CN113453679A - 靶向蛋白降解 - Google Patents

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CN113453679A CN201980092615.2A CN201980092615A CN113453679A CN 113453679 A CN113453679 A CN 113453679A CN 201980092615 A CN201980092615 A CN 201980092615A CN 113453679 A CN113453679 A CN 113453679A
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K·L·杰克逊
何敏生
梁焱科
M·E·菲茨杰拉德
V·加尔扎
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Abstract

本发明提供了用于如本文进一步描述的治疗应用的药物蛋白降解剂和E3泛素连接酶结合剂。

Description

靶向蛋白降解
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年12月20日提交的美国临时申请号62/783,004的权益。出于所有目的，该申请的全部内容在此通过引用并入。
技术领域
本发明提供了用于如本文进一步描述的治疗应用的药物降解剂和E3泛素连接酶结合剂(降解决定子)。
背景技术
蛋白质降解是一种高度受调的和维持细胞稳态所必需的过程。通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现对受损的、错误折叠的或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。UPP是调节几乎所有细胞进程的核心，所述细胞进程包括抗原加工、凋亡、细胞器生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的响应、核糖体生物发生和病毒感染。
多个泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。
沙利度胺及其类似物来那度胺和泊马利度胺作为免疫调节剂和抗肿瘤药引起了人们的关注，特别是在多发性骨髓瘤中(Kim SA等，“A novel cereblon modulator fortargeted protein degradation”,Eur J Med Chem.2019，03，15；166:65-74；R.Verma等，“Identification of a Cereblon-Independent Protein Degradation Pathway inResidual Myeloma Cells Treated with Immunomodulatory Drugs”Blood(2015)126(23):913；Liu Y等，“A novel effect of thalidomide and its analogs:suppressionof cereblon ubiquitination enhances ubiquitin ligase function”FASEBJ.2015Dec；29(12):4829-39；Martiniani,R.等，“Biological activity of lenalidomideand its underlying therapeutic effects in multiple myeloma”Adv Hematol,2012,2012:842945；和Terpos,E.等，“Pomalidomide:a novel drug to treat relapsed andrefractory multiple myeloma”Oncotargets and Therapy,2013,6:531)。虽然沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的确切治疗作用机制尚不清楚，但这些化合物显示出活性。已发现沙利度胺及其类似物与泛素连接酶cereblon结合并改变其泛素化活性(参见Ito,T.等，“Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity”Science,2010,327:1345)。Cereblon构成E3泛素连接酶复合体的一部分，该复合体与受损的DNA结合蛋白1相互作用，与Cullin 4和E2-结合蛋白ROC1(称为RBX1)形成E3泛素连接酶复合体，其中它充当底物受体来选择蛋白进行泛素化。来那度胺与cereblon的结合促进随后cereblon与Ikaros和Aiolos的结合，导致它们泛素化并被蛋白酶体降解(参见Lu,G.等，“Themyeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction ofIkaros proteins”Science,2014,343:305-309；
Figure BDA0003220944060000021
等，“Lenalidomide causesselective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells”Science,2014,343:301-305)。
沙利度胺与cereblon E3泛素连接酶结合的公布使人们研究将沙利度胺和某些衍生物掺入化合物中以靶向破坏蛋白。Celgene已公开了具有类似用途的酰亚胺，包括以下美国专利中的那些：6,045,501；6,315,720；6,395,754；6,561,976；6,561,977；6,755,784；6,869,399；6,908,432；7,141,018；7,230,012；7,820,697；7,874,984；7,959,566；8,204,763；8,315,886；8,589,188；8,626,531；8,673,939；8,735,428；8,741,929；8,828,427；9,056,120；9,101,621；和9,101,622、9,587,281、9,857,359和10,092,555。
由C4 Therapeutics,Inc.提交的、描述了能够结合E3泛素连接酶和要降解的靶蛋白的化合物的专利申请包括：WO/2019/204354，标题为“Spirocyclic Compounds”；WO/2019/191112，标题为“Cereblon Binders for the Degradation of Ikaros”；WO/2019/099868，标题为“Degraders snd Degrons for Targeted Protein Degradation”；WO/2018/237026，标题为“N/O-Linked Degrons snd Degronimers gor ProteinDegradation”；WO 2017/197051，标题为“Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimersfor Target Protein Degradation”；WO 2017/197055，标题为“HeterocyclicDegronimers for Target Protein Degradation”；WO 2017/197036，标题为“SpirocyclicDegronimers for Target Protein Degradation”；WO 2017/197046，标题为“C3-CarbonLinked Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation”；和WO 2017/197056，标题为“Bromodomain Targeting Degronimers for Target ProteinDegradation.”。
描述降解蛋白的化合物的其他专利申请包括：WO 2015/160845；WO 2016/105518；WO 2016/118666；WO 2016/149668；WO 2016/197032；WO 2016/197114；WO 2017/007612；WO2017/011371；WO 2017/011590；WO 2017/030814；WO 2017/046036；WO 2017/176708；WO2017/180417；WO 2018/053354；WO 2018/071606；WO 2018/102067；WO 2018/102725；WO2018/118598；WO 2018/119357；WO 2018/119441；WO 2018/119448；WO 2018/140809；WO2018/144649；WO 2018/119448；WO 2018/226542、WO 2019/023553、WO 2019/195201、WO2019/199816和WO 2019/099926。
本发明的目的是提供可用于体内降解选择的蛋白的新化合物、方法、组合物和制备方法。
发明内容
提供了可通过泛素蛋白酶体途径(UPP)引起所选蛋白质降解的化合物及其用途和制备。描述了结合E3连接酶(通常是cereblon亚基)的式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的降解决定子化合物。公开了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI的降解剂，其包括与所选靶蛋白结合的“靶向配体”，与E3连接酶结合(通常是通过cereblon亚基)的“降解决定子”，以及任选地将靶向配体与降解决定子共价连接的接头。
本文提供的降解剂或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的组合物可用于治疗疾病，所述疾病由与靶向配体结合的所选靶蛋白介导。因此，在一些实施方式中，提供了一种治疗患有由靶蛋白介导的疾病的宿主的方法，所述方法包括将有效量的本文所述的降解剂或其药学上可接受的盐施用于宿主，通常是人，任选地以药学上可接受的组合物的形式。
在一个实施方式中，所选靶蛋白源自已经经历过扩增、易位、重排、拷贝数变化、改变、缺失、突变或倒位事件的基因，所述基因引起医学疾病或由医学疾病引起。在某些方面，所选的靶蛋白已通过磷酸化、乙酰化、酰化(包括丙酰化和巴豆酰基化)、N-连接的糖基化、酰胺化、羟基化、甲基化、聚甲基化、O-连接的糖基化、焦谷氨酰化、肉豆蔻酰化、法尼基化(farnesylation)，牻牛儿基化(geranylation)、泛素化、类泛素化或硫酸化中的一种或组合进行翻译后修饰，这引起了医学疾病或者是由医学疾病引起的。在另一实施方式中，靶蛋白可以被靶向配体共价修饰，所述靶向配体已被官能化以与靶蛋白产生共价键，并且该共价键可以是不可逆的或可逆的。
在一个方面中，提供了式I或式II的化合物：
Figure BDA0003220944060000051
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
R1和R2独立地选自氢和氟；
每个
Figure BDA0003220944060000052
独立地是单键或双键；
R3在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-N(R4)(R4’)、-SR4、-C(O)R6、-(SO)R6、-(SO2)R6、卤素、氰基、叠氮基、硝基和R5；
其中对于式I和式II的化合物至少一个R3选自R5；
m是1、2、3或4；
n是1、2、3、4、5或6；
o是1、2或3；
XA是CH或N，其中如果XA是N，则
Figure BDA0003220944060000053
是
Figure BDA0003220944060000054
和如果XA是CH，则
Figure BDA0003220944060000055
是
Figure BDA0003220944060000056
或者
在价态允许的情况下，XA与其附接的相邻的碳形成碳-碳双键，例如
Figure BDA0003220944060000057
可以是
Figure BDA0003220944060000058
其中如果XA被R3取代，则XA是CR3；
XB选自NH和CH2；
其中如果XB被R3取代，则XB是NR3或CHR3；
R4和R4’在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、环丙基或C1-C3烷基)、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-(CO)R6、-(CS)R6、-(C＝NH)R6、-(SO)R6和-(SO2)R6；
每个R5独立地选自–接头-靶向配体和–(接头)B；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)2；
接头是二价化学基团，其将R5所附接的原子连接到靶向配体；和
-(接头)B是共价附接至至少一个降解决定子，且不附接至靶向配体的基团。
在一个实施方式中，接头是二价化学基团，其将降解决定子附接至靶向配体。
在一个实施方式中，接头选自
Figure BDA0003220944060000061
其中
X1和X2独立地选自键、NR4、CH2、CHR4、C(R4)2、O和S；
R20、R21、R22、R23和R24独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NR4R4’)-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NR4R4’)烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NR4C(O)NR4’-、烯烃、卤代烷基、烷氧基、炔基杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、脂肪族基、杂脂肪族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸、碳环、-(乙二醇)1-6-、-(乳酸-共-乙醇酸)1-6-、-(丙二醇)1-6-、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-；其中1-6可以独立地是1、2、3、4、5或6；其中1-12可以独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和其中通过将H取代为如本文所述的甲基、乙基、环丙基、F(如果在碳上)等可以对一个或多个CH2或NH基团进行修饰，以及任选地在链中***杂原子、杂烷基、芳基、杂芳基或环脂肪族基团。
某些非限制性实例包括-O-CH(CH3)-CH(CH3)CH-O-、-O-CH2-CH(CH3)CH-O-或-O-CH(CH3)-CH2CH-O-等，
其中每个R20、R21、R22、R23和R24任选地被一个或多个选自R101的取代基或者如在定义部分所描述的取代基取代；
R101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族基和杂脂肪族基；
R26选自氢、烷基、硅烷、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、杂环基、脂肪族基和杂脂肪族基；
R27和R28独立地选自氢、烷基和胺；或与其所附接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6元螺杂环，或形成1或2碳桥环；和
R40在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基，包括烷基)、-N(脂肪族基，包括烷基)2、-NHSO2(脂肪族基，包括烷基)、-N(脂肪族基，包括烷基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环基和碳环。
-(接头)B是共价附接至至少一个降解决定子，且不附接至靶向配体的基团。
在一个实施方式中，-(接头)B选自
Figure BDA0003220944060000081
其中
X22是X22a或X22b；
X22a选自以下：卤素、-NH2、-NHR4、-N(R4)2、羟基、巯基、-B(OH)2、-Sn(R6)3、-Si(R6)3、-OS(O)2烷基、-OS(O)2卤代烷基、烯基、炔基、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-NR4C(O)烯烃、-NR4C(O)炔烃、氰基、OC(O)烷基、杂环基和-C(O)OH；和
X22b选自氢、烷基、芳基、杂芳基、脂肪族基、杂脂肪族基和碳环基；和其中所有其他变量在上文定义。
靶向配体是结合至靶蛋白的分子，其中所述靶蛋白是宿主疾病的介导物。
在一个实施方式中，靶向配体是结合至被靶向蛋白的小分子。
在一个实施方式中，所述被靶向蛋白是需要此类治疗的宿主中的异常细胞增殖的介导物。
在另一个方面中，提供了式III的化合物：
Figure BDA0003220944060000082
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
Y1是CH、N或CR3；
R8是氢、C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、环丙基或C1-C3烷基)或R5；
其中对于式III的化合物，如果R8不是R5，则至少一个R3选自R5；和
所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式IV的化合物：
Figure BDA0003220944060000091
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中对于式IV的化合物，至少一个R3是R5；和
所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式V的化合物：
Figure BDA0003220944060000092
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中对于式V的化合物，至少一个R3是R5；
p是1、2、3、4或5；和
所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式VI或式VII的化合物：
Figure BDA0003220944060000101
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中如果R8不是R5，则至少一个R3是R5；
q是1或2；和
所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式VIII的化合物：
Figure BDA0003220944060000102
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中对于式VIII的化合物，至少一个R3是R5；
R9和R9’独立地选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、环丙基或C1-C3烷基)和C1-C3卤代烷基；
或者R9和R9’可以与其所附接的碳结合在一起形成环丙基环；和
所有其他变量如上文所定义。
在一个实施方式中，R9’是氢。
在一个实施方式中，C1-C3卤代烷基是被1、2或3个F原子取代的C1-C3烷基。
在另一个方面中，提供了式IX的化合物：
Figure BDA0003220944060000111
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中对于式IX的化合物，至少一个R3是R5；和
所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式X或式XI的化合物：
Figure BDA0003220944060000112
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中对于式X或式XI的化合物，至少一个R3是R5；和
所有其他变量如上文所定义。
通常选择降解剂的结构，以使其足够稳定从而在环境条件下保持至少两个，三个，四个或五个月的保存期。为此，本文所述的每个R基团必须足够稳定以在环境条件下维持相应的期望的至少两个，三个，四个或五个月的保存期。本领域普通技术人员非常了解化学部分的稳定性，并且可以避免那些在适当条件下不稳定或反应性太强的部分。
如果需要实现目标效果，包含本文定义的任何“R”基团的降解剂(降解决定子，接头和靶向配体)可以如以下部分I定义所述任选地被取代，产生稳定的R部分和对本领域技术人员具有化学意义的最终化合物，如果是治疗用的最终化合物，该化合物是药学上可接受的。而且，所有R基团，不论具有或不具有任选的取代基，应以不包括冗余的方式来解释(即，如本领域中已知的，被烷基取代的烷基是冗余的；然而，例如，被烷氧基取代的烷氧基不是冗余的)。
在一个方面中，式I，式II，式III，式IV，式V，式VI、式VII，式VIII，式IX，式X和式XI的降解剂是双官能化合物，其具有与蛋白靶向配体连接的E3泛素连接酶靶向部分(降解决定子)(在下文中更详细地描述)，其功能是通常通过含有cereblon的E3泛素连接酶来募集靶蛋白以进行降解。可通过此类化合物治疗的疾病的一个非限制性实例是异常细胞增殖，例如肿瘤或癌症，其中靶蛋白是异常细胞增殖途径的致癌蛋白或信号传导介质，并且其降解降低异常细胞生长。
基于这一发现，提出了用于治疗患有疾病的患者的化合物和方法，所述疾病由被靶向以选择性降解的蛋白所介导的，所述方法包括包括向有需要的患者(通常是人)施用有效量的本文所述的式I、式II、式III、式IV、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI的降解剂之一或组合，任选地在药学上可接受的载体中(组合物)。
在某些实施方式中，所述疾病选自良性生长、赘生物、肿瘤、癌症、异常细胞增殖、免疫疾病、炎性疾病、移植物抗宿主排斥、病毒感染、细菌感染、基于淀粉样蛋白的蛋白病、蛋白病(proteinopathy)或纤维化疾病。在典型的实施方式中，患者是人。
在一个实施方式中，本发明提供了通过长度和官能性可变的接头与靶向配体共价连接的降解决定子。在一个实施方式中，将所得降解决定子-接头-靶向配体化合物用于治疗本文所述的病症。在一个实施方式中，降解决定子直接连接至靶向配体(即，接头是键)。
在某些实施方式中，接头可以是将降解决定子附接至靶向配体的任何化学稳定的基团。接头可以是第IV节(接头)中描述的任何接头。在典型实施方式中，接头具有2至14、15、16、17、18、19或20或更多个碳原子的链，其中一个或多个碳原子可被杂原子(如O，N，S或P)代替，只要所得的分子作为药学上可接受的剂型的一部分具有至少两个月，三个月，六个月或一年的稳定保存期，并且其本身是药学上可接受的。
在某些实施方式中，所述链在链中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个连续的原子。例如，链可包含1个或更多个乙二醇单元，在一些实施方式中，在接头中，可具有至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个连续的、部分连续的或非连续的乙二醇单元。在某些实施方式中，所述链具有至少1、2、3、4、5、6、7或8个分支，其可以独立地为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烯基或炔基取代基，在一个实施方式中，每个分支具有10、8、6、4、3、2或1个碳。
在一个实施方式中，靶蛋白是经典意义上不可药用的蛋白，因为它不具有可被抑制或以其他方式结合的结合口袋或活性位点，并且不易被变构控制。在另一个实施方式中，靶蛋白是经典意义上可药用的蛋白。在下文提供靶蛋白的实例。
在另一个实施方式中，本文所述的降解决定子可以单独(即，不作为降解剂的一部分)用作cereblon的体内结合剂，其可以以有效量施用给有需要的宿主，例如人，任选地为药学上可接受的盐的形式并且任选地在药学上可接受的组合物中，以用于任何治疗的适应症，所述治疗的适应症可通过调节包含cereblon的E3泛素连接酶蛋白复合体的功能或活性来治疗，包括但不限于对于以下cereblon结合剂已知的用途：沙利度胺，泊马利度胺和来那度胺。
在某些实施方式中，本文所述的降解决定子可以激活，降低或改变cereblon的天然活性。Cereblon结合剂的用途的非限制性实例是用于治疗多发性骨髓瘤，血液***疾病如骨髓增生异常综合症，癌症，肿瘤，异常细胞增殖，HIV/AIDS，克罗恩病，结节病，移植物抗宿主病，类风湿性关节炎，***，肺结核和骨髓纤维化。
因此在一个方面中，提供了式XII或XIII的化合物：
Figure BDA0003220944060000141
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
R3a在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-N(R4)(R4’)、-SR4、-C(O)R6、-(SO)R6、-(SO2)R6、卤素、氰基、叠氮基和硝基；
X1a是CH或N，其中如果X1a是N，则
Figure BDA0003220944060000142
是
Figure BDA0003220944060000143
和如果X1a是CH，则
Figure BDA0003220944060000144
是
Figure BDA0003220944060000145
或者
在价态允许的情况下，X1a与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键，例如
Figure BDA0003220944060000146
可以是
Figure BDA0003220944060000147
其中如果X1a被R3a取代，则X1a是CR3a；
X2a是CH2或NH；
其中如果X2a被R3a取代，则X2a是NR3a或CHR3a；和
所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XIV的化合物：
Figure BDA0003220944060000151
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
Y1a是N、CH或CR3a；
R8a是氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、环丙基或C1-C3烷基)；和
所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XV的化合物：
Figure BDA0003220944060000152
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XVI的化合物：
Figure BDA0003220944060000153
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XVII或XVIII的化合物：
Figure BDA0003220944060000161
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XIX的化合物：
Figure BDA0003220944060000162
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XX的化合物：
Figure BDA0003220944060000171
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
X1b是CH或N，其中如果X1b是N，则
Figure BDA0003220944060000172
是
Figure BDA0003220944060000173
和如果X1b是CH，则
Figure BDA0003220944060000174
是
Figure BDA0003220944060000175
或者
在价态允许的情况下，X1b与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键，例如
Figure BDA0003220944060000176
可以是
Figure BDA0003220944060000177
其中如果X1b被R3a取代，则X1b是CR3a；
X2b是NH或CH2；
其中如果X2b被R3a取代，则X2b是NR3a或CHR3a；
其中如果X1b是N，则X2b不可能是CH2；和
所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XXI或XXII的化合物：
Figure BDA0003220944060000178
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中
X1c是CH或N，其中如果X1c是N，则
Figure BDA0003220944060000181
是
Figure BDA0003220944060000182
和如果X1c是CH，则
Figure BDA0003220944060000183
是
Figure BDA0003220944060000184
或者
在价态允许的情况下，X1c与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键，例如
Figure BDA0003220944060000185
可以是
Figure BDA0003220944060000186
其中如果X1c被R3a取代，则X1c是CR3a；
X2c是NH或CH2；
其中如果X2c被R3a取代，则X2c是NR3a或CHR3a；
其中如果X1c是N，则X2c不可能是NH或NR3a；和
所有其他变量如上文所定义。
式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的化合物不包括靶向配体。
在某些实施方式中，式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物能够激活、减少或改变cereblon的天然活性。
当以有效量施用至宿主(通常是人)时，式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的这些化合物可以作为治疗剂用于治疗可以用沙利度胺、泊马度胺或来那度胺治疗的医学疾病，和/或包括但不限于异常细胞增殖，包括肿瘤或癌症，或骨髓增生性或淋巴增生性疾病，例如B细胞或T细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，Waldenstrom巨球蛋白血症，Wiskott-Aldrich综合征或移植后的淋巴增生性疾病；免疫疾病，包括自身免疫疾病，例如Addison疾病，腹腔疾病，皮肌炎，格氏病，甲状腺炎，多发性硬化症，恶性贫血，反应性关节炎，狼疮或I型糖尿病；包括高胆固醇血症在内的心功能不全疾病；包括病毒或细菌感染在内的感染性疾病；和炎症，包括哮喘，慢性消化性溃疡，肺结核，类风湿性关节炎，牙周炎，溃疡性结肠炎，克罗恩病或肝炎。
在某些实施方式中，本发明提供了施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的化合物以治疗患有感染性疾病的患者(例如，人)，其中疗法靶向感染剂的靶蛋白或宿主的靶蛋白(式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI)，或通过结合cereblon或其E3泛素连接酶起作用(式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII)，或通过独立的机制起作用，任选与另一种生物活性剂组合。
疾病状态或病症可以由微生物剂或其他外源因子引起，例如病毒(作为非限制性实例，HIV，HBV，HCV，HSV，HPV，RSV，CMV，埃博拉病毒，黄病毒，瘟病毒，轮状病毒，流感，冠状病毒，EBV，病毒性肺炎，抗药性病毒，禽流感，RNA病毒，DNA病毒，腺病毒，痘病毒，小核糖核酸病毒，囊膜病毒，正粘病毒，逆转录病毒或嗜肝DNA病毒)，细菌(包括但不限于革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌，非典型菌，葡萄球菌，链球菌，大肠杆菌，沙门氏菌，幽门螺杆菌，脑膜炎，淋病，衣原体，支原体等)，真菌，原生动物，寄生蠕虫(helminth)，蠕虫(worm)，朊病毒，寄生虫或其他微生物。
在某些实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物具有至少一个所需的原子的同位素取代，且含量高于该同位素的自然丰度，即，是富集的。
在一个实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物包括一个氘原子或多个氘原子。
本发明的化合物可以为患者提供重要的临床益处，特别是用于治疗由目的蛋白调节的疾病状态和病症。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语的含义与本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确指出。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本申请的实践或测试中，但是下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物，专利申请，专利和其他参考文献均通过引用并入本文。本文引用的参考文献不被视为要求保护的申请的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料，方法和实施例仅是说明性的，并不意图是限制性的。
通过下面的详细描述和权利要求，本申请的其他特征和优点将显而易见。
因此，本发明至少包括以下特征：
(a)如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI的降解剂，或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药；
(b)如本文所述的式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的降解决定子或其药学上可接受的盐，同位素衍生物或前药；
(c)用于治疗由靶蛋白介导的疾病的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI的降解剂，或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药，其中所述化合物包括用于所述靶蛋白的靶向配体，并且其中所述降解决定子任选地通过接头与所述靶向配体连接；
(d)有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI的降解剂在治疗患有由靶蛋白介导的本文所述的任何一种疾病的患者(通常为人)中的用途，该疾病包括异常细胞增殖如肿瘤或癌症，免疫疾病或自身免疫疾病或炎性疾病，心脏病，感染性疾病或对此类治疗有响应的其他疾病；
(e)有效量的式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物在治疗患有对这种治疗(包括通过减少蛋白的基于cereblon的泛素化)有响应的疾病的患者(通常是人)中的用途，该疾病例如异常细胞增殖如肿瘤或癌症，免疫疾病或自身免疫疾病或炎性疾病，心脏疾病，感染性疾病或对此类治疗有响应的其他疾病；
(f)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在制备用于治疗如如本文进一步描述的医学疾病的药物中的用途；
(g)一种制备旨在治疗性治疗宿主中的疾病的药物的方法，其特征在于，在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物；
(h)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药，其可用于治疗宿主中的异常细胞增殖，例如癌症，包括本文所述的任何癌症；
(i)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在制备用于治疗异常细胞增殖(例如癌症，包括本文所述的任何癌症)的药物中的用途；
(j)一种制备旨在用于治疗宿主中的异常细胞增殖(如癌症，包括本文所述的任何癌症)的治疗性用途的药物的方法，其特征在于，在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物；
(k)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药，用于治疗宿主中的肿瘤，包括本文所述的任何肿瘤；
(l)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药用于治疗宿主中的肿瘤的用途，包括本文所述的任何肿瘤；
(m)一种制备旨在治疗性治疗宿主中的肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物的方法，其特征在于，在制备中使用如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物；
(n)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药，用于制备用于治疗宿主的免疫疾病，自身免疫疾病或炎性疾病的药物；
(o)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在制备用于治疗宿主的免疫疾病，自身免疫疾病或炎性疾病的药物中的用途；
(p)一种制备旨在用于治疗性治疗宿主中的免疫疾病，自身免疫疾病或炎性疾病的药物的方法，其特征在于，在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物；
(q)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，其药学上可接受的盐，同位素衍生物及其前药，可用于治疗宿主的感染，包括病毒感染，例如HIV，HBV，HCV和RSV；
(r)式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物或其药学上可接受的盐，同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在制备用于治疗宿主中的感染的药物中的用途，所述感染包括病毒感染，例如HIV，HBV，HCV和RSV；
(s)一种制备旨在用于治疗性治疗宿主中的感染的药物的方法，所述感染包括病毒感染，例如HIV，HBV，HCV和RSV，所述方法的特征在于在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物；
(t)药物制剂，其包含宿主-治疗有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，或其药学上可接受的盐，同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(u)作为对映异构体的混合物或非对映体混合物(相关时)，包括外消旋体的如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物；
(v)对映异构体或非对映异构体(相关时)富集形式的如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物，包括分离的对映异构体或非对映异构体(即纯度大于85％，90％，95％，97％或99％)；和
(w)制备包含有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的化合物的治疗性产品的方法。
附图说明
图1A-1C示出了类视黄醇X受体(RXR)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1D-1F示出了一般的二氢叶酸还原酶(DHFR)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1G示出了炭疽杆菌二氢叶酸还原酶(BaDHFR)靶向配体的实例，其中，R是接头的连接点。
图1H-1J示出了热休克蛋白90(HSP90)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1K-1Q示出了通用激酶和磷酸酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1R-1S示出了酪氨酸激酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1T示出了Aurora激酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1U示出了蛋白酪氨酸磷酸酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1V示出了ALK靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1W示出了ABL靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1X示出了JAK2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1Y-1Z示出了MET靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1AA示出了mTORC1和/或mTORC2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1BB-1CC示出了肥大细胞/干细胞生长因子受体(SCFR)(也称为c-KIT受体)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1DD示出了IGF1R和/或IR靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1EE-1FF示出了HDM2和/或MDM2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1GG-1MM示出了含BET溴结构域蛋白靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1NN示出了HDAC靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1OO示出了RAF受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1PP示出了FKBP受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1QQ-1TT示出了雄激素受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1UU示出了***受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1VV-1WW示出了甲状腺激素受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1XX示出了HIV蛋白酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1YY示出了HIV整合酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1ZZ示出了HCV蛋白酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1AAA示出了AP1和/或AP2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1BBB-1CCC示出了MCL-1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1DDD示出了IDH1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1EEE-1FFF示出了RAS或RASK靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1GGG示出了MERTK或MER靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1HHH-1III示出了EGFR靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1JJJ-1KKK示出了FLT3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图1LLL示出了SMRCA2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2A示出了激酶抑制剂靶向配体U09-CX-5279的实例(衍生化的)，其中R是接头的连接点。
图2B-2C示出了激酶抑制剂靶向配体的实例，包括激酶抑制剂化合物Y1W和Y1X(衍生化的)，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见以下中确定的激酶抑制剂：Millan等，“Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatmentof Chronic Obstructive Pulmonary Disease”J.Med.Chem.,54:7797(2011)。
图2D示出了激酶抑制剂靶向配体的实例，包括激酶抑制剂化合物6TP和0TP(衍生化的)，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见以下中确定的激酶抑制剂：Schenkel等，“Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine JanusKinase 2Inhibitors”J.Med.Chem.,54(24):8440-8450(2011)。
图2E示出了激酶抑制剂靶向配体的实例，包括激酶抑制剂化合物07U，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见以下中鉴定的激酶抑制剂：Van Eis等，“26-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel proteinkinase C isozymes”Biorg.Med.Chem.Lett.,21(24):7367-72(2011)。
图2F示出了激酶抑制剂靶向配体的实例，包括激酶抑制剂化合物YCF，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见以下中鉴定的激酶抑制剂：Lountos等，“Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2(Chk2)a Drug Target for Cancer Therapy”J.Struct.Biol.,176:292(2011)。
图2G-2H示出了激酶抑制剂靶向配体的实例，包括激酶抑制剂XK9和NXP(衍生化的)，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见以下中鉴定的激酶抑制剂：Lountos等，“Structural Characterization of Inhibitor Complexes with CheckpointKinase 2(Chk2)a Drug Target for Cancer Therapy”J.Struct.Biol.,176:292(2011)。
图2I-2J示出了激酶抑制剂靶向配体的实例，其中R是接头r的连接点。
图2K-2M示出了细胞周期素依赖激酶9(CDK9)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Baumli等，“The structure of P-TEFb(CDK9/cyclin T1)its complex with flavopiridol and regulation by phosphorylation.”Embo J.,27:1907-1918(2008)；Bettayeb等，“CDK Inhibitors Roscovitine andCR8Trigger Mcl-1 Down-Regulation and Apoptotic Cell Death in NeuroblastomaCells.”Genes Cancer,1:369-380(2010)；Baumli等，“Halogen bonds form the basisfor selective P-TEFb inhibition by DRB.”Chem.Biol.17:931-936(2010)；Hole等，“Comparative Structural andFunctional Studies of 4-(Thiazol-5-Yl)-2-(Phenylamino)Pyrimidine-5-Carbonitrile Cdk9 Inhibitors Suggest the Basis forIsotype Selectivity.”J.Med.Chem.56:660(2013)；Lücking等，“Identification of thepotent and highly selective PTEFb inhibitor BAY 1251152for the treatment ofcancer–From p.o.to i.v.application via scaffold hops.”Lücking等，U.AACR AnnualMeeting,April 1–5,2017Washington,D.C.USA。
图2N-2P示出了细胞周期素依赖激酶4/6(CDK4/6)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Lu H.；Schulze-Gahmen U.；“Towardunderstanding the structural basis of cyclin-dependent kinase 6specificinhibition.”J.Med.Chem.,49:3826-3831(2006)；4-(Pyrazol-4-yl)-pyrimidines asselective inhibitors of cyclin-dependent kinase 4/6.Cho等，(2010)J.Med.Chem.53:7938-7957；Cho Y.S.等，“Fragment-Based Discovery of 7-Azabenzimidazoles as Potent Highly Selective and Orally Active CDK4/6Inhibitors.”ACS Med Chem Lett 3:445-449(2012)；Li Z.等，“Discovery of AMG 925aFLT3 and CDK4 dual kinase inhibitor with preferential affinity for theactivated state of FLT3.”J.Med.Chem.57:3430-3449(2014)；Chen P.等，“Spectrumand Degree of CDK Drug Interactions Predicts Clinical Performance.”Mol.CancerTher.15:2273-2281(2016)。
