.07gの表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.77 (d, J = 4.84 Hz, 3H), 5.78 (dd, J = 1.8 & 10.12 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.84 & 16.96 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.16 & 16.92 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.76-8.81 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); LCMS: m/e 464 (M+1).
4-(4-(3-(4-(N-メチルアクリルアミド)フェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドXVIII-16
Tert-ブチルN-メチル-N-(4-ニトロフェニル)カルバメート
NaH(パラフィン油中60%分散)(251mg、6.28mmol)の、THF(6.0mL)中の攪拌溶液に、0℃でtert-ブチルN-(4-ニトロフェニル)カルバメート(1.0g、4.19mmol)のTHF(4.0mL)中の溶液を15分かけて添加した。反応混合物をこの温度で15分間攪拌し、これにヨウ化メチル(590.8mg、4.19mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、50℃で16時間攪拌した。混合物を冷却し、氷冷水でクエンチし(10.0mL)、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(50mL)、飽和水性NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をさらにカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、ヘキサン/酢酸エチル90/10)、黄色固体として表題の化合物を得た(300mg)。
tert-ブチルN-メチル-N-(4-ニトロフェニル)カルバメート(0.090g、0.356mmol)の、EtOAc(5mL))中の溶液に、10% Pd/C(0.012g)を添加して反応混合物をH2雰囲気下(1.5Kg水素圧)、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過して減圧下で濃縮し、茶色がかった粘性油として表題の化合物を得た(42mg)。
tert-ブチルN-メチル-N-(4-アミノフェニル)カルバメート(0.2g、0.89mmol)およびEt3N(318mg、3.14mmol)の、トルエン(4mL)中の攪拌溶液にホスゲン(トルエン中20%溶液、0.85mL、1.61mmol)を0℃で添加した。反応混合物を16時間還流して室温に冷却し、これに4-(4-アミノフェノキシ)-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド(0.218g、0.89mmol)を添加して、反応混合物を再度4時間還流した。その後、反応混合物を燻蒸フード中、水でクエンチし(5mL)、EtOAc(2x20mL)で抽出して酢酸エチル抽出物を飽和水性NaClで洗浄して(15mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をさらにカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、60〜120、ヘキサン/酢酸エチル:60/40)、オフホワイト固体として表題の化合物を得た(78mg)。
4-(4-(3-(4-tert-ブトキシルカルボニルメチルアミノフェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(76mg、0.154mmol)の、CH2Cl2(2.5mL)中の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.38mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温にしてさらに16時間攪拌した。次いでこれを氷冷水(3mL)でクエンチし、10%NaHCO3で塩基性化した。これをEtOAc(2x25mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を飽和水性NaCl(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た(24mg)。
4-(4-(3-(4-メチルアミノフェニル)ウレイド)フェノキシ)-N-メチルピコリンアミド(20mg、0.051mmol)のNMP(1.0mL)中の攪拌溶液に、0℃で塩化アクリロイル(11.53mg、0.127mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、室温にしてこの温度で90分間攪拌した。反応混合物を水(2mL)でクエンチし、10% NaHCO3溶液で塩基性化してジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を水(5mL)、次いで飽和水性NaCl(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらにカラムクロマトグラフィーで精製し(SiO2、230〜400、MeOH/CHCl3:1/99)、表題化合物(5mg)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 5.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 6.35 (bd, J = 17.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.07-7.12 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H); LCMS: m/e 446 (M+1).
