TWI434846B - 新穎化合物 - Google Patents

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TWI434846B
TWI434846B TW096149024A TW96149024A TWI434846B TW I434846 B TWI434846 B TW I434846B TW 096149024 A TW096149024 A TW 096149024A TW 96149024 A TW96149024 A TW 96149024A TW I434846 B TWI434846 B TW I434846B
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Kevin Michael Foote
Andrew Peter Thomas
Maria-Elena Theoclitou
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Astrazeneca Ab
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Description

新穎化合物
本發明係關於吡唑衍生物，其製備方法，含有彼等之醫藥組合物，製備醫藥組合物之方法，及其在治療上之用途。
蛋白質激酶為一種會調節多種細胞功能之蛋白質(酵素)。此係經由特定胺基酸於蛋白質受質上之磷醯化作用，造成受質蛋白質之構形改變而達成。構形改變會調制受質之活性或其與其他結合配對物交互作用之能力。蛋白質激酶之酵素活性，係指激酶使磷酸根基團添加至受質之速率。其可藉由例如測定被轉化成產物之受質之量作為時間之函數度量而得。受質之磷醯化作用係發生於蛋白質激酶之活性位置。
酪胺酸激酶為蛋白質激酶之子集，其會在蛋白質受質上催化腺苷三磷酸(ATP)之末端磷酸鹽之轉移成酪胺酸殘基。此等激酶在生長因子訊息轉導之傳播上扮演一項重要角色，其會導致細胞增生、分化及潛移。
成纖維細胞生長因子(FGF)已被認為是許多生理過程之重要介體，譬如於發展期間之形態發生與血管生成。FGF族群目前有超過25個已知成員。成纖維細胞生長因子受體(FGFR)族群包含四個成員，其中每一個係由胞外配位體結合功能部位、單一跨膜功能部位及胞內細胞質蛋白質酪胺酸激酶功能部位所組成。在以FGF刺激時，FGFR係經歷二聚合作用與轉磷醯化作用，其會造成受體活化作用。受體 活化作用係足供專一下游發出訊息配對物之添補與活化，該配對物係參與調節各種不同過程，譬如細胞生長、細胞新陳代謝及細胞存活(回顧於Eswarakumar,V.P.等人,細胞活素與生長因子回顧,2005,16,第139－149頁中)。因此，FGF與FGFR具有引發及/或促進腫瘤發生之潛力。
目前有大量証據顯示，FGF發出訊息係直接連結至人類癌症。各種FGF之經提高表現已被報告於多種範圍之腫瘤類型中，譬如膀胱、腎細胞及***(其中特別是)。FGF亦已被描述為強力血管生成因子。FGFR在內皮細胞中之表現亦已被報告。各種FGFR之活化突變係與膀胱癌及多發性骨髓瘤(其中特別是)有關聯，然而受體表現亦已被記載於尤其是***與膀胱癌中(回顧於Grose R.等人，細胞活素與生長因子回顧,2005,16,第179－186頁，與Kwabi－Addo,B.等人，內分泌相關之癌症，2004,11,第709－724頁中)。因此，FGF發出訊息系統係為吸引人之治療標的，特別是由於以FGFR及/或FGF發出訊息作為標的之療法可直接地影響腫瘤細胞與腫瘤血管生成兩者。
根據本發明，係提供式(I) 化合物： 或其藥學上可接受之鹽其中環A 表示5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子；環B 表示5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子；R 1 各獨立表示鹵素，羥基，氰基，C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR4 R5 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C3 －C5 環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3－環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR6 R7 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C2 －C3 烯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR8 R9 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1－C3 烷硫基、－NR10 R11 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，4－至6－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR12 R13 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個 可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，－NR16 R17 基團，－OCOR18 基團，－CO2 R19 基團，－CONR20 R21 基團，－NR22 COR23 基團，－NR24 CO2 R25 基團，－OSO2 R26 基團，或兩個相鄰R1 基團和彼等所連接之原子一起，形成4－至7－員碳環基或雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR27 R28 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－興二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R 2 各獨立表示羥基，鹵素，氰基，－CO2 R29 基團，－CONR30 R31 基團，－NR32 COR33 基團， －NR34 CO2 R35 基團，－NR36 R37 基團，－SO2 R38 基團，－SO2 NR39 R40 基團，－NR41 SO2 R42 基團，C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 M44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－MM45 M46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氰基、鹵素及羥基，C3 －C6 環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR48 R49 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR50 R51 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C2 －C6 烯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR52 R53 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR54 R55 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、氰基、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、酮基、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或兩個相鄰R2 基團和彼等所連接之原子一起，形成 4－至7－員碳環基或雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR66 R67 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R 3 表示氫，C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR68 R69 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；a 為0,1,2,3或4；b 為0,1,2,3或4；R 4 與R 5 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R4 與R5 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 6 與R 7 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R6 與R7 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 8 與R 9 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R8 與R9 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 10 與R 11 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R10 與R11 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 12 與R 13 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R12 與R13 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 14 與R 15 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R14 與R15 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 16 與R 17 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R16 與R17 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 18 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 19 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 20 與R 21 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R20 與R21 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 22 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 23 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 24 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 25 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 26 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 27 與R 28 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R27 與R28 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 29 表示氫、C1 －C4 烷基C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個 可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 30 與R 31 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R30 與R31 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 32 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 33 表示氫、C1 －C4 烷基、C3 －C6 環烷基，或5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 34 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 35 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－ 與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 36 與R 37 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 炔基、C3 －C6 環烷基，或5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子，或R36 與R37 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員碳環基或雜環基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基、三氟甲基)；R 38 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 39 與R 40 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R39 與R40 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 41 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 42 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 43 與R 44 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R43 與R44 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 45 與R 46 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R45 與R46 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 47 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 48 與R 49 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R48 與R49 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 50 與R 51 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R50 與R51 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 52 與R 53 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R52 與R53 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 54 與R 55 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R54 與R55 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 56 與R 57 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R56 與R57 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 58 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 59 與R 60 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R59 與R60 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 61 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 62 與R 63 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 64 與R 65 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R64 與R65 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 66 與R 67 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R66 與R67 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 68 與R 69 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R68 與R69 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；且其中當Y 表示CH2 時，X 表示CH2 、O、NR70 或S(O)X ，其中R70 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，且x 為0、1或2；或當X 表示CH2 時，Y 表示CH2 、O、NR71 或S(O)y ，其中R71 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，且y 為0、1或2。
根據本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物： 或其藥學上可接受之鹽其中環A 表示5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子；環B 表示5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子；R 1 各獨立表示鹵素，羥基，氰基，C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR4 R5 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C3－5 環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷 硫基、－NR6 R7 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C2 －C3 烯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR8 R9 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR10 R11 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，4－至6－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR12 R13 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個 可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，一NR16 R17 基團，－OCOR18 基團，－CO2 R19 基團，－CONR20 R21 基團，－NR22 COR23 基團，－NR24 CO2 R25 基團，－OSO2 R26 基團，或兩個相鄰R1 基團和彼等所連接之原子一起，形成4－至7－員碳環基或雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR27 R28 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1－C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R 2 各獨立表示羥基，鹵素，氰基，－CO2 R29 基團，－CONR30 R31 基團，－NR32 COR33 基團， －NR34 CO2 R35 基團，－NR36 R37 基團，－SO2 R38 基團，－SO2 NR39 R40 基團，－NR41 SO2 R42 基團，C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氰基、鹵素及羥基，C3 －C6 環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR48 R49 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR50 R51 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C2 －C6 烯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR52 R53 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR54 R55 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或兩個相鄰R2 基團和彼等所連接之原子一起，形成4－至7－員碳環基或雜環基環，視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR66 R67 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R 3 表示氫，C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR68 R69 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；a 為0,1,2,3或4；b 為0,1,2,3或4；R 4 與R 5 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R4 與R5 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 6 與R 7 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R6 與R7 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 8 與R 9 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R8 與R9 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 10 與R 11 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R10 與R11 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 12 與R 13 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R12 與R13 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 14 與R 15 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R14 與R15 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 16 與R 17 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R16 與R17 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 18 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 19 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 20 與R 21 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R20 與R21 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 22 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 23 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R24 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 25 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 26 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 27 與R 28 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R27 與R28 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 29 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、 C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 30 與R 31 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R30 與R31 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 32 表示氫、C1 －C4烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 33 表示氫、C1 －C4 烷基、C3 －C6 環烷基，或5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 34 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 35 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 36 與R 37 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 炔基、C3 －C6 環烷基，或5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子，或R36 與R37 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員碳環基或雜環基，其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基、三氟甲基)；R 38 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 39 與R 40 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R39 與R40 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NU2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 41 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 42 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 43 與R 44 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R43 與R44 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 45 與R 46 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R45 與R46 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 47 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 48 與R 49 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R48 與R49 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 50 與R 51 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R50 與R51 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 52 與R 53 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R52 與R53 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 54 與R 55 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R54 與R55 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 56 與R 57 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R56 與R57 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜 環；R 58 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 59 與R 60 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R59 與R60 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 61 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 62 與R 63 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 64 與R 65 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R64 與R65 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 66 與R 67 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R66 與R67 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 68 與R 69 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R68 與R69 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；且其中當Y 表示CH2 時，X 表示CH2 、O、NR70 或S(O)X ，其中R70 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，且x 為0、1或2；或當X 表示CH2 時，Y 表示CH2 、O、NR71 或S(O)y ，其中R71 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，且y 為0、1或2。
根據本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物： 或其藥學上可接受之鹽其中環A 表示5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子；環B 表示5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子；R 1 各獨立表示鹵素，羥基，氰基，C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR4 R5 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C3－5 環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷 硫基、－NR6 R7 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C2 －C3 烯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR8 R9 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR10 R11 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，4－至6－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR12 R13 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個 可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，－NR16 R17 基團，－OCOR18 基團，－CO2 R19 基團，－CONR20 R21 基團，－NR22 COR23 基團，－NR24 CO2 R25 基團，－OSO2 R26 基團，或兩個相鄰R1 基團和彼等所連接之原子一起，形成4－至7－員碳環基或雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR27 R28 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R 2 各獨立表示羥基，鹵素，氰基，－CO2 R29 基團，－CONR30 R31 基團，－NR32 COR33 基團， －NR34 CO2 R35 基團，－NR36 R37 基團，－SO2 R38 基團，－SO2 NR39 R40 基團，－NR41 SO2 R42 基團，C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C3 －C6 環烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR48 R49 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR50 R51 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與三－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C2 －C6 烯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR52 R53 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR54 R55 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或兩個相鄰R2 基團和彼等所連接之原子一起，形成4－至7－員碳環基或雜環基環，視情況被一或多個取代 基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR66 R67 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R 3 表示氫，C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR68 R69 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；a 為0,1,2,3或4；b 為0,1,2,3或4；R 4 與R 5 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R4 與R5 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 6 與R 7 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R6 與R7 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 8 與R 9 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R8 與R9 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 10 與R 11 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R10 與R11 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 12 與R 13 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R12 與R13 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 14 與R 15 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R14 與R15 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和離環；R 16 與R 17 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R16 與R17 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 18 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 19 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 20 與R 21 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R20 與R 21 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 22 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 23 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 24 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 25 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 26 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 27 與R 28 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R27 與R28 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 29 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、 C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 30 與R 31 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R30 與R31 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 32 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 33 表示氫、C1 －C4 烷基、C3 －C6 環烷基，或5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 34 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 35 表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 36 與R 37 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基、C2 －C4 炔基、C3 －C6 環烷基，或5－或6－員芳族基團，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子，或R36 與R37 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基、三氟甲基，及5－或6－員芳基，視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子)；R 38 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 39 與R 40 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R39 與R40 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 41 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 42 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)；R 43 與R 44 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R43 與R44 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 45 與R 46 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R45 與R46 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 47 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 48 與R 49 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R48 與R49 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 50 與R 51 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R50 與R51 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 52 與R 53 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R52 與R53 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 54 與R 55 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R54 與R55 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 56 與R 57 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R56 與R57 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 58 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 59 與R 60 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R59 與R60 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 61 表示C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基；R 62 與R 63 各獨立表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 64 與R 65 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R64 與R65 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R66 與R67 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R66 與R67 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；R 68 與R 69 各獨立表示氫、C1 －C6 烷基或C3 －C6 環烷基，或R68 與R69 和彼等所連接之氮原子一起形成4－至6－員飽和雜環；且其中當Y 表示CH2 時，X 表示CH2 、O、NR70 或S(O)X ，其中R70 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，且x 為0、1或2；或當X 表示CH2 時，Y 表示CH2 、O、NR71 或S(O)y ，其中R71 表示氫、C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基，且y 為0、1或2。
就本專利說明書而論，除非另有指出，否則"烷基"一詞包括腺性與分枝狀鏈烷基兩者，但對個別基團譬如"正－丙基"之指稱係僅專指腺性變型，而對個別分枝鏈變型例如"異－丙基"之指稱係僅專指分枝狀變型。類似慣例係適用於 其他基團。
例如，"C1 －C6 烷基"與"C1 －C4 烷基"之實例包括甲基、乙基、正－丙基、異－丙基、正－丁基、異－丁基及第三－丁基。"C1 －C6 烷氧基"與"C1 －C3 烷氧基"之實例包括甲氧基、乙氧基、正－丙氧基及異－丙氧基。"C2 －C6 烯基"之實例包括乙烯基、烯丙基及１－丙烯基。"C3 －C6 環烷基"之實例包括環丙基、環戊基及環己基。"單－與二－C1 －C6 烷胺基"之實例包括甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基及乙基甲胺基。"C1 －C6 烷硫基"之實例包括甲硫基、乙硫基及丙硫基。
鹵素之實例包括氟、氯、溴及碘。
除非另有述及，否則"4－至7－員碳環基"包括飽和與完全或部份不飽和單環狀環，含有4,5,6或7個碳原子。"4－至7－員碳環基"包括譬如C4 －C7 環烷基、C4 －C7 環烯基及C6 芳基之基團。
"視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子之5－或6－員芳族基團"或"視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子之5－或6－員芳基"為完全不飽和芳族單環狀環，含有5或6個原子，其中至少一個為選自氮、氧及硫之雜原子，除非另有指明，否則其可經碳或氮連接。"視情況包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子之5－或6－員芳族環"係適當地為呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基及***基環。
除非另有述及，否則"4－至7－員雜環基"係包括飽和與完全或部份不飽和單環狀環，含有4,5,6或7個原子，其中至少一個為選自氮、氧及硫之雜原子，且除非另有指明，否則其可經碳或氮連接。適當"4－至7－員雜環基"，其可包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子，係包括一氮四圜、γ－丁內酯、二氮七圜烯、二氧伍圜、二氧陸圜、二氫、二氫噻吩、二硫伍圜、呋喃、六氫一氮七圜烯、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、異噻唑、異唑、嗎福啉、二唑、 、唑、環氧丙烷、六氫吡啶、六氫吡、α－哌喃、γ－哌喃、吡、四氫吡唑、吡唑、二氫吡唑、嗒、吡啶、嘧啶、吡咯、四氫吡咯、二氫吡咯、四氫呋喃、四氫呋喃酮、四氫哌喃、四、四唑、噻二唑、噻唑、硫伍圜、硫代嗎福啉、硫代嗎福啉S,S－二氧化物、噻吩及三。
當R4 與R5 ，或R6 與R7 ，或R8 與R9 ，或R10 與R11 ，或R12 與R13 ，或R14 與R15 ，或R27 與R28 ，或R43 與R44 ，或R45 與R46 ，或R48 與R49 ，或R50 與R51 ，或R52 與R53 ，或R54 與R55 ，或R56 與R57 ，或R59 與R60 ，或R62 與R63 ，或R64 與R65 ，或R66 與R67 ，或R68 與R69 表示4－至6－員飽和雜環時，應明瞭的是，當只有一個雜原子存在時，其係為R4 與R5 ，或R6 與R7 ，或R8 與R9 ，或R10 與R11 ，或R12 與R13 ，或R14 與R15 ，或R27 與R28 ，或R43 與R44 ，或R45 與R46 ，或R48 與R49 ，或R50 與R51 ，或R52 與R53 ，或R54 與R55 ，或R56 與R57 ，或R59 與R60 ，或R62 與R63 ，或R64 與R65 ，或R66 與R67 ，或R68 與R69 所連接之氮原子。除非另有述及，否則"4－至6－員飽和雜環"包括飽和單環狀環，含有 4,5或6個原子，其中至少一個原子為氮，而其餘原子係選自碳、氮、氧及硫。適當"4－至6－員飽和雜環"包括四氫吡咯、四氫吡唑、四氫咪唑、六氫吡啶、六氫吡、嗎福啉、硫代嗎福啉及硫代嗎福啉S,S－二氧化物。
除非另有述及，否則"4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基"包括飽和與完全或部份不飽和單環狀或雙環狀環，各環含有4,5,6或7個原子，且一個環之至少一個環原子為選自氮、氧及硫之雜原子，及除非另有指明，否則其可經碳或氮連接。適當"4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基"，其可包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子，係包括一氮四圜、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、γ－丁內酯、二氮七圜烯、二氧伍圜、二氧陸圜、二氫－、二氫噻吩、二硫伍圜、呋喃、六氫一氮七圜烯、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、吲唑、吲哚、異噻唑、異唑、嗎福啉、二唑、、唑、環氧丙烷、六氫吡啶、六氫吡、α－哌喃、γ－哌喃、吡、四氫吡唑、吡唑、二氫吡唑、嗒、吡啶、嘧啶、吡咯、四氫吡咯、二氫吡咯、喹唑啉、喹啉、四氫呋喃、四氫呋喃酮、四氫哌喃、四氫喹啉、四、四唑、噻二唑、噻唑、硫伍圜、硫代嗎福啉、硫代嗎福啉S,S－二氧化物、噻吩及三。
本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽，係為例如足夠鹼性之本發明化合物之酸加成鹽，例如與無機或有機酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、 檸檬酸或順丁烯二酸。此外，足夠酸性之本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽係為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽，或與能提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼之鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、六氫吡啶、嗎福啉或參－(2－羥乙基)胺之鹽。
含有羧基或羥基之式(I) 化合物之活體內可水解酯，係為例如藥學上可接受之酯，其係在人類或動物身體中水解，以產生母體酸或醇。關於羧基之適當藥學上可接受酯類，包括C1－6 烷氧基甲基酯類，例如甲氧基甲基，C1－6 烷醯氧基甲基酯類，例如三甲基乙醯基氧基甲基，酞基酯類，C3－8 環烷氧基羰基氧基C1－6 烷基酯類，例如1－環己羰基氧基乙基；1,3－二氧伍圜烯－2－酮基甲基酯類，例如5－甲基－1,3－二氧伍圜烯－2－酮基甲基；及C1－6 烷氧羰基氧基乙基酯類，例如1－甲氧羰基氧基乙基，且可在本發明化合物中之任何羧基上形成。
含有羥基之式(I) 化合物之活體內可水解酯，包括無機酯類，譬如磷酸酯類與α－醯氧基烷基醚類，及相關化合物，其係由於酯分解之活體內水解作用而得母體羥基。α－醯氧基烷基醚類之實例包括乙醯氧基甲氧基與2,2－二甲基丙醯氧基－甲氧基。羥基之活體內可水解酯形成基團之選擇係包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基與苯乙醯基、烷氧羰基(而得烷基碳酸酯類)、二烷基胺甲醯基與N－(二烷胺基乙基)－N－烷基胺甲醯基(而得胺基甲酸酯類)、二烷胺基乙醯基及羧基乙醯基。於苯甲醯基上之取代基實 例包括嗎福啉基與六氫吡基，從環氮原子經由亞甲基連結至苯甲醯基環之3－或4－位置。
一些式(I) 化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心(E－與Z－異構物)，且應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種具有FGFR抑制活性之光學非對映異構物與幾何異構物。
本發明係關於具有FGFR抑制活性之式(I) 化合物之任何及所有互變異構形式。例如，式(IA)化合物為式(I)化合物之互變異構物。
亦應明瞭的是，某些式(I)化合物可以已溶劑化合以及未溶劑化合形式存在，例如水合形式。應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種具有FGFR抑制活性之溶劑化合形式。
可變基團之特定意義如下。此種意義可在適當情況下，伴隨著前文或後文界定之任何定義、請求項或具體實施例一起使用。
於本發明之進一步具體實施例中，A表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基或***基環。
於本發明之進一步具體實施例中，A表示呋喃基、苯基、 吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基環。
於本發明之進一步具體實施例中，A表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環。
於本發明之進一步具體實施例中，A表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基或嘧啶基環。
於本發明之進一步方面，A表示呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基環。
於本發明之進一步方面，A表示呋喃基、苯基或吡啶基環。
於本發明之進一步方面，A表示呋喃基或苯環。
於本發明之進一步方面，A表示苯環。
於本發明之進一步具體實施例中，B表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基或***基環。
於本發明之進一步具體實施例中，B表示呋喃基、異噻唑基、異唑基、二唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或噻吩基環。
於本發明之進一步具體實施例中，B表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基環。
於本發明之進一步具體實施例中，B表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環。
於本發明之進一步具體實施例中，B表示苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基或嘧啶基環。
於本發明之進一步具體實施例中，B表示苯基、吡基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基環。
於本發明之進一步方面，B表示吡啶基、嘧啶基或苯環。
於本發明之進一步具體實施例中，B表示苯基、吡基、噻吩基或嘧啶基環。
於本發明之進一步方面，B表示苯環。
於本發明之一項具體實施例中，各R1 係獨立表示鹵素；羥基；C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR4 R5 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；或－CONR20 R21 基團。
於本發明之進一步具體實施例中，各R1 係獨立表示鹵素；羥基；C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR4 R5 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；－CONR20 R21 基團；或兩個相鄰R1 基團和彼等所連接之原子一起，形成4－至7－員碳環基或雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR27 R28 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步具體實施例中，各R1 係獨立表示鹵素；羥基；C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；或－CONR20 R21 基團。
於本發明之進一步具體實施例中，各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步具體實施例中，各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自甲氧 基、－N(Me)2 及羥基。
在本發明之進一步其他方面，各R1 係獨立表示－CONR20 R21 基團。
在本發明之進一步其他方面，各R1 係獨立表示甲氧基；－OCH2 CH2 OMe；－CH2 NMe2 ，或兩個相鄰R1 基團一起形成－OCH2 O－橋基。
在本發明之進一步其他方面，各R1 係獨立表示羥基；－CONH2 ；－CONHMe；－CONMe2 或甲氧基。
在本發明之進一步其他方面，各R1 係獨立表示－CONHMe或甲氧基。
在本發明之進一步其他方面，R1 表示－CONHMe。
在本發明之進一步其他方面，R1 表示甲氧基。
於本發明之另一項具體實施例中，各R2 係獨立表示－NR36 R37 基團；C1－C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、氰基、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、酮基、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NM59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；或C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、 C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之另一項具體實施例中，各R2 係獨立表示－NR36 R37 基團；C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C 1－C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；或C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示羥基；鹵素；氰基；－CO2 R29 基團；－CONR30 R31 基團；－NR32 COR33 基團；－NR34 CO2 R35 基團；－NR36 R37 基團；－SO2 R38 基團；－SO2 NR39 R40 基團；－NR41 SO2 R42 基團；C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多 個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基 、羥基、三氰甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氰基、鹵素及羥基；4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、氰基、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、酮基、羥基，及4－至7員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、c3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；或C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、 C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示羥基；鹵素；氰基；－CO2 R29 基團；－CONR30 R31 基團；－NR32 COR33 基團；－NR34 CO2 R35 基團；－NR36 R37 基團；－SO2 R38 基團；－SO2 NR39 M40 基團；－NR41 SO2 R42 基團；C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及d－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－ 與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氰基、鹵素及羥基；4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；或C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示－NR36 R37 基團； C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自－NR43 R44 (其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基及嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)，及嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；或嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示甲基或甲氧基，視情況被嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡基團取代，後者各視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、氰基、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、酮基、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示－Cl；－F；－I；－OH；－CN；－CH3 ；－CH2 OH；－CH2 N(CH3 )2 ；－CH2 CH(CH3 )NH2 ；－OCH3 ；－OCH2 CH2 OH；－OCH2 CH2 OCH2 CH3 ；－SO2 CH3 ；－OCH2 CH2 OH；－N(CH3 )2 ；－NHPh；－NUCH2 C≡CH；－NHCH2 CH3 ；－NUCH2 CH2 －N(CH3 )2 ；－NHCO2 CH2 CH＝CH2 ；－NHCOCH3 ；－NHCOH；－NHCOPh；－CONH2 ；－NHSO2 Me；－SO2 N(CH3 )2 ；－CO2 H；－CO2 CH3 ；－CO2 CH2 CH3 ； 基團。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示－Cl；－F；－I；－OH；－CN；－CH3 ；－CH2 OH；－CH2 N(CH3 )2 ；－CH2 CH(CH3 )NH2 ；－OCH3 ；－OCH2 CH2 OH；－OCH2 CH2 OCH2 CH3 ；－SO2 CH3 ；－OCH2 CH2 OH；－N(CH3 )2 ；－NHPh；－NHCH2 C≡CH；－NHCH2 CH3 ；－NHCH2 CH2 －N(CH3 )2 ；－NHCO2 CH2 CH＝CH2 ；－NHCOCH3 ；－NHCOH；－NHCOPh；－CONH2 ；－NHSO2 Me；－SO2 N(CH3 )2 ；－CO2 H；－CO2 CH3 ；－CO2 CH2 CH3 ； 或基團。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示－Cl；－F；－I；－OH；－CN；－CH3 ；－CH2 OH；－CH2 N(CH3 )2 ；－CH2 CH(CH3 )NH2 ；－OCH3 ；－OCH2 CH2 OH；－OCH2 CH2 OCH2 CH3 ；－SO2 CH3 ；－OCH2 CH2 OH；－N(CH3 )2 ；－NHPh；－NHCH2 C≡CH；－NHCH2 CH3 ；－NHCH2 CH2 －N(CH3 )2 ；－NHCO2 CH2 CH＝CH2 ；－NHCOCH3 ；－NHCOH；－NHCOPh； －CONH2 ；－NHSO2 Me；－SO2 N(CH3 )2 ；－CO2 H；－CO2 CH3 ；－CO2 CH2 CH3 ； 或基團。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示－OMe；－OCH2 CH2 OCH2 CH3 ；－OCH2 CH2 OH；－CH2 N(CH3 )2 ；－WHCH2 CH2 －N(CH3 )2 ； 或基團。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示 －NHCH2 CH2 N(CH3 )2 ； 或基團。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示 或基團。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示 或基團。
於本發明之進一步方面，各R2 係獨立表示或基團。
於本發明之進一步方面，R2 表示基團。
於本發明之進一步方面，R2 表示基團。
於本發明之進一步方面，R2 表示 其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C3 －C5 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫、鹵素及羥基，或RC1 & RC2 及/或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起，形成3－至6－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，或RC1 & RC3 和彼等所連接之原子及RN1 基團所連接之氮原子一起，形成5－至7－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，且RN1 係選自C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基、C2 －C4 炔基、C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自氰基、鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成4－至7－員雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基。
於本發明之進一步方面，R2 係獨立表示 其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自氫、甲基、乙基、羥甲基、 羥乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2,2,2－三氟乙基，或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成3－至5－員碳環，且RN1 係選自C1 －C2 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C3 －C5 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)及氫，或RN1 &RC4 和彼等所連接之原子一起形成4－至7－員雜環基環。
於本發明之進一步方面，R2 係獨立表示 其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自氫、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2,2,2－三氟乙基，或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環，且RN1 係選自氫、甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羥乙基丙烯基、丙炔基、丙基、異－丙基、－CH(CH3 )CH2 OH、環丙基、環丁基、環戊基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成5－或6－員雜環基 環。
於本發明之進一步方面，R2 係獨立表示 其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自氫、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2,2,2－三氟乙基，或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環，且RN1 係選自氫、甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羥乙基丙烯基、丙炔基、異－丙基、－CH(CH3 )CH2 OH、環丙基、環丁基、環戊基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成5－或6－員雜環基環。
於本發明之進一步方面，R3 表示氫。
於本發明之進一步具體實施例中，X表示CH2 或O。
於本發明之進一步具體實施例中，Y表示CH2 。
於本發明之進一步具體實施例中，a為0、1或2。
於本發明之進一步具體實施例中，b為0、1或2。
於本發明之進一步方面，b為1。
於本發明之進一步方面，－A－(R1 )a 表示或基團。
於本發明之進一步方面，－A－(R1 )a 表示基團。
於本發明之進一步方面，－B－(R2 )b 表示 或基團。
於本發明之進一步方面，－B－(R2 )b 表示 基團。
於本發明之進一步方面，－B－(R2 )b 表示 ；基團。
在本發明之一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基或***基環；環B表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基或***基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR4 R5 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或－CONR20 R21 基團； 各R2 係獨立表示－NR36 R37 基團，C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、氰基、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、酮基、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基C1 －C6 烷氧基、C3－ C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、 胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為0、1或2。
在本發明之一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基或***基環；環B表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基或***基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR4 R5 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、 C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或－CONR20 R21 基團；各R2 係獨立表示－NR36 R37 基團，C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜 環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、 －NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R3 表示氫；X表示CH2 或0；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為0、1或2。
在本發明之一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基或***基環；環B表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、二唑基、唑基、苯基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三基或***基環；各R1 係獨立表示鹵素，羥基，C1 －C3 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR4 R5 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，－CONR20 R21 基團，或兩個相鄰R1 基團和彼等所連接之原子一起，形成4－至7－員碳環基或雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、 C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR27 R28 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；各R2 係獨立表示羥基，鹵素，氰基，－CO2 R29 基團，－CONR30 R31 基團，－NR32 COR33 基團，－NR34 CO2 R35 基團，－NR36 R37 基團，－SO2 R38 基團，－SO2 NR39 R40 基團，－NR41 SO2 R42 基團，C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR43 R44 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥 基、三氟甲基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氰基、鹵素及羥基，4－至7－員雜環基，視情況經稠合至4－至7－員碳環基或雜環基，且視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、 －NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或C1 －C6 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、－NR62 R63 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR64 R65 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R3 表示氫；X表示CH2 或0；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為0、1或2。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之 子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；環B表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或－CONR2o R21 基團；各R2 係獨立表示－NR36 R37 基團，C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自－NR43 R44 (其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺 基、氰基、羥基、三氟甲基)，及嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、氰基、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、酮基、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基； R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為0、1或2。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；環B表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或－CONR20 R21 基團；各R2 係獨立表示－NR36 R37 基團，C1 －C6 烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自－MM43 R44 (其可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、 C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基，及嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、C3 －C6 環烷基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、氰基、羥基、三氟甲基)，及嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR45 R46 、－CO2 R47 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或嗎福啉、六氫吡啶或六氫吡，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷硫基、 －NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C1 －C3 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基；R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為0、1或2。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、苯基或吡啶基環；環B表示苯基、吡基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R1 係獨立表示甲氧基、－OCH2 CH2 OMe、－CH2 NMe2 ，或兩個相鄰R1 基團一起形成－OCH2 O－橋基；各R2 係獨立表示－Cl、－F、－I、－OH、－CN、－CH3 、－CH2 OH、－CH2 N(CH3 )2 、－CH2 CH(CH3)NH2 、－OCH3 、－OCH2 CH2 OH、－OCH2 CH2 OCH2 CH3 、－SO2 CH3 、－OCH2 CH2 OH、－N(CH3)2 、－NHPh、－NHCH2 C≡CH、－NHCH2 CH3 、－NHCH2 CH2 N(CH3 )2 、－NHCO2 CH2 －CH＝CH2 、－NHCOCH3 、－NHCOH、－NHCOPh、 －CONH2 、－NHSO2 Me、－SO2 N(CH3 )2 、－CO2 H、－CO2 CH3 、－CO2 CH2 CH3、 －CO2 CH2 CH3 , 或基團；
R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為0、1或2。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基環；環B表示苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R1 係獨立表示－CONHMe或甲氧基；R2 表示 或基團； X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為1。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基環；環B表示苯基、吡啶基或嘧啶基環；R1 表示甲氧基； R2 表示或基團； X表示CH2 或O；a為0、1或2；且b為1，或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中： －A－(R1)a表示 基團： 或 環B表示苯基、吡基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R2 係獨立表示－OMe、－OCH2 CH2 OCH2 CH3 、－OCH2 CH2 OH、－CH2 N(CH3 )2 、－NHCH2 CH2 N(CH3 )2 、 或基團； R3 表示氫；X表示CH2 或0；Y表示CH2 ； b為1。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中： －A－(R1 )a 表示基團； －B－(R2 )b 表示 或基團；且 X表示CH2 或O，或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中： －A－(R1 )a 表示基團； －B－(R2 )b 表示 基團；且 X表示CH2 ，或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中： －A－(R1 )a 表示基團； －B－(R2 )b 表示 或基團；且 X表示O，或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中： －A－(R1 )a 表示基團；且 －B－(R2 )b表示 或基團。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中： －A－(R1 )a 表示基團；且 －B－(R2 )b 表示 或基團。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基環；環B表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或－CONR20 R21 基團；R2 表示 其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C3 －C5 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫、鹵素及羥基，或RC1 & RC2 及/或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起，形成3－至6－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1－ C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基 (－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，或RC1 & RC3 和彼等所連接之原子及RN1 基團所連接之氮原子一起，形成5－至7－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，且RN1 係選自C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基、C2 －C4 炔基、C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自氰基、鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成4－至7－員雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基；R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為1。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；環B表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或 －CONR20 R21 基團；R2 表示 其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C3 －C5 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫、鹵素及羥基，RC1 &RC2 及/或RC3 &RC4 和彼等所連接之原子一起，形成3－至6－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，或RC1 & RC3 和彼等所連接之原子及RN1 基團所連接之氮原子一起，形成5－至7－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，且RN1 係選自C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基、C2 －C4 炔基、C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR59 R60、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成4－至7－員雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基； R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為1。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示呋喃基、苯基或吡啶基環；環B表示苯基、吡基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或－CONR20 R21 基團； R2 表示其中G1 為C或N， n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C3 －C5 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫、鹵素及羥基，或RC1 & RC2 及/或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起，形成3－至6－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，或RC1 & RC3 和彼等所連接之原子及RN1 基團所連接之氮原子一起，形成5－至7－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，且RN1 係選自C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基、C2 －C4 炔基、C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫， 及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成4－至7－員雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基；R3 表示氫；X表示CH2 或0；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為1。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示苯環； 環B表示苯基、吡基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷氧基、C3 －環烷基、－NR14 R15 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C3 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或－CONR20 R21 基團； R2 表示其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C3 －C5 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫、鹵素及羥基，或RC1 & RC2 及/或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子 一起，形成3－至6－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，或RC1 & RC3 和彼等所連接之原子及RN1 基團所連接之氮原子一起，形成5－至7－員碳環狀或雜環狀環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基，且RN1 係選自C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基、C2 －C4 炔基、C3 －C6 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、氫，及4－至7－員雜環基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR59 R60 、－SO2 R61 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素及羥基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成4－ 至7－員雜環基環，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自C1 －C3 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C1 －C3 烷氧基、C3 －C5 環烷基、C1 －C3 烷硫基、－NR56 R57 、SO2 R58 (其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)、鹵素、羥基；R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且b為1。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：環A表示苯環；環B表示呋喃基、苯基、吡基、嗒基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基環；各R1 係獨立表示C1 －C3 烷氧基；R2 表示 其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自氫、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2,2,2－三氟乙基，或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成3－至5－員碳環，且RN1 係選自C1 －C2 烷基、C2 －C3 烯基、C2 －C3 炔基、C3 －C5 環烷基(其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵素、C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、C1 －C2 烷硫基、胺基(－NH2 )、單－與二－C1 －C2 烷胺基、羥基及三氟甲基)及氫，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成4－至7－員雜環基環；R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a為0、1或2；且 b為1。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：A(R1 )a 表示3，5－二甲氧基苯基；環B表示苯基、吡基、嘧啶基或噻吩基環；R2 表示 其中G1 為C或N，n為1或2，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自氫、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2,2,2－三氟乙基，或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環，且RN1 係選自氫、甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羥乙基、丙烯基、丙炔基、丙基、異－丙基、－CH(CH3 )CH2 OH、環丙基、環丁基、環戊基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成5－或6－員雜環基環； R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；且b為1。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物之子集，或其藥學上可接受之鹽，其中：A(R1 )a 表示3,5－二甲氧基苯基；環B表示苯基、吡基、嘧啶基或噻吩基環；R2 表示 其中G1 為C或N，n為1，RC1 ,RC2 ,RC3 及RC4 各獨立選自氫、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2,2,2－三氟乙基，或RC3 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環，且RN1 係選自氫、甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羥乙基、丙烯基、丙炔基、異－丙基、－CH(CH3 )CH2 OH、環丙基、環丁基、環戊 基，或RN1 & RC4 和彼等所連接之原子一起形成5－或6－員雜環基環；R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；且b為1。