图2Q示出了细胞周期素依赖激酶12和/或细胞周期素依赖激酶13靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Zhang T.等，“CovalentTargeting of Remote Cysteine Residues to Develop Cdk12 and Cdk13 Inhibitors.”Nat.Chem.Biol.12:876(2016)。
图2R-2S示出了糖皮质激素受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2T-2U示出了RasG12C靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2V示出了Her3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点，并且R’是
Figure BDA0003220944060000291
或
Figure BDA0003220944060000292
图2W示出了Bcl-2或Bcl-XL靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2X-2NN示出了BCL2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Toure B.B.等，“The role of the acidity of N-heteroarylsulfonamides as inhibitors of bcl-2family protein-protein interactions.”ACSMed Chem Lett,4:186-190(2013)；Porter J.等，“Tetrahydroisoquinoline AmideSubstituted Phenyl Pyrazoles as Selective Bcl-2 Inhibitors”Bioorg.Med.Chem.Lett.19:230(2009)；Souers A.J.等，“ABT-199a potent andselective BCL-2inhibitor achieves antitumor activity while sparingplatelets.”Nature Med.19:202-208(2013)；Angelo Aguilar等，“A Potent and HighlyEfficacious Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor”J Med Chem.56(7):3048–3067(2013)；LongchuanBai等，“BM-1197:A Novel and Specific Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor Inducing Completeand Long-Lasting Tumor Regression In Vivo”PLoS ONE 9(6):e99404；Fariba Ne′mati1等，“Targeting Bcl-2/Bcl-XL Induces Antitumor Activity in Uveal MelanomaPatient-Derived Xenografts”PLoS ONE 9(1):e80836；WO2015011396，标题为“Novelderivatives of indole and pyrrole method for the production thereof andpharmaceutical compositions containing same”；WO2008060569A1，标题为“Compoundsand methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with bindingpartners”；“Inhibitors of the anti-apoptotic Bcl-2proteins:a patent review”Expert Opin.Ther.Patents 22(1):2008(2012)；和Porter等，“Tetrahydroisoquinolineamide substituted phenyl pyrazoles as selective Bcl-2inhibitors”Bioorg MedChem Lett.,19(1):230-3(2009)。
图2OO-2UU示出了BCL-XL靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Zhi-Fu Tao等，“Discovery of a Potent and Selective BCL-XLInhibitor with in Vivo Activity”ACS Med.Chem.Lett.,5:1088-1093(2014)；JoelD.Leverson等，“Exploiting selective BCL-2 family inhibitors to dissect cellsurvival dependencies and define improved strategies for cancer therapy”Science Translational Medicine,7:279ra40(2015)；和晶体结构PDB 3ZK6(GuillaumeLessene等，“Structure-guided design of a selective BCL-XL inhibitor”NatureChemical Biology 9:390–397(2013))。
图2VV示出了PPAR-γ靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2WW-2YY示出了EGFR靶向配体的实例，所述靶向配体靶向EGFR L858R突变体，包括厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼，来那替尼和达可替尼，其中R是接头的连接点。
图2ZZ-2FFF示出了EGFR靶向配体的实例，所述靶向配体靶向EGFR T790M突变体，包括奥希替尼、rociletinib、奥莫替尼、naquotinib、nazartinib、PF-06747775、埃克替尼、来那替尼、Avitinib、Tarloxotinib、PF-0645998、Tesevatinib、Transtinib、WZ-3146、WZ8040和CNX-2006，其中R是接头的连接点。
图2GGG示出了靶向EGFR C797S突变体的EGFR靶向配体的实例，包括EAI045，其中R为接头的连接点。
图2HHH示出了靶向BCR-ABL T315I突变体的BCR-ABL靶向配体的实例，包括尼洛替尼和达沙替尼，其中R是接头的连接点。参见，例如晶体结构PDB 3CS9。
图2III示出了靶向BCR-ABL的靶向配体的实例，包括尼洛替尼，达沙替尼，帕纳替尼和博舒替尼，其中R是接头的连接点。
图2JJJ-2KKK示出了靶向ALK L1196M突变体的ALK靶向配体的实例，包括色瑞替尼，其中R是接头的连接点。参见，例如晶体结构PDB 4MKC。
图2LLL示出了靶向JAK2V617F突变体的JAK2靶向配体的实例，包括鲁索替尼，其中R是接头的连接点。
图2MMM示出了靶向BRAF V600E突变体的BRAF靶向配体的实例，包括，维莫非尼，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PBD 3OG7。
图2NNN示出了BRAF靶向配体的实例，包括达拉菲尼，其中R是接头的连接点。
图2OOO示出了靶向LRRK2 R1441C突变体的LRRK2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2PPP示出了靶向LRRK2 G2019S突变体的LRRK2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2QQQ示出了靶向LRRK2 I2020T突变体的LRRK2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2RRR-2TTT示出了靶向PDGFRαT674I突变体的PDGFRα靶向配体的实例，包括AG-1478、CHEMBL94431、多韦替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、Janex 1、帕唑帕尼、PD153035、索拉非尼，舒尼替尼和WHI-P180，其中R是接头的连接点。
图2UUU示出了靶向RET G691S突变体的RET靶向配体的实例，包括陶扎色替，其中R是接头的连接点。
图2VVV示出了靶向RET R749T突变体的RET靶向配体的实例，包括陶扎色替，其中R是接头的连接点。
图2WWW示出了靶向RET E762Q突变体的RET靶向配体的实例，包括陶扎色替，其中R是接头的连接点。
图2XXX示出了靶向RET Y791F突变体的RET靶向配体的实例，包括陶扎色替，其中R是接头的连接点。
图2YYY示出了靶向RET V804M突变体的RET靶向配体的实例，包括陶扎色替，其中R是接头的连接点。
图2ZZZ示出了靶向RET M918T突变体的RET靶向配体的实例，包括陶扎色替，其中R是接头的连接点。
图2AAAA示出了脂肪酸结合蛋白靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2BBBB示出了5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2CCCC示出了Kringle结构域V 4BVV靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2DDDD示出了乳酰谷胱甘肽裂解酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2EEEE-2FFFF示出了mPGES-1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2GGGG-2JJJJ示出了Xa因子靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Maignan S.等，“Crystal structures of human factor Xacomplexed with potent inhibitors.”J.Med.Chem.43:3226-3232(2000)；Matsusue T.等，“Factor Xa Specific Inhibitor that Induces the Novel Binding Model inComplex with Human Fxa.”(待发表)；晶体结构PDB 1iqh、1iqi、1iqk和1iqm；Adler M.等，“Crystal Structures of Two Potent Nonamidine Inhibitors Bound to Factor Xa.”Biochemistry 41:15514-15523(2002)；Roehrig S.等，“Discovery of the NovelAntithrombotic Agent 5-Chloro-N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-Oxomorpholin-4-Yl)Phenyl]-1 3-Oxazolidin-5-Yl}Methyl)Thiophene-2-Carboxamide(Bay 59-7939):AnOral Direct Factor Xa Inhibitor.”J.Med.Chem.48:5900(2005)；Anselm L.等，“Discovery of a Factor Xa Inhibitor(3R 4R)-1-(22-Difluoro-Ethyl)-Pyrrolidine-3 4-Dicarboxylic Acid 3-[(5-Chloro-Pyridin-2-Yl)-Amide]4-{[2-Fluoro-4-(2-Oxo-2H-Pyridin-1-Yl)-Phenyl]-Amide}as a Clinical Candidate.”Bioorg.Med.Chem.20:5313(2010)；和Pinto D.J.等，“Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4 5 6 7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3 4-c]pyridine-3-carboxamide(Apixaban BMS-562247)a Highly Potent Selective Efficacious andOrally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa.”J.Med.Chem.50:5339-5356(2007)。
图2KKKK示出了激肽释放酶7靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Maibaum J.等，“Small-molecule factor D inhibitors targetingthe alternative complement pathway.”Nat.Chem.Biol.12:1105-1110(2016)。
图2LLLL-2MMMM示出了组织蛋白酶K靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Rankovic Z.等，“Design and optimization of a seriesof novel 2-cyano-pyrimidines as cathepsin K inhibitors”Bioorg.Med.Chem.Lett.20:1524-1527(2010)；和Cai J.等，“Trifluoromethylphenyl asP2 for ketoamide-based cathepsin S inhibitors.”Bioorg.Med.Chem.Lett.20:6890-6894(2010)。
图2NNNN示出了组织蛋白酶L靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Kuhn B.等，“Prospective Evaluation of Free EnergyCalculations for the Prioritization of Cathepsin L Inhibitors.”J.Med.Chem.60:2485-2497(2017)。
图2OOOO示出了组织蛋白酶S靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Jadhav P.K.等，“Discovery of Cathepsin S InhibitorLY3000328 for the Treatment of Abdominal Aortic Aneurysm”ACS Med.Chem.Lett.5:1138-1142.”(2014)。
图2PPPP-2SSSS示出了MTH1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Kettle J.G.等，“Potent and Selective Inhibitors of Mth1Probe its Role in Cancer Cell Survival.”J.Med.Chem.59:2346(2016)；Huber K.V.M.等，“Stereospecific Targeting of Mth1 by(S)-Crizotinib as an AnticancerStrategy.”Nature 508:222(2014)；Gad H.等，“MTH1 inhibition eradicates cancer bypreventing sanitation of the dNTP pool.”Nature 508:215-221(2014)；NissinkJ.W.M.等，“Mth1 Substrate Recognition--an Example of Specific Promiscuity.”Plos One 11:51154(2016)；和Manuel Ellermann等，“Novel class of potent andselective inhibitors efface MTH1 as broad-spectrum cancer target.”AACRNational Meeting Abstract 5226,2017。
图2TTTT-2ZZZZ示出了MDM2和/或MDM4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Popowicz G.M.等，“Structures of low molecularweight inhibitors bound to MDMX and MDM2 reveal new approaches for p53-MDMX/MDM2 antagonist drug discovery.”Cell Cycle,9(2010)；Miyazaki M.等，“Synthesisand evaluation of novel orally active p53-MDM2 interaction inhibitors.”Bioorg.Med.Chem.21:4319-4331(2013)；Miyazaki M.等，“Discovery of DS-5272 as apromising candidate:A potent and orally active p53-MDM2 interactioninhibitor.”Bioorg Med Chem.23:2360-7(2015)；Holzer P.等，“Discovery of aDihydroisoquinolinone Derivative(NVP-CGM097):A Highly Potent and SelectiveMDM2 Inhibitor Undergoing Phase 1Clinical Trials in p53wt Tumors.”J.Med.Chem.58:6348-6358(2015)；Gonzalez-Lopez de Turiso F.等，“Rational Designand Binding Mode Duality of MDM2-p53 Inhibitors.”J.Med.Chem.56:4053-4070(2013)；Gessier F.等，“Discovery of dihydroisoquinolinone derivatives as novelinhibitors of the p53-MDM2 interaction with a distinct binding mode.”Bioorg.Med.Chem.Lett.25:3621-3625(2015)；Fry D.C.等，“Deconstruction of anutlin:dissecting the binding determinants of a potent protein-proteininteraction inhibitor.”ACS Med Chem Lett 4:660-665(2013)；Ding Q.等，“Discoveryof RG7388 a Potent and Selective p53-MDM2 Inhibitor in Clinical Development.”J.Med.Chem.56:5979-5983(2013)；Wang S.等，“SAR405838:an optimized inhibitor ofMDM2-p53 interaction that induces complete and durable tumor regression.”Cancer Res.74:5855-5865(2014)；Rew Y.等，“Discovery of AM-7209a Potent andSelective 4-Amidobenzoic Acid Inhibitor of the MDM2-p53 Interaction.”J.Med.Chem.57:10499-10511(2014)；Bogen S.L.等，“Discovery of Novel 33-Disubstituted Piperidines as Orally Bioavailable Potent and Efficacious HDM2-p53 Inhibitors.”ACS Med.Chem.Lett.7:324-329(2016)；和Sun D.等，“Discovery ofAMG 232a Potent Selective and Orally Bioavailable MDM2-p53 Inhibitor inClinical Development.”J.Med.Chem.57:1454-1472(2014)。
图2AAAAA-2EEEEE示出了PARP1、PARP2和/或PARP3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Iwashita A.等，“Discovery ofquinazolinone and quinoxaline derivatives as potent and selective poly(ADP-ribose)polymerase-1/2 inhibitors.”Febs Lett.579:1389-1393(2005)；晶体结构PDB2RCW(与A861695复合的PARP,Park C.H.)；晶体结构PDB 2RD6(与A861696复合的PARP,ParkC.H.)；晶体结构PDB 3GN7；Miyashiro J.等，“Synthesis and SAR of novel tricyclicquinoxalinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase-1(PARP-1)”Bioorg.Med.Chem.Lett.19:4050-4054(2009)；Gandhi V.B.等，“Discovery and SAR ofsubstituted 3-oxoisoindoline-4-carboxamides as potent inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)for the treatment of cancer.”Bioorg.Med.Chem.Lett.20:1023-1026(2010)；Penning T.D.等，“Optimization of phenyl-substitutedbenzimidazole carboxamide poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors:identification of(S)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxa mide(A-966492)a highly potent and efficacious inhibitor.”J.Med.Chem.53:3142-3153(2010)；Ye N.等，“Design,Synthesis,and BiologicalEvaluation of a Series of Benzo[de][17]naphthyridin-7(8H)-ones Bearing aFunctionalized Longer Chain Appendage as Novel PARP1 Inhibitors.”J.Med.Chem.56:2885-2903(2013)；Patel M.R.等，“Discovery and Structure-ActivityRelationship of Novel 2 3-Dihydrobenzofuran-7-carboxamide and 23-Dihydrobenzofuran-3(2H)-one-7-carboxamide Derivatives as Poly(ADP-ribose)polymerase-1Inhibitors.”J.Med.Chem.57:5579-5601(2014)；Thorsell A.G.等，“Structural Basis for Potency and Promiscuity in Poly(ADP-ribose)Polymerase(PARP)and Tankyrase Inhibitors.”J.Med.Chem.60:1262–1271(2012)；晶体结构PDB4RV6(“Human ARTD1(PARP1)catalytic domain in complex with inhibitor Rucaparib”,Karlberg T.等)；Papeo G.M.E.等，“Discovery of 2-[1-(4 4-Difluorocyclohexyl)Piperidin-4-Yl]-6-Fluoro-3-Oxo-23-Dihydro-1H-Isoindole-4-Carboxamide(Nms-P118):A Potent Orally Available and Highly Selective Parp-1Inhibitor forCancer Therapy.”J.Med.Chem.58:6875(2015)；Kinoshita T.等，“Inhibitor-inducedstructural change of the active site of human poly(ADP-ribose)polymerase.”Febs Lett.556:43-46(2004)；和Gangloff A.R.等，“Discovery of novel benzo[b][1 4]oxazin-3(4H)-ones as poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors.”Bioorg.Med.Chem.Lett.23:4501-4505(2013)。
图2FFFFF-2GGGGG示出了PARP14靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2HHHHH示出了PARP15靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2IIIII示出了PDZ结构域靶向配体的实例，其中R是一个或多个接头的连接点。
图2JJJJJ示出了磷脂酶A2结构域靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2KKKKK示出了蛋白S100-A7 2WOS靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2LLLLL-2MMMMM示出了Saposin-B靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2NNNNN-2OOOOO示出了Sec7靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2PPPPP-2QQQQQ示出了pp60 Src的SH2结构域靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2RRRRR示出了Tank1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2SSSSS示出了Ubc9 SUMO E2连接酶SF6D靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2TTTTT示出了Src靶向配体的实例，包括AP23464，其中R是接头的连接点。
图2UUUUU-2XXXXX示出了Src-AS1和/或Src AS2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图2YYYYY示出了JAK3靶向配体的实例，包括托法替尼，其中R是接头的连接点。
图2ZZZZZ示出了ABL靶向配体的实例，包括托法替尼和泊那替尼(波纳替尼)，其中R是接头的连接点。
图3A-3B示出了MEK1靶向配体的实例，包括PD318088、曲美替尼和G-573，其中R是接头的连接点。
图3C示出了KIT靶向配体的实例，包括瑞戈非尼，其中R是接头的连接点。
图3D-3E示出了HIV逆转录酶靶向配体的实例，包括依法韦伦、替诺福韦、恩曲他滨，利托那韦、雷特格韦和阿扎那韦，其中R是接头的连接点。
图3F-3G示出了HIV蛋白酶靶向配体的实例，包括利托那韦、雷特格韦和阿扎那韦，其中R是接头的连接点。
图3H-3I示出了KSR1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3J-3L示出了CNNTB1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3M示出了BCL6靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3N-3O示出了PAK1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3P-3R示出了PAK4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3S-3T示出了TNIK靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3U示出了MEN1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3V-3W示出了ERK1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3X示出了IDO1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3Y示出了CBP靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3Z-3SS示出了MCL1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Tanaka Y.等，“Discovery of potent Mcl-1/Bcl-xL dual inhibitors byusing a hybridization strategy based on structural analysis of targetproteins.”J.Med.Chem.56:9635-9645(2013)；Friberg A.等，“Discovery of potentmyeloid cell leukemia 1(Mcl-1)inhibitors using fragment-based methods andstructure-based design.”J.Med.Chem.56:15-30(2013)；Petros A.M.等，“Fragment-based discovery of potent inhibitors of the anti-apoptotic MCL-1protein.”Bioorg.Med.Chem.Lett.24:1484-1488(2014)；Burke J.P.等，“Discovery of tricyclicindoles that potently inhibit mcl-1 using fragment-based methods andstructure-based design.”J.Med.Chem.58:3794-3805(2015)；Pelz N.F.等，“Discoveryof 2-Indole-acylsulfonamide Myeloid Cell Leukemia 1(Mcl-1)Inhibitors UsingFragment-Based Methods.”J.Med.Chem.59:2054-2066(2016)；Clifton M.C.等，“AMaltose-Binding Protein Fusion Construct Yields a Robust CrystallographyPlatform for MCL1.”Plos One 10:e0125010-e0125010(2015)；Kotschy A等，“The MCL1inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models.Nature538:477-482(2016)；EP 2886545 A1标题为“New thienopyrimidine derivatives aprocess for their preparation and pharmaceutical compositions containingthem”；Jeffrey W.Johannes等，“Structure Based Design of Non-Natural PeptidicMacrocyclic Mcl-1 Inhibitors”ACS Med.Chem.Lett.(2017)；DOI:10.1021/acsmedchemlett.6b00464；Bruncko M.等，“Structure-Guided Design of a Series ofMCL-1Inhibitors with High Affinity and Selectivity.”J.Med.Chem.58:2180-2194(2015)；Taekyu Lee等，“Discovery and biological characterization of potentmyeloid cell leukemia-1inhibitors.”FEBS Letters 591:240–251(2017)；Chen L.等，“Structure-Based Design of 3-Carboxy-Substituted 1 2 3 4-Tetrahydroquinolinesas Inhibitors of Myeloid Cell Leukemia-1(Mcl-1).”Org.Biomol.Chem.14:5505-5510(2016)；US 2016/0068545，标题为“Tetrahydronaphthalene derivatives that inhibitmcl-1 protein”；WO 2016207217A1，标题为“Preparation of new bicyclic derivativesas pro-apoptotic agents”；Gizem
Figure BDA0003220944060000401
等，“Inhibition of Mcl-1 throughcovalent modification of a noncatalytic lysine side chain”Nature ChemicalBiology 12:931–936(2016)。
图3TT示出了ASH1L靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。参见，例如晶体结构PDB 4YNM(“Human ASH1L SET domain in complex with S-adenosyl methionine(SAM)”Rogawski D.S.等)。
图3UU-3WW示出了ATAD2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Chaikuad A.等，“Structure-based approaches towardsidentification of fragments for the low-druggability ATAD2 bromodomain”MedChem Comm 5:1843-1848(2014)；Poncet-Montange G.等，“Observed bromodomainflexibility reveals histone peptide-and small molecule ligand-compatibleforms of ATAD2.”Biochem.J.466:337-346(2015)；Harner M.J.等，“Fragment-BasedScreening of the Bromodomain of ATAD2.”J.Med.Chem.57:9687-9692(2014)；DemontE.H.等，“Fragment-Based Discovery of Low-Micromolar Atad2 BromodomainInhibitors.”J.Med.Chem.58:5649(2015)；和Bamborough P.等，“Structure-BasedOptimization of Naphthyridones into Potent Atad2 Bromodomain Inhibitors.”J.Med.Chem.58:6151(2015)。
图3XX-3AAA示出了BAZ2A和BAZ2B靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4CUU(“Human Baz2B in Complex withFragment-6N09645”Bradley A.等)；晶体结构PDB 5CUA(“Second Bromodomain ofBromodomain Adjacent to Zinc Finger Domain Protein 2B(BAZ2B)in complex with1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazine”.Bradley A.等)；Ferguson,F.M.等，“Targeting low-druggability bromodomains:fragment based screening andinhibitor design against the BAZ2B bromodomain.”J.Med.Chem.56:10183-10187(2013)；Marchand J.R.等，“Derivatives of 3-Amino-2-methylpyridine as BAZ2BBromodomain Ligands:In Silico Discovery and in Crystallo Validation.”J.Med.Chem.59:9919-9927(2016)；Drouin L.等，“Structure Enabled Design of BAZ2-ICR A Chemical Probe Targeting the Bromodomains of BAZ2A and BAZ2B.”J.Med.Chem.58:2553-2559(2015)；Chen P.等，“Discovery and characterization ofGSK2801 a selective chemical probe for the bromodomains BAZ2A and BAZ2B.”J.Med.Chem.59:1410-1424(2016)。
图3BBB示出了BRD1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 5AME(“the晶体结构of the Bromodomain of Human SurfaceEpitope Engineered Brd1A in Complex with 3D Consortium Fragment 4-Acetyl-Piperazin-2-One Pearce”,N.M.等)；晶体结构PDB 5AMF(“Crystal Structure of theBromodomain of Human Surface Epitope Engineered Brd1A in Complex with 3DConsortium Fragment Ethyl 4 56 7-Tetrahydro-1H-Indazole-5-Carboxylate”,PearceN.M.等)；晶体结构PDB 5FG6(“the晶体结构of the bromodomain of human BRD1(BRPF2)in complex with OF-1chemical probe.”,Tallant C.等)；Filippakopoulos P.等，“Histone recognition and large-scale structural analysis of the humanbromodomain family.”Cell,149:214-231(2012)。
图3CCC-3EEE示出了BRD2溴结构域1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2ydw；晶体结构PDB 2yek；晶体结构PDB 4a9h；晶体结构PDB 4a9f；晶体结构PDB 4a9i；晶体结构PDB 4a9m；晶体结构PDB 4akn；晶体结构PDB 4alg和晶体结构PDB 4uyf。
图3FFF-3HHH示出了BRD2溴结构域2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3oni；Filippakopoulos P.等，“SelectiveInhibition of BET Bromodomains.”Nature 468:1067-1073(2010)；晶体结构PDB 4j1p；McLure K.G.等，“RVX-208:an Inducer of ApoA-I in Humans is a BET BromodomainAntagonist.”Plos One 8:e83190-e83190(2013)；Baud M.G.等，“Chemical biology.Abump-and-hole approach to engineer controlled selectivity of BET bromodomainchemical probes”Science 346:638-641(2014)；Baud M.G.等，“New Synthetic Routesto Triazolo-benzodiazepine Analogues:Expanding the Scope of the Bump-and-HoleApproach for Selective Bromo and Extra-Terminal(BET)Bromodomain Inhibition”J.Med.Chem.59:1492-1500(2016)；Gosmini R.等，“The Discovery of I-Bet726(Gsk1324726A)a Potent Tetrahydroquinoline Apoa1 Up-Regulator and SelectiveBet Bromodomain Inhibitor”J.Med.Chem.57:8111(2014)；晶体结构PDB 5EK9(“Crystalstructure of the second bromodomain of human BRD2 in complex with ahydroquinolinone inhibitor”,Tallant C.等)；晶体结构PDB 5BT5；晶体结构PDB 5dfd；Baud M.G.等，“New Synthetic Routes to Triazolo-benzodiazepine Analogues:Expanding the Scope of the Bump-and-Hole Approach for Selective Bromo andExtra-Terminal(BET)Bromodomain Inhibition”J.Med.Chem.59:1492-1500(2016)。
图3III-3JJJ示出了BRD4溴结构域1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 5WUU和晶体结构PDB 5F5Z。
图3KKK-3LLL示出了BRD4溴结构域2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Chung C.W.等，“Discovery and Characterization ofSmall Molecule Inhibitors of the Bet Family Bromodomains”J.Med.Chem.54:3827(2011)和Ran X.等，“Structure-Based Design of gamma-Carboline Analogues asPotent and Specific BET Bromodomain Inhibitors”J.Med.Chem.58:4927-4939(2015)。
图3MMM示出了BRDT靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4flp和晶体结构PDB 4kcx。
图3NNN-3QQQ示出了BRD9靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4nqn；晶体结构PDB 4uit；晶体结构PDB 4uiu；晶体结构PDB 4uiv；晶体结构PDB 4z6h；晶体结构PDB 4z6i；晶体结构PDB 5e9v；晶体结构PDB 5eu1；晶体结构PDB 5f1h；和晶体结构PDB 5fp2。
图3RRR示出了SMARCA4 PB1和/或SMARCA2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点，A是N或CH，和m是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
图3SSS-3XXX示出了其他溴结构域靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Hewings等，“35-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands.”J.Med.Chem.54 6761-6770(2011)；Dawson等，“Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Effective Treatment forMLL-fusion Leukemia.”Nature,478,529-533(2011)；US 2015/0256700；US 2015/0148342；WO 2015/074064；WO 2015/067770；WO 2015/022332；WO 2015/015318；和，WO2015/011084。
图3YYY示出了PB1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3mb4；晶体结构PDB 4q0n；和，晶体结构PDB 5fh6。
图3ZZZ示出了SMARCA4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构3uvd和晶体结构5dkd。
图3AAAA示出了SMARCA2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构5dkc和晶体结构5dkh。
图3BBBB示出了TRIM24(TIF1a)和/或BRPF1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
图3CCCC示出了TRIM24(TIF1a)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Palmer W.S.等，“Structure-Guided Design of IACS-9571:aSelective High-Affinity Dual TRIM24-BRPF1 Bromodomain Inhibitor.”J.Med.Chem.59:1440-1454(2016)。
图3DDDD-3FFFF示出了BRPF1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4uye；晶体结构PDB 5c7n；晶体结构PDB 5c87；晶体结构PDB 5c89；晶体结构PDB 5d7x；晶体结构PDB 5dya；晶体结构PDB 5epr；晶体结构PDB5eq1；晶体结构PDB 5etb；晶体结构PDB 5ev9；晶体结构PDB 5eva；晶体结构PDB 5ewv；晶体结构PDB 5eww；晶体结构PDB 5ffy；晶体结构PDB 5fg5；和，晶体结构PDB 5g4r。
图3GGGG示出了CECR2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Moustakim M.等，Med.Chem.Comm.7:2246-2264(2016)和Crawford T.等，Journal of Med.Chem.59；5391-5402(2016)。
图3HHHH-3OOOO示出了CREBBP靶向配体的实例，其中R是接头的连接点、A为N或CH，m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3p1d；晶体结构PDB 3svh；晶体结构PDB 4nr4；晶体结构PDB 4nr5；晶体结构PDB 4ts8；晶体结构PDB 4nr6；晶体结构PDB 4nr7；晶体结构PDB 4nyw；晶体结构PDB 4nyx；晶体结构PDB 4tqn；晶体结构PDB 5cgp；晶体结构PDB 5dbm；晶体结构PDB 5ep7；晶体结构PDB 5i83；晶体结构PDB 5i86；晶体结构PDB 5i89；晶体结构PDB 5i8g；晶体结构PDB 5j0d；晶体结构PDB 5ktu；晶体结构PDB 5ktw；晶体结构PDB 5ktx；晶体结构PDB 5tb6。
图3PPPP示出了EP300靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 5BT3。
图3QQQQ示出了PCAF靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。参见，例如M.Ghizzoni等，Bioorg.Med.Chem.18:5826–5834(2010)。
图3RRRR示出了PHIP靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Mol Cancer Ther.7(9):2621–2632(2008)。
图3SSSS示出了TAF1和TAF1L靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Picaud S.等，Sci Adv 2:e1600760-e1600760(2016).