4-{4-[4-(2-クロロ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(III-26)
表題の化合物を以下に記載の工程および中間体に従い調製した。
0℃、N2下で、500mgの2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン(2.31mmol)および780mgの臭化亜鉛(3.46mmol)の、20mLのジクロロメタン-メタノール(v/v 1/1)中の攪拌溶液に、10mLのN-メチル-ピロリジノン(NMP)中526mgの4-アミノ-3-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(2.0mmol)を添加した。0℃で30分間攪拌後、LC-MSにより工程1の反応が所望のMS m/z = 444.1 (ES+)で終了したことが示された。中間体13aの湿度感受性のために、反応混合物を4つのアリコートに分け(それぞれ0.5mmol)、次の工程に直接使用した。
1つのアリコートにN-Boc-ピペリジン(0.75mmol)および100mgの無水K2CO3を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を50mLのEtOAcで抽出して水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をエーテル-ヘプタンに懸濁した。白色固体をろ過して所望の生成物13b(120mg)を得た、MS m/z = 594.2 (ES+)。
120mgの中間体13b(202μmol)の、4mLの無水ジクロロメタン中の攪拌溶液に、2mLのトリフルオロ酢酸を添加した。30分後、LC-MSにより脱Boc保護の完了が示された、MS m/z = 492.2 (ES+)。減圧下で溶媒を除去し、メタノール/DCMで数回、共蒸発させてトリフルオロ酢酸の除去の完了を確実にした。残渣が中間体13cであり、これは次の工程に直接使用し得る。
中間体13c(100μmol)、250μLのピリジンの、2mL無水ジクロロメタンおよび1mL N,N-ジメチルアセトアミド中の攪拌溶液に、2-クロロアセチルクロライド150μLを添加した。10分後、LC-MSによりアシル化の完了が示された。反応混合物を濃縮して、分取HPLCで精製して、39.5mgの生成物III-26を得た。MS m/z = 570.2 (ES+), 568.2 (ES-).
4-[4-(4-アクリロイル-ピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(III-27)
-20℃で、中間体13c(100μmol)、250μLのピリジンの、2mL無水ジクロロメタンおよび1mL N,N-ジメチルアセトアミド中の攪拌溶液に、塩化アクリロイル(acryoyl chloride)(1.2当量)を添加した。10分後、200μLの水を添加して反応をクエンチした。反応混合物を濃縮して、分取HPLCで精製してIII-27を得た。MS m/z = 548.3 (ES+), 546.2 (ES-).
4-{4-[2-(2-クロロ-アセチルアミノ)-エチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-3-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(III-28)
以下の工程および中間体により、III-26と同様の方法で、以下に記載のように表題の化合物を調製した。
中間体15bは、N-Boc-ピペリジンの代わりに2-N-Boc-エチルアミンを使用して、中間体13bと同じ方法で合成した。MS m/z= 568.2 (ES+), 566.2 (ES-).
中間体15cは、中間体15Bで開始して、中間体1cと同じ方法で調製した。MS m/z: 468.2 (ES+).
III-28は、中間体15cを介して、III-26と同様の方法で合成した。MS m/z = 544.2 (ES+), 542.3 (ES-)
4-[4-(2-アクリロイルアミノ-エチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(III-29)
III-29は、中間体15cを介してIII-27と同様の方法で合成した。MS m/z = 522.3 (ES+), 520.2 (ES-).
A. 潜在力の評価のためのKDRおよびFLT-3 Omniaアッセイ:
以下のプロトコルには、アビラセラピューティクスの化合物の活性KDRおよびFLT-3酵素に対する本来の潜在力を測定するための連続読み取りキナーゼアッセイが記載される。該アッセイは、実質的に、販売者(Invitrogen, Carlsbad, CA; http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338)により記載されるようにして行われた。
最適プロトコルに使用した[試薬]:
[PDGFRa] = 2〜5nM、[ATP] = 60μMおよび[Y9-Soxペプチド] = 10μM(ATP KMapp= 61μM)
[FLT-3] = 15nM、[ATP] = 500μMおよび[Y5-Soxペプチド] = 10μM (ATP KMapp = 470μM)
以下にEGFR-WTおよびEGFR-T790M/L858Rを使用したプロトコルを記載し、次にプロトコルBTK最適化試薬条件を記載する。
http://www.invitrogen.com/content.cfm?pageid=11338またはhttp://www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html。
[BTK] = 5nM、[ATP] = 40mM、[Y5-Sox] = 10mM (ATP KMapp約36mM)である。