於本發明之進一步具體實施例中，RC1 & RC2 ，或RC1 & RC3 ，或RC3 & RC4 ，或RN1 & Rc4 中只有一個和彼等所連接之原子一起形成環。
於本發明之進一步具體實施例中，RC1 & RC２ 和彼等所連接之原子一起形成環，且無論是RC3 & RC4 ，或RN1 & RC4 中只有一個可和彼等所連接之原子一起形成環。
本發明化合物之實例包括：4－(4－甲基六氫吡－1－基)－N－(5－苯乙基－2H－吡唑－3－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－甲氧基－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－嗎福啉－4－基－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3－氟基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲醯胺，N－[5－[2－[3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲 基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，4－(4－甲基六氫吡－1－基)－N－[5－(2－吡啶－3－基乙基)－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(2－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－甲基－吡啶－3－羧醯胺，6－甲氧基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－甲磺醯基－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－甲基－吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(丙－2－炔基胺基)吡啶－2－羧醯胺，6－乙胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧 醯胺，4－乙醯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡－2－羧醯胺，4－苯甲醯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，6－(2－甲氧基乙氧基)－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺，4－氰基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯1,4－二羧醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－吡唑－1－基－苯甲醯胺，6－苯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺，4－甲烷磺醯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，4－(羥甲基)－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，5－甲醯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－2－羧醯胺，4－(二甲基胺磺醯基)－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，6－羥基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯 胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－嗎福啉－4－基－吡啶－3－羧醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－４－(1,3－唑－5－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(四唑－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－基]胺基甲酸丙－2－烯酯，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1,2,4***－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－吡唑－1－基－吡啶－3－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－氟－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－3－甲氧基－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－3－嗎福啉－4－基－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－2－甲氧基－苯甲醯胺，N－[5－[2－(,，5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(2－乙氧基乙氧基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(1－六氫吡 啶基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－六氫吡啶基甲氧基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－六氫吡－1－基－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－6－六氫吡－1－基－吡啶－3－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(二甲胺基甲基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(2－羥乙氧基)苯甲醯胺，4－(2－胺基丙基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－[(3,3－二甲基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－[4－(2－羥乙基)六氫吡－1－基]苯甲醯胺，4－[(7－氰基－3,4二氫－1H－異喹啉－2－基)甲基]－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－[(3－氟基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(2－嗎福啉－4－基乙氧基)苯甲醯胺，4－[2－(4,4二氟－1－六氫吡啶基)乙氧基]－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基 苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(2－嗎福啉－4－基乙基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－[(甲基－(氧伍圜－2－基甲基)胺基)甲基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－六氫吡啶基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－二甲胺基－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－5－六氫吡－1－基－噻吩－2－羧醯胺，6－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－3－羧酸甲酯，6－氯－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺，6－氰基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺，4－羥基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－(2－四氫吡咯－1－基乙基)吡啶－3－羧醯胺，5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸，5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－ 羧酸甲酯，5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸乙酯，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡啶－2－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(2－二甲胺基乙胺基)苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－甲氧基－苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－6－六氫吡－1－基－吡啶－3－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－1H－吡唑－3－基]－2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－1H－吡唑－3－基]－3－六氫吡－1－基－苯甲醯胺，4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－[5－(二甲胺基甲基)－2－呋喃基]乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－(2－苯并[1,3]二氧伍圜(烯)－5－基乙基)－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(2,5－二甲氧基苯基)乙基1－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基 六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－碘－苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－2－[(3－甲基－1,2－唑－5－基)甲胺基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－甲基六氫吡－l－基)嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－羰基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－丙－2－基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，4－(4－環丙基六氫吡－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，4－(4－環丁基六氫吡－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，4－(4－乙醯基六氫吡－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－甲磺醯基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(1－甲基－4－ 六氫吡啶基)苯甲醯胺，4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，4－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[,，1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－[(4－甲基六氫吡－1－基)甲基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧醯胺，4－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，4－(1－環丙基六氫吡啶－4－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基]苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，4－[5－[[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]噻吩－2－基]六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－甲基六 氫吡啶－4－基)苯甲醯胺，4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，5－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)吡－2－羧醯胺，5－(4－環丙基六氫吡－1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基]苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－[(3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基]吡－2－羧醯胺，5－(4－環丙基六氫吡－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，5－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧 基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，4－(4－環丙基六氫吡－1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基－4－氧化六氫－4－吡－1－基)苯甲醯胺，4－(4－環丁基六氫吡－1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，2－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺，5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]噻吩－2－羧醯胺，5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]噻吩－2－羧醯胺，5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,4二甲基六氫吡－1－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,4二甲基六氫吡－1－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基]吡－2－羧醯胺，2－(4－環丙基六氫吡－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺，2－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧 基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺，2－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺，5－[(3R,5S)－4－(氰基甲基)－3,5－二甲基六氫吡－1－基]－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基]吡－2－羧醯胺，5－[(3R,5S)－4－(氰基甲基)－3,5－二甲基六氫吡－1－基]－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－2－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，2－(4－環丙基六氫吡－1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺，2－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(3,4二甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基]嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[4－(1－羥丙－2－基)六氫吡－1－基]苯甲醯胺，N－(3－(3,5－二甲氧基苄氧基)－1H－吡唑－5－基)－2－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,3－二甲基 六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－乙基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－乙基－3－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－丙－2－烯基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺，4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－丙－2－炔基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－[(3S,5R)－3,5－二甲基六氫吡－1－基]噻吩－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[1－(2－甲氧基乙基)六氫吡啶－4－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－[(3S)－3－丙－2－基六氫吡－1－基]嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－甲基－3－酮基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，4－(1,2,3,4,4a5,7,7a－八氫吡咯并[3,4－b]吡啶－6－基)－N－[5－[(3,5－二甲 氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(1－甲基六氫吡啶－4－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(1－甲基－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3－二甲胺基四氫吡咯－1－基)吡－2－羧醯胺，5－(3－二乙胺基四氫吡咯－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－乙基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－[3－(甲氧基甲基)六氫吡－1－基]嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3－甲胺基四氫吡咯－1－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基－1,4－ 二氮七圜烷－1－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺，4－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑3基]－2－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷－1－基)吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，5－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－丙－2－烯 基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧醯胺，2－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺，N－[5－[2－[3－(甲基胺甲醯基)苯基]乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－乙基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－乙基六氫吡－1－基)苯甲醯胺，及其任一項之藥學上可接受之鹽。
於本發明之另一方面，本發明之特定化合物為實例1至20之任一項，或其任一項之藥學上可接受鹽。
於本發明之另一方面，本發明之特定化合物為實例之任一項，或其任一項之藥學上可接受鹽。
於本發明之另一方面，本發明之特定化合物為實例1,2,3,4,5,10,11,12,20,42,43,44,45,46,47,48,50,51,53,54,55,56,57,58,59,60,69,70,71,72,73,74,75,80,81,85,87,88,89,92,93,94,95或96之任一項，或其任一項之藥學上可接受鹽。
於本發明之另一方面，本發明之特定化合物為實例2,3,4,5,10,11,12,20,42,43,44,45,46,47,48,50,51,53,54,55,56,57,58,59,60,69,70,71,72,73,74,75,80,81,85,87,88,89,92,93,94,95或96，之任一項，或其任一項之藥學上可接受鹽。
於本發明之另一方面，本發明之特定化合物為實例10,11,12,20,43,44,45,46,50,51,53,54,55,56,57,58,59,60,69,70,72,73,74,75,80,81,85,87,88,89,92,93,94,95或96之任一項，或其任一項之藥學上可接受鹽。
於本發明之另一方面，本發明之特定化合物為實例2,3,4,10,11,12,20,42,43,45,47,50,56,57,59,60,69,70,71,73,75,80,81,85,87,88,89,92,93,94,96,97,98,99,100,101,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,144,145,146,147,148,151,152,153,154,155,156,157,158,159,161,165,166,167,168,169,170,171,172,174,175,176,177,179或180之任一項，或其任一項之藥學上可接受鹽。
於本發明之另一方面，本發明之特定化合物為實例12,45,73,75,81,92,98,99,100,103,104,110,121,137,144,148,152,154,155,159,167,179或180之任一項，或其任一項之藥學上可接受鹽。
本發明進一步提供一種製備如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括使式(II) 化合物 其中Z表示脫離基(例如鹵素，例如氯，－CN、－N3 、－OH，或－OR、－OC(O)R、－OCR(NRa Rb )2 或－OC(＝NR)NRa Rb 基團，其 中R為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基或烷芳基，且各Ra 、Rb 係獨立為氫或視情況經取代之烷基、芳基或烷芳基)，且B、R2 及b均如前文關於式(I) 化合物所定義，與式(III) 化合物反應 其中Q為氫或保護基(例如t－Bu或Boc基團，或如在"有機合成上之保護基",第2版,T.W.Greene與P.GM.Wuts,Wiley－Interscience(1991)中所述者)，且A,R1 ,R3 ,X,Y及a均如前文關於式(I) 化合物所定義，而得式(I) 化合物，及視情況進行下列之一或多個：．使所獲得之化合物轉化成本發明之另一種化合物．形成該化合物之藥學上可接受鹽。
適當式(II)化合物包括羧酸類或羧酸之反應性衍生物。羧酸類或羧酸之反應性衍生物包括醯基鹵化物，譬如藉由酸與無機酸氯化物例如二氯化亞硫醯之反應所形成之氯化醯；混合酐，例如藉由酸與氯甲酸酯譬如氯甲酸異丁酯之反應所形成之酐；活性酯，例如藉由羧酸與酚譬如五氟基酚，與酯譬如三氟醋酸五氟苯酯，或與醇譬如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N－羥基苯并***之反應所形成之酯；醯基 疊氮化物，例如藉由酸與疊氮化物譬如疊氮化二苯基磷醯之反應所形成之疊氮化物；醯基氰化物，例如藉由酸與氰化物譬如氰化二乙基磷醯之反應所形成之氰化物；或酸與碳化二亞胺譬如二環己基碳化二亞胺，或與化合物譬如六氟磷酸(V)2－(7－氮苯并***－1－基)－1,1,3,3－四甲基之反應產物。
反應可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如鹵化溶劑，譬如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醇或酯，譬如甲醇、乙醇、異丙醇或醋酸乙酯，醚，譬如四氫呋喃或1,4－二氧陸圜，芳族溶劑，譬如甲苯。反應亦可於偶極性非質子性溶劑存在下進行，譬如N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、N－甲基四氫吡咯－2－酮或二甲亞碸。反應可合宜地在例如－20℃至100℃範圍內之溫度下進行，較佳係在0℃至環境溫度之間，依被進行之反應與脫離基Z之性質而定。
反應典型上可於鹼存在下進行。適當鹼包括有機胺鹼，譬如吡啶、2,6－二甲基吡啶、N,N－二異丙基乙胺、三甲基吡啶、4－二甲胺基吡啶、三乙胺、嗎福啉、N－甲基嗎福啉或二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，譬如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬胺化物，譬如六甲基二矽氮化鈉(NaHMDS)，或鹼金屬氫化物，譬如氫化鈉，依被進行之反應與脫離基Z之性質而定。
反應亦可於路易士酸例如三甲基鋁存在下進行，依被進 行之反應與脫離基Z之性質而定。
或者，本發明進一步提供一種製備如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括使式(IV) 化合物 其中Q為氫或保護基(例如t－Bu或Boc基團，或如"有機合成上之保護基",第2版,T.WGreene與P.GM.Wuts,Wiley－Interscience(1991)中所述)；且B,R2 ,R3 及b均如前文關於式(I) 化合物所定義，與式(V) 化合物反應 其中L1 表示OH或脫離基，譬如鹵素或OTs；且A、R1 及a均如前文關於式(I) 化合物所定義而得式(I) 化合物及視情況進行下列之一或多個：．使所獲得之化合物轉化成本發明之另一種化合物．形成該化合物之藥學上可接受鹽。
反應可合宜地在適當溶劑中，譬如二氯甲烷，於0℃至室溫範圍內之溫度下進行。當L1 為OH時，反應典型上可於疊氮基羧酸二異丙酯與三苯膦存在下進行。當L1 為鹵素或OTs 時，反應可合宜地在適當溶劑中，譬如N,N－二甲基甲醯胺或乙腈，於室溫至100℃範圍內之溫度下進行。反應典型上可於無機鹼，譬如碳酸鉀或氫化鈉存在下進行。
式(II)、(III)、(IV) 或(V) 化合物係為無論是市購可得，為文獻上已知，或可使用已知技術製成。
式(II) 化合物，其中Z為鹵素或－OR，可藉文獻上已知之方法製自式(II) 化合物，其中Z為－OH。例如，可採用關於自羧酸類製備氯化醯或酯類所已知之方法。
式(III) 化合物，其中X 表示CH2 ，可經由使式(VI)化合物 與式(VII)肼反應而製成
反應可合宜地在溶劑中，譬如乙醇，於60至80℃之溫度範圍下進行。
或者，式(III) 化合物，其中X 表示O，可經由使式(VIII) 化合物與式(IX)化合物反應而製成
反應可合宜地在溶劑中，譬如二氯甲烷，於0℃至室溫之溫度範圍下進行。反應典型上可於疊氮基羧酸二異丙酯與三苯膦存在下進行。
式(IV) 化合物可經由使式(X)化合物 與式(II)化合物反應而製成 其中Z表示脫離基(例如鹵素，例如氯，－CN、N3 、－OH，或－OR、－OC(O)R、－OCRCNRa Rb )2 或－OC(＝NR)NRa Rb 基團，其中R為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基或烷芳基，且各Ra 、Rb 係獨立為氫或視情況經取代之烷基、芳基或烷芳基)；P表示H或保護基(例如自"有機合成上之保護基",第2版,T.W.Greene與P.GM.Wuts,Wiley－Interscience (1991)中所述者)；Q為氫或保護基(例如t－Bu或Boc基團，或如在"有機合成上之保護基",第2版,T.WGreene與PGM.Wuts,Wiley－Interscience(1991)中所述者)；且B,R2 ,R3 及b均如前文關於式(I) 化合物所定義，及當P為保護基時，移除保護基P。
式(VI) 、(VII) 、(VIII) 及(IX) 化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製備。
式(I) 化合物可使用標準程序，被轉化成其他式(I) 化合 物。可使用之轉化反應類型之實例包括取代基利用芳香族取代反應之引進，取代基之還原作用，取代基之烷基化作用及取代基之氧化作用。關於此種程序之試劑與反應條件係為化學技藝上所習知。芳香族取代反應之實例，包括使用濃硝酸引進硝基；於Friedel Crafts條件下，使用例如鹵化醯與路易士酸(譬如三氯化鋁)引進醯基；於Suzuki條件下，例如使用芳基鹵化物引進芳基；於Buchwald條件下，使用例如芳基鹵化物與胺引進胺基；於Friedel Crafts條件下，使用烷基鹵化物與路易士酸(譬如三氯化鋁)引進烷基；及引進鹵素基團。還原反應之實例包括硝基之還原成胺基，藉由催化性氫化，使用鎳觸媒，或經由以鐵，於鹽酸存在下處理，伴隨著加熱；及氧化反應之特定實例包括烷硫基之氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。上述之此等試劑與反應條件係為此項技藝中所習知。
熟諳此藝者應明瞭的是，於本發明之方法中，在起始試劑或中間化合物中之某些官能基，譬如羥基或胺基，可能必須藉由保護基保護。因此，式(I) 化合物之製備，在不同階段下，可涉及一或多種保護基之添加與移除。
官能基之保護與去除保護係被描述於"有機化學上之保護基",由J.WF.McOmie編輯,Plenum出版社(1973)，與"有機合成上之保護基",第2版,T.W.Greene與P.GM.Wuts,Wiley－Interscience(1991)中。
上文式(I) 化合物可被轉化成其藥學上可接受之鹽，例如酸加成鹽，譬如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、反 丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或對－甲苯磺酸鹽，或鹼金屬鹽，譬如鈉或鉀鹽。
某些式(I) 化合物能夠以立體異構形式存在。應明瞭的是，本發明係涵蓋利用式(I) 化合物之所有幾何與光學異構物(包括非向性異構物)，及其混合物，包括外消旋物。利用互變異構物及其混合物亦構成本發明之一方面。
式(I) 化合物具有作為醫藥之活性，特別是作為FGFR活性之調制劑或抑制劑，且可用於治療增生與過高增生疾病/症狀，其實例包括下列癌症：(1)癌瘤，包括膀胱、腦部、***、結腸、腎臟、肝臟、肺臟、卵巢、胰臟、***、胃、子宮頸、結腸、甲狀腺及皮膚；(2)淋巴樣血統之造血腫瘤，包括急性淋巴球白血病、B細胞淋巴瘤及Burkett氏淋巴瘤；(3)髓樣血統之造血腫瘤，包括急性與慢性骨髓性白血病與前骨髓細胞白血病；(4)間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤；及(5)其他腫瘤，包括黑色素瘤、精細胞瘤、四癌瘤、神經胚細胞瘤及神經膠質瘤。
於一項具體實施例中，本發明化合物可用於治療膀胱、***與***之腫瘤，及多發性骨髓瘤。
因此，本發明係提供如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療上。
根據本發明之進一步方面，係提供如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於藉由療法以治療人類或動物身體之方法中。
於進一步方面，本發明係提供如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療上。
就本專利說明書而論，"治療"一詞，亦包括"預防"，除非有相反之特定指示。"治療的"與"治療上"兩術語應據此解釋。
本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之如前文定義之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽。
吾人已發現本發明中所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽係為有效抗癌劑，咸認其性質係源自於調制或抑制FGFR活性。因此，預期本發明化合物可用於治療單獨或部份藉由FGFR所媒介之疾病或醫療症狀，意即，該化合物可在需要此種治療之溫血動物中，用以產生FGFR抑制作用。
因此，本發明化合物係提供一種治療癌症之方法，其特徵為FGFR之抑制，意即，該化合物可用以產生單獨或部份藉由抑制FGFR所媒介之抗癌作用。
預期本發明之此種化合物具有廣範圍之抗癌性質，因在FGFR中之活化突變型已被發現於許多人類癌症中，包括但不限於***、膀胱、***及多發性骨髓瘤。因此，預期本發明之化合物將具有抵抗此等癌症之抗癌活性。另外預 期本發明化合物將具有活性，以在組織譬如肝臟、腎臟、膀胱、***、***及胰臟中，抵抗一範圍之白血病、淋巴樣惡性病症及固態腫瘤，譬如癌瘤與肉瘤。於一項具體實施例中，預期本發明化合物會有利地減緩例如皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤之生長。更特定言之，預期本發明之此種化合物或其藥學上可接受之鹽會抑制與FGFR有關聯腫瘤之生長，尤其是顯著地依賴FGFR之腫瘤，關於其生長與擴展，包括例如膀胱、***、***及多發性骨髓瘤之某些腫瘤。
因此，根據本發明之此方面，係提供如本文定義之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，作為藥劑使用。
根據本發明之進一步方面，係提供如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生FGFR抑制作用。
根據本發明之此方面，係提供如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗癌作用。
根據本發明之進一步特徵，係提供如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌，肝臟、腎臟、膀胱、***、***及胰臟中之白血病、淋巴樣惡性病症、多發性骨髓瘤、癌瘤及肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤。
根據本發明之進一步方面，係提供如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中，於產生FGFR抑制作用上之用途。
根據本發明之此方面，係提供如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中，於產生抗癌作用上之用途。
根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，於治療黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌，肝臟、腎臟、膀胱、***、***及胰臟中之白血病、淋巴樣惡性病症、多發性骨髓瘤、癌瘤及肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤上之用途。
根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中產生FGFR抑制作用之方法，其包括對該動物投予有效量之如本文定義之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽。
根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中產生抗癌作用之方法，其包括對該動物投予有效量之如本文定義之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽。
根據本發明此方面之另一特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中，治療黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌，肝臟、腎臟、膀胱、***、***及胰臟中之白血病、淋巴樣惡性病症、多發 性骨髓瘤、癌瘤及肉瘤，及皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤之方法，其包括對該動物投予有效量之如本文定義之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其包含如本文定義之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，在溫血動物譬如人類中，用於產生FGFR抑制作用。
於本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其包含如本文定義之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，在溫血動物譬如人類中，用於產生抗癌作用。
於本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其包含如本文定義之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，在溫血動物譬如人類中，用於治療黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌，肝臟、腎臟、膀胱、***、***及胰臟中之白血病、淋巴樣惡性病症、多發性骨髓瘤、癌瘤及肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤。
式(I) 化合物及其藥學上可接受之鹽可獨自使用，但通常係以醫藥組合物之形式投藥，其中式(I) 化合物或鹽(活性成份)係伴隨著藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。依投藥模式而定，此醫藥組合物可包含0.01至99%w(重量百分比)， 0.05至80%w，0.10至70%w，及/或甚至是0.10至50%w之活性成份，所有重量百分比均以全部組合物為基準。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
本發明進一步提供一種製備本發明醫藥組合物之方法，其包括將如本文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
醫藥組合物可以局部方式(例如對皮膚或對肺臟及/或氣道)，以例如乳膏、溶液、懸浮液、七氟基烷氣溶膠及乾粉配方之形式投予；或以系統方式，例如以片劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒之形式，藉口服投藥；或以溶液或懸浮液之形式，藉非經腸投藥；或藉皮下投藥；或以栓劑之形式，藉直腸投藥；或以經皮方式。
本發明之組合物可藉由習用程序，使用此項技藝中所習知之習用醫藥賦形劑獲得。因此，欲供口服使用之組合物可含有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。
對於片劑配方之適當藥學上可接受之賦形劑，包括例如惰性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對－羥基苯甲酸乙酯或丙酯，及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片劑配方可無論是未經塗覆或經塗覆，以修改其崩解作用，及隨後活性成份在胃腸道內之吸收作用，或改良其安定性 及/或外觀，於任一情況中，係使用此項技藝中所習知之習用塗覆劑與程序。
供口服利用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油混合，譬如花生油、液態石蠟或橄欖油。
含水懸浮液一般含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨著一或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基－四氫吡咯酮、西黃蓍樹膠及***膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸類之縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與已糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與已糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(譬如對－羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(譬如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑及/或增甜劑(譬如蔗糖、糖精或天冬醯***酸甲酯)。
油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油(譬如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦油(譬如液態石蠟)中加 以調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，譬如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加譬如上文所陳述之增甜劑與矯味劑，以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑保存，譬如抗壞血酸。
適用於藉由添加水而製備含水懸浮液之可分散粉末與顆粒，一般含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已於上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜、矯味及著色劑，亦可存在。
本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液形式。油相可為植物油，譬如橄欖油或花生油，或礦油，例如液態石蠟或任何此等之混合物。適當乳化劑可為例如天然生成之膠質，譬如***膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷脂，譬如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸類與已糖醇酐類之酯類或部份酯類(例如單油酸花楸聚糖酯)，及該部份酯類與環氧乙烷之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。
糖漿與酏劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、花楸醇、天冬醯***酸甲酯或蔗糖，且亦可含有和潤劑、防腐劑、矯味及/或著色劑。
醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式，其可根據已知程序，使用已於上文提及之一或多種適當分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸 浮液，例如1,3－丁二醇中之溶液。
栓劑配方可經由將活性成份與適當無刺激性賦形劑混合而製成，其在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解，以釋出藥物。適當賦形劑，包括例如可可豆脂與聚乙二醇。
局部配方，譬如乳膏、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液，一般可使用此項技藝中所習知之習用程序，經由將活性成份與習用局部上可接受之媒劑或稀釋劑一起調配而獲得。
藉吹入法投藥用之組合物可呈細分粉末形式，含有平均直徑例如30微米或遠較小之粒子，粉末本身包含無論是單獨或以一或多種生理學上可接受之載劑譬如乳糖稀釋之活性成份。然後，供吹入法用之粉末可合宜地被保持在含有例如1至50毫克活性成份之膠囊中，以與渦輪式吸入器裝置一起使用，譬如用於已知藥劑可洛莫葛來酸鈉之吹入法者。
藉吸入投藥用之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式，經安排以將活性成份無論是分配成含有細分固體或液滴之氣溶膠。可使用習用氣溶膠推進劑，譬如揮發性氟化烴類或烴類，且氣溶膠裝置係經合宜地安排，以分配經計量之活性成份量。
關於配方之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5卷中之第25.2章(Corwin Hansch；編委會***),Pergamon出版社1990。
對本發明化合物之治療目的而言，劑量之大小當然將根 據症狀之性質與嚴重性、動物或病患之年齡與性別及投藥途徑，根據習知醫藥原理而改變。
一般而言，本發明化合物係被投予，以致係接受例如每公斤體重0.1毫克至1000毫克範圍內活性成份之日服劑量，若需要，則以分離劑量給予。但是，日服劑量必須依待治療之宿主、特定投藥途徑及被治療疾病之嚴重性而改變。因此，最適宜劑量可由正在治療任何特定病患之執業醫師決定。一般而言，當採用非經腸途徑時，係投予較低劑量。因此，例如對於靜脈內投藥，通常係使用例如每公斤體重0.1毫克至30毫克範圍內活性成份之劑量。同樣地，對於藉吸入投藥，通常係使用例如每公斤體重0.1毫克至25毫克範圍內活性成份之劑量。但是，口服投藥係為較佳。例如，欲供口服投予人類之配方，通常係含有例如0.1毫克至2克之活性成份。
關於投藥途徑與劑量服用法之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5卷第25.3章(Corwin Hansch；編委會***),Pergamon出版社1990。
前文定義之抗癌治療可以單獨療法應用，或除了本發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療法。此種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤劑：(i)其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如在醫療腫瘤學中所使用者，譬如烷基化劑(例如順氯胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、氮芥、***酸氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白血福恩(busulphan)、提莫坐醯胺(temozolamide) 及亞硝基脲類)；抗代謝物(例如真西塔賓(gemcitabine)，與抗葉酸鹽，譬如氟基嘧啶類，例如5－氟尿嘧啶與提佳弗(tegafur)、瑞提崔斯得(raltitrexed)、胺甲喋呤、***糖胞苷及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環素，例如亞德里亞霉素、博來霉素、多克索紅菌素、道諾霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素－C、達克汀霉素及光神霉素)；抗有絲***劑(例如長春花植物鹼，例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素及威諾賓(vinorelbine)，與類紅豆杉，例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里(taxotere)，及極狀激酶抑制劑)；及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，例如衣托糖苷(etoposide)與天尼苷(teniposide)、阿姆薩素(amsacrine)、拓波提肯(topotecan)及喜樹鹼)；(ii)細胞抑制劑，譬如抗***劑(例如他摩西吩(tamoxifen)、弗爾威斯傳(fulvestrant)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩(droloxifene)及碘氧吩(iodoxyfene))、抗雄激素劑(例如二卡如醯胺(bicalutamide)、弗如醯胺(flutamide)、尼如醯胺(nilutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽)、LHRH拮抗劑或LRRH催動劑(例如郭捨瑞林(goserelin)、留普瑞林(leuprore1in)及布捨瑞林(buserelin))、孕激素類(例如甲地孕酮醋酸鹽)、芳香酶抑制劑(例如安那史唑(anastrozole)、列特羅唑(letrozole)、玻拉唑(vorazole)及約克美斯烷(exemestane))，及5＊ －還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來(finasteride)；(iii)抗侵入劑(例如c－Src激酶族群抑制劑，例如4－(6－氯基－2,3－亞甲二氧基苯胺基)－7－[2－(4－甲基六氫吡－1－基)乙氧基]－5－ 四氫哌喃－4－基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請案WO 01/94341)與N－(2－氯基－6－甲基苯基)－2－{6－[4－(2－羥乙基)六氫吡－1－基]－2－甲基嘧啶－4－基胺基}噻唑－5－羧醯胺(達沙汀尼伯(dasatinib)，BMS－354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658－6661)，以及金屬蛋白酶抑制劑，例如馬利制菌素(marimastat)，尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑，或對乙醯肝素酶之抗體)；(iv)生長因子功能之抑制劑：例如，此種抑制劑包括生長因子抗體與生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體搓史圖諸馬伯(trastuzumab)[HerceptinTM ]、抗－EGFR抗體片尼圖努馬伯(panitumumab)、抗erbB1抗體些圖西馬伯(cetuximab)[鄂比圖斯(Erbitus),C225]及由Stem等人,腫瘤學/血液學之重要回顧,2005,第54卷,第11－29頁所揭示之任何生長因子或生長因子受體抗體)；此種抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑(例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N－(3－氯基－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－(3－嗎福啉基丙氧基)喹唑啉－4－胺(吉非汀尼伯(Gefitinib)，ZD1839)、N－(3－乙炔基苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4－胺(婀羅提尼伯(erlotinib)，OSI 774)及6－丙烯醯胺基－N－(3－氧基－4－氟苯基)－7－(3－嗎福啉基丙氧基)－喹唑啉－4－胺(CI 1033)，erbB2酪胺酸激酶抑制劑，譬如拉巴提尼伯(lapatinib)，肝細胞生長因子族群之抑制劑，血小板所衍生之生長因子族群之抑制劑，譬如愛馬汀尼伯(imatinib)，絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑(例如Ras/Raf發出訊息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非 尼伯(sorafenib)(BAY 43－9006))，經過MEK及/或AKT激酶之細胞發出訊息之抑制劑，肝細胞生長因子族群之抑制劑，c－kit抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體(似胰島素生長因子)激酶抑制劑；極光體激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX－680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX－528及AX39459)，及環素依賴性激酶抑制劑，譬如CDK2及/或CDK4抑制劑；(v)抗血管生成劑，譬如會抑制血管內皮生長因子之作用者[例如，抗血管內皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯(bevacizumab)(AvastinTM )，與VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，譬如4－(4－溴基－2－氟基苯胺基)－6－甲氧基－7－(1－甲基六氫吡啶－4－基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；在WO 01/32651內之實例2)、4－(4－氟基－2－甲基吲哚－5－基氧基)－6－甲氧基－7－(3－四氫吡咯－1－基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO 00/47212內之實例240)、維塔拉尼伯(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)及SU11248(山尼汀尼伯(sunitinib)；WO 01/60814)，譬如在國際專利申請案WO 97/22596,WO 97/30035,WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示之化合物，及藉由其他機制發生作用之化合物(例如里諾醯胺(linomide)、整合素avb3功能之抑制劑及制血管生成素)]；(vi)血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，及在國際專利申請案WO 99/02166,WO 00/40529,WO 00/41669,WO 01/92224,WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物；(vii)反有意義療法，例如針對上文所列示之標的者，譬如ISIS 2503，抗－ras反有意義劑；(viii)基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行 p53 或迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT(基因導引之酵素前體藥物療法)途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激酶或細菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療法耐藥性之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及(ix)免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫性之活體外與活體內途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球活素2、間白血球活素4或粒性細胞巨噬細胞菌落刺激因子之轉移感染，降低T－細胞能量之途徑，使用經轉染免疫細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。
 實例
現在將進一步參照下述說明實例描述本發明，其中除非另有述及，否則：(i)溫度係以攝氏度數(℃)表示；操作係於室溫或環境溫度下進行，意即，在18－25℃範圍內之溫度下；(ii)有機溶液係以無水硫酸鎂脫水乾燥；溶劑蒸發係使用迴轉式蒸發器，在減壓(600－4000巴斯卡；4.5－30毫米Hg)下，使用至高60℃之浴溫進行；(iii)層析係意謂於矽膠上之急驟式層析；薄層層析法(TLC)係於矽膠板上進行；(iv)一般而言，反應過程係藉TLC追蹤，且給予反應時間僅為說明；(v)最後產物具有令人滿意之質子核磁共振(NMR)光譜及/ 或質譜數據；(vi)所予之產率僅為說明，而未M是可藉由費心製程發展所獲得者；若需要較多物質，則重複製備；(vii)當給予NMR數據時，其係呈關於主要診斷質子之δ值形式，以相對於作為內標準之四甲基矽烷(TMS)之每百萬份之份數(ppm)表示，在300 MHz下，於DMSO－d6 中測定，除非另有指出；(viii)化學符號具有其常用意義；使用SI單位與符號；(ix)溶劑比例係以體積：體積(v/v)為觀點表示；及(x)質譜(MS)數據係於LC/MS系統上產生，其中HPLC組件係一般性地包括無論是Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)設備，並在Phemonenex Gemini C18 5微米，50 x 2毫米管柱(或類似物)上進行，以無論是酸性溶離劑(例如使用0－95%間之水/乙腈，具有5%之1%甲酸在50：50水：乙腈(v/v)混合物中之梯度液；或使用相當溶劑系統，使用甲醇代替乙腈)，或鹼性溶離劑(例如使用0－95%間之水/乙腈，具有5%之0.1% 880氨在乙腈混合物中之梯度液)溶離；且MS組件係一般性地包括Waters ZQ光譜儀。產生關於電噴霧(ESI)正與負基峰強度之層析圖，及從220至300毫微米之UV總吸收層析圖，並給予關於m/z之數值；通常僅報告顯示母體質量之離子，且除非另有述及，否則所引用之數值為對正離子模式之(M＋H)＋及對負離子模式之(M－H)－ ；(xi)預備之HPLC係於C18逆相矽膠上進行，例如在Waters Xterra 之預備逆相管柱(5微米矽膠，19毫米直徑，100毫米長度) 上，使用漸降極性之混合物作為溶離劑，例如水(含有1%醋酸或1%氫氧化銨水溶液(d＝0.88))與乙腈之漸降極性混合物；(xii)已使用下列縮寫： (xiii)化合物係使用專利命名軟體命名：Openeye Lexichem 1.4版，使用IUPAC命名慣用法；(xiv)除非另有指明，否則起始物質係為市購可得。
實例1
4－(4－甲基六氫吡 －1－基)－N－(5－苯乙基－2H－吡唑－3－基)苯甲醯胺 於0℃下，將氯化草醯(2M，在DCM中，250微升，0.50毫莫耳，1.1當量)逐滴添加至4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲酸(100毫克，0.45毫莫耳，1當量)在DCM(5毫升，含有數滴DMF)與DIPEA(171微升，0.95毫莫耳，2.1當量)中之混合物內。在0℃下攪拌1小時後，逐滴添加5－苯乙基－2H－吡唑－3－胺(128毫克，0.68毫莫耳，1.5當量)在DCM(2毫升)中之溶液。使混合物在0℃下保持2小時，然後，使其慢慢溫熱至室溫過夜。以DCM(50毫升)稀釋混合物，以NaHCO3 水溶液(50毫升)洗 滌，並以DCM(50毫升)萃取水層。濃縮合併之有機層。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在水(含有1%氫氧化銨)中之30－50%梯度液，產生標題化合物(8毫克，3%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.23(3H,s),2.44(4H,t),2.84－2.95(4H,m),3.26－3.30(4H,m),6.41(1H,s),6.96(2H,d),7.15－7.33(5H,m),7.89(2H,d),10.30(1H,s),12.08(1H,s).MS m/z 390(MH＋)
FGFR激酶檢測－Elisa,IC50 0.22 μM.
實例2
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 於環境溫度下，將氯化苯甲醯(56微升，0.47毫莫耳，1.1當量)逐滴添加至5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(150毫克，0.43毫莫耳，1當量)與吡啶(104微升，1.29毫莫耳，3當量)在DCM(1.5毫升)中之混合物內。於環境溫度下攪拌2小時後，逐滴添加TFA(321微升，4.32毫莫耳，10當量)在DCM(2.7毫升)中之溶液，並再持續攪拌1小時。使反應混合物濃縮，且將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之33－53%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，而得標題化合物，為無色泡沫狀固體(100毫克，66%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.81(4H,s),3.65(6H,s),6.26－6.25(1H,m),6.35(2H,d),6.41(1H,s),7.50－7.39(3H,m),7.91(2H,d),10.56(1H,s),12.07(1H,s).MS：m/z 352(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))98%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：將二碳酸二－第三－1酯(464毫克，2.12毫莫耳，1.05當量)在DCM(2毫升)中之溶液逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(500毫克，2.02毫莫耳，1當量)在含有KOH水溶液(4.5N，3.6毫升，約16毫莫耳，8當量)之DCM(18毫升)中之混合物內。將反應混合物轉移至分液漏斗，並分離液層。將有機層以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於過濾後，在減壓下蒸發溶劑，而產生淡黃色油，其係在靜置時固化過夜，而得乳黃色固體(704毫克，100%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.56(9H,s),2.68－2.63(2H,m),2.80－2.75(2H,m),3.73(6H,s),5.22(1H,s),6.23(2H,寬廣s),6.32－6.31(1H,m),6.44(2H,d).MS：m/z 370([M＋Na]＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按下述製成：將乙腈(2.29毫升，43.61毫莫耳，1.2當量)添加至氫化鈉(1.75克，在礦油中之分散液，43.61毫莫耳，1.2當量)在無水甲苯(70毫升)中之漿液內，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加甲苯(60毫升)中之3－(3,5－二甲氧基苯基)丙酸乙酯(8.66克，36.34毫莫耳，1當量)，並使反應物回流18小時。於冷卻後，以水使反應混合物淬滅，及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物溶於2M HCl(50毫升)中。以醋酸乙酯萃取酸性溶液。合併有機萃液，且以水、鹽水洗滌，及以硫酸鎂脫水 乾燥。於過濾後，在減壓下蒸發溶劑，而產生粗產物，為黃色油。使此油藉矽膠管柱層析純化(以DCM溶離)，並合併所要之溶離份且蒸發，而產生乳黃色固體(3.76克，44%產率)。
於乙醇(55毫升)中之乳黃色固體(3.72克，15.96毫莫耳，1當量)內，添加肼水合物(852微升，17.56毫莫耳，1.1當量)。使反應物回流24小時，然後使其冷卻。在減壓下蒸發後，於DCM中萃取殘留物。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，而得5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺，為淡黃色固體(3.76克，42%，歷經2個步驟)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.64－2.82(4H,m),3.71(6H,s),4.07－4.72(2H,m),5.20(1H,s),6.31(1H,t),6.38(2H,d).Ms：m/z 248(MH＋)
實例3
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基1－4－甲氧基－苯甲醯胺 於環境溫度下，將1－氯－N,N,2－三甲基丙－1－烯－1－胺(89微升，0.63毫莫耳，1.05當量)逐滴添加至DCM(1.5毫升)中之4－甲氧基苯甲酸(97毫克，0.63毫莫耳，1當量)內。於環境溫度下攪拌1.5小時後，將5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(199毫克，0.57毫莫耳，0.9當量)與吡啶(142微升，1.74毫莫耳，2.75當量)在DCM(2毫升)中之溶液添加至反應混合物中，並於環境溫度下再持續攪拌3小時。然後 添加TFA(386微升，5.2毫莫耳，8.25當量)在DCM(3.5毫升)中之溶液，並於環境溫度下持續攪拌18小時。濃縮反應混合物，並將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之33－53%梯度液，採取純淨溶離份，並蒸發，而得標題化合物，為無色泡沫狀固體(113毫克，52%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.88(4H,s),3.73(6H,s),3.84(3H,s),6.34－6.32(1H,m),6.42(2H,d),6.47(1H,s),7.01(2H,d),7.99(2H,d),10.48(1H,寬廣s),12.12(1H,寬廣s).MS：m/z 382(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例4
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－嗎福啉－4－基－苯甲醯胺 以類似實例3之方法製成，獲得標題化合物，為固體(125毫克，50%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.88(4H,s),3.26－3.24(4H,m),3.76－3.72(10H,m),6.34－6.32(1H,m),6.46－6.42(3H,m),6.98(2H,d),7.92(2H,d),10.35(1H,寬廣s),12.10(1H,寬廣s).MS：m/z 437(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
實例5
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(4－氟基六氫 吡啶－1－基)甲基]苯甲醯胺 將NaRMDS在TEF中之溶液(1M，0.65毫升，0.65毫莫耳，1.5當量)於環境溫度下，逐滴添加至5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(150毫克，0.43毫莫耳，1當量)與4－[(4－氟基六氫吡啶－1－基)甲基]苯甲酸甲酯(131毫克，0.52毫莫耳，1.2當量)在THF(0.5毫升)中之混合物內。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。然後，使其濃縮，並將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之39－49%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，而得標題化合物，為無色固體(33毫克，16%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.78－1.67(2H,m),1.94－1.80(2H,m),2.35－2.29(2H,m),2.57－2.55(2H,m),2.89(4H,s),3.55(2H,s),3.73(6H,s),4.79－4.61(1H,m),6.34－6.33(1H,m),6.43(2H,d),6.48(1H,s),7.40(2H,d),7.95(2H,d),10.59(1H,寬廣s),12.15(1H,寬廣s).MS：m/z 467(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
作為起始物質使用之4－[(4－氟基六氫吡啶－1－基)甲基]苯甲酸甲酯係按下述製成：將4－氟基六氫吡啶鹽酸鹽(366毫克，2.62毫莫耳，1.2當量)以一份添加至4－(溴基甲基)苯甲酸甲酯(500毫克，2.18毫莫耳，1當量)與MP－碳酸酯(2.74毫莫耳/克，1.912克，5.24毫莫耳，2.4當量)在MeCN(10毫升)中之混合物內。將反應混合 物在環境溫度下攪拌18小時。以一份添加聚合體所承載之異氰酸酯(1毫莫耳/克，500毫克，0.5毫莫耳，0.5當量)，並持續攪拌4小時。過濾反應混合物，以MeCN洗滌樹脂，及使合併之濾液濃縮，而得透明油，478毫克，87%產率，在80%純度下。
1 H NMR(399.902 MHz,CDCl3 )δ 1.98－1.83(4H,m),2.40－2.34(2H,m),2.61－2.54(2H,m),3.55(2H,s),3.91(3H,s),4.77－4.60(1H,m),7.40(2H,d),8.00－7.98(2H,m).MS：m/z 252(MH＋).
實例6
N－[5－[2－[3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 於二氯甲烷(10毫升)中之4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲酸(440毫克，2毫莫耳，1當量)內，在0℃下，添加數滴N,N－二甲基甲醯胺，接著逐滴添加氯化草醯在二氯甲烷中之2M溶液(1.1毫升，2.2毫莫耳，1.1當量)。使反應物在0℃下保持1小時。然後，逐滴添加二氯甲烷(10毫升)中之5－[2－[3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]乙基]－2H－吡唑－3－胺(628毫克，2.4毫莫耳，1.2當量)，接著為DIPEA(750微升，4.20毫莫耳，2.1當量)。使反應物在0℃下再保持一小時，然後，使其溫熱至室溫過夜。以DCM(50毫升)稀釋混合物，並以NaHCO3 水溶液(50毫升)洗滌。以DCM(50毫升)萃取水層。合併有機萃液，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發。使粗產物藉酸性逆相預備HPLC純化。將含有產物之溶離份捕獲至SCX－2管柱上。以甲醇洗滌後，以甲醇中之10%氨使粗產 物釋出。在減壓下蒸發後，使粗產物在鹼性逆相預備HPLC上再純化。使用乙腈在含有1%氫氧化銨之水中之20－45%梯度液，於蒸發後，產生白色固體(22.9毫克，2.5%)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.22(3H,s),2.44(4H,t),2.88(4H,s),3.27(4H,t),3.30(3H,s),3.64(2H,dd),4.06(2H,dd),6.41(1H,s),6.72－6.84(3H,m),6.95(2H,d),7.18(1H,t),7.88(2H,d),10.30(1H,s),12.06(1H,s)MS：m/z 464(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－[3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]乙基]－2H－吡唑－3－胺係按下述製成：於氫化鈉(1.065克，26.57毫莫耳，1.1當量)中，添加無水1,4－二氧陸圜(40毫升)，接著為無水乙腈(1.52毫升，29毫莫耳，1.2當量)。然後添加無水1,4－二氧陸圜(35毫升)中之3－[3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]丙酸2－甲氧基乙酯(6.82克，24.16毫莫耳，1當量)。使反應物回流18小時。於冷卻後，以水使褐色溶液淬滅。在減壓下蒸發溶劑，並使含水殘留物以2M HCl酸化，且以醋酸乙酯萃取。合併有機層，以2M HCl、水及鹽水洗滌。於脫水乾燥(硫酸鎂)後，過濾溶液，及在減壓下蒸發。使粗產物藉管柱層析純化，以己烷中之0－50%醋酸乙酯溶離。於蒸發後，獲得所要之中間物，為黃色油(3.24克，54%)。於此乙醇(65毫升)中之中間物(3.24克，13.10毫莫耳，1當量)內，添加肼單水合物(700微升，14.41毫莫耳，1.1當量)。使反應物在85℃下回流18小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水與鹽水洗滌，脫 水乾燥(硫酸鎂)，過濾，及在減壓下蒸發，而產生黃色油(2.78克，81%)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.68－2.84(4H,m),3.3１(3H,s),3.65(2H,dd),4.06(2H,dd),4.40(2H,s),5.19(1H,s),6.71－6.81(3H,m),7.17(1H,t),11.08(1H,s)；MS：m/z262(MH＋).
作為起始物質使用之3－[3－(2－甲氧基乙氧基)苯基]丙酸2－甲氧基乙酯係按下述製成：於N,N－二甲基甲醯胺(150毫升)中之3－(3－羥苯基)丙酸(8.31克，50毫莫耳，1當量)內，添加碳酸鉀(17.28克，125毫莫耳，3當量)，接著為2－溴乙基甲基醚(10.34毫升，110毫莫耳，2.20當量)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸。於醋酸乙酯中萃取殘留物，以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而產生黃色油~11.38克。將反應混合物藉管柱層析純化，使用0－30%醋酸乙酯在己烷中之梯度液。於此中間物(9.82克，43.76毫莫耳，1當量)中，添加N,N－二甲基甲醯胺(50毫升)，接著為碳酸鉀(9.1克，65.64毫莫耳，2.5當量)與2－溴乙基甲基醚(4.94毫升，52.5毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物在60℃下加熱18小時。以N,N－二甲基甲醯胺(50毫升)稀釋反應混合物，並添加另外4.55克之碳酸鉀，接著為2－溴乙基甲基醚(2.45毫升)。將反應混合物在60℃下加熱過夜，歷經另外20小時。於冷卻至室溫後，過濾無機物質，及在減壓下蒸發溶劑。於醋酸乙酯中萃取殘留物，並將有機層以水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。於脫水乾燥(硫酸鎂)後，且過濾，使有機層在減壓下蒸發， 而產生黃色油。使粗產物藉管柱層析純化，以0－50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離。獲得所要之產物，為透明黃色油(8.755克，71%)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.63(2H,t),2.82(2H,t),3.25(3H,s),3.31(3H,s),3.50(2H,m),3.65(2H,m),4.06(2H,m),4.13(2H,dd),6.73－6.82(3H,m),7.18(1H,t)；MS：m/z 283(MH＋).
實例7
4－(4－甲基六氫吡 －1－基)－N－[5－(2－吡啶－3－基乙基)－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 以類似實例1之方法，但以5－(2－吡啶－3－基乙基)－2H－吡唑－3－胺(189毫克，1毫莫耳，1.5當量)開始而製成，獲得上述標題化合物，為白色固體(15毫克，6%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.23(3H,s),2.44(4H,t),2.89－2.98(4H,m),3.28(4H,t),6.40(1H,s),6.96(2H,d),7.28－7.33(1H,m),7.65(1H,dt),7.89(2H,d),8.40(1H,dd),8.45(1H,d),10.31(1H,s),12.09(1H,s).MS m/z 391(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))89%
作為起始物質使用之5－(2－吡啶－3－基乙基)－2H－吡唑－3－胺係按下述製成：將乙腈(2.9毫升，54.8毫莫耳，1.3當量)添加至氫化鈉(2.2克，54.8毫莫耳，1.3當量)在無水1,4－二氧陸圜(50毫升)中之漿液內。然後，於其中添加3－吡啶－3－基丙酸甲酯(6.96克，42毫莫耳，1當量)在無水1,4－二氧陸圜(50毫升)中之溶液。將反應物於回流下加熱18小時。於冷卻後，添加乙醇(5毫升)， 接著為肼HCl(3181毫克，46.43毫莫耳，1.1當量)。將反應混合物在100℃下加熱20小時，使其冷卻至室溫，然後在減壓下蒸發。使橘色殘留物溶於水(50毫升)中，並以醋酸乙酯(2 x 75毫升)作分液處理。合併有機層，且以2M HCl洗滌。合併含水酸性層，並以醋酸乙酯洗滌。分離水層，藉由添加8N氨使溶液鹼化，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，產生標題化合物，為橘色油。使此油溶於乙腈(10毫升)中，並於鹼性逆相HPLC上純化，使用乙腈在水(含有1%氫氧化銨)中之2－20%梯度液。合併所要之溶離份，及蒸發，而產生標題化合物(348毫克，5%產率)。
1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.74(2H,t),2.87(2H,t),4.43(2H,s),5.17(1H,s),7.29(1H,ddd),7.61(1H,dddd),8.39(1H,dd),8.42(1H,d),11.08(1H,s).MS；m/z 189(MH＋).
另外之產物係使用鹼性逆相預備HPLC，藉由純化，得自經鹼化之水層。於所要之溶離份在減壓下蒸發至低體積後，將溶液使用2M HCl酸化。將產物捕獲於SCX－2管柱上。使產物經由管柱，使用甲醇中之10%氨溶液溶離。在減壓下蒸發後，獲得黃色油(657毫克，9%產率)。
實例8
N－[5－[2－(2－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 以類似實例1之方法，但以5－[2－(2－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(178毫克，1毫莫耳，1.5當量)開始而製成，獲得上述標 題化合物，為黃褐色固體(24.8毫克，10%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.23(3H,s),2.44(4H,t),2.89－2.98(4H,m),3.28(4H,t),6.40(1H,s),6.96(2H,d),7.28－7.33(1H,m),7.65(1H,dt),7.89(2H,d),8.40(1H,dd),8.45(1H,d),10.31(1H,s),12.09(1H,s).MS；m/z 380(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))98%
作為起始物質使用之5－[2－(2－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按下述製成：a)將2－三苯基亞正膦基醋酸乙酯(34.84克，100毫莫耳，1當量)與呋喃－2－羧甲醛(9609毫克，100毫莫耳，1當量)在無水THF(200毫升)中之混合物於室溫下攪拌24小時。在減壓下蒸發溶劑，並以醚研製殘留物，以產生褐色溶液與沉澱物。將固體過濾，洗滌，及移除。然後蒸發濾液。使產物於矽膠上藉管柱層析純化，以己烷中之0－20%醋酸乙酯溶離。蒸發所要之溶離份，而產生(E)－3－(2－呋喃基)丙－2－烯酸乙酯之順/反混合物，為淡黃色油(NMR指出主要為反式產物)(15.5克，93%)。
b)將(E)－3－(2－呋喃基)丙－2－烯酸乙酯之順/反混合物(15.5克，93.27毫莫耳，1當量)在含有10%鈀/炭(775毫克，5重量%)之乙醇(120毫升)中攪拌。將反應混合物於氫下攪拌4小時。添加另外量之10% Pd/C(775毫克，5重量%)。將反應物於氫下再攪拌95分鐘。過濾反應物，及在減壓下蒸發。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離。在減壓下蒸發所要之溶離份，獲得3－(2－呋喃基)丙酸乙 酯，為透明油(3.69克，24%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,CDCl3 )δ 1.25(3H,t),2.64(2H,t),2297(2H,t),4.15(2H,q),6.02(1H,td),6.27(1H,dd),7.30(1H,dd) 接著，5－[2－(2－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(2.09克，54%，歷經2個步驟)係以類似關於實例2之起始物質(5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺)所述之方法，使用3－(2－呋喃基)丙酸乙酯(6.33克，37.64毫莫耳，1當量)作為起始物質而製成。
1 H NMR(300.132 MHz,CDCl3 )δ 2.98(4H,t),3.45(2H,s),6.04(1H,d),6.28(1H,dd),7.30(1H,dd).MS m/z 178(MH＋).
實例9
N－[5－[2－(3－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 以類似實例1之方法，但以5－[2－(3－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(178毫克，1毫莫耳，1.5當量)開始而製成，獲得標題化合物，為黃褐色固體(17.3毫克，7%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.23(3H,s),2.45(4H,t),2.67－2.89(4H,m),3.28(4H,t),6.39(1H,d),6.43(1H,s),6.96(2H,d),7.45(1H,s),7.56(1H,t),7.89(2H,d),10.29(1H,s),12.07(1H,s).MS m/z 380(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 δM))93% 作為起始物質使用之5－[2－(3－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(3.94克，59%，歷經最後2個步驟)係以類似合成實例8中所示之5－[2－(2－呋喃基)乙基]－2H－吡唑－3－胺之方法製成。
實例10
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫 吡 －1－基)苯甲醯胺
以類似實例1之方法，但以5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(566毫克，2.30毫莫耳，1.5當量)開始而製成，獲得標題化合物，為米黃色固體(183.5毫克，27%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.23(3H,s),2.44(4H,t),2.86(4H,s),3.27(4H,t),3.72(6H,s),6.32(2H,t),6.35－6.42(3H,m),6.96(2H,d),7.89(2H,d),10.31(1H,s),12.08(1H,s).MS：m/z 450(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例11
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 以類似實例1之方法，但以5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(148毫克，0.68毫莫耳，1.5當量)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(8.2毫克，4%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.23(3H,s),2.44(4H,t),2.89(4H,s),3.26－3.31(4H,m),3.73(3H,s),6.16(1H,s),6.69－6.86(3H,m),6.96(2H,d),7.20(1H,t),7.89(2H,d),10.31(1H,s),12.08(1H,s).MS m/z 420(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按下述製成： 將乙腈(3.36毫升，64.25毫莫耳，1當量)添加至氫化鈉(2.57 克，在礦油中之分散液，64.25毫莫耳，1當量)在無水1,4－二氧陸圜(50毫升)中之漿液內，並將混合物於室溫下攪拌20分鐘。添加1,4二氧陸圜(25毫升)中之3－(3－甲氧苯基)丙酸甲酯(10.4克，53.54毫莫耳，1當量)，並使反應物回流2小時。使反應混合物冷卻，且以水使反應淬滅。使殘留物溶於2M HCl中，並於醋酸乙酯中萃取。分離有機層，以2M HC1、水及鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下蒸發，獲得黃色油，使其藉矽膠管柱層析純化，以0－50%醋酸乙酯在己烷中之混合物溶離。將含有產物之溶離份合併，且蒸發，留下5－(3－甲氧苯基)－3－酮基－戊腈(5.37克，49%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,CDCl3 )δ 2.86(4H,s),3.32(2H,s),3.73(3H,s),6.64－6.72(3H,m),7.14(1H,t) 於乙醇(80毫升)中之5－(3－甲氧苯基)－3－酮基－戊腈(5.37克，26.42毫莫耳，1當量)內，添加肼水合物(1.41毫升，29.06毫莫耳，1.1當量)。使反應物回流3.5小時，然後使其冷卻。在減壓下蒸發混合物。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而產生黃色油(其係在靜置時固化)。使其酸化，並藉SCX－3管柱層析純化。使化合物以甲醇中之10%氨溶離。於蒸發後，獲得5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(5.48克，96%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)：δ 2.64－2.87(4H,m),3.73(3H,s),4.40(1H,s),5.19(1H,s),6.71－6.82(3H,m),7.18(1H,t),11.07(1H,s).MS；m/z 218(MH＋)
實例12
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 以類似實例1之方法，但以5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽開始而製成，獲得標題化合物，為米黃色固體(34毫克，13%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.23(3H,s),2.44(4H,t),3.27－3.32(4H,m),3.75(6H,s),5.07(2H,s),5.57(1H,s),6.44－6.45(1H,m),6.59(2H,d),7.01(2H,d),7.85(2H,d),10.64(1H,s),11.54(1H,s).MS m/z 452(MH＋)
FGFR激酶檢測－Elisa,IC50 0.06 μM. 作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽係按下述製成：於氮氣下，將3－胺基－5－羥基吡唑(8克，80.74毫莫耳)與三苯膦(25.45克，96.88毫莫耳)在DCM(110毫升)中攪拌，並使混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(19.08毫升，96.88毫莫耳)(溫度<10℃)，並將反應混合物在冰浴中攪拌1小時。逐滴添加DCM(35毫升)中之3,5－二甲氧基苄醇(16.30克，96.88莫耳)，使反應混合物溫熱至室溫，並於氮氣下攪拌4天。過濾混合物，以DCM洗滌，且以1M HCl(水溶液)(3 x 50毫升)萃取濾液。將合併之含水萃液以DCM(50毫升)洗滌，造成產物沉澱。藉過濾收集產物，以水、DCM洗滌，及在真空下乾燥，獲得標題化合物，為白色固體(358毫克，1.8%產率)。在自最初DCM層沉澱後，於使其在室溫 下靜置時，獲得另一份收取之產物。藉過濾收集固體產物，以DCM洗滌，及在真空下乾燥，獲得灰白色固體(1.127克，5.6%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 3.75(s,6H),5.18(s,2H),5.26(s,1H),6.50(t,1H),6.60(d,2H).MS：m/z 250(MH＋)
實例13
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－甲基－吡啶－3－羧醯胺 使5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－吡唑－3－胺(0.2克，0.73毫莫耳)溶於甲苯(10毫升)中，並於其中添加6－甲基吡啶－3－羧酸甲酯(122毫克，0.73毫莫耳)與AlMe3 (0.93毫升，1.8毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。以DCM(15毫升)稀釋反應混合物，並以潮濕亞硫酸鈉使反應淬滅(小心)；將反應物攪拌20分鐘，然後過濾，及在真空中移除溶劑，而產生黃色膠質。使其溶於甲酸(12毫升)中，並在82℃下加熱過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且使所形成之產物通過SCX管柱，首先以甲醇，接著以2N氨/甲醇溶離。在移除溶劑後，獲得黃色固體，將其以熱乙腈研製，而得白色固體。過濾固體，並乾燥(117毫克，48%)。
1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.54(s,3H),2.91(s,4H),3.74(s,3H),6.45(s,1H),6.76(d,1H),6.83－6.82(m,2H),7.20(t,1H),7.36(d,1H),8.21(dd,1H),9.01(s,1H),10.81(s,1H),12.21(s,1H)；MS：m/z 409(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))56% 作為起始物質使用之5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－ 吡唑－3－胺係按下述製成：使粗製5－(3－甲氧基－苯基)－3－酮基－戊腈(10克，0.049莫耳)、第三－丁基肼HCl(7.29克，0.059莫耳)及TEA(8.20毫升，0.059莫耳)溶於乙醇(300毫升)中，並於回流下加熱3小時。使反應混合物冷卻，及在真空中移除溶劑，而產生黏稠褐色油；以水(100毫升)使其淬滅，以***(3 x 200毫升)萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，而產生暗橘色油。使其經由蒸餾，在165℃ @0.40毫巴下純化，獲得透明黏稠油，其係在靜置時固化。
1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )δ 1.55(s,9H),2.76－2.71(m,2H),2.85－2.80(m,2H),3.40(brs,2H),3.72(s,3H),5.31(s,1H),6.66(dd,1H),6.71(s,1H),6.76(d,1H),7.11(t,1H)；MS：m/z 274(MH＋).