图3TTTT示出了组蛋白脱乙酰酶2(HDAC2)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Lauffer B.E.J.Biol.Chem.288:26926-26943(2013)；Wagner F.F.Bioorg.Med.Chem.24:4008-4015(2016)；BressiJ.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.20:3142-3145(2010)；和Lauffer B.E.J.Biol.Chem.288:26926-26943(2013)。
图3UUUU-3VVVV示出了组蛋白脱乙酰酶4(HDAC4)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Burli R.W.J.Med.Chem.56:9934(2013)；Luckhurst C.A.ACS Med.Chem.Lett.7:34(2016)；Bottomley M.J.J.Biol.Chem.283:26694-26704(2008)。
图3WWWW示出了组蛋白脱乙酰酶6靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Harding R.J.(待发表)；Hai Y.Nat.Chem.Biol.12:741-747,(2016)；和Miyake Y.Nat.Chem.Biol.12:748(2016)。
图3XXXX-3YYYY示出了组蛋白脱乙酰酶7靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Lobera M.Nat.Chem.Biol.9:319(2013)和SchuetzA.J.Biol.Chem.283:11355-11363(2008)。
图3ZZZZ-3DDDDD示出了组蛋白脱乙酰酶8靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Whitehead L.Biol.Med.Chem.19:4626-4634(2011)；Tabackman A.A.J.Struct.Biol.195:373-378(2016)；Dowling D.P.Biochemistry 47,13554-13563(2008)；Somoza J.R.Biochemistry 12,1325-1334(2004)；DecroosC.Biochemistry 54:2126-2135(2015)；Vannini A.Proc.Natl Acad.Sci.101:15064(2004)；Vannini A.EMBO Rep.8:879(2007)；晶体结构PDB 5BWZ；Decroos A.ACSChem.Biol.9:2157-2164(2014)；Somoza J.R.Biochemistry 12:1325-1334(2004)；Decroos C.Biochemistry 54:6501-6513(2015)；Decroos A.ACS Chem.Biol.9:2157-2164(2014)；和Dowling D.P.Biochemistry 47:13554-13563(2008)。
图3EEEEE示出了组蛋白乙酰基转移酶(KAT2B)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Chaikuad A.J.Med.Chem.59:1648-1653(2016)；晶体结构PDB 1ZS5；和Zeng L.J.Am.Chem.Soc.127:2376-2377(2005)。
图3FFFFF-3GGGGG示出了组蛋白乙酰基转移酶(KAT2A)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Ringel A.E.ActaCrystallogr.D.Struct.Biol.72:841-848(2016)。
图3HHHHH示出了B型组蛋白乙酰基转移酶催化单元(HAT1)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2P0W。
图3IIIII示出了环AMP依赖的转录因子(ATF2)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3JJJJJ示出了组蛋白乙酰基转移酶(KAT5)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3KKKKK-3MMMMM示出了赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1A(KDM1A)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Mimasu S.Biochemistry 49:6494-6503(2010)；Sartori L.J.Med.Chem.60:1673-1693(2017)；和VianelloP.J.Med.Chem.60:1693-1715(2017)。
图3NNNNN示出了HDAC6 Zn指结构域靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3OOOOO-3PPPPP示出了通用赖氨酸甲基转移酶靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图3QQQQQ-3TTTTT示出了DOT1L靶向配体的实例，其中R是接头的连接点，A为N或CH，m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 5MVS(“Dot1Lin complex with adenosine and inhibitor CPD1”Be C.等)；晶体结构PDB 5MW4(“Dot1Lin complex inhibitor CPD7”Be C.等)；晶体结构PDB 5DRT(“Dot1L in complexinhibitor CPD2”Be C.等)；Be C.等，ACS Med.Lett.8:338-343(2017)；晶体结构PDB 5JUW“(Dot1L in complex with SS148”Yu W.等，Structural Genomics Consortium)。
图3UUUUU示出了EHMT1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 5TUZ(“EHMT1 in complex with inhibitor MS0124”,Babault N.等)。
图3VVVVV示出了EHMT2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 5TUY(“EHMT2 in complex with inhibitor MS0124”,Babault N.等)；PDB晶体结构5TTF(“EHMT2 in complex with inhibitor MS012”,Dong A.等)；PDB晶体结构3RJW(Dong A.等，Structural Genomics Consortium)；PDB晶体结构3K5K；Liu F.等，J.Med.Chem.52:7950-7953(2009)；和，PDB晶体结构4NVQ(“EHMT2 incomplex with inhibitor A-366”Sweis R.F.等)。
图3WWWWW示出了SETD2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5LSY(“SETD2 in complex with cyproheptadine”,Tisi D.等)；Tisi D.等，ACS Chem.Biol.11:3093-3105(2016)；晶体结构PDB 5LSS、5LSX、5LSZ、5LT6、5LT7和5LT8；PDB晶体结构4FMU；和，Zheng W.等，J.Am.Chem.Soc.134:18004-18014(2012)。
图3XXXXX-3YYYYY示出了SETD7靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5AYF(“SETD7 in complex with cyproheptadine.”Niwa H.等)；PDB晶体结构4JLG(“SETD7 in complex with(R)-PFI-2”,Dong A.等)；PDB晶体结构4JDS(Dong A.等，Structural Genomics Consortium)；PDB晶体结构4E47(WalkerJ.R.等，Structural Genomics Consortium)；PDB晶体结构3VUZ(“SETD7 in complex withAAM-1.”Niwa H.等)；PDB晶体结构3VVO；和，Niwa H等，Acta Crystallogr.Sect.D 69:595-602(2013)。
图3ZZZZZ示出了SETD8靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5TH7(“SETD8 in complex with MS453”,Yu W.等)和PDB晶体结构5T5G(Yu W等；待发表)。
图4A-4B示出了SETDB1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5KE2(“SETDB1 in complex with inhibitor XST06472A”,Iqbal A.等)；PDB晶体结构5KE3(“SETDB1 in complex with fragment MRT0181a”,IqbalA.等)；PDB晶体结构5KH6(“SETDB1 in complex with fragment methyl 3-(methylsulfonylamino)benzoate”,Walker J.R.等，Structural Genomics Consortium)；和PDB晶体结构5KCO(“SETDB1 in complex with[N]-(4-chlorophenyl)methanesulfonamide”,Walker J.R.等)。
图4C-4P示出了SMYD2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5KJK(“SMYD2 in complex with inhibitor AZ13450370”,Cowen S.D.等)；PDB晶体结构5KJM(“SMYD2 in complex with AZ931”,Cowen S.D.等)；PDB晶体结构5KJN(“SMYD2 in complex with AZ506”,Cowen S.D.等)；PDB晶体结构5ARF(“SMYD2 in complex with N-[3-(4-chlorophenyl)-1-{N'-cyano-N-[3-(difluoromethoxy)phenyl]carb amimidoyl}-45-dihydro-1H-pyrazol-4-YL]-N-ethyl-2-hydroxyacetamide”,Eggert E.等)；PDB晶体结构5ARG(“SMYD2 in complex withBAY598”,Eggert E.等)；PDB晶体结构4YND(“SMYD2 in complex with A-893”,Sweis R.F.等)；PDB晶体结构4WUY(“SMYD2 in complex with LLY-507”,Nguyen H.等)；和，PDB晶体结构3S7B(“N-环hexyl-N～3～-[2-(3 4-dichlorophenyl)ethyl]-N-(2-{[2-(5-hydroxy-3-oxo-3 4-dihydro-2H-1 4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino}ethyl)-beta-alaninamide”,Ferguson A.D.等)。
图4Q-4R示出了SMYD3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构5H17(“SMYD3 in complex with 5'-{[(3S)-3-amino-3-carboxypropyl][3-(dimethylamino)propyl]amino}-5'-deoxyadenosine”,Van AllerG.S.等)；晶体结构5CCL(“SMYD3 in complex with oxindole compound”,Mitchell L.H.等)；和，晶体结构5CCM(“Crystal structure of SMYD3 with SAM and EPZ030456”)。
图4S示出了SUV4-20H1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5CPR(“SUV4-20H1 in complex with inhibitor A-196”,Bromberg K.D.等)。
图4T-4AA示出了野生型雄性激素受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5T8E和5T8J(“Androgen Receptor incomplex with 4-(pyrrolidin-1-yl)benzonitrile derivatives”,Asano M.等)；AsanoM.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.27:1897-1901(2017)；PDB晶体结构5JJM(“AndrogenReceptor”,Nadal M.等)；PDB晶体结构5CJ6(“Androgen Receptor in complex with 2-Chloro-4-[[(1R 2R)-2-hydroxy-2-methyl-环pentyl]amino]-3-methyl-benzonitrilederivatives”,Saeed A.等)；PDB晶体结构4QL8(“Androgen Receptor in complex with3-alkoxy-pyrrolo[1 2-b]pyrazolines derivatives”,Ullrich T.等)；PDB晶体结构4HLW(“Androgen Receptor Binding Function 3(BF3)Site of the Human AndrogenReceptor through Virtual Screening”,Munuganti R.S.等)；PDB晶体结构3V49(“Androgen Receptor lbd with activator peptide and sarm inhibitor 1”,Nique F.等)；Nique F.等，J.Med.Chem.55:8225-8235(2012)；PDB晶体结构2YHD(“AndrogenReceptor in complex with AF2 small molecule inhibitor”,Axerio-Cilies P.等)；PDB晶体结构3RLJ(“Androgen Receptor ligand binding domain in complex with SARMS-22”,Bohl C.E.等)；Bohl C.E.等，J.Med.Chem.54:3973-3976(2011)；PDB晶体结构3B5R(“Androgen Receptor ligand binding domain in complex with SARM C-31”,BohlC.E.等)；Bohl C.E.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.18:5567-5570(2008)；PDB晶体结构2PIP(“Androgen Receptor ligand binding domain in complex with small molecule”,Estebanez-Perpina E.等)；Estebanez-Perpina.E.Proc.Natl.Acad.Sci.104:16074-16079(2007)；PDB晶体结构2PNU(“Androgen Receptor ligand binding domain incomplex with EM5744”,Cantin L.等)；和，PDB晶体结构2HVC(“Androgen Receptorligand binding domain in complex with LGD2226”,Wang F.等)。对于其他相关配体，参见Matias P.M.等，“Structural Basis for the Glucocorticoid Response in a MutantHuman Androgen Receptor(Ar(Ccr))Derived from an Androgen-Independent ProstateCancer.”J.Med.Chem.45:1439(2002)；Sack J.S.等，“Crystallographic structures ofthe ligand-binding domains of the androgen receptor and its T877A mutantcomplexed with the natural agonist dihydrotestosterone.”Proc.Natl.Acad.Sci.98:4904-4909(2001)；He B.等，“Structural basis for androgenreceptor interdomain and coactivator interactions suggests a transition innuclear receptor activation function dominance.”Mol.Cell 16:425-438(2004)；Pereira de Jesus-Tran K.“Comparison of crystal structures of human androgenreceptor ligand-binding domain complexed with various agonists revealsmolecular determinants responsible for binding affinity.”Protein Sci.15:987-999(2006)；Bohl C.E.等，“Structural Basis for Accommodation of NonsteroidalLigands in the Androgen Receptor.”Mol Pharmacol.63(1):211-23(2003)；Sun C.等，“Discovery of potent orally-active and muscle-selective androgen receptormodulators based on an N-aryl-hydroxybicyclohydantoin scaffold.”J.Med.Chem.49:7596-7599(2006)；Nirschl A.A.等，“N-aryl-oxazolidin-2-iminemuscle selective androgen receptor modulators enhance potency throughpharmacophore reorientation.”J.Med.Chem.52:2794-2798(2009)；Bohl C.E.等，“Effect of B-ring substitution pattern on binding mode of propionamideselective androgen receptor modulators.”Bioorg.Med.Chem.Lett.18:5567-5570(2008)；Ullrich T.等，“3-alkoxy-pyrrolo[1 2-b]pyrazolines as selective androgenreceptor modulators with ideal physicochemical properties for transdermaladministration.”J.Med.Chem.57:7396-7411(2014)；Saeed A.等，“2-Chloro-4-[[(1R2R)-2-hydroxy-2-methyl-cyclopentyl]amino]-3-methyl-benzonitrile:A TransdermalSelective Androgen Receptor Modulator(SARM)for Muscle Atrophy.”J.Med.Chem.59:750-755(2016)；Nique等，“Discovery of diarylhydantoins as new selectiveandrogen receptor modulators.”J.Med.Chem.55:8225-8235(2012)；和，Michael E.Jung等，“Structure-Activity Relationship for Thiohydantoin Androgen ReceptorAntagonists for Castration-Resistant Prostate Cancer(CRPC).”J.Med.Chem.53:2779–2796(2010)。
图4BB示出了突变体T877A雄性激素受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构4OGH(‘Androgen Receptor T877A-AR-LBD”,Hsu C.L.等)和PDB晶体结构2OZ7(“Androgen Receptor T877A-AR-LBD”,Bohl C.E.等)。
图4CC示出了突变体W741L雄性激素受体靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构4OJB(“Androgen Receptor T877A-AR-LBD”,Hsu C.L.等)。
图4DD-4EE示出了***和/或雄性激素靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。
图5A示出了阿法替尼(针对EGFR和ErbB2/4受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5B示出了的阿西替尼(针对VEGFR1/2/3、PDGFRβ和Kit受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5C-5D示出了博舒替尼(针对BCR-Abl、Src、Lyn和Hck受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5E示出了的卡博替尼(针对RET、c-Met、VEGFR1/2/3、Kit、TrkB、Flt3、Axl和Tie2受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5F示出了色瑞替尼(针对ALK、IGF-1R、InsR和ROS1受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5G示出了克唑替尼(针对ALK、c-Met、HGFR、ROS1和MST1R受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5H示出了达拉菲尼(针对B-Raf受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5I示出了达沙替尼(针对BCR-Abl、Src、Lck、Lyn、Yes、Fyn、Kit、EphA2和PDGFRβ受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5J示出了厄洛替尼(针对EGFR受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5K-5M示出了依维莫司(针对HER2乳腺癌受体、PNET受体、RCC受体、RAML受体和SEGA受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5N示出了吉非替尼(针对EGFR和PDGFR受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5O示出了依鲁替尼(针对BTK受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5P-5Q示出了伊马替尼(针对BCR-Abl、Kit和PDGFR受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5R-5S示出了拉帕替尼(针对EGFR和ErbB2受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5T示出了乐伐替尼(针对VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、PDGFRα、Kit和RET受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5U-5V示出了尼洛替尼(针对BCR-Abl、PDGRF和DDR1受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5W-5X示出了尼达尼布(针对FGFR1/2/3、Flt3、Lck、PDGFRα/β和VEGFR1/2/3受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5Y-5Z示出了帕博西尼(针对CDK4/6受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5AA示出了帕唑帕尼(针对VEGFR1/2/3、PDGFRα/β、FGFR1/3、Kit、Lck、Fms和Itk受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5BB-5CC示出了帕纳替尼(针对BCR-Abl、T315I VEGFR、PDGFR、FGFR、EphR、Src家族激酶、Kit、RET、Tie2和Flt3受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5DD示出了瑞戈非尼(针对VEGFR1/2/3、BCR-Abl、B-Raf、B-Raf(V600E)、Kit、PDGFRα/β、RET、FGFR1/2、Tie2和Eph2A的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5EE示出了鲁索替尼(针对JAK1/2受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5FF-5GG示出了西罗莫司(针对FKBP12/mTOR受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5HH示出了索拉非尼(针对B-Raf、CDK8、Kit、Flt3、RET、VEGFR1/2/3和PDGFR受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5II-5JJ示出了舒尼替尼(针对PDGFRα/β、VEGFR1/2/3、Kit、Flt3、CSF-1R、RET的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5KK-5LL示出了替西罗莫司(针对FKBP12/mTOR的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5MM示出了托法替尼(针对JAK3受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5NN示出了曲美替尼(针对MEK1/2受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5OO-5PP示出了凡德他尼(针对EGFR、VEGFR、RET、Tie2、Brk和EphR的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5QQ示出了维莫非尼(针对A/B/C-Raf、KSR1和B-Raf(V600E)受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5RR示出了Idelasib(针对PI3Ka受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5SS示出了Buparlisib(针对PI3Ka受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5TT示出了Taselisib(针对PI3Ka受体的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5UU示出了Copanlisib(针对PI3Ka的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5VV示出了Alpelisib(针对PI3Ka的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图5WW示出了氯硝柳胺(针对CNNTB1的靶向配体)的实例。R是接头的连接点。
图6A-6B示出了PCAF和GCN5受体1的BRD4溴结构域的靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5tpx(“Discovery of a PCAFBromodomain Chemical Probe”)；Moustakim,M.,等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.56:827(2017)；PDB晶体结构5mlj(“Discovery of a Potent,Cell Penetrant,and Selectivep300/CBP-Associated Factor(PCAF)/General Control Nonderepressible 5(GCN5)Bromodomain Chemical Probe”)；和，Humphreys,P.G.等，J.Med.Chem.60:695(2017)。
图6C-6D示出了G9a(EHMT2)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构3k5k；(“Discovery of a 2,4-diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a potent and selective inhibitor of histone lysinemethyltransferase G9a”)；Liu,F.等，J.Med.Chem.52:7950(2009)；PDB晶体结构3rjw(“Achemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity incells”)；Vedadi,M.等，Nat.Chem.Biol.7:566(2011)；PDB晶体结构4nvq(“Discovery anddevelopment of potent and selective inhibitors of histone methyltransferaseg9a”)；和，Sweis,R.F.等，ACS Med Chem Lett 5:205(2014)。
图6E-6G示出了EZH2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5ij8(“Polycomb repressive complex 2structure withinhibitor reveals a mechanism of activation and drug resistance”)；Brooun,A.等，Nat Commun 7:11384(2016)；PDB晶体结构5ls6(“Identification of(R)-N-((4-Methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-c arboxamide(CPI-1205),aPotent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase EZH2,Suitable forPhase I Clinical Trials for B-Cell Lymphomas”)；Vaswani,R.G.等，J.Med.Chem.59:9928(2016)；和，the PDB crystal structures 5ij8 and 5ls6。
图6H-6I示出了EED靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5h15和5h19(“Discovery and Molecular Basis of a DiverseSet of Polycomb Repressive Complex 2Inhibitors Recognition by EED”)；Li,L.等，PLoS ONE 12:e0169855(2017)；和，PDB晶体结构5h19。
图6J示出了KMT5A(SETD8)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。参见，例如，PDB晶体结构5t5g。
图6K-6L示出了DOT1L靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构4eki(“Conformational adaptation drives potent,selective and durable inhibition of the human protein methyltransferaseDOT1L”)；Basavapathruni,A.等，Chem.Biol.Drug Des.80:971(2012)；PDB晶体结构4hra(“Potent inhibition of DOT1L as treatment of MLL-fusion leukemia”)；Daigle,S.R.等，Blood 122:1017(2013)；PDB晶体结构5dry(“Discovery of Novel Dot1LInhibitors through a Structure-Based Fragmentation Approach”)Chen,C.等，ACSMed.Chem.Lett.7:735(2016)；PDB晶体结构5dt2(“Discovery of Novel Dot1LInhibitors through a Structure-Based Fragmentation Approach”)；和，Chen,C.等，ACS Med.Chem.Lett.7:735(2016)。
图6M-6N示出了PRMT3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构3smq(“An allosteric inhibitor of protein argininemethyltransferase 3”)；Siarheyeva,A.等，Structure 20:1425(2012)；PDB晶体结构4ryl(“A Potent,Selective and Cell-Active Allosteric Inhibitor of Protein ArginineMethyltransferase 3(PRMT3)”)；和，Kaniskan,H.U.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.54:5166(2015)。
图6O示出了CARM1(PRMT4)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构2y1x和2y1w以及相关配体，描述于“Structural Basisfor Carm1 Inhibition by Indole and Pyrazole Inhibitors.”Sack,J.S.等，Biochem.J.436:331(2011)。
图6P示出了PRMT5靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构4x61以及相关配体，描述于“A selective inhibitor of PRMT5with in vivo and in vitro potency in MCL models”.Chan-Penebre,E.Nat.Chem.Biol.11:432(2015)。
图6Q示出了PRMT6靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构4y30以及相关配体，描述于“Aryl Pyrazoles as PotentInhibitors of Arginine Methyltransferases:Identification of the First PRMT6Tool Compound”.Mitchell,L.H.等，ACS Med.Chem.Lett.6:655(2015)。
图6R示出了LSD1(KDM1A)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构5lgu以及相关配体，描述于“Thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamides as New Reversible Inhibitors of Histone Lysine DemethylaseKDM1A/LSD1.Part 2:Structure-Based Drug Design and Structure-ActivityRelationship”.Vianello,P.等，J.Med.Chem.60:1693(2017)。
图6S-6T示出了KDM4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构3rvh；PDB晶体结构5a7p以及相关配体，描述于“Docking andLinking of Fragments to Discover Jumonji Histone Demethylase Inhibitors.”Korczynska,M.,等，J.Med.Chem.59:1580(2016)；和，PDB晶体结构3f3c以及相关配体，描述于“8-Substituted Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one Derivatives As Potent,CellPermeable,KDM4(JMJD2)and KDM5(JARID1)Histone Lysine Demethylase Inhibitors.”Bavetsias,V.等，J.Med.Chem.59:1388(2016)。
图6U示出了KDM5靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构3fun以及相关配体，描述于“Structural Analysis of HumanKdm5B Guides Histone Demethylase Inhibitor Development”.Johansson,C.等，Nat.Chem.Biol.12:539(2016)，以及PDB晶体结构5ceh以及相关配体，描述于“Aninhibitor of KDM5 demethylases reduces survival of drug-tolerant cancercells”.Vinogradova,M.等，Nat.Chem.Biol.12:531(2016)。
图6V-6W示出了KDM6靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构4ask以及相关配体，描述于“A Selective Jumonji H3K27Demethylase Inhibitor Modulates the Proinflammatory Macrophage Response”.Kruidenier,L.等，Nature 488:404(2012)。
图6X示出了L3MBTL3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。参见，例如PDB晶体结构4fl6。
图6Y示出了Menin靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构4x5y以及相关配体，描述于“Pharmacologic Inhibition of theMenin-MLL Interaction Blocks Progression of MLL Leukemia In Vivo”Borkin,D.等，Cancer Cell 27:589(2015)，以及PDB晶体结构4og8以及相关配体，描述于“High-AffinitySmall-Molecule Inhibitors of the Menin-Mixed Lineage Leukemia(MLL)InteractionClosely Mimic a Natural Protein-Protein Interaction”He,S.等，J.Med.Chem.57:1543(2014)。
图6Z-6AA示出了HDAC6靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。参见例如，PDB晶体结构5kh3和5eei。
图6BB示出了HDAC7靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构3c10以及相关配体，描述于“Human HDAC7 harbors a class IIahistone deacetylase-specific zinc binding motif and cryptic deacetylaseactivity.”Schuetz,A.等，J.Biol.Chem.283:11355(2008)，以及PDB晶体结构PDB 3zns以及相关配体，描述于“Selective Class Iia Histone Deacetylase Inhibition Via aNon-Chelating Zinc Binding Group”.Lobera,M.等，Nat.Chem.Biol.9:319(2013)。
图7A-7C示出了蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型1，PTP1B靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见PDB晶体结构1bzj，描述于“Structuralbasis for inhibition of the protein tyrosine phosphatase 1B byphosphotyrosine peptide mimetics”Groves,M.R.等，Biochemistry 37:17773-17783(1998)；PDB晶体结构3cwe，描述于“Discovery of[(3-bromo-7-cyano-2-naphthyl)(difluoro)methyl]phosphonic acid,a potent and orally active small moleculePTP1B inhibitor”.Han Y,Bioorg Med Chem Lett.18:3200-5(2008)；PDB晶体结构2azr和2b07，描述于"Bicyclic and tricyclic thiophenes as protein tyrosine phosphatase1B inhibitors."Moretto,A.F.等，Bioorg.Med.Chem.14:2162-2177(2006)；PDB晶体结构PDB 2bgd、2bge、2cm7、2cm8、2cma、2cmb、2cmc，描述于“"Structure-Based Design ofProtein Tyrosine Phosphatase-1B Inhibitors".Black,E.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15:2503(2005)和"Structural Basis for Inhibition ofProtein-Tyrosine Phosphatase 1B by Isothiazolidinone Heterocyclic PhosphonateMimetics."Ala,P.J.等，J.Biol.Chem.281:32784(2006)；PDB晶体结构2f6t和2f6w，描述于"1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinyl sulfamic acids as phosphatase PTP1Binhibitors".Klopfenstein,S.R.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16:1574-1578(2006)；PDB晶体结构2h4g、2h4k、2hb1，描述于“Monocyclic thiophenes as protein tyrosinephosphatase 1B inhibitors:Capturing interactions with Asp48."Wan,Z.K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16:4941-4945(2006)；PDB晶体结构2zn7，描述于“Structure-based optimization of protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors:capturinginteractions with arginine 24”.Wan,Z.K.等，Chem Med Chem.3:1525-9(2008)；PDB晶体结构2nt7、2nta，描述于"Probing acid replacements of thiophene PTP1Binhibitors."Wan,Z.K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.17:2913-2920(2007)；和，WO2008148744 A1转让给Novartis AG，标题为“Thiadiazole derivatives as antidiabeticagents”。亦参见，PDB晶体结构1c84、1c84、1c85、1c86、1c88、1l8g，且描述于“2-(oxalylamino)-benzoic acid is a general,competitive inhibitor of protein-tyrosine phosphatases".Andersen,H.S.等，J.Biol.Chem.275:7101-7108(2000)；"Structure-based design of a low molecular weight,nonphosphorus,nonpeptide,andhighly selective inhibitor of protein-tyrosine phosphatase 1B."Iversen,L.F.等，J.Biol.Chem.275:10300-10307(2000)；和，"Steric hindrance as a basis forstructure-based design of selective inhibitors of protein-tyrosinephosphatases".Iversen,L.F.等，Biochemistry 40:14812-14820(2001)。