簡潔に、Millipore (14-733)のc-Kit(V654A)またはCell Signaling (7922)のc-Kit(T670I)の10Xストック、1.13X ATP(AS001A)およびY9-SoxまたはY12-Soxペプチド基質(KCZ1001)を、20mM Tris、pH7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mMβ-グリセロホスフェート、5%グリセロール(10Xストック、KB002A)および0.2mM DTT(DS001A)から構成される1Xキナーゼ反応バッファ中に調製した。各酵素の5μLを、Corning (#3574) 384ウェル、白色、非結合表面マイクロタイタープレート(Corning、NY)中、27℃で30分間、0.5μL容量の50% DMSOおよび50% DMSO中に調製した連続希釈化合物と共にプレインキュベートした。45μLのY9またはY12-Soxペプチド基質を添加してキナーゼ反応を開始し、30〜90秒毎に、60分間、BioTek (Winooski、VT)のSynergy4プレートリーダー中、λex360/λem485でモニターした。各アッセイの終了時に、各ウェルの進行曲線を、線形反応動力学および適合統計学(R2、95%信頼区間、二乗の合計の絶対値)について試験した。各反応の最初の速度(0分〜20+分)を相対蛍光単位対時間(分)のプロットの傾斜から決定して、インヒビター濃度に対してプロットし、log[インヒビター]対応答、GraphPad Software (San Diego、CA)のGraphPad Prismの可変傾斜モデルからIC50を推定した。
[c-Kit V654A] = 5nM、[ATP] = 220μMおよび[Y9-Sox] = 10μM (ATP KMapp = 240μM)
[c-Kit T670I] = 5nM、[ATP] = 220μMおよび[Y12-Sox] = 10μM (ATP KMapp = 220μM)
簡潔に、PDGFRα(PV3811)酵素の10Xストック、1.13X ATP(AS001A)およびY12-Soxペプチド基質(KCZ1001)を、20mM Tris、pH7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mMβ-グリセロホスフェート、5%グリセロール(10Xストック、KB002A)および0.2mM DTT(DS001A)から構成される1Xキナーゼ反応バッファ中に調製した。5μLの酵素を、Corning (#3574) 384ウェル、白色、非結合表面マイクロタイタープレート(Corning、NY)中、27℃で30分間、0.5μL容量の50% DMSOおよび50% DMSO中に調製した連続希釈化合物と共にプレインキュベートした。45μLのATP/Y9またはY12-Soxペプチド基質混合物を添加してキナーゼ反応を開始し、30〜9秒毎に60分間、BioTek (Winooski、VT)のSynergy4プレートリーダー中、λex360/λem485でモニターした。各アッセイの終了時に、各ウェルの進行曲線を、線形反応動力学および適合統計学(R2、95%信頼区間、二乗の合計の絶対値)について試験した。各反応の最初の速度(0分〜20+分)を、相対蛍光単位対時間(分)のプロットの傾斜から決定し、インヒビター濃度に対しプロットして、log[インヒビター]対応答、GraphPad Software (San Diego、CA)のGraphPad Prismの可変傾斜モデルからIC50を推定した。
[PDGFRα] = 2〜5nM、[ATP] = 60μMおよび[Y9-Soxペプチド] = 10μM (ATP KMapp = 61μM)
DSMZ (ACC 386)から購入したEOL-1細胞を、RPMI(Invitrogen #21870)+10% FBS+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen #15140-122)中に維持した。EOL-1細胞を完全培地中の懸濁物中で増殖し、試料あたり2x106細胞に化合物を1時間添加した。1時間後、細胞をペレット化し、培地を除去して化合物非含有培地と取り替えた。細胞を2時間ごとに洗浄して、新鮮な化合物非含有培地に再懸濁した。細胞を特定の時点で回収して細胞抽出バッファに溶解し、全量15μgのタンパク質溶解物を各レーンに負荷した。PDGFRリン酸化は、Santa Cruz抗体sc-12910を用いてウェスタンブロットによりアッセイした。この実験の結果を図1に示し、DMSO対照および可逆的参照化合物に対して、XVIII-11は、「洗浄」の0時間および4時間後にEOL-1細胞中のPDGFRの酵素阻害を維持したことが示される。
GIST882細胞(Bauer et al., Cancer Research, 66(18):9153-9161 (2006)参照)を6ウェルプレートに、完全培地中8x105細胞/ウェルの密度で播種した。翌日、細胞を1uMの完全培地希釈化合物で90分間処理した。90分後、培地を除去し、細胞を化合物非含有培地で洗浄した。2時間ごとに細胞を洗浄し、新しい化合物非含有培地に再懸濁した。特定の時点で細胞を回収し、Roche完全プロテアーゼインヒビタータブレット(Roche 11697498001)およびホスファターゼインヒビター(Roche 04 906 837 001)を補充した細胞抽出バッファ(Invitrogen FNN0011)に溶解し、28.5ゲージのシリンジに溶解物を10回ずつ通して、溶解物をせん断した。タンパク質濃度を測定して総量10ugのタンパク質溶解物を各レーンに負荷した。C-kitリン酸化は、pTyr(4G10)抗体およびCell Signaling Technologyのトータルキット抗体を用いてウェスタンブロットによりアッセイした。
A. C-KITおよびXVIII-11