作為起始物質使用之5－(3－甲氧基－苯基)－3－酮基－戊腈係按下述製成：將LDA(34毫升，0.068莫耳)添加至THF(300毫升)中，並在氮大氣下冷卻至－78℃，於其中慢慢添加TUF(20毫升)中之乙腈(2.8克，0.068莫耳)。將反應物在－78℃下攪拌10分鐘，然後迅速添加3－(3－甲氧苯基)丙酸甲酯(10克，0.052莫耳)。將反應物攪拌30分鐘，接著，使其溫熱至室溫。以1.0N HCl(100毫升)使反應淬滅，以***(2 x 200毫升)萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，而產生黃色膠質。其係呈現慢慢分解，並直接使用在下一步驟中。
實例14
6－甲氧基一N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺 以類似實例13之方式，惟使用6－甲氧基吡啶－3－羧酸甲酯作為起始物質(168毫克，65%)而製成。
1 H FTMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.90(s,4H),3.74(s,3H),3.93(s,3H),6.45(s,1H),6.77－6.75(m,1H),6.83－6.81(m,2H),6.90(d,1H),7.20(t,1H),8.25(dd,1H),8.81(d,1H),10.70(s,1H),12.17(s,1H)；MS：m/z 353(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))59%
實例15
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－甲磺醯基－苯甲醯胺 以類似實例13之方式，惟使用4－甲磺醯基苯甲酸乙酯作為起始物質(82毫克，28%)而製成。
1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.91(s,4H),3.28(s,3H),3.74(s,3H),6.49(s,1H),6.78－6.75(m,1H),6.84－6.81(m,2H),7.20(t,1H),8.03(d,2H),8.20(d,2H),10.96(s,1H),12.23(s,1H)；MS：m/z 400(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))86%
實例16
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－甲基－吡 －2－羧醯胺 以類似實例13之方式，惟使用5－甲基吡－2－羧酸甲酯作為起始物質(63毫克，26%)而製成。
1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.62(s,3H),2.91(s,4H),3.73(s,3H),6.48(s,1H),6.77－6.75(m,1H),6.85－6.80(m,2H),7.20(t,1H),8.67(s,1H),9.13(s,1H),10.26(s,1H),12.28(s,1H)；MS：m/z 338(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))63%
實例17
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(丙－2－炔基胺基)吡啶－2－羧醯胺 以類似實例13之方式，惟使用5－(丙－2－炔基胺基)吡啶－2－羧酸甲酯作為起始物質(39毫克，14%)而製成。
1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )δ 2.28(t,1H),2.96(s,4H),3.77(s,3H),4.00(s,2H),4.56(s,1H),6.47(s,1H),6.76－6.73(m,2H),6.78(d,1H),7.04(dd,1H),7.21－7.17(m,1H),7.96(d,1H),8.09(d,1H),10.14(s,1H),NH消失；MS：mz 376(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))67%
實例18
6－乙胺基－N－{5－[2－(3－甲氧基－苯基)－乙基]－2H－吡唑－3－基}－菸鹼醯胺 以類似實例13之方式製成，惟使用6－乙胺基－菸鹼酸甲酯作為起始物質(44毫克，16%)而製成。
1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 1.15(t,3H),2.89(s,4H),3.35－3.30(m,2H),3.74(s,3H),6.46－6.42(m,2H),6.77－6.75(m,1H),6.82－6.81(m,2H),7.06(s,1H),7.20(t,1H),7.93(d,1H),8.65(s,1H),10.28(s,1H),12.06(s,1H)；MS：m/z 366(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))68%
實例19
4－乙醯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 使5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－吡唑－3－胺(0.2克，0.73毫莫耳)溶於THF/吡啶(5毫升/1毫升)中，於其中添加氯化4－乙醯胺基苯甲醯(190毫克，0.95毫莫耳)，並將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，藉管柱層析純化， 以DCM中之0－5% MeOH溶離，及蒸發，而得白色泡沫物。使殘留物溶於甲酸(12毫升)中，並在82℃下加熱過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且使產物藉SCX管柱純化。移除溶劑，獲得黃色固體，將其以熱乙腈研製，而得白色固體。過濾固體，及在真空中乾燥(16毫克，6%)；MS：m/z 378(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))78% 作為起始物質使用之5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－吡唑－3－胺係按實例13中所指示製成。
實例20
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基六氫吡 －1－基)吡 －2－羧醯胺 於氮氣下，將NaHMDS(在THF中之1M溶液，0.645毫升，0.644毫莫耳，1.5當量)逐滴添加至5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(150毫克，0.429毫莫耳，1當量)與5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡－2－羧酸甲酯(122毫克，0.515毫莫耳，1.2當量)在無水THF(2.5毫升)中之經攪拌懸浮液內。將反應混合物在室溫下攪拌50分鐘，然後以飽和NH4 Cl水溶液中和，並以水(5毫升)稀釋。將水相以醋酸乙酯(3 x 8毫升)萃取，且使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將殘留固體藉逆相預備HPLC純化，使用31－51%乙腈在含有1%氫氧化銨之水中之梯度液，而得產物，為白色固體(88毫克，45%)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.24(s,3H),2.41－2.46(m,4H),3.72－3.78(m,4H),3.75(s,6H),5.08(s,2H),5.84(s,1H),6.44(t,1H), 6.59(d,2H),8.33(s,1H),8.72(s,1H),10.81(s,1H),11.35(s,1H).MS：m/z 454(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
作為起始物質使用之5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡－2－羧酸甲酯係按下述製成：將5－氯基吡－2－羧酸甲酯(100毫克，0.579毫莫耳，1當量)、1－甲基六氫吡(65微升，0.579毫莫耳，1當量)及碳酸鉀(161毫克，1.159毫莫耳，2當量)在DMSO中，於微波反應器中，在120℃下加熱5分鐘。將反應混合物傾倒在SCX管柱(10克)上，以甲醇洗滌，然後以甲醇中之2M氨溶離。按上述以DMSO(3毫升)中之5－氯基吡－2－羧酸甲酯(150毫克)、1－甲基六氫吡(98微升)及碳酸鉀(241毫克)重複反應。合併得自兩種反應之產物離份，並在真空下蒸發，而得產物，為黃色固體(283毫克，83%)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.23(s,3H),2.42(t,4H),3.73(t,4H),3.82(s,3H),8.38(d,1H),8.66(d,1H).MS：m/z 237(MH＋).
實例21
4－苯甲醯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 使5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－吡唑－3－胺(0.2克，0.73毫莫耳)溶於甲苯(10毫升)中，並於其中添加4－苯甲醯胺基苯甲酸甲酯(200毫克，0.80毫莫耳)與AlMe3 (0.93毫升，1.8毫莫耳)。將反應物攪拌過夜。以DCM(15毫升)稀釋反應物，並以潮濕亞硫酸鈉使反應淬滅。將反應混合物攪拌20分鐘，然後過濾，及在真空中移除溶劑，而產生黃色膠質。 使此膠質溶於甲酸(12毫升)中，並在82℃下加熱過夜。使反應物蒸發至乾涸，且使所形成之產物通過SCX管柱，首先以甲醇，接著以2N氨/甲醇溶離。在移除溶劑後，獲得黃色固體，將其以熱乙腈研製，而得白色固體。過濾固體，並乾燥(66毫克，21%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.91(s,4H),3.74(s,3H),6.46(brs,1H),6.77(d,1H),6.83(s,2H),7.20(t,1H),7.64－7.54(m,3H),7.90(d,2H),8.02－7.97(m,4H),10.46(s,1H),10.55(s,1H),12.15(s,1H)；MS：m/z 441(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))72%
實例22
6－(2－甲氧基乙氧基)－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺 將6－氯－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺(0.15克，0.36毫莫耳)添加至管件中，並溶於2－甲氧基乙醇(15毫升)中。添加NaH(51毫克，1.0毫莫耳)，並將反應物在80℃下加熱過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且通過SCX管柱，首先以甲醇，接著以2N氨/甲醇溶離。使溶離劑蒸發至乾涸。然後，使所獲得之膠質溶於甲酸中，並在80℃下加熱過夜。使反應物蒸發至乾涸，並通過SCX管柱，首先以甲醇，接著以2N氨/甲醇溶離。使溶離劑蒸發至乾涸，且將所形成之膠質藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之30－50%梯度液。獲得產物，為固體(19毫克，13%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.90(s,4H),3.31(s,3H),3.69－3.67(m,2H),3.74(s,3H),4.47－4.44(m, 2H),6.45(s,1H),6.76(d,1H),6.82(s,2H),6.90(d,1H),7.20(t,1H),8.25(d,1H),8.78(s,1H),10.69(s,1H),12.17(s,1H)；MH＋397.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))88%
作為起始物質使用之6－氯－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺係依照實例21，使用6－氯吡啶－3－羧酸甲酯(1.02克，33%)製成；1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )δ 1.65(s,9H),2.98－2.88(m,4H),3.79(s,3H),6.20(brs,1H),6.73(dd,1H),6.79(s,1H),6.83(d,1H),7.19(t,1H),7.52－7.47(m,2H),8.12(brs,1H),8.83(brs,1H)；MS：m/z 413(MH＋).
實例23
4－氰基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 將5－[(4－氰基苯甲醯基)胺基]－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯添加至乙腈(5毫升)與丙－2－醇中之6.0N HCl(10毫升)內。將反應混合物攪拌過夜，獲得白色固體，將其過濾，並溶於甲醇/水中。然後，使溶液通過SCX管柱。在真空中移除溶劑時，獲得白色固體(0.29克，67%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.91(s,4H),3.74(s,3H),6.48(s,1H),6.76(d,1H),6.83(s,2H),7.20(t,1H),7.97(d,2H),8.12(d,2H),10.95(s,1H),12.24(s,1H)；MH＋347.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))77% 作為起始物質使用之5－[(4－氰基苯甲醯基)胺基]－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：使5－胺基－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(0.4克，1.26毫莫耳)溶於DCM/吡啶(6毫升，5：1)中，並於其中 添加氯化4－氰基苯甲醯(0.27克，0.95毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，而得黑色膠質，將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：使5－[2－(3－甲氧基－苯基)－乙基]－2H－吡唑－3－基胺(5克，23毫莫耳)與Boc酐(6.5克，30毫莫耳)溶於DCM(200毫升)中，並於室溫下攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且溶於***中。於其中添加異己烷，及於真空中慢慢移除溶劑，直到固體可見為止。將溶液刮搔，並音振，獲得5－胺基－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(6.3克，86%)，為白色固體；1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )δ 7.20(t,1H),6.82(d,1H),6.79(s,1H),6.74(d,1H),5.22(s,1H),3.79(s,3H),2.93－2.88(m,2H),2.86－2.81(m,2H),1.65(s,9H)；MH＋318.
實例24
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯－1,4－二羧醯胺 將4－氰基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺(實例23)(0.2克，0.58毫莫耳)與NaOH(69毫克，1.73毫莫耳)添加至乙醇/水(20毫升，3：1)之溶液中，並在80℃下加熱，直到發現起始物質完全消耗為止。需要小心，因醯胺會進一步水解成羧酸。將反應物以DCM(3 x 50毫升)萃取，乾燥，並於真空中移除溶劑，而產生白色固體。將其以DCM研製，而得白色固體(20毫克，10%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.90(s,4H),3.75(s,3H),6.42(s,1H),6.82－6.75(m,3H),7.20(t,1H), 7.46(s,1H),7.95(d,2H),8.16－8.03(m,3H),10.82(s,1H),12.18(s,1H)；MH＋366.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))92%
實例25
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－吡唑－1－基－苯甲醯胺 使5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－吡唑－3－胺(0.2克，0.73毫莫耳)溶於甲苯(10毫升)中，並於其中添加4－吡唑－1－基苯甲酸甲酯(177毫克，0.88毫莫耳)與AlMe3 (0.93毫升，1.8毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。以DCM(15毫升)稀釋反應混合物，以潮濕亞硫酸鈉使反應淬滅，並再攪拌20分鐘，然後過濾。於真空中移除溶劑，而產生黃色膠質。使此膠質溶於甲酸(12毫升)中，並在82℃下加熱過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，且使所形成之產物通過SCX管柱，首先以甲醇，接著以2N氨/甲醇溶離。在移除溶劑後，獲得黃色固體，將其以熱乙腈研製，而得白色固體。過濾固體，及乾燥(155毫克，55%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.92(s,4H),3.74(s,3H),6.48(s,1H),6.60(s,1H),6.77(d,1H),6.84－6.82(m,2H),7.20(t,1H),7.81(s,1H),7.96(d,2H),8.14(d,2H),8.63(s,1H),10.69(s,1H),12.18(s,1H)；MS：m/z 388(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))86%
實例26
6－苯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺 使用類似實例25之方法，但以6－苯胺基吡啶－3－羧酸甲酯(200毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(106毫 克，35%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.90(s,4H),3.74(s,3H),6.44(s,1H),6.76(d,1H),6.87－6.82(m,3H),6.97(t,1H),7.20(t,1H),7.31(t,2H),7.70(d,2H),8.11(d,1H),8.79(s,1H),9.41(s,1H),10.51(s,1H),12.13(s,1H)；MH＋414
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))73%
實例27
4－甲烷磺醯胺基－N－[S－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 使用類似實例25之方法，但以4－甲烷磺醯胺基苯甲酸甲酯(200毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(125毫克，41%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.90(s,4H),3.06(s,3H),3.74(s,3H),6.42(s,1H),6.76(d,1H),6.83－6.82(m,2H),7.20(t,1H),7.24(d,2H),7.97(d,2H),10.54(s,1H),12.09(vbrs,1H)；MH＋416抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))89%
實例28
4－(羥甲基)－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 使用類似實例25之方法，但以4－(羥甲基)苯甲酸甲酯(146毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(136毫克，53%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.90(s,4H),3.74(s,3H),4.57(d,2H),5.28(t,1H),6.45(s,1H),6.76(d,1H),6.83－6.82(m,2H),7.20(t,1H),7.41(d,2H),7.95(d,2H),10.58(s,1H),12.14(s,1H)；MH＋352.抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))95%
實例29
5－甲醯胺基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－2－羧 醯胺 使用類似實例25之方法，但以5－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基胺基]吡啶－2－羧酸甲酯(222毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(72毫克，27%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.91(s,4H),3.73(s,3H),6.47(s,1H),6.76(d,1H),6.83－6.82(m,2H),7.20(t,1H),8.12(d,1H),8.26(dd,1H),8.44(s,1H),8.87(s,1H),10.13(vbrs,1H),10.74(s,1H),12.23(s,1H)；MH＋366
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))87%
實例30
4－(二甲基胺磺醯基)－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 使用類似實例25之方法，但以4－(二甲基胺磺醯基)苯甲酸甲酯(214毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(126毫克，40%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.66(s,6H),2.91(s,4H),3.74(s,3H),6.49(s,1H),6.77(d,1H),6.83－6.82(m,2H),7.20(t,1H),7.85(d,2H),8.20(d,2H),10.93(s,1H),12.23(s,1H)；MH＋429.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))87%
實例31
6－羥基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺 使用類似實例25之方法，但以6－羥基吡啶－3－羧酸甲酯(147毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(28毫克，11%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.89(s,4H),3.73(s,3H),6.37－6.34(m,2H),6.76(d,1H),6.82－6.80(m,2H),7.19(t,1H),7.97(dd,1H),8.18(d,1H),10.44(s,1H),12.03(vbrs,1H)；MH＋339
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))85%
實例32
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－嗎福啉－4－基－吡啶－3－羧醯胺 使用類似實例25之方法，但以6－嗎福啉－4－基吡啶－3－羧酸甲酯(195毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(140毫克，47%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.90(s,4H),3.59－3.57(m,4H),3.71－3.69(m,4H),3.74(s,3H),6.44(s,1H),6.76(d,1H),6.82－6.81(m,2H),6.86(d,1H),7.20(t,1H),8.13(d,1H),8.76(s,1H),10.45(s,1H),12.11(s,1H)；MH＋408
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99% 作為起始物質使用之6－嗎福啉－4－基吡啶－3－羧酸甲酯係按下述製成：將6－嗎福啉－4－基吡啶－3－羧酸(2.56克，13.6毫莫耳)與碳酸鉀(2.8克，20.4毫莫耳)添加至DMF(40毫升)中，並於其中添加MeI(0.97毫升，15毫莫耳)。將反應混合物在50℃下加熱3小時。於真空中移除溶劑，而產生暗色固體，以2.0N NaOH(100毫升)使其淬滅，以DCM(3 x 100毫升)萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，而產生褐色固體。使此固體溶於熱乙腈中，並使其冷卻，獲得白色固體，將其過濾，並於母液上重複此方法，獲得標題化合物(1.8克，60%)；1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )3.65(t,4H),3.81(t,4H),3.87(s,3H),6.53(d,1H),8.04(dd,1H),8.80(d,1H)；MH＋223.
實例33
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1,3－ 唑－3－基)苯甲醯胺 使用類似實例25之方法，但以4－(1,3－唑－5－基)苯甲酸甲酯(177毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(28毫克，10%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.91(s,4H),3.74(s,3H),6.48(s,1H),6.77(d,1H),6.82(m,2H),7.20(t,1H),7.87－7.83(m,3H),8.10(d,2H),8.51(s,1H),10.73(s,1H),12.18(s,1H)；MH＋389.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))83%
實例34
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(四唑－1－基)苯甲醯胺 使用類似實例25之方法，但以4－(四唑－1－基)苯甲酸甲酯(179毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(16毫克，6%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.92(s,4H),3.74(s,3H),6.50(s,1H),6.77(d,1H),6.84－6.82(m,2H),7.21(t,1H),8.06(d,2H),8.25(d,2H),10.19(s,1H),10.89(s,1H),12.22(s,1H)；MH＋390.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))86%
實例35
N－[5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－基]胺基甲酸丙一2－烯酯 使用類似實例25之方法，但以6－(丙－2－烯氧羰基胺基)吡啶－3－羧酸甲酯(208毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(38毫克，12%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.90(s,4H),3.74(s,3H),4.66(d,2H),5.25(d,1H),5.40(d,1H),6.02－5.95(m,1H),6.46(s,1H),6.76(d,1H),6.84－6.80(m,2H),7.20(t,1H),7.91(d, 1H),8.32(d,1H),8.87(s,1H),10.56(s,1H),10.74(s,1H),12.17(s,1H)；MH＋422.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))70%
作為起始物質使用之6－(丙－2－烯氧羰基胺基)吡啶－3－羧酸甲酯係以類似合成實例32中之6－嗎福啉－4－基吡啶－3－羧酸甲酯之方法，但以6－(丙－2－烯氧羰基胺基)吡啶－3－羧酸(880毫克，3.96毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(0.35克，37%)；1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )3.93(s,3H),4.75(dt,2H),5.32(dq,1H),5.41(dq,1H),6.09－5.99(m,1H),8.07(d,1H),8.30(dd,1H),8.97(d,1H),9.45(brs,1H)；MH＋237.
實例36
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1,2,4－***－1－基)苯甲醯胺 使用類似實例25之方法，但以4－(1,2,4－***－1－基)苯甲酸甲酯(177毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(83毫克，29%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.92(s,4H),3.74(s,3H),6.48(s,1H),6.77(d,1H),6.83－6.82(m,2H),7.20(t,1H),8.00(d,2H),8.19(d,2H),8.29(s,1H),9.42(s,1H),10.79(s,1H),12.20(s,1H)；MH＋389.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))90%
實例37
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－吡唑－1－基－吡啶－3－羧醯胺 使用類似實例25之方法，但以6－吡唑－1－基吡啶－3－羧酸甲酯 (177毫克，0.88毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物(151毫克，54%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.92(s,4H),3.74(s,3H),6.49(s,1H),6.63(dd,1H),6.77(d,1H),6.83－6.82(m,2H),7.20(t,1H),7.90(s,1H),8.01(d,1H),8.52(d,1H),8.70(s,1H),9.03(s,1H),10.95(s,1H),12.23(s,1H)；MH＋389.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))74%
作為起始物質使用之6－吡唑－1－基吡啶－3－羧酸甲酯係按下述製成：將吡唑(2.4克，35.4毫莫耳)添加至DMA(100毫升)中，並於其中慢慢添加NaH(1.85克，38.6毫莫耳)。將反應混合物在氮大氣下攪拌10分鐘。於所形成之陰離子中，添加6－氯吡啶－3－羧酸甲酯(5.5克，32.2毫莫耳)，並將反應物在95℃下加熱過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，以2.0N NaOH(100毫升)使反應淬滅，以DCM(3 x 100毫升)萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，而產生褐色固體。使此固體經由矽膠管柱層析純化，以異己烷中之0－40%***溶離。獲得白色固體，使其溶於熱異已烷中。在冷卻時，獲得白色固體，將其過濾，並乾燥(2.6克，40%)；1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )δ 3.96(s,3H),6.50(s,1H),7.77(s,1H),8.05(d,1H),8.40(dd,1H),8.62(d,1H),9.02(d,1H)；MH＋203
實例38
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－氟－苯甲醯胺 將氯化草醯(2M，在DCM中，1.40毫升，2.75毫莫耳，1.1當量)，在0℃下，逐滴添加至4－氟苯甲酸(350毫克，2.50毫 莫耳，1當量)在含有數滴DMF(10微升，0.12毫莫耳，0.05當量)與DIPEA(937微升，5.25毫莫耳，2.1當量)之二氯甲烷(15毫升)中之混合物內。在0℃下攪拌60分鐘後，逐滴添加5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(742毫克，3毫莫耳，1.2當量)在DCM(10毫升)中之溶液，歷經15分鐘。使混合物在0℃下再保持2小時，然後，使其慢慢溫熱至室溫過夜。以DCM(50毫升)稀釋混合物，並以NaHCO3 水溶液(50毫升)洗滌。以DCM(50毫升)萃取水層。收集合併之有機層，及濃縮。將粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之30－50%梯度液。蒸發所要之溶離份，獲得標題化合物，為米黃色固體(31.5毫克，3%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.87(4H,s),3.72(6H,s),6.32(1H,t),6.42(2H,d),6.46(1H,s),7.31(2H,t),8.06(2H,m),10.69(1H,s),12.16(1H,s).MS：m/z 370(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))96% 作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中之起始物質製備中所示製成。
實例39
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基1－1H－吡唑－3－基]－3－甲氧基－苯甲醯胺 於環境溫度下，將1－氯－N,N,2－三甲基丙－1－烯－1－胺(89微升，0.67毫莫耳，1.05當量)逐滴添加至DCM(1.5毫升)中之3－甲氧基苯甲酸(97毫克，0.63毫莫耳，1當量)內。於環境溫度下攪拌1.5小時後，將5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－ 吡唑－1－羧酸第三－丁酯(199毫克，0.57毫莫耳，0.9當量)與吡啶(142微升，1.74毫莫耳，2.75當量)在DCM(2毫升)中之溶液添加至反應混合物中，並於環境溫度下再持續攪拌3小時。然後添加TFA(386微升，5.2毫莫耳，8.25當量)在DCM(3.5毫升)中之溶液，並於環境溫度下持續攪拌18小時。濃縮反應混合物，且將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為無色固體(129毫克，59%產率)。1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.89(4H,s),3.73(6H,e),3.84(3H,s),6.34－6.33(1H,m),6.43(2H,d),6.48(1H,s),7.12－7.10(1H,m),7.42－7.37(1H,m),7.59－7.56(2H,m),10.65(1H,寬廣s),12.16(1H,寬廣s).MS：m/z 382(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))96%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例40
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－3－嗎福啉－4－基－苯甲醯胺 以類似實例39之方法，以3－嗎福啉－4－基苯甲酸(130毫克，0.63毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(105毫克，42%產率)；1 H NMR (399.902 MHz,DMSO)δ 2.89(4H,s),3.21－3.19(4H,m),3.73(6H,s),3.79－3.76(4H,m),6.34－6.33(1H,m),6.43(2H,d),6.48(1H,s),7.12(1H,d),7.35－7.31(1H,m),7.43(1H,d),7.57(1H,s),10.62(1H,寬廣s),12.15(1H,寬廣s).MS：m/z 437(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))90%
實例41
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－2－甲氧基－苯甲醯胺 以類似實例39之方法，以2－甲氧基苯甲酸(95.8毫克，0.63毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(100毫克，46%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.89(4H,s),3.73(6H,s),3.97(3H,s),6.34－6.33(1H,m),6.43(2H,d),6.49(1H,s),7.12－7.07(1H,m),7.21(1H,d),7.56－7.51(1H,m),7.85－7.82(1H,m),10.16(1H,寬廣s),12.14(1H,寬廣s).MS：m/z 382(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))76%
實例42
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(2－乙氧基乙氧基)苯甲醯胺 以類似實例39之方法，以4－(2－乙氧基乙氧基)苯甲酸(132毫克，0.63毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(126毫克，50%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.15(3H,t),2.88(4H,s),3.52(2H,q),3.73(8H,s),4.19－4.16(1H,m),6.34－6.32(1H,m),6.43(2H,d),6.46(1H,s),7.02(2H,d),7.98(2H,d),10.47(1H,寬廣s),12.11(1H,寬廣s).MS：m/z 440(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
實例43
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(1－六氫吡啶基)苯甲醯胺 以類似實例39之方法，以4－(1－六氫吡啶基)苯甲酸(129毫克，0.63毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(97.5毫克，39%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.60(6H,s),2.88(4H,s),3.33－3.31(6H,m),3.73(1H,s),6.33－6.32(2H,m),6.42(1H,d),6.45(2H,s),6.94(2H,d),10.26(1H,寬廣s),12.07(1H,寬廣s).MS：m/z 435(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))98%
實例44
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－六氫吡啶基甲氧基)苯甲醯胺 以類似實例39之方法，以4－[[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]－4－六氫吡啶基]甲氧基]苯甲酸(211毫克，0.63毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(40毫克，15%產率)；1 H NNR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.72－1.67(2H,m),1.87－1.79(2H,m),2.48－2.45(1H,m),2.88(4H,s),2.98－2.94(2H,m),3.73(6H,s),3.88(2H,d),6.34(1H,s),6.46－6.42(3H,m),7.00(2H,d),7.97(2H,d),10.48(1H,寬廣s),12.14(1H,寬廣s).MS：m/z 465(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
實例45
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－六氫吡 －1－基－苯甲醯胺 以類似實例39之方法，以4－[4－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡－1－基]苯甲酸(193毫克，0.63毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(100毫克，40%產率)；1 H NMR (399.902 MHz,DMSO)δ 2.84－2.82(4H,m),2.88(4H,s),3.21－3.15(4H,m),3.73(6H,s),6.33(1H,s),6.46－6.42(3H,m),6.94(2H,d),7.89(2H,d),10.30(1H,寬廣s),12.09(1H,寬廣s).MS：m/z 436(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
實例46
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基1－1H－吡唑－3－基]－6－六氫吡 －1－基－吡啶－3－羧醯胺 以類似實例39之方法，以6－[4－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡－1－基]吡啶－3－羧酸(193毫克，0.63毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(96毫克，39%產率)；1 H MNR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.79－2.76(4H,m),2.88(4H,s),3.56－3.53(4H,m),3.73(6H,s),6.34－6.32(1H,m),6.45－6.42(3H,m),6.82(1H,d),8.10－8.07(1H,m),8.73(1H,d),10.43(1H,寬廣s),12.12(1H,寬廣s).MS：m/z 437(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
實例47
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(二甲胺基甲基)苯甲醯胺 將氯化草醯(61微升，0.69毫莫耳，1.1當量)逐滴添加至含有1滴DMF之DCM(2.5毫升)中之4－(二甲胺基甲基)苯甲酸(113毫克，0.63毫莫耳，1當量)內。於環境溫度下攪拌1.5小時後，將5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(196毫克，0.56毫莫耳，0.9當量)與吡啶(137微升，1.69毫莫耳，2.70當量)在DCM(2毫升)中之溶液添加至反應 混合物中，並於環境溫度下再持續攪拌2小時。然後添加TFA(384微升，5.16毫莫耳，8.25當量)在DCM(3.5毫升)中之溶液，並於環境溫度下持續攪拌18小時。濃縮反應混合物，並將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為無色固體(65毫克，25%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.09(6H,s),2.81(4H,s),3.38(2H,s),3.65(6H,s),6.26－6.25(1H,m),6.35(2H,d),6.40(1H,s),7.31(2H,d),7.87(2H,d),10.51(1H,寬廣s),12.07(1H,寬廣s).MS：m/z 409(MH＋)抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.56(9H,s),2.68－2.63(2H,m),2.80－2.75(2H,m),3.73(6H,s),5.22(1H,s),6.23(2H,寬廣s),6.32－6.31(1H,m),6.44(2H,d).MS：m/z 370([M＋Na]＋).
實例48
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(2－羥乙氧基)苯甲醯胺 將NaHMDS在THF中之溶液(1M，1.15毫升，1.15毫莫耳，2當量)，於環境溫度下，逐滴添加至5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(200毫克，0.58毫莫耳，1當量)與4－(2－氫氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(136毫克，0.69毫莫耳，1.2當量)在THF(1毫升)中之混合物內。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。然後，使其濃縮，並將粗產物藉 逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為無色固體(29毫克，12%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.89(4H,s),3.77－3.72(8H,m),4.07(2H,t),4.88(1H,t),6.34－6.33(1H,m),6.43(2H,d),6.46(1H,s),7.01(2H,d),7.98(2H,d),10.46(1H,寬廣s),12.12(1H,寬廣s).MS：m/z 412(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例49
4－(2－胺基丙基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 將NaUMDS在THF中之溶液(1M，0.86毫升，0.86毫莫耳，1.5當量)，於環境溫度下，逐滴添加至5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(200毫克，0.58毫莫耳，1當量)與4－(2－胺基丙基)苯甲酸甲酯(133毫克，0.69毫莫耳，1.2當量)在THF(1毫升)中之混合物內。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。然後，使其濃縮，並將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為淡黃色膠(10毫克，4%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 0.89(3H,d),2.53－2.47(2H,m),2.80(4H,s),3.01－2.93(1H,m),3.65(6H,s),6.25－6.24(1H,m),6.34(2H,d),6.40(1H,s),7.21(2H,d),7.84(2H,d),10.47(1H,寬廣s),12.06(1H,寬廣s).MS：m/z 409 (MH＋)
細胞FGFR1,IC50 1.47 μM.
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例50
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]4－[(3,3－二甲基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲醯胺以類似實例49之方法，以4－[(3,3－二甲基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲酸甲酯(180毫克，0.69毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為無色固體(44毫克，16%產率)；1 H NMR(399.902MHz,DMSO)δ 0.92(3H,s),1.23－1.20(2H,m),1.59－1.52(2H,m),2.01－1.99(2H,m),2.35－2.29(2H,m),2.89(4H,s),3.48(2H,s),3.73(6H,s),6.34－6.32(1H,m),6.43(2H,d),6.48(1H,s),7.40(2H,d),7.94(2H,d),10.57(1H,寬廣s),12.14(1H,寬廣s).MS：m/z 477(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－[(3,3－二甲基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲酸甲酯係按下述製成：將3,3－二甲基六氫吡啶(170毫克，1.5毫莫耳，1.5當量)以一份添加至4－(溴基甲基)苯甲酸甲酯(230毫克，1毫莫耳，1當量)與MP－碳酸酯(2.74毫莫耳/克，1.46克，4毫莫耳，4當量)在MeCN(5毫升)中之混合物內。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。以一份添加聚合體所承載之異氰酸酯(1毫莫耳/克，1克，1毫莫耳，1當量)，並持續攪拌4小時。過濾反應混合物，以MeCN洗滌樹脂，及使合併之濾液濃 縮，而得透明液體(216毫克，83%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 0.91(6H,s),1.22－1.19(2H,m),1.58－1.52(2H,m),1.99(2H,s),2.33－2.28(2H,m),3.49(2H,s),3.85(3H,s),7.46(2H,d),7.92(2H,d).MS：m/z 262(MH＋)
實例51
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－[4－(2－羥乙基)六氫吡 －1－基]苯甲醯胺 以類似實例49之方法，以4－[4－(2－羥乙基)六氫吡－1－基]苯甲酸甲酯(182毫克，0.69毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為無色固體(11毫克，4%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.45(2H,t),2.58－2.55(4H,m),2.88(4H,s),3.29－3.26(4H,m),3.58－3.53(2H,m),3.73(6H,s),4.42(1H,t),6.34－6.32(1H,m),6.42(2H,d),6.45(1H,s),6.96(2H,d),7.90(2H,d),10.30(1H,寬廣s),12.08(1H,寬廣s).MS：m/z 480(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－[4－(2－羥乙基)六氫吡－1－基]苯甲酸甲酯係按下述製成：將三甲基矽烷基重氮甲烷溶液(2M，在己烷中，1.2毫升，2.4毫莫耳，1.2當量)，於環境溫度下，逐滴添加至甲苯(14毫升)與甲醇(4毫升)中之4－(4－[2－羥乙基]六氫吡－1－基)苯甲酸(501毫克，2毫莫耳，1當量)內。將反應混合物攪拌5小時，在減壓下移除溶劑，及使殘留物在高真空下乾燥，而得4－(2－溴基乙氧基)苯甲酸甲酯，為乳黃色固體(342毫克，65%產率)。
MS：m/z 265(MH＋)
實例52
4－[(7－氰基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)甲基]－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 以類似實例53之方法，以4－[(7－氰基－3，4－二氫－1H－異喹啉－2－基)甲基]苯甲酸甲酯(211毫克，0.69毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為淡黃色膠(45毫克，15%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.67－2.64(2H,m),2.81(4H,s),2.86－2.83(2H,m),3.54(2H,s),3.67－3.64(8H,m),6.26－6.24(1H,m),6.35(2H,d),6.41(1H,s),7.26(1H,d),7.39(2H,d),7.51－7.47(2H,m),7.91(2H,d),10.53(1H,寬廣s),12.07(1H,寬廣s).MS：m/z 522(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))97%
作為起始物質使用之4－[(7－氰基－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)甲基]苯甲酸甲酯係按下述製成：將1,2,3,4－四氫異喹啉－7－甲腈鹽酸鹽(292毫克，1.5毫莫耳，1.5當量)以一份添加至4－(溴基甲基)苯甲酸甲酯(230毫克，1毫莫耳，1當量)與MP－碳酸酯(2.74毫莫耳/克，1.46克，4毫莫耳，4當量)在MeCN(5毫升)中之混合物內。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。以一份添加聚合體所承載之異氰酸酯(1毫莫耳/克，1克，1毫莫耳，1當量)，並持續攪拌4小時。過濾反應混合物，以MeCN洗滌樹脂，及使合併之濾液濃縮，而得淡黃色油，其係在靜置時固化過夜(292毫克，95%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.70－2.63(2H,m),2.89－2.82(2H,m),3.53(2H,s),3.68(2H,s),3.78(3H,s),7.25(1H,d), 7.517.38(4H,m),7.89－7.86(2H,m).MS：m/z 307(MH＋)
實例53
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－[(3－氟基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲醯胺 將NaHMDS在THF中之溶液(1M，0.86毫升，0.86毫莫耳，1.5當量)，於環境溫度下，逐滴添加至5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(200毫克，0.58毫莫耳，1當量)與4－[(3－氟基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲酸甲酯(174毫克，0.69毫莫耳，1.2當量)在THF(1毫升)中之混合物內。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。然後濃縮反應混合物，並將粗產物藉逆相預備HPLC(酸性)純化，使用乙腈在含有0.1% TFA之水中之梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發。使殘留物溶於3：1 DCM：MeCN混合物(4毫升)中，並添加MP－碳酸酯(2.74毫莫耳/克，1克，2.74毫莫耳)。將混合物攪拌4小時，過濾，及蒸發濾液，獲得標題化合物，為淡黃色膠(43毫克，16%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.46－134(2H,m),1.82－1.61(2H,m),2.36－2.28(2H,m),2.66－2.56(2H,m),2.81(4H,s),3.50(2H,s),3.65(6H,s),4.66－4.47(1H,m),6.26－6.24(1H,m),6.35(2H,d),6.40(1H,s),7.32(2H,d),7.88(2H,d),10.51(1H,寬廣s),12.07(1H,寬廣s).MS：m/z 467(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－[(3－氟基－1－六氫吡啶基)甲基]苯甲酸甲酯係按下述製成：將3－氟基六氫吡啶鹽酸鹽(210毫克，1.5毫莫耳，1.5當量) 以一份添加至4－(溴基甲基)苯甲酸甲酯(230毫克，1毫莫耳，1當量)與MP－碳酸酯(2.74毫莫耳/克，1.46克，4毫莫耳，4當量)在MeCN(5毫升)中之混合物內。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。以一份添加聚合體所承載之異氰酸酯(1毫莫耳/克，1克，1毫莫耳，1當量)，並持續攪拌4小時。過濾反應混合物，以MeCN洗滌樹脂，及使合併之濾液濃縮，而得透明油，217毫克，86%產率。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.59－1.42(2H,m),1.90－1.67(2H,m),2.42－2.36(2H,m),2.73－2.63(2H,m),3.59(2H,s),3.86(3H,s),4.73－4.56(1H,m),7.46(2H,d),7.93(2H,d).MS：m/z 252(MH＋)
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例54
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(2－嗎福啉－4－基乙氧基)苯甲醯胺 以類似實例53之方法，以4－(2－嗎福啉－4－基乙氧基)苯甲酸甲酯(183毫克，0.69毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為淡黃色膠(21毫克，7.5%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,CDCl3 )δ 2.59－2.57(4H,m),2.81(2H,t),2.99－2.90(4H,m),3.75－3.72(4H,m),3.77(6H,s),4.14(2H,t),6.36－6.32(4H,m),6.67(1H,寬廣s),6.96(2H,d),7.83(2H,d),8.53(1H,寬廣s).MS：m/z 481(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(2－嗎福啉－4－基乙氧基)苯甲酸甲酯係按下述製成： 將MP－碳酸酯(2.74毫莫耳，529毫克，1.45毫莫耳，1.5當量)添加至4－(2－溴基乙氧基)苯甲酸甲酯(250毫克，0.96毫莫耳，1當量)、嗎福啉(93微升，1.06毫莫耳，1.1當量)、碘化鈉(150毫克，1毫莫耳，1.05當量)及MeCN(5毫升)中，並將其添加至微波反應容器中，且將反應混合物在微波反應器中，加熱至120℃，歷經10分鐘。將反應混合物轉移至SCX－2藥筒，以MeOH,接著以MeOH溶液中之3.5N氨溶離。合併後述溶離份，及蒸發，而得透明油，其係在靜置時固化成乳黃色固體(146毫克，57%產率)。1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )δ 2.59－2.57(4H,m),2.82(2H,t),3.74－3.72(4H,m),3.88(3H,s),4.16(2H,t),6.93－6.91(2H,m),7.99－7.97(2H,m).MS：m/z 266(MH＋)
實例55
4－[2－(4,4－二氟－1－六氫吡啶基)乙氧基]－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 以類似實例53之方法，以4－[2－(4,4二氟－1－六氫吡啶基)乙氧基]苯甲酸甲酯(104毫克，0.35毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為透明膠質(5毫克，1.7%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,CDCl3 )δ 2.06－1.96(4H,m),2.70－2.67(4H,m),2.88－2.85(2H,m),2.97－2.92(4H,m),3.77－3.76(8H,m),4.12(2H,t),6.33－6.32(2H,m),6.35－6.35(2H,m),6.65(1H,寬廣s),6.95(2H,d),7.83(2H,d),8.59(1H,s).MS：m/z 515(MH＋)
細胞FGFR1,IC50 0.46 μM. 作為起始物質使用之4－[2－(4,4－二氟－1－六氫吡啶基)乙氧基]苯甲酸甲酯係按下述製成： 將MP－碳酸酯(2.74毫莫耳/克，1.234克，3.38毫莫耳，2.5當量)添加至4－(2－溴基乙氧基)苯甲酸甲酯(350毫克，1.35毫莫耳，1當量)、4,4二氟六氫吡啶鹽酸鹽(235毫克，1.49毫莫耳，1.1當量)、碘化鈉(212毫克，1.42毫莫耳，1.05當量)及MeCN(6毫升)中，並將其添加至微波反應容器中，且將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃，歷經10分鐘。將反應混合物轉移至SCX－2藥筒，以MeOH,接著以MeOH溶液中之3.5N氨溶離。合併後述溶離份，及蒸發，而得無色固體(104毫克，35%產率)。1 H NMR(400.132 MHz,CDCl3 )δ 2.08－1.98(4H,m),2.74－2.71(4H,m),2.90(2H,t),3.89(3H,s),4.16(2H,t),6.93－6.91(2H,m),8.00－7.98(2H,m).MS：m/z 300(MH＋)
實例56
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(2－嗎福啉－4－基乙基)苯甲醯胺 以類似實例53之方法，以4－(2－嗎福啉－4－基乙基)苯甲酸甲酯(172毫克，0.69毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為透明膠質(42毫克，15.6%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.37－2.35(4H,m),2.49－2.45(2H,m),2.73(2H,t),2.80(4H,s),3.50(4H,t),3.65(6H,s),6.26－6.24(1H,m),6.34(2H,d),6.40(1H,s),7.26(2H,d),7.83(2H,d),10.47(1H,寬廣s),12.06(1H,寬廣s).MS：m/z 465(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(2－嗎福啉－4－基乙基)苯甲酸係按下述製成： 於環境溫度下，將三甲基矽烷基重氮甲烷溶液(2M，在己烷中，1.2毫升，2.4毫莫耳，1.2當量)逐滴添加至甲苯(14毫升)與甲醇(4毫升)中之4－(2－溴基乙基)苯甲酸(459毫克，2毫莫耳，1當量)內。將反應混合物攪拌5小時，在減壓下移除溶劑，及使殘留物在高真空下乾燥，而得4－(2－溴基乙氧基)苯甲酸甲酯，為淡黃色液體(487毫克，100%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 3.20(2H,t),3.76(2H,t),3.83(3H,s),7.42(2H,d),7.89(2H,d).
將M2－碳酸酯(2.74毫莫耳/克，270毫克，0.74毫莫耳，0.6當量)添加至4－(2－溴基乙氧基)苯甲酸甲酯(300毫克，1.23毫莫耳，1當量)、嗎福啉(0.12毫升，1.36毫莫耳，1.1當量)、碘化鈉(193毫克，1.29毫莫耳，1.05當量)及MeCN(6毫升)中，並將其添加至微波反應容器中，且將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃，歷經10分鐘。將反應混合物轉移至SCX－2藥筒，以MeOH，接著以MeOH溶液中之3.5N氨溶離。合併後述溶離份，及蒸發，而得淡黃色固體(130毫克，52%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,CDCl3 )δ 2.53－.51(4H,m),2.64－2.60(2H,m),2.88－2.84(2H,m),3.75－3.72(4H,m),3.90(3H,s),7.28－7.26(2H,m),7.97－7.94(2H,m).MS：m/z 250(MH＋)
實例57
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]4－[(甲基－(氧伍圜－2－基甲基)胺基)甲基]苯甲醯胺 以類似實例53之方法，以4－[(甲基－(氧伍圜－2－基甲基)胺基) 甲基]苯甲酸甲酯(181毫克，0.69毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為透明膠質(56毫克，20%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.56－1.42(1H,m),1.81－1.74(2H,m),1.98－1.90(1H,m),2.20(3H,s),2.44(2H,d),3.31(4H,s),3.66－3.59(3H,m),3.73(6H,s),4.01－3.94(2H,m),6.34－6.33(1H,m),6.43(2H,d),6.48(1H,s),7.40(2H,d),7.95(2H,d),10.58(1H,寬廣s),12.15(1H,寬廣s).MS：m/z 479(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－[(甲基－(氧伍圜－2－基甲基)胺基)甲基]苯甲酸甲酯係按下述製成：將MP－碳酸酯(2.74毫莫耳/克，1.44克，4毫莫耳，2當量)添加至4－(溴基甲基)苯甲酸甲酯(500毫克，2毫莫耳，1當量)、N－甲基－1－(氧伍圜－2－基)甲胺(231毫克，2毫莫耳，1當量)及MeCN(10毫升)中。將反應混合物於環境溫度下攪拌18小時，然後轉移至SCX－2藥筒，以MeOH,接著以MeOH溶液中之3.5N氨溶離。合併後述溶離份，及蒸發，而得淡黃色固體(355毫克，64%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,CDCl3 )δ 1.54147(1H,m),1.87－1.80(2H,m),2.01－1.93(1H,m),2.28(3H,s),2.46－2.42(1H,m),2.55－2.50(1H,m),3.68－3.57(2H,m),3.76－3.71(1H,m),3.87－3.81(1H,m),3.91(3H,s),4.08－4.01(1H,m),7.41(2H,d),7.98(2H,d).MS：m/z 264(MH＋)
實例58
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基1－4－(4－六氫吡啶基)苯甲醯胺 以類似實例53之方法，以4－(4－六氫吡啶基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(176毫克，0.69毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為淡黃色膠(20毫克，8%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.69－1.57(2H,m),1.84－1.76(2H,m),2.76－2.68(2H,m),2.93(4H,s),3.17－3.12(2H,m),3.77－3.76(7H,m),6.38－6.37(1H,m),6.47(2H,d),6.53(1H,s),7.38(2H,d),7.98(2H,d),10.61(1H,s),12.20(1H,s).MS：m/z 435(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
實例59
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－二甲胺基－苯甲醯胺 以類似實例39之方法，以4－二甲胺基苯甲酸(102毫克，0.63毫莫耳)開始而製成，獲得標題化合物，為固體(139毫克，63%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.87(4H,s),3.00(6H,s),3.73(6H,s),6.33－6.32(1H,m),6.42(2H,d),6.45(1H,s),6.72(2H,d),7.89(2H,d),10.21(1H,brs),12.06(1H,寬廣s).MS：m/z395(MH＋)抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
實例60
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基1－5－六氫吡 －1－基－噻吩－2－羧醯胺(2,2,2－三氟醋酸鹽) 於氮氣下，使5－[4－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡－1－基]噻吩－2－羧酸(150毫克，5毫莫耳)溶於無水THF(10毫升)中，添加1－氯－N,N,2－三甲基－丙－1－烯－1－胺(177微升，毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌3.5小時。添加5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基 苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(167毫克，毫莫耳)與吡啶(47微升，毫莫耳)，並將反應物加熱至65℃，歷經18小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，且添加二氧陸圜中之4MHCl(2.0毫升，2.0毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜，蒸發，及使殘留物藉酸性預備HPLC純化，以0.1% TFA在水中之24－32% MeCN之梯度液溶離，採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為淡綠色固體(28.7毫克，11%)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.79(s,4H),3.21(s,4H),3.34(s,4H),3.64(s,6H),6.29(m,5H),7.77(m,1H),8.71(s,1H),10.37(s,1H)MS：m/z＝442(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
作為起始物質使用之5－[4－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡－1－基]噻吩－2－羧酸係按下述製成： 將4－(5－甲醯基噻吩－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(2.51克，8.50毫莫耳)在乙醇(85毫升)中之溶液以一份添加至硝酸銀(I)(10.0克，58.8毫莫耳)與氫氧化鈉(4.83克，120.6毫莫耳)在水(85毫升)中之溶液內。將此混合物攪拌，並在65℃下加熱22小時。藉由添加冰使混合物冷卻，然後過濾以移除銀鹽。使濾液小心地蒸發，以移除乙醇，及使所形成之水溶液經過玻璃纖維墊再一次過濾，以移除焦油狀物質。接著，將濾液以水稀釋至400毫升之總體積，然後以醋酸酸化至pH5。濾出沉澱物，以水洗滌，接著在真空烘箱中，於45℃下 乾燥過夜，獲得5－[4－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡－1－基]噻吩－2－羧酸(1.88克，71%)。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.41(9H,s),3.18(4H,m),3.45(4H,m),6.20(1H,d),7.43(1H,d)MS：m/z 313(MH＋)
作為起始物質使用之4－(5－甲醯基噻吩－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成： 將5－溴基噻吩－2－羧醛(3.82克，20.0毫莫耳)、六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(4.1克，22.0毫莫耳)、N－乙基－N,N－二異丙基胺(7.0毫升，40.0毫莫耳)及二甲亞碸(5.0毫升)之混合物在氮大氣及130℃下攪拌18小時。使已冷卻之混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機物質以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。使所形成之深紅色固體藉矽膠管柱層析純化，以二氯甲烷，接著以醋酸乙酯/二氯甲烷(15%)溶離，獲得4－(5－甲醯基噻吩－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(4.3克，73%)。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.41(9H,s),3.34(4H,m),3.47(4H,m),6.36(1H,d),7.70(1H,d),9.49(1H,s)MS：m/z 297(MH＋)
實例61
6－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－3－羧酸甲酯 將5－甲氧羰基吡啶－2－羧酸(0.285克，1.58毫莫耳)添加至DCM(40毫升)中，於其中添加氯化草醯(0.165毫升，1.90毫莫耳)與數滴無水DMF。將反應混合物攪拌30分鐘，然後添加5－胺基－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(0.50 克，1.58毫莫耳)與吡啶(2.0毫升)。將反應物攪拌過夜。使反應物蒸發至乾涸，獲得膠質。於此膠質中添加甲酸。將反應混合物攪拌1小時，接著蒸發至乾涸。以飽和碳酸鉀(30毫升)使所形成之膠質淬滅，以DCM(3 x 50毫升)萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，而產生黏稠膠質。以乙腈研製，獲得所要之產物，為微黃色固體(24毫克，4%)；1 H NMR(400.132 MHz,DMSO)δ 2.92(s,4H),3.74(s,3H),3.95(s,3H),6.50(s,1H),6.76(d,1H),6.83－6.82(m,2H),7.20(t,1H),8.26(d,1H),8.53(d,1H),9.17(s,1H),10.38(s,1H),12.31(s,1H)；MH＋381.