图7D示出了酪氨酸蛋白磷酸酶非受体型11，SHP2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4pvg和305x，描述于"Salicylicacid based small molecule inhibitor for the oncogenic Src homology-2domaincontaining protein tyrosine phosphatase-2(SHP2)."Zhang,X.等，J.Med.Chem.53:2482-2493(2010)；和，晶体结构PDB 5ehr以及相关配体，描述于"Allosteric Inhibitionof SHP2:Identification of a Potent,Selective,and Orally EfficaciousPhosphatase Inhibitor."Garcia Fortanet,J.等，J.Med.Chem.59:7773-7782(2016)。亦参见，晶体结构PDB 5ehr，描述于"Allosteric Inhibition of SHP2:Identification ofa Potent,Selective,and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor."GarciaFortanet,J.等，J.Med.Chem.59:7773-7782(2016)和“Allosteric inhibition of SHP2phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases.”Chen,Y.P.等，Nature 535:148-152(2016)。
图7E示出了酪氨酸蛋白磷酸酶非受体型22靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4j51，描述于“A Potent andSelective Small-Molecule Inhibitor for the Lymphoid-Specific TyrosinePhosphatase(LYP),a Target Associated with Autoimmune Diseases.”He,Y.等，J.Med.Chem.56:4990-5008(2013)。
图7F示出了清道夫mRNA脱帽酶DcpS靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3bl7、3bl9、3bla、4qde、4qdv、4qeb以及相关配体，描述于“DcpS as a therapeutic target for spinal muscular atrophy."Singh,J.等，ACS Chem.Biol.3:711-722(2008)。
图8A-8S示出了BRD4溴结构域1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3u5k和3u51以及相关配体，描述于Filippakopoulos,P.等，“Benzodiazepines and benzotriazepines as proteininteraction inhibitors targeting bromodomains of the BET family”,Bioorg.Med.Chem.20:1878-1886(2012)；晶体结构PDB 3u5l；晶体结构PDB 3zyu以及相关配体，描述于Dawson,M.A.等，”Inhibition of Bet Recruitment to Chromatin as anEffective Treatment for Mll-Fusion Leukaemia.“Nature 478:529(2011)；晶体结构PDB 4bw1以及相关配体，描述于Mirguet,O.等，“Naphthyridines as Novel Bet FamilyBromodomain Inhibitors.”Chemmedchem 9:589(2014)；晶体结构PDB 4cfl以及相关配体，描述于Dittmann,A.等，“The Commonly Used Pi3-Kinase Probe Ly294002is anInhibitor of Bet Bromodomains”ACS Chem.Biol.9:495(2014)；晶体结构PDB 4e96以及相关配体，描述于Fish,P.V.等，“Identification of a chemical probe for bromo andextra C-terminal bromodomain inhibition through optimization of a fragment-derived hit.”J.Med.Chem.55:9831-9837(2012)；晶体结构PDB 4clb以及相关配体，描述于Atkinson,S.J.等，“The Structure Based Design of Dual Hdac/Bet Inhibitors asNovel Epigenetic Probes.”Medchemcomm 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Chem.Biol.9:1160-1171(2014)；晶体结构PDB 4o7a以及相关配体，描述于Ember,S.W.等，“Acetyl-lysine BindingSite of Bromodomain-Containing Protein 4(BRD4)Interacts with Diverse KinaseInhibitors.”ACS Chem.Biol.9:1160-1171(2014)；晶体结构PDB 407b以及相关配体，描述于“Acetyl-lysine Binding Site of Bromodomain-Containing Protein 4(BRD4)Interacts with Diverse Kinase Inhibitors.”Ember,S.W.等，(2014)ACS Chem.Biol.9:1160-1171；晶体结构PDB 4o7c以及相关配体，描述于Ember,S.W.等，“Acetyl-lysineBinding Site of Bromodomain-Containing Protein 4(BRD4)Interacts with DiverseKinase Inhibitors”.ACS Chem.Biol.9:1160-1171(2014)；晶体结构PDB 4gpj；晶体结构PDB 4uix以及相关配体，描述于Theodoulou,N.H.等，“The Discovery of I-Brd9,aSelective Cell Active Chemical Probe for Bromodomain Containing Protein9Inhibition”.J.Med.Chem.59:1425(2016)；晶体结构PDB 4uiz以及相关配体，描述于Theodoulou,N.H.,等，“The Discovery of I-Brd9,a Selective Cell Active ChemicalProbe for Bromodomain Containing Protein 9Inhibition”.J.Med.Chem.59:1425(2016)；晶体结构PDB 4wiv以及相关配体，描述于McKeown,M.R.等，“Biasedmulticomponent reactions to develop novel bromodomain inhibitors.”J.Med.Chem.57:9019-9027(2014)；晶体结构PDB 4x2i以及相关配体，描述于Taylor,A.M.等，“Discovery of Benzotriazolo[4,3-d][1,4]diazepines as Orally ActiveInhibitors of BET Bromodomains.”ACS Med.Chem.Lett.7:145-150(2016)；晶体结构PDB4yh3；以及相关配体，描述于Duffy,B.C.“Discovery of a new chemical series of BRD4(1)inhibitors using protein-ligand docking and structure-guided design.”Bioorg.Med.Chem.Lett.25:2818-2823(2015)；晶体结构PDB 4yh4以及相关配体，描述于Duffy,B.C.“Discovery of a new chemical series of BRD4(1)inhibitors usingprotein-ligand docking and structure-guided design.”Bioorg.Med.Chem.Lett.25:2818-2823(2015)；晶体结构PDB 4z1q以及相关配体，描述于Taylor,A.M.“Discovery ofBenzotriazolo[4,3-d][1,4]diazepines as Orally Active Inhibitors of BETBromodomains.”ACS Med.Chem.Lett.7:145-150(2016)；晶体结构PDB 4zw1；晶体结构PDB5a5s以及相关配体，描述于Demont,E.H.“Fragment-Based Discovery of Low-MicromolarAtad2 Bromodomain Inhibitors.J.Med.Chem.58:5649(2015)；晶体结构PDB 5a85以及相关配体，描述于Bamborough,P.“Structure-Based Optimization of NaphthyridonesInto Potent Atad2 Bromodomain Inhibitors”J.Med.Chem.58:6151(2015)；晶体结构PDB5acy以及相关配体，描述于Sullivan,J.M.“Autism-Like Syndrome is Induced byPharmacological Suppression of Bet Proteins in Young Mice.”J.Exp.Med.212:1771(2015)；晶体结构PDB 5ad2以及相关配体，描述于Waring,M.J.等，“Potent and SelectiveBivalent Inhibitors of Bet Bromodomains”.Nat.Chem.Biol.12:1097(2016)；晶体结构PDB 5cfw以及相关配体，描述于Chekler,E.L.等，“Transcriptional Profiling of aSelective CREB Binding Protein Bromodomain Inhibitor Highlights TherapeuticOpportunities.”Chem.Biol.22:1588-1596(2015)；晶体结构PDB 5cqt以及相关配体，描述于Xue,X.等，“Discovery of Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BETBromodomain Inhibitors:Structure-Based Virtual Screening,Optimization,andBiological Evaluation”.J.Med.Chem.59:1565-1579(2016)；晶体结构PDB 5d3r以及相关配体，描述于Hugle,M.等，“4-Acyl Pyrrole Derivatives Yield Novel Vectors forDesigning Inhibitors of the Acetyl-Lysine Recognition Site of BRD4(1)”.J.Med.Chem.59:1518-1530(2016)；晶体结构PDB 5dlx以及相关配体，描述于Milhas,S.等，“Protein-Protein Interaction Inhibition(2P2I)-Oriented Chemical LibraryAccelerates Hit Discovery.”(2016)ACS Chem.Biol.11:2140-2148；晶体结构PDB 5dlz以及相关配体，描述于Milhas,S.等，“Protein-Protein Interaction Inhibition(2P2I)-Oriented Chemical Library Accelerates Hit Discovery.”ACS Chem.Biol.11:2140-2148(2016)；晶体结构PDB 5dw2以及相关配体，描述于Kharenko,O.A.等，“RVX-297-anovel BD2 selective inhibitor of BET bromodomains.”Biochem.Biophys.Res.Commun.477:62-67(2016)；晶体结构PDB 5dlx；晶体结构PDB 5his以及相关配体，描述于Albrecht,B.K.等，“Identification of a BenzoisoxazoloazepineInhibitor(CPI-0610)of the Bromodomain and Extra-Terminal(BET)Family as aCandidate for Human Clinical Trials.”J.Med.Chem.59:1330-1339(2016)；晶体结构PDB 5ku3以及相关配体，描述于Crawford,T.D.等，“Discovery of a Potent andSelective in Vivo Probe(GNE-272)for the Bromodomains of CBP/EP300”.J.Med.Chem.59:10549-10563(2016)；晶体结构PDB 5lj2以及相关配体，描述于Bamborough,P.等，“A Chemical Probe for the ATAD2 Bromodomain.”Angew.Chem.Int.Ed.Engl.55:11382-11386(2016)；晶体结构PDB 5dlx以及相关配体，描述于Wang,L.“Fragment-based,structure-enabled discovery 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图8T-8V示出了ALK靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2xb7和2xba以及相关配体，描述于Bossi,R.T.等，"CrystalStructures of Anaplastic Lymphoma Kinase in Complex with ATP CompetitiveInhibitors"Biochemistry 49:6813-6825(2010)；晶体结构PDB 2yfx、4ccb、4ccu和4cd0snd以及相关配体，描述于Huang,Q.等，"Design of Potent and Selective Inhibitorsto Overcome Clinical Anaplastic Lymphoma Kinase Mutations Resistant toCrizotinib."J.Med.Chem.57:1170(2014)；晶体结构PDB、4cli、4cmo和4cnh以及相关配体，描述于Johnson,T.W.等，“Discovery of(10R)-7-Amino-12-Fluoro-2,10,16-Trimethyl-15-Oxo-10,15,16,17-Tetra hydro-2H-8,4-(Metheno)Pyrazolo[4,3-H][2,5,11]Benzoxadiazacyclotetra decine-3-Carbonitrile(Pf-06463922),a MacrocyclicInhibitor of Alk/Ros1 with Pre-Clinical Brain Exposure and Broad SpectrumPotency Against Alk-Resistant Mutations."J.Med.Chem.57:4720(2014)；晶体结构PDB4fny以及相关配体，描述于Epstein,L.F.等，"The R1275Q Neuroblastoma Mutant andCertain ATP-competitive Inhibitors Stabilize Alternative Activation LoopConformations of Anaplastic Lymphoma Kinase."J.Biol.Chem.287:37447-37457(2012)；晶体结构PDB 4dce以及相关配体，描述于Bryan,M.C.等，"Rapid development ofpiperidine carboxamides as potent and selective anaplastic lymphoma kinaseinhibitors."J.Med.Chem.55:1698-1705(2012)；晶体结构PDB 4joa以及相关配体，描述于Gummadi,V.R.等，"Discovery of 7-azaindole based anaplastic lymphoma kinase(ALK)inhibitors:wild type and mutant(L1196M)active compounds with uniquebinding mode."(2013)Bioorg.Med.Chem.Lett.23:4911-4918；和，晶体结构PDB 5iui以及相关配体，描述于Tu,C.H.等，"Pyrazolylamine Derivatives Reveal theConformational Switching between Type I and Type II Binding Modes ofAnaplastic Lymphoma Kinase(ALK)."J.Med.Chem.59:3906-3919(2016)。
图8W-8X示出了BTK靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 3gen、3piz以及相关配体，描述于Marcotte,D.J.等，"Structures of human Bruton's tyrosine kinase in active and inactiveconformations suggest a mechanism of activation for TEC family kinases."Protein Sci.19:429-439(2010)和Kuglstatter,A.等，"Insights into theconformational flexibility of Bruton's tyrosine kinase from multiple ligandcomplex structures”Protein Sci.20:428-436"(2011)；晶体结构PDB 3ocs、4ot6以及相关配体，描述于Lou,Y.等，"Structure-Based Drug Design of RN486,a Potent andSelective Bruton's Tyrosine Kinase(BTK)Inhibitor,for the Treatment ofRheumatoid Arthritis"J.Med.Chem.58:512-516(2015)；晶体结构PDB 5fbn和5fbo以及相关配体，描述于Liu,J.等，"Discovery of 8-Amino-imidazo[1,5-a]pyrazines asReversible BTK Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis."ACSMed.Chem.Lett.7:198-203(2016)；晶体结构PDB 3pix以及相关配体，描述于Kuglstatter,A.等，"Insights into the conformational flexibility of Bruton's tyrosinekinase from multiple ligand complex structures."Protein Sci.20:428-436(2011)；和，晶体结构PDB 3pij以及相关配体，描述于Bujacz,A.等，"Crystal structures of theapo form of beta-fructofuranosidase from Bifidobacterium longum and itscomplex with fructose."Febs J.278:1728-1744(2011)。
图8Y示出了FLT3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4xuf和4rt7以及相关配体，描述于Zorn,J.A.等，"CrystalStructure of the FLT3 Kinase Domain Bound to the Inhibitor Quizartinib(AC220)".Plos One 10:e0121177-e0121177(2015)。
图8Z-8AA示出了TNIK靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2x7f；晶体结构PDB 5ax9和5d7a；以及相关配体，描述于Masuda,M.等，“TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness.”Nat Commun7:12586-12586(2016)。
图8BB-8CC示出了NTRK1、NTRK2和NTRK3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4aoj以及相关配体，描述于Wang,T.等，“Discovery of Disubstituted Imidazo[4,5-B]Pyridines and Purines as PotentTrka Inhibitors.”ACS Med.Chem.Lett.3:705(2012)；晶体结构PDB 4pmm、4pmp、4pms和4pmt以及相关配体，描述于Stachel,S.J.等，“Maximizing diversity from a kinasescreen:identification of novel and selective pan-Trk inhibitors for chronicpain.”J.Med.Chem.57:5800-5816(2014)；晶体结构PDB 4yps和4yne以及相关配体，描述于Choi,H.S.等，“(R)-2-Phenylpyrrolidine Substituted Imidazopyridazines:A NewClass of Potent and Selective Pan-TRK Inhibitors.”ACS Med.Chem.Lett.6:562-567(2015)；晶体结构PDB 4at5和4at3以及相关配体，描述于Bertrand,T.等，“The CrystalStructures of Trka and Trkb Suggest Key Regions for Achieving SelectiveInhibition.”J.Mol.Biol.423:439(2012)；和，晶体结构PDB 3v5q和4ymj以及相关配体，描述于Albaugh,P.等，“Discovery of GNF-5837,a selective TRK Inhibitor withefficacy in rodent cancer tumor models.”ACS Med.Chem.Lett.3:140–145(2012)和Choi,H.S.等，“(R)-2-Phenylpyrrolidine Substitute Imidazopyridazines:a NewClass of Potent and Selective Pan-TRK Inhibitors.”ACS Med Chem Lett 6:562-567(2015)。
图8DD-8EE示出了FGFR1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3tto和2fgi以及相关配体，描述于Brison,Y.等，“Functional and structural characterization of alpha-(1-2)branching sucrasederived from DSR-E glucansucrase.”J.Biol.Chem.287:7915-7924(2012)和Mohammadi,M.等，“Crystal structure of an angiogenesis inhibitor bound to the FGFreceptor tyrosine kinase domain.”EMBO J.17:5896-5904(1998)；晶体结构PDB 4fb3；晶体结构PDB 4rwk以及相关配体，描述于Harrison,C.等，“Polyomavirus large Tantigen binds symmetrical repeats at the viral origin in an asymmetricalmanner.”J.Virol.87:13751-13759(2013)；晶体结构PDB 4rwl以及相关配体，描述于Sohl,C.D.等，“Illuminating the Molecular Mechanisms of Tyrosine Kinase InhibitorResistance for the FGFR1 Gatekeeper Mutation:The Achilles'Heel of TargetedTherapy.”ACS Chem.Biol.10:1319-1329(2015)；晶体结构PDB 4uwc；晶体结构PDB 4v01以及相关配体，描述于Tucker,J.A.等，“Structural Insights Into Fgfr Kinase IsoformSelectivity:Diverse Binding Modes of Azd4547 and Ponatinib in Complex withFgfr1 and Fgfr4.”Structure 22:1764(2014)；晶体结构PDB 5a46以及相关配体，描述于Klein,T.等，“Structural and Dynamic Insights Into the Energetics of ActivationLoop Rearrangement in Fgfr1 Kinase.”Nat.Commun.6:7877(2015)；和，晶体结构PDB5ew8以及相关配体，描述于Patani,H.等，“Landscape of activating cancer mutationsin FGFR kinases and their differential responses to inhibitors in clinicaluse.”Oncotarget 7:24252-24268(2016)。
图8FF示出了FGFR2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2pvf以及相关配体，描述于Chen,H.等，“A molecular brake inthe kinase hinge region regulates the activity of receptor tyrosine kinases.”Mol.Cell 27:717-730(2007)。
图8GG示出了FGFR4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4tyi以及相关配体，描述于Lesca,E.等，“Structural analysisof the human fibroblast growth factor receptor 4kinase.”J.Mol.Biol.426:3744-3756(2014)。
图8HH-8II示出了MET靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3qti和3zcl；晶体结构PDB 4xmo、4xyf和3zcl以及相关配体，描述于Peterson,E.A.等，"Discovery of Potent and Selective 8-Fluorotriazolopyridine c-Met Inhibitors."J.Med.Chem.58:2417-2430(2015)和Cui,J.J.等，"Lessons from(S)-6-(1-(6-(1-Methyl-1H-Pyrazol-4-Yl)-[1,2,4]Triazolo[4,3-B]Pyridazin-3-Yl)Ethyl)Quinoline(Pf-04254644),an Inhibitor of ReceptorTyrosine Kinase C-met with High Protein Kinase Selectivity But BroadPhosphodiesterase Family Inhibition Leading to Myocardial Degeneration inRats."J.Med.Chem.56:6651(2013)；晶体结构PDB 5eyd以及相关配体，描述于Boezio,A.A.等，"Discovery of(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]p yridin-3-yl)ethyl)-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one(AMG 337),a Potent and Selective Inhibitor of MET with High UnboundTarget Coverage and Robust In Vivo Antitumor Activity."J.Med.Chem.59:2328-2342(2016)；晶体结构PDB 3ce3以及相关配体，描述于Kim,K.S.等，"Discovery ofpyrrolopyridine-pyridone based inhibitors of Met kinase:synthesis,X-raycrystallographic analysis,and biological activities."J.Med.Chem.51:5330-5341(2008)；晶体结构PDB 2rfn以及相关配体，描述于Bellon,S.F.等，"c-Met inhibitorswith novel binding mode show activity against several hereditary papillaryrenal cell carcinoma-related mutations."J.Biol.Chem.283:2675-2683(2008)；和，晶体结构PDB 5dg5以及相关配体，描述于Smith,B.D.等，"Altiratinib Inhibits TumorGrowth,Invasion,Angiogenesis,and Microenvironment-Mediated Drug Resistancevia Balanced Inhibition of MET,TIE2,and VEGFR2."Mol.Cancer Ther.14:2023-2034(2015)。
图8JJ示出了JAK1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4ivd以及相关配体，描述于Zak,M.等，“Identification of C-2Hydroxyethyl Imidazopyrrolopyridines as Potent JAK1 Inhibitors withFavorable Physicochemical Properties and High Selectivity over JAK2.”J.Med.Chem.56:4764-4785(2013)；晶体结构PDB 5e1e以及相关配体，描述于Vasbinder,M.M.等，"Identification of azabenzimidazoles as potent JAK1 selectiveinhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.26:60-67(2016)；晶体结构PDB 5hx8以及相关配体，描述于Simov,V.,等，"Structure-based design and development of(benz)imidazolepyridones as JAK1-selective kinase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.26:1803-1808(2016)；晶体结构PDB 5hx8以及相关配体，描述于Caspers,N.L.等，"Development ofa high-throughput crystal structure-determination platform for JAK1 using anovel metal-chelator soaking system".Acta Crystallogr.Sect.F 72:840-845(2016)；和，Kettle,J.G.“Discovery of the JAK1 selective kinase inhibitorAZD4205”,AACR National Meeting,April 2017。
图8KK-8LL示出了JAK2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3ugc以及相关配体，描述于Andraos,R.等，"Modulation ofactivation-loop phosphorylation by JAK inhibitors is binding mode dependent."Cancer Discov 2:512-523(2012)；晶体结构PDB 5cf4、5cf5、5cf6和5cf8以及相关配体，描述于Hart,A.C.等，"Structure-Based Design of Selective Janus Kinase 2Imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine Inhibitors."ACS Med.Chem.Lett.6:845-849(2015)；晶体结构PDB 5aep以及相关配体，描述于Brasca,M.G.等，"Novel Pyrrole CarboxamideInhibitors of Jak2 as Potential Treatment of Myeloproliferative Disorders”Bioorg.Med.Chem.23:2387(2015)；晶体结构PDB 4ytf、4yth和4yti以及相关配体，描述于Farmer,L.J.等，"Discovery of VX-509(Decernotinib):A Potent and Selective JanusKinase 3Inhibitor for the Treatment of Autoimmune Diseases."J.Med.Chem.58:7195-7216(2015)；晶体结构PDB 4ytf、4yth、4yti以及相关配体，描述于Menet,C.J.等，"Triazolopyridines as Selective JAK1 Inhibitors:From Hit Identification toGLPG0634."J.Med.Chem.57:9323-9342(2014)；晶体结构PDB 4ji9以及相关配体，描述于Siu,M.等，"2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridines as JAK2 inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.23:5014-5021(2013)；和，晶体结构PDB 3io7和3iok以及相关配体，描述于Schenkel,L.B.等，"Discovery of potent and highly selectivethienopyridine janus kinase 2inhibitors."J.Med.Chem.54:8440-8450(2011)。
图8MM示出了JAK3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3zc6以及相关配体，描述于Lynch,S.M.等，"Strategic Use ofConformational Bias and Structure Based Design to Identify Potent Jak3Inhibitors with Improved Selectivity Against the Jak Family and the Kinome."Bioorg.Med.Chem.Lett.23:2793(2013)；和，晶体结构PDB 4hvd、4i6q和3zep以及相关配体，描述于Soth,M.等，"3-Amido Pyrrolopyrazine JAK Kinase Inhibitors:Developmentof a JAK3 vs JAK1 Selective Inhibitor and Evaluation in Cellular and in VivoModels."J.Med.Chem.56:345-356(2013)和Jaime-Figueroa,S.等，"Discovery of aseries of novel5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine-2-phenyl ethers,as potent JAK3kinase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.23:2522-2526(2013)。
图8NN-8OO示出了KIT靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 1t46以及相关配体，描述于Mol,C.D.等，“Structural basisfor the autoinhibition and STI-571inhibition of c-Kit tyrosine kinase."J.Biol.Chem.279:31655-31663(2004)；和，晶体结构PDB 4u0i以及相关配体，描述于Garner,A.P.等，"Ponatinib Inhibits Polyclonal Drug-Resistant KIT Oncoproteinsand Shows Therapeutic Potential in Heavily Pretreated GastrointestinalStromal Tumor(GIST)Patients."Clin.Cancer Res.20:5745-5755(2014)。
图88PP-8VV示出了EGFR靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 5hcy、4rj4和5cav；Heald,R.,“Noncovalent MutantSelective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors:A Lead OptimizationCase Study”,J.Med.Chem.58,8877–8895(2015)；Hanano,E.J.,“Discovery of Selectiveand Noncovalent Diaminopyrimidine-Based Inhibitors of Epidermal Growth FactorReceptor Containing the T790M Resistance Mutation.“J.Med.Chem.,57,10176–10191(2014)；Chan,B.K.等，“Discovery of a Noncovalent,Mutant-Selective EpidermalGrowth Factor Receptor Inhibitor"J.Med.Chem.59,9080(2016)；晶体结构PDB 5d41以及相关配体，描述于Jia,Y.等,"Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistancewith mutant-selective allosteric inhibitors"Nature 534,129(2016)；Ward,R.A."Structure-and reactivity-based development of covalent inhibitors of theactivating and gatekeeper mutant forms of the epidermal growth factorreceptor(EGFR)“J.Med.Chem.56,7025-7048(2013)；晶体结构PDB 4zau以及相关配体，描述于“Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor(AZD9291)of BothSensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form ofthe Receptor“J.Med.Chem.,57(20),8249–8267(2014)；晶体结构PDB 5em7以及相关配体，描述于Bryan,M.C.等，“Pyridones as Highly Selective,Noncovalent Inhibitors ofT790M Double Mutants of EGFR“ACS Med.Chem.Lett.,7(1),100–104(2016)；晶体结构PDB 3IKA以及相关配体，描述于Zhou,W.等，“Novel mutant-selective EGFR kinaseinhibitors against EGFR T790M”Nature 462(7276),1070–1074(2009)；晶体结构见PDB5feq以及相关配体，描述于Lelais,G.,J.“Discovery of(R,E)-N-(7-Chloro-1-(1-[4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide(EGF816),a Novel,Potent,and WT Sparing CovalentInhibitor of Oncogenic(L858R,ex19del)and Resistant(T790M)EGFR Mutants for theTreatment of EGFR Mutant Non-Small-Cell Lung Cancers”Med.Chem.,59(14),6671–6689(2016)；Lee,H.-J.“Noncovalent Wild-type–Sparing Inhibitors of EGFR T790M”Cancer Discov.3(2):168–181(2013)；晶体结构PDB 5j7h以及相关配体，描述于Huang,W-S.等，"Discovery of Brigatinib(AP26113),a Phosphine Oxide-Containing,Potent,Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase."J.Med.Chem.59:4948-4964(2016)；晶体结构PDB 4v0g以及相关配体，描述于Hennessy,E.J.等，"Utilization ofStructure-Based Design to Identify Novel,Irreversible Inhibitors of EGFRHarboring the T790M Mutation."ACS.Med.Chem.Lett.7:514-519(2016)；晶体结构PDB5hg7以及相关配体，描述于Cheng,H."Discovery of 1-{(3R,4R)-3-[({5-Chloro-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-7H-pyr rolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)methyl]-4-methoxypyrrolidin-1-yl}prop-2-en-1-one(PF-06459988),a Potent,WT Sparing,Irreversible Inhibitor of T790M-Containing EGFR Mutants."J.Med.Chem.59:2005-2024(2016)；Hao,Y."Discovery and Structural Optimization of N5-Substituted 6,7-Dioxo-6,7-dihydropteridines as Potent and Selective Epidermal Growth FactorReceptor(EGFR)Inhibitors against L858R/T790M Resistance Mutation."J.Med.Chem.59:7111-7124(2016)；晶体结构PDB 5ug8、5ug9和5ugc以及相关配体，描述于Planken,S."Discovery of N-((3R,4R)-4-Fluoro-1-(6-((3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amin o)-9-methyl-9H-purin-2-yl)pyrrolidine-3-yl)acrylamide(PF-06747775)through Structure-Based Drug Design:A High Affinity IrreversibleInhibitor Targeting Oncogenic EGFR Mutants with Selectivity over Wild-TypeEGFR."J.Med.Chem.60:3002-3019(2017)；晶体结构PDB 5gnk以及相关配体，描述于Wang,A."Discovery of(R)-1-(3-(4-Amino-3-(3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-1H-pyr azolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one(CHMFL-EGFR-202)as a Novel Irreversible EGFR Mutant Kinase Inhibitor with a DistinctBinding Mode."J.Med.Chem.60:2944-2962(2017)；和，Juchum,M."Trisubstitutedimidazoles with a rigidized hinge binding motif act as single digit nMinhibitors of clinically relevant EGFR L858R/T790M and L858R/T790M/C797Smutants:An example of target hopping.”J.Med.Chem.DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b00178(2017)。