トリプシン消化の前に、C-kit(15pmol)を、XVIII-11(150pmol)と3時間、10X接触でインキュベートした。化合物のインキュベーション後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用した。XIII-11を添加しなかった対照試料も調製した。トリプシン消化のために、2ulのアリコート(3.3pmol)を10ulの0.1% TFAで希釈して、αシアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸をマトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中5mg/ml)として使用したMALDI標的に直接、マイクロC18をジップチッピング(Zip Tipping)した。
トリプシン消化の前に、KDRキナーゼ(40pmol)を、II-2(395pmol)と3時間、10X接触でインキュベートした。化合物インキュベーション後、アルキル化剤としてヨードアセトアミドを使用した。トリプシン消化のために、5ulのアリコート(6.7pmol)を10ulの0.1% TFAで希釈して、αシアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸をマトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中5mg/ml)として使用して、MALDI標的に直接、マイクロC18をジップチッピングした。
該実施例は、FAKインヒビター(IV-29〜IV-31)の調製に使用される一般的なスキームを示す。
スキーム1は一般的に、2-メトキシ-4-置換アミノアニリンの合成を記載する。4-メチル-4-N-Boc-ピペリジンBを、炭酸カリウムの存在下で4-フルオロ-2-メトキシ1-ニトロベンゼンAと反応させて、F-置換生成物Cを得て、これをFAKインヒビターの調製のため中間体として使用した。
p-TsOHで触媒して中間体Dを化合物Eと縮合させた。次いでジオキサン中のHClを使用して、Boc保護を除去し、その後4-N-Boc-安息香酸をカップリングして結合を導入した。最終的なBoc除去および塩化アクリロイルによる頭部(warhead)の挿入により最終化合物を得た。
2-(2-(4-(4-(4-アクリルアミドベンズアミド)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(IV-21):
以下に示されるような工程および中間体に従い、表題の化合物を調製した。
tert-ブチル1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート(調製実施例スキーム1のC): 171mgの4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(1mmol)、214mgの4-N-Boc-4-メチル-ピペリジン(1mmol)および200mgのK2CO3を、5mLのN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)中、70℃で24時間加熱した。冷却後、反応混合物を60mLのEtOAcで希釈し、水10mLx2、ブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、溶質(ヘプタン/EtOAc 2/1)を使用したシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、350mgの所望の生成物を黄色固体として得た(96%)。LC-MS: m/z 366.2 (ES+).
tert-ブチル[1-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ピペリジン-4-イル]-エート(調製実施例スキーム1のD): 350mgの化合物21-1を、1気圧の水素下で一晩、15mLのMeOH中50mgの10% Pd/Cを用いて、水素付加した。ろ過後、300mgの所望のアニリン21-2を得た。LC-MS: m/z 336.2 (ES+).
2-(2,5-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチル-ベンズアミド(調製実施例スキーム2のE): 1.0gの2-アミノ-N-メチル-ベンズアミド(6.64mmol)、1.22gの2,4,5-トリクロロピリミジン(6.64mmol)および1.3gのK2CO3を5mLのDMA中室温で一晩攪拌した。次いで反応混合物を50mLの氷水に注ぎ、沈殿物をろ過除去し、真空下で乾燥させ、わずかに黄色の固体を1.7g (86%)得た。LC-MS: m/z 297.0 (ES+), 295.0 (ES-).
tert-ブチル(1-{4-[5-クロロ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-フェニル}-4-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバメート(調製実施例スキーム2のF): 300mgの中間体21-2(0.895mmol、1.2当量)および220mgの中間体21-3(0.746mmol、1当量)を、ジオキサン(0.8当量)中の6mLの0.1M p-TsOH中、100℃で60時間加熱した。次いで反応混合物をEtOAcで抽出して、水性NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、溶質(ヘプタン/EtOAc 1/1)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に黄色固体の所望の中間体を100mg(20%)得た。LC-MS: m/z 596.3 (ES+), 594.2 (ES-).