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))76%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例23製成。
作為起始物質使用之氯化4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯係按下述製成：於4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲酸(500毫克，2.27毫莫耳，1當量)在DCM(20毫升)中之懸浮液內，添加DMF(1滴)，接著逐滴添加氯化草醯(219微升，2.50毫莫耳，1.1當量)。將混合物攪拌18小時，於此段時間後，將混合物濃縮至乾涸，並帶至下一階段，未進一步純化或特徵鑒定。
實例62
6－氯－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺 使6－溴基吡啶－3－羧酸(122毫克，0.82毫莫耳，1.3當量)溶於DCM(5毫升)中，並逐滴添加氯化草醯(72微升，0.82毫莫耳，1.3當量)，接著為一滴DMF。將反應物於環境溫度下攪 拌1小時，然後添加N,N－二乙基乙胺(1毫升，1.89毫莫耳，3當量)，接著為5－胺基－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(200毫克，0.63毫莫耳，1當量)。將反應物攪拌2小時，然後以DCM稀釋，並以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發，而得粗製Boc－保護之化合物，為黃色膠質。使此膠質溶於2－丙醇(5毫升)中，並添加6M HCl在2－丙醇中之溶液(4毫升)。將溶液於環境溫度下攪拌過夜，接著蒸發至乾涸，且裝填至SCX－2管柱上。以甲醇洗滌管柱，及使產物以甲醇中之2N氨溶離，獲得橘色固體。以小體積甲醇研製，獲得6－氯－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺(39毫克，17%)，為白色固體；1 H NMR(400.13 MHz,DMSO)δ 2.89(4H,s),3.74(3H,s),6.46(1H,s),6.75(1H,m),6.81(2H,m),7.20(1H,t),7.65(1H,d),8.35(1H,m),8.95(1H,d),10.99(1H,s),12.23(1H,s)MS m/z 357(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))77%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3－甲氧苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁－酯係按實例23中所概述製成。
實例63
6－氰基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－3－羧醯胺 類似關於實例62所述，惟使用6－氰基吡啶－3－羧酸(122毫克，0.82毫莫耳，1.3當量)作為起始物質而製成。在藉由SCX管柱純化後，將物質藉逆相預備HPLC(鹼性)進一步純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之30－50%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為乳黃色固 體。(58毫克，27%產率)；1 H NMR(400.13 MHz,DMSO)δ 2.9(4H,s),3.74(3H,s),6.48(1H,s),6.75(1H,m),6.8(2H,m),7.2(1H,t),8.15(1H,d),8.52(1H,m),9.22(1H,d),11.19(1H,s),12.26(1H,s)MS m/z 348(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))74%
實例64
4－羥基－N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡啶－2－羧醯胺 類似關於實例62所述，惟使用4－羥基吡啶－2－羧酸(114毫克，0.82毫莫耳，1.3當量)作為起始物質而製成。在藉由SCX管柱純化後，將物質藉逆相預備HPLC(鹼性)進一步純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之30－50%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(10毫克，5%產率)；1 H NMR(400.13 MHz,DMSO)δ 2.9(4H,s),3.73(3H,s),6.47(1H,s),6.75(1H,m),6.8(2H,m),6.92(1H,s),7.19(1H,t),7.47(1H,s),8.32(1H,s),10.2(1H,s),12.21(1H,s)MS m/z 339(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))73%
實例65
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－(2－四氫吡咯－1－基乙基)吡啶－3－羧醯胺 類似關於實例62所述，惟使用6－(2－四氫吡咯－1－基乙基)吡啶－3－羧酸(180毫克，0.82毫莫耳，1.3當量)作為起始物質而製成。在藉由SCX管柱純化後，將物質藉逆相預備HPLC(鹼性)進一步純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之30－50%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化 合物，為白色固體(5毫克，2%產率)；1 H NMR(400.13 MHz,DMSO)δ 1.66(4H,m),2.77(2H,t),2.89(4H,s),2.94(2H,t),3.27(4H,m),3.73(3H,s),6.46(1H,s),6.75(1H,m),6.82(1H,m),7.19(1H,t),7.40(1H,d),8.21(1H,m),9.01(1H,d),10.79(1H,s),12.17(1H,s)MSm/z 420(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))90%
實例66
5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸 類似關於實例62所述，惟使用6－甲氧羰基吡啶－3－羧酸(149毫克，0.82毫莫耳，1.3當量)作為起始物質而製成。在藉由SCX管柱純化後，將物質藉逆相預備HPLC(鹼性)進一步純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之30－50%梯度液。在此純化期間，酯水解成酸產物。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(66毫克，40%產率)；1 H NMR(400.13 MHz,DMSO)δ 2.90(4H,s),3.74(3H,s),6.46(1H,s),6.75(1H,m),6.83(2H,m),7.19(1H,t),8.01(1H,d),9.12(1H,d),11.01(1H,s),12.2(1H,s)MS m/z 367(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))85%
實例67
5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸甲酯 於5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸(55毫克，0.15毫莫耳，1當量)在甲醇(0.5毫升)中之經攪拌懸浮液內，逐滴添加二氯化亞硫醯(23微升，0.32毫 莫耳，2.1當量)。將所形成之溶液在50℃下加熱3小時。在真空中濃縮混合物，而產生橘色固體。使其溶於DCM中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，為黃色固體。以***研製，獲得標題化合物，為白色固體27毫克(47%)：1 H NMR(400.13 MHz,DMSO)δ 2.92(4H,s),3.74(3H,s),3.92(3H,s),6.49(1H,s),6.25(1H,m),6.82(2H,m),7.19(1H,t),8.14(1H,d),8.46(1H,m),9.20(1H,d),11.11(1H,s),12.25(1H,s)MS m/z 381(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))79%
作為起始物質使用之5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸係按實例66中所概述製成。
實例68
5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸乙酯 類似關於實例67所述，惟使用乙醇(0.5毫升)中之5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸(55毫克，0.15毫莫耳，1當量)製成，獲得標題化合物，為白色固體(9毫克，15%產率)；1 H NMR(400.13 MHz,DMSO)δ 1.40(3H,t),2.97(4H,s),3.79(3H,s),4.44(2H,q),6.54(1H,s),6.8(1H,m),6.87(2H,m),7.25(1H,t),8.19(1H,d),8.52(1H,m),9.25(1H,s),11.17(1H,s),12.3(1H,s)MS m/z 395(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))89%
作為起始物質使用之5－[[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡啶－2－羧酸係按實例66中所概述製成。
實例69
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基六氫吡 －1－基)吡啶－2－羧醯胺 於氮氣下，將NaHMDS(在THF中之1M溶液，0.45毫升，0.451毫莫耳，1.5當量)逐滴添加至5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(105毫克，0.301毫莫耳，1當量)與5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡啶－2－羧酸甲酯(85毫克，0.361毫莫耳，1.2當量)在無水THF(2.5毫升)中之經攪拌懸浮液內。將溶液於室溫下攪拌1小時。使溶液以飽和水溶液NH4 Cl中和，並以水(5毫升)稀釋。將水相以醋酸乙酯(3 x 8毫升)萃取，且使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。按上述以0.338毫莫耳規模重複反應。將粗製萃液與上述合併，及藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之0－6%MeOH溶離，獲得標題化合物，為淡褐色固體(92毫克，35%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.25(s,3H),2.45－2.50(m,4H),3.37－3.43(m,4H),3.75(s,6H),5.08(s,2H),5.88(bs,1H),6.45(t,1H),6.60(d,2H),7.45－7.49(m,1H),7.94(d,1H),8.35(d,1H),10.89(bs,1H),11.36(bs,1H)MS：m/z 453(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡啶－2－羧酸酯係按下述製成：於氮氣下，將5－溴基2－羧酸甲酯(250毫克，1.16毫莫耳，1當量)、磷酸鉀(334毫克，1.62毫莫耳，1.4當量)、S－Phos(96毫克，0.231毫莫耳，0.2當量)及Pd2 dba3 (13毫克，0.058毫莫 耳，0.05當量)在甲苯(5毫升)中攪拌。添加N－甲基六氫吡(155微升，1.39毫莫耳，1.2當量)，並將混合物在100℃下攪拌48小時，然後使其冷卻至室溫，且再攪拌48小時。將反應混合物傾倒在SCX管柱上，並以MeOH，接著以MeOH中之2M NH3 洗滌通過，以溶離產物。蒸發產物溶離份，而得5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡啶－2－羧酸酯，為橘色油，其係在靜置時結晶(194毫克，72%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.24(s,3H),2.43－2.48(m,4H),3.35－3.40(m,4H),3.81(s,3H),7.32－7.37(m,1H),7.88(d,1H),8.38(d,1H).MS：m/z236(MH＋)
作為起始物質使用之5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例70中所概述製成。
實例70
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(2－二甲胺基乙胺基)苯甲醯胺鹽酸鹽 使5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(150毫克，0.429毫莫耳)與4－[2－二甲胺基乙基－[第三－丁氧羰基]胺基]苯甲酸甲酯(166毫克，0.515毫莫耳)溶於無水THF(2.5毫升)中。於氮氣下逐滴添加NaHMDS(1M，在THF中，0.645毫升)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。使混合物以NH4 Cl(水溶液)中和，以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。合併萃液，脫水乾燥，及蒸發。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0－8% MeOH在DCM中之梯度液溶離。合併純溶離份，及蒸發，獲得褐色油(74毫克)。使此油溶於THF(10毫升)中，並 添加二氧陸圜中之4M HCl(2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。藉過濾收集固體，洗滌(己烷)，及乾燥，獲得N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(2－二甲胺基乙胺基)苯甲醯胺鹽酸鹽(38.6毫克，20%總產率)，為白色固體；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.84(d,J＝4.0 Hz,6H),3.25(m,2H),3.75(s,6H),5.08(s,2H),5.67(s,1H),6.45(t,J＝2.2Hz,1H),6.60(d,J＝2.2 Hz,2H),6.72(d,J＝8.8 Hz,2H),7.83(d,J＝8.8 Hz,2H),9.85(s,1H),10.53(s,1H).MS：m/z＝440(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：將已溶於水(44.8毫升)中之氫氧化鉀(11.19克，199.4毫莫耳)添加至已溶於二氯甲烷(40毫升)中之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(7.121克)之溶液內。添加已溶於DCM(35毫升)中之碳酸(2－甲基丙－2－基)氧基羰基第三－丁酯(6.8克，31.2毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下激烈攪拌4小時。分離反應混合物，以水(2 x 15毫升)、鹽水(2 x 15毫升)洗滌有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空中乾燥，獲得5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(8.70克，99%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.55(s,9H),3.75(s,6H),4.93(s,1H),5.06(s,2H),6.38(s,2H),6.45(t,J＝2.2 Hz,1H),6.60(d,J＝2.3 Hz,2H).MS：m/z＝350(MH＋)
作為起始物質使用之4－[2－二甲胺基乙基－[第三－丁氧羰基] 胺基]苯甲酸甲酯係按下述製成：使4－(2－[二甲胺基]乙胺基)苯甲酸甲酯(1.00克，4.50毫莫耳)溶於THF(30毫升)中。添加碳酸(2－甲基丙－2－基)氧基羰基第三－丁酯(1.035克，4.72毫莫耳)，並使溶液回流3小時。然後蒸發溶劑，使殘留物溶於DCM中，以飽和氯化銨水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得4－[2－二甲胺基乙基－[第三－丁氧羰基]胺基]苯甲酸甲酯(1.07克，74%)，為褐色油。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.41(s,9H),2.13(s,6H),2.34(t,J＝6.9 Hz,2H),3.73(t,J＝6.8 Hz,2H),3.86(s,3H),7.43(d,J＝8.5 Hz,2H),7.94(d,J＝8.5 Hz,2H).MS：m/z＝323(MH＋)
作為起始物質使用之4－(2－[二甲胺基]乙胺基)苯甲酸甲酯係按下述製成：使4－碘基苯甲酸甲酯(1.19克，4.54毫莫耳，1.0當量)溶於無水二甲基甲醯胺(10毫升)中。添加N,N－二甲基乙烷－1,2－二胺(400毫克，4.54毫莫耳，1.0當量)、碳酸銫(2.69克，9.08毫莫耳，2.0當量)、2－乙醯基環己酮(120微升，0.908毫莫耳，0.20當量[20莫耳%])及碘化銅(I)(44毫克，0.227毫莫耳，0.05當量[5莫耳%])，並將混合物在氮氣及90℃下攪拌18小時。使反應混合物濃縮，溶於甲醇中，且吸附至SCX－2陽離子交換樹脂管柱上。以甲醇洗滌管柱，並使產物以甲醇中之2M氨溶離。蒸發溶離份，獲得4－(2－[二甲胺基]乙胺基)苯甲酸甲酯(1.00克，99%)，為褐色膠質。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.19(s,6H),2.44(t,J＝6.3 Hz,5H), 3.17(m,2H),3.75(s,3H),6.33(t,J＝5.3 Hz,1H),6.62(d,J＝8.9 Hz,2H),7.69(d,J＝8.7 Hz,2H).MS：m/z＝223(MH＋)
實例71
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－甲氧基－苯甲醯胺 於氮氣下，將THF(2毫升)中之氯化4－甲氧苯甲醯(54毫克，0.315毫莫耳，1.1當量)逐滴添加至5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(100毫克，0.286毫莫耳，1當量)在THF(3毫升)中之溶液內，並將溶液於回流下加熱總計14小時，然後於室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑，並將殘留物藉預備HPLC純化，使用55－75% MeCN在H2 O(含有1%氫氧化銨)中之梯度液。使產物溶離份蒸發至乾涸，並溶於DCM(4毫升)中。添加二氧陸圜中之4M HCl(1毫升)，並將混合物於室溫下攪拌1小時，然後蒸發至乾涸。使殘留物於醋酸乙酯(6毫升)與NaHCO3 水溶液(6毫升)之間作分液處理，分離液層，且將水層以醋酸乙酯(3 x 6毫升)再萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得標題化合物，為灰白色固體(22毫克，20%產率)；1 H NMR(400.13 2MHz,DMSO)δ 3.74(s,6H),3.82(s,3H),5.06(s,2H),5.59(s,1H),6.43(t,1H),6.59(d,2H),7.00(d,2H),7.96(d,2H)MS：m/z 384(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(l μM))98%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例70中所概述製成。
實例72
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－6－六氫吡 －1－基－吡啶－3－羧醯胺 使6－[4－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡－1－基]吡啶－3－羧酸(150毫克，0.412毫莫耳)溶於無水THF(10毫升)中，添加1－氯－N,N,2－三甲基－丙－1－烯－1－胺(65微升，0.412毫莫耳)，並將混合物於室溫及氮氣下攪拌過夜。添加吡啶(40微升，0.412毫莫耳)與5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(142毫克，0.343毫莫耳)，且將混合物在65℃下攪拌18小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並與二氧陸圜中之4M HCl(1.8毫升，7.20毫莫耳)一起攪拌過夜。接著過濾混合物，且以己烷洗滌固體。使產物於酸性預備HPLC上純化，以16－26% MeCN在水(含有0.1% TFA)中之梯度液溶離。使含有產物之溶離份以NaHCO3 水溶液中和，及在真空下移除乙腈。產物係沉澱析出，並藉過濾收集。使其以水進一步洗滌，及在真空中乾燥，獲得標題化合物(39毫克，26%)，為白色固體；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.82(t,J＝5.1 Hz,4H),3.61(t,J＝4.8 Hz,4H),3.80(s,6H),5.13(s,2H),5.62(bs,1H),6.50(s,1H),6.65(d,J＝2.2 Hz,2H),6.92(d,J＝8.9 Hz,1H),8.09(d,J＝9.3 Hz,1H),8.76(d,J＝2.3 Hz,1H),10.74(bs,1H),11.64(bs,1H).MS：m/z＝439(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成： 將已溶於水(44.8毫升)中之氫氧化鉀(11.19克，199.4毫莫耳)添加至已溶於二氯甲烷(40毫升)中之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(7.121克)之溶液內。添加碳酸(2－甲基丙－2－基)氧基羰基第三－丁酯(6.8克，31.2毫莫耳)在DCM(35毫升)中之溶液，並將反應混合物在室溫下激烈攪拌4小時。分離反應混合物，且將有機層以水(2 x 15毫升)與鹽水(2 x 15毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空中乾燥，獲得5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(8.70克，99%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.55(s,9H),3.75(s,6H),4.93(s,1H),5.06(s,2H),6.38(s,2H),6.45(t,J＝2.2 Hz,1H),6.60(d,J＝2.3 Hz,2H).MS：m/z＝350(MH＋)
實例73
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－1H－吡唑－3－基]－2－(4－甲基六氫吡 －1－基)嘧啶－5－羧醯胺 於氮氣下，將NaHMDS(在THF中之1M溶液，0.39毫升，0.386毫莫耳，1.5當量)逐滴添加至5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(90毫克，0.258毫莫耳，1當量)與2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(74毫克，0.309毫莫耳，1.2當量)在無水THF(5毫升)中之經攪拌溶液內。將溶液於室溫下攪拌1小時，然後以飽和NH4 Cl水溶液中和，以水(15毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(3 x 15毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得橘色膠質。使此膠質藉矽膠管柱層析純化，以0－2.5% MeOH 在DCM中之梯度液溶離。於氮氣下，使含有起始2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯之粗製物質再溶於THF(5毫升)中。添加5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(50毫克，0.143毫莫耳)，接著逐滴添加NaHMDS(在THF中之1M溶液，0.32毫升，0.32毫莫耳)。將溶液於室溫下攪拌45分鐘，以飽和NH4 Cl水溶液中和，以水(10毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使膠黏殘留物藉矽膠管柱層析純化，以0－8% MeOH在DCM中之梯度液溶離，獲得標題化合物，為淡褐色固體(16毫克，14%產率)；1 H NMR(399.9MHz,DMSO－d6 ＋d4－AcOD)δ 2.42(3H,s),2.67－2.70(4H,m),3.75(6H,s),3.91－3.94(4H,m),5.08(2H,s),5.75(1H,s),6.45(1H,t),6.59(2H,d),8.90(2H,s).MS：m/z 454(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例70中所概述製成。
作為起始物質使用之2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，使2－氯基嘧啶5－羧酸(100毫克，0.631毫莫耳，1當量)懸浮於甲苯(3毫升)與甲醇(0.8毫升)之混合物中，並在冰浴中冷卻。逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷(在已烷中之2M溶液，0.347毫升，0.694毫莫耳，1.1當量)。將溶液在0℃下攪拌10分鐘，然後，使其溫熱至室溫，並再攪拌1小時。逐滴添加1－甲基六氫吡(70微升，0.631毫莫耳，1當量)與 三乙胺(88微升，0.631毫莫耳，1當量)，並在室溫下持續攪拌2小時。蒸發溶劑，且使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)與水(15毫升)中。分離液層，並將水溶液以醋酸乙酯(2 x 10毫升)進一步萃取。使合併之萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。按上述重複反應，且將萃液與上述合併，而得2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯，為膠黏黃色固體(76毫克，25%產率)。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.12(s,3H),2.27(t,4H),3.70(s,3H),3.75(t,4H),8.68(s,2H).MS：m/z 237(MH＋)
實例74
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－1H－吡唑－3－基]－3－六氫吡－1－基－苯甲醯胺於氮氣下，將1－氯－N,N－2－三甲基－1－丙烯基胺(78微升，0.588毫莫耳，1.2當量)逐滴添加至3－[4－(第三－丁氧羰基)六氫吡－1－基]苯甲酸(150毫克，0.588毫莫耳，1.2當量)在THF(10毫升)中之經攪拌溶液內。將混合物於室溫下攪拌過夜。添加5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(172毫克，0.490毫莫耳，1當量)與吡啶(48微升，0.588毫莫耳，1.2當量)，並將混合物在65℃下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，且添加二氧陸圜中之4M HCl(2毫升)。在室溫下持續攪拌過夜。藉過濾收集已沉澱之黃色固體，並以THF洗滌。將固體以NaHCO3 水溶液(4毫升)與DCM(2毫升)研製。自溶液留下少量褐色膠質。藉過濾收集膠質，並以水與醚洗滌。將含水濾液以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，且使 合併之萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。將萃取產物與得自過濾之膠質合併，且藉矽膠管柱層析純化，以10－12% MeOH在DCM中之梯度液溶離。蒸發產物溶離份，獲得標題化合物，為白色固體(27毫克，10%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO＋d4－AcOD)δ 3.13－3.21(m,4H),3.33－3.40(m,4H),3.68(s,6H),5.02(s,2H),5.71(s,1H),6.38(t,1H),6.52(d,2H),7.12－7.17(m,1H),7.33(t,1H),7.37－7.41(m,1H),7.46－7.49(m,1H).MS：m/z 438(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))97%
實例75
4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺鹽酸鹽 使5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(176毫克，0.50毫莫耳)與4－(4－甲氧羰基苯基)－1,4－二氮七圜烷－1－羧酸第三－丁酯(168毫克，0.60毫莫耳)溶於無水THF(5毫升)中。於氮氣下逐滴添加NaHMDS(1M，在THF中，0.754毫升)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。添加另外量之NaHMDS(1M，在THF中，0.754毫升)，並將反應混合物於氮氣下攪拌30分鐘。使反應混合物以飽和NH4 Cl(水溶液)中和，以水(20毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。合併萃液，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之0－3% MeOH溶離。蒸發溶離份，獲得褐色油(51毫克)，使其再藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之0－1% MeOH溶離。合併純溶離份，蒸發，並使殘留物溶於THF(10毫升)中。添加二氧陸圜中之4M HCl(1.5毫 升，1.5毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌過夜。藉過濾收集沉澱物，以己烷洗滌，及在真空中乾燥，獲得標題化合物(18.7毫克，6.5%)，為白色固體；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.01(m,2H),3.08(m,2H),3.20(m,2H),3.53(m,2H),3.68(s,6H),3.72(t,J＝5.2 Hz,2H),5.01(s,2H),5.60(s,1H),6.38(t,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝2.3 Hz,2H),6.81(d,J＝9.2 Hz,2H),7.82(d,J＝8.9 Hz,2H),8.69(s,1H),10.49(s,1H).MS：m/z＝452(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(4－甲氧羰基苯基)－1,4－二氮七圜烷－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：使4－碘基苯甲酸甲酯(1.00克，3.82毫莫耳，1.0當量)溶於DMF中，並添加1,4－二氮七圜烷－1－羧酸第三－丁酯(765毫克，3.82毫莫耳，1.0當量)、碳酸銫(2.49克，7.63毫莫耳，2.0當量)、2－乙醯基環已酮(101微升，0.76毫莫耳，0.20當量[20莫耳%])及碘化銅(37毫克，0.19毫莫耳，0.05當量[5莫耳%])。將反應混合物在氮氣及90℃下攪拌7小時。使反應混合物蒸發，溶於DCM(50毫升)中，以水(20毫升)、飽和氯化銨溶液(20毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之0－1%MeOH溶離。合併含有產物之溶離份，蒸發，及在真空中乾燥，獲得4－(4－甲氧羰基苯基)1,4二氮七圜烷－1－羧酸第三－丁酯(168毫克，13%)，為黃色油。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.12(s,5H),1.24(s,4H),1.72(m,2H),3.12(m,1H),3.42(m,1H),3.49(m,3H),3.59(m,2H),3.69(s,3H), 6.72(d,J＝9.1 Hz,2H),7.67(d,J＝9.0 Hz,2H)MS：m/z＝335(MH＋)
5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：將已溶於水(44.8毫升)中之氫氧化鉀(11.19克，199.4毫莫耳)添加至已溶於二氯甲烷(40毫升)中之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(7.121克)之溶液內。添加已溶於DCM(35毫升)中之碳酸(2－甲基丙－2－基)氧基羰基第三－丁酯(6.8克，31.2毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下激烈攪拌4小時。分離反應混合物，且將有機層以水(2 x 15毫升)與鹽水(2 x 15毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空中乾燥，獲得5－胺基－3－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(8.70克，99%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.55(s,9H),3.75(s,6H),4.93(s,1H),5.06(s,2H),6.38(s,2H),6.45(t,J＝2.2 Hz,1H),6.60(d,J＝2.3 Hz,2H).MS：m/z＝350(MH＋)
實例76
N－[5－[2－[5－(二甲胺基甲基)－2－呋喃基]乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 於室溫下，將氫氧化鉀之溶液(4.5M，在水中，1.8毫升，8.10毫莫耳，8.10當量)添加至5－(2－{5－[(二甲胺基)甲基]－2－呋喃基}乙基)－1H－吡唑－3－胺(235毫克，1.0毫莫耳，1.0當量)在二氯甲烷中之經攪拌溶液內。然後添加二碳酸二－第三－丁酯(230毫克，1.05毫莫耳，1.05當量)在二氯甲烷(2.0毫升)中之溶液，並將反應混合物激烈攪拌18小時。將反應混合物倒 入分液漏斗中，且分離液層。將二氯甲烷層以水(10毫升)與飽和鹽水(10毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑，而得5－胺基－3－(2－{5－[(二甲胺基)甲基]－2－呋喃基}乙基)－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯，為金色油(320毫克)。
使用一部份此物質，而無需進一步純化，如下述：－於氮氣下，將鈉雙(三甲基矽烷基)胺之溶液(1.0M，在四氫呋喃中，0.7毫升，0.69毫莫耳，1.50當量)，在室溫下，逐滴添加至5－胺基－3－(2－{5－[(二甲胺基)甲基]－2－呋喃基}乙基)－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(粗製154毫克，0.46毫莫耳，1.0當量)與4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(130毫克，0.55毫莫耳，1.20當量)在無水四氫呋喃(1.0毫升)中之經攪拌溶液內。使混合物在室溫下靜置過夜，然後在減壓下蒸發溶劑，而得粗產物，為褐色膠質。使此膠質溶於甲醇(5毫升)中，並將溶液施加至SCX－2管柱。將管柱以含有10%水之甲醇洗滌通過。接著，使管柱以甲醇中之2.0M無水氨溶離。將含有產物之溶離份合併，且蒸發，而得褐色膠235毫克。使此物質藉矽膠管柱層析進一步純化，以甲醇(含有在2M下之氨)在二氯甲烷中之3－10%梯度液溶離。合併純產物溶離份，且蒸發，而得淡褐色膠32.9毫克。將此物質藉逆相預備HPLC(鹼性)進一步純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之30－50%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為固體(8毫克，4%產率)；1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 )δ 2.17(6H,d),2.26(3H,s),2.48(4H,t),2.88－2.96(4H,m), 3.30(4H,t),3.39(2H,s),6.03(1H,d),6.12(1H,d),6.95(2H,d),7.88(2H,d),9.95(1H,寬廣s),11.80(1H,寬廣s).MS：m/z 437(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))93%
作為起始物質使用之5－(2－(5－[(二甲胺基)甲基]－2－呋喃基}乙基)－1H－吡唑－3－胺係按下述製成：將乙腈(0.258毫升，4.88毫莫耳)添加至氫化鈉(196毫克，在礦油中之分散液，4.88毫莫耳)在無水二氧陸圜(15毫升)中之漿液內，並將混合物於室溫及氮大氣下攪拌5分鐘。然後，添加3－{5－[(二甲胺基)甲基]－2－呋喃基}丙酸乙酯(917毫克，4.07毫莫耳)，並使反應物回流18小時。使混合物冷卻至室溫，且添加乙醇(1.9毫升)，接著為肼鹽酸鹽(558毫克，8.14毫莫耳)。使混合物回流1小時。於冷卻後，在減壓下蒸發溶劑。使殘留物溶於含有10%甲醇之二氯甲烷(50毫升)中，並濾出不溶性雜質。蒸發濾液，獲得粗產物，為金色油，1.07克。使此物質藉矽膠管柱層析純化，以甲醇(含有在2M下之氨)在二氯甲烷中之0－10%梯度液溶離。合併純產物溶離份，且蒸發，而得透明油(520毫克，55%產率)；1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.16(6H,s),2.70－2.74(2H,m),2.81－2.85(2H,m),3.40(2H,s),5.20(1H,s),6.03(1H,d),6.15(1H,d).MS：m/z 235(MH＋)
作為起始物質使用之3－(5－[(二甲胺基)甲基]－2－呋喃基}丙酸乙酯係按下述製成：將3－(2－呋喃基)丙酸乙酯(12.11克，72.0毫莫耳)、二甲基氯化銨(6.76克，82.8毫莫耳)、37%甲醛水溶液(6.43克，79.2毫莫耳)在醋酸(75毫升)中之混合物於室溫下攪拌，直到溶液 形成為止。使溶液靜置44小時。使混合物蒸發成油狀物。使其懸浮於水中，並以醋酸乙酯(2 x 250毫升)萃取。使水層(含有產物)以4M氫氧化鈉溶液鹼化至pH 11，然後於醋酸乙酯(2 x 250毫升)中萃取。將此等合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得粗產物，為深褐色油6.5克。使此物質藉矽膠管柱層析純化，以甲醇(含有在2M下之氨)在二氯甲烷中之0－10%梯度液溶離。將含有產物之溶離份合併，且蒸發，而得淡褐色油(3.44克)。使此物質藉矽膠管柱層析純化，以甲醇(含有在2M下之氨)在二氯甲烷中之0－5%梯度液溶離。將含有產物之溶離份合併，且蒸發，而得淡褐色油(1.36克，8%產率)。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.24(3H,t),2.29(6H,s),2.62－2.65(2H,m),2.95(2H,t),3.47(2H,s),4.11－4.15(2H,m),5.95(1H,d),6.11(1H,d).MS：m/z 226(MH＋)
實例77
N－[5－(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基乙基)－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 於5－胺基－3－(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基乙基)吡唑－1－羧酸第三－丁酯(229毫克，0.69毫莫耳，1.0當量)在吡啶(5毫升)中之經攪拌溶液內，於5℃下，添加氯化4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯(181毫克，0.76毫莫耳，1.1當量)。將反應混合物在60℃下攪拌24小時。在此段時間後，濃縮混合物，並再溶於DCM(10毫升)中。添加三氟醋酸(464微升，6.25毫莫耳，8.25當量)，並將反應混合物在25℃下攪拌2小時。然後 濃縮反應混合物。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%氫氧化銨溶液之水中之30－50%梯度液。合併純淨溶離份，且蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(12毫克，4%)；1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.28(s,3H),2.49(t,2H),2.89(s,2H),3.31－3.37(m,8H),6.01(s,2H),6.43(s,1H),6.74(d,1H),6.86(d,2H),7.01(d,2H),7.94(d,2H),10.36(s,1H),12.11(s,1H)MS：m/z 434(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μm))99%
作為起始物質使用之5－胺基－3－(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基乙基)吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：於5－(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基乙基)－2H－吡唑－3－胺在DCM(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加4.5M KOH水溶液(1.9毫升，8.66毫莫耳，8當量)。然後添加BOC2 O(464毫克，2.12毫莫耳，1.05當量)在DCM(2毫升)中之溶液，並將反應混合物激烈攪拌3小時。將反應混合物倒入分液漏斗中，且分離液層。以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及蒸發溶劑，獲得標題化合物，為白色固體(325毫克，91%)；1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 1.55(s,9H),2.58－2.64(m,2H),2.73－2.78(m,2H),5.19(s,1H),5.95(s,2H),6.21(s：2H),6.68－6.71(m,1H),6.80(d,1H),6.85(d,1H)
作為起始物質使用之5－(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基乙基)－2H－吡唑－3－胺係按下述製成：作為起始物質使用之5－(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基乙基)－2H－吡唑－3－胺係以類似實例11中之5－[2－(3－甲氧苯基)乙 基]－2H－吡唑－3－胺之方法製成。獲得產物，為黃色油(3.04克，44%產率)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)：δ 2.63－2.79(m,4H),4.40(s,2H),5.18(s,1H),5.95(s,2H),6.66(dd,1H),6.77－6.81(m,2H).MS：m/z 232(MH＋).
實例78
N－[5－[2－(2,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺以類似實例77中之化合物之方法，使用5－胺基－3－[2－(2,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(240毫克，0.69毫莫耳，1當量)作為起始物質而製成，獲得標題化合物，為白色固體(27毫克，9%)；1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.23(s,3H),2.43－2.46(m,4H),2.80－2.88(m,4H),3.26－3.29(m,4H),3.68(s,3H),3.76(s,3H),6.43(s,1H),6.72－6.77(m,2H),6.88(d,1H),6.96(d,2H),7.89(d,2H),10.29(s,1H),12.06(s,1H)MS：m/z 450(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))91%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(2,5－二甲氧基苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係以類似實例77中之5－胺基－3－(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基乙基)吡唑－1－羧酸第三－丁酯之方法，使用5－[2－(2,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(200毫克，0.87毫莫耳，1當量)作為起始物質而製成，獲得標題化合物，為白色固體(283毫克，94%)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 1.60(s,9H),2.61－2.67(m,2H),2.79－ 2.84(m,2H),3.73(s,3H),3.79(s,3H),5.25(s,1H),6.26(s,2H),6.75－6.79(m,1H),6.84(d,1H),6.92(d,1H)
作為起始物質使用之5－[2－(2,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按下述製成：於氮氣下，將氫化鈉(60%，0.240克，6毫莫耳)添加至3－(2,5－二甲氧基苯基)丙酸甲酯(1.125克，5毫莫耳)在無水乙腈(0.314毫升，6毫莫耳)中之1,4－二氧陸圜(25毫升)內之經攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後於回流及氮氣下加熱18小時。在此段時間後，使混合物冷卻至室溫，此時沉澱物形成。添加乙醇(2毫升)，接著為肼單鹽酸鹽(0.686克，10毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經4小時。在此段時間，沉澱物溶解，且出現固體。在過濾後，使反應混合物在真空中濃縮，並於2N HCl與醋酸乙酯(各25毫升)之間作分液處理。使水層以氫氧化銨溶液鹼化至pH 8，以醋酸乙酯萃取，並以MgSO4 脫水乾燥。將其過濾，及在真空中蒸發溶劑，獲得橘色油(0.690克，56%)。
作為起始物質使用之氯化4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯係依照實例61製成。
實例79
N－[5－[2－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 以類似實例77中化合物之方法，使用5－胺基－3－[2－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯(229毫克，0.69毫莫耳，1當量)作為起始物質而製成，獲得標題化合物，為白 色固體(15毫克，5%)；1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 2.26(s,3H),2.72－2.83(m,5H),2.88(t,4H),3.41(t,4H),3.69(s,3H),5.70(s,1H),6.41(s,1H),6.65－6.73(m,2H),6.99(d,2H),7.06(d,1H),7.91(d,2H)[NB：以D4－醋酸添加]MS：m/z 434(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)乙基]吡唑－1－羧酸第三－丁酯係以類似實例77中之5－胺基－3－(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基乙基)吡唑－1－羧酸第丁－丁酯之方法，使用5－[2－(4－甲氧基－2－甲基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(214毫克，0.87毫莫耳，1當量)作為起始物質而製成，獲得標題化合物，為白色固體(256毫克，89%)。
1 H NMR(300.132 MHz,DMSO)δ 1.60(s,9H),2.30(s,3H),2.58－2.64(m,2H),2.76－2.81(m,2H),3.75(s,3H),5.26(s,1H),6.26(s,2H),6.70－6.74(m,1H),6.77(d,1H),7.13(d,1H)
作為起始物質使用之5－[2－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按下述製成：作為起始物質使用之5－[2－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係以類似用以合成實例11中之5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺之方法，使用3－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)丙酸甲酯作為起始物質而製成，獲得5－[2－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺，為紅色固體。MS：m/z 232(MH＋).
作為起始物質使用之氯化4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯係依照實例61製成。
實例80
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]＋2H－吡唑－3－基]－4－(3,5－二甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺係按關於實例94，但自THF(5毫升)中之4－(3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(221毫克，0.84毫莫耳)、5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(244毫克，0.7毫莫耳)及1M NaRMDS(1.13毫升，1.13毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1% 0.880氨之水中之34－54%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(34毫克，10%)；1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.04(6H,d),2.22(2H,t),2.53(2H,d),2.82(2H,t),2.87(4H,s),3.71(1H,e)，3.73(7H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),6.94(2H,d),7.89(2H,d),10.27(1H,s),12.07(1H,s).MS：m/z 464(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
將2,6－二甲基六氫吡(3.43克，30.00毫莫耳)添加至DMSO(10毫升)中之4－氟基苯甲酸乙酯(1.101毫升，7.5毫莫耳)內，於氮氣下溫熱至120℃。將所形成之溶液在120℃下攪拌20小時。使反應混合物冷卻，並蒸發溶劑。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以含有1% 0.880氨之二氯甲烷中之10%甲醇溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(1.490克，76%)，為無色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.15(6H,d),1.37(3H,t),2.39(1H,d), 2.42(1H,d),2.97－3.05(2H,m),3.65－3.69(2H,m),4.33(2H,q),6.84－6.87(2H,m),7.90－7.93(2H,m)－NH未見及.MS：m/z＝264(MH＋).
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例81
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(3,4－二甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,4二甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺係按關於實例94,但自THF(5毫升)中之4－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(221毫克，0.84毫莫耳)、5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(244毫克，0.7毫莫耳)及1M NaHMDS(1.13毫升，1.13毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1% 0.880氫氧化銨之水中之38－58%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(63毫克，19%)；1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 )δ 1.12(3H,d),1.89－1.90(3H,m),2.32(3H,s),2.35－2.40(1H,m),2.64－2.68(1H,m),2.86－2.91(1H,m),2.89(4H,t),3.00(1H,s),3.64－3.68(2H,m),3.74(6H,s),6.32(1H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.94－6.96(2H,m),7.86－7.88(2H,m).MS：m/z 464(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
使1,2－二甲基－六氫吡(0.914克，8.00毫莫耳)與4－氟基苯甲酸乙酯(0.587毫升，4毫莫耳)溶於DMA(6毫升)中。並密封至微波管件中。將反應物於微波反應器中，加熱至150℃， 歷經90分鐘，並冷卻至室溫。蒸發反應混合物，且使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM(含有0.1% 0.880氨)中之5% MeOH溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(3,4二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.380克，36.2%)，為無色蠟狀固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.15(3H,d),1.37(3H,t),2.20－2.25(1H,m),2.34(3H,s),252.37－2.41(1H,m),2.61－2.67(1H,m),2.87－2.92(1H,m),2.99－3.06(1H,m),3.58－3.62(1H,m),3.65－3.70(1H,m),4.33(2H,q),6.83－6.87(2H,m),7.90－7.94(2H,m).MS：m/z＝263(MH＋).
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－1酯係按實例2製成。
實例82
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－碘－苯甲醯胺 於室溫下，將三氟醋酸(3.85毫升，50.02毫莫耳)以一份添加至DCM(10毫升)中之3－(3,5－二甲氧苯乙基)－5－(4－碘基苯甲醯胺基)－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(288毫克，0.5毫莫耳)內。將所形成之溶液攪拌24小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於MeOH(5毫升)中。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用3.5M NH3/甲醇自管柱溶離，且使純溶離份蒸發至乾涸，而得黃褐色固體。以DCM研製固體，獲得標題化合物(58.0毫克，24.3%)，為白色固體；1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.88(4H,s),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.47(1H,s),7.77(2H,d),7.87(2H,d),10.73(1H,s),12.17(1H,s).MSm/z：478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之３－(3,5－二甲氧苯乙基)－5－(4－碘基苯甲醯胺基)－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：將氯化4－碘基苯甲醯(1.332克，5.00毫莫耳)添加至DCM(15毫升)中之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(1.737克，5毫莫耳)與吡啶(0.445毫升，5.50毫莫耳)內。將所形成之懸浮液在25℃下攪拌24小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於EtOAc(25毫升)中，且相繼以水(10毫升)與飽和鹽水(10毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。
使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以5－20% EtOAc在異己烷中之梯度液溶離，使純溶離份蒸發至乾涸，而得3－(3,5－二甲氧苯乙基)－5－(4－碘基苯甲醯胺基)－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(1.187克，41.1%)，為白色固體。1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.70(9H,s),2.95(4H,s),3.78(6H,s),6.32(1H,t),6.42(2H,d),6.91(1H,s),7.64－7.67(2H,m),7.88－7.90(2H,m),11.13(1H,s).MS m/z：478(MH＋).
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例83
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－2－[(3－甲基－1,2－ 唑－3－基)甲胺基]苯甲醯胺 於氮氣下，將NaHMDS(在THF中之1M溶液，0.83毫升，0.828毫莫耳，2.5當量)逐滴添加至5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(90毫克，0.364毫莫耳， 1.1當量)與2－{[(3－甲基異唑－5－基)甲基]胺基}－苯甲酸甲酯(115毫克，0.331毫莫耳，1當量)在THF(4毫升)中攪拌之溶液內。將溶液於室溫下攪拌50分鐘。以飽和NH4 Cl水溶液使溶液淬滅，以水(5毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(3 x 8毫升)萃取。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0－15% MeOH在DCM中之梯度液溶離。蒸發含有產物之溶離份，及藉逆相預備HPLC純化法進一步純化，以MeCN/H2 O＋0.1% TFA之梯度液溶離，獲得標題化合物，為灰白色固體(16毫克，10%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 2.20(s,3H),2.88(s,4H),3.73(s,6H),4.57(s,2H),6.21(s,1H),6.33(t,1H),6.41(bs,1H),6.43(d,3H),6.65(t,1H),6.77(d,1H),7.28－7.34(m,1H),7.75－7.79(m,1H),8.10(bs,1H),10.50(s,1H).MS：m/z 462(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))75%
作為起始物質使用之2－{[(3－甲基異唑－5－基)甲基]胺基}－苯甲酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，將1－(3－甲基異唑－5－基)甲胺(155毫克，1.37毫莫耳，1.2當量)、磷酸鉀(341毫克，1.60毫莫耳，1.4當量)、S－Phos(95毫克，0.230毫莫耳，0.2當量)及Pd2 dba3 (13毫克，0.06毫莫耳，0.05當量)在甲苯(5毫升)中攪拌。添加2－碘基苯甲酸甲酯(300毫克，1.14毫莫耳，1當量)，並將混合物於室溫下攪拌3天，然後在90℃下6小時。使反應混合物冷卻，倒入水(100毫升)中，並以醋酸乙酯(3 x 60毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。以醚研製殘留膠黏油，而造成少量黃色固體之沉澱，將其濾 出。蒸發濾液，且以甲醇再一次研製，並藉過濾移除第二份沉澱物。蒸發濾液，接著藉矽膠管柱層析純化，以DCM溶離。蒸發產物溶離份，而得2－([(3－甲基異唑，5－基)甲基]胺基}－苯甲酸甲酯，為黃色油狀膠質(128毫克，45%產率)；1 H NMR(399.902 MHz,CDCl3 )δ 2.25(s,3H),3.88(s,3H),4.53(d,2H),5.99(s,1H),6.62－6.70(m,2H),7.32－7.38(m,1H),7.92－7.96(m,1H),8.19(t,1H).MS：m/z 247(MH＋)
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2,(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例84
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－6－(4－甲基六氫吡 －1 基)嗒 一3－羧醯胺 於氮氣下，將NaHMDS(1.500毫升，1.50毫莫耳)在THF(1.0M)中之溶液添加至5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H吡唑－1－羧酸第三－丁酯(0.347克，1.0毫莫耳)與6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧酸甲酯(0.284克，1.20毫莫耳)在THF(5.00毫升)中已冷卻至0℃之經攪拌溶液內。
將所形成之溶液於環境溫度下攪拌70分鐘。然後，使混合物於醋酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間作分液處理，以水(1：2)稀釋。濾出固體，獲得粗產物，為白色固體。將其藉預備LCMS純化，使用水(含有0.1% TFA)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.127克，28.1%)，為白色固體；1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 ,CD3 CO2 D)δ 2.69(3H,s),2.89－2.95(4H,m), 3.07－3.08(4H,m),3.75(6H,s),3.92－3.97(4H,m),6.34(1H,s),6.42(3H,s),7.41(1H,d),8.00(1H,d)MS：m/z 452(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))97%
作為起始物質使用之6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧酸甲酯係按下述製成：將6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧醯胺(221毫克，1.00毫莫耳)在氫氧化鈉(2.0M水溶液)(10.000毫升，20.00毫莫耳)中之懸浮液於回流下攪拌3小時，然後，使其冷卻至室溫。藉由添加2M HCl(10毫升)與飽和NaHCO3 ，將反應混合物調整至pH 7。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX2管柱純化。將所要之產物使用甲醇自管柱溶離，並使溶離份蒸發至乾涸，而得6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧酸，為白色固體。使此物質在0℃下懸浮於甲醇(10.00毫升)中，並以二氯化亞硫醯(0.729毫升，10.00毫莫耳)處理，歷經5分鐘期間。將所形成之懸浮液於環境溫度下攪拌18小時。添加碳酸氫鈉溶液，直到鹼性為止，接著，以醋酸乙酯(2 x 75毫升)萃取混合物。將溶液以1－丁醇(100毫升)進一步萃取。合併有機萃液，並蒸發至乾涸，獲得6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧酸甲酯，白色固體，212毫克。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.24(3H,s),2.43(4H,t),3.74(4H,t),3.88(3H,s),7.30(1H,d),7.84(1H,d)MS：m/z 237(MH＋)
作為起始物質使用之6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧醯胺係按下述製成：使6－氯基嗒－3－羧醯胺(0.315克，2毫莫耳)與1－甲基六氫 吡(0.555毫升，5.00毫莫耳)懸浮於2－丙醇(2.000毫升)中，並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中，加熱至130℃，歷經30分鐘，並冷卻至環境溫度。藉過濾收集所形成之沉澱物，以2－丙醇(10毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧醯胺(0.333克，75%)，為白色固體，使用之而無需進一步純化。將粗產物之試樣(100毫克)藉預備LCMS純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得6－(4－甲基六氫吡－1－基)嗒－3－羧醯胺(54毫克)，為白色固體。
1 H NMR(399. 9MHz,DMSO－d6 )δ 2.24(3H,s),2.44(4H,t),3.71(4H,t),7.34(1H,d),7.50(1H,s),7.84(1H,d),8.11(1H,s)MS：m/z 222(MH＋)
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例85
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－3－羧醯胺於氮氣下，將NaHMDS(2.100毫升，2.10毫莫耳)在THF(1.0M)中之溶液添加至5－胺基－3－[2,(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(0.486克，1.4毫莫耳)與2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(0.397克，1.6810毫莫耳)在THF(7.00毫升，冷卻至－20℃)中之經攪拌溶液內，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。將混合物加熱至回 流，歷經90分鐘，然後冷卻至室溫。添加更多NaHMDS(2.100毫升，2.10毫莫耳)，並將混合物攪拌70分鐘。使混合物靜置96小時，接著於醋酸乙酯與2.0M鹽酸水溶液之間作分液處理。分離水層，且以50%氫氧化鈉水溶液鹼化，接著以醋酸乙酯(75毫升)萃取。將有機層以飽和鹽水(50毫升)洗滌，然後以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。將粗產物藉預備LCMS純化，使用水(含有1%氨)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(4.00毫克，0.633%)，為白色固體；1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 ，CD3 CO2 D)δ 2.34(3H,s),2.53(4H,t),2.90(4H,t),3.74(6H,s),3.89(4H,t),6.33(1H,t),6.35(1H,s),6.42(2H,d),8.89(2H,s)MS：m/z 452(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μm))100%
作為起始物質使用之2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：使2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(0.863克，5.0毫莫耳)、N,N－二乙基乙胺(0.697毫升，5.00毫莫耳)及1－甲基六氫吡(0.565毫升，5.09毫莫耳)懸浮於2－丙醇(10.00毫升)中，並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至100℃，歷經10分鐘，並冷卻至室溫。藉過濾收集沉澱物，以EtOH(5毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得2－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(0.405克，34.3%)，為白色固體，使用之而無需進一步純化。
MS：m/z 237(MH＋)
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例86
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]4－(4－甲基六氫吡 －1－羰基)苯甲醯胺 於氮氣下，將NaHMDS之溶液(1M，在THF中)(2.86毫升，2.86毫莫耳)逐滴添加至4－(4－甲基六氫吡－1－羰基)苯甲酸甲酯(0.250克，0.95毫莫耳)與5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(0.397克，1.14毫莫耳)在THF(2毫升)中之經攪拌溶液內，歷經10分鐘期間。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl(25毫升)中，以EtOAc(2 x 25毫升)萃取，以飽和鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物(0.501克)，為黃色膠質。將粗產物藉預備HPLC純化，使用水(含有1%氫氧化銨)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.257克，56.5%)，為黃色固體；1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.21(3H,s),2.25－2.40(4H,m),2.89(4H,s),3.16－3.20(1H,d),3.32(4H,s),3.72(6H,d),6.33(1H,m),6.42－6.44(2H,d),7.46－7.50(2H,d),8.02－8.06(2H,d)MS：m/z 478(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
作為起始物質使用之4－(4－甲基六氫吡－1－羰基)苯甲酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，將氯化草醯(0.533毫升，6.11毫莫耳)逐滴添加 至4－(甲氧羰基)苯甲酸(1克，5.55毫莫耳)在DCM(20毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。於氮氣下逐滴添加DMF(0.05毫升)。將所形成之懸浮液攪拌90分鐘。於氮氣及0℃下，逐滴添加1－甲基六氫吡(0.554毫升，5.00毫莫耳)與吡啶(1.211毫升，14.99毫莫耳)在DCM(15毫升)中之溶液，歷經60分鐘期間。將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，而得粗產物(1.791克)，為暗橘色固體。使固體再溶於DCM中，並以NaHCO3 洗滌。使有機層蒸發至乾涸，而得4－(4－甲基六氫吡－1－羰基)苯甲酸甲酯(0.890克，61.1%)，為橘色膠，其係在靜置時固化。使用之而無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 2.78(4H,s),3.43(4H,s),7.42－7.45(2H,m),8.04－8.06(2H,m)MS：m/z 263(MH＋)
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例87
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]4－(4－丙－2－基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－丙－2－基六氫吡－1－基)苯甲醯胺係按關於實例94，但自THF(5毫升)中之4－(4－丙－2－基－六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(263毫克，0.84毫莫耳)、5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(244毫克，0.7毫莫耳)及1M NaHMDS(1.13毫升，1.13毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純 化，使用乙腈在含有1% 0.880氨之水中之38－58%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(18毫克，5%)；1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.02(6H,d),2.55－2.61(4H,m),2.65－2.76(1H,m),2.89(2H,s),3.21－3.28(4H,s),3.31(2H,s),3.72(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.45(1H,s),6.95(2H,d),7.90(2H,d),10.29(1H,s),12.07(1H,s)MS：m/z 478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(4－丙－2－基－六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯係按下述製成： 將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.014克，0.02毫莫耳)添加至1－異丙基六氫吡(0.151克，1.18毫莫耳)、4－溴基苯甲酸甲酯(0.215克，1毫莫耳)、碳酸鉀(0.193克，1.4毫莫耳)及2－二環己基膦基－2'－(N,N,－二甲胺基)聯苯(0.012克，0.03毫莫耳)在DME(4毫升)中之經脫氧懸浮液內，並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中，加熱至130℃，歷經10分鐘，並冷卻至室溫。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於EtOAc(25毫升)中，並相繼以水(15毫升)與飽和鹽水(15毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之5% MeOH溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－丙－2－基－六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(0.170克，64.8%)，為黃褐色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.09(6H,d),2.66(4H,t),2.73(1H,q),3.34(4H,t),3.86(3H,s),6.84－6.88(2H,m),7.89－7.93(2H,m).MS：m/z 264(MH＋).