图8WW-8XX示出了PAK1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Rudolph,J.等，“Chemically Diverse Group I p21-Activated Kinase(PAK)Inhibitors Impart Acute Cardiovascular Toxicity with a NarrowTherapeutic Window.”J.Med.Chem.59,5520-5541(2016)和Karpov AS,等，ACS Med ChemLett.22；6(7):776-81(2015)。
图8YY示出了PAK4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Staben ST,等，J Med Chem.13；57(3):1033-45(2014)和Guo,C.等，“Discovery of pyrroloaminopyrazoles as novel PAK inhibitors”J.Med.Chem.55,4728–4739(2012)。
图8ZZ-8AAA示出了IDO靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Yue,E.W.等，“Discovery of potent competitive inhibitors ofindoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity andefficacy in a mouse melanoma model.”J.Med.Chem.52,7364-7367(2009)；Tojo,S.等，“Crystal structures and structure，and activity relationships ofimidazothiazole derivatives as IDO1 inhibitors.”ACS Med.Chem.Lett.5,1119-1123(2014)；Mautino,M.R.等，“NLG919,a novel indoleamine-2,3-dioxygenase(IDO)-pathway inhibitor drug candidate for cancer therapy”Abstract 491,AACR 104thAnnual Meeting 2013；Apr 6-10,2013；Washington,DC；和，WO2012142237，标题为“Fusedimidazole derivatives useful as IDO inhibitors”。
图8BBB-8EEE示出了ERK1和ERK2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB5K4I和5K4J以及相关配体，描述于Blake,J.F.等，“Discovery of(S)-1-(1-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one(GDC-0994),anExtracellular Signal-Regulated Kinase 1/2(ERK1/2)Inhibitor in Early ClinicalDevelopment”J.Med.Chem.59:5650-5660(2016)；晶体结构PDB 5BVF以及相关配体，描述于Bagdanoff,J.T.等，“Tetrahydropyrrolo-diazepenones as inhibitors of ERK2kinase”Bioorg.Med.Chem.Lett.25,3788-3792(2015)；晶体结构PDB 4QYY以及相关配体，描述于Deng,Y.等，“Discovery of Novel,Dual Mechanism ERK Inhibitors by AffinitySelection Screening of an Inactive Kinase”J.Med.Chem.57:8817-8826(2014)；晶体结构PDB 5HD4和5HD7以及相关配体，描述于Jha,S.等，“Dissecting TherapeuticResistance to ERK Inhibition”Mol.Cancer Ther.15:548-559(2016)；晶体结构PDB4XJ0以及相关配体，描述于Ren,L.等，“Discovery of highly potent,selective,andefficacious small molecule inhibitors of ERK1/2.”J.Med.Chem.58:1976-1991(2015)；晶体结构PDB 4ZZM、4ZZN、4ZZO以及相关配体，描述于Ward,R.A.等，“Structure-Guided Design of Highly Selective and Potent Covalent Inhibitors of Erk1/2.”J.Med.Chem.58:4790(2015)；Burrows,F.等，“KO-947,a potent ERK inhibitor withrobust preclinical single agent activity in MAPK pathway dysregulated tumors”Poster#5168,AACR National Meeting 2017；Bhagwat,S.V.等，“Discovery ofLY3214996,a selective and novel ERK1/2 inhibitor with potent antitumoractivities in cancer models with MAPK pathway alterations.”AACR NationalMeeting 2017；晶体结构PDB 3FHR和3FXH以及相关配体，描述于Cheng,R.等，"High-resolution晶体结构of human Mapkap kinase 3in complex with a high affinityligand"Protein Sci.19:168-173(2010)；晶体结构PDB 5NGU、5NHF、5NHH、5NHJ、5NHL、5NHO、5NHP和5NHV以及相关配体，描述于Ward,R.A.等，“Structure-Guided Discovery ofPotent and Selective Inhibitors of ERK1/2from a Modestly Active andPromiscuous Chemical Start Point.”J.Med.Chem.60,3438–3450(2017)；和，晶体结构PDB 3SHE和3R1N以及相关配体，描述于Oubrie,A.等，“Novel ATP competitive MK2inhibitors with potent biochemical and cell-based activity throughout theseries.”Bioorg.Med.Chem.Lett.22:613-618(2012)。
图8FFF-8III示出了ABL1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 1fpu和2e2b以及相关配体，描述于Schindler,T.等，“Structural mechanism for STI-571inhibition of abelson tyrosine kinase”,Science 289:1938-1942(2000)；和Horio,T.等，“Structural factors contributing tothe Abl/Lyn dual inhibitory activity of 3-substituted benzamide derivatives”,Bioorg.Med.Chem.Lett.17:2712-2717(2007)；晶体结构PDB 2hzn和2hiw以及相关配体，描述于Cowan-Jacob,S.W.等，“Structural biology contributions to the discovery ofdrugs to treat chronic myelogenous leukaemia”,Acta Crystallog.Sect.D 63:80-93(2007)和Okram,B.等，“A general strategy for creating”,Chem.Biol.13:779-786(2006)；晶体结构PDB 3cs9以及相关配体，描述于Weisberg,E.等，“Characterization ofAMN107,a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl”,Cancer Cell 7:129-14(2005)；晶体结构PDB 3ik3以及相关配体，描述于O'Hare,T.等，“AP24534,a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia,potently inhibits the T315I mutantand overcomes mutation-based resistance”,Cancer Cell 16:401-412(2009)；晶体结构PDB 3mss以及相关配体，描述于Jahnke,W.等，“Binding or bending:distinction ofallosteric Abl kinase agonists from antagonists by an NMR-basedconformational assay”,J.Am.Chem.Soc.132:7043-7048(2010)；晶体结构PDB 3oy3以及相关配体，描述于Zhou,T.等，“Structural Mechanism of the Pan-BCR-ABL InhibitorPonatinib(AP24534):Lessons for Overcoming Kinase Inhibitor Resistance”,Chem.Biol.Drug Des.77:1-11(2011)；晶体结构PDB 3qri和3qrk以及相关配体，描述于Chan,W.W.等，“Conformational Control Inhibition of the BCR-ABL1 TyrosineKinase,Including the Gatekeeper T315I Mutant,by the Switch-Control InhibitorDCC-2036”,Cancer Cell 19:556-568(2011)；晶体结构PDB 5hu9和2f4j以及相关配体，描述于Liu,F.等，“Discovery and characterization of a novel potent type II nativeand mutant BCR-ABL inhibitor(CHMFL-074)for Chronic Myeloid Leukemia(CML)”,Oncotarget 7:45562-45574(2016)和Young,M.A.等，“Structure of the kinase domainof an imatinib-resistant Abl mutant in complex with the Aurora kinaseinhibitor VX-680”,Cancer Res.66:1007-1014(2006)；晶体结构PDB 2gqg和2qoh以及相关配体，描述于Tokarski,J.S.等，”The Structure of Dasatinib(BMS-354825)Bound toActivated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity againstImatinib-Resistant ABL Mutants”,Cancer Res.66:5790-5797(2006)；和Zhou,T.等，“Crystal Structure of the T315I Mutant of Abl Kinase”,Chem.Biol.Drug Des.70:171-181(2007)；晶体结构PDB 2gqg和2qoh以及相关配体，描述于Tokarski,J.S.等，“TheStructure of Dasatinib(BMS-354825)Bound to Activated ABL Kinase DomainElucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants”,Cancer Res.66:5790-5797(2006)和Zhou,T.等，“Crystal Structure of the T315IMutant of Abl Kinase”,Chem.Biol.Drug Des.70:171-181(2007)；晶体结构PDB 2gqg和2qoh以及相关配体，描述于Tokarski,J.S.等，“The Structure of Dasatinib(BMS-354825)Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its InhibitoryActivity against Imatinib-Resistant ABL Mutants”,Cancer Res.66:5790-5797(2006)和Zhou,T.等，“Crystal Structure of the T315I Mutant of Abl Kinase”,Chem.Biol.Drug Des.70:171-181(2007)；晶体结构PDB 3dk3和3dk8以及相关配体，描述于Berkholz,D.S.等，“Catalytic cycle of human glutathione reductase near 1Aresolution”J.Mol.Biol.382:371-384(2008)；晶体结构PDB 3ue4以及相关配体，描述于Levinson,N.M.等，“Structural and spectroscopic analysis of the kinaseinhibitor bosutinib and an isomer of bosutinib binding to the abl tyrosinekinase domain”,Plos One 7:e29828-e29828(2012)；晶体结构PDB 4cy8以及相关配体，描述于Jensen,C.N.等“Structures of the Apo and Fad-Bound Forms of 2-Hydroxybiphenyl 3-Monooxygenase(Hbpa)Locate Activity Hotspots Identified byUsing Directed Evolution”,Chembiochem 16:968(2015)；晶体结构PDB 2hz0以及相关配体，描述于Cowan-Jacob,S.W.等，“Structural biology contributions to thediscovery of drugs to treat chronic myelogenous leukaemia”,Acta Crystallogr DBiol Crystallogr.63(Pt 1):80-93(2007)；晶体结构PDB 3pyy以及相关配体，描述于Yang,J.等，“Discovery and Characterization of a Cell-Permeable,Small-Moleculec-Abl Kinase Activator that Binds to the Myristoyl Binding Site”,Chem.Biol.18:177-186(2011)；和，晶体结构PDB 5k5v以及相关配体，描述于Kim,M.K.,等，“Structural basis for dual specificity of yeast N-terminal amidase in the N-end rule pathway”,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.113:12438-12443(2016)。
图8JJJ示出了ABL2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2xyn以及相关配体，描述于Salah,E.等，“Crystal Structuresof Abl-Related Gene(Abl2)in Complex with Imatinib,Tozasertib(Vx-680),and aType I Inhibitor of the Triazole Carbothioamide Class”,J.Med.Chem.54:2359(2011)；晶体结构PDB 4xli以及相关配体，描述于Ha,B.H.等，“Structure of the ABL2/ARG kinase in complex with dasatinib”Acta Crystallogr.Sect.F 71:443-448(2015)；和，晶体结构PDB 3gvu以及相关配体，描述于Salah,E.等，“The Crystalstructure of human ABL2 in complex with Gleevec”，待发表。
图8KKK-8MMM示出了AKT1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Lippa,B.等，“Synthesis and structure based optimization ofnovel Akt inhibitors Bioorg.Med.Chem.Lett.18:3359-3363(2008)；Freeman-Cook,K.D.等，“Design of selective,ATP-competitive inhibitors of Akt”,J.Med.Chem.53:4615-4622(2010)；Blake,J.F.等，“Discovery of pyrrolopyrimidine inhibitors ofAkt”,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:5607-5612(2010)；Kallan,N.C.等，“Discovery and SARof spirochromane Akt inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.21:2410-2414(2011)；Lin,K“An ATP-Site On-Off Switch That Restricts Phosphatase Accessibility of Akt”,Sci.Signal.5:ra37-ra37(2012)；Addie,M.等，“Discovery of 4-Amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide(AZD5363),an Orally Bioavailable,Potent Inhibitor of AktKinases”,J.Med.Chem.56:2059-2073(2013)；Wu,W.I.,等，“Crystal structure of humanAKT1 with an allosteric inhibitor reveals a new mode of kinaseinhibition.Plos One 5:12913-12913(2010)；Ashwell,M.A.等，“Discovery andoptimization of a series of 3-(3-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amines:orally bioavailable,selective,and potent ATP-independent Aktinhibitors”,J.Med.Chem.55:5291-5310(2012)；和Lapierre,J.M.等，“Discovery of 3-(3-(4-(1-Amino环butyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine(ARQ 092):An Orally Bioavailable,Selective,and Potent Allosteric AKTInhibitor”,J.Med.Chem.59:6455-6469(2016)。
图8NNN-8OOO示出了AKT2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2jdo和2jdr以及相关配体，描述于Davies,T.G.等，“AStructural Comparison of Inhibitor Binding to Pkb,Pka and Pka-Pkb Chimera”,J.Mol.Biol.367:882(2007)；晶体结构PDB 2uw9以及相关配体，描述于Saxty,G.等，“Identification of Inhibitors of Protein Kinase B Using Fragment-Based LeadDiscovery”,J.Med.Chem.50:2293-2296(2007)；晶体结构PDB 2x39和2xh5以及相关配体，描述于Mchardy,T.等，“Discovery of 4-Amino-1-(7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-4-Yl)Piperidine-4-Carboxami des as Selective,Orally Active Inhibitors of ProteinKinase B(Akt)”,J.Med.Chem.53:2239d(2010)；晶体结构PDB 3d03以及相关配体，描述于Hadler,K.S.等，“Substrate-promoted formation of a catalytically competentbinuclear center and regulation of reactivity in a glycerophosphodiesterasefrom Enterobacter aerogenes’,J.Am.Chem.Soc.130:14129-14138(2008)；和，晶体结构PDB 3e87、3e8d和3e88以及相关配体，描述于Rouse,M.B.等，“Aminofurazans as potentinhibitors of AKT kinase”Bioorg.Med.Chem.Lett.19:1508-1511(2009)。
图8PPP示出了BMX靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3sxr和3sxr以及相关配体，描述于Muckelbauer,J.等，“X-raycrystal structure of bone marrow kinase in the x chromosome:a Tec familykinase”,Chem.Biol.Drug Des.78:739-748(2011)。
图8QQQ-8SSS示出了CSF1R靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2i0v和2i1m以及相关配体，描述于Schubert,C.等，“Crystal structure of the tyrosine kinase domain of colony-stimulatingfactor-1 receptor(cFMS)in complex with two inhibitors”,J.Biol.Chem.282:4094-4101(2007)；晶体结构PDB 3bea以及相关配体，描述于Huang,H.等，“Design andsynthesis of a pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one class of anti-inflammatory FMSinhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:2355-2361(2008)；晶体结构PDB 3dpk以及相关配体，描述于M.T.,McKay,D.B.Overgaard,“Structure of the Elastase of Pseudomonasaeruginosa Complexed with Phosphoramidon”，待发表；晶体结构PDB 3krj和3krl以及相关配体，描述于Illig,C.R.等，“Optimization of a Potent Class of arylamideColony-Stimulating Factor-1 Receptor Inhibitors Leading to Anti-inflammatoryClinical Candidate4-Cyano-N-[2-(1-cyclohexen-1-yl)-4-[1-[(dimethylamino)acetyl]-4-pipe ridinyl]phenyl]-1H-imidazole-2-carboxamide(JNJ-28312141”,J.Med.Chem.54:7860-7883(2011)；晶体结构PDB 4r7h以及相关配体，描述于Tap,W.D.等，“Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor:,N Engl J Med 373:428-437(2015)；晶体结构PDB 3lcd和3lcoa以及相关配体，描述于Meyers,M.J.等，“Structure-based drug design enables conversion of a DFG-inbinding CSF-1R kinase inhibitor to a DFG-out binding mod”,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:1543-1547(2010)；晶体结构PDB 4hw7以及相关配体，描述于Zhang,C.等，“Design and pharmacology of a highly specific dual FMS and KITkinase inhibitor”,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 110:5689-5694(2013)；和，晶体结构PDB4r7i以及相关配体，描述于Tap,W.D.等，“Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinasein Tenosynovial Giant-Cell Tumor”,N Engl J Med 373:428-437(2015)。
图8TTT示出了CSK靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Levinson,N.M.等，“Structural basis for the recognition of c-Src byits inactivator Csk”,Cell 134:124-134(2008)。
图8UUU-8YYY示出了DDR1靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3zos和4bkj以及相关配体，描述于Canning,P.等，“Structural Mechanisms Determining Inhibition of the Collagen Receptor Ddr1by Selective and Multi-Targeted Type II Kinase Inhibitors”,J.Mol.Biol.426:2457(2014)；晶体结构PDB 4ckr以及相关配体，描述于Kim,H.等，“Discovery of a Potentand Selective Ddr1 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor”,ACS Chem.Biol.8:2145(2013)；晶体结构PDB 5bvk、5bvn和5bvw以及相关配体，描述于Murray,C.W等，“Fragment-Based Discovery of Potent and Selective DDR1/2 Inhibitors”,ACSMed.Chem.Lett.6:798-803(2015)；晶体结构PDB 5fdp以及相关配体，描述于Wang,Z.等，“Structure-Based Design of Tetrahydroisoquinoline-7-carboxamides as SelectiveDiscoidin Domain Receptor 1(DDR1)Inhibitors”,J.Med.Chem.59:5911-5916(2016)；和，晶体结构PDB 5fdx以及相关配体，描述于Bartual,S.G.等，“Structure of DDR1receptor tyrosine kinase in complex with D2164inhibitor at 2.65Angstromsresolution”，待发表。
图8ZZZ-8CCCC示出了EPHA2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 5i9x、5i9y、5ia0和5ia1以及相关配体，描述于Heinzlmeir,S.等，“Chemical Proteomics and Structural Biology Define EPHA2Inhibition by Clinical Kinase Drug”,ACS Chem.Biol.11:3400-3411(2016)；晶体结构PDB 5i9z以及相关配体，描述于Heinzlmeir,S.等，“Crystal Structure of Ephrin A2(EphA2)Receptor Protein Kinase with danusertib(PHA739358)”,ACS Chem Biol 113400-3411(2016)；和，晶体结构PDB 5ia2、5ia3、5ia4和5ia5以及相关配体，描述于Heinzlmeir,S.等，“Chemical Proteomics and Structural Biology Define EPHA2Inhibition by Clinical Kinase Drug”,ACS Chem.Biol.11:3400-3411(2016)。
图8DDDD-8FFFF示出了EPHA3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 4g2f以及相关配体，描述于Zhao,H.等，“Discovery ofa novel chemotype of tyrosine kinase inhibitors by fragment-based docking andmolecular dynamics”,ACS Med.Chem.Lett.3:834-838(2012)；晶体结构PDB 4gk2和4gk3以及相关配体，描述于Lafleur,K.等，“Optimization of Inhibitors of the TyrosineKinase EphB4.2.Cellular Potency Improvement and Binding Mode Validation by X-ray Crystallography”,J.Med.Chem.56:84-96(2013)；晶体结构PDB 4gk3以及相关配体，描述于Lafleur,K.等，“Optimization of Inhibitors of the Tyrosine KinaseEphB4.2.Cellular Potency Improvement and Binding Mode Validation by X-rayCrystallography”,J.Med.Chem.56:84-96(2013)；晶体结构PDB 4p4c和4p5q以及相关配体，描述于Unzue,A.等，“Pyrrolo[3,2-b]quinoxaline Derivatives as Types I1/2 andII Eph Tyrosine Kinase Inhibitors:Structure-Based Design,Synthesis,and inVivo Validation”,J.Med.Chem.57:6834-6844(2014)；晶体结构PDB 4p5z以及相关配体，描述于Unzue,A.等，“Pyrrolo[3,2-b]quinoxaline Derivatives as Types I1/2 and IIEph Tyrosine Kinase Inhibitors:Structure-Based Design,Synthesis,and in VivoValidation”,J.Med.Chem.57:6834-6844(2014)；晶体结构PDB 4twn以及相关配体，描述于Dong,J.等，“Structural Analysis of the Binding of Type I,I1/2,and IIInhibitors to Eph Tyrosine Kinases”,ACS Med.Chem.Lett.6:79-83(2015)；晶体结构PDB 3dzq以及相关配体，描述于Walker,J.R.“Kinase Domain of Human Ephrin Type-AReceptor 3(Epha3)in Complex with ALW-II-38-3”，待发表。
图8GGGG示出了EPHA4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2y60以及相关配体，描述于Clifton,I.J.等，“The CrystalStruture of Isopenicillin N Synthase with Delta((L)-Alpha-Aminoadipoyl)-(L)-Cysteinyl-(D)-Methionine Reveals Thioether Coordination to Iron”,Arch.Biochem.Biophys.516:103(2011)和晶体结构PDB 2xyu以及相关配体，描述于VanLinden,O.P等，“Fragment Based Lead Discovery of Small Molecule Inhibitors forthe Epha4 Receptor Tyrosine Kinase”,Eur.J.Med.Chem.47:493(2012)。
图8HHHH示出了EPHA7靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3dko以及相关配体，描述于Walker,J.R.等“Kinase domainof human ephrin type-a receptor 7(epha7)in complex with ALW-II-49-7”，待发表。
图8IIII-8LLLL示出了EPHB4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2vx1以及相关配体，描述于Bardelle,C.等，“Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4.Part 2:Structure-Based Discovery andOptimisation of 3,5-Bis Substituted Anilinopyrimidines”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:5717(2008)；晶体结构PDB 2x9f以及相关配体，描述于Bardelle,C.等，“Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4.Part 3:Identificationof Non-Benzodioxole-Based Kinase Inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:6242-6245(2010)；晶体结构PDB 2xvd以及相关配体，描述于Barlaam,B.等，“Inhibitors of theTyrosine Kinase Ephb4.Part 4:Discovery and Optimization of a Benzylic AlcoholSeries”,Bioorg.Med.Chem.Lett.21:2207(2011)；晶体结构PDB 3zew以及相关配体，描述于Overman,R.C.等，“Completing the Structural Family Portrait of the Human EphbTyrosine Kinase Domains”,Protein Sci.23:627(2014)；晶体结构PDB 4aw5以及相关配体，描述于Kim,M.H.等，“The Design,Synthesis,and Biological Evaluation of PotentReceptor Tyrosine Kinase Inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.22:4979(2012)；晶体结构PDB 4bb4以及相关配体，描述于Vasbinder,M.M.等，“Discovery and Optimizationof a Novel Series of Potent Mutant B-Raf V600E Selective Kinase Inhibitors”J.Med.Chem.56:1996.”,(2013)；晶体结构PDB 2vwu、2vwv和2vww以及相关配体，描述于Bardelle,C.等，“Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4.Part 1:Structure-BasedDesign and Optimization of a Series of 2,4-Bis-Anilinopyrimidines”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:2776-2780(2008)；晶体结构PDB 2vwx、2vwy和2vwz以及相关配体，描述于Bardelle,C.等，“Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4.Part 2:Structure-Based Discovery and Optimisation of 3,5-Bis SubstitutedAnilinopyrimidines”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:5717(2008)；和，晶体结构PDB 2vxo以及相关配体，描述于Welin,M.等，“Substrate Specificity and Oligomerization ofHuman Gmp Synthetas”,J.Mol.Biol.425:4323(2013)。
图8MMMM示出了ERBB2靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构以及相关配体，描述于Aertgeerts,K.等，“Structural Analysisof the Mechanism of Inhibition and Allosteric Activation of the Kinase Domainof HER2 Protein”,J.Biol.Chem.286:18756-18765(2011)，和晶体结构以及相关配体，描述于Ishikawa,T.等，“Design and Synthesis of Novel Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2(HER2)/Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Dual InhibitorsBearing a Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Scaffold”J.Med.Chem.54:8030-8050(2011)。
图8NNNN示出了ERBB3靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Littlefield,P.等，“An ATP-Competitive Inhibitor Modulates theAllosteric Function of the HER3 Pseudokinase”,Chem.Biol.21:453-458(2014)。
图8OOOO示出了ERBB4靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Qiu,C.等，“Mechanism of Activation and Inhibition of the HER4/ErbB4 Kinase”,Structure 16:460-467(2008)，和Wood,E.R.等，“6-Ethynylthieno[3,2-d]-and 6-Ethynylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-anilines as tunable covalentmodifiers of ErbB kinases”,Proc.Natl.Acad.Sci.Usa 105:2773-2778(2008)。
图8PPPP-8QQQQ示出了FES靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Filippakopoulos,P.等，“Structural Coupling of SH2-KinaseDomains Links Fes and Abl Substrate Recognition and Kinase Activation.”Cell134:793-803(2008)，和Hellwig,S.等，“Small-Molecule Inhibitors of the c-FesProtein-Tyrosine Kinase”,Chem.Biol.19:529-540(2012)。
图8RRRR示出了FYN靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Kinoshita,T.等，“Structure of human Fyn kinase domain complexedwith staurosporine”,Biochem.Biophys.Res.Commun.346:840-844(2006)。
图8SSSS-8VVVV示出了GSG2(Haspin)靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3e7v、PDB 3f2n、3fmd以及相关配体，描述于Filippakopoulos,P.等，“Crystal Structure of Human Haspin with a pyrazolo-pyrimidine ligand”，待发表；晶体结构PDB 3iq7以及相关配体，描述于Eswaran,J.等，“Structure and functional characterization of the atypical human kinasehaspin”,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106:20198-20203(2009)；和，晶体结构PDB 4qtc以及相关配体，描述于Chaikuad,A.等，“A unique inhibitor binding site in ERK1/2isassociated with slow binding kinetics”,Nat.Chem.Biol.10:853-860(2014)。
图8WWWW-8AAAAA示出了HCK靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 1qcf以及相关配体，描述于Schindler,T.等，“Crystalstructure of Hck in complex with a Src family-selective tyrosine kinaseinhibitor”,Mol.Cell 3:639-648(1999)；晶体结构PDB 2c0i和2c0t以及相关配体，描述于Burchat,A.等，“Discovery of A-770041,a Src-Family Selective Orally Active LckInhibitor that Prevents Organ Allograft Rejection”,Bioorg.Med.Chem.Lett.16:118(2006)；晶体结构PDB 2hk5以及相关配体，描述于Sabat,M.等，“The development of2-benzimidazole substituted pyrimidine based inhibitors of lymphocytespecific kinase(Lck)”,Bioorg.Med.Chem.Lett.16:5973-5977(2006)；晶体结构PDB3vry、3vs3、3vs6和3vs7以及相关配体，描述于Saito,Y.等，“A Pyrrolo-PyrimidineDerivative Targets Human Primary AML Stem Cells in Vivo”,Sci Transl Med 5:181ra52-181ra52(2013)；和，晶体结构PDB 4lud以及相关配体，描述于Parker,L.J.等，“Kinase crystal identification and ATP-competitive inhibitor screening usingthe fluorescent ligand SKF86002”,.Acta Crystallogr.,Sect.D 70:392-404(2014)。