tert-ブチル[4-(1-{4-[5-クロロ-4-(2-メチルカルバモイル-フェニルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-フェニル}-4-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-フェニル]-カルバメート(調製実施例スキーム2のG): 100mgの中間体21-4の、1mLの無水ジクロロメタン中の溶液に、ジオキサン中の2mLの4M HClを添加した。室温で30分の攪拌後、減圧下で溶媒を除去し、所望の脱Boc中間体を得て、これを次のカップリング工程に直接使用した。LC-MS: m/z: 496.2 (ES+), 494.2 (ES-).
2-(2-(4-(4-(4-アクリルアミドベンズアミド)-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニルアミノ)-5-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(IV-29): 29mgの中間体21-5の、0.5mLの無水ジクロロメタン中の溶液に、ジオキサン中1mLの4M HClを添加した。室温で1時間攪拌後、減圧下で溶媒を除去し、所望の脱Boc中間体を得て、これを次のカップリング工程に直接使用した。
2-{2-[4-(9-アクリロイル-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデク-2-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ]-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ}-N-メチル-ベンズアミド(IV-30):
調製実施例スキーム1の中間体Bとして4-N-Boc-4-Me-ピペリジンの代わりに2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用して、実施例21に記載のものと同様の手順で表題の化合物を調製した。脱Bocおよび塩化アクリロイルでのアシル化は、実施例21と同じ方法で行なった。LC-MS: m/z 590.2 (ES+), 588.3 (ES-).
2-(2-{4-[4-(4-アクリロイルアミノ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ-フェニルアミノ}-5-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチル-ベンズアミド(IV-31)
調製実施例スキーム1の中間体Bとして4-N-Boc-4-Me-ピペリジンの代わりに4-N-Boc-ピペリジン、および調製実施例スキーム2における4-N-Boc-安息香酸の代わりに4-ニトロベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例21に記載のものと同様の方法で表題の化合物を調製した。還流MeOH中でSnCl2を用いてニトロ還元を達成した。実施例21と同じ方法で、塩化アクリロイルにより最終的なアシル化を行なった。LC-MS: m/z 677.2 (ES+).
OMNIA(登録商標)キナーゼアッセイ(Invitrogen、Carlsbad、CA)において前活性化FAK酵素を使用して、FAKインヒビターの活性を評価した。簡潔に、Invitrogen (Madison、WI)の前活性化FAK酵素(M4446)の10Xストック、1.13X ATP(AS001A)およびY3-Soxコンジュゲートペプチド基質(YP003A)を、20mM Tris、pH7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mMβ-グリセロホスフェート、5%グリセロール(10Xストック、KB002A)および0.2mM DTT(DS001A)から構成される1Xキナーゼ反応バッファ中に調製した。5μLの酵素を、Corning (#3574) 384ウェル、白色、非結合表面マイクロタイタープレート(Corning、NY)中、27℃で30分、0.5μL容量の50% DMSOおよび50% DMSO中に調製した連続希釈化合物とプレインキュベートした。45μLのATP/Y3-Soxペプチド基質混合物を添加してキナーゼ反応を開始し、30〜90秒毎に60分間、BioTek (Winooski、VT)のSynergy4プレートリーダー中λex360/λem485でモニターした。各アッセイの終了時に、各ウェルの進行曲線を、線形反応動力学および適合統計学(R2、95%信頼区間、二乗の合計の絶対値)について試験した。各反応の最初の速度(0分〜約30分)を、相対蛍光単位対時間(分)のプロットの傾斜から決定して、インヒビター濃度に対してプロットし、log[インヒビター]対応答、GraphPad Software (San Diego、CA)のGraphPad Prismの可変傾斜モデルからIC50を推定した。アッセイは、以下の試薬の濃度を使用して行った、FAK = 15nM、Y3-Sox = 10μM、ATP = 100μM、(ATP KMapp 92μM)。
完全なFAK(PTK2)を、化合物IV-29対タンパク質の10X倍接触で1時間インキュベートした。3ulアリコートの試料を10ulの0.1% TFAで希釈して、脱着マトリックス(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中10mg/ml)としてシナピン(Sinapinic)酸を使用してMALDI標的に直接、マイクロC4をジップチッピングした。完全なFAK(PTK2)タンパク質(m/z 146,672Da)および化合物IV-29とインキュベートしたFAK(mw=669.2)に対して質量スペクトル分析を行なった。質量中心質量(m/z= 147,037Da)は、最小未修飾タンパク質が残っている約365Daの正のシフトを示し、これはFAK(PTK2)が化合物IV-29によりほとんど完全に修飾されていることを示す。質量分析により評価した場合、化合物IV-30は、FAKを修飾せず、化合物IV-31は、FAKの部分修飾を示した。