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三，丁酯係按實例2製成。
實例88
4－(4－環丙基六氫吡 －1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(4－環丙基六氫吡－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按關於實例94，但自THF(5毫升)中之4－(4－環丙基六氫吡1－基)苯甲酸乙酯(193毫克，0.7毫莫耳)、5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(292毫克，0.84毫莫耳)及1M NaHMDS(1.23毫升，1.23毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉逆相預備HPLC(酸性)純化，使用乙腈在含有0.1% TFA之水中之16－36%梯度液。使純淨溶離份中和，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(40毫克，12%)；1 H NMR(500.13 Mhz,DMSO－d6 ＋d4 醋酸)δ 0.46(2H,d),0.50(2H,d),1.79－1.84(1H,m),2.78(4H,t),2.90(4H,s),3.24－3.31(4H,m),3.75(6H,s),6.32(1H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.94－6.96(2H,m),7.86－7.88(2H,m).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
作為起始物質使用之4－(4－環丙基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：使4－氟基苯甲酸乙酯(0.153毫升，1.04毫莫耳)與1－環丙基六氫吡(0.2637克，2.09毫莫耳)溶於DMA(2毫升)中，並密 封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至150℃，歷經90分鐘，並冷卻至室溫。使反應混合物蒸發，而得褐色膠，其係在靜置時固化。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之10% MeOH(含有0.1%氨水)溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物，為黃色固體。將不純產物藉矽膠管柱層析再一次純化，以0－2.5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－環丙基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.096克，33.6%)，為米黃色固體。
1 H NMR(399.9 Mhz,CDCl3 )δ 0.45－0.52(5H,m),1.36(3H,t),2.75(4H,t),3.29(4H,t),4.32(2H,q),6.84－6.88(2H,m),7.90－7.93(2H,m)m/z(ES＋)(M＋H)＋＝275
作為起始物質使用之1－環丙基六氫吡係按下述製成：－於氮氣下，將4－環丙基六氫吡－1－羧酸第三，丁酯(0.792克，3.50毫莫耳)在1,4－二氧陸圜中之4M HCl(4.37毫升，17.50毫莫耳)內之溶液於室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物，並以醚洗滌，而得粗製1－環丙基六氫吡(0.659克)，為白色固體。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用3.5M NH3/MeOH自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得1－環丙基六氫吡(0.264克，59.7%)，為黃色油。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.25－0.30(2H,m),0.35－0.40(2H,m),1.54－1.60(1H,m),2.43(4H,t),2.60－2.65(4H,t),3.30(1H,s)
作為起始物質使用之4－環丙基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成： 於氮氣下，將MeOH(0.3毫升)、((1－乙氧基環丙基)氧基)三甲基矽烷(2克，11.47毫莫耳)及醋酸(1.051毫升，18.35毫莫耳)添加至六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.068克，5.735毫莫耳)在THF(40毫升)中之經攪拌溶液內。分次添加氰基硼氫化鈉(0.541克，8.60毫莫耳)，歷經10分鐘期間。將所形成之混合物在60℃下攪拌24小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並與水(80毫升)及1M HCl(25毫升)混合。將此溶液以EtOAc(2 x 50毫升)洗滌，使水層以K2 CO3 鹼化，並以EtOAc(2 x 30毫升)萃取。合併有機層，以飽和鹽水(30毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得4－環丙基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.792克，61.1%)，為無色油，其係在靜置時結晶。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.30－0.34(2H,m),0.40－0.44(2H,m),1.41(9H,s),1.60－1.65(1H,m),2.47(4H,t),3.26(4H,t)
實例89
4－(4－環丁基六氫吡 －1－基)－M－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(4－環丁基六氫吡－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按關於實例94，但自THF(5毫升)中之4－(4－環丁基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(202毫克，0.7毫莫耳)、5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(292毫克，0.84毫莫耳)及1M NaHMDS(1.23毫升，1.23毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1% 0.880氨之水中之39－59%梯度液。合併純淨溶離份，且蒸發，獲得標題化合物(21毫克，6%)；1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.61－1.71(2H,m),1.81－1.86(2H,m),1.99－2.02(2H,m),2.38(4H,t),2.75(1H,s),2.85－2.87(4H,m),3.26－3.27(4H,m),3.72(6H,d),6.33(1H,t),6.42－6.43(2H,m),6.45(1H,s),6.95(2H,d),7.90(2H,d),10.29(1H,s),12.07(1H,s).MS＝m/z 490(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
作為起始物質使用之4－(4－環丁基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：使4－氟基苯甲酸乙酯(0.225毫升，1.53毫莫耳)與1－環丁基六氫吡(0.430克，3.07毫莫耳)溶於DMA(3毫升)中，並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至150℃，歷經90分鐘，並冷卻至室溫。反應係未完成，故將其在150℃下再加熱另外1小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0－2.5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－環丁基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.050克，11.31%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.29(3H,t),1.65－1.70(2H,m),1.86(2H,t),2.00(2H,c),2.41(4H,d),2.68－2.75(1H,m),3.27(4H,t),4.25(2H,q),6.79(2H,d),7.85(2H,d).MS＝m/z＝289(MH＋).
作為起始物質使用之1－環丁基六氫吡係按下述製成：－將三氟醋酸(7.84毫升，101.73毫莫耳)添加至4－環丁基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(2.445克，10.17毫莫耳)在DCM(25毫升)中之經攪拌溶液內，於氮氣下冷卻至0℃，並在20℃下 攪拌24小時。使反應混合物蒸發至乾涸，且以DCM(30毫升)稀釋。然後，將其以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)洗滌，及使有機層蒸發至乾涸。產物仍然存在於水層中，故使其以2M NaOH鹼化，並以DCM(3 x 10毫升)與EtOAc(1 x 10毫升)萃取。合併有機溶離份，且蒸發至乾涸，而得1－環丁基六氫吡(0.430克，30.1%)。1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.60－1.67(2H,m),1.72，1.80(2H,m),1.93－1.97(2H,m),2.25(4H,s),2.57－2.60(1H,d),2.82(4H,t)
作為起始物質使用之4－環丁基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：於氮氣下，將水(0.3毫升)、環丁酮(2.000克，28.53毫莫耳)及醋酸(3.48毫升，60.86毫莫耳)添加至六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(3.54克，19.02毫莫耳)在THF(40毫升)中之經攪拌溶液內。分次添加氰基硼氫化鈉(1.793克，28.53毫莫耳)，歷經10分鐘期間。將所形成之混合物在60℃下攪拌19小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並與水(80毫升)及1M HCl(25毫升)混合。將溶液以EtOAc(2 x 50毫升)洗滌，以K2 CO3 鹼化，並以EtOAc(2 x 30毫升)萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得純4－環丁基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(2.445克，53.5%)，為無色油。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.40(9H,s),1.60－1.65(2H,m),1.75－1.80(1H,m),1.90－2.00(2H,m),2.17(1H,t),2.65－2.75(1H,m),3.30(4H,d).MS＝m/z 241(MH＋).
實例90
4－(4－乙醯基六氫吡 －1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(4－乙醯基六氫吡－1，基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按關於實例94，但自THF(5毫升)中之4－(4－乙醯基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(221毫克，0.84毫莫耳)、5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(244毫克，0.7毫莫耳)及1M NaHMDS(1.13毫升，1.13毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1% 0.880氨之水中之31－51%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(3毫克，1.0%)；1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.06(3H,s),2.78(4H,s),3.28(2H,s)3.25(2H,t),3.49－3.56(4H,m),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.45(1H,s),6.99(2H,d),7.92(2H,d),10.32(1H,s),12.08(1H,s).
MS：m/z 478(MH＋).
制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
於氮氣下，將1－乙醯基六氫吡(0.308克，2.40毫莫耳)、4－溴基苯甲酸甲酯(0.430克，2毫莫耳)、三－正磷酸鉀(0.594克，2.80毫莫耳)、2－二環已基膦基－2',6'－二甲氧基－1,1'－聯苯(0.164克，0.40毫莫耳)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.092克，0.10毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之經脫氧懸浮液在100℃下攪拌，歷經24小時期間。過濾已冷卻之反應混合物，並蒸發，而得粗產物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0－5%MeOH在DCM中之梯度液溶離，使純溶離份蒸發至乾涸，而 得4－(4－乙醯基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(0.295克，56.2%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 2.07(3H,s),3.24－3.30(4H,m),3.56(2H,t),3.70－3.72(2H,m),3.80(3H,s),6.78－6.81(2H,m),7.85－7.89(2H,m).MS：m/z 263(MH＋).
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例91
N－[5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(4－甲磺醯基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 將甲酸(5毫升，130.36毫莫耳)與N－(1－第三－丁基－3－(3－甲氧基苯乙基)－1H－吡唑－5－基)－4－(4－(甲磺醯基)六氫吡－1－基)苯甲醯胺(255毫克，0.47毫莫耳)之溶液在85℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻，並蒸發至乾涸。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1% 0.880氨之水中之36－46%梯度液。合併純淨溶離份，且蒸發，獲得標題化合物(43.0毫克，18.82%)，為白色固體；1 H NMR(499.9 MHz,DMSOd6 ＋CD3 CO2 D)δ 2.87(3H,s),2.88－2.92(4H,m),3.28－3.32(4H,m),3.39－3－42(4H,m),3.73(3H,s),6.30(1H,s),6.71－6.74(1H,m),6.77(1H,s),6.80(2H,d),6.94－6.98(2H,m),7.16(1H,t),7.85－7.89(2H,m).MS：m/z＝484(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))97%
作為起始物質使用之N－(1－第三－丁基－3－(3－甲氧基苯乙基)－1H－吡唑－5－基)－4－(4－(甲磺醯基)六氫吡－1－基)苯甲醯胺係 按下述製成：將氯化甲烷磺醯(0.042毫升，0.55毫莫耳)，在0℃下，添加至N－(1－第三－丁基－3－(3－甲氧基苯乙基)－1H－吡唑－5－基)－4－(六氫吡－1－基)苯甲醯胺(0.231克，0.5毫莫耳)與N,N－二乙基乙胺(0.077毫升，0.55毫莫耳)在DCM(4毫升)中之溶液內。將所形成之溶液在20℃下攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉(10毫升)稀釋反應混合物，過濾，及將固體以DCM(2 x 10毫升)洗滌。合併有機層，並以水(20毫升)與飽和鹽水(20毫升)洗滌。使有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0－5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得N－(1－第三－丁基－3－(3－甲氧基苯乙基)－1H－吡唑－5－基)－4－(4－(甲磺醯基)六氫吡－1－基)苯甲醯胺(0.255克，94%)，為白色固體。MS：m/z＝540(MH＋).
N－(1－第酸－丁基－3－(3－甲氧基苯乙基)－1H－吡唑－5－基)－4－(六氫吡－1－基)苯甲醯胺係按下述製成：於氮氣下，將三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(6.25毫升，12.50毫莫耳)，在4℃下，逐滴添加至1－第三－丁基－3－(3－甲氧基苯乙基)－1H－吡唑－5－胺(1.367克，5.00毫莫耳)與4－(六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(1.171克，5毫莫耳)在甲苯(20毫升)中之經攪拌溶液內，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在20℃下攪拌18小時。以甲醇(20毫升)使反應混合物淬滅，過濾，及蒸發，而得黃褐色固體。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% MeOH在DCM與0.1%氨中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得N－(1－第三－丁基－3－(3－甲氧基苯乙基)－ 1H－吡唑－5－基)－4－(六氫吡－1－基)苯甲醯胺(0.520克，22.53%)，為白色固體。
1 H HMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.59(9H,s),2.81－2.91(4H,m),2.96－2.99(4H,m),3.23(3H,t),3.25－3.42(1H,m),3.72(3H,s),6.17(1H,s),6.64－6.68(1H,m),6.73(1H,t),6.78(1H,d),6.84－6.88(2H,m),7.12(1H,t),7.38(1H,s),7.67－7.71(2H,m).
將六氫吡(17.23克，200.00毫莫耳)添加至DMSO(50毫升)中之4－氟基苯甲酸乙酯(7.34毫升，50毫莫耳)內，於氮氣下溫熱至120℃。將所形成之溶液在120℃下攪拌20小時。使反應混合物冷卻，並蒸發溶劑。使產物於飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)與醋酸乙酯(100毫升)之間作分液處理。將其以醋酸乙酯(2 x 75毫升)萃取，以鹽水溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以含有0.1% 0.880氨之二氯甲烷中之10%甲醇溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得產物，為固體。將不溶性固體在DCM(500毫升)中配成漿液，並攪拌1小時。將此溶液過濾，且使有機溶液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得大部份產物，為固體。合併固體，獲得4－(六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(9.53克，81%)。1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.28－1.32(3H,m),2.94－2.96(4H,m),3.20－3.22(4H,m),4.26(2H,q),6.77－6.81(2H,m),7.84－7.87(2H,m).MS：m/z＝236(MH＋)
5－[2－(3－甲氧苯基)乙基]－2－第三－丁基－吡唑－3－胺係按實例13中所概述製成。
實例92
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(1－甲基－4－六氫吡啶基)苯甲醯胺 於氮氣下，將NaHMDS之溶液(1M，在THF中)(5.91毫升，5.91毫莫耳)逐滴添加至4－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.4594克，1.97毫莫耳)與5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(0.821克，2.36毫莫耳)在THF(4毫升)中之經攪拌溶液內，歷經10分鐘期間。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl(25毫升)中，以EtOAc(2 x 25毫升)萃取，以飽和鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物(1.0719克)，為橘色膠質。將粗產物藉預備HPLC純化，使用水(含有1%NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.142克，16.08%)，為白色固體；1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.64－1.78(4H,m),1.97－2.01(2H,m),2.22(3H,s),2.53－2.58(1H,m),2.88－2.91(6H,m),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42－6.44(3H,m),7.35(2H,d),7.93(2H,d),10.57(1H,s),12.08(1H,s)MS：m/z 449(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，將水(0.2毫升)、聚甲醛(0.470克，15.64毫莫耳)及醋酸(0.895毫升，15.64毫莫耳)添加至氯化4－(4－(甲氧羰基)苯基)六氫吡錠(1克，3.91毫莫耳)在THF(20毫升)中之經攪 拌懸浮液內。分次添加氰基硼氫化鈉(0.369克，5.87毫莫耳)，歷經10分鐘期間。將所形成之混合物在60℃下攪拌19小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並與水(20毫升)及1M HCl(5毫升)混合。將溶液以EtOAc(2 x 15毫升)洗滌，以K2 CO3 鹼化，並以EtOAc(2 x 15毫升)萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得純4－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.459克，50.4%)，為無色油，其係在靜置時結晶。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.63－1.72(2H,m),1.73－1.77(2H,m),1.96－2.03(2H,m),2.21(3H,s),2.87－2.90(2H,m),3.85(3H,s),4.30－4.31(1H,m),7.40(2H,d),7.88－7.91(2H,m)
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例93
4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按關於實例94，但自THF(5毫升)中之4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)苯甲酸甲酯(193毫克，0.7毫莫耳)、5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(292毫克，0.84毫莫耳)及1M NaHMDS(1.23毫升，1.23毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1% 0.880氨之水中之33－53%梯度液。合併純淨溶離份，且蒸發，獲 得標題化合物(34毫克，10%)1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.37－1.41(1H,m),1.67－1－77(2H,m),1.84－1.88(1H,m),1.99－2.06(1H,m),2.09(1H,t),2.18－2.25(1H,m),2.80－2.84(1H,m),2.87(4H,s),3.01－3.06(2H,m),3.73(6H,s),3.80－3.83(1H,m),3.96－3.98(1H,m),6.33(1H,t),6.42－6.45(3H,m),6.97(2H,d),7.90(2H,d),10.28(1H,s),12.07(1H,s)
MS＝m/z 476(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
作為起始物質使用之4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)苯甲酸甲酯係按下述製成： 於氮氣下，將4－碘基苯甲酸甲酯(2.076克，7.92毫莫耳)、碳酸銫(5.16克，15.85毫莫耳)、2－乙醯基環已酮(0.209毫升，1.58毫莫耳)及碘化銅(I)(0.075克，0.40毫莫耳)添加至1,2,3,4,6,7,8,8a－八氫吡咯并[1,2－a]吡(1克，7.92毫莫耳)在DMF(20毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之懸浮液在90℃下攪拌20小時。使反應混合物蒸發至乾涸，且再溶於甲醇與水之混合物中。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用3.5MNH3/MeOH自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(1.243克，60.2%)，為褐色膠質。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.33－1.43(1H,m),1.57－1.79(3H,m),1－81－1.89(1H,m),1.99－2.03(1H,m),2.07(1H,q),2.16－2.23(1H,m),2.56 (1H,t),2.83－2.95(2H,m),3.00－3.05(2H,m),3.06－3.09(1H,m),3.75－3.78(3H,m),3.86(1H,t),3.98－4.01(1H,m),6.98－7.02(2H,m),7.77－7.80(2H,m).MS＝m/z 261(MH＋).
實例94
4－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 於0℃及氮氣下，將NaHMDS在THF中之1M溶液(1.13毫升，1.05毫莫耳)添加至5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(244毫克，0.7毫莫耳)與4－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)苯甲酸甲酯(231毫克，0.84毫莫耳)在THF(5毫升)中之經攪拌溶液內，歷經5分鐘。將反應混合物於0℃下再攪拌5分鐘，然後在20℃下攪拌18小時。添加另外量之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(80毫克，0.23毫莫耳)與THF中之1M NaHMDS(1.13毫升，1.13毫莫耳)。將反應混合物再攪拌3小時。以飽和氯化銨(20毫升)使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將萃液以飽和鹽水溶液(15毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發，而得粗產物。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1%0.880氫氧化銨之水中之38－58%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(32毫克，9%)；1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 )δ 1.25(1H,s),1.62(2H,t),1.72(1H,d),1.93－1.95(2H,m),2.19－2.20(1H,m),2.44(1H,s),2.81(3H,a),2.87(4H,s),3.28(1H,s),3.69(1H,s),3.72(6H,s),3.77(1H,d),6.33(1H,t),6.42 (2H,d),6.44(1H,s),6.96(2H,d),7.89(2H,d),10.29(1H,s),12.07(1H,s).MS：m/z 490(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
作為起始物質使用之4－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：使2,3,4,6,7,8,9,9a－八氫－1H－吡啶并[1,2－a]吡(5克)在甲醇與水之混合物(1：1)中之溶液藉離子交換層析法，使用SCX管柱轉化成自由態鹼。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(1.5224克，10.86毫莫耳)，為黃色固體。
於氮氣下，將4－碘基苯甲酸甲酯(2.84克，10.86毫莫耳)、碳酸銫(7.07克，21.71毫莫耳)、2－乙醯基環已酮(0.286毫升，2.17毫莫耳)及碘化銅(I)(0.103克，0.54毫莫耳)添加至2,3,4,6,7,8,9,9a－八氫－1H－吡啶并[1,2－a]吡(1.5224克，10.86毫莫耳)在DMF(30毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之懸浮液在90℃下攪拌20小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並溶於甲醇中。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用3.5M NH3/MeOH自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得褐色膠質。使其藉矽膠管柱層析再一次純化，以DCM中之5% MeOH(含有0.1%氫氧化銨)溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.503克，16.8%)，為橘色固體。1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.29－1.33(1H, m),1.26－1.40(1H,m),1.62(1H,d),1.64(1H,d),1.65－1.68(1H,m),1.69(1H,s),1.80－1.82(1H,m),2.04－2.10(2H,m),2.32－2.39(1H,m),2.61(1H,d),2.89(2H,d),3.01－3.08(1H,m),3.58－3.63(1H,m),3.70－3.75(1H,m),3.86(3H,s),6.83－6.87(2H,m),7.89－7.93(2H,m).MS m/z＝275(MH＋).
實例95
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－[(4－甲基六氫吡 －1－基)甲基]苯甲醯胺 於氮氣下，將NaHMDS之溶液(1M，在THF中)(2.83毫升，2.83毫莫耳)逐滴添加至4－((4－甲基六氫吡－1－基)甲基)苯甲酸甲酯(0.351克，1.41毫莫耳)與5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(0.589克，1.70毫莫耳)在THF(3毫升)中之經攪拌溶液內，歷經10分鐘期間。添加DVA(3毫升)。將所形成之溶液於室溫下攪拌60小時。逐滴添加另一液份之NaHMDS(1.415毫升，1.415毫莫耳)，並將溶液於室溫下再攪拌90分鐘。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl(25毫升)中，以EtOAc(2 x 25毫升)萃取，以飽和鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物(0.8776克)，為橘色膠質。將粗產物藉預備HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.034克，5.19%)，為白色固體；1 H NMR(500.0 MHz,DMSO－d6 )δ 2.18(3H,s),2.34－2.37(2H,m),3.54(2H,s),3.73(3H,s),6.32－6－33(1H,t),6.41－6.42(2H,d),7.38－7.39(1H,d),7.90－7.92(1H,d),10.02(1H,s),11.79(1H,s)MS：m/z 464(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－((4－甲基六氫吡－1－基)甲基)苯甲酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，將(三甲基矽烷基)重氮甲烷之溶液((0.611毫升，3.84毫莫耳)2.0M，在***中)逐滴添加至4－((4－甲基六氫吡－1－基)甲基)苯甲酸(0.75克，3.20毫莫耳)在甲苯(21毫升)與甲醇(7毫升)中之經攪拌懸浮液內，歷經10分鐘期間。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌3小時。逐滴添加另一液份之(三甲基矽烷基)重氮甲烷(1.222毫升，7.68毫莫耳)，並將溶液於室溫下再攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，而得粗產物(0.723克)，為白色固體。使其溶於DCM中，並濾出不溶物。使濾液蒸發至乾涸，而得粗產物。使其再一次溶於DCM中，並濾出更多不溶物，而得4－((4－甲基六氫吡－1－基)甲基)苯甲酸甲酯(0.351克，44.2%)，使用之而無需純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 2.60－2.61(3H,m),2.77(4H,t),2.99(4H,s),3.58(1H,s),3.62(1H,s),3.85(2H,d),7.29－7.38(2H,m),7.92－7.80(2H,m)MS：m/z 249(MH＋)
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例96
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－4－(3,4,5－三甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－3－基]－(3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺係按照如關於實例94之程序，但 自THF(5毫升)中之4－(3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(310毫克，0.86毫莫耳)、5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯(225毫克，0.65毫莫耳)及1M NaHMDS(2.59毫升，2.59毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉逆相預備HPLC(鹼性)純化，使用乙腈在含有1% 0.880氨之水中之38－58%梯度液。採取純淨溶離份，並蒸發，獲得標題化合物，為白色固體(23毫克，5.6%)；1 H NMR(399.99 MHz,CDCl3 )δ 1.09(6H,d),2.17－2.28(2H,m),2.22(3H,s),2.56(2H,t),2.81－2.90(4H,m),3.48(2H,d),3.68(6H,s),6.22(1H,t),6.28(2H,s),6.56(1H,s),6.78(2H,d),7.68(2H,d),8.86(1H,s),9.65(1H,s.)MS：m/z 464(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：將異丙醇鈦(IV)(0.598毫升，2.00毫莫耳)添加至乙醇(5毫升)中之4－(3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.262克，1毫莫耳)與聚甲醛(0.120克，4.00毫莫耳)內。將所形成之溶液在氮氣及60℃下攪拌30分鐘。使其冷卻至20℃，並以一份添加硼氫化鈉(0.095克，2.5毫莫耳)。將溶液在60℃下加熱24小時。以0.880氨(0.5毫升)使反應混合物淬滅，過濾，以***(2 x 5毫升)洗滌，及蒸發有機萃液。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0－5% MeOH在含有0.1%氨之DCM中之梯度液溶離。使溶離份蒸發至乾涸，而得油狀物。使其溶於乙腈(20毫升)中，添加聚合體所承載之異氰酸酯樹脂(1毫莫耳 /克，2克)，並將此懸浮液攪拌過夜。濾出樹脂，及使溶液蒸發至乾涸，獲得4－(3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.310克，112%)，為白色固體。MS：m/z 278(MH＋).
作為起始物質使用之5－胺基－3－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－1H－吡唑－1－羧酸第三－丁酯係按實例2製成。
實例97
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,4－二甲基六氫吡 －1－基)噻吩一2－羧醯胺 將甲苯中之2M三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)，在80℃及氮氣下，逐滴添加至5－(3,4二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.268克，1毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽(0.286克，1.00毫莫耳)在甲苯(7.14毫升)中之經攪拌溶液內，歷經4小時，然後在70℃下，歷經18小時。將醋酸乙酯(5毫升)添加至反應混合物中，接著為酒石酸鉀鈉之溶液(5毫升，20%水溶液)。添加更多醋酸乙酯(50毫升)與水(25毫升)，並經過矽藻土過濾混合物。將濾液轉移至分液漏斗，且移除水層。以飽和鹽水洗滌醋酸乙酯層，然後以硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，蒸發溶劑，獲得粗產物，為黃色膠質。將粗產物藉預備LCMS純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.036克，7.63%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 )δ 1.07(3H,d),2.26－3.12(4H,m),3.38－3.47(3H,m),3.78(6H,s),5.09(2H,s),5.55(1H,s),6.17(1H,d), 6.45(1H,s),6.61(2H,d),7.64(1H,s).MS：m/z 472(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽係按實例12製成。
作為起始物質使用之5－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯係按下述製成：於20℃及氮氣下，將醋酸鈀(II)(0.112克，0.50毫莫耳)添加至5－溴基噻吩－2－羧酸乙酯(0.571克，5毫莫耳)、1,2－二甲基－六氫吡(1.175克，5毫莫耳)、外消旋－2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘(0.311克，0.50毫莫耳)及碳酸銫(2.281克，7.00毫莫耳)在甲苯(50.0毫升)中之混合物內。將所形成之懸浮液在110℃下攪拌23小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX2管柱純化。使粗製物質溶於甲醇中。然後施加至管柱。將所要之產物使用甲醇中之2M NH3自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為褐色油。使此物質藉矽膠管柱層析進一步純化，以1至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得5－(3,4二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.640克，47.7%)，為淡褐色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.11－1.13(3H,m),1.33(3H,t),2.24－2.29(1H,m),2.33(3H,s),2.37－2.44(1H,m),2.73(1H,d),2.82－2.87(1H,m),3.08－3.14(1H,m),3.36－3.40(1H,m),3.43－3.48(1H,m),4.28(2H,q),6.01(1H,d),7.54(1H,d)MS：m/z 269(MH＋)
實例98
4－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[3,5－二甲氧基 苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 於氮氣下，將三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(0.853毫升，1.71毫莫耳)逐滴添加至5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(0.170克，0.68毫莫耳)與4－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)苯甲酸甲酯(0.187克，0.68毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之經攪拌溶液內，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。反應係不完全，故逐滴添加另外之三甲基鋁(0.853毫升，1.71毫莫耳)，歷經5分鐘期間，並將溶液在60℃下攪拌4小時。使反應混合物冷卻，且倒入丙酮(50毫升)中，以潮濕亞硫酸鈉使反應淬滅，過濾，及蒸發至乾涸。將粗產物藉預備HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.105克，31.3%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 )δ 1.21－1.26(1H,m),1.30－1.33(1H,m),1.53－1.57(1H,m),1.63(1H,d),1.65(1H,d),1.76(1H,d),1.98(1H,d),1.98－2.03(1H,m),2.22－2.27(1H,m),2.55(1H,d),2.79(1H,t),2.83(2H,d),3.68－3.70(1H,m),3.78(7H,s),5.10(2H,s),5.67(1H,s),6.46(1H,t),6.61－6.62(2H,m),6.97(2H,d),7.84(2H,d),10.20(1H,s),11.15(1H,s).MS：m/z 492(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：將2,3,4,6,7,8,9,9a－八氫－1H－吡啶并[1,2－a]吡二鹽酸鹽(5克) 在甲醇(20毫升)與水(10毫升)中之溶液藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得2,3,4,6,7,8,9,9a－八氫－1H－吡啶并[1,2－a]吡(1.5224克，10.86毫莫耳)，為黃色固體。
於氮氣下，將4－碘基苯甲酸甲酯(2.84克，10.86毫莫耳)，碳酸銫(7.07克，21.71毫莫耳)、2－乙醯基環已酮(0.286毫升，2.17毫莫耳)及碘化銅(I)(0.103克，0.54毫莫耳)添加至2,3,4,6,7,8,9,9a－八氫－1H－吡啶并[1,2－a]吡(1.5224克，10.86毫莫耳)在DMF(30毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之懸浮液在90℃下攪拌20小時。使反應混合物蒸發至乾涸。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用3.5M NH3/MeOH自管柱溶離，及使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為不純褐色膠質。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之5% MeOH、0.1%氨水溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.681克，22.87%)，為橘色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.29－1.33(1H,m),1.26－1.40(1H,m),1.62(1H,d),1.64(1H,d),1.65－1.68(1H,m),1.69(1H,s),1.80－1.82(1H,m),2.04－2.10(2H,m),2.32－2.39(1H,m),2.61(1H,d),2.89(2H,d),3.01－3.08(1H,m),3.58－3.63(1H,m),3.70－3.75(1H,m),3.86(3H,s),6.83－6.87(2H,m),7.89－7.93(2H,m).MS：m/z 275(MH＋).
實例99
4－(1－環丙基六氫吡啶－4－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 於氮氣下，將甲苯(10毫升)中之4－(1－環丙基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.259克，1毫莫耳)、5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.247克，1.00毫莫耳)以三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)在甲苯中之2M溶液處理。將反應混合物在60℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻，並以甲醇(40毫升)使反應淬滅，且以2N HCl(1毫升)酸化。將粗製反應混合物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將粗產物使用7MNH3/MeOH自管柱溶離，及使溶離份蒸發至乾涸。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 2.5M氨/甲醇在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，且產物係自DCM/***結晶，獲得標題化合物(0.170克，35.8%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.31－0.33(2H,m),0.43－0.45(2H,m),1.58－1.66(3H,m),1.74(1H,d),1.77(1H,s),2.25－2.30(2H,m),2.55(1H,d),2.88(4H,s),3.05(2H,d),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.47(1H,s),7.34(2H,d),7.92(2H,d),10.54(1H,s),12.13(1H,s).MS：m/z 475(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1－環丙基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：使4－六氫吡啶－4－基苯甲酸甲酯(1.279克，5毫莫耳)溶於THF(15毫升)與甲醇(1毫升)之混合物中。添加[(1－乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷(2.001毫升，10.00毫莫耳)，接著為醋酸(0.916毫升，16.00毫莫耳)。添加DCM(15.00毫升)，以幫助溶解。分次添加固體氰基硼氫化鈉(0.471克，7.50毫莫耳)，歷 經5分鐘。將反應物在60℃下攪拌18小時。使其冷卻，以飽和氯化銨溶液(5毫升)使反應淬滅，以甲醇(20毫升)稀釋，並藉離子交換層析法，使用SCX管柱部份純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得油狀物。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之5% MeOH溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.548克，42.3%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.42－0.50(4H,m),1.60－1.65(2H,m),1.70－1.75(1H,m),1.80－1.85(2H,m),2.25－2.32(2H,m),2.55－2.61(1H,m),3.15－3.18(2H,m),3.89(3H,s),7.27－7.30(2H,m),7.94－7.97(2H,m).MS：m/z 260(MH＋).
4－六氫吡啶－4－基苯甲酸甲酯係按下述製成：使4－(六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(5.0克，17毫莫耳)藉離子交換層析法，使用SCX管柱轉化成自由態鹼。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(4.20克，95%)，為白色固體。MS：m/z 260(MH＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例100
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡 －1－基]苯甲醯胺 於氮氣下，將三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(1.875毫升，3.75毫莫耳)，在20℃下，逐滴添加至4－((3R,5S)－3,5－二甲基六 氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.394克，1.50毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(0.374克，1.5毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之經攪拌懸浮液內，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在60℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻，並經由以丙酮(100毫升)稀釋使反應淬滅，且分次添加過量潮濕亞硫酸鈉。將其攪拌60分鐘。濾出所形成之固體，以DCM中之10%甲醇洗滌。蒸發濾液，獲得粗產物。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 2M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.287克，41.1%)，為白色固體。1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 )δ 1.08(6H,d),2.31(2H,t),3.70－3.73(2H,m),3.78(6H,s),5.10(2H,s),5.64(1H,s),6.46(1H,t),6.62(2H,d),6.95－6.97(2H,m),7.83－7.85(2H,m),10.21(1H,s),11.09(1H,s).MS：m/z 466(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成。
將(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡(6.85克，60.00毫莫耳)添加至DMSO(40毫升)中之4－氟基苯甲酸乙酯(2.201毫升，15毫莫耳)內，於氮氣下溫熱至120℃。將所形成之溶液在120℃下攪拌20小時。使反應混合物冷卻，並蒸發溶劑。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10%甲醇在含有1% 880氨之二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(2.83克，71.9%)，為褐色油。1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.15(6H,d),1.37(3H,t),2.38(1H,d),2.41(1H,d),2.96－3.04 (2H,m),3.65－3.69(2H,m),4.33(2H,q),6.84－6.87(2H,m),7.89－7.93(2H,m).MS：m/z263(MH＋).
5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺係按下述製成：將MP－碳酸酯(2.74毫莫耳/克)(12.00克，32.88毫莫耳)添加至甲醇(200毫升)與水(20毫升)中之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽(5克，17.50毫莫耳)內。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物，並將MP－碳酸酯以DCM中之10% MeOH洗滌，使其蒸發至乾涸，而得5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(2.94克，67.5%)，為橘色蠟狀固體。1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 3.74(6H,s),4.76(1H,s),4.97(2H,s),6.42(1H,t),6.55(2H,d).
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽係按實例12製成。
實例101
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,4－二甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺係按照關於實例100之程序，但自4－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.394克，1.50毫莫耳)、5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(0.374克，1.5毫莫耳)及甲苯中之2M三甲基鋁(1.875毫升，3.75毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 2M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.301克，43.1%)，為白色固體。1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 )δ 1.06－1.10(3H,m),2.22－2.30(1H,m),2.20－2.63(4H,m),2.61－2.65(1H,m),2.83－2.86(1H,m),2.96－3.02(1H,m),3.63－3.70(2H,m),3.78(6H,s),5.11(2H,s),5.66(1H,s),6.46(1H,t),6.62(2H,d),6.96－6.98(2H,m),7.83－7.86(2H,m),10.15(1H,s),11.07(1H,s).MS：m/z 466(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))98%
作為起始物質使用之4－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：
使1,2－二甲基六氫吡(2.284克，20.00毫莫耳)與4－氟基苯甲酸乙酯(1.467毫升，10毫莫耳)溶於DMA(12毫升)中，並密封於微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至150℃，歷經90分鐘，並冷卻至室溫。將反應混合物在150℃下再加熱30分鐘，並冷卻至室溫。蒸發反應混合物，且將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以具有0.1% 0.880氨之DCM中之5% MeOH溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(3,4二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.853克，32.5%)，為無色蠟狀固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.14(3H,d),1.37(3H,t),2.20－2.25(1H,m),2.33(3H,e),2.34－2.41(1H,m),2.62(1H,t),2.87－2.91(1H,m),2.99－3.05(1H,m),3.57－3.62(1H,m),3.65－3.70(1H,m),4.33(2H,q)，6.83－6.87(2H,m),7.90－7.94(2H,m).MS：m/z 263.
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺係按實例100製成。
實例102
4－[5－[[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]噻 吩基]六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯 於20℃及氮氣下，將甲苯中之2M三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)逐滴添加至4－(5－(甲氧羰基)噻吩－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.326克，1毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.247克，1.00毫莫耳)在甲苯(7.14毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物在20℃下攪拌20小時。使溫度增加至60℃，並將反應混合物攪拌20小時，然後使其冷卻。以丙酮(10毫升)稀釋反應混合物，並以潮濕固體亞硫酸鈉使反應淬滅。將混合物攪拌30分鐘，接著添加10%甲醇在DCM中之溶液(10毫升)，並將混合物再攪拌30分鐘。過濾此懸浮液，且以DCM之10%甲醇(20毫升)洗滌固體；蒸發合併之濾液，獲得黃色包沫物。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以1至10% 2M氨/甲醇在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物。將其藉預備HPLC進一步純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得4－[5－[[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]噻吩－2－基]六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.272克，50.2%)，為白色乾膜。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 )δ 1.46(9H,s),2.89－2.90(6H,m),3.22(4H,t),3.52(4H,t),3.75(6H,s),6.18(1H,d),6.27(1H,s),6.34(1H,t),6.42－6.42(2H,m),7.72(1H,d),9.81(1H,s),11.71(1H,s)；MS：m/z 5 42(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))98%
作為起始物質使用之4－(5－(甲氧羰基)噻吩－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：將醚中之2.0M(三甲基矽烷基)重氮甲烷溶液(0.525毫升，1.05毫莫耳)逐滴添加至5－[4－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡－1－基]噻吩－2－羧酸(0.312克，1毫莫耳)在甲醇(2.000毫升)中之經攪拌溶液內，並將混合物於環境溫度下攪拌20小時。添加更多醚中之2.0M(三甲基矽烷基)重氮甲烷溶液(0.500毫升，1.00毫莫耳)，並將混合物攪拌2小時。蒸發混合物，且將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以1至3% EtOAc在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.141克，43.2%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MUz,CDCl3 )δ 1.48(9H,s),3.22(4H,t),3.58(4H,t),3.82(3H,s),6.06(1H,d),7.55(1H,d).MS：m/z 327(MH＋)
作為起始物質使用之5－[4－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡－1－基]噻吩－2－羧酸可藉由文獻(Stokes,Elaine Sophie Elizabeth；Maring,Michael James；Gibson,Keith Hopkinson.作為組織蛋白脫乙醯酶抑制劑之醯胺類之製備.WO2003/092686)中所述之方法製成。
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例103
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺 N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－甲基六 氫吡啶－4－基)苯甲醯胺係按照如關於實例159之程序，但自4－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.25克，1.07毫莫耳)、5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(0.267克，1.07毫莫耳)及甲苯中之2M三甲基鋁(2.14毫升，4.29毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至8%2.5M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，再溶於DCM中，以醚研製，並蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.225克，46.5%)，為白色固體。1 H NNR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.69(1H,d),1.73(2H,d),1.77(1H,s),1.95－2.02(2H,m),2.21(3H,s),2.88(2H,d),3.76(6H,s),5.09(2H,s),5.62(1H,s),6.45(1H,s),6.60(2H,s),7.41－7.42(2H,m),7.89－7.91(2H,m),10.85(1H,s),11.58(1H,s).MS：m/z 451(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，將水(0.4毫升)、聚甲醛(0.742克，24.71毫莫耳)及醋酸(1.415毫升，24.71毫莫耳)添加至氯化4－六氫吡啶－1－吡錠－4－基苯甲酸甲酯(1.58克，6.18毫莫耳)在THF(40毫升)中之經攪拌懸浮液內。分次添加氰基硼氫化鈉(0.582克，9.27毫莫耳)，歷經10分鐘期間。將所形成之混合物在60℃下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並與水(30毫升)及1M HCl(10毫升)混合。以醋酸乙酯(2 x 25毫升)洗滌溶液，以固體碳酸鉀鹼化，及醋酸乙酯(2 x 25毫升)萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得純4－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.784克，54.4%)，為無色油，其係在靜置時固化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.62－1.71(2H,m),1.72－1.74(2H,m),1.95－2.02(2H,m),2.21(3H,s),2.54－2.59(1H,m),2.88(2H,d),3.85(3H,s),7.39－7.42(2H,m),7.88－7.91(2H,m).MS：m/z 234(MH＋).
實例104
4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按照如關於實例159之程序，但自4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯井[2,1－]c吡－2－基)苯甲酸甲酯(0.25克，0.96毫莫耳)、5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(0.239克，0.96毫莫耳)及甲苯中之2M三甲基鋁(1.2毫升，2.4毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉預備HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.124克，27%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.37－1.44(1H,m),1.67－1.74(2H,m),1.83－1.89(1H,m),1.99－2.04(1H,m),2.08(1H,q),2.18－2.25(1H,m),2.82－2.89(1H,m),3.01－3.06(2H,m),3.75(6H,s),3.85(1H,d),3.99－4.02(1H,m),5.08(2H,s),5.57(1H,s),6.44(1H,s),6.59－6.60(2H,m),7.04(2H,d),7.85(2H,d),10.61(1H,s),11.49(1H,s).MS：m/z 478(MH＋).抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，將4－碘基苯甲酸甲酯(2.076克，7.92毫莫耳)、碳酸銫(5.16克，15.85毫莫耳)、2－乙醯基環已酮(0.209毫升，1.58毫莫耳)及碘化銅(I)(0.075克，0.40毫莫耳)添加至1,2,3,4,6,7,8,8a－八氫吡咯并[1,2－a]吡(1克，7.92毫莫耳)在DMF(20毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之懸浮液在90℃下攪拌20小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於甲醇與水之混合物中。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用3.5M NH3/MeOH自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)苯甲酸甲酯(1.243克，60.2%)，為褐色膠質。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.33－1.43(1H,m),1.57－1.79(3H,m),1.81－1.89(1H,m),1.99－2.03(1H,m),2.07(1H,q),2.16－2.23(1H,m),2.56(1H,t),2.83－2.95(2H,m),3.00－3.05(2H,m),3.06－3.09(1H,m),3.75－3.78(3H,m),3.86(1H,t),3.98－4.01(1H,m),6.98－7.02(2H,m),7.77－7.80(2H,m).MS：m/z 261(MH＋).
實例105
5－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將2,3,4,6,7,8,9,9a－八氫－1H－吡啶并[1,2－a]吡(477毫克，3.40毫莫耳)以一份添加至無水二甲亞碸(1.70毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(659毫克，1.70毫莫耳)內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱 純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。將經濃縮之溶離劑藉預備HPLC純化，使用水(含有1%甲酸)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。然後，將試樣放置經過鹼性HPLC系統，獲得自由態鹼。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(395毫克，47%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(500.133 MHz,DMSO)δ 1.19135(3H,m),1.51－1.60(1H,m),1.64(1H,t),1.73－1.79(1H,m),1.93－2.08(2H,m),2.17－2.25(1H,m),2.73(1H,dd),2.81－2.93(6H,m),3.13(1H,td),3.73(6H,s),4.28－4.33(1H,m),4.37－4.42(1H,m),6.32(1H,t),6.38－6.41(3H,m),8.26(1H,d),8.70(1H,d),9.59(1H,br s),11.82(1H,br s).MS：m/z 492(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))94%
作為起始物質使用之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按下述製成：於環境溫度下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，9.64毫升，19.28毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(1.91克，7.71毫莫耳)與5－氯基吡－2－羧酸甲酯(1.33克，7.71毫莫耳)在無水甲苯(38.6毫升)中之經攪拌懸浮液內。然後，將所形成之溶液於氮氣及環境溫度下攪拌18小時。反應係不完全，故使溫度增加至60℃，並將反應混合物再攪拌3小時。以甲醇(10毫升)與HCl(2M水溶液)使反應混合物淬滅。將混合物以EtOAc(100毫升)與水(250毫升)稀釋，接著以HCl(2N水溶液)酸化。移除有機層，並將水溶液以EtOAc(2 x 100毫升)進一步萃取。以水(200毫升)、鹽水(200 毫升)洗滌合併之有機物質，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。在濃縮時，沉澱物形成。藉過濾收集沉澱物，以MeOH(10毫升)洗滌，並風乾，獲得所要之化合物(1.88克，63%)，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.88－2.89(4H,m),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.43(2H,d),6.49(1H,s),8.93(1H,s),9.09(1H,s),10.44(1H,s),12.31(1H,s).MS：m/z 388(MH＋).