图8BBBBB-8FFFFF示出了IGF1R靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2oj9以及相关配体，描述于Velaparthi,U.等，“Discovery and initial SAR of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-onesas inhibitors of insulin-like growth factor 1-receptor(IGF-1R)”,Bioorg.Med.Chem.Lett.17:2317-2321(2007)；晶体结构PDB 3i81以及相关配体，描述于Wittman,M.D.等，“Discovery of a 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitor(BMS-754807)of insulin-like growth factor receptor(IGF-1R)kinase in clinical development.”,J.Med.Chem.52:7360-7363(2009)；晶体结构PDB3nw5以及相关配体，描述于Sampognaro,A.J.等，“Proline isosteres in a series of 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitors of IGF-1R kinase andIR kinase”,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:5027-5030(2010)；晶体结构PDB 3qqu以及相关配体，描述于Buchanan,J.L.等，“Discovery of 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidines asinsulin-like growth factor-1receptor(IGF-1R)inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.21:2394-2399(2011)；晶体结构PDB 4d2r以及相关配体，描述于Kettle,J.G.等，“Discovery and Optimization of a Novel Series of Dyrk1B KinaseInhibitors to Explore a Mek Resistance Hypothesis”.J.Med.Chem.58:2834(2015)；晶体结构PDB 3fxq以及相关配体，描述于Monferrer,D.等，“Structural studies on thefull-length LysR-type regulator TsaR from Comamonas testosteroni T-2reveal anovel open conformation of the tetrameric LTTR fold”,Mol.Microbiol.75:1199-1214(2010)；晶体结构PDB 5fxs以及相关配体，描述于Degorce,S.等，“Discovery ofAzd9362,a Potent Selective Orally Bioavailable and Efficacious NovelInhibitor of Igf-R1”，待发表；晶体结构PDB 2zm3以及相关配体，描述于Mayer,S.C.等，“Lead identification to generate isoquinolinedione inhibitors of insulin-likegrowth factor receptor(IGF-1R)for potential use in cancer treatment”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:3641-3645(2008)；晶体结构PDB 3f5p以及相关配体，描述于“Lead identification to generate 3-cyanoquinoline inhibitors of insulin-likegrowth factor receptor(IGF-1R)for potential use in cancer treatment”Bioorg.Med.Chem.Lett.19:62-66(2009)；晶体结构PDB 3lvp以及相关配体，描述于Nemecek,C.等，“Design of Potent IGF1-R Inhibitors Related to Bis-azaindoles”Chem.Biol.Drug Des.76:100-106(2010)；晶体结构PDB 3o23以及相关配体，描述于Lesuisse,D.等，“Discovery of the first non-ATP competitive IGF-1R kinaseinhibitors:Advantages in comparison with competitive inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.21:2224-2228(2011)；晶体结构PDB 3d94以及相关配体，描述于Wu,J.等，“Small-molecule inhibition and activation-loop trans-phosphorylationof the IGF1 receptor”,Embo J.27:1985-1994(2008)；和，晶体结构PDB 5hzn以及相关配体，描述于Stauffer,F.等，“Identification of a 5-[3-phenyl-(2-cyclic-ether)-methylether]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimid ine series of IGF-1R inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.26:2065-2067(2016)。
图8GGGGG-8JJJJJ示出了INSR靶向配体的实例，其中R是接头的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2z8c以及相关配体，描述于Katayama,N.等，“Identification of a key element for hydrogen-bonding patterns betweenprotein kinases and their inhibitors”,Proteins 73:795-801(2008)；晶体结构PDB3ekk以及相关配体，描述于Chamberlain,S.D.等，“Discovery of 4,6-bis-anilino-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines:Potent inhibitors of the IGF-1R receptor tyrosinekinase”,(2009)Bioorg.Med.Chem.Lett.19:469-473；晶体结构PDB 3ekn以及相关配体，描述于Chamberlain,S.D.等，“Optimization of 4,6-bis-anilino-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine IGF-1R tyrosine kinase inhibitors towards JNK selectivity”,Bioorg.Med.Chem.Lett.19:360-364(2009)；晶体结构PDB 5e1s以及相关配体，描述于Sanderson,M.P.等，“BI 885578,a Novel IGF1R/INSR Tyrosine Kinase Inhibitor withPharmacokinetic Properties That Dissociate Antitumor Efficacy andPerturbation of Glucose Homeostasis”Mol.Cancer Ther.14:2762-2772”,(2015)；晶体结构PDB 3eta以及相关配体，描述于Patnaik,S.等，“Discovery of 3,5-disubstituted-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines as potent inhibitors of the insulin-like growthfactor-1receptor(IGF-1R)tyrosine kinase”,Bioorg.Med.Chem.Lett.19:3136-3140(2009)；晶体结构PDB 5hhw以及相关配体，描述于Stauffer,F.等，“Identification of a5-[3-phenyl-(2-cyclic-ether)-methylether]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimid ineseries of IGF-1R inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.26:2065-2067(2016)；和，晶体结构PDB 4ibm以及相关配体，描述于Anastassiadis,T.等，“A highly selective dualinsulin receptor(IR)/insulin-like growth factor 1receptor(IGF-1R)inhibitorderived from an extracellular signal-regulated kinase(ERK)inhibitor”,J.Biol.Chem.288:28068-28077(2013)。
图8KKKKK-8PPPPP示出了HBV靶向配体的实例，其中R是接头的连接点，Y为甲基或异丙基，X为N或C。对于另外的实例和相关配体，参见Weber,O.等，“Inhibition of humanhepatitis B virus(HBV)by a novel non-nucleosidic compound in a transgenicmouse model.”Antiviral Res.54,69-78(2002)；Deres,K.等，“Inhibition of hepatitisB virus replication by drug-induced depletion of nucleocapsids.”Science,299,893-896(2003)；Stray,S.J.；Zlotnick,A.“BAY 41-4109has multiple effects onHepatitis B virus capsid assembly.”J.Mol.Recognit.19,542-548(2006)；Stray,S.J.等，“Heteroaryl dihydropyrimidine activates and can misdirect hepatitis Bvirus capsid assembly.”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,102,8138-8143(2005)；Guan,H.等，“The novel compound Z060228inhibits assembly of the HBV capsid.”LifeSci.133,1-7(2015)；Wang,X.Y.等，“In vitro inhibition of HBV replication by anovel compound,GLS4,and its efficacy against adefovir-dipivoxil-resistant HBVmutations.”Antiviral Ther.17,793-803(2012)；Klumpp,K.等，“High-resolutioncrystal structure of a hepatitis B virus replication inhibitor bound to theviral core protein.”112,15196-15201(2015)；Qiu,Z.等，“Design and synthesis oforally bioavailable 4-methyl aryldihydropyrimidine based hepatitis B virus(HBV)capsid inhibitors.”J.Med.Chem.59,7651-7666(2016)；Zhu,X.等，“2,4-Diaryl-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-5(1H)-one derivatives as anti-HBV agents targetingat capsid assembly.”Bioorg.Med.Chem.Lett.20,299-301(2010)；Campagna,M.R.等，“Sulfamoylbenzamide derivatives inhibit the assembly of hepatitis B virusnucleocapsids.”J.Virol.87,6931-6942(2013)；Campagna,M.R.；等，“Sulfamoylbenzamide derivatives inhibit the assembly of hepatitis B virusnucleocapsids.”J.Virol.87,6931-6942(2013)；WO 2013096744 A1，标题为“Hepatitis Bantiviral agents”；WO 2015138895，标题为“Hepatitis B core protein allostericmodulators”；Wang,Y.J.等，“A novel pyridazinone derivative inhibits hepatitis Bvirus replication by inducing genome-free capsid formation.”Antimicrob.AgentsChemother.59,7061-7072(2015)；WO 2014033167，标题为“Fused bicyclic sulfamoylderivatives for the treatment of hepatitis”；U.S.20150132258，标题为“Azepanederivatives and methods of treating hepatitis B infections”；和，WO 2015057945“Hepatitis B viral assembly effector”。
图9是分为八个亚家族的人溴结构域家族蛋白的树状图，该图涉及表观遗传信号传导和染色质生物学。图9中的溴结构域家族的任何蛋白可以选择作为根据本发明的靶蛋白。
图10是式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI的化合物。
具体实施方式
I.定义
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
本文所述的任何式中的化合物可以是外消旋体、对映异构体、对映异构体混合物、非对映异构体、非对映异构体混合物、互变异构体、N-氧化物、异构体(例如旋转异构体)的形式；就如同每一种都被具体描述一般，除非上下文明确排除。
术语“一(a)个”和“一种(an)”不表示对数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项。术语“或”表示“和/或”。除非本文中另有说明，否则数值范围的记载仅旨在充当分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同在本文中单独记载一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。除非本文另有明确说明出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以合适的顺序执行。除非另有说明，否则使用示例或示例性语言(例如，“例如”)仅是为了更好地说明本发明，而不是对本发明的范围构成限制。
本发明包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的化合物，其具有至少一个所需的原子的同位素取代，且同位素含量高于该同位素的自然丰度，即是富集的。同位素是原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同。
可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟，氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。在一个非限制性实施方式中，同位素标记的化合物可以用于代谢研究(例如，14C)，反应动力学研究(例如，2H或3H)，检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F标记的化合物可能是特别期望的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，通过实施下文描述的方案中公布的程序或实施例和制备中公布的程序来制备。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，在任何目标位置上的同位素中，同位素富集90％，95％或99％或更高。在一个非限制性实施方式中，在所需位置上，氘富集90％、95％或99％。
在一个非限制性实施方式中，可以在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI或式XXII的任何化合物中提供对氢原子的氘原子取代。
在一个非限制性实施方式中，氢原子被氘原子取代发生在选自本文所述的任何R或变量，接头和靶向配体的一个或多个基团中。例如，当任何基团或者为，或者通过例如通过取代而包含，甲基，乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方式中，CDH2，CD2H，CD3，CH2CD3，CD2CD3，CHDCH2D，CH2CD3，CHDCHD2，OCDH2，OCD2H，或OCD3等)。在某些其他实施方式中，当两个取代基结合形成环时，未取代的碳原子可以是氘代的。
本发明的化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方式中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过羰基(C＝O)基团的碳连接。
“烷基”是支链或直链的饱和脂肪族烃基。在一个非限制性实施方式中，烷基包含1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个非限制性实施方式中，烷基包含1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有该范围内的每个成员的烷基作为独立的物质被描述。例如，本文所用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示这些中的每一种被作为独立的物质描述，因此，将每个子集视为单独公开。例如，本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在表示将它们中的每一种作为独立的物质描述。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在另一个实施方式中，烷基是任选取代的。术语”烷基”还涵盖环烷基或碳环基团。例如，当使用的术语包括“烷(alk)”时，则“环烷基”或“碳环”可以被认为是该定义的一部分，除非上下文明确地排除在外。例如但不限于，术语烷基，烷氧基，卤代烷基等都可以被认为包括烷基的环状形式，除非上下文明确地排除在外。
在一个实施方式中，”烷基”是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。
在一个实施方式中，”烷基”具有一个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有两个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，”烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：异丙基、异丁基、异戊基和异己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：仲丁基、仲戊基和仲己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：叔丁基、叔戊基和叔己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：新戊基，3-戊基和活性戊基。
在另一个实施方式中，“烷基”被1、2、3或4个取代基“任选地取代”。
在一个实施方式中，“环烷基”是C3-C8环烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基、C3-C5环烷基、C3-C4环烷基、C4-C8环烷基、C5-C8环烷基或C6-C8环烷基。
在一个实施方式中，“环烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有六个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有七个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有八个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有九个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有十个碳。
“环烷基”的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基。
“环烷基”的其他非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在环烷基环上。
例如：
Figure BDA0003220944060000951
是“环烷基”基团。
然而，
Figure BDA0003220944060000952
是“芳基”基团。
在另一个实施方式中，“环烷基”是被1、2、3或4个取代基“任选取代的”。
“烯基”是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基，该碳-碳双键可沿着链出现在稳定点上。本文所用的指定范围表示具有该范围内的每个成员的烯基作为独立的物质被描述，如上文针对烷基部分所述。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”也体现出“顺式”和“反式”烯基几何形状，或者替代地，“E”和“Z”烯基几何形状。在另一个实施方式中，烯基是任选取代的。术语“烯基”还涵盖具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基团。在另一个实施方式中，“烯基”被1、2、3或4个取代基“任选地取代”。
“炔基”是具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂肪族烃基，该碳-碳三键可沿着链出现在任何稳定点上。本文所用的指定范围表示具有该范围内的每个成员的炔基作为独立的物质被描述，如上文针对烷基部分所述。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在另一个实施方式中，炔基是任选取代的。术语“炔基”还涵盖具有至少一个三键的环烷基或碳环基团。在另一个实施方式中，“炔基”被1、2、3或4个取代基“任选地取代”。
“亚烷基”是二价饱和烃。亚烷基例如可以是1、2、3、4、5、6、7至8个碳部分，1至6个碳部分或指定数目的碳原子，例如C1-C2亚烷基，C1-C3亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C5亚烷基或C1-C6亚烷基。
“亚烯基”是具有至少一个碳-碳双键的二价烃。亚烯基例如可以是2至8个碳部分，2至6个碳部分或指定数目的碳原子，例如C2-C4亚烯基。
“亚炔基”是具有至少一个碳-碳三键的二价烃。亚炔基例如可以是2至8个碳部分，2至6个碳部分或指定数目的碳原子，例如C2-C4亚炔基。
“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是被1个或多个上述卤原子取代的支链或直链烷基，直至最大可允许数的卤原子。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”是指所有氢原子均被卤素原子代替的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。
在一个实施方式中，“卤代烷基”是C1-C10卤代烷基、C1-C9卤代烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C2卤代烷基。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和两个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有两个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有六个碳。
“卤代烷基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060000971
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060000972
Figure BDA0003220944060000973
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060000974
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060000975
“链”表示线性链，所有其他链(长的或短的或两者)都可被视为所述线性链的侧链。在两条或多条链可以等效地视为主链的情况下，“链”是指使分子最简单表示的那条链。
“卤代烷氧基”表示通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卤代烷基。
“杂环烷基”是被如本文定义的杂环基取代的如本文定义的烷基。
“芳基烷基”是被如本文定义的芳基取代的如本文定义的烷基。
“芳基烷基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060000976
在一个实施方式中，“芳基烷基”是
Figure BDA0003220944060000981
在一个实施方式中，“芳基烷基”是指被芳基取代的2个碳的烷基。
“芳基烷基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060000982
在一个实施方式中，“芳基烷基”是指被芳基取代的3个碳的烷基。
“杂芳基烷基”是被如本文定义的杂芳基取代的如本文定义的烷基。
如本文所用，“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香环***(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)，其具有在芳香环***中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环***，其中如上定义的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中基或连接点在芳环上，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳环***中的碳原子数。一个或多个稠合的碳环基或杂环基可以是任选地包含1、2或3个独立地选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子的4至7元或5至7元饱和或部分不饱和的碳环基或杂环基，以形成例如3,4-亚甲基二氧基苯基。在一个非限制性实施方式中，芳基是侧基。侧基环的实例是被苯基取代的苯基。在替代的实施方式中，芳基如上所述被任选地取代。在某些实施方式中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，芳基是取代的C6-14芳基。芳基可任选地被一个或多个官能团取代，所述官能团包括但不限于卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环。
在一个实施方式中，“芳基”是6碳芳族基团(苯基)。
在一个实施方式中，“芳基”是10碳芳族基团(萘基)。
在一个实施方式中，“芳基”是与杂环稠合的6碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性实例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在芳环上。
例如
Figure BDA0003220944060000991
是“芳基”基团。
然而，
Figure BDA0003220944060000992
是“杂环基”基团。
在一个实施方式中，“芳基”是与环烷基稠合的6碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在芳环上。
例如
Figure BDA0003220944060000993
是“芳基”基团。
然而，
Figure BDA0003220944060000994
是“环烷基”基团。
在另一个实施方式中，“芳基”被1、2、3或4个取代基“任选地取代”。
术语“杂环基”，“杂环”和“杂环(heterocyclo)”包括饱和的和部分饱和的含杂原子的环基，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。杂环包括3、4、5、6、7、8、9或10元单环，以及5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16元双环***(其可以包括桥接稠合和螺环稠合双环***)。它不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”基团可以任选地被例如1、2、3、4个或更多个取代基取代，所述取代基包括但不限于羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、芳烷基、氧代、烷氧基和氨基。
饱和杂环基的实例包括含有1、2、3或4个氮原子的饱和的3、4、5或6元杂单环基团[例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，吡咯啉基，哌嗪基]；含有1或2个氧原子和1、2或3个氮原子的饱和的3、4、5或6元杂单环基团[例如，吗啉基]；含有1或2个硫原子和1、2或3个氮原子的饱和的3、4、5或6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
部分饱和和饱和杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、色满基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-***并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-1λ’-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、异喹啉-1(2H)-酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮基、2(1H)-吡啶酮基、2-哌嗪酮基、吲哚啉基和二氢噻唑基。
术语“杂环基”，“杂环”和“杂环(heterocyclo)”基团还包括其中杂环基团与芳基或杂芳基基团稠合/稠合的部分：例如含有1、2、3、4或5个氮原子的不饱和稠合杂环基团例如，吲哚啉，异吲哚啉，含有1或2个氧原子和1、2或3个氮原子的不饱和稠合杂环基，含有1或2个硫原子和1、2或3个氮原子的不饱和稠合杂环基，以及含有1或2个氧或硫原子的饱和、部分不饱和和不饱和稠合杂环基。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮和一个氧以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有两个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个硫和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
“杂环”的非限制性实例包括氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、1,3-二氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
“杂环”的其他非限制性实例包括吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑烷和咪唑烷。
“杂环”的其他非限制性实例包括四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩，1,2-氧杂硫杂环戊烷和1,3-氧杂硫杂环戊烷。
“杂环”的其他非限制性实例包括哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1,4-二噁烷、噻烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、吗啉和硫代吗啉。
“杂环”的其他非限制性实例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在杂环上。
例如，
Figure BDA0003220944060001011
是“杂环基”基团。
然而，
Figure BDA0003220944060001012
是“芳基”基团。
“杂环基”的非限制性实例还包括：
Figure BDA0003220944060001013
Figure BDA0003220944060001014
“杂环基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001015
“杂环基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001021
“杂环基”的非限制性实例还包括：
Figure BDA0003220944060001022
“杂环基”的非限制性实例还包括：
Figure BDA0003220944060001023
“杂环基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001024
“杂环基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001025
在另一个实施方式中，“杂环基”被1、2、3或4个取代基“任选地取代”。
术语“杂芳基”表示单环或多环(例如，双环或三环)的4n+2芳环***(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)，1、2、3、4、5或6个杂原子独立地选自O、N和S，其中环氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选被季铵化。实例包括但不限于含1、2、3或4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基[例如4H-1,2,4-***基，1H-1,2,3-***基，2H-1,2,3-***基]；含有氧原子的不饱和5或6元杂单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5或6元杂单环基团，例如2-噻吩基，3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5或6元杂单环基团，例如噁唑基，异噁唑基，噁二唑基[例如1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基]；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5或6元杂单环基团，例如噻唑基，噻二唑基[例如1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑]。其他实例包括8，9或10元杂芳基双环基团，例如吲唑基，吲哚基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，苯并咪唑基，4(3H)-喹唑啉酮基，喹啉基，异喹啉基，异吲哚基，噻吩并噻吩基，吲哚啉嗪基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，香豆素基，噌啉基和***并吡啶基。
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”基团的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、***、四唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁***、异噻唑、噻唑、噻二唑和噻***。
5元“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001031
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即吡啶基，哒嗪基，三嗪基，嘧啶基和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001041
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮，氧和硫的原子的9元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑，苯并异噻唑、苯并噁唑和苯并噻唑。
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001042
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001043
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001044
在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮，氧和硫的原子的10元双环芳族基团。
双环“杂芳基”基团的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉和萘啶。
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001045
Figure BDA0003220944060001051
在另一个实施方式中，“杂芳基”被1、2、3或4个取代基“任选地取代”。
术语“任选取代的”表示本文中的基团被包括但不限于以下的部分取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C3-C12杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、C1-C10烷磺酰氨基、芳磺酰氨基、C1-C10烷基亚氨基、芳基亚氨基、C1-C10烷磺酰亚氨基、芳磺酰亚氨基、羟基、卤素、硫代、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、脒基、胍、脲基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯。
在另一个实施方式中，如果指示形成稳定的分子并满足本发明的期望目的，则任何合适的基团可存在于“取代”或“任选取代的”位置，包括但不限于例如卤素(其可以独立地为F，Cl，Br或I)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(例如C2-C6烷酰基)；羧酰胺；烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基如苯氧基；硫代烷基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键的那些；氨基烷基，包括具有一个以上N原子的基团；芳基(例如苯基，联苯基，萘基等，每个环被取代或未被取代)；具有例如1至3个单独的或稠合的环和6至约14或18个环碳原子的芳烷基，其中苄基为示例性的芳基烷基；芳基烷氧基，例如，具有1至3个单独的或稠合的环，其中苄氧基为示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个具有一个或多个含有N，O或S原子的单独的或稠合的环的饱和或部分不饱和杂环，或具有1至3个含有一个或多个N，O或S原子的单独或稠合的环的杂芳基，例如，香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的基团可以被进一步取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。
在某些实施方式中、“任选地取代”包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、包括C1-C6烷基的烷基、包括C2-C6烯基的烯基、包括C2-C6炔基的炔基、-C1-C6烷氧基、包括C2-C6烷酰基的烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷氨基)C0-C2烷基、包括C1-C6卤代烷基的卤代烷基、羟基C1-C6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C1-C6烷基(杂环)、C1-C6烷基(杂芳基)、-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、O-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、B(OH)2、磷酸酯、膦酸酯和包括C1-C6卤代烷氧基的卤代烷氧基。在一些实施方式中，存在于“取代的”或“任选取代的”上的合适的基团是二价的，包括但不限于氧代(＝O)、＝S、＝CH2等。“取代的”或“任选取代的”位置上的合适的基团可以是单价、二价或三价的，使得其形成稳定的分子并满足本发明的期望目的。
在一个实施方式中，可以被1、2、3或4个取代基取代的本文所述的基团被一个取代基取代。
在一个实施方式中，可以被1、2、3或4个取代基取代的本文所述的基团被两个取代基取代。
在一个实施方式中，可以被1、2、3或4个取代基取代的本文所述的基团被三个取代基取代。
在一个实施方式中，可以被1、2、3或4个取代基取代的本文所述的基团被四个取代基取代。
“脂肪族基(Aliphatic)”是指饱和或不饱和的直链，支链或环状烃。“脂肪族基”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分，因此并入了这些定义中的每一个。在一个实施方式中，“脂肪族基”用于表示那些具有1-20个碳原子的脂肪族基团。脂肪族链可以是例如单不饱和，二不饱和，三不饱和或多不饱和或炔基。不饱和脂肪族基团可以为顺式或反式构型。在一个实施方式中，脂肪族基团包含1至约12个碳原子，更通常为1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。
在一个实施方式中，脂肪族基团包含1至约8个碳原子。在某些实施方式中，脂肪族基团为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所使用的指定范围表示具有该范围内的每个成员的脂肪族基团被描述为单独的物质。例如，本文所用的术语C1-C6脂肪族基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为单独的物质。例如，本文所用的术语C1-C4脂肪族基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为单独的物质。在一个实施方式中，脂肪族基团被一个或多个导致形成稳定部分的官能团取代。
术语“杂脂肪族基(heteroaliphatic)”是指在链中包含至少一个杂原子的脂肪族基，例如，替代碳原子的胺、羰基、羧基、氧代、硫代、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、硅或硼原子。在一个实施方式中，唯一的杂原子是氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子是氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子是硫。
“杂脂肪族基”在本文中旨在包括但不限于杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。在一个实施方式中，“杂脂肪族基”用于表示具有1-20个碳原子的杂脂肪族基团(环状的，非环状的，取代的，未取代的，支链的或直链的)。在一个实施方式中，杂脂肪族基团以导致形成稳定部分的方式任选地被取代。杂脂肪族基团的非限制性实例是聚乙二醇、聚亚烷基二醇、酰胺、聚酰胺、聚丙交酯、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-杂环-烷基、-O-烷基-O-烷基、烷基-O-卤代烷基等。
“剂型”是指活性剂的给药单元。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入剂、颗粒剂、球剂、乳剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、颊，舌下，局部，凝胶，粘膜等。“剂型”也可以包括植入物，例如眼科植入物。
如本文所用，“有效量”是指提供治疗性或预防性益处的量。
如本文所用，“内源性的”是指来自或产生自生物体、细胞、组织或***内部的任何材料。
如本文所用，术语“外源性的”是指从生物体、细胞、组织或***外部引入或在生物体、细胞、组织或***外部产生的任何材料。
如本文所用，术语“调节”是指与在不存在治疗或化合物的情况下个体的反应水平相比和/或与其他方面相同但未经治疗的个体的反应水平相比，介导个体反应水平的可检测的增加或降低。该术语涵盖扰动和/或影响天然信号或应答，从而在个体(优选人)中介导有益的治疗性应答。
药物组合物的“肠胃外”施用包括例如皮下(s.c.)，静脉内(i.v.)，肌肉内(i.m.)，胸骨内注射或输注技术。
如本文所用，术语“肽”，“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且是指由通过肽键共价连接的氨基酸残基组成的化合物。蛋白质或肽必须至少包含两个氨基酸，并且蛋白质或肽序列中存在的氨基酸的最大数量通常可与自然界中的氨基酸数量相当。多肽包括任何包含两个或更多个通过肽键彼此连接的氨基酸的肽或蛋白质。如本文所用，该术语还指短链和长链两者，短链在本领域中通常也被称为例如肽，寡肽和寡聚物，长链在本领域中通常被称为蛋白质，其中有很多类型。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽的变体、修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等等。所述多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。
如本文所用，术语“治疗”疾病是指降低个体经受的疾病或病症的至少一种体征或症状的频率或严重性(即姑息治疗)或减少所述疾病或病症的病因或影响(即疾病改善治疗)。
在本公开全文中，可以以范围格式来呈现本发明的各个方面。应当理解，以范围格式进行的描述仅是为了方便，而不应被解释为对本发明范围的限制。对范围的描述应视为已明确公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对例如从1到6的范围的描述应视为已明确公开了子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。这与范围的广度无关。
如本文所用，“药物组合物”是包含至少一种活性剂和至少一种其他物质例如载体的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合并具有将活性剂一起用于治疗本文所述的任何病症的说明书，所述活性剂可以在单一剂型中组合或以单独的剂型一起提供。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机的，无毒的，酸或碱加成盐而被修饰。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na，Ca，Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备这类盐。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，通常为非水介质，例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明化合物的盐进一步包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。可以在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,17thed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中找到其他合适的盐的列表。