Claims (16)
- 式、
X-M-S-CH2-Prot
を有するプロテインキナーゼコンジュゲートであって、ここで、Protは、CYS1、CYS5、CYS6、CYS7、CYS8、CYS9、CYS10、CYS11、CYS12およびCYS13からなる群より選択されるシステイン残基を含むプロテインキナーゼまたはその一部であり;
S-CH2は、前記システイン残基の側鎖由来の硫黄原子およびメチレン基であり;
Mは、頭部(warhead)基と前記システイン残基の側鎖との共有結合により形成される修飾(modifier)部分であり;
Xは、プロテインキナーゼのATP結合部位またはその近位に結合する化学部分である、
プロテインキナーゼコンジュゲート。 - 頭部基が-L-Yであり、
ここで、
Lは、共有結合または二価のC1-8飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Lの1、2または3個のメチレン単位は任意にかつ独立してシクロプロピレン、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH(OH)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-または-C(=N2)-により置き換えられ;
Yは、水素、ニトリル、1つ以上のOH、NRxRy、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されるC1-6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、該環は、1〜4個のRe基で置換され;
R、RxおよびRyは、独立して水素、低級アルキル、低級ハロアルキルまたは低級シクロアルキルであり;
各Reは、独立して-Q-Z、OH、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されるC1-6脂肪族から選択され;
Qは、共有結合または二価のC1-6飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、Qの1または2個のメチレン単位は、任意にかつ独立して-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、または-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、または-SO2N(R)-により置き換えられ;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意に置換されるC1-6脂肪族である、請求項1記載のコンジュゲート。 - 頭部基が、
であり、ここで、各Reは、独立して、適切な脱離基、NO2、CNまたはオキソである、請求項1記載のコンジュゲート。 - 修飾部分が、システインの側鎖の硫黄およびメチレンと一緒になって、
からなる群より選択される式を有する、請求項1記載のコンジュゲート。 - Protが、キナーゼもしくはCYS1を含むキナーゼの一部であり、JAK3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、CKIT、CSFR1、PDGFR-A、FAK2、FLT3、FER、FES、CDKL1、CDKL4、FLT4、KDR、FLT1、PDGFR-BおよびCYS1を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択され;または
Protが、RC*VHRDL(配列番号:1)、KC*IHRDL(配列番号:2)、NC*IHRDL(配列番号:3)、NC*IHRDV(配列番号:4)、NC*VHRDL(配列番号:5)、NC*VHRDI(配列番号:6)、SC*VHRDL(配列番号:7)、CC*IHRDL(配列番号:8)もしくはNC*IHRDI(配列番号:9)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、C*はCYS1であり;または
Protが、キナーゼもしくはCYS5を含むキナーゼの一部であり、PFTAIRE1、JNK1、JNK2、JNK3、BMPR2およびCYS5を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択され;または
Protが、DLC*QYMD(配列番号:26)、NLC*QVIH(配列番号:27)、NLC*QVIQ(配列番号:28)およびSLC*KYLSL(配列番号:29)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、C*はCYS5であり;または
Protが、キナーゼもしくはCYS6を含むキナーゼの一部であり、TNK1、YES、FGR、SRC、LIMK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4およびCYS6を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択され;または
Protが、SGC*FGV(配列番号:30)、QGC*FGE(配列番号:31)、TGC*FGD(配列番号:32)、KGC*FGQ(配列番号:33)およびEGC*FGQ(配列番号:34)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、C*はCYS6であり;または
Protが、キナーゼもしくはCYS7を含むキナーゼの一部であり、FAK、ALK1、ALK2およびCYS7を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択され;または