實例106
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基六氫吡 －1－基)噻吩－2－羧醯胺 將甲苯中之2M三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)於20℃及氮氣下，逐滴添加至5－(4－甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.254克，1毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.247克，1.00毫莫耳)在甲苯(7.14毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，然後在65℃下加熱24小時。將醋酸乙酯(5毫升)添加至反應混合物中，接著為酒石酸鉀鈉之溶液(5毫升，20%水溶液)。添加更多醋酸乙酯(50毫升)與水(25毫升)，並經過矽藻土過濾混合物。將濾液轉移至分液漏斗，並移除水層。將醋酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，蒸發溶劑，獲得粗產物，為黃色固體。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.154克，33.8%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,CD3CO2D)δ 2.32(3H,d),2.58(4H,t),2.88(4H,s),3.26(4H,t),3.73(3H,s),3.74(3H,s),6.13(1H,d),6.25(1H,s),6.32(1H,d),6.40(2H,d),7.68－7.69(1H,m)；MS：m/z 456(MH＋)抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－(4－甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯係按下述製成：將醋酸鈀(II)(0.225克，1.00毫莫耳)於20℃及氮氣下，添加至甲苯(100毫升)中之5－溴基噻吩－2－羧酸乙酯(2.351克，10毫莫耳)、1－甲基六氫吡(1.331毫升，12.00毫莫耳)、外消旋－2,2'－雙(二苯基膦基)1,1'－聯萘(0.623克，1.00毫莫耳)及碳酸銫(4.56克，14.00毫莫耳)內。將所形成之懸浮液在110℃下攪拌23小時。經過矽藻土過濾混合物，並使濾液蒸發至乾涸，獲得褐色油。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為褐色膠質。將此物質藉矽膠管柱層析進一步純化，以0至3%甲醇在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(1.380克，54.3%)，為橘色油。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.33(3H,t),2.34(3H,s),2.54(4H,t),3.28(4H,t),4.28(2H,q),6.02(1H,d),7.55(1H,d)；MS：m/z 255(MH＋)
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例107
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基六氫 吡 －1－基)噻吩－2－羧醯胺 將甲苯中之2M三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)，於20℃及氮氣下，逐滴添加至5－(4－甲基六氫吡1基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.254克，1毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基)－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽(0.286克，1.00毫莫耳)在甲苯(7.14毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在65℃下加熱6小時。將醋酸乙酯(5毫升)添加至反應混合物中，接著為酒石酸鉀鈉之溶液(5毫升，20%水溶液)。添加更多醋酸乙酯(50毫升)與水(25毫升)，並經過矽藻土過濾混合物。將濾液轉移至分液漏斗，並移除水層。將醋酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，蒸發溶劑，獲得粗產物，為黃色固體。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.147克，32.1%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,CD3CO2D)δ 2.29(3H,s),2.53－2.55(4H,m),3.25－3.28(4H,m),3.77(6H,s),5.09(2H,s),5.63(1H,s),6.16(1H,d),6.d5(1H,t),6.60(2H,d),7.64(1H,d)；MS：m/z 458(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－(4－甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯係按實例106中所概述製成。
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽係按實例12製成。
實例108
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,3－二甲基六氫吡 －1－基)吡 －2－羧醯胺 將2,2－二甲基六氫吡(343毫克，3.00毫莫耳)，於25℃下，以一份添加至無水二甲亞碸(1.00毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(388毫克，1毫莫耳)內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離劑藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(217毫克，47%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.06(6H,s),2.04(1H,s),2.82－2.88(6H,m),3.51(2H,s),3.65(2H,t),3.72(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.46(1H,s),8.32(1H,s),8.66(1H,s),9.71(1H,s),12.17(1H,s).MS：m/z 466(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例109
5－(4－環丙基六氫吡 －1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡 －2－羧醯胺 將5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(390毫克，1.00毫莫耳)，於25℃下，以一份添加至
無水二甲亞碸(1.00毫升)中之1－環丙基六氫吡，2HCl(398毫克，2.00毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.52毫升，3.00毫莫耳)內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離劑藉矽膠管柱層析純化，以0至10% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使含有所要產物之溶離份蒸發至乾涸，獲得黃色固體。使固體溶於DCM中，並以Et2 O研製，獲得固體，將其藉過濾收集，及在真空下乾燥，獲得標題化合物(130毫克，27%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 0.38－0.40(2H,m),0.450.49(2H,m),1.66－1.70(1H,m),2.66(4H,t),3.71(4H,t),3.75(6H,s),5.08(2H,s),5.84(1H,s),6.45(1H,s),6.59(2H,s),8.33(1H,s),8.72(1H,s),10.80(1H,s),11.35(1H,s).MS：m/z 480(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM)100%
作為起始物質使用之5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按下述製成：將三甲基鋁(2M在甲苯中，7.44毫升，14.88毫莫耳)，於環境溫度下，逐滴添加至5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl(1.70克，5.95毫莫耳)與5－氯基吡－2－羧酸甲酯(1.03克，5.95毫莫耳)在無水甲苯(29.8毫升)中之經攪拌懸浮液內。然後，將所形成之溶液於氮氣及環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物以甲醇(5毫升)與HCl(2M水溶液)淬滅，以水(200毫升)稀釋，並以EtOAc(3 x 150毫升)萃取。將有機 物質以水(200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。於蒸發時沉澱物係形成，將其藉過濾收集，以MeOH(20毫升)洗滌，並風乾，而得所要之化合物(1.65克，71%)，為橘色固體，使用之而無需進一步純化。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,373K)δ 3.78(6H,s),5.12(2H,s),5.94(1H,s),6.46(1H,s),6.62(2H,s),8.87(1H,s),9.09(1H,s),10.99(1H,s),11.24(1H,s).MS：m/z 390(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))98%
實例110
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基]苯甲醯胺N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基]苯甲醯胺係按照關於實例100之程序，但自4－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.276克，1.00毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(0.249克，1毫莫耳)及三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(1.25毫升，2.5毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.027克，5.63%)，為白色固體。
1 H NMR(500.133 MHz,DMSO－d6＋CD3COOD)δ：1.13(6H,d),2.31(3H,s),2.60－2.68(2H,m),3.19(2H,s),3.70(1H,s),3.65(6H,s),5.08(2H,s),5.68(1H,s),6.40－6.44(1H,m),6.58(2H,s),6.97(2H,d),7.82(2H,d).MS：m/z 480(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：將異丙醇鈦(IV)(2.99毫升，10.00毫莫耳)添加至乙醇(25毫升)中之4－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(1.312克，5.00毫莫耳)與甲醛(0.601克，20.00毫莫耳)內，並使其在氮氣下溫熱至60℃，歷經45分鐘期間。使所形成之溶液冷卻至20℃，並以一份添加硼氫化鈉(0.473克，12.50毫莫耳)，及將此懸浮液在60℃下攪拌18小時。以氨(2毫升)使反應淬滅。濾出固體，並以DCM中之10% MeOH(2 x 50毫升)洗滌。使有機層蒸發至乾涸，並將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% MeOH在含有0.1%氨之DCM中之梯度液溶離。使溶離份蒸發至乾涸，而得油狀物。將其藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.320克，23.16%)，為白色結晶性固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.11(6H,d),1.29(3H,t),2.24(3H,s),2.25－2.30(2H,m),2.59(1H,d),2.62(1H,d),3.53－3.57(2H,m),4.26(2H,q),6.75－6.79(2H,m),7.82－7.86(2H,m).MS：m/z 277(MH＋).
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺係按實例100製備。
實例111
N－[5－[3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,3－二甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 於氮氣下，將三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(0.691毫升，1.38毫莫耳)，於20℃下，逐滴添加至4－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(145毫克，0.55毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(138毫克，0.55毫莫耳)在甲苯(5毫升)中經攪拌溶液內，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在20℃下攪拌24小時。將其以丙酮(25毫升)稀釋，並添加過量潮濕固體亞硫酸鈉。將混合物攪拌1小時，並濾出固體。以10% MeOH/DCM洗滌固體，並使合併之有機物質蒸發至乾涸。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(27.0毫克，10.49%)，為無色膠質。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6 @ 373K)δ：1.11(6H,s),2.85－2.91(2H,m),3.03(2H,s),3.18－3.22(2H,m),3.78(6H,s),5.09(2H,s),5.62(1H,s),6.44(1H,t),6.60(2H,s),6.92(2H,d),7.82(2H,d),10.19(1H,s),11.12(1H,s).MS：m/z 466(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：使4－氟基苯甲酸乙酯(0.151毫升，1毫莫耳)、2,2－二甲基六氫吡(0.137克，1.20毫莫耳)及N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.349毫升，2.00毫莫耳)溶於DMA(2毫升)中，並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至200℃，歷經4小時，並冷卻至室溫。將粗製混合物藉離子交換層析法，使用SCX 管柱純化。將所要之產物使用甲醇中之3.5M氨自管柱溶離，使溶離份蒸發至乾涸，而得油狀物。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% 2M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.145克，55.3%)，為白色固體。1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.15(6H,d),1.37(3H,t),2.38(1H,d),2.41(1H,d),2.96－3.04(2H,m),3.65－3.69(2H,m),4.33(2H,q),6.84－6.87(2H,m),7.89－7.93(2H,m).MS：m/z 266(MH＋).
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺係按實例100製備。
實例112
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－[(3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡 基]吡 －2－羧醯胺 將(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡(228毫克，2.00毫莫耳)，於25℃下，以一份添加至無水二甲亞碸(1.00毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(388毫克，1.00毫莫耳)內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離劑藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(164毫克，35%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.05－1.06(6H,d),2.43－2.50(2H,m), 2.72－2.78(2H,m),2.88(4H,s),3.72(6H,s),4.39(2H,d),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.46(1H,s),8.34(1H,d),8.69(1H,d),9.73(1H,s),12.18(1H,s),未發現NH.MS：m/z 466(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例113
5－(4－環丙基六氫吡 －1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡 －2－羧醯胺 將5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(388毫克，1.00毫莫耳)，於25℃下，以一份添加至無水二甲亞碸(1.00毫升)中之1－環丙基六氫吡,2HCl(398毫克，2.00毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.52毫升，3.00毫莫耳)內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離劑藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(45毫克，9%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 0.39(2H,t),0.46－0.48(2H,m),1.67－1.70(1H,m),2.66(4H,q),2.88(4H,s),3.69－3.72(4H,m),3.72(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.46(1H,s),8.35(1H,d),8.71(1H,d),9.76(1H,s),12.18(1H,s).MS：m/z 478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105所示製成。
實例114
5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺將1,2,3,4,6,7,8,8a－八氫吡咯并[1,2－a]吡(429毫克，3.40毫莫耳)，於25℃下，以一份添加至無水二甲亞碸(1.70毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(659毫克，1.70毫莫耳)內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離劑藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% TFA)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。然後，將此物質放置經過鹼性HPLC，以獲得自由態鹼。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(438毫克，54%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.35－1.45(1H,m),1.63－1.80(2H,m),1.82－1.91(1H,m),1.93－2.01(1H,m),2.09(1H,q),2.16－2.20(1H,m),2.70－2.76(1H,m),2.88(4H,s),3.04－3.11(3H,m),3.77(6H,s),4.42(1H,d),4.63(1H,d),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.47(1H,s),8.36(1H,d),8.71(1H,d),9.76(1H,s),12.18(1H,s).MS：m/z 478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－ 羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例115
5－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡 －2－羧醯胺 將5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(585毫克，1.50毫莫耳)，於25℃下，以一份添加至無水二甲亞碸(1.50毫升)中之2,3,4,6,7,8,9,9a－八氫－1H－吡啶并[1,2－a]吡HCl(530毫克，3.00毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(1.04毫升，6.00毫莫耳)內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離劑藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(302毫克，41%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.21－1.29(2H,m),1.49－1.67(1H,m),1.60－1.64(2H,m),1.74(1H,d),1.90(1H,t),1.93－2.00(1H,m),2.10－2.17(1H,m),2.67－2.73(1H,m),2.82(2H,d),3.06－3.13(1H,m),3.75(6H,s),4.38(1H,d),4.46(1H,d),5.08(2H,s),5.84(1H,s),6.44(1H,s),6.59(2H,d),8.34(1H,s),8.71(1H,s),10.79(1H,s),11.35(1H,s).MS：m/z 494(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡2－羧醯胺係按實例109中所概述製成。
實例116
4－(4－環丙基六氫吡 －1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(4－環丙基六氫吡－1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按照如關於實例100所概述之程序，自4－(4－環丙基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.329克，1.2毫莫耳)、5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽(0.343克，1.20毫莫耳)及甲苯中之2M三甲基鋁(1.500毫升，3.00毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.022克，3.84%)，為白色固體。1 H NMR(500.13 MHz,DMSOd6)δ 0.34－0.40(2H,m),0.45－0.50(2H,m),1.67－1.75(1H,m),2.67－2.73(4H,m),3.24－3.32(4H,m),3.78(6H,s),5.08(2H,s),5.68(1H,s),6.42－6.46(1H,m),6.58－6.61(2H,m),6.95(2H,d),7.83(2H,d),10.30(1H,s),11.01(1H,s).MS：m/z 478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(4－環丙基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按照如關於4－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(實例100)所概述之程序，自DMSO(15毫升)中之4－氟基苯甲酸乙酯(0.880毫升，6毫莫耳)與1－環丙基六氫吡(1.666克，13.20毫莫耳)開始而製成。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至8% 2.5M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(1.405克，85%)，為米 黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.43－0.52(4H,m),1.34－1.39(3H,m),1.63－1.68(1H,m),2.75(4H,t),3.29(4H,t),4.32(2H,q),6.84－6.88(2H,m),7.90－7.97(2H,m).MS：m/z 275(MH＋).
作為起始物質使用之1－環丙基六氫吡係按下述製成：使1－環丙基六氫吡二鹽酸鹽(1.493克，7.5毫莫耳)溶於水(5.00毫升)與甲醇(5.00毫升)中，並藉離子交換層析法，使用SCX管柱，轉化成其自由態鹼。將所要之產物使用甲醇中之3.5M氨自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得1－環丙基六氫吡(0.796克，84%)，為油狀物。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.31－0.39(4H,m),1.51－1.56(1H,m),1.63－1.67(1H,m),2.51(4H,s),2.77(4H,t).
1－環丙基六氫吡二鹽酸鹽係按下述製成：將二氧陸圜中之4.0M HCl(42.7毫升，170.78毫莫耳)添加至4－環丙基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(7.73克，34.16毫莫耳)在甲醇(50.05毫升)與醋酸乙酯(200毫升)混合物中之經攪拌溶液內。將所形成之懸浮液於室溫及氮氣下攪拌24小時。濾出白色固體，獲得1－環丙基六氫吡二鹽酸鹽(6.30克，93%)。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 0.73－0.86(2H,m),1.07－1.18(2H,m),2.85－2.99(1H,m),3.30－3.40(4H,m),3.52－3.65(4H,m),9.89(2H,s),11.99(1H,s).
4－環丙基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯係按下述製成：將六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(9.31克，50毫莫耳)、[(1－乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽烷(20.11毫升，100.00毫莫耳)及 醋酸(14.31毫升，250.00毫莫耳)在四氫呋喃(100毫升)、甲醇(10毫升)中之溶液，於20℃下，以氰基硼氫化鈉(4.71克，75.00毫莫耳)處理。將所形成之溶液在60℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻，過濾，及蒸發至乾涸。添加1N HCl(40毫升)與水(60毫升)，並將溶液以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。以固體碳酸鉀使水層鹼化至pH 10，並以醋酸乙酯(4 x 50毫升)萃取。將有機萃液以飽和氯化鈉溶液(50毫升)洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，獲得4－環丙基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(7.73克，68.3%)，為白色蠟狀固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.33－0.40(4H,m),1.39(9H,s),1.52－1.55(1H,m),2.48(4H,t),3.31(4H,t).
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽係按實例12製備。
實例117
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基－4－氧化六氫－4－吡－1－基)苯甲醯胺將3－氯基過氧苯甲酸(129毫克，0.53毫莫耳)，於環境溫度下，以一份添加至丙酮(15毫升)中之N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺(225毫克，0.50毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時。使反應混合物於矽膠上濃縮，並將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之0至10% 7M NH3/MeOH至100%甲醇之梯度液溶離。使殘留物進一步藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶 離，並蒸發至乾涸，獲得標題化合物(183毫克，79%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(700.034 MHz,DMSO)δ 2.85(4H,s),2.94(2H,d),3.09(3H,s),3.44(2H,td),3.53(2H,td),3.65(2H,d),3.70(6H,s),6.31(1H,t),6.37(1H,s),6.40(2H,d),7.00(2H,d),7.90(2H,d),10.37(1H,s),12.00(1H,s).MS：m/z 466(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲醯胺係按實例10中所概述製成。
實例118
4－(4－環丁基六氫吡 －1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(4－環丁基六氫吡－1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按照如關於實例100所概述之程序，於室溫下，自甲苯(10毫升)中之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(0.173克，0.69毫莫耳)、4－(4－環丁基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.2克，0.69毫莫耳)及三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(1.387毫升，2.77毫莫耳)開始而製成，歷經20小時。將反應混合物倒入丙酮(20毫升)中，以過量潮濕亞硫酸鈉使反應淬滅，過濾，及蒸發，而得黃色固體。添加乙腈(10毫升)，並將其過濾，獲得標題化合物(0.079克，23.17%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.63－1.66(1H,m),1.67－1.70(1H,m),1.78－1.89(2H,m),1.97－2.03(2H,m),2.38(4H,t),2.75(1H,t),3.75(6H, s),5.08(2H,s),5.58(1H,s),6.45(1H,s),6.60－6.60(2H,m),7.01(2H,d),7.86(2H,d),10.61(1H,s),11.49(1H,s).MS：m/z 492(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(4－環丁基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：將4－氟基苯甲酸乙酯(0.753克，4.48毫莫耳)，於氮氣下，添加至1－環丁基六氫吡(0.571克，4.07毫莫耳)與碳酸鉀(0.563克，4.07毫莫耳)在DMSO(8毫升)中之溶液內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時，並蒸發至乾涸。將殘留物以***研製，過濾，並蒸發，及使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至2.5% 2.5N MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－環丁基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.387克，32.9%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.28－1.32(3H,t),1.62－1.70(2H,m),1.77－1.88(2H,m),1.95－2.04(2H,m),2.35－2.39(4H,t),2.70－2.78(1H,m),3.28－3.32(4H,t),4.22－4.27(2H,m),6.96－6.98(2H,d),7.66－7.80(2H,d).MS：m/z 289(MH＋).
作為起始物質使用之1－環丁基六氫吡係按下述製成：將水(0.15毫升)、環丁酮(1克，14.27毫莫耳)及醋酸(1.742毫升，30.44毫莫耳)，於氮氣下，添加至六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.772克，9.51毫莫耳)在THF(20毫升)中之經攪拌溶液內。分次添加氰基硼氫化鈉(0.897克，14.27毫莫耳)，歷經10分鐘期間。將所形成之混合物在60℃下攪拌20小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並與水(40毫升)及1M HCl(15毫 升)混合。將溶液以EtOAc(2 x 25毫升)洗滌，以固體K2 CO3 鹼化，並以EtOAc(2 x 15毫升)萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得純4－環丁基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.155克，50.5%)，為無色油。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.40(9H,s),1.62－1.65(2H,m),1.75－1.80(2H,m),1.92－1.98(2H,m),2.17(4H,t),2.68(1H,t),3.28－3.30(4H,s).
將4－環丁基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.1553克，4.81毫莫耳)在醋酸乙酯(10毫升)與甲醇(10.00毫升)中之溶液以氯化氫在二氧陸圜中之4M－溶液(1.669毫升，48.07毫莫耳)處理，於室溫及氮氣下攪拌40小時。反應不完全，因此添加氯化氫在二氧陸圜中之4M－溶液(10毫升)，並將溶液於室溫下再攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，而得固體。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用3.5M NH3/MeOH自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得1－環丁基六氫吡(0.571克，85%)，為黃色油。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.64(2H,s),1.74－1.75(2H,m),1.92(2H,s),2.14(4H,s),2.63－2.66(4H,m),3.18(1H,s).
實例119
2－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－3－羧醯胺 將三甲基鋁(2M在甲苯中，2.15毫升，4.30毫莫耳)，於25℃下，逐滴添加至5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺、HCl(491毫克，1.72毫莫耳)與2－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶 [2,1－c]吡－2－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(475毫克，1.72毫莫耳)在甲苯(8.6毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時，然後在60℃下2小時。使反應混合物小心地以甲醇(20毫升)淬滅，並以HCl處理(2N水溶液，直到獲得自由攪拌溶液為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得粗產物。使不純物質藉預備之HPLC純化，使用水(含有0.1% NH3)與MeCN之漸降極性昆合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(361毫克，43%)，為固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,373K)δ 1.21－1.27(1H,m),1.28－1.35(1H,m),1.52－1.59(1H,m),1.59－1.64(2H,m),1.76(1H,d),1.85－1.91(1H,m),1.98－2.03(1H,m),2.10－2.15(1H,m),2.68－2.73(1H,m),2.80－2.84(2H,m),3.08－3.13(1H,m),3.78(6H,s),4.57－4.61(1H,m),4.67－4.71(1H,m),5.11(2H,s),5.70(1H,s),6.46(1H,t),6.62(2H,d),8.86(2H,s),10.30(1H,s),11.30(1H,s).MS：m/z 494(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
2－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按實例127中所概述製成。
5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺，HCl係按實例12中所概述製成。
實例120
5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]噻吩－2－羧醯胺 將甲苯中之2M三甲基鋁(1.525毫升，3.05毫莫耳)，於20℃及氮氣下，逐滴添加至5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.342克，1.22毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.302克，1.22毫莫耳)在甲苯(8.71毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時，然後攪拌並在65℃下加熱20小時。將醋酸乙酯(5毫升)小心地添加至反應混合物中，接著為酒石酸鉀鈉之溶液(5毫升，20%水溶液)。添加更多醋酸乙酯(50毫升)與水(25毫升)，並經過矽藻土過濾混合物。將濾液轉移至分液漏斗，並移除水層。將醋酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，蒸發溶劑，獲得粗產物，為黃色膠質，640毫克。將粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% TFA)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得產物之TFA鹽。使其溶於甲醇中，並藉離子交換層析法，使用SCX2管柱純化。將所要之產物使用甲醇中之2M NH3自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，然後以乙腈研製，獲得標題化合物(0.174克，29.6%)，為固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,CD3CO2D)δ 1.41－1.43(1H,m),1.73－1.78(2H,m),1.87－1.91(2H,m),2.16－2.23(2H,m),2.34－2.38(1H,m),2.68－2.72(1H,m),2.89(4H,s),3.00－3.08(3H,m),3.50－3.53(1H,m),3.66－3.69(1H,m),3.74(6H,d),6.12(1H,d),6.25(1H,s),6.33(1H,t),6.41(2H,d),7.70(1H,t)；MS：m/z 482(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2基)噻吩－2－羧酸乙酯係按下述製成：將醋酸鈀(II)(0.112克，0.50毫莫耳)於20℃及氮氣下，添加至甲苯(50.0毫升)中之5－溴基噻吩－2－羧酸乙酯(1.175克，5毫莫耳)、1,2,3,4,6,7,8,8a－八氫吡咯并[1,2－a]吡(0.631克，5.00毫莫耳)、外消旋－2,2'－雙(二苯基膦基)1,1'－聯萘(0.311克，0.50毫莫耳)及碳酸銫(2.281克，7.00毫莫耳)內。將所形成之懸浮液在110℃下攪拌23小時。經過矽藻土過濾混合物，以醋酸乙酯洗滌通過，並使濾液蒸發至乾涸，而得褐色油。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX2管柱純化。使粗製物質溶於甲醇中，然後施加至管柱。將所要之產物使用甲醇中之2M NH3自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為褐色固體。將此物質進一步藉由矽膠管柱層析純化，以0至4% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.727克，51.9%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.33(3H,t),1.43－1.53(1H,m),1.63(1H,s),1.73－1.93(3H,m),2.10－2.22(2H,m),2.33－2.40(1H,m),2.74(1H,t),3.07－3.16(3H,m),3.51－3.55(1H,m),3.67－3.71(1H,m),4.28(2H,q)，6.01(1H,d),7.55(1H,d)
MS：m/z 281(MH＋)
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例121
5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡 －2基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3基]噻吩－2－羧醯胺 將甲苯中之2M三甲基鋁(1.525毫升，3.05毫莫耳)，於20℃及氮氣下，逐滴添加至5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.342克，1.22毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺(0.304克，1.22毫莫耳)在甲苯(8.71毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在65℃下加熱6小時。將醋酸乙酯(5毫升)添加至反應混合物中，接著為酒石酸鉀鈉之溶液(5毫升，20%水溶液)。添加更多醋酸乙酯(50毫升)與水(25毫升)，並經過矽藻土過濾混合物。將濾液轉移至分液漏斗，並移除水層。將醋酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，蒸發溶劑，獲得粗產物，為黃色膠質。使粗產物藉由預備之LCMS純化，使用水(含有1% TFA)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得產物之TFA鹽。使其溶於甲醇中，並藉離子交換層析法，使用SCX2管柱純化。將所要之產物使用甲醇中之2M NH3自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，接著以乙醇研製，而得標題化合物(0.266克，45.1%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,CD3CO2D)δ 1.40144(1H,m),1.72－1.80(2H,m),1.85－1.90(2H,m),2.17－2.22(2H,m),2.34－2.39(1H,m),2.73(1H,t),3.03－3.09(3H,m),3.52－3.54(1H,m),3.67－3.70(1H,m),3.77(6H,s),5.09(2H,s),5.62(1H,s),6.16(1H,d),6.45(1H,t),6.60(2H, d),7.64(1H,d)；MS：m/z 484(MH＋)
百分比抑制(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯井[2,1－c]吡－2基)噻吩－2－羧酸乙酯係按實例120中所概述製成。
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺係按實例100製備。
實例122
5－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3基]吡 －2－羧醯胺 將5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(585毫克，1.50毫莫耳)，於25℃下，以一份添加至無水二甲亞碸(1.50毫升)中之1,2,3,4,6,7,8,8a－八氫吡咯并[1,2－a]吡(379毫克，3.00毫莫耳)內。將所形成之溶液在100℃下攪拌18小時。將殘留物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/NeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離劑藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物，為黃色固體。然後，將不純物質藉由矽膠管柱層析再純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(269毫克，37%)，為黃色固體。
1 H NMR(500.133 MHz,DMSO,373K)δ 1.38－1.46(1H,m),1.67－1.82(2H,m),1.85－1.91(1H,m),2.04－2.10(1H,m),2.17(1H,q),2.22－2.29(1H,m),2.78(1H,dd),3.02－3.16(3H,m),3.76(6H,s),4.41(1H,d),4.57(1H, d),5.09(2H,s),5.85(1H,e),6.44(1H,s),6.59(2H,d),8.26(1H,d),8.71(1H,s),10.42(1H,s),11.13(1H,s).MS：m/z 480(MH＋).
百分比抑制(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例109所示製成。
實例123
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,4－二甲基六氫吡 －1基)吡 －2－羧醯胺 將5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(388毫克，1.00毫莫耳)，於25℃下，以一份添加至無水二甲亞碸(2.00毫升)中之1,2－二甲基－六氫吡(228毫克，2.00毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時。將殘留物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離劑藉由矽膠管柱層析純化，以0至10% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(375毫克，81%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6)δ 1.07－1.09(3H,d),2.06－2.20(2H,m),2.23(3H,s),2.76－2.86(2H,m),2.87(4H,s),3.13－3.19(1H,m),3.72(6H,s),4.27－4.30(2H,m),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.46(1H,e),8.S5(1H,d),8.70(1H,d),9.75(1H,s),12.18(1H,s).MS：m/z 466(MH＋).
百分比抑制(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105所示製成。
實例124
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,4－二甲基六氫吡 －1－基)吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(390毫克，1.00毫莫耳)以一份添加至無水二甲亞碸(2.00毫升)中之1,2－二甲基－六氫吡(228毫克，2.00毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時。將殘留物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離，使純溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(392毫克，84%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.08(3H,d),2.06－2.12(1H,m),2.18(1H,td),2.23(3H,s),2.77－2.88(2H,m),3.14－3.21(1H,m),3.75(6H,s),4.32(2H,t),5.08(2H,s),5.84(1H,s),6.44(1H,t),6.59(2H,d),8.34(1H,s),8.71(1H,s),10.79(1H,s),11.35(1H,s).MS：m/z 468(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例109中所概述製成。
實例125
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－3－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡 －1－基]吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(271毫克，0.70毫莫耳)以一份添加至無 水二甲亞碸(1.40毫升)中之(2R,6S)－1,2,6－三甲基六氫吡與2－[(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡－1－基]乙腈之3：1混合物(180毫克，1.40毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時。反應不完全，故添加N－乙基－N－丙－2－基丙2－胺(0.24毫升，1.40毫莫耳)，且將溶液在60℃下再攪拌2小時。以甲醇(20毫升)稀釋反應混合物，並藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(246毫克，73%)，為黃色固體。
1 H NMR (399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.10－1.12(6H,d),2.15－2.21(2H,m),2.20(3H,s),2.75(2H,t),2.88(4H,s),3.72(6H,s),4.37(2H,d),6.33(1H,s),6.42－6.43(2H,m),6.46(1H,s),8.37(1H,s),8.70(1H,s),9.75(1H,s),12.18(1H,s).MS：m/z 480(MR＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
作為起始物質使用之(2R,6S)－1,2,6－三甲基六氫吡與2－[(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡－1－基]乙腈之3：1混合物係按下述製成；於25℃下，將巨孔性三乙基銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物(2.31毫莫耳/克，5.05克，11.67毫莫耳)添加至甲醇(9.33毫升)中之順式－3,5－二甲基－六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.00克，4.67毫莫耳)、37%甲醛水溶液(6.99毫升，93.33毫莫耳)及醋 酸(0.53毫升，9.33毫莫耳)內。將所形成之懸浮液在氮氣及環境溫度下攪拌24小時。藉過濾移除巨孔性三乙基銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物，以甲醇(50毫升)洗滌。將濾液藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯(21.00毫升)與甲醇(10.00毫升)中，且在25℃及氮氣下，以氯化氫(4M，在1,4－二氧陸圜中，4.21毫升，16.84毫莫耳)處理。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌3天。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得(2R,6S)－1,2,6－三甲基六氫吡與2－[(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡－1－基]乙腈之3：1混合物(645毫克，定量)，為無色油。將其直接使用，無需進一步純化。
實例126
2－(4－環丙基六氫吡 －1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.92毫升，3.85毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(381毫克，1.54毫莫耳)與2－(4－環丙基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(404毫克，1.54毫莫耳)在甲苯(7.7毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時，然後在60℃下加熱2小時。以甲醇(20毫升)使反應混合物淬滅，並以HCl(2N水溶液)處理。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱 溶離，及蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉預備之HPLC純化，使用水(含有0.1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(100毫克，14%)，為固體。
1 H NMR (399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.36－0.41(2H,m),0.45－0.47(2H,m),1.65－1.68(1H,m),2.61(4H,t),2.88(4H,s),3.72(6H,s),3.80(4H,t),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),8.90(2H,s),10.60(1H,s),12.14(1H,s).MS：m/z 478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之2－(4－環丙基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成；於室溫及氮氣下，將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(900毫克，5.22毫莫耳)在二氯甲烷(7.50毫升)中之溶液添加至1－環丙基六氫吡,2HCl(1038毫克，5.22毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(4.10毫升，23.47毫莫耳)在二氯甲烷(13毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物傾倒在冰(100毫升)上，以二氯甲烷(3 x 75毫升)萃取，使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得白色固體。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(880毫克，64%)，為白色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.36－0.39(2H,m),0.45－0.47(2H,m),1.65－1.68(1H,m),2.61(4H,t),3.81(3H,s),3.81－3.84(4H,t),8.79(2H,s). MS：m/z 263(MH＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例127
2－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.45毫升，2.90毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(286毫克，1.16毫莫耳)與2－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1＋c]吡－2－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(320毫克，1.16毫莫耳)在甲苯(5.8毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時，然後在60℃下2小時。以甲醇(20毫升)使反應混合物淬滅，並以HCl處理(2N水溶液，直到獲得自由攪拌溶液為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉預備之HPLC純化，使用水(含有0.1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(238毫克，42%)，為固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.14－1.32(2H,m),1.46－1.55(1H,m),1.61(2H,d),1.73(1H,d),1.80－1.83(1H,m),1.92－1.99(1H,m),2.03－2.10(1H,m),2.64－2.70(1H,m),2.79(2H,d),2.88(4H,s),3.02－3.09(1H,m),3.72(6H,s),4.55－4.59(1H,m),4.65－4.68(1H,m),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),8.89(2H,s),10.59(1H,s),12.15(1H,s).MS：m/z 492 (MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之2－(1,3,4,6,7,8,9,9a－八氫吡啶[2,1－c]吡－2－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成；將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(900毫克，5.22毫莫耳)在二氯甲烷(7.50毫升)中之溶液，於室溫及氮氣下，添加至2,3,4,6,7,8,9,9a－八氫－1H－吡啶并[1,2－a]吡HCl(1106毫克，6.26毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(3.19毫升，18.25毫莫耳)在二氯甲烷(13.00毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物傾倒在冰(50毫升)上，以DCM(3 x 50毫升)萃取，使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得黃色固體。使粗產物自IPA藉結晶純化，獲得標題化合物(591毫克，41%)，為白色固體。濾液仍然含有一些產物，故藉矽膠管柱層析純化，以0至10% 7M NH3/MeOH在二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物之其他試樣(402毫克，28%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.14－1.30(2H,m),1.46－1.55(1H,m),1.61(2H,d),1.72(1H,d),1.81(1H,t),1.95(1H,m),2.06(1H,m),2.67－2.70(1H,m),2.80(2H,d),3.05－3.12(1H,m),3.81(3H,s),4.59(1H,m),4.68(1H,d),8.79(2H,s).MS：m/z 277(MH＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例128
2－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－3－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，2.55毫升，5.10毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(504毫克，2.04毫莫耳)與2－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(535毫克，2.04毫莫耳)在甲苯(10.20毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時，然後在60℃下2小時。以甲醇(20毫升)使反應混合物淬滅，並以HCl處理(2N水溶液，直到獲得自由攪拌溶液為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉預備之HPLC純化，使用水(含有0.1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(288毫克，30%)，為固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.36140(1H,m),1.68－1.75(2H,m),1.83－1.90(2H,m),2.07(2H,q),2.67－2.72(1H,m),2.88(4H,s),3.01－3.08(3H,m),3.72(6H,s),4.71－4.75(1H,m),4.87(1H,d),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),8.90(2H,s),10.59(1H,s),12.15(1H,s).MS：m/z 478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之2－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成；將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(1.56克，9.04毫莫耳)在二氯甲烷(7.50毫升)中之溶液，於室溫及氮氣下，添加至1,2,3,4,6,7,8,8a－八氫吡咯并[1,2－a]吡(1.37克，10.85毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(3.95毫升，22.60毫莫耳)在二氯甲烷(22.60毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物傾倒在冰(100毫升)上，以二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取，使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得黃色固體。將水層藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得粗產物。使合併之粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% 7M NH3/MeOH在二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(1.36克，57%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.33－1.44(1H,m),1.63－1.78(2H,m),1.80－1.93(2H,m),2.04－2.11(2H,m),2.72(1H,dd),3.00－3.09(3H,m),3.81(3H,s),4.74(1H,d),4.88(1H,d),8.79(2H,s).MS：m/z 263(MH＋).
實例129
5－[(3R,5S)－4－(氰基甲基)－3,5－二甲基六氫吡 －1－基]－N－[5－[2－[3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(271毫克，0.70毫莫耳)以一份添加至無水二甲亞碸(1.40毫升)中之(2R,6S)－1,2,6－三甲基六氫吡與2－[(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡－1－基]乙腈之3：1混合物(180毫 克，1.40毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時。反應不完全，故添加N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.24毫升，1.40毫莫耳)，且將溶液於60℃下再攪拌2小時。以甲醇(20毫升)稀釋反應混合物，並藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(77毫克，22%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.22(6H,d),2.71－2.79(2H,m),2.84(1H,d),2.87(1H,d),2.90－3.00(4H,m),3.77(6H,s),3.83(2H,s),4.32－4.35(2H,m),6.33(1H,t),6.36(2H,d),6.55(1H,s),8.01(1H,d),8.92(1H,d),9.73(1H,s),一個NH未發現.MS：m/z 505(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例130
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－3－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡 －1－基]吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(273毫克，0.70毫莫耳)以一份添加至無水二甲亞碸(1.d0毫升)中之(2R,6S)－1,2,6－三甲基六氫吡與2－[(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡－1－基]乙腈之3：1混合物(180毫克，1.40毫莫耳)內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌2小時。反應不完全，故添加N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.24毫 升，1.40毫莫耳)，且將溶液於60℃下再攪拌2小時。以甲醇(20毫升)稀釋反應混合物，並藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(248毫克，74%)，為黃色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,373K)δ 1.13－1.14(6H,m),2.24(3H,s),2.25－2.31(2H,m),2.81(1H,d),2.83(1H,d),3.78(6H,s),4.30－4.33(2H,m),5.11(2H,s),5.90(1H,s),6.46(1H,t),6.62(2H,d),8.27(1H,d),8.72(1H,d),10.3(1H,s),11.1(1H,s).MS：m/z 482(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例109中所概述製成。
實例131
5－[(3R,5S)－4－(氰基甲基)－3,5－二甲基六氫吡 －1－基]－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(273毫克，0.70毫莫耳)以一份添加至無水二甲亞碸(1.40毫升)中之(2R,6S)－1,2,6－三甲基六氫吡與2－[(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡－1－基]乙腈之3：1混合物(180毫克，1.40毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時。反應不完全，故添加N－乙基二異丙基胺(0.24毫升，1.40毫莫耳)，且將溶液於60℃下再攪拌2小時。以甲醇(20毫升)稀釋反應混合物，並藉離子交換層析法，使用SCX管 柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，而得不純物質。使經濃縮之溶離物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(65毫克，18%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.22(6H,t),2.72－2.77(2H,m),2.86(1H,d),2.89(1H,d),3.80(6H,s),3.83(2H,s),4.33－4.37(2H,m),5.18(2H,s),5.50(1H,s),6.41(1H,t),6.61(2H,d),7.99(1H,d),8.88(1H,d),9.62(1H,s),10.7(1H,s).MS：m/z 507(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例109中所概述製成。
實例132
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－2－(3,4－二甲基六氫吡 －1－基)嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.29毫升，2.58毫莫耳)逐滴添加至5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl(295毫克，1.03毫莫耳)與2－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(258毫克，1.03毫莫耳)在甲苯(5.16毫升)中之懸浮液內。將所形成之溶液於60℃下攪拌5小時。將反應混合物倒入甲醇(50毫升)中，並以HCl(2M水溶液)酸化。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7MNH3/MeOH在二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至 乾涸，而得標題化合物(298毫克，62%)，為白色結晶性固體。
1 H NMR(500.133MHz,DMSO,373K)δ 1.05(3H,d),2.10－2.20(2H,m),2.24(3H,s),2.81(1H,dt),2.91(1H,dd),3.24－3.29(1H,m),3.76(6H,s),4.39－4.47(2H,m),5.09(2H,s),5.71(1H,s),6.44(1H,t),6.60(2H,d),8.84(2H,s),10.30(1H,s),11.28(1H,s).MS：m/z 468(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl係按實例12中所概述製成。
作為起始物質使用之2－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(500毫克，2.90毫莫耳)在二氯甲烷(7.50毫升)中之溶液，於室溫及氮氣下，添加至1,2－二甲基六氫吡(331毫克，2.90毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(1.26毫升，7.24毫莫耳)在二氯甲烷(7.25毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(713毫克，98%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.04－1.06(3H,m),1.98－2.05(1H,m),2.06－2.13(1H,m),2.21(3H,s),2.78－2.84(2H,m),3.14－3.21(1H,m),3.81(3H,s),4.46－4.55(2H,m),8.78(2H,s).MS：m/z 251(MH＋).
實例133
2－(4－環丙基六氫吡 －1－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－3－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，2.00毫升，4.00毫莫耳)逐滴添加至5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl(459毫克，1.60毫莫耳)與2－(4－環丙基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(421毫克，1.60毫莫耳)在甲苯(8.0毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時，然後在60℃下2小時。以甲醇(20毫升)使反應混合物淬滅，並以HCl處理(2N水溶液，直到獲得自由攪拌溶液為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉預備之HPLC純化，使用水(含有0.1%NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(94毫克，12%)，為固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,373K)δ 040－0.43(2H,m),0.44－0.49(2H,m),1.71－1.75(1H,m),2.65(4H,t),3.78(6H,s),3.84(4H,t),5.11(2H,s),5.71(1H,s),6.46(1H,t),6.62(2H,d),8.86(2H,s),10.3(1H,s),11.3(1H,s).MS：m/z 480(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
2－(4－環丙基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按實例126中所概述製成。
5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl係按實例12 中所概述製成。
實例134
2－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡 －2－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，2.50毫升，5.00毫莫耳)逐滴添加至5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl(572毫克，2.00毫莫耳)與2－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(525毫克，2.00毫莫耳)在甲苯(10.00毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時，然後在60℃下2小時。以甲醇(20毫升)小心地使反應混合物淬滅，並以HCl處理(2N水溶液，直到獲得自由攪拌溶液為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉預備之HPLC純化，使用水(含有0.1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(269毫克，28%)，為固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,373K)δ 1.39－1.47(1H,m),1.69－1.75(1H,m),1.76－1.82(1H,m),1.84－1.90(1H,m),1.99－2.03(1H,m),2.13－2.21(2H,m),2.72－2.78(1H,m),3.04－3.13(3H,m),3.78(6H,s),4.70－4.75(1H,m),4.85－4.88(1H,m),5.11(2H,s),5.72(1H,s),6.46(1H,t),6.62(2H,d),8.87(2H,s),10.30(1H,s),11.30(1H,s).MS：m/z 480(MR＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl係按實例12中所概述製成。
作為起始物質使用之2－(3,4,6,7,8,8a－六氫－1H－吡咯并[2,1－c]吡－2－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按實例128中所概述製成。
實例135
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基笨基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(3,4－二甲基六氫吡 －1－基)嘧啶一5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.31毫升，2.62毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(260毫克，1.05毫莫耳)與2－(3,4二甲基六氫吡－－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(263毫克，1.05毫莫耳)在甲苯(5.26毫升)中之懸浮液內。將所形成之溶液於60℃下攪拌18小時。將反應混合物倒入甲醇(50毫升)中，並以HCl酸化(2M水溶液，以獲得透明自由攪拌溶液)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在二氯甲烷中之梯度液溶離。使含有產物之溶離份蒸發至乾涸，獲得仍然不純之物質。將殘留物藉預備之HPLC再純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(175毫克，36%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.0－1.07(3H,m),1.99－2.05(1H,m),2.07－2.13(1H,m),2.22(3H,s),2.76－2.84(2H,m),2.88(4H,s),3.12－3.19 (1H,m),3.72(6H,s),4.46－4.55(2H,m),6.33(1H,t),6.42(3H,m),8.89(2H,s),10.60(1H,s),12.12(1H,s).MS：m/z 466(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之2－(3,4－二甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按實例132中所概述製成。
實例136
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡 －1－基]嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.04毫升，2.08毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(205毫克，0.83毫莫耳)與2－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(220毫克，0.83毫莫耳)在甲苯(5.257毫升)中之懸浮液內。將所形成之溶液於60℃下攪拌18小時。將反應混合物倒入甲醇(50毫升)中，並以HCl酸化(2M水溶液，以獲得透明自由攪拌溶液)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(157毫克，39%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.09－1.10(6H,m),2.08－2.14(2H,m),2.20(3H,s),2.71(1H,d),2.74(1H,d),2.87(4H,s),3.72(6H,s), 4.55－4.59(2H,m),6.33(1H,t),6.42(3H,m),8.89(2H,s),10.61(1H,s),12.15(1H,s).MS：m/z 480(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之2－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：於25℃下，將巨孔性三乙基銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物(2.31毫莫耳/克，3.15克，7.29毫莫耳)添加至甲醇(5.83毫升)中之2－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(730毫克，2.92毫莫耳)、甲醛(37%水溶液，4.43毫升，59.13毫莫耳)及醋酸(0.334毫升，5.83毫莫耳)內。將所形成之懸浮液於環境溫度下攪拌5小時。藉過濾移除巨孔性三乙基銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物，以甲醇(50毫升)洗滌。將濾液藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉矽膠管柱層析純化，以0至6% 7M NH3/MeOH在二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(474毫克，62%)，為白色油，其係在靜置時固化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.09(6H,d),2.07－2.15(2H,m),2.19(3H,s),2.73－2.76(2H,m),3.81(3H,s),4.56－4.60(2H,m),8.79(2H,s).MS：mz 265(MH＋).
作為起始物質使用之2－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基) 嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(535毫克，3.10毫莫耳)在二氯甲烷(7.50毫升)中之溶液，於室溫及氮氣下，添加至(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡(354毫克，3.10毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(1.35毫升，7.75毫莫耳)在二氯甲烷(7.24毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，獲得所要之化合物(740毫克，95%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.02－1.04(6H,m),2.33(1H,s),2.43－2.46(2H,m),2.64－2.69(2H,m),3.81(3H,s),4.62－4.66(2H,m),8.77(2H,s).MS：m/z 251(MH＋).
實例137
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[4－(1－羥丙－2－基)六氫吡 －1－基]苯甲醯胺 將2－(六氫吡－1－基)丙－1－醇2HCl(0.274克，1.26毫莫耳)添加至DMSO(5毫升)中之N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.330毫升，1.89毫莫耳)內。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4氟基苯甲醯胺(0.233克，0.63毫莫耳)，並將混合物於氮氣及110℃下加熱18小時。再持續加熱12天。使反應物冷卻，且將粗製混合 物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(0.048克，15.44%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(500.13 MHz－DMSO－d6＋CD3 COOD @ 373K)：1.02(3H,d),2.70－2.81(5H,m),2.89(4H,s),3.28－3.34(4H,m),3.37－3.44(1H,m),3.50－3.55(1H,m),3.73(6H,s),6.27－6.32(2H,m),6.40(2H,s),6.92(2H,d),7.82－7.88(2H,m).MS：m/z(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之2－(六氫吡－1－基)丙－1－醇2HCl係按下述製成：將硼烷四氫呋喃複合物(12.00毫升，12.00毫莫耳)在THF中之1M溶液，於氮氣及0℃下，逐滴添加至2－(1－第三－丁氧羰基六氫吡－4－基)丙酸(2.58克，10毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)中之經攪拌懸浮液內，歷經10分鐘期間。將所形成之溶液於60℃下攪拌8小時。以醋酸/水(10毫升，1：2混合物)使其淬滅，並蒸發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯(50毫升)中，以飽和碳酸氫鈉(25毫升)與水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，獲得4－(1－羥丙－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.810克，33.2%)。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.83(3H,d),1.39(9H,s),2.30(2H,t),2.51－2.57(3H,m),2.71－2.82(1H,m),3.34－3.40(2H,m),3.35－3.39(4H, m).
將4－(1－羥丙－2－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.782克，3.2毫莫耳)在醋酸乙酯(10毫升)與甲醇(10.00毫升)混合物中之懸浮液，在室溫下，以二氧陸圜中之4.0M HCl(12.00毫升，48.00毫莫耳)逐滴處理。將反應混合物攪拌18小時。以醚稀釋反應混合物，並濾出白色固體，以醚洗滌，及風乾，獲得2－(六氫吡－1－基)丙－1－醇(0.525克，76%)，為其二鹽酸鹽。
作為起始物質使用之N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－氟基苯甲醯胺係按下述製成：於室溫下，將三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(3.00毫升，3.00毫莫耳)逐滴添加至4－氟基苯甲酸乙酯(0.440毫升，3.00毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.742克，3毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之經攪拌溶液內。將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入丙酮(50毫升)中，並以過量潮濕亞硫酸鈉處理。將反應混合物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得黃色膠質。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 2.5M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.245克，22.11%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.88(4H,s),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.47(1H,s),7.32(2H,t),8.05－8.09(2H,m),10.69(1H,s),12.16(1H,s).MS：m/z 370(MH＋).
實例138
N－(3－(3,5－二甲氧基苄氧基)－1H－吡唑－3－基)－2－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡 －1－基)嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.04毫升，2.07毫莫耳)逐滴添加至5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl(237毫克，0.83毫莫耳)與2－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(219毫克，0.83毫莫耳)在甲苯(4.2毫升)中之懸浮液內。將所形成之溶液於60℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入甲醇(50毫升)中，並以HCl(2M水溶液)酸化。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使不純物質藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(158毫克，40%)，為白色固體。
1 H NMR(500.133 MHz,DMSO,373K)δ 1.10(6H,d),2.14－2.20(2H,m),2.22(3H,s),2.74－2.79(2H,m),3.76(6H,s),4.53－4.57(2H,m),5.08(2H,s),5.71(1H,s),6.44(1H,t),6.59(2H,d),8.84(2H,s),10.32(1H,s),11.31(1H,s).MS：m/z482(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl係按實例12中所概述製成。
2－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按實例136中所概述製成。
實例139
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(3,3－二甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 將N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－氟基苯甲醯胺(0.1克，0.27毫莫耳)與2,2－二甲基六氫吡(0.124克，1.04毫莫耳)於60℃下攪拌20分鐘。添加碳酸鉀(0.033毫升，0.54毫莫耳)與DMSO(1毫升)，並將反應物於120℃下，在密封管中攪拌16天。使反應混合物冷卻，及蒸發。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(6.00毫克，2.000%)，為無色膠質。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.19(6H,s),2.92－2.95(4H,m),3.02(4H,d),3.0d(1H,s),3.17(2H,t),3.75(6H,s),6.2－6.35(3H,m),6.84(2H,d),7.77(2H,d),8.73(1H,s).MS：m/z 465(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－氟基苯甲醯胺係按下述製成：將三甲基鋁(3.54毫升，7.08毫莫耳)在甲苯中之2M溶液逐滴添加至甲苯(35毫升)中之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.7克,2.83毫莫耳)內。然後，添加4－氟基苯甲酸甲酯(0.366毫升，2.83毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。添加另一數量之4－氟基苯甲酸甲酯(0.183毫升，1.42毫莫耳)，並將溶液在室溫下再攪拌20小時。將反應混合物倒入丙酮(40毫升)中，以過量潮濕亞硫酸鈉溶液處理。將此懸浮液攪拌2小時，過濾，且使濾液藉矽膠管柱層析純 化，以2.5至5% 2.5N NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物，為米黃色油，其係在靜置時固化成白色固體(0.147克，14.06%)。
1 H NMR(399.9 MUz,DMSO－d6 )δ 2.88(4H,s),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.43(2H,d),6.47(1H,s),7.31(2H,t),8.05－8.09(2H,m),10.69(1H,s),12.16(1H,s).MS：m/z 370(MH＋).