应用于本发明的药物组合物/药物组合的术语“载体”是指活性化合物与其一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物/药物组合的赋形剂，其通常是安全的，无毒的，并且在生物学上或其他方面都适合施用于宿主，通常是人。在一个实施方式中，使用了兽用可接受的赋形剂。
“患者”或“宿主”或“个体”是需要治疗或预防本文中具体描述的任何疾病的人类或非人类动物，例如，根据本发明，所述疾病由可以降解的天然(野生型)或修饰的(非野生型)蛋白质调节，从而产生治疗效果。通常，宿主是人。“宿主”可替代地是指例如哺乳动物、灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
本发明的药物组合物/药物组合的“治疗有效量”是指当施用于宿主时有效提供治疗性益处的量，所述治疗性益处例如症状的缓解或疾病本身的减轻或减弱。
II.本发明的化合物
在一个方面中，提供了式I或式II的化合物：
Figure BDA0003220944060001101
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式III的化合物：
Figure BDA0003220944060001111
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式IV的化合物：
Figure BDA0003220944060001112
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式V的化合物：
Figure BDA0003220944060001113
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式VI或式VII的化合物：
Figure BDA0003220944060001121
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式VIII的化合物：
Figure BDA0003220944060001122
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式IX的化合物：
Figure BDA0003220944060001123
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式X或式XI的化合物：
Figure BDA0003220944060001131
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在一个方面中，提供了式XII或XIII的化合物：
Figure BDA0003220944060001132
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在一个方面中，提供了式XII或XIII的化合物：
Figure BDA0003220944060001133
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XIV的化合物：
Figure BDA0003220944060001141
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XV的化合物：
Figure BDA0003220944060001142
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XVI的化合物：
Figure BDA0003220944060001143
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XVII或XVIII的化合物：
Figure BDA0003220944060001151
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XIX的化合物：
Figure BDA0003220944060001152
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XX的化合物：
Figure BDA0003220944060001153
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式XXI或XXII的化合物：
Figure BDA0003220944060001161
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中所有变量如上文所定义。
在式I-VIII或XII-XIX的任何一个实施方式中，R1是氢。在式I-VIII或XII-XOX的任何一个实施方式中，R1是氟。
在式I-VIII或XII-XIX的任何一个实施方式中，R2是氢。在式I-VIII或XII-XOX的任何一个实施方式中，R2是氟。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是氢。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是氢。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是甲基。在I-XI的任何一个实施方式中，R3是乙基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是异丙基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是叔丁基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是甲基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是乙基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是异丙基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是叔丁基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是三氟甲基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是三氯乙基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是三氟乙基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是三氟甲基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是三氯乙基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是三氟乙基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是乙烯基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是乙炔基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是乙烯基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是乙炔基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是环丙基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是环丁基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是环戊基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是环己基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是环丙基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是环丁基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是环戊基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是环己基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是杂环基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是苯基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是萘基，在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是吡啶基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是咪唑啉基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是嘧啶基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是杂环基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是苯基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是萘基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是吡啶基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是咪唑啉基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是嘧啶基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是羟基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是甲氧基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是乙氧基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是羟基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是甲氧基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，式R3a是乙氧基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是氨基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是甲氨基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是氨基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是甲氨基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是硫代。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是硫代。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是乙酰基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是甲基羧基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是乙酰基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是甲基羧基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是甲基磺酰基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是甲基磺酰基。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是氯。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是氟。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是溴。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是碘。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是氯。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是氟。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3是溴。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是碘。
在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是氰基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3叠氮基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是硝基。在式I-XI的任何一个实施方式中，R3是R5。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是氰基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是叠氮基。在式XII-XXII的任何一个实施方式中，R3a是硝基。
在式I-II、VIII-XIV或XIX-XXII的任何一个实施方式中，m是1。在式I-II、VIII-XIV或XIX-XXII的任何一个实施方式中，m是2。在式I-II、VIII-XIV或XIX-XXII的任何一个实施方式中，m是3。在式I-II、VIII-XIV或XIX-XXII的任何一个实施方式中，m是4。
在式I、II、IV-XIII或XV-XXII的任何一个实施方式中，n是1。在式I、II、IV-XIII或XV-XXII的任何一个实施方式中，n是2。在式I、II、IV-XIII或XV-XXII的任何一个实施方式中，n是3。在式I、II、IV-XIII或XV-XXII的任何一个实施方式中，n是4。在式I、II、IV-XIII或XV-XXII的任何一个实施方式中，n是5。在式I、II、IV-XIII或XV-XXII的任何一个实施方式中，n是6。
在式I、II、XII或XIII的任何一个实施方式中，o是1。在式I、II、XII或XIII的任何一个实施方式中，o是2。在式I、II、XII或XIII的任何一个实施方式中，o是3。
在式V或XVI的任何一个实施方式中，p是1。在式V或XVI的任何一个实施方式中，p是2。在式V或XVI的任何一个实施方式中，p是3。在式V或XVI的任何一个实施方式中，p是4。在式V或XVI的任何一个实施方式中，p是5。
在式VI、VII、XVII或XVIII的任何一个实施方式中，q是1。在式VI、VII、XVII或XVIII的任何一个实施方式中，q是2。
在式I、II或VI-XI的任何一个实施方式中，XA是CH。在式I、II或VI-XI的任何一个实施方式中，XA是N。在式I、II或VI-XI的任何一个实施方式中，XA是CR3。
在式I、II、IV或VI-XI的任何一个实施方式中，XB是CH2。在式I、II、IV或VI-XI的任何一个实施方式中，XB是CHR 3。在式I、II、IV或VI-XI的任何一个实施方式中，XB是NH。在式I、II、IV或VI-XI的任何一个实施方式中，XB是NR3。
在式III、VI或VII的任何一个实施方式中，R8是氢。在式III、VI或VII的任何一个实施方式中，R8是甲基。在式III、VI或VII的任何一个实施方式中，R8是R5。
在式I-VIII或XII-XIX的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001191
可以选自：
Figure BDA0003220944060001192
在式I和VIII-XI的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001201
可以选自：
Figure BDA0003220944060001202
在式XII和XIX-XXII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001203
可以选自：
Figure BDA0003220944060001204
Figure BDA0003220944060001211
在式I、X或XI的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001212
可以选自：
Figure BDA0003220944060001213
Figure BDA0003220944060001221
在式I、X或XI的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001222
可以选自：
Figure BDA0003220944060001223
Figure BDA0003220944060001231
在式II的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001232
可以选自：
Figure BDA0003220944060001233
在式II的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001241
可以选自：
Figure BDA0003220944060001242
在式III的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001243
可以选自：
Figure BDA0003220944060001244
Figure BDA0003220944060001251
在式III的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001252
可以选自：
Figure BDA0003220944060001253
Figure BDA0003220944060001261
在式V的一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001262
可以选自：
Figure BDA0003220944060001263
Figure BDA0003220944060001271
在式XVI的一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001272
可以选自：
Figure BDA0003220944060001273
在式V的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001274
可以选自：
Figure BDA0003220944060001275
在式VI的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001281
选自：
Figure BDA0003220944060001282
在式VI的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001283
可以选自：
Figure BDA0003220944060001291
在式VII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001292
选自：
Figure BDA0003220944060001293
Figure BDA0003220944060001301
在式VII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001302
可以选自：
Figure BDA0003220944060001303
Figure BDA0003220944060001311
在式VIII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001312
可以选自：
Figure BDA0003220944060001313
在式VIII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001314
可以选自：
Figure BDA0003220944060001321
在式IX的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001322
可以选自：
Figure BDA0003220944060001323
Figure BDA0003220944060001331
在式IX的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001332
可以选自：
Figure BDA0003220944060001333
Figure BDA0003220944060001341
在式XII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001342
可以选自：
Figure BDA0003220944060001343
在式XII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001351
可以选自：
Figure BDA0003220944060001352
在式XIII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001353
可以选自：
Figure BDA0003220944060001354
Figure BDA0003220944060001361
在式XIII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001362
可以选自：
Figure BDA0003220944060001363
Figure BDA0003220944060001371
在式XIV的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001372
可以选自：
Figure BDA0003220944060001373
在式XV的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001374
可以选自：
Figure BDA0003220944060001381
在式XVI的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001382
可以选自：
Figure BDA0003220944060001391
在式XVII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001392
选自：
Figure BDA0003220944060001393
在式XVII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001394
可以选自：
Figure BDA0003220944060001401
在式XVIII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001402
选自：
Figure BDA0003220944060001403
Figure BDA0003220944060001411
在式XVIII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001412
可以选自：
Figure BDA0003220944060001413
在式XIX的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001421
可以选自：
Figure BDA0003220944060001422
在式XIX的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001423
可以选自：
Figure BDA0003220944060001424
Figure BDA0003220944060001431
在式XX的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001432
可以选自：
Figure BDA0003220944060001433
在式XX的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001441
可以选自：
Figure BDA0003220944060001442
在式XXI的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001443
可以选自：
Figure BDA0003220944060001444
Figure BDA0003220944060001451
在式XXI的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001452
可以选自：
Figure BDA0003220944060001453
在式XXII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001461
可以选自：
Figure BDA0003220944060001462
在式XII的任何一个实施方式中，
Figure BDA0003220944060001463
可以选自：
Figure BDA0003220944060001464
在式I、X或XI的某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060001471
是
Figure BDA0003220944060001472
在式II的某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060001473
是
Figure BDA0003220944060001474
在式VI的某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060001475
是
Figure BDA0003220944060001476
在式XII的某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060001477
是
Figure BDA0003220944060001478
在式XIII的某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060001479
是
Figure BDA00032209440600014710
在式XVIII的某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060001481
是
Figure BDA0003220944060001482
在式XXI的某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060001483
是
Figure BDA0003220944060001484
式I化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001485
Figure BDA0003220944060001491
Figure BDA0003220944060001501
Figure BDA0003220944060001511
式II化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001512
式III化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001521
式IV化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001531
式V化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001532
Figure BDA0003220944060001541
式VI化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001542
式VII化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001551
式VIII化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001552
Figure BDA0003220944060001561
式IX化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001562
Figure BDA0003220944060001571
Figure BDA0003220944060001581
式X化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001582
式XI化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001583
Figure BDA0003220944060001591
式XII化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001592
Figure BDA0003220944060001601
Figure BDA0003220944060001611
Figure BDA0003220944060001621
式XIII化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001622
式XIV化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001631
Figure BDA0003220944060001641
式XV化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001642
式XVI化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001643
Figure BDA0003220944060001651
式XVII化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001652
Figure BDA0003220944060001661
式XVIII化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001662
式XIX化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001663
Figure BDA0003220944060001671
式XX化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001672
Figure BDA0003220944060001681
式XXI化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001682
Figure BDA0003220944060001691
式XXII化合物的代表性实例包括：
Figure BDA0003220944060001692
在一个方面中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001701
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001702
Figure BDA0003220944060001711
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001712
其中所有变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001721
其中所有变量如上文所定义。
在一个方面中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001722
Figure BDA0003220944060001731
其中所有变量如上文所定义。
在一个方面中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001732
Figure BDA0003220944060001741
其中所有变量如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001742
Figure BDA0003220944060001751
其中所有变量如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001752
其中所有变量如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001753
Figure BDA0003220944060001761
其中所有变量如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001762
其中所有变量如上文所定义。
在一个实施方式中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001771
其中所有变量如上文所定义。
在一个方面中，提供了下式之一的化合物：
Figure BDA0003220944060001781
其中所有变量如上文所定义。
在一个方面中，提供了式IA、式IIA、式IIIA或式IVA的化合物：
Figure BDA0003220944060001782
Figure BDA0003220944060001791
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
W200是O或S；
R201a选自以下：-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C1-C2烷基)(单环杂环基)、-(C1-C2烷基)(芳基)和-(C1-C2烷基)(杂芳基)，其中R201a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代，且其中所述单环杂环基的附接点是碳原子；或者
R201a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208和–(CS)R208；
R202a选自C1-C6烷基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和–(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中R202a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代；或者
R202a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208或–(CS)R208；
R203a选自-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(单环杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中R203a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代；或者
R203a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208、–(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208；
R204a选自C1-C6烷基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中R204a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代；或者
R204a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208、–(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208；
R201和R202在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环烷基)、-(C0-C2烷基)(芳基)、-(C0-C2烷基)(杂芳基)和酰基，其中除氢之外的每个R201和R202可以任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代；或者
R201是
Figure BDA0003220944060001801
R203和R204独立地选自氢、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、-OR207、-SR207、-NR207R207’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CO)R206、-CH＝CH(CO)R206和硝基，其中除氢和卤素之外的每个R203和R204可以任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代；
R205在每次出现时独立地选自C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C3-C12杂环基、芳基、杂芳基、-OR207、-N(R207)(R207’)、-S(R207)、-(CO)R206、-(CS)R206、-(C＝NH)R206、-(SO)R206、-(SO2)R206、卤素、氰基、叠氮基、R208和硝基；在一个实施方式中，R205不可能是R208；
R206在每次出现时独立地选自氢、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C3-C12杂环基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)2；
R207和R207’在每次出现时独立地选自氢、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C1-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C3-C12杂环基、芳基、杂芳基、-(CO)R206、-(CS)R206、-(C＝NH)R206、-(SO)R206和-(SO2)R206；
Y200是O、S、-CH2-、-CHR205-或–C(R205)2-；
Z201选自羟基或氨基；
Z202选自O、S或CR212R213；
R209和R210独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R211选自氢、卤素、叠氮基、氰基和杂芳基；
R212、R213、R214和R215独立地选自氢、-OR207、氰基、叠氮基、卤素、-NHR207、-NR207R207’、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，或者
R212和R214可以与其所附接的碳一起形成碳-碳双键；或者
R212和R214可以与其附接的碳一起形成3至6元碳环；
其中如果R212是羟基，则R213、R214和R215的至少一个不是氢；
其中如果R213是羟基，则R212、R214和R215的至少一个不是氢；
R216选自氢、甲基、羟甲基和氟甲基；
Figure BDA0003220944060001812
在每次出现时选自单键或双键；
每个R208独立地是–接头-靶向配体；
接头是二价化学基团，其将R208附接至靶向配体；和
靶向配体是结合至靶蛋白的分子，其中所述靶蛋白是宿主疾病的介导物。
在一个实施方式中，接头是二价化学基团，其将降解决定子附接至靶向配体。
在一个实施方式中，接头选自
Figure BDA0003220944060001811
X1和X2独立地选自键、NR4、CH2、CHR4、C(R4)2、O和S；
R20、R21、R22、R23和R24独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NR4R4’)-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NR4R4’)烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NR4C(O)NR4’-、烯烃、卤代烷基、烷氧基、炔基杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、脂肪族基、杂脂肪族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸、碳环、-(乙二醇)1-6-、-(乳酸-共-乙醇酸)1-6-、-(丙二醇)1-6-、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-，其中1-6可以独立地是1、2、3、4、5或6，其中1-2可以独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，和其中通过将H取代为如本文所述的甲基、乙基、环丙基、F(如果在碳上)等可以对一个或多个CH2或NH基团进行修饰，以及任选地在链中***杂原子、杂烷基、芳基、杂芳基或环脂肪族基团。
某些非限制性实例包括-O-CH(CH3)-CH(CH3)CH-O-、-O-CH2-CH(CH3)CH-O-、-O-CH(CH3)-CH2CH-O-等；
其中每个R20、R21、R22、R23和R24任选地被一个或多个选自R101的取代基或者如在定义部分所描述的取代基取代；
R101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族基和杂脂肪族基；
R26选自氢、烷基、硅烷、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、杂环基、脂肪族基和杂脂肪族基；
R27和R28独立地选自氢、烷基和胺；或与其所附接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环，或包含选自N和O的1或2个杂原子的4-、5-或6元螺杂环，或形成1或2碳桥环；和
R40在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基，包括烷基)、-N(脂肪族基，包括烷基)2、-NHSO2(脂肪族基，包括烷基)、-N(脂肪族基，包括烷基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环基和碳环基；且其中所有其他变量如本文所述。
在一个实施方式中，靶向配体是结合至被靶向蛋白的小分子。
在一个实施方式中，所述被靶向蛋白是需要此类治疗的宿主中异常细胞增殖的介导物。
在另一个方面中，提供了式VA、式VIA或式VIIA的化合物；
Figure BDA0003220944060001831
(VIA)；或者
Figure BDA0003220944060001832
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
Z200A选自–OR207和–N(R207)(R207’)；
Z200B选自–O(CO)R208、–N(R207)(CO)R208、-O(SO)R208、-N(R207)(SO)R208、-O(SO2)R208、-N(R207)(SO2)R208、–O(CS)R208、–N(R207)(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208；
R213a选自C1-C6烷基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中R213a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代；或者
R213a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208、–(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208，其中如果R213a是–OR208，则R212、R214和R215的至少一个不可能是氢；
R215a选自C1-C6烷基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和-(C0-C2烷基)(杂芳基)；其中R215a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代；
或者R215a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208、–(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208；和
其中所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式VIIIA的化合物：
Figure BDA0003220944060001841
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
R250和R251独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、叠氮基、氰基、-OR207、-N(R207)(R207’)和–SR207；
R253选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氰基；
R252选自–N(R207)(R208)和–OR208；或者
R252是被至少一个R208基团取代，以及任选地被一个或多个选自R205的基团(例如，1、2、3或4个基团)取代的杂环基或杂芳基基团，所述杂环基或杂芳基基团含有至少一个通过其附接的氮原子；
和其中所有其他变量如上文所定义。
在另一个方面中，提供了式IXA的化合物：
Figure BDA0003220944060001851
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
R254选自：
Figure BDA0003220944060001852
其中
Q201的每个例子独立地选自N、CH、CR205和CR255a，其中至少一个Q201是CR255a；