Protが、GRC*IGEGQFGD(配列番号:35)、VEC*VGKGRYG(配列番号:36)およびLEC*VGKGRYG(配列番号:37)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、C*はCYS7であり;または
Protが、キナーゼもしくはCYS8を含むキナーゼの一部であり、ZAP70、CRIK、ERK3、CK1g1、CK1g2、CK1g3およびCYS8を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択され;または
Protが、GC*GNF(配列番号:38)、GC*GHF(配列番号:39)およびGC*GGN(配列番号:40)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、C*はCYS8であり;または
Protが、キナーゼもしくはCYS9を含むキナーゼの一部であり、ROR1もしくはCYS9を含むその一部であり;または
Protが、キナーゼもしくはCYS10を含むキナーゼの一部であり、MELKもしくはCYS10を含むその一部であり;または
Protが、キナーゼまたはCYS11を含むキナーゼの一部であり、c-KIT、FMS、RON、FLT3、FGRおよびCYS11を含む上述のいずれか1つの一部からなる群より選択され;または
Protが、YCC*YG(配列番号:41)、YMC*HG(配列番号:42)およびFMC*HG(配列番号:43)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、C*はCYS11であり;または
Protが、キナーゼもしくはCYS12を含むキナーゼの一部であり、ALKもしくはCYS12を含むその一部であり;または
Protが、アミノ酸配列AARNCLLTC*PGPGRVAKIGD(配列番号:44)を含み、ここで、C*はCYS12であり;または
Protが、キナーゼもしくはCYS13を含むキナーゼの一部であり、B-RAFもしくはCYS13を含むその一部であり;または
Protが、アミノ酸配列TKPQLAIVTQWC*EGSSLYHH(配列番号:45)を含み、ここで、C*はCYS13である、請求項1〜4いずれか記載のコンジュゲート。 - C-KITまたはCYS1 (Cys788)を含むその一部、およびCYS1に共有結合的かつ不可逆的に結合する式XVIII、XIX、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XXもしくはXX-aの化合物を含む;または
B-RAFもしくはCYS13 (Cys532)を含むその一部、およびCYS13に共有結合的かつ不可逆的に結合する式XVIII、XIX、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XXもしくはXX-aの化合物を含む;または
FAKもしくはCYS7 (Cys427)を含むその一部、およびCYS7に共有結合的かつ不可逆的に結合する式IV、IVaもしくはIVbの化合物を含む;または
JNK1もしくはCYS5 (Cys116)を含むその一部、およびCYS5に共有結合的かつ不可逆的に結合する式VI、VII、VIII、IX、IX-a、X、X-a、XI、XIIもしくはXII-aの化合物を含む;または
ZAP70もしくはCYS8 (Cys346)を含むその一部、およびCYS8に共有結合的かつ不可逆的に結合する式I-a、I-b、I-c、I-d、I-eおよびI-fの化合物を含む;または
RONもしくはCYS11 (Cys1165)を含むその一部、およびCYS11に共有結合的かつ不可逆的に結合する式XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIII-d、XIV、XV、XVIもしくはXVIIの化合物を含む;または
式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、II-a、II-b、II-c、II-d、III、IV、IVa、IVb、V、VI、VII、VIII、IX、IX-a、X、X-a、XI、XII、XII-a、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIII-d、XIV、XV、XVI、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII、XVIII、XIX、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XXもしくはXX-aの化合物を含む、
請求項1記載のプロテインキナーゼコンジュゲート。 - プロテインキナーゼがJAK3である場合に、システイン残基がCys945である、請求項1記載のコンジュゲート。
- ProtがC-KITまたはその一部である、請求項1記載のコンジュゲート。
- キナーゼまたはキナーゼの一部が、C-KITまたはその一部である、請求項5記載のコンジュゲート。
- Protが配列番号:3のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のコンジュゲート。
- アミノ酸配列が配列番号:3である、請求項5記載のコンジュゲート。
- アミノ酸配列が配列番号:41である、請求項5記載のコンジュゲート。
- ProtがFLT3またはその一部である、請求項1記載のコンジュゲート。
- キナーゼまたはキナーゼの一部が、FLT3またはその一部である、請求項5記載のコンジュゲート。
- Protが配列番号:7のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のコンジュゲート。
- アミノ酸配列が配列番号:7である、請求項5記載のコンジュゲート。
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