實例140
N－[5－[3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(3,3－二甲基六氫吡 －1－基)噻吩－2－羧醯胺 於65℃及氮氣下，將甲苯中之2M三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)逐滴添加至5－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.268克，1毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽(0.286克，1.00毫莫耳)在甲苯(7.14毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物於65℃下攪拌並加熱4小時，接著在50℃下18小時，然後於80℃下5小時。將醋酸乙酯(5毫升)，接著為酒石酸鉀鈉溶液(5毫升，20%水溶液)添加至反應混合物中。添加更多醋酸乙酯(50毫升)與水(25毫升)，並經過矽藻土過濾混合物。將濾液轉移至分液漏斗，且移除水層。以飽和鹽水洗滌醋酸乙酯層，然後以硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，蒸發溶劑，獲得粗產物，為黃色膠質。使粗產物藉預備之LCMS純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(0.073克，15.48%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,CD3CO2D)δ 1.36(6H,s),3.24(4H,s),3.40(2H,t),3.74(6H,s),5.06(2H,s),5.64(1H,s),6.24(1H,d),6.41(1H,s),6.57(2H,s),7.62－7.63(1H,m)；MS：m/z 472(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯係按下述製成：於20℃及氮氣下，將醋酸鈀(II)(0.112克，0.50毫莫耳)添加至甲苯(50.0毫升)中之5－溴基噻吩－2－羧酸乙酯(1.175克，5毫莫耳)、2,2－二甲基－六氫吡(0.571克，5.00毫莫耳)、外消旋－2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘(0.311克，0.50毫莫耳)及碳酸銫(2.281克，7.00毫莫耳)內。將所形成之懸浮液在110℃下攪拌23小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX2管柱純化。使粗製物質溶於甲醇中，然後施加至管柱上。將所要之產物使用甲醇中之2M NH3自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為褐色固體。使此物質藉矽膠管柱層析進一步純化，以0至4% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，獲得5－(3,3－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.484克，36.1%)，為褐色膠質。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.20(6H,s),1.33(3H,t),2.98(2H,s),3.05(2H,d),3.16－3.19(2H,m),4.28(2H,q),6.00(1H,d),7.54(1H,d.)MS：m/z 269(MH＋)
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽係按實例12製成。
實例141
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－乙基六氫吡 －1－基)噻吩－2－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(在甲苯中之2M溶液，1.40毫升，2.79毫莫耳)逐滴添加至5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl(319毫克，1.12毫莫耳)與5－(4－乙基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(300毫克，1.12毫莫耳)在甲苯(5.60毫升)中之經攪拌懸浮液內。然後，將所形成之溶液在60℃及氮氣下攪拌5小時。小心地使反應混合物於甲醇(100毫升)中淬滅，以HCl(2M水溶液)酸化，並將混合物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得不純物質。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使溶離份蒸發至乾涸，而得不純N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－乙基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧醯胺，為乳黃色固體。使殘留物藉預備之HPLC再純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(72毫克，14%)，為白色固體。
1 H NMR(500.133 MHz,DMSO,373K)δ 1.04(3H,t),2.43(2H,q),2.53－2.54(4H,m),3.23－3.25(4H,m),3.76(6H,s),5.07(2H,s),5.60(1H,s),6.14(1H,d),6.44(1H,t),6.59(2H,d),7.63(1H,d),10.05(1H,s),11.09(1H,s).MS：m/z 472(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－(4－乙基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸 乙酯係按下述製成：於25℃及氮氣下，將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(183毫克，0.20毫莫耳)，接著為第三－丁醇鈉(538毫克，5.60毫莫耳)添加至甲苯(20.00毫升)中之5－溴基噻吩－2－羧酸乙酯(1.034克，4.40毫莫耳)、1－乙基六氫吡(0.51毫升，4.00毫莫耳)及(外消旋)－(－)－2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘(249毫克，0.40毫莫耳)內。將所形成之懸浮液在110℃下攪拌18小時。以甲醇稀釋已冷卻之反應混合物，並藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得粗產物。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，以0至3% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使含有所要產物之溶離份蒸發至乾涸，而得不純橘色油。將不純物質藉預備之HPLC進一步純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得5－(4－乙基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(339毫克，32%)，為黃色油。
1 H NMR(399.902 MHz,DMSO)δ 1.03(3H,t),1.25(3H,t),2.38(2H,q),2.49(4H,m),3.24(4H,m),4.19(2H,q),6.21(1H,d),7.51(1H,d).MS：m/z 269(MH＋)
5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HC1係按實例12中所概述製成。
實例142
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧醯胺 將甲苯(10毫升)中之5－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.201克，0.75毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.185克，0.75毫莫耳)於20℃下攪拌，並逐滴添加三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(0.938毫升，1.88毫莫耳)。將反應物在氮氣及60℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻，並藉由倒入甲醇(50毫升)中使反應淬滅，以數滴2N鹽酸酸化。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(0.162克，46.0%)，為黃褐色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.89－1.93(2H,m),2.28(3H,s),2.50－2.54(2H,m),2.63(1H,d),2.64－2.65(1H,m),2.85(4H,s),3.43(2H,t),3.50(2H,t),3.72(6H,s),5.86(1H,d),6.32－6.34(2H,m),6.41(2H,d),7.79(1H,d),10.15(1H,s),12.00(1H,s).MS：m/z 470(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－(d－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯係按下述製成：將醋酸鈀(II)(0.135克，0.60毫莫耳)添加至已於氮氣下溫熱至80℃，歷經18小時之二氧陸圜(40毫升)中之5－溴基噻吩－2－羧酸乙酯(1.411克，6毫莫耳)、1－甲基－1,4－二氮七圜烷(0.822克，7.20毫莫耳)、BINAP(0.374克，0.60毫莫耳)及碳酸銫(2.74克，8.40毫莫耳)內。將粗製反應混合物藉離子交換層析法， 使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離。使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 3M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得5－(4－甲基－1,4二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.204克，12.67%)，為黃色膠質。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ：1.34(3H,t),1.97－2.04(2H,m),2.38(3H,s),2.55－2.61(2H,m),2.67(2H,m),3.48(2H,t),3.54－3.57(2H,m),4.28(4H,q),5.79(1H,d),7.55(1H,d).MS：m/z 269(MH＋).
實例143
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－乙基－3－甲基六氫吡 －1－基)嘧啶－5－羧醯胺 於室溫下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.65毫升，3.31毫莫耳)逐滴添加至2－(4－乙基－3－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(303毫克，1.15毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(283毫克，1.15毫莫耳)在甲苯(5.73毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液在60℃下攪拌過夜。使反應混合物於甲醇(100毫升)中淬滅，並以HCl處理(2N水溶液，直到pH值為7或較低為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物，為黃色乾膜。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1%NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(269毫克，49%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.99(3H,d),1.03(3H,d),2.20－2.26(1H,m),2.35－2.43(2H,m),2.74－2.79(1H,m),2.83(1H,m),2.88(4H,s),3.02－3.07(1H,m),3.30－3.38(1H,m),3.72(6H,s),4.27－4.31(2H,m),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),8.89(2H,s),10.58(1H,s),12.15(1H,s).MS：m/z 480(MR＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
作為起始物質使用之2－(4－乙基－3－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(300毫克，1.74毫莫耳)在二氯甲烷(4.30毫升)中之溶液，於25℃及氮氣下，添加至1－乙基－2－甲基六氫吡(223毫克，1.74毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.75毫升，4.35毫莫耳)在二氯甲烷(4.40毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液於室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物，並以MeOH(10毫升)稀釋。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至3% 7M NH3/MeOH在二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(382毫克，83%)，為無色油。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.98(3H,t),1.02(3H,d),2.20－2.27(1H,m),2.33－2.38(1H,m),2.40－2.45(1H,m),2.71－2.79(1H,m),2.81－2.85(1H,m),3.06－3.11(1H,m),3.35－3.42(1H,m),3.81(3H,s),4.28－4.35(2H,m),8.78(2H,s).MS：m/z 265(MH＋)
實例144
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－丙－2－烯基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－丙－2－烯基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺係按照如關於實例99所概述之程序，自4－(1－丙－2－烯基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.259克，1.00毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.247克，1毫莫耳)及甲苯(10毫升)中之2M三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)開始而製成。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 2.5M氨/甲醇在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，並使產物自DCM/***結晶，於過濾時，獲得標題化合物(0.182克，38.3%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.66－1.70(2H,m),1.73－1.79(2H,m),1.99－2.05(2H,m),2.55(1H,d),2.88(4H,s),2.95(1H,s),2.99(3H,d),3.73(6H,s),5.12－5.18(1H,m),5.22(1H,t),5.83－5.89(1H,m),6.33(1H,t),6.43(2H,d),6.47(1H,s),7.35(2H,d),7.93(2H,d),10.55(1H,s),12.13(1H,s).MS：m/z 475(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1－丙－2－烯基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，在5分鐘內，將3－溴基丙－1－烯(0.433毫升，5.00毫莫耳)於室溫下逐滴添加至4－六氫吡啶－4－基苯甲酸甲酯(1.096克，5毫莫耳)與N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(2.066毫升，12.50毫莫耳)在DCM(10毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。使其蒸發至乾涸，並在SCX管柱 上部份純化，以甲醇中之3.5N氨溶離。合併含有產物之溶離份，及蒸發至乾涸。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之5% MeOH溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(1.004克，77%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.78－1.86(4H,m),2.02－2.08(2H,m),2.53－2.57(1H,m),3.03－3.05(3H,m),3.07(1H,t),3.90(3H,s),5.14－5.23(2H,m),5.85－5.97(1H,m),7.28－7.31(2H,m),7.95－7.98(2H,m).MS：m/z 260(MH＋).
4－六氫吡啶－4－基苯甲酸甲酯係按實例99中所概述製成。
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例145
4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按照如關於實例99所概述之程序，自4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.497克，2毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.495克，2.00毫莫耳)及甲苯(10毫升)中之2M三甲基鋁(2.50毫升，5.0毫莫耳)開始而製成。將粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10%2.5M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使含有產物之溶離份蒸發至乾涸，並藉預備之HPLC進一步純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(0.024克， 2.67%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6＋d4HOAc)δ 2.07(2H,t),2.90(4H,s),3.10(2H,t),3.24(2H,t),3.62(2H,t),3.74－3.76(8H,m),6.33(2H,t),6.42(2H,d),6.81－6.83(2H,m),7.88－7.89(2H,m).MS：m/z 450(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：使DMSO(150毫升)中之4－氟基苯甲酸乙酯(11.01毫升，75毫莫耳)與1,4－二氮七圜烷(30.0克，300.00毫莫耳)於氮氣下溫熱至100℃。將所形成之溶液在100℃下攪拌24小時。使反應混合物冷卻，並蒸發至乾涸。以2M NaOH(150毫升)使反應混合物淬滅，以EtOAc(3 x 75毫升)萃取，將有機層以飽和鹽水(100毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(17.43克，94%)，為無色油。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.27－1.31(3H,m),1.71(1H,s),1.79－1.85(2H,m),2.74(1H,d),2.74(1H,d),2.95(1H,d),2.96(1H,d),3.51(2H,t),3.56(2H,t),4.21－4.27(2H,m),6.56－6.60(2H,m),7.80－7.83(2H,m).MS：m/z 249(MH＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例146
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－丙－2－炔基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－丙－2－炔基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺係按照如關於實例99所概述之程序，自具有2M三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)之無水甲苯(10毫升)中之4－(1－丙－2－炔基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.257克，1.00毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.247克，1毫莫耳)開始而製成。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 2.5M氨/甲醇在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，並使產物自DCM/***結晶，而得標題化合物(0.245克，51.8%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6＋d4HOAc)δ 1.64173(2H,m),1.79(2H,d),2.24－2.29(2H,m),2.49－2.54(1H,m),2.88(4H,s),2.90(1H,s),2.93(1H,s),3.15(1H,t),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),7.36(2H,d),7.93(2H,d),10.57(1H,s),11.95(4H,s).MS：m/z 473(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1－丙－2－炔基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯係按照如關於4－(1－丙－2－烯基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(實例144)之程序，但自DCM(5毫升)中之3－溴基丙－1－炔(0.356毫升，4.00毫莫耳)(在甲苯中之80%溶液)、4－六氫吡啶－4－基苯甲酸甲酯(0.877克，4毫莫耳)及N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(1.653毫升，10.00毫莫耳)開始而製成。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以DCM中之5% MeOH溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.748克，72.7%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.81－190(4H,m),2.27(1H,t), 2.32－2.38(2H,m),2.54－2.59(1H,m),3.00－3.04(2H,m),3.36(2H,d),3.90(3H,s),7.27－7.30(2H,m),7.95－7.98(2H,m).MS：m/z 258(MH＋).
4－六氫吡啶－4－基苯甲酸甲酯係按實例144中所概述製成。
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例147
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－3－[(3S,5R)－3,5－二甲基六氫吡 －1－基]噻吩－2－羧醯胺 於室溫下，將甲苯中之2M三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)逐滴添加至5－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(0.268克，1毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽(0.286克，1.00毫莫耳)在甲苯(7.14毫升)中之經攪拌溶液內，接著，將混合物在氮氣及80℃下加熱4小時，然後於70℃下18小時。將醋酸乙酯(5毫升)，接著為酒石酸鉀鈉溶液(5毫升，20%水溶液)添加至反應混合物中。添加更多醋酸乙酯(50毫升)與水(25毫升)，並使混合物經過矽藻土過濾。將濾液轉移至分液漏斗，且移除水層。以飽和鹽水洗滌醋酸乙酯層，然後以硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後，蒸發溶劑，獲得粗產物，為黃色膠質。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(0.154克，32.7%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSO－d6,CD3CO2D)δ 1.23(6H,d),2.79(2H,t),3.26－3.34(2H,m),3.63－3.66(2H,m),3.76(6H,s),5.08(2H,s),5.63 (1H,s),6.25(1H,d),6.43(1H,t),6.59(2H,d),7.66(1H,d),11.08(1H,s).MS：m/z 472(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽係按實例12製成。
作為起始物質使用之5－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯係按下述製成：於20℃及氮氣下，將醋酸鋁(II)(0.225克，1.00毫莫耳)添加至二氧陸圜(100毫升)中之5－溴基噻吩－2－羧酸乙酯(2.351克，10毫莫耳)、(2S,6R)－2,6－二甲基六氫吡(1.142克，10.00毫莫耳)、外消旋－2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘(0.623克，1.00毫莫耳)及碳酸銫(4.56克，14.00毫莫耳)內。將所形成之懸浮液在105℃下攪拌23小時。使混合物蒸發至乾涸，獲得褐色油。將此粗產物藉離子交換層析法，使用SCX2管柱純化。使粗製物質溶於甲醇中，然後施加至管柱上。將所要之產物使用甲醇中之2M NH3自管柱溶離，且使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為褐色固體。使此物質藉矽膠管柱層析進一步純化，以0至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得5－((3S,5R)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(1.600克，59.6%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.12－1.14(6H,m),1.33(3H,t),2.46－2.56(2H,m),2.98－3.07(2H,m),3.42－3.46(2H,m),4.28(2H,q),6.00(1H,d),7.55(1H,d).MS：m/z 269(MH＋)
實例148
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[1－(2－甲氧基乙基)六氫吡啶－4－基]苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[1－(2－甲氧基乙基)六氫吡啶－4－基]苯甲醯胺係按照如關於實例99所概述之程序，自4－(1－(2－甲氧基乙基)六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.428克，1.25毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.309克，1.25毫莫耳)及甲苯(10毫升)中之2M三甲基鋁(1.56毫升，3.13毫莫耳)開始而製成。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 2.5M氨/甲醇在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，並使產物自DCM/***結晶，獲得標題化合物(0.215克，34.9%)，為灰白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.76－1.91(4H,m),2.10－2.17(2H,m),2.542.58(1H,m),2.63(2H,t),2.92－2.96(4H,m),3.10(2H,d),3.37(3H,s),3.56(2H,t),3.76(6H,s),6.33－6.35(3H,m),6.68(1H,s),7.32(2H,d),7.80(2H,d),8.65(1H,s),9.28(1H,s).MS：m/z 493(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1－(2－甲氧基乙基)六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：將4－(六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯HCl(1.279克，5毫莫耳)、N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(3.49毫升，20.00毫莫耳)及1－溴基－2－甲氧基乙烷(0.470毫升，5.00毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液於40℃下加熱18小時。添加數滴DMF，以幫助溶解。使反應混合物冷卻，以DCM(30毫升)稀釋，及以水(2 x 30毫升)與飽和氯化鈉溶液(30毫升)洗滌。使其以MgSO4 脫水 乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(1－(2－甲氧基乙基)六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.723克，52.1%)，為無色油。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.75(1H,t),1.81＋1.90(3H,m),2.09－2.15(2H,m),2.55(1H,q),2.60－2.63(2H,m),3.08－3.11(2H,m),3.37(3H,s),3.53－3.56(2H,m),3.89－3.90(3H,m),7.27－7.31(2H,m),7.95－7.98(2H,m).MS：m/z 278(MH＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例149
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－[(3S)－3－丙－2－基六氫吡 －1－基]嘧啶－5－羧醯胺 於室溫下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.23毫升，2.46毫莫耳)逐滴添加至(S)－2－(3－丙－2－基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(260毫克，0.98毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(243毫克，0.98毫莫耳)在甲苯(8.38毫升)中之經攪拌懸浮液內。然後，將反應物在60℃及氮大氣下攪拌18小時。使反應混合物於甲醇(100毫升)中淬滅，並以HCl處理(2N水溶液，直到pH值為7或較低為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化 合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(292毫克，62%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.95－0.97(6H,d),1.63(1H,m),2.26－2.31(1H,m),2.57－2.64(1H,m),2.68(1H,d),2.88(4H,s),2.89－2.97(1H,m),2.98－3.02(1H,m),3.72(6H,s),4.57(1H,d),4.66(1H,d),6.33(1H,t),6.41－6.44(3H,m),8.88(2H,s),10.56(1H,s),12.14(1H,s).MS：m/z 480(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之(S)－2－(3－丙－2－基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將(2S)－2－丙－2－基六氫吡(223毫克，1.74毫莫耳)在二氯甲烷(4.40毫升)中之溶液，於25℃下，添加至2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(300毫克，1.74毫莫耳)在二氯甲烷(4.30毫升)中之經攪拌溶液內。添加N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.752毫升，4.35毫莫耳)。將所形成之溶液於室溫及氮大氣下攪拌18小時。濃縮反應混合物，並以甲醇稀釋。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(456.1毫克，99%)，為黃色油。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 NMz,DMSO－d6 )δ 0.94－0.96(6H,m),1.58－1.66(1H,m),2.25－2.30(1H,m),2.56－2.63(1H,m),2.68－2.74(1H,m),2.95－3.02(2H, m),3.81(3H,s),4.56－4.60(1H,m),4.64－4.68(1H,m),8.78(2H,s).MS：m/z 265(MH＋)
作為起始物質使用之(2S)－2－丙－2－基六氫吡係按下述製成：於氮氣下，將(2S)－2－丙－2－基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(2克，8.76毫莫耳)在醋酸乙酯(20毫升)與甲醇(20.00毫升)之混合物中之溶液，於室溫下與二氧陸圜中之4M HCl(30毫升)一起攪拌40小時。使反應混合物蒸發至乾涸。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用3.5M NH3/MeOH自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得(2S)－2－丙－2－基六氫吡(1.052克，94%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.83－0.87(6H,m),1.39－1.47(1H,m),2.15－2.22(2H,m),2.41－2.47(1H,m),2.53－2.59(1H,m),2.67(1H,d),2.75－2.80(2H,m)－2個質子未見及。
實例150
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－甲基－3－酮基六氫吡 －1－基)嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.23毫升，2.46毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(243毫克，0.98毫莫耳)與2－(4－甲基－3－酮基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(246毫克，0.98毫莫耳)在甲苯(5.00毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於60℃下攪拌24小時。將反應混合物添加至甲醇(100毫升)中，然後以HCl處理(2N水溶液，直到pH為7或較低為止)。將粗產物藉離子交換層 析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有0.1% TFA)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(204毫克，45%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.88－2.91(7H,m),3.44(2H,t),3.72(6H,s),4.08(2H,t),4.33(2H,s),6.33(1H,t),6.40－6.47(3H,m),8.95(2H,s),10.66(1H,s),12.16(1H,s).MS：m/z 466(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之2－(4－甲基－3－酮基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將1－甲基六氫吡－2－酮(198毫克，1.74毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之溶液，於25℃下，添加至2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(300毫克，1.74毫莫耳)在二氯甲烷(4.70毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液在室溫及氮氣下攪拌4小時。使反應混合物濃縮，並溶於醋酸乙酯(25毫升)與NaOH(50毫升，1M水溶液)中。以醋酸乙酯(25毫升)洗滌有機層。合併有機層，並以鹽水(50毫升)洗滌，使用MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得2－(4－甲基－3－酮基六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(246毫克，57%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.91(3H,s),3.44(2H,t),3.83(3H, s),4.09(2H,t),4.35(2H,s),8.86(2H,s).MS：m/z 501(2MH＋)
實例151
4－(,12 ,3,4,4a,5,7,7a－八氫吡咯并[3,4－b]吡啶－6－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(1,2,3,4,4a,5,7,7a－八氫吡咯并[3,4－b]吡啶－6－基)－N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係按照如關於實例115之程序，但自4－(1,2,3,4,4a,5,7,7a－八氫吡咯井[3,4－b]吡啶－6－基)苯甲酸甲酯(0.221克，0.85毫莫耳)與5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl(0.243克，0.85毫莫耳)及甲苯中之2M三甲基鋁(1.06毫升，2.13毫莫耳)開始而製成。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(0.124克，30.5%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.36－1.45(1H,m),1.50－1.60(1H,m),1.63－1.75(2H,m),2.12(1H,s),2.27－2.38(1H,m),2.83(1H,d),3.16(1H,d),3.26－3.36(2H,m),3.37－3.45(2H,m),3.85(6H,s),5.08(2H,s),5.54(1H,s),6.44(1H,s),6.52(2H,d),6.57(2H,s),7.82(2H,d),10.46(1H,s),11.45(1H,s).1個質子未見及.MS：m/z 478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(1,2,3,4,4a,5,7,7a－八氫吡咯并[3,4－b]吡啶－6－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：使2,3,4,4a,5,6,7,7a－八氫－1H－吡咯并[3,4－b]吡啶2HCl(0.813克，5毫莫耳)溶於水(10毫升)中，並放置在SCX2管柱(50克)上。將其以甲醇通過洗滌，且以甲醇中之7N氨自管柱釋出自由 態鹼。使自由態鹼與4－氟基苯甲酸甲酯(0.291毫升，2.25毫莫耳)溶於DMSO(10毫升)中，並在120℃下加熱12小時。將粗製反應混合物藉離子交換層析法，使用SCX管柱部份純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% 3M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得所要之化合物(0.230克，17.67%)，為白色固體。
1 H NMR(700.03 MHz,CDCl3 )δ：1.48－1.53(1H,m),1.57－1.68(2H,m),1.74－1.83(1H,m),2.34－2.40(1H,m),2.66－2.70(1H,m),2.97－3.02(1H,m),3.23－3.27(1H,m),3.83－3.87(1H,m),3.46－3.50(3H,m),3.85(3H,s),6.49(2H,d),7.89(2H,d).MS：m/z 261(MH＋).
實例152
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(1－甲基六氫吡啶－4－基)吡 －2－羧醯胺 於室溫下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.73毫升，3.46毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(247毫克，1.00毫莫耳)與5－(1－甲基六氫吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯(235毫克，1.00毫莫耳)在無水甲苯(5.00毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液在60℃下攪拌18小時。使反應混合物於甲醇(100毫升)中淬滅，並以HCl處理(2M水溶液，至pH 7或較低)，且將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離。此時，白色固體係自溶離劑沉澱。藉抽氣過濾收集沉澱物，及在真空下乾燥，而得產物(90毫克，20%)，為乳黃 色固體。濃縮濾液，且自甲醇藉結晶獲得產物之第二份試樣，而得標題化合物(93毫克，21%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.80－1.89(4H,m),1.98－2.04(2H,m),2.22(3H,s),2.83－2.90(7H,m),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.43(2H,d),6.50(1H,d),8.73(1H,d),9.18(1H,d),10.27(1H,s),12.27(1H,s).MS：m/z 451(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－(1－甲基六氫吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯係按下述製成：於25℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(530毫克，2.50毫莫耳)添加至甲醇(5.00毫升)中之5－(六氫吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯(221毫克，1.00毫莫耳)、甲醛(37%水溶液，1.50毫升，20.00毫莫耳)及醋酸(0.11毫升，2.00毫莫耳)內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌18小時。以水(5毫升)使反應混合物淬滅，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得5－(1－甲基六氫吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯(239毫克，100%)，為黃色蠟狀固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.92－1.99(4H,m),2.07－3.13(2H,m),2.34(3H,s),2.79－2.87(1H,m),2.99－3.03(2H,m),4.03(3H,s),8.61(1H,d),9.21(1H,d).MS：m/z 236(MH＋).
作為起始物質使用之5－(六氫吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯係按下述製成：將氯化氫(4M，在1,4－二氧陸圜中，0.37毫升，1.48毫莫耳) 添加至MeOH(3.70毫升)中之5－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡啶－4－基]吡－2－羧酸甲酯(120毫克，0.37毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌24小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7MNH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得5－(六氫吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯(83毫克，100%)，為淡黃色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.76－1.86(2H,m),1.92－1.97(2H,m),2.80(2H,d),2.97－3.05(1H,m),3.23－3.27(2H,m),4.04(3H,s),8.61(1H,d),9.22(1H,d),NH未發現.MS：m/z 222(MH＋).
作為起始物質使用之5－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡啶－4－基]吡－2－羧酸甲酯係按下述製成：將乙醇(5.73毫升)中之10%鈀/碳(21毫克，0.20毫莫耳)與5－[1－[(2－甲基丙2－基)氧基羰基]－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基]吡－2－羧酸甲酯(183毫克，0.57毫莫耳)，於氫大氣下，在環境溫度及大氣壓力下攪拌6小時。經過矽藻土過濾反應混合物，及在減壓下濃縮，而得黃色油。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以異已烷中之0至50% EtOAc梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得5－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡啶－4－基]吡－2－羧酸甲酯(126毫克，68%)，為黃色油。
1 H NMR(DMSO,399.99 MHz)δ 1.43(9H,s),1.58－1.68(2H,m),1.89(2H,d),2.88(2H,s),3.07－3.14(1H,m),3.92(3H,s),4.07－4.11(2H,m),8.78(1H,d),9.13(1H,d).MS：m/z 322(MH＋).
作為起始物質使用之5－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]－3,6－二 氫－2H－吡啶－4－基]吡－2－羧酸甲酯係按下述製成：於25℃及氮氣下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(5.00毫升)添加至1,2－二甲氧基乙烷(5.00毫升)中之5－氯基吡－2－羧酸甲酯(173毫克，1.00毫莫耳)、4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－3,6－二氫－2H－吡啶－1－羧酸第三－丁酯(371毫克，1.20毫莫耳)、醋酸鈀(II)(11毫克，0.05毫莫耳)及三苯膦(52毫克，0.20毫莫耳)內。將所形成之混合物在80℃下攪拌4小時。以水(50毫升)稀釋反應混合物，並以EtOAc(50毫升)洗滌。使用HCl(2M水溶液)將水層調整至pH 1，並以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。使合併之有機物質以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得5－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基]吡－2－羧酸(305毫克，100%)，為黃色固體。將其直接使用於下一反應，無需進一步純化。
1 H NMR(DMSO,399.9 MHz)δ 1.45(9H,s),2.64(2H,d),3.58(2H,t),4.13(2H,d),7.02(1H,s),9.01(1H,d),9.12(1H,d),13.40(1H,br s).MS：m/z 306(MH＋).
實例153
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－3－(1－甲基－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基)吡 一2－羧醯胺 於環境溫度下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.74毫升，3.48毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(343毫克，1.39毫莫耳)與5－(1－甲基－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯(324毫克，1.39毫莫耳)在無水甲苯(6.94毫升)中之經攪拌懸浮液內。然後，將所形成之溶液在60℃ 下攪拌18小時。使反應混合物於甲醇(100毫升)中淬滅，並以HCl處理(2M水溶液，至pH 7或較低)，且藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(152毫克，24%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.33(3H,s),2.63－2.64(4H,m),2.86－2.89(4H,m),3.16(2H,s),3.73(6H,s),6.33(1H,s),6.43－6.43(2H,m),6.50(1H,s),7.04(1H,e),8.96(1H,s),9.17(1H,s),10.26(1H,s),12.28(1H,s).MS：m/z 449(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))95%
作為起始物質使用之5－(1－甲基－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯係按下述製成：於25℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(749毫克，3.53毫莫耳)添加至甲醇(7.00毫升)中之5－(1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯(310毫克，1.41毫莫耳)、甲醛(37%水溶液，2.10毫升，28.30毫莫耳)及醋酸(0.16毫升，2.83毫莫耳)內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌18小時。以飽和NaHCO3 水溶液(5毫升)使反應混合物淬滅，以甲醇(10毫升)稀釋，且將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得所要之化合物(324毫克，98%)，為黃褐色蠟狀固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 2.44(3H,s),2.69－2.75(4H,m),3.23－3.25(2H,m),4.03(3H,s),6.89－6.91(1H,m),8.79(1H,d),9.20(1H,d).MS：m/z 234(MH＋).
作為起始物質使用之5－(1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)吡－2－羧酸甲酯係按下述製成：於室溫下，將氯化氫(4M，在1,4－二氧陸圜中，1.57毫升，6.29毫莫耳)添加至甲醇(15.70毫升)中之5－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基]吡－2－羧酸甲酯(502毫克，1.57毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時。以水(20毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得所要之化合物(316毫克，92%)，為黃色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.47－2.54(2H,m,被溶劑吸收峰部份遮蔽),2.94(2H,t),3.49(2H,q),3.92(3H,s),7.09－7.11(1H,m),9.00(1H,d),9.12(1H,d),NH未發現.MS：m/z 261(M＋MeCN＋H＋).作為起始物質使用之5－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基]吡－2－羧酸甲酯係按實例152中所概述製成。
實例154
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡 －1－基]苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基]苯甲醯胺係按照如關於實例155之程 序，但以4－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.525克，2毫莫耳)、5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.495克，2.00毫莫耳)及2M三甲基鋁(2.5毫升，5.0毫莫耳，在甲苯中)開始而製成。使粗製混合物於SCX管柱上層析，以甲醇中之7N氨溶離。合併含有產物之溶離份，並蒸發，而得油狀物。使此油懸浮於二氯甲烷(20毫升)中，且產物係慢慢結晶析出。將其過濾，而得標題化合物(0.465克，50.2%)。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.04－1.05(6H,m),1.92(2H,s),2.00－2.25(2H,m),2.80－2.82(1H,m),2.81－2.84(1H,m),2.87(4H,s),3.71－3.74(2H,m),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.40(1H,s),6.42(2H,d),6.95(2H,d),7.89(2H,d),10.30(1H,s).MS：m/z 464(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例155
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基] －2H－吡唑－3－基]－4－[(3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡 －1－基]苯甲醯胺 將三甲基鋁(2.500毫升，5.00毫莫耳)在甲苯中之2M溶液，於室溫下，逐滴添加至4－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(0.643克，2毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.495克，2.00毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之經攪拌懸浮液內。然後，將溶液於60℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻，並以甲醇(15毫升)與2N鹽酸(5毫升)使 反應淬滅。使粗製反應混合物於SCX管柱上藉離子交換層析法純化，以甲醇中之7N氨溶離。蒸發適當溶離份，而得油狀物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% 2.5N氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，在自DCM/***結晶時，獲得標題化合物(0.322克，33.7%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSOd6＋CD3COOD @ 373K)δ：1.16(6H,d),2.34(3H,s),2.48－2.55(2H,m),2.66(2H,t),2.88(4H,s),3.69－3.75(2H,m),3.73(3H,s),6.28－6.92(2H,m),6.47－6.49(2H,m),6.92(2H,d),7.85(2H,d).MS：m/z 478(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：於25℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(5.30克，25.00毫莫耳)添加至甲醇(15毫升)中之4－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(2.62克，10毫莫耳)與醋酸(1.145毫升，20.00毫莫耳)內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時。以飽和NaHCO3 (15毫升)使反應混合物淬滅至pH 7，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得油狀物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－((3R,5S)－3,4,5－三甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(1.960克，70.9%)，為黃色油。MS：m/z 277(MH＋).
作為起始物質使用之4－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：將(2S,6R) 2,6－二甲基六氫吡(6.85克，60.00毫莫耳)添加至DMSO(40毫升)中之4－氟基苯甲酸乙酯(2.20毫升，15毫莫耳)內，並於氮氣下溫熱至120℃。將所形成之溶液在120℃下攪拌20小時。使反應混合物冷卻，及蒸發溶劑。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10%甲醇在含有1% 0.880氨之二氯甲烷中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－((3R,5S)－3,5－二甲基六氫吡－1－基)苯甲酸乙酯(2.83克，71.9%)，為褐色油，其係於靜置時固化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.15(6H,d),1.37(3H,t),2.38(1H,d),2.41(1H,d),2.96－3.04(2H,m),3.65－3.69(2H,m),4.33(2H,q),6.84－6.87(2H,m),7.89－7.93(2H,m).MS：m/z 263(MH＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例156
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基－1,4二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺係按照如關於實例115之程序，但自4－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸甲酯(0.372克，1.5毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.371克，1.5毫莫耳)及甲苯中之2M三甲基鋁(1.875毫升，3.75毫莫耳)開始而製成。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% 2.5M氨MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，並使殘留油自DCM/***結晶，而得標題化合物(0.142克，20.42%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSOd6＋CD3COOD @ 373K)δ：2.08－2.15(2H,m),2.69(3H,s),2.88(4H,s),3.11(2H,t),3.19－3.24(2H,m),3.56(2H,t),3.72(3H,s),3.74(2H,t),6.30(1H,d),3.32(1H,s),6.49(2H,s),6.79(2H,d),7.86(2H,d).MS：m/z 464(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：將1－甲基－1,4－二氮七圜烷(15.07克，132.00毫莫耳)添加至DMA(150毫升)中之4－氟基苯甲酸甲酯(7.76毫升，60毫莫耳)內。將所形成之溶液於100℃下攪拌40小時。蒸發反應混合物，並以2M氫氧化鈉(50毫升)使反應淬滅。將其以DCM(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機萃液以飽和鹽水(50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸甲酯(3.59克，24.10%)，為黃褐色蠟狀固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.95(2H,q),2.31(3H,s),2.48(2H,d),2.63－2.65(2H,m),3.47(2H,t),3.54－3.56(2H,m),3.78(3H,s),6.56－6.59(2H,m),7.79－7.83(2H,m).
實例157
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－3－二甲胺基 四氫吡咯－1－基)吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將N,N－二甲基四氫吡咯－3－胺(114毫克，1.00毫莫耳)添加至無水二甲亞碸(1.75毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(136毫克，0.35毫莫耳)內。將所形成之溶液於室溫下攪拌20分鐘。以甲醇(5.00毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物，為褐色油。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(130毫克，80%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.86(1H,t),2.16－2.21(1H,m),2.23(6H,s),2.83－2.85(1H,m),2.88(4H,s),3.25－3.29(1H,m),3.45－3.54(1H,m),3.72(6H,s),3.73－3.79(1H,m),3.81－3.86(1H,m),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.46(1H,s),8.01(1H,d),8.71(1H,d),9.73(1H,s),12.17(1H,s).MS：m/z 466(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例158
5－(3－二乙胺基四氫吡咯－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將N,N－二乙基四氫吡咯－3－胺(142毫克，1.00毫 莫耳)添加至無水二甲亞碸(1.75毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(136毫克，0.35毫莫耳)內。將所形成之溶液於室溫下攪拌50分鐘。以甲醇(5.00毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物，為褐色乾膜。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(141毫克，82%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.99(6H,t),1.80－1.90(1H,m),2.17－2.23(1H,m),2.56－2.68(4H,m),2.88(4H,s),3.20－3.26(1H,m),3.34－3.41(1H,m),3.43－3.50(1H,m),3.72(6H,s),3.73－3.78(1H,m),3.82－3.87(1H,m),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.46(1H,s),8.01(1H,d),8.71(1H,d),9.73(1H,s),12.17(1H,s).MS：m/z 494(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例159
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(1－乙基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺 於室溫下，將三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(0.413毫升，0.83毫莫耳)逐滴添加至4－(1－乙基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.082克，0.33毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑 －3－胺(0.082克，0.33毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之懸浮液內。然後，將溶液於60℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻，以甲醇(2毫升)與2N鹽酸(1毫升)使反應淬滅。將反應混合物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並使溶離份蒸發至乾涸。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(0.058克，38.0%)，為白色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DH4OAcDMSO－d6 )δ 1.21(3H,t),1.26(2H,s),1.84－1.93(1H,m),1.95－2.04(2H,m),2.77(2H,t),2.89(4H,s),2.94(2H,q),3.34－3.40(2H,m),3.72(6H,s),6.30(1H,d),6.35(1H,d),6.41(2H,d),7.34(2H,d),7.89(2H,d).MS：m/z 463(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之4－(1－乙基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：於室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.397克，1.88毫莫耳)分次添加至甲醇(5毫升)中之乙醛(0.168毫升，3.00毫莫耳)、4－(六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯HCl(0.192克，0.75毫莫耳)及醋酸鈉(0.062克，0.75毫莫耳)內。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。以飽和NaHCO3 (3毫升)使反應混合物淬滅至pH 7，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將 所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得油狀物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5%MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(1－乙基六氫吡啶－4－基)苯甲酸甲酯(0.082克，44.2%)，為無色油。MS：m/z 248(MH＋).
實例160
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－[3－(甲氧基甲基)六氫吡 －1－基]嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.596毫升，3.19毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(314毫克，1.27毫莫耳)與2－(3－(甲氧基甲基)六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(338毫克，1.27毫莫耳)在甲苯(6.35毫升)中之溶液內。將所形成之混合物於60℃及氮氣下攪拌18小時。將反應混合物添加至甲醇(100毫升)中，並以HCl處理(2N水溶液，直到pH為7或較低為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為黃色乾膜。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(348毫克，57%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 2.72.77(2H,m),2.82－2.92(5H,m),2.97－3.04(2H,m),3.24－3.28(1H,m),3.30(3H,s),3.35－3.38(1H,m),3.69(6H,s),4.61(2H,d),6.25－6.28(3H,m),6.61(1H,s),8.73(1H,s),8.76 (2H,s),9.6(1H,s).MS：m//z 482(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μm))100% 作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之2－(3－(甲氧基甲基)六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(300毫克，1.74毫莫耳)在DCM(4.70毫升)中之溶液，於25℃及氮氣下，添加至2－(甲氧基甲基)六氫吡(226毫克，1.74毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.752毫升，4.35毫莫耳)在DCM(4.00毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液於室溫下攪拌6小時。使反應混合物濃縮，並以MeOH稀釋。過濾所形成之混合物。將濾液藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得2－(3－(甲氧基甲基)六氫吡－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(346毫克，75%)，為黃色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 2.72－2.79(2H,m),2.84－2.90(1H,m),2.99－3.07(2H,m),3.25－3.30(1H,m),3.31(3H,s),3.38－3.42(1H,m),3.80(3H,s),4.61－4.68(2H,m),8.76(2H,s).MS：m/z 267(MH＋)
作為起始物質使用之2－(甲氧基甲基)六氫吡係按下述製成：將乙醇(50.8毫升)中之1,4－二苄基－2－(甲氧基甲基)六氫吡(1.578克，5.08毫莫耳)與鈀(10%，於碳上，0.163克，1.53毫莫耳)於氫大氣及室溫下攪拌3天。經過矽藻土過濾反應混 合物，以乙醇洗滌。使所形成之混合物蒸發至乾涸，而得粗產物。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得2－(甲氧基甲基)六氫吡(0.559克，84%)，為黃色油。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 2.37－2.43(1H,m),2.65－2.76(2H,m),2.78－2.86(3H,m),2.89－2.92(1H,m),3.14－3.18(1H,m),3.24－3.27(1H,m),3.27(3H,s).
作為起始物質使用之1,4－二苄基－2－(甲氧基甲基)六氫吡係按下述製成：於25℃及氮氣下，將氫化鈉(0.857克，21.42毫莫耳)分次添加至經攪拌之Et2 O(23.0毫升)中。於氮氣下分次添加(1,4二苄基六氫吡－2－基)甲醇(1.411克，4.76毫莫耳)在DMF(8.0毫升)中之溶液。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌1小時。將碘化甲烷(0.454毫升，7.28毫莫耳)在Et2 O(7.0毫升)中之溶液於10℃及氮氣下逐滴添加至反應混合物中。將所形成之混合物在室溫下攪拌21小時。以水(35毫升)使反應混合物淬滅，並以Et2 O(3 x 50毫升)萃取。合併有機層，且以水(50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得1,4二苄基－2－(甲氧基甲基)六氫吡(1.580克，107%)，為黃色油。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.10－2.33(3H,m),2.44－2.48(1H,m),2.57－2.63(3H,m),3.21(3H,s),3.35－3.39(1H,m),3.44(2H,d),3.60－3.63(1H,m),3.95－3.99(1H,m),7.20－7.34(10H,m).1H被水吸收峰遮蔽. MS：m/z 311(MH＋)
實例161
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－3－(3－甲胺基四氫吡咯－1－基)吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將氯化氫(4M，在二氧陸圜中，0.57毫升，2.26毫莫耳)添加至甲醇(2.80毫升)中之N－[1－[5－[[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡－2－基]四氫吡咯－3－基]－N－甲基胺基甲酸第三－丁酯(312毫克，0.57毫莫耳)內。將所形成之溶液於室溫下攪拌48小時。反應不完全，故添加另外之氯化氫(4M，在二氧陸圜中，0.28毫升，1.12毫莫耳)，且將溶液於室溫下再攪拌16小時。以MeOH(5毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(101毫克，39%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.85－1.93(1H,m),2.14－2.22(1H,m),2.43(3H,s),2.84－2.92(4H,m),3.39－3.42(2H,m),3.51－3.57(1H,m),3.63－3.68(2H,m),3.70(6H,s),6.25－6.26(1H,m),6.30(2H,d),6.43(1H,s),7.69(1H,d),8.85(1H,d),9.65(1H,s).MS：m/z 452(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之N－[1－[5－[[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]胺甲醯基]吡－2－基]四氫吡咯－3－基]－N－甲基 胺基甲酸第三－丁酯係按下述製成：將N－甲基－N－四氫吡咯－3－基胺基甲酸第三－丁酯(200毫克，1.00毫莫耳)在二氧陸圜(0.75毫升)中之溶液，於25℃下，添加至5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(136毫克，0.35毫莫耳)在二氧陸圜(0.75毫升)與NMP(0.25毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液於室溫下攪拌24小時。反應不完全，故添加N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.06毫升，0.35毫莫耳)，並將溶液在室溫下再攪拌17小時。以MeOH(5毫升)稀釋反應混合物，且將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並使溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物(312毫克，162%)，為黃色油。將其直接使用，無需進一步純化。MS：m/z 552(MH＋)
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例162
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.168毫升,2.34毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(231毫克，0.93毫莫耳)與2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(220毫克，0.93毫莫耳)在無水甲苯(4.671毫升)中之懸浮液內。將所形成之溶液於60℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入甲醇(100毫升)中，以2M HCl酸化，並將粗產物藉 離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(166毫克，39%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.80－1.88(2H,m),1.94(2H,d),1.98－2.03(2H,m),2.21(3H,s),2.80－2.85(3H,m),2.89(4H,s),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.49(1H,s),9.20(2H,s),11.04(1H,s),12.24(1H,s).MS：m/z 451(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM)97%
作為起始物質使用之2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：於25℃下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(532毫克，2.51毫莫耳)添加至甲醇(4.994毫升)中之2－(六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(222毫克，1.00毫莫耳)、甲醛(37%水溶液，1.50毫升，20.07毫莫耳)及醋酸(0.115毫升，2.01毫莫耳)內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌3天。以甲醇(20毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(223毫克，94%)，為乳黃色蠟狀固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.77－1.88(2H,m),1.95(2H,d),2.00－2.07(2H,m),2.22(3H,s),2.83－2.90(3H,m),3.91(3H,s),9.19(2H, s).MS：m/z 236(MH＋).
作為起始物質使用之2－六氫吡啶－4－基嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：於25℃下，將氯化氫(4M，在1,4二氧陸圜中，3.04毫升，12.15毫莫耳)添加至2－(1－(第三－丁氧羰基)六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(976毫克，3.04毫莫耳)在甲醇(15.20毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物藉離子交換層析法，使用SCR管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得2－(六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(600毫克，89%)，為黃色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.63－1.73(2H,m),1.86－1.89(2H,m),2.58－2.65(2H,m),2.96－3.07(3H,m),3.91(3H,s),9.19(2H,s),NH未發現.MS：m/z 222(MH＋).
作為起始物質使用之2－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]六氫吡啶－4－基]嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將乙醇(10毫升)與醋酸乙酯(40.0毫升)中之2－(1－(第三－丁氧羰基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(960毫克，3.01毫莫耳)與於碳上之10%鈀(96毫克，0.09毫莫耳)，於氫大氣下，在大氣壓力及環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，以甲醇、醋酸乙酯及二氯甲烷洗滌，及在減壓下濃縮，而得2－(1－(第三－丁氧羰基)六氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(966毫克，100%)，為黃色油，其係於靜置時結晶。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.42(9H,s),1.61－1.70(2H,m),1.97(2H,d),2.91(2H,s),3.10－3.16(1H,m),3.91(3H,s),4.03(2H,d),9.20(2H,s).MS：322 m/z(MH＋).
作為起始物質使用之2－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基]嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：於氮氣下，將已烷中之2M(三甲基矽烷基)重氮甲烷(4.19毫升，8.38毫莫耳)，在25℃下，逐滴添加至甲苯(12毫升)與甲醇(3.00毫升)中之2－(1－(第三－1氧羰基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸(1.28克，4.19毫莫耳)內，歷經2分鐘期間。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時。以逐滴添加之醋酸使反應混合物淬滅，直到起泡停止，然後，以EtOAc(100毫升)與水(100毫升)稀釋反應混合物。移除有機層，並以EtOAc(2 x 50毫升)進一步萃取水溶液。將合併之有機物質以碳酸氫鈉溶液(100毫升)、水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得2－(1－(第三－丁氧羰基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(1.182克，88%)，為黃色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.M(9H,s),2.63－2.66(2H,m),3.56(2H,t),3.92(3H,s),4.16(2H,d),7.38(1H,s),9.21(2H,s).MS：m/z 320(MH＋).
作為起始物質使用之2－[1－[(2－甲基丙－2－基)氧基羰基]－3,6－二氫－2H－吡啶－4－基]嘧啶－5－羧酸係按下述製成：於25℃及氮氣下，將飽和碳酸氫鈉水溶液(25.00毫升)添加至1,2－二甲氧基乙烷(25.00毫升)中之2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯 (0.863克，5毫莫耳)、4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三－丁酯(1.855克，6.00毫莫耳)、醋酸鈀(II)(0.056克，0.25毫莫耳)及三苯膦(0.262克，1.00毫莫耳)內。將所形成之混合物在80℃下攪拌4小時。使已冷卻之反應混合物溶於水(50毫升)中，以EtOAc(50毫升)洗滌，然後，以2N HCl使水層酸化至pH 1。以EtOAc(3 x 25毫升)萃取水層，並將合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得2－(1－(第三－丁氧羰基)－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)嘧啶－5－羧酸(1.280克，84%)，為黃色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.44(9H,s),2.65(2H,q),3.56(2H,t),4.15(2H,m),7.36(1H,s),9.18(2H,s),13.6(1H,s).MS：m/z 304(M－H).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例163
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將1－甲基－1,4二氮七圜烷(0.20毫升，1.60毫莫耳)添加至DMSO(4.00毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(310毫克，0.80毫莫耳)內。將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。以MeOH(5毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且 使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為橘色乾膜。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(296毫克，79%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.95－2.01(2H,m),2.32(3H,s),2.53(2H,t),2.66(2H,t),2.84－2.92(4H,m),3.65－3.75(2H,m),3.70(6H,s),3.81－3.86(2H,m),6.26(1H,t),6.29(2H,d),6.45(1H,s),7.82(1H,d),8.83(1H,d),9.65(1H,s).一個NH吸收峰未發現.MS：m/z 466(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例164
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺係使用如關於實例159之相同程序，但自4－(4－烯丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.288克，1毫莫耳)、5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.247克，1毫莫耳)及三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳)在甲苯中之2M溶液開始而製成。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得膠質，在以DCM/醚研製時，其係固化，獲得標題化合物(0.071 克，14.50%)。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.87－1.93(2H,m),2.53(2H,t),2.68(2H,t),2.86－2.91(4H,m),3.07(2H,d),3.43(2H,t),3.48(1H,t),3.50(1H,d),3.71(6H,s),5.11－5.13(1H,m),5.12－5.17(1H,m),5.79－5.86(1H,m),6.28(1H,t),6.33(2H,d),6.59(2H,d),7.75(2H,d),9.26(1H,s).MS：m/z 490(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之4－(4－烯丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：將3－溴基丙－1－烯(0.433毫升，5.00毫莫耳)添加至4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(1.242克，5毫莫耳)與DIPEA(2.183毫升，12.50毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之經攪拌溶液內。將反應混合物於氮氣及室溫下攪拌24小時。將其以二氯甲烷(20毫升)稀釋，以水(2 x 25毫升)，與飽和氯化鈉溶液(20毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 2.5M氨/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－烯丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.700克，48.5%)，為黃色油。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.36(3H,t),1.94－2.00(2H,m),2.57－2.60(2H,m),2.75(1H,d),2.77－2.77(1H,m),3.10－3.12(2H,m),3.54－3.64(4H,m),4.31(2H,q),5.11－5.15(1H,m),5.11－5.19(1H,m), 5.78－5.91(1H,m),6.62－6.66(2H,m),7.87－7.90(2H,m).MS：m/z 289(MH＋).