Q202的每个例子独立地选自N、CH、CR205和CR255b，其中至少一个Q202是CR255b；
R255a是杂环基部分，其含有至少一个氮原子并通过碳原子附接，其中所述杂环基部分可以被一个或多个(例如，1、2、3或4个)R205基团取代，且其中在价态允许的情况下所述杂环基部分可以被一个或多个氧代基团取代；
R255b是杂环基部分，其含有至少一个氮原子，其中所述杂环基部分可以被一个或多个(例如，1、2、3或4个)R205基团取代，且其中在价态允许的情况下所述杂环基部分可以被一个或多个氧代基团取代；
和其中所有其他变量如上文所定义。
本发明化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001861
Figure BDA0003220944060001871
Figure BDA0003220944060001881
Figure BDA0003220944060001891
Figure BDA0003220944060001901
本发明化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060001902
Figure BDA0003220944060001911
在另一个方面中，提供了式I-B或式I-C的化合物：
Figure BDA0003220944060001912
其中接头是键或者二价或多价化学基团，其将降解决定子附接至如本文所述的靶向配体；
接头B选自如本文所定义的–(接头)B；在一个实施方式中，接头B共价附接至至少一个降解决定子，且未附接至靶向配体；
靶向配体是结合至靶蛋白的分子，其中所述靶蛋白是宿主疾病的介导物；
降解决定子选自：
Figure BDA0003220944060001921
Figure BDA0003220944060001931
Figure BDA0003220944060001941
Figure BDA0003220944060001951
Figure BDA0003220944060001961
Figure BDA0003220944060001971
Figure BDA0003220944060001981
Figure BDA0003220944060001991
Figure BDA0003220944060002001
Figure BDA0003220944060002011
Figure BDA0003220944060002021
Figure BDA0003220944060002031
其中所述降解决定子可以任选地被一个或多个选自R101的取代基(例如，1、2、3或4个)取代；
其中在价态允许的情况下所述接头共价连接至降解决定子；和
其中所有其他变量如上文所定义。
在另一个实施方式中，提供了选自以下的降解决定子：
Figure BDA0003220944060002032
Figure BDA0003220944060002041
Figure BDA0003220944060002051
Figure BDA0003220944060002061
Figure BDA0003220944060002071
Figure BDA0003220944060002081
Figure BDA0003220944060002091
Figure BDA0003220944060002101
Figure BDA0003220944060002111
Figure BDA0003220944060002121
Figure BDA0003220944060002131
Figure BDA0003220944060002141
Figure BDA0003220944060002151
在一个实施方式中，提供了式A的化合物：
Figure BDA0003220944060002152
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
QA选自NR8、O、S、C＝O、S＝O和SO2；
QB是CR3或N；和
其中所有其他变量如上文所定义。
在另一个实施方式中，提供了式B的化合物：
Figure BDA0003220944060002161
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成药物组合物；
其中：
QA1选自NR8a、O、S、C＝O、S＝O和SO2；
QB1是CR3a或N；和
其中所有其他变量如上文所定义。
III.接头
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI的降解剂中包括接头。接头是键，或将降解决定子连接至靶向配体的化学稳定的二价基团。在一些实施方式中，接头可以具有封闭的(closed)化合价，因此将包含一个或多个共价键以确保完整的化合价，其可以是一个或多个氢原子，或者在羧基，磺酰基，硫醇，硫酚，醇或酚基团的情况下，也可以是去质子化的物质及其盐，对于胺，也可以是铵物质及其盐。
如本文所述的接头可以在任一方向上使用，即，或者左端被连接到降解决定子，右端被连接到靶接头，或者左端被连接到靶接头，右端被连接到降解决定子。在一个实施方式中，接头是二价化学基团。根据本发明，可以使用任何期望的接头，只要作为药学上可接受的剂型的一部分的所得化合物具有至少2个月，3个月，6个月或1年的稳定保存期，并且化合物本身是药学上可接受的。
在典型的实施方式中，接头具有2至14、15、16、17、18或20个或更多个碳原子的链，其中一个或多个碳可以被杂原子如O，N，S或P代替。在某些实施方式中，该链在链中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续原子。例如，该链可包含1个或更多个可以是连续的、部分连续的或不连续的乙二醇单元(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单元)。在某些实施方式中，该链具有至少1、2、3、4、5、6、7或8个连续的链，其可以具有可以独立地为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烯基或炔基、脂肪族基、杂脂肪族基、环烷基或杂环取代基的支链。
在其他实施方式中，接头可以包括或由以下中的一种或多种构成：乙二醇、丙二醇、乳酸和/或乙醇酸。通常，丙二醇增加疏水性，而丙二醇增加亲水性。乳酸片段倾向于具有比乙醇酸片段更长的半衰期。在本领域中已知嵌段和无规乳酸-共-乙醇酸部分以及乙二醇和丙二醇是药学上可接受的，并且可以被修饰或排列以获得所需的半衰期和亲水性。在某些方面，根据需要，这些单元的两侧有其它部分或其中散布有其它部分以实现适当的药物特性，所述其他部分例如脂肪族基(包括烷基)、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基等。
在一个实施方式中，接头是选自式LI、式LII、式LIII、式LIV、式LV、式LVI和式LVII的部分：
Figure BDA0003220944060002171
其中所有变量如上文所定义。
在其他实施方式中，接头是选自式LVIII、LIX和LX的部分：
Figure BDA0003220944060002181
其中所有变量如上文所定义。
在LVIII、LIX和LX的其他实施方式中，将碳环用于替代杂环。
以下是可用于本发明的接头的非限制性实例。基于此详细描述，本领域技术人员将理解如何使用全长的接头来实现本发明的目的。
作为某些非限制性实例，式LI、式LII、式LIII、式LIV、式LV、式LVI或式LVII包括：
Figure BDA0003220944060002182
Figure BDA0003220944060002191
Figure BDA0003220944060002201
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002202
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002211
在一个实施方式中，X1附接至靶向配体。在另一个实施方式中，X2附接至靶向配体。
R20、R21、R22、R23和R24的部分的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060002212
Figure BDA0003220944060002213
R20、R21、R22、R23和R24的部分的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060002221
R20、R21、R22、R23和R24的部分的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060002222
在另外的实施方式中，接头部分是任选取代的(聚)乙二醇，其具有至少1个，至少2个，至少3个，至少4个，至少5个，至少6个，至少7个，至少8个，至少9个，至少10个乙二醇单元，或散布有任选取代的O，N，S，P或Si原子的任选取代的烷基基团。在某些实施方式中，接头的两侧有，取代有或散布有芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基。在某些实施方式中，接头可以是不对称的或对称的。在一些实施方式中，接头为取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元，1至约10个乙二醇单元，约2至约6个乙二醇单元，约2至5个乙二醇单元，约2至4个乙二醇单元。在本文描述的化合物的任何实施方式中，接头基团可以是本文描述的任何合适的部分。
在其他实施方式中，接头选自：
-NR61(CH2)n1-(低级烷基)-、-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-、-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-OCH2-、-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR61(CH2)n1-(环烷基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR61(CH2)n1-(杂环烷基)-、-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-O-CH2-、-NR61(CH2CH2O)n1-(杂环烷基)-O-CH2-、-NR61(CH2CH2O)n1-芳基-O-CH2-、-NR61(CH2CH2O)n1-(杂芳基)-O-CH2-、-NR61(CH2CH2O)n1-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-、-NR61(CH2CH2O)n1-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-、-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-、-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-O-芳基-CH2、-NR61(CH2CH2O)n1-环烷基-O-芳基-、-NR61(CH2CH2O)n1-环烷基-O-杂芳基-、-NR61(CH2CH2)n1-(环烷基)-O-(杂环基)-CH2、-NR61(CH2CH2)n1-(杂环基)-(杂环基)-CH2和-NR61-(杂环基)-CH2；
其中n1是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；和
R61是H、甲基或乙基。
在其他实施方式中，接头选自：
-N(R61)-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-、-O-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-、-O-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-O-；-N(R61)-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-O-；-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-O-；-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-；-O(CH2)m1O(CH2)n2O(CH2)p1O(CH2)q1OCH2-；-O(CH2)m1O(CH2)n2O(CH2)p1O(CH2)q1OCH2-；其中
m1、n2、o1、p1、q1和r1独立地是1、2、3、4或5；和
R61是H、甲基或乙基。
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002241
Figure BDA0003220944060002251
其中
m1、n2、o1、p1、q2和r1独立地是1、2、3、4或5。
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002252
Figure BDA0003220944060002261
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002262
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002263
Figure BDA0003220944060002271
Figure BDA0003220944060002281
Figure BDA0003220944060002291
Figure BDA0003220944060002301
Figure BDA0003220944060002311
其中R71是-O-、-NH、N烷基、杂脂肪族基、脂肪族基或–Nme。
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002312
Figure BDA0003220944060002321
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002331
Figure BDA0003220944060002341
Figure BDA0003220944060002351
Figure BDA0003220944060002361
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002362
Figure BDA0003220944060002371
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002372
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002381
Figure BDA0003220944060002391
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002392
在其他实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002393
在某些实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002394
在某些实施方式中，接头选自：
Figure BDA0003220944060002395
Figure BDA0003220944060002401
在上述结构中，
Figure BDA0003220944060002402
代表
Figure BDA0003220944060002403
在某些实施方式中，接头可以是4-24个碳原子的直链，其中直链中的一个或多个碳原子可以被氧，氮，酰胺，氟化碳等代替或取代，例如以下：
Figure BDA0003220944060002404
Figure BDA0003220944060002411
Figure BDA0003220944060002421
在某些实施方式中，接头可以是非直链的，并且可以是或包括脂肪族或芳族或杂芳族环状部分。
在某些实施方式中，接头可包括连续的，部分连续的或不连续的乙二醇单元基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元，1至约10个乙二醇单元，约2至约6个乙二醇单元，约2至5个乙二醇单元，约2至4个乙二醇单元，例如1、2、3、4、6、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单位。
在某些实施方式中，接头可以具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氟取代基。在另一个实施方式中，接头是全氟化的。在另一个实施方式中，接头是部分或完全氟化的聚醚。氟化接头部分的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060002422
Figure BDA0003220944060002431
在某些实施方式中，当靶配体结合不止一种蛋白质(即，不是完全选择性的)时，可以通过改变接头的长度来增强选择性，其中配体结合其在不同结合口袋(例如，比其他口袋更深或更浅的结合口袋)中的一些靶。因此，可以根据需要调节长度。
在另一个实施方式中，-接头-靶向配体是–(接头)B，其中-(接头)B是单价基团。在一个实施方式中，-(接头)B共价附接至至少一个降解决定子，且不附接至靶向配体。在另一个实施方式中，-接头-靶向配体是–(接头)C，其中–(接头)C共价附接至靶向配体以及一个或多个其他靶向配体和/或降解决定子。
在一个实施方式中，-(接头)B选自
Figure BDA0003220944060002432
其中所有变量如上文所定义。
在一个实施方式中，-(接头)B是选自式LBI、式LBII、式LBIII、式LBIV、式LBV、式LBVI和式LBVII的部分：
Figure BDA0003220944060002433
其中所有变量如上文所定义。
在其他实施方式中，-(接头)B是选自式LBVIII、LBIX和LBX的部分：
Figure BDA0003220944060002441
其中所有变量如上文所定义。在LBVIII、LBIX和LBX的其他实施方式中，碳环用于替代杂环。
以下是可用于本发明的-(接头)B部分的非限制性实例。基于该详细说明，本领域技术人员应理解如何使用会实现本发明的目标的全长-(接头)B部分。
作为某些非限制性实例，式LBI、式LBII、式LBIII、式LBIV、式LBV、式LBVI或式LBVII包括：
Figure BDA0003220944060002442
Figure BDA0003220944060002451
Figure BDA0003220944060002461
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002462
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002463
Figure BDA0003220944060002471
Figure BDA0003220944060002472
金额
Figure BDA0003220944060002473
R20、R21、R22、R23和R24的部分的非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060002474
Figure BDA0003220944060002475
R20、R21、R22、R23和R24的部分的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060002476
Figure BDA0003220944060002481
R20、R21、R22、R23和R24的部分的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003220944060002482
在其他实施方式中，-(接头)B是任选取代的乙二醇，其具有至少1个，至少2个，至少3个，至少4个，至少5个，至少6个，至少7个，至少8个，至少9个，至少10个乙二醇单元，或散布有任选取代的O，N，S，P或Si原子的任选取代的烷基基团。在某些实施方式中，-(接头)B的两侧有，取代有或散布有芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基。在某些实施方式中，-(接头)B可以是不对称的或对称的。在一些实施方式中，-(接头)B为取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元，1至约10个乙二醇单元，约2至约6个乙二醇单元，约2至5个乙二醇单元，约2至4个乙二醇单元。在本文描述的化合物的任何实施方式中，-(接头)B基团可以是本文描述的任何合适的部分。
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
-NR61(CH2)n1-(低级烷基)-X22、-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-X22、-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-OCH2-X22、-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-X22、-NR61(CH2)n1-(环烷基)-(低级烷基)-OCH2-X22、-NR61(CH2)n1-(杂环烷基)-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-O-CH2-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-(杂环烷基)-O-CH2-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-芳基-O-CH2-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-(杂芳基)-O-CH2-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-O-芳基-CH2-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-环烷基-O-芳基-X22、-NR61(CH2CH2O)n1-环烷基-O-杂芳基-X22、-NR61(CH2CH2)n1-(环烷基)-O-(杂环基)-CH2-X22、-NR61(CH2CH2)n1-(杂环基)-(杂环基)-CH2-X22和-NR61-(杂环基)-CH2-X22；
其中n1是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；和
R61是H、甲基或乙基。
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
-N(R61)-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-X22、-O-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-X22、-O-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OH；-N(R61)-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OH；-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OH；-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-X22；-O(CH2)m1O(CH2)n2O(CH2)p1O(CH2)q1OCH2-X22；和-O(CH2)m1O(CH2)n2O(CH2)p1O(CH2)q1OCH2-X22；其中
m1、n2、o1、p1、q1和r1独立地是1、2、3、4或5；和
R61是H、甲基或乙基。
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002501
Figure BDA0003220944060002511
其中m1、n2、o1、p1、q2和r1独立地是1、2、3、4或5。
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002512
Figure BDA0003220944060002521
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002522
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002531
Figure BDA0003220944060002541
Figure BDA0003220944060002551
Figure BDA0003220944060002561
Figure BDA0003220944060002571
Figure BDA0003220944060002581
其中R71是-O-、-NH、N烷基、杂脂肪族基、脂肪族基或-NMe。
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002582
Figure BDA0003220944060002591
Figure BDA0003220944060002601
Figure BDA0003220944060002611
Figure BDA0003220944060002621
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002622
Figure BDA0003220944060002631
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002632
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002633
Figure BDA0003220944060002641
Figure BDA0003220944060002651
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002652
在上述实施方式中，选择X22使得化合物足够稳定或得到预期用途。
在其他实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002653
在某些实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002654
在某些实施方式中，–(接头)B选自：
Figure BDA0003220944060002655
Figure BDA0003220944060002661
在上述结构中，
Figure BDA0003220944060002662
代表
Figure BDA0003220944060002663
在某些实施方式中，-(接头)B可以是4-24个碳原子的直链，其中直链中的一个或多个碳原子可以被氧、氮、酰胺、氟化碳等代替或取代，例如以下：
Figure BDA0003220944060002664
Figure BDA0003220944060002671
Figure BDA0003220944060002681
在某些实施方式中，-(接头)B可以是非直链的，并且可以是或包括脂肪族或芳族或杂芳族环状部分。
在某些实施方式中，-(接头)B可包括连续的，部分连续的或不连续的乙二醇单元基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元，1至约10个乙二醇单元，约2至约6个乙二醇单元，约2至5个乙二醇单元，约2至4个乙二醇单元，例如1、2、3、4、6、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单元。
在某些实施方式中，-(接头)B可以具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氟取代基。在另一个实施方式中，-(接头)B-是全氟化的。在另一个实施方式中，-(接头)B是部分或完全氟化的聚醚。氟化-(接头)B部分的非限制性例子包括：
Figure BDA0003220944060002691
在某些实施方式中，可以根据需要或发现对期望的应用必需时调节长度。
IV.靶蛋白
细胞稳态和正常细胞功能(例如增殖，分化和细胞死亡)需要细胞蛋白降解。当该***功能失调或无法在体内识别并减少异常蛋白行为时，疾病状态会在宿主(例如人)中出现。如本领域技术人员所公知的，文献和专利申请中所公开的以及科学报告中所提出的，大范围的蛋白可以在体内引起、调节或增强疾病。
因此，在一个实施方式中，可以以有效量向需要其的宿主体内施用所选的本发明的降解剂化合物，以降解介导待治疗的疾病的所选蛋白。所选蛋白靶标可以通过作用机制例如改变生物途径，致病性信号传导或调节信号级联或细胞进入来调节人的疾病。
在一个实施方式中，靶蛋白是经典意义上不可药用的蛋白，因为它不具有可被抑制或以其他方式结合的结合口袋或活性位点，并且不易被变构控制。在另一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上可药用的蛋白，但是出于治疗目的，该蛋白的降解优选被抑制。
用靶向配体(其为靶蛋白的配体)募集靶蛋白。通常，靶向配体以非共价方式结合靶蛋白。在另一个实施方式中，靶蛋白以不可逆或可逆的方式共价结合于降解决定子。
在一个实施方式中，所选靶蛋白由已经经历过扩增、易位、缺失、或倒位事件的基因表达，其引起医学疾病或由医学疾病引起。在某些方面，所选择靶蛋白已通过磷酸化、乙酰化、酰化(包括丙酰化和巴豆酰基化)、N-连接的糖基化、酰胺化、羟基化、甲基化和聚甲基化、O-连接的糖基化、焦谷氨酰化、肉豆蔻酰化、法尼基化(farnesylation)，牻牛儿基化(geranylation)、泛素化、类泛素化或硫酸化中的一种或组合进行翻译后修饰，其引起医学疾病或由医学疾病引起。
如本文所预期的，本发明包括具有与目标靶蛋白结合的靶向配体的降解剂。靶蛋白是降解剂可结合的任何氨基酸序列，通过靶蛋白的降解而在体内引起有益的治疗作用。
在一个实施方式中，靶蛋白是一种非内源性肽，例如来自病原体或毒素的肽。在另一个实施方式中，靶蛋白可以是介导疾病的内源性蛋白。内源性蛋白可以是蛋白质的正常形式，也可以是异常形式。例如，靶蛋白可以是在癌细胞中发现的突变蛋白，或者是例如其中部分或全部，功能获得或功能丧失由核苷酸多态性编码的蛋白。在一些实施方式中，降解剂靶向蛋白的异常形式而不是蛋白的正常形式。
在另一个实施方式中，靶蛋白可以介导炎性疾病或免疫疾病，包括自身免疫疾病。
在一个实施方式中，靶蛋白是来自病毒的非内源性蛋白，作为非限制性实例，HIV、HBV、HCV、RSV、HPV、CMV、黄病毒、瘟病毒、冠状病毒、诺如病毒等。
在一个实施方式中，靶蛋白是来自细菌的非内源性蛋白，所述细菌可以是例如***，革兰氏阴性细菌或其他细菌，并且可以是细菌的耐药形式。
在一个实施方式中，靶蛋白是来自真菌的非内源性蛋白。在一个实施方式中，靶蛋白是来自朊病毒的非内源性蛋白。在一个实施方式中，靶蛋白是来自真核生物病原体如原生生物和寄生蠕虫等的蛋白。
在一个方面，靶蛋白介导染色质结构和功能。靶蛋白可以介导表观遗传作用，例如DNA甲基化或组蛋白的共价修饰。一个例子是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11)。可选地，靶蛋白可以是溴结构域，其是赖氨酸乙酰化的读取器(例如，BRD1、2、3、4、5、6、7、8、9和T)。图9示出了溴结构域家族的蛋白，例如，其可以用作根据本发明的靶蛋白。
靶蛋白的其他非限制性实例是结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、参与凋亡信号传导的蛋白、芳香化酶、解旋酶、代谢过程(合成代谢或分解代谢)的介质、抗氧化剂、蛋白酶、激酶、氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、连接酶、酶调节剂、信号转导子、结构分子、结合活性(蛋白、脂质碳水化合物)、细胞运动蛋白、膜融合蛋白、细胞通讯介质、生物过程调节剂、行为蛋白、细胞粘附蛋白、参与细胞死亡的蛋白、参与转运的蛋白(包括蛋白转运蛋白活性、核转运蛋白、离子转运蛋白、通道转运蛋白、载体活性、通透酶、分泌酶或分泌介质、电子转运蛋白、分子伴侣调节剂、核酸结合、转录调节剂、细胞外组织和生物发生调节剂以及翻译调节剂)。
在一个实施方式中，靶蛋白是与已知疾病状态有关的信号传导级联的调节剂。在另一个实施方式中，靶蛋白通过不同于调节信号传导级联的机制介导疾病。如本文另外描述的，真核***或微生物***(包括病毒，细菌或真菌)中的任何蛋白都是使用本发明进行蛋白酶体降解的靶标。靶蛋白可以是真核蛋白，并且在一些实施方式中，可以是人蛋白。
在一个实施方式中，靶蛋白是RXR、DHFR、Hsp90、激酶、HDM2、MDM2、含BET溴结构域的蛋白、HDAC、IDH1、Mcl-1、人赖氨酸甲基转移酶、核激素受体、芳烃受体(AHR)、RAS、RAF、FLT、SMARC、KSR、NF2L、CTNB、CBLB、BCL。
在一个实施方式中，含溴结构域的蛋白具有组蛋白乙酰基转移酶活性。
在一个实施方式中，含溴结构域的蛋白质是BRD2、BRD3、BRD4、BRDT或ASH1L。
在一个实施方式中，含溴结构域的蛋白是非BET蛋白质。
在一个实施方式中，非BET蛋白是BRD7或BRD9。
在一个实施方式中，FLT不是FLT3。在一个实施方式中，RAS不是RASK。在一个实施方式中，RAF不是RAF1。在一实施方式中，SMARC不是SMARC2。在一个实施方式中，KSR不是KSR1。在一实施方式中，NF2L不是NF2L2。在一个实施方式中，CTNB不是CTNB1。在一实施方式中，BCL不是BCL6。
在一个实施方式中，靶蛋白选自：EGFR、FLT3、RAF1、SMRCA2、KSR1、NF2L2、CTNB1、CBLB、BCL6和RASK。
在另一个实施方式中，靶蛋白不选自：EGFR、FLT3、RAF1、SMRCA2、KSR1、NF2L2、CTNB1、CBLB、BCL6和RASK。
在一个实施方式中，靶向配体是EGFR配体、FLT3配体、RAF1配体、SMRCA2配体、KSR1配体、NF2L2配体、CTNB1配体、CBLB配体、BCL6配体或RASK配体。
在一个实施方式中，靶向配体不是EGFR配体、FLT3配体、RAF1配体、SMRCA2配体、KSR1配体、NF2L2配体、CTNB1配体、CBLB配体、BCL6配体或RASK配体。
本发明可用于治疗广泛的疾病状态和/或病症，包括其中蛋白失调并且患者将从蛋白降解中受益的任何疾病状态和/或病症。
例如，可以选择为已知人类治疗剂靶标的靶蛋白，并且当将治疗剂掺入根据本发明的降解剂中时，该治疗剂可用作靶向配体。这些包括可用于恢复多基因疾病功能的蛋白，包括例如B7.1和B7、TINFR1m、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl2/Bax和凋亡途径中的其他伴侣、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDE IV磷酸二酯酶4型、PDE I、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白如Gq、组胺受体、5-脂氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、GAPDH锥虫(GAPDH trypanosomal)、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR等、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多药耐药性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激酶p56lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整联蛋白、选择素、CD40/CD40L、神经激肽和受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38 MAP激酶、Ras/Raf/MER/ERK途径、白介素-1转换酶、胱天蛋白酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、***受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法呢基转移酶、牻牛儿基牻牛儿基转移酶、NGK的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-2/neu、端粒酶抑制、胞质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶。其他蛋白靶标包括，例如，蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感的钠通道蛋白、钙释放通道和氯离子通道。更进一步的靶蛋白包括乙酰辅酶A羧化酶、腺苷琥珀酸酯合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸-磷酸合酶。
在某些实施方式中，靶蛋白衍生自靶向配体能够结合或结合的激酶，包括但不限于酪氨酸激酶(例如AATK、ABL、ABL2、ALK、AXL、BLK、BMX、BTK、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB3、ERBB4、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FRK、FYN、GSG2、HCK、IGF1R、ILK、INSR、INSRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KSR1、LCK、LMTK2、LMTK3、LTK、LYN、MATK、MERTK、MET、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFRA、PDGFRB、PLK4、PTK2、PTK2B、PTK6、PTK7、RET、ROR1、ROR2、ROS1、RYK、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TIE1、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、YES1或ZAP70)。
在某些实施方式中，靶蛋白衍生自靶向配体能够结合或结合的激酶，包括但不限于丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，酪蛋白激酶2、蛋白激酶A、蛋白激酶B、蛋白激酶C、Raf激酶、CaM激酶、AKT1、AKT2、AKT3、ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、Aurora A、Aurora B、Aurora C、CHK1、CHK2、CLK1、CLK2、CLK3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DMPK、ERK1、ERK2、ERK5、GCK、GSK3、HIPK、KHS1、LKB1、LOK、MAPKAPK2、MAPKAPK、MNK1、MSSK1、MST1、MST2、MST4、NDR、NEK2、NEK3、NEK6、NEK7、NEK9、NEK11、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PIM1、PIM2、PLK1、RIP2、RIP5、RSK1、RSK2、SGK2、SGK3、SIK1、STK33、TAO1、TAO2、TGF-beta、TLK2、TSSK1、TSSK2、ULK1或ULK2)。
在某些实施方式中，靶蛋白衍生自靶向配体能够结合或结合的激酶，包括但不限于细胞周期素依赖性激酶，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12或CDK13。
在某些实施方式中，靶蛋白衍生自靶向配体能够结合或结合的激酶，包括但不限于富含亮氨酸重复的激酶(例如LRRK2)。
在某些实施方式中，靶蛋白衍生自靶向配体能够结合或结合的激酶，包括但不限于脂质激酶(例如PIK3CA、PIK3CB)或鞘氨醇激酶(例如S1P)。
在某些实施方式中，靶蛋白衍生自靶向配体能够结合或结合的含BET-溴结构域蛋白，包括但不限于ASH1L、ATAD2、BAZ1A、BAZ1B、BAZ2A、BAZ2B、BRD1、BRD2、BRD3、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、BRDT、BRPF1、BRPF3、BRWD3、CECR2、CREBBP、EP300、FALZ、GCN5L2、KIAA1240、LOC93349、MLL、PB1、PCAF、PHIP、PRKCBP1、SMARCA2、SMARCA4、SP100、SP110、SP140、TAF1、TAF1L、TIF1a、TRIM28、TRIM33、TRIM66、WDR9、ZMYND11和MLL4。在某些实施方式中，含BET溴结构域蛋白为BRD4。
在某些实施方式中，靶蛋白衍生自靶向配体能够结合或结合的核蛋白，包括但不限于BRD2、BRD3、BRD4、触角足突变同源结构域蛋白、BRCA1、BRCA2、CCAAT增强的结合蛋白、组蛋白、多梳基蛋白、高迁移率族蛋白、端粒结合蛋白、FANCA、FANCD2、FANCE、FANCF、肝细胞核因子、Mad2、NF-κB、核受体共激活因子、CREB结合蛋白、p55、p107、p130、Rb蛋白、p53、c-fos、c-jun、c-mdm2、c-myc和c-rel。
在某些实施方式中，靶蛋白是类视黄醇X受体(RXR)家族的成员，并且所治疗的疾病是神经精神病或神经变性疾病。在某些实施方式中，靶蛋白是类视黄醇X受体(RXR)家族的成员，并且所治疗的疾病是精神***症。
在某些实施方式中，靶蛋白是二氢叶酸还原酶(DHFR)，并且所治疗的疾病是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是二氢叶酸还原酶(DHFR)，并且所治疗的疾病是微生物引起的。
在某些实施方式中，靶蛋白是来自炭疽杆菌的二氢叶酸还原酶(BaDHFR)，并且所治疗的疾病是炭疽。
在某些实施方式中，靶蛋白是热休克蛋白90(HSP90)，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是激酶或磷酸酶，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是HDM2和/或MDM2，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是含BET溴结构域的蛋白，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是赖氨酸甲基转移酶，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白属于RAF家族，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白属于FKBP家族，并且所治疗的疾病是自身免疫疾病。在某些实施方式中，靶蛋白属于FKBP家族，并且所治疗的疾病是器官排斥。在某些实施方式中，靶蛋白属于FKBP家族，并且预防性地给予该化合物以预防器官衰竭。
在某些实施方式中，靶蛋白是雄激素受体，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是***受体，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是病毒蛋白，并且所治疗的疾病是病毒感染。在某些实施方式中，靶蛋白是病毒蛋白，并且所治疗的疾病是HIV，HPV或HCV。
在某些实施方式中，靶蛋白是AP-1或AP-2转录因子，并且所治疗的疾病是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是HIV蛋白酶，并且所治疗的疾病是HIV感染。在某些实施方式中，靶蛋白是HIV整合酶，并且所治疗的疾病是HIV感染。在某些实施方式中，靶蛋白是HCV蛋白酶，并且所治疗的疾病是HCV感染。在某些实施方式中，所述治疗是预防性的并且所述靶蛋白是病毒蛋白。
在某些实施方式中，靶蛋白是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)家族的成员，并且所述疾病是神经退行性疾病。在某些实施方式中，靶蛋白是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)家族的成员，该疾病是亨廷顿病、帕金森病、肯尼迪病、肌萎缩性侧索硬化症、鲁宾斯坦-泰比综合征或中风。
在某些实施方式中，靶向配体与靶蛋白形成共价键。利用共价键的靶蛋白和靶向配体的非限制性实例包括以下中描述的那些：“Covalent Inhibitors Design andDiscovery”Eur J Med Chem.2017Sep 29；138:96-114.doi:10.1016/j.ejmech.2017.06.019；“Lysine-Targeting Covalent Inhibitors.”Angew Chem Int EdEngl.2017Aug 29.doi:10.1002/anie.201707630；“Inhibition of Mcl-1 ThroughCovalent Modification of a Noncatalytic Lysine Side Chain.”Nat ChemBiol.2016Nov；12(11):931-936；“Proteome-wide Map of Targets of T790M-EGFR-Directed Covalent Inhibitors”Cell Chem.Biol.2016Nov:24:1-13；“Global Profilingof Lysine Reactivity and Ligandability in the Human Proteome”Nat.Chem.2017Jul31,doi:10.1038/nchem.2826；“The Resurgence of Covalent Drugs”Nat.Rev.DrugDisc.2011 10,307-217；美国专利号8,008,309；和美国专利号9,790,226。
在另一个实施方式中，靶蛋白选自DOTL1、CBP、WDR5、BRAF、KRAS、MCL1、PTPN2、HER2和SHOC2。在另一个实施方式中，靶蛋白选自UCHL1、USP6、USP14和USP30。在另一个实施方式中，靶蛋白选自USP1、USP2、USP4、USP6、USP7、USP8、USP9x、USP10、USP11、USP13、USP14、USP17和USP28。
在一个实施方式中，靶蛋白选自4QL1、3SMR、5EAL、6DAK、6DAR和6DAS。
在某些实施方式中，本文所指的靶蛋白由表达它的基因命名。本领域技术人员将认识到，当将基因称为靶蛋白时，由该基因编码的蛋白是靶蛋白。例如，由SMRCA2编码的蛋白质SMCA2的配体被称为SMRCA2靶向配体。
V.靶向配体
在某些方面，靶向配体是共价或非共价结合靶蛋白的配体，该靶蛋白已被选择用于通过选定的降解剂进行蛋白酶体降解。靶向配体是与靶蛋白结合的分子或部分(例如肽，核苷酸，抗体，抗体片段，适体，生物分子或其他化学结构)，并且其中靶蛋白是宿主中的疾病介质，如下文中所详细描述的。示例性靶配体提供于图1A-8PPPPP。
在一个实施方式中，作为对宿主实现治疗效果的手段，靶向配体结合已被选择用于降解的内源性蛋