作為起始物質使用之4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：使DMSO(150毫升)中之4－氟基苯甲酸乙酯(11.01毫升，75毫莫耳)與1,4－二氮乙圜烷(30.0克，300.00毫莫耳)於氮氣下溫熱至100℃。將所形成之溶液在100℃下攪拌24小時。使反應混合物冷卻，並蒸發至乾涸。以2M NaOH(150毫升)使反應混合物淬滅，以EtOAc(3 x 75毫升)萃取，將有機層以飽和鹽水(100毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(17.43克，94%)，為無色油。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.27－1.31(3H,m),1.71(1H,s),1.79－1.85(2H,m),2.74(1H,d),2.74(1H,d),2.95(1H,d),2.96(1H,d),3.51(2H,t),3.56(2H,t),4.21－4.27(2H,m),6.56－6.60(2H,m),7.80－7.83(2H,m).MS：m/z 249(MH＋).
實例165
4－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺 4－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]苯甲醯胺係使用如關於實例159之相同程序，但自4－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.288克，1毫莫耳)、5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.247克，1毫莫耳)及三甲基鋁(1.250毫升，2.50毫莫耳) 在甲苯中之2M溶液開始而製成。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得膠質，在以DCM/醚研製時，其係固化，而得標題化合物(0.165克，33.7%)。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSOd6＋CD3COOD @ 373K)δ 0.32－0.36(2H,m),0.41－0.47(2H,m),1.84－1.90(2H,m),2.93－2.98(1H,m),2.76(2H,t),2.87(4H,s),2.93(2H,t),3.50－3.58(4H,m),3.72(6H,s),6.29(1H,s),6.30－6.32(1H,m),6.39(2H,d),6.72(2H,d),7.81(2H,d).MS：m/z 490(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之4－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：於20℃下，將4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.621克，2.5毫莫耳)、(1－乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(2.51毫升，12.50毫莫耳)及醋酸(0.286毫升，5.00毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)、甲醇(5毫升)中之溶液，以氰基硼氫化鈉(0.393克，6.25毫莫耳)處理。將所形成之溶液於60℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻過濾，並蒸發至乾涸。添加1N HCl(40毫升)與水(60毫升)，並以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取溶液。以固體碳酸鉀使水層鹼化至pH 10，且以醋酸乙酯(4 x 50毫升)萃取。將有機萃液以飽和NaCl(50毫升)洗滌，並以MgSO4 脫 水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－環丙基－1，4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.849克，118%)，為無色油。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.33(1H,t),0.34－0.35(1H,m),0.36－0.41(1H,m),0.37－0.40(1H,m),1.29(3H,t),1.74－1.79(1H,m),1.84－1.90(2H,m),2.69(2H,t),2.86(2H,t),3.47(2H,t),3.49(2H,t),4.24(2H,q),6.58(1H,d),6.60(1H,s),7.81－7.84(2H,m).MS：m/z 289(MH＋)(ESI＋).
實例166
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺係使用如關於實例159之相同程序，但自4－(4－異丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.212克，0.73毫莫耳)、5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.181克，0.73毫莫耳)及三甲基鋁(0.913毫升，1.83毫莫耳)在甲苯中之2M溶液開始而製成。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得膠質，在以DCM/醚研製時，其係固化，而得標題化合物(0.154克，42.9%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(500.13 MHz,DMSOd6＋CD3COOD @ 373K)δ 1.00(6H,s),1.85－1.90(2H,m),2.64(2H,t),2.80－2.85(2H,m),2.88(4H,s),2.94－3.01 (1H,m),3.53－3.59(4H,m),3.72(6H,s),6.29(1H,s),6.30－6.32(1H,m),6.40(2H,d),6.73(2H,d),7.81(2H,d).MS：m/z 492(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之4－(4－異丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：將4－氟基苯甲酸乙酯(0.293毫升，2毫莫耳)與1－異丙基－1,4－二氮七圜烷(0.539毫升，4.00毫莫耳)在二甲亞碸(10毫升)中之溶液在120℃下加熱18小時。以水(75毫升)稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。將萃液以飽和氯化鈉溶液(50毫升)洗族，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－異丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.212克，36.5%)，為黃色油。1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.92(6H,d),1.28(3H,t),1.80－1.86(2H,m),2.46(2H,t),2.69(2H,t),2.81－2.89(1H,m),3.51(4H,t),4.24(2H,c)，6.58(2H,d),7.81(2H,d).MS：m/z 291(MH＋)(ESI＋).
實例167
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將1－異丙基－1,4－二氮七圜烷(228毫克，1.60毫莫耳)添加至DMSO(4.00毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(310毫克，0.80毫莫耳) 內。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。反應不完全，故使溫度增加至60℃，並將反應混合物再攪拌2小時。反應仍不完全，故將反應混合物於室溫下再攪拌18小時。以MeOH(5毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為橘色乾膜。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(167毫克，42%)，為淡黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.93(6H,d),1.83－1.89(2H,m),2.54(2H,t),2.72(2H,t),2.82－2.92(5H,m),3.70(6H,s),3.73－3.76(4H,m),6.26(1H,d),6.29(2H,d),6.43(1H,s),7.81(1H,d),8.82(1H,d),9.64(1H,s).一個NH信號未發現.MS：m/z 494(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例168
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(0.751毫升，1.50毫莫耳)逐滴添加至5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(148毫克，0.60毫莫耳)與5－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(178毫克，0.60毫莫耳)在甲苯(3.002毫升)中之經攪拌懸浮液 內。將所形成之溶液於60℃下攪拌18小時。將已冷卻之反應混合物添加至甲醇(50毫升)中，並以HCl處理(2M水溶液，至pH 7或低於)，且藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純物質。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(123毫克，41%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.95－0.96(6H,m),1.79－1.85(2H,m),2.54－2.56(2H,m),2.72(2H,m),2.85(4H,s),2.88(1H,m),3.42－3.48(4H,m),3.72(6H,s),5.86(1H,d),6.33(1H,s),6.3d(1H,s),6.41(2H,d),7.78(1H,d),10.14(1H,s),12.00(1H,s).MS：m/z 498(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯係按下述製成：於室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(396毫克，1.87毫莫耳)分次添加至丙酮(1.917毫升)中之5－(1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(190毫克，0.75毫莫耳)與醋酸(0.086毫升，1.49毫莫耳)內。將所形成之溶液在環境溫度及氮氣下攪拌18小時。濃縮反應混合物，並以水(200毫升)稀釋，且以2M NaOH鹼化。以***(3 x 100毫升)萃取水溶液，並相繼以水(200毫升)與飽和鹽水(200毫升)洗滌。將有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得所要之產物5－(4－異丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(181毫克，82%)。將其直接 使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.99－1.01(6H,m),1.33(3H,t),1.89－1.95(2H,m),2.59－2.62(2H,m),2.75－2.77(2H,m),2.88－2.95(1H,m),3.48－3.52(4H,m),4.27(2H,q),5.77－5.78(1H,d),7.54(1H,d).MS：m/z 297(MH＋).
作為起始物質使用之5－(1,4－二氮七圜烷－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯係按下述製成：於25℃及氮氣下，將醋酸鈀(II)(52.1毫克，0.23毫莫耳)，接著為第三－丁醇鈉(624毫克，6.49毫莫耳)添加至5－溴基噻吩－2－羧酸乙酯(1090毫克，4.64毫莫耳)、高六氫吡(511毫克，5.10毫莫耳)及(外消旋)－(－)－2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘(289毫克，0.46毫莫耳)在甲苯(20毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之懸浮液在110℃下攪拌3小時。將已冷卻之反應混合物以MeOH稀釋，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且將含有所要產物之溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物，為褐色油。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7NNH3 /MeOH在DCM中，接著為0至3% NH3 /MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得5－(4－乙基六氫吡－1－基)噻吩－2－羧酸乙酯(195毫克，17%)，為黃色油。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.33(3H,t),1.89－1.95(2H,m),2.88(2H,t),3.03－3.06(2H,m),3.49－3.54(2H,m),3.57(2H,t),4.27(2H,q),5.80(1H,d),7.54(1H,d).NH未發現.MS：m/z 255(MH＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡 唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例169
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)吡－2－羧醯胺於25℃下，將1－乙基－1,4－二氮七圜烷(205毫克，1.60毫莫耳)添加至DMSO(4.00毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(310毫克，0.80毫莫耳)內。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。反應不完全，故使溫度增加至60℃，並將反應混合物再攪拌15分鐘。以MeOH(5毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為橘色乾膜。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(228毫克，59%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.00(3H,t),1.91－1.97(2H,m),2.50(2H,q),2.56(2H,t),2.72(2H,t),2.84－2.91(4H,m),3.69(6H,s),3.67－3.71(2H,m),3.79－3.82(2H,m),6.25(1H,t),6.29(2H,d),6.45(1H,s),7.81(1H,d),8.83(1H,d),9.68(1H,s).MS：m/z 480(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例170
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺 N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲醯胺係使用如關於實例159之相同程序，但自4－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.502克，1.4毫莫耳)、5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(0.346克，1.40毫莫耳)及三甲基鋁(1.750毫升，3.50毫莫耳)在甲苯中之2M溶液開始而製成。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得膠質，在以DCM/醚研製時，其係固化，而得標題化合物(0.171克，25.6%)，為白色固體。1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.00(3H,t),1.89(2H,d),2.53(2H,d),2.73(4H,s),2.87(4H,s),3.49－3.54(2H,m),3.54－3.58(2H,m),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42(3H,d),6.73(2H,d),7.87(2H,d),10.17(1H,s),12.04(1H,s).MS：m/z 478(MH＋)(ESI＋).抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之4－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯係按下述製成：將4－(1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.621克，2.5毫莫耳)、乙醛(0.701毫升，12.50毫莫耳)及醋酸(0.286毫升，5.00毫莫耳)在四氫呋喃(30毫升)、甲醇(3毫升)中之溶液，於20℃下以氰基硼氫化鈉(0.393克，6.25毫莫耳)處理。將所形成之溶液在60℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻，並添加額外量之乙醛(2.146毫升，38毫莫耳)與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.060 克，5.00毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物，並蒸發至乾涸。使殘留物溶於2N HCl(5毫升)與甲醇(20毫升)中。將粗產物之溶液藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及使純溶離份蒸發至乾涸，而得4－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)苯甲酸乙酯(0.526克，76%)。1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.07(3H,t),1.36(3H,t),1.90－2.05(2H,m),2.52－2.61(2H,m),2.70－2.77(2H,m),3.5d(2H,t),3.57(2H,t),4.29－4.34(2H,m),6.63－6.67(2H,m),7.86－7.90(2H,m).MS：m/z 277(MH＋).
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
實例171
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(1.25毫升，2.50毫莫耳)逐滴添加至2－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(265毫克，1.00毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(248毫克，1.00毫莫耳)在甲苯(5.01毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液在60℃下攪拌18小時。使已冷卻之反應混合物於甲醇(50毫升)中淬滅，並以HCl處理(2M水溶液，至pH 7或較低)，且藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。含有 所要產物之溶離份仍然含有不純物，故使其濃縮至乾涸，及自MeCN藉結晶純化，而得標題化合物(104毫克，22%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.99(3H,t),1.82－1.87(2H,m),2.48(2H,q,部份被DMSO吸收峰遮蔽),2.52－2.57(2H,m,部份被DMSO吸收峰遮蔽),2.71(2H,m),2.87(4H,s),3.72(6H,s),3.82(2H,t),3.87(2H,t),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),8.88(2H,e),10.56(1H,s),12.13(1H,s).MS：m/z 480(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99% 作為起始物質使用之2－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(200毫克，1.16毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之溶液，於25℃下，添加至1－乙基－1,4－二氮七圜烷(149毫克，1.16毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙2－胺(0.902毫升，5.22毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於MeOH(20毫升)中，且將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得2－(4－乙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(268毫克，87%)，為乳黃色油，其係在靜置時結晶。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.98(3H,t),1.81－1.87(2H,m),2.45－2.50(2H,m),2.55(2H,m),2.70－2.72(2H,m),3.81(3H,s),3.82(2H, q),3.86－3.89(2H,m),8.79(2H,s).MS：m/z 265(MH＋).
作為起始物質使用之1－乙基－1,4－二氮七圜烷係按下述製成：於0℃及氮氣下，將氫化鋰鋁(38.2毫升，38.19毫莫耳)添加至THF(59.7毫升)中之1－(1,4－二氮七圜烷－1－基)乙酮(1.697克，11.93毫莫耳)內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌1小時，然後於60℃下1小時。將已冷卻之反應混合物傾倒在冰(500毫升)上，以HCl(2M水溶液)酸化，並藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得1－乙基－1,4－二氮七圜烷(0.610克，40%)，為黃色液體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.07(3H,t),1.74－1.80(2H,m),2.58(2H,q),2.64－2.70(4H,m),2.89－2.95(4H,m).
實例172
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－5－(4－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷－1－基)吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將1－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷(224毫克，1.60毫莫耳)添加至DMSO(4.00毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(310毫克，0.80毫莫耳)內。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。以MeOH(5毫升)稀釋反應混合物，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為橘色油。使 粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(271毫克，69%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.91－1.97(2H,m),2.57(2H,t),2.72(2H,t),2.84－2.91(4H,m),3.06(2H,d),3.70(6H,s),3.74－3.83(4H,m),5.07－5.13(2H,m),5.73－5.83(1H,m),6.25(1H,t),6.29(2H,d),6.43(1H,s),7.82(1H,d),8.83(1H,d),9.64(1H,s).MS：m/z 492(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例173
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－3－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(1.19毫升，2.38毫莫耳)逐滴添加至2－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(265毫克，0.95毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(235毫克，0.95毫莫耳)在甲苯(4.76毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液在60℃下攪拌18小時。使已冷卻之反應混合物於甲醇(50毫升)中淬滅，並以HCl處理(2M水溶液，至pH 7或較低)，且藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(81毫 克，17%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.94－0.95(6H,m),1.78(2H,m),2.51－2.54(2H,m,部份被DMSO吸收峰遮蔽),2.67－2.74(3H,m),2.87(4H,s),3.73(6H,s),3.82(4H,t),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),8.88(2H,s),10.55(1H,s),12.13(1H,s).MS：m/z 494(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μm))89%
作為起始物質使用之2－(4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：於25℃下，將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(209毫克，1.21毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之溶液添加至1－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷(172毫克，1.21毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.523毫升，3.02毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於MeOH(20毫升)中，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得2－(4－丙－2－基1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(267毫克，79%)，為乳黃色油，其係於靜置時結晶。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.92－0.94(6H,m),1.74－1.80(2H,m),2.71(2H,t),2.82－2.89(1H,m),3.81(3H,s),3.80－3.85(4H,m),8.78－8.78(2H,m),1 x(2H,m)被DMSO吸收峰遮蔽.MS：m/z 279(MH＋).
作為起始物質使用之1－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷係按下述製成： 將乙醇(54.3毫升)中之4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－羧酸苄酯(3.00克，10.85毫莫耳)與於碳上之10%鈀(0.289克，2.71毫莫耳)，於氫大氣下，在大氣壓力及環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，以乙醇、甲醇及二氯甲烷洗滌，並在減壓下濃縮濾液，而得1－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷(1.54克，100%)，為黃色液體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.00－1.02(6H,m),1.69－1.74(2H,m),1.94(1H,br s),2.63－2.68(4H,m),2.87－2.94(5H,m).
作為起始物質使用之4－丙－2－基－1,4－二氮七圜烷－1－羧酸苄酯係按下述製成：於室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(5.79克，27.32毫莫耳)分次添加至丙酮(5.00毫升)中之1,4－二氮七圜烷－1－羧酸苄酯(2.56克，10.93毫莫耳)與醋酸(1.251毫升，21.85毫莫耳)內。將所形成之溶液在環境溫度及氮氣下攪拌18小時。使反應混合物濃縮，並以水(200毫升)稀釋，且以2M NaOH鹼化。以***(3 x 100毫升)萃取水溶液，及相繼以水(200毫升)與飽和鹽水(200毫升)洗滌。將有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得所要之產物(3.00克，99%)。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.92－0.95(6H,m),1.63－1.69(2H,m),2.60(2H,t),2.80－2.88(1H,m),3.38－3.45(4H,m),5.09(2H,s),7.29－7.40(5H,m),一個(2H,m)被溶劑吸收峰遮蔽.MS：m/z 277(MH＋).
實例174
5－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡 －2－羧醯胺 於25℃下，將1－環丙基－1,4－二氮七圜烷2HC1(205毫克，0.96毫莫耳)添加至DMSO(4.00毫升)中之5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺(310毫克，0.80毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.48毫升,2.80毫莫耳)內。將所形成之溶液在室溫下攪拌24小時。反應不完全，故使溫度增加至80℃，且將反應混合物再攪拌3小時。以MeOH(5毫升)稀釋反應混合物。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物，為褐色油。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(277毫克，70%)，為黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 0.32－0.37(2H,m),0.38－0.43(2H,m),1.75－1.80(1H,m),1.86－1.92(2H,m),2.74(2H,t),2.83－2.92(6H,m),3.70(6H,s),3.70－3.77(4H,m),6.26(1H,t),6.29(2H,d),6.42(1H,s),7.82(1H,d),8.83(1H,d),9.64(1H,s).MS：m/z 492(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
5－氯－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]吡－2－羧醯胺係按實例105中所示製成。
實例175
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－丙 －2－烯基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(1.35毫升，2.70毫莫耳)逐滴添加至2－(4－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(300毫克，1.09毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(268毫克，1.09毫莫耳)在甲苯(5.43毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液在60℃下攪拌18小時。使已冷卻之反應混合物於甲醇(50毫升)中淬滅，並以HCl處理(2M水溶液，至pH 7或較低)，且藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性昆合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(220毫克，41%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.82－1.88(2H,m),2.53－2.57(2H,m，部份被DMSO吸收峰遮蔽),2.71(2H,t),2.88(4H,s),3.08(2H,d),3.73(6H,s),3.83(2H,t),3.86－3.88(2H,m),5.10－5.13(1H,m),5.17(1H,d),5.77－5.87(1H,m),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),8.89(2H,s),10.56(1H,s),12.13(1H,s).MS：m/z 492(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))98%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之2－(4－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(200毫克，1.16毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之溶液，於25℃下，添加至1－丙－2－烯基－1,4－ 二氮七圜烷(163毫克，1.16毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.501毫升，2.90毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於MeCN(20毫升)中，且將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得所要之化合物(304毫克，95%)，為乳黃色油，其係在靜置時結晶。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.81－1.87(2H,m),2.55(2H,m),2.70－2.72(2H,m),3.06－3.09(2H,m),3.81(3H,s),3.80－3.89(4H,m),5.09－5.13(1H,m),5.13－5.19(1H,m),5.76－5.86(1H,m),8.79(2H,d).MS：m/z 277(MH＋).
作為起始物質使用之1－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷係按下述製成：於1－高六氫吡羧酸第三－丁酯(9.73毫升，50毫莫耳)在二氯甲烷(250毫升)中之溶液內，在25℃下，逐滴添加PS－TBD樹脂(40克，100毫莫耳)與3－溴基丙－1－烯(4.33毫升，50毫莫耳)。將混合物攪拌2小時。濾出PS－TBD，並使濾液蒸發至乾涸，再溶解於MeOF/EtOAc(1：9)中，然後經過短矽膠管柱過濾。使所獲得之濾液蒸發至乾涸，以TFA(20毫升)處理，接著在室溫下攪拌1小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於MeOH(50毫升)中，且將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得1－丙－2－烯基－1,4－二氮七圜烷(4.07 克，58.0%)，為淡黃色油。
1 H NMR(399.902 MHz,CDCl3 )δ 1.70(m,2H),1.98(s,1H),2.59(m,4H),2.85(m,4H),3.06(m,2H),5.07(m,2H),5.81(m,1H)
實例176
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－2－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(1.35毫升，2.70毫莫耳)逐滴添加至2－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(270毫克，1.08毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(267毫克，1.08毫莫耳)在甲苯(5.39毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液在60℃下攪拌18小時。使已冷卻之反應混合物於甲醇(50毫升)中淬滅，並以HCl處理(2M水溶液，至pH 7或較低)，及藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有純所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(136毫克，27%)，為乳黃色固體。使含有不純產物之溶離份濃縮，並自MeCN藉結晶純化，而得標題化合物(56.0毫克，11%)，為米黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.86－1.92(2H,m),2.27(3H,s),2.64(2H,t),2.88(4H,s),3.73(6H,s),3.81(2H,t),3.89(2H,t),6.33(1H,t),6.41－6.45(3H,m),8.89(2H,s),10.57(1H,s),12.13(1H,s).2H被DMSO吸收峰遮蔽.MS：m/z 466(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))99%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之2－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(200毫克，1.16毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之溶液，於25℃下，添加至1－甲基－1,4－二氮七圜烷(0.144毫升，1.16毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺(0.902毫升，5.22毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於MeOH(20毫升)中，且將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得2－(4－甲基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(274毫克，94%)，為白色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.86－1.89(2H,m),2.26(3H,s),2.49－2.54(2H,m,部份被DMSO吸收峰遮蔽),2.62－2.64(2H,m),3.81(3H,s),3.80－3.84(2H,m),3.89－3.91(2H,m),8.79(2H,d).MS：m/z 251(MH＋)
實例177
2－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)－N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]嘧啶－5－羧醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(1.402毫升，2.80毫莫耳)逐滴添加至2－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(310毫 克，1.12毫莫耳)與5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(277毫克，1.12毫莫耳)在甲苯(5.61毫升)中之經攪拌懸浮液內。將所形成之溶液在60℃下攪拌18小時。使已冷卻之反應混合物於甲醇(50毫升)中淬滅，並以HCl處理(2M水溶液，至pH 7或較低)，且藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性昆合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得標題化合物(8.00毫克，1%)，為乳黃色固體。合併一部份不純溶離份，並濃縮至乾涸，及自MeCN藉結晶純化，而得標題化合物(51毫克，9%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.31(2H,m),0.41－0.44(2H,m),1.84－1.89(3H,m),2.71(2H,t),2.88(4H,s),3.73(6H,s),3.81－3.87(4H,m),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.44(1H,s),8.89(2H,s),10.55(1H,s),12.14(1H,s),2H被DMSO吸收峰遮蔽.MS：m/z 492(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之2－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯係按下述製成：將2－氯基嘧啶－5－羧酸甲酯(200毫克，1.16毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之溶液，於25℃下，添加至1－環丙基－1,4－二氮七圜烷(247毫克，1.16毫莫耳)與N－乙基－N－丙－2－基丙－2－胺 (0.902毫升，5.22毫莫耳)在二氯甲烷(4.00毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶解於MeOH(20毫升)中，且將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得2－(4－環丙基－1,4－二氮七圜烷－1－基)嘧啶－5－羧酸甲酯(312毫克，97%)，為乳黃色固體。將其直接使用，無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 0.28－0.31(2H,m),0.40－0.45(2H,m),1.80－1.84(2H,m),1.85－1.89(1H,m),2.71(2H,m),2.85－2.88(2H,m),3.81(3H,s),3.82－3.88(4H,m),8.79(2H,s).MS：m/z 277(MH＋)
實例178
N－[5－[2－[3－(甲基胺甲醯基)苯基]乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－甲基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 將三甲基鋁(0.936毫升，1.87毫莫耳)在甲苯中之2M溶液，於室溫下，逐滴添加至3－(2－(5－胺基－1H－吡唑－3－基)乙基)－N－甲基苯甲醯胺(0.183克，0.75毫莫耳)與4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(0.176克，0.75毫莫耳)在甲苯(5毫升)中之經攪拌懸浮液內。然後，將溶液於60℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻，倒入甲醇(5毫升)中，及以2N HCl(15毫升)酸化。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得油狀物。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得標題化 合物(0.109克，32.6%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.88(3H,s),2.23(3H,s),2.45(4H,t),2.87－3.02(4H,m),3.40(4H,t),6.39(1H,s),6.97(2H,d),7.37(1H,s),7.38(2H,t),7.65－7.67(1H,m),7.75(1H,s),7.90(2H,d),8.36(1H,d),10.36(1H,s).MS：m/z 447(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之3－(2－(5－胺基－1H－吡唑－3－基)乙基)－N－甲基苯甲醯胺係按下述製成：將THF中之1.8M LDA(30.0毫升，54.00毫莫耳)添加至四氫呋喃(60毫升)中，並冷卻至－78℃。逐滴添加乙腈(2.82毫升，54.00毫莫耳)，歷經15分鐘。添加3－(3－(甲基胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(2.99克，13.5毫莫耳)在四氫呋喃(10毫升)中之溶液。將所形成之混合物於－78℃下攪拌10分鐘。使反應混合物溫熱至5℃，並攪拌30分鐘，添加肼鹽酸鹽(3.70克，54.00毫莫耳)與乙醇(60.0毫升)，並將反應混合物在80℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻，及蒸發至乾涸。使殘留物溶於甲醇(50毫升)中，並將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，使溶離份蒸發至乾涸，而得油狀物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得3－(2－(5－胺基－1H－吡唑－3－基)乙基)－N－甲基苯甲醯胺(0.450克，13.64%)，為黃色油。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.73－2.79(4H,m),2.89(1H,d),3.18(3H,d),4.09(1H,d),5.19(1H,s),7.35(1H,s),7.35－7.37(1H,m), 7.63－7.66(1H,m),7.72(1H,s),8.38(1H,d)－1個質子未見及.MS：m/z 245(MH＋).
作為起始物質使用之3－(3－(甲基胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯係按下述製成：將(E)－3－[3－(甲基胺甲醯基)苯基]丙－2－烯酸甲酯(3.77克，17.20毫莫耳)與10%鈀/碳(0.458克，0.43毫莫耳)在乙醇(100毫升)與DMF(10.00毫升)之混合物中之溶液，於室溫下，在氫氣瓶下攪拌18小時。經過矽藻土過濾反應混合物，並蒸發至乾涸，而得3－(3－(甲基胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(3.05克，80%)，為白色固體。MS：m/z 222(MH＋).
作為起始物質使用之(E)－3－[3－(甲基胺甲醯基)苯基]丙－2－烯酸甲酯係按下述製成：將3－甲醯基－N－甲基苯甲醯胺(2.9克，17.77毫莫耳)與2－三苯基亞正膦基醋酸甲酯(8.91克，26.66毫莫耳)在二氯甲烷(85毫升)中之溶液於室溫下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物。藉矽膠管柱層析再純化，以己烷中之50至100% EtOAc之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，獲得(E)－3－[3－(甲基胺甲醯基)苯基]丙－2－烯酸甲酯(3.77克，97%)。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 3.02－3.03(3H,m),3.81(3H,s),6.34(1H,s),6.51(1H,s),7.42－7.48(2H,m),7.61－7.66(1H,m),7.67(1H,d),7.74－7.76(1H,m),7.93(1H,t).
作為起始物質使用之3－甲醯基N－甲基苯甲醯胺係按下述 製成：將甲胺在TRF中之2M溶液(44毫升，5當量，87.5毫莫耳)添加至無水TRF(65毫升)中之3－甲醯基苯甲酸甲酯(2.875克，1當量，17.5毫莫耳)內。使反應混合物於氮氣下冷卻至－50℃，並慢慢添加三甲基鋁在甲苯中之2M溶液(22毫升，2.5當量，43.75毫莫耳)，歷經15分鐘。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌18小時。以酒石酸鉀鈉在水中之20% w/v溶液(50毫升)使反應混合物淬滅。將其以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取，且以水(50毫升)、飽和氯化鈉溶液(50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下蒸發，獲得膠質。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至2.5%甲醇在DCM中之梯度液溶離。合併純溶離份，並蒸發，而得3－甲醯基N甲基苯甲醯胺(1.6502克，58%)，為灰白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 2.78－2.85(3H,m),7.70－7.75(1H,t),8.05－8.08(1H,m),8.04－8.09(1H,m),8.37－8.39(1H,d),8.63－8.70(1H,s),10.08(1H,s).MS：m/z 164(MH＋).
實例179
N－[5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－乙基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.51毫升，3.02毫莫耳)逐滴添加至甲苯(6.0毫升)中之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺HCl(345毫克，1.21毫莫耳)與4－(4－乙基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(300毫克，1.21毫莫耳)內。將所形成之溶液在60℃及氮氣下攪拌19小時。反應不完全， 故添加另外之三甲基鋁(0.50毫升，3.02毫莫耳)，且將溶液於60℃下再攪拌4小時。將反應混合物添加至甲醇(100毫升)中，並以HCl處理(2N水溶液，直到pH為7或較低為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。一部份產物係自純溶離份結晶析出，並藉真空過濾收集，而得標題化合物(95毫克，17%)，為白色固體。使濾液蒸發至乾涸，獲得標題化合物之其他試樣(115毫克，20%)，為白色固體。使含有所要產物之不純溶離份藉預備之HPLC再純化，使用水(含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得標題化合物之第三份試樣(27毫克，5%)，為白色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.05(3H,t),2.38(2H,q),3.75(6H,s),5.08(2H,s),5.67(1H,s),6.45(1H,t),6.60(2H,d),7.01(2H,d),7.86(2H,d).在大約δ 2.5下，4H吸收峰被DMSO遮蔽.在大約δ 3.3下，4H吸收峰被H2 O遮蔽.MS：m/z 466(MH＋)
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[(3,5－二甲氧基苯基)甲氧基]－2H－吡唑－3－胺鹽酸鹽係按實例12製成。
作為起始物質使用之4－(4－乙基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯係按下述製成：於25℃下，將1－乙基六氫吡(3.68毫升，29.0毫莫耳)添加至二甲亞碸(29.0毫升)中之4－氟基苯甲酸甲酯(1.50毫升，11.6毫莫耳)內。將所形成之溶液在120℃下攪拌18小時。濃縮反應混合物，並以EtOAc(50毫升)與水(20毫升)稀釋。添加NaOH(2N水溶液，20毫升)，並分離液層，及以EtOAc(40毫 升)洗滌。合併有機層，並以水(40毫升)與飽和鹽水(40毫升)洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得所要之產物(1.960克，68%)。將其使用無需進一步純化。
1 H NMR(399.9 MHz,CDCl3 )δ 1.06(3H,t),2.40(2H,q),2.52(4H,t),3.29(4H,t),3.79(3H,s),6.78－6.81(2H,m),7.83－7.86(2H,m).MS：m/z 249(MH＋)
實例180
N－[5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－基]－4－(4－乙基六氫吡 －1－基)苯甲醯胺 於25℃下，將三甲基鋁(2M，在甲苯中，1.51毫升，3.02毫莫耳)逐滴添加至甲苯(6.0毫升)中之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺(299毫克，1.21毫莫耳)與4－(4－乙基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯(300毫克，1.21毫莫耳)內。將所形成之懸浮液在60℃及氮氣下攪拌24小時。將反應混合物添加至甲醇(100毫升)中，並以HCl處理(2N水溶液，直到pH值為7或較低為止)。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用7M NH3/MeOH自管柱溶離，且使溶離份蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以0至5% 7M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物(288毫克，51%)，為乳黃色固體。
1 H NMR(399.9 MHz,DMSO－d6 )δ 1.05(3H,t),2.38(2H,q),2.50(4H,吸收峰被DMSO遮蔽),2.87(4H,s),3.26－3.29(4H,m),3.73(6H,s),6.33(1H,t),6.42(2H,d),6.45(1H,s),6.96(2H,d),7.90(2H,d),10.29 (1H,s),12.07(1H,s).MS：m/z 464(MH＋).
抑制百分比(FGFR激酶檢測－Caliper(1 μM))100%
作為起始物質使用之5－[2－(3,5－二甲氧基苯基)乙基]－2H－吡唑－3－胺係按實例2中所指示製成。
作為起始物質使用之4－(4－乙基六氫吡－1－基)苯甲酸甲酯係按實例179中所概述製成。
酵素檢測
FGFR激酶檢測－Caliper 為測定FGFR活性之抑制，激酶檢測係使用Caliper技術進行。
激酶活性檢測係在Greiner 384－井低體積板中進行，其中每井之總反應體積為12微升。FGFR1活性激酶於各反應井中之最後濃度為7.2nM。各檢測之受質為具有螢光標記之定製肽(13個胺基酸長度)，其順序係對FGFR1激酶專一。
在添加至檢測板之前，將化合物連續性地稀釋於5%(v/v)DMSO中。將酵素(在7.2nM[最後]下)與受質(在3.6uM[最後]下)個別地添加至化合物板中，在反應緩衝劑[包含：50mM MOPS－pH 6.5,0.004% Triton,2.4mM DTT 12mM MgCl2 ,408uM ATP]中，造成在反應混合物中之最後DMSO濃度為0.8%。
將檢測板在室溫下培養1.5小時，然後藉由添加緩衝劑[包含：100mM HEPES－pH7.5,0.033% Brij－35,0.22% Caliper塗覆試劑#3,88mM EDTA,5% DMSO]，使反應停止。然後，將已停止之檢測板使用Caliper LabChipLC3000(其係使用微流體學以度量在螢光標識肽與FGFR1激酶－此肽之磷醯基化形式之 間，於移動性上之轉變)讀取。
在此項檢測中，化合物係在一範圍之濃度下測試。關於各濃度之平均數據值，伴隨著未經處理之對照井與100%抑制對照井，係用以衍生抑制對濃度之圖形。自此數據，可測得在固定濃度下之IC50值或百分比抑制值。
在1 μM下之抑制百分比，如此處所表示，係為以實驗上所產生之曲腺吻合為基準之經計算值。從已吻合之曲腺圖，化合物在1 μM濃度下之作用係以抑制百分比計算。就此項檢測而論，IC50 係為會抑制FGFR1激酶活性達50%之化合物濃度。
關於實例之FGFR抑制試驗之結果
例如，實例14為612 nM。
FGFR激酶檢測－Elisa 為測定FGFR活性之抑制，激酶檢測係使用ELISA(酵素連結之免疫吸著檢測)技術進行。
激酶活性檢測係在具有總體積為40微升之384－井聚丙烯板(Matrix,4311)中，於各井中進行。將各井以2微克polyEAY受質(Sigma,P3899)塗覆，於4℃下過夜。然後，在添加激酶檢測試劑之前，將板以100微升PBS洗滌一次，並以100微升50mM HEPES(pH 7.4)一次。各激酶反應物含有0.1毫微克His6 －標記之FGFR激酶功能部位(FGFR激酶功能部位(胺基酸458－765,C488A,C584s)，N－末端經稠合至His6 －標記，及被下列順序編碼之TEV***位置；[MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA]。最後丙胺酸表示FGFR蛋白質順序之開始。所形成之蛋白質係經表現與純化，以Mohammadi等人,Cell,第86卷,577－587(1996)為基礎),50mM HEPES(pH 7.4),0.1mM Na3 VO4 ,0.1mM DTT,0.05%(v/v)Triton X100,20mM MgCl2 ,160 μM ATP。不同濃度之待測化合物係各在5%(v/v)DMSO中添加，而產生最後檢測DMSO濃度為1.25%(v/v)。將激酶反應物在室溫下培養45分鐘，並經由以100微升PBS加上0.05% Tween將板洗滌安次而被停止。在0.5%(w/v)BSA/PBS中構成之40微升一比10000稀釋之4G10－HRP抗體 (Upstate生物技術，UBI 16－105)，係接著被添加至各并中，並將板在室溫下培養一小時。於此之後，將板接著重複以100微升PBS加上0.05% Tween洗滌，以移除所有微量抗體溶液。將40微升之50微克/毫升3,3',5,5'－四甲基聯苯胺(Sigma,T2885)，0.05M磷酸鹽－檸檬酸鹽緩衝劑，含有0.03%過硼酸鈉，添加至各井中，並將板在室溫下培養十二分鐘。顏色反應係藉由添加20微升2M H2 SO4 而被停止，並將板於Spectrafluor Plus(Tecan)上，在450毫微米下讀取。在此檢測中，化合物係在一範圍之濃度下測試。關於各濃度之平均數據值，伴隨著未經處理之對照井與100%抑制對照井，係用以衍生抑制對濃度之圖形。自此數據，可測得在固定濃度下之IC50值或百分比抑制值。
在1 μM下之抑制百分比，如此處所表示，係為以實驗上所產生之曲腺吻合為基準之經計算值。從已吻合之曲腺圖，化合物在1 μM濃度下之作用係以抑制百分比計算。IC50 值為會抑制50% FGFR激酶活性之待測化合物濃度。
關於實例之FGFR抑制試驗之結果
例如，實例14為732nM
細胞檢測
細胞pErk－生長因子刺激之Erk磷醯化作用 此等及其他檢測係用以評估待測化合物在哺乳動物細胞系中抑制生長因子刺激之細胞發出訊息之能力。此係在化合物處理之後，藉由度量細胞內之受體酪胺酸激酶調整之Erk磷醯化作用之量而達成。
NIH 3T3(ECACC,93061524)細胞係以例行方式在DMEM(Gibco BRL,41966)加上10%牛胎兒血清(FCS),1% L－麩醯胺(Gibco BRL,25030)中產生繼代，至不大於80%之細胞匯合。為進行此檢測，故將NIH 3T3在1x104 個細胞/井下，於DMEM加上10%牛胎兒血清，1% L－麩醯胺中，接種在96井板(Costar, 3904)中，並在37℃(＋5% CO2 )下，於潮濕培養器中培養。一旦細胞已完全黏連(典型上，在4－5小時培養之後)，即自各井移除培養基，並將細胞溫和地以100微升溫熱不含血清培養基洗滌。接著，將90微升不含血清DMEM加上1% L－麩醯胺添加至各井中，並使板返回潮濕37℃(＋5% CO2 )培養器。隔天，將板投予10微升化合物(自DMSO中之10 mM儲備液，使用不含血清之DMEM稀釋)，並使板返回潮濕37℃(＋5% CO2 )培養器，歷經一小時。然後，在37℃下，將NIH 3T3細胞以最後濃度為3毫微克/毫升之bFGF(Sigma,F0291)刺激20分鐘。在刺激之後，藉由添加甲醛(4%v/v最後濃度)使細胞固定，並在室溫下培養20分鐘。接著，移除固定溶液，並將井以100微升磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS/A)洗滌兩次，然後在室溫下，藉由添加50微升/井之0.1% triton/PBS/A，使細胞滲透10分鐘。接著，移除滲透作用溶液，並將細胞以100微升/井PBS/A再洗滌兩次，然後添加50微升/井抗－磷醯基p44/42(細胞發出訊息技術，9106)，以PBS/A加上10% FCS經1/500稀釋。抗－磷醯基p44/42抗體係辨識在蘇胺酸202與酪胺酸204下經磷醯基化之Erk。在室溫下培養2小時之後，移除抗體溶液，並將井以100微升/井PBS/A洗滌兩次。添加以PBS/A加上10% FCS稀釋之50微升/并1/250山羊抗－老鼠alexa fluor 488次生抗體(Molecular Probes,A11001)與1/10000 Hoescht(Molecular Probes,H－3570)，並將板在黑暗中，於室溫下培養一小時。最後，將板以100微升/井PBS/A洗滌三次，留下最後洗液在井中，然後將板密封。將板在350毫微米與488毫微 米下，使用陣列掃描(Cellomics)讀取。各待測化合物濃度、未經處理之對照井及100%抑制對照井之平均一般強度螢光值係用以測定待測化合物IC5 0值。IC5 0值為會抑制50% Erk磷醯化作用之待測化合物濃度。
關於實例之FGFR抑制試驗之結果
例如，實例18為877 nM。
細胞FGFR1－短暫地表現FGFR1 IIIc磷醯化作用之細胞為基礎之抑制(使用磷醯基專一初生與螢光次生抗體度量) 此項檢測係經設計以偵測短暫地表現FGFR1磷醯化作用之抑制劑，藉由被偵測固定細胞之抗體染色，使用陣列掃描技術。
COS－1細胞係以例行方式在DMEM(Gibco BRL,41966)加上3%牛胎兒血清(FCS),1% L－麩醯胺(Gibco BRL,25030)中產生繼代，至80%之細胞匯合。為進行此項檢測，故將COS－1細胞 在90－95%匯合下採集，以供細胞轉移感染。對於各96－井板，係將24微升帶脂胺(Lipofectamine)2000添加至809微升OptiMEM中，並在室溫下培養5分鐘。對於各96井板，將20微克3'FLAG標記之FGFR1/pcDNA3.1(In－house clone15,MSD 4793)以OptiMEM稀釋至總體積為833微升。將等體積之DNA與帶脂胺(Lipofectamine)2000合併(DNA：脂質＝1：1.2比例)，並在室溫下培養20分鐘。
經採集之COS－1細胞係使用Coulter計數器計數，並進一步以1% FCS/DMEM稀釋至2.5x105 個細胞/毫升。對於各96－井，係需要8.33毫升細胞。將複合轉移感染溶液添加至細胞溶液中，並將此等細胞在2.5x105 個細胞/井下，於DMEM加上1%牛胎兒血清,1% L－麩醯胺中，接種於96井板(Costar,3904)中，並在37℃下(＋5% CO2 )，於潮濕培養器中培養過夜(24小時)。隔天，將板投予25微升化合物(自DMSO中之10 mM儲備液，使用不含血清之DMEM稀釋)，並使板返回潮濕之37℃(＋5% CO2 )培養器，歷經一小時。使用真空吸氣，將培養基自井移除；藉由添加50微升100%甲醇至各井，使細胞固定，並在室溫下培養20分鐘。接著，移除固定溶液，並將井以200微升磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS/A)洗滌一次，然後，在室溫下藉由添加50微升/井0.1%,triton/PBS/A，使細胞滲透20分鐘。接著，移除滲透作用溶液，並將細胞以200微升/井PBS/A再洗滌一次，然後將40微升1/1000原始抗體溶液(細胞發出訊息技術#CS3476；老鼠抗－磷醯基FGFR1，經稀釋於具有10% FCS＋0.1% Tween20之PBS/A中)添加至各井中。
在室溫下培養1小時之後，移除抗體溶液，並將井以200微升/井PBS/A洗滌一次。然後，添加40微升1/500次生抗體(A11005；山羊抗－老鼠594)溶液與1/10000 Hoechst(一起稀釋在具有10% FCS＋0.1% Tween 20之PBS/A中)，並將板在黑暗中，於室溫下培養一小時。最後，將板以200微升/井PBS/A洗滌一次，留下最後洗液在井中，然後將板密封。將板於陣列掃描(Cellomics)上讀取。得自板內未用藥(極大值)與參考化合物(極小值)井之通道2(594毫微米)值，係用以設定關於0%與100%化合物抑制之邊界。將化合物數據針對此等數值正規化，以測定會獲得經磷醯基化FGFR1之50%抑制作用之待測化合物稀釋範圍。
細胞FGFR1(ECHO)－經由利用ECHO技術之短暫地表現FGFR1 IIIc磷醯化作用之細胞為基礎之抑制(使用磷醯基專一初生與螢光次生抗體度量)
此項檢測係經設計以偵測短暫地表現FGFR1磷醯化作用之抑制劑，藉由被偵測固定細胞之抗體染色，使用陣列掃描技術。
COS－1細胞係以例行方式在DMEM(Gibco BRL,41966)加上3%牛胎兒血清(FCS),1% L－麩醯胺(Gibco BRL,25030)中產生繼代，至80%之細胞匯合。為進行此項檢測，故將COS－1細胞在90－95%匯合下採集，以供細胞轉移感染。對於各96－井板，係將24微升帶脂胺(Lipofectamine)2000添加至809微升OptiMEM中，並在室溫下培養5分鐘。對於各96井板，將20微克3'FLAG標記之FGFR1/pcDNA3.1(In－house clone15,MSD 4793) 以OptiMEM稀釋至總體積為833微升。將等體積之DNA與帶脂胺(Lipofectamine)2000合併(DNA：脂質＝1：1.2比例)，並在室溫下培養20分鐘。
經採集之COS－1細胞係使用Coulter計數器計數，並進一步以1% FCS/DMEM稀釋至2.5x105 個細胞/毫升。對於各96－井，係需要8.33毫升細胞。將複合轉移感染溶液添加至細胞溶液中，並將此等細胞在2.5x105 個細胞/井下，於DMEM加上1%牛胎兒血清,1% L－麩醯胺中，接種於96井板(Costar,3904)中，並在37℃下(＋5% CO2 )，於潮濕培養器中培養過夜(24小時)。
隔天，使得自乾重試樣之化合物溶於100% DMSO中，獲得10mM濃度。將40微升化合物分配至橫越384 Labcyte板之各象限之井(包含正對照組(100% DMSO)、負對照組(10 μM)及參考化合物(250 nM))中。然後，將384 Labcyte板轉移至Hydra，以將化合物以1：100稀釋至象限之其餘井中。在將板轉移至ECHO 550上之前，將70微升培養基使用Quadra自檢測板吸出。亦將384 Labcye化合物板轉移至ECHO 550上。轉移至ECHO 550上之檢測板之化合物係在範圍1)10 μM,2)3 μM，3)1 μM，4)0.3 μM，5)0.1 μM，6)0.01之濃度下。
溫和地羥拍此等板，以使化合物混合在細胞培養基中，且留置，以在37℃與5% CO2 下培養1小時。
使用真空吸氣，將培養基自井移除；藉由添加50微升100%甲醇至各井，使細胞固定，並在室溫下培養20分鐘。接著，移除固定溶液，並將井以200微升磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS/A)洗滌一次，然後，在室溫下藉由添加50微升/并0.1%, triton/PBS/A，使細胞滲透20分鐘。接著，移除滲透作用溶液，並將細胞以200微升/井PBS/A再洗滌一次，然後將40微升1/1000原始抗體溶液(細胞發出訊息技術#CS3476；老鼠抗－磷醯基FGFR1，經稀釋於具有10% FCS＋0.1% Tween20之PBS/A中)添加至各井中。
在室溫下培養1小時之後，移除抗體溶液，並將井以200微升/井PBS/A洗滌一次。然後，添加40微升1/500次生抗體(A11005；山羊抗－老鼠594)溶液與1/10000 Hoechst(一起稀釋在具有10% FCS＋0.1% Tween 20之PBS/A中)，並將板在黑暗中，於室溫下培養一小時。最後，將板以200微升/井PBS/A洗滌一次，留下最後洗液在井中，然後將板密封。將板於陣列掃描(Cellomics)上讀取。得自板內未用藥(極大值)與參考化合物(極小值)井之通道2(594毫微米)值，係用以設定關於0%與100%化合物抑制之邊界。將化合物數據針對此等數值正規化，以測定會獲得經磷醯基化FGFR1之50%抑制作用之待測化合物稀釋範圍。

Claims (13)

  1. 一種式(I) 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中 -A-(R1 )a 表示-B-(R2 )b 表示 R3 表示氫；X表示CH2 或O；Y表示CH2 ；a係0、1、2、3或4；及b係0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：-A-(R1)a 表示-B-(R2 )b 表示 R3 表示氫；及X表示CH2 或O；及Y表示CH2 。
  3. 如請求項1之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物為N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡-1-基]苯甲醯胺。
  4. 如請求項1之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物為N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[3,4-二甲基六氫吡-1-基]苯甲醯胺。
  5. 如請求項1至4中任一項之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療上。
  6. 如請求項1至4中任一項之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於藉由療法以治療人類或動物身體之方法中。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之式(I) 化合物或藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療。
  8. 如請求項1至4中任一項之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑使用。
  9. 一種如請求項1至4中任一項之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生FGFR抑制作用。
  10. 一種如請求項1至4中任一項之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗癌作用。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之式(I) 化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
  12. 一種製備如請求項1之式(I) 化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括使式(II) 化合物 其中Z表示脫離基，且B,R2 及b均如請求項1中關於式(I) 化合物所定義，與式(III) 化合物反應 其中Q為氫或保護基，且A,R1 ,R3 ,X,Y及a均如請求項1中關於式(I) 化合物所定義，而得式(I )化合物，及視情況形成該化合物之藥學上可接受鹽。
  13. 一種製備如請求項1之式(I) 化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括使式(IV) 化合物 其中Q為氫或保護基；且B,R2 ,R3 及b均如請求項1中關於式(I) 化合物 所定義，與式(V) 化合物反應 其中L1 表示OH或脫離基；且A,R1 及a均如請求項1中關於式(I) 化合物所定義，而得式(I) 化合物，及視情況形成該化合物之藥學上可接受鹽。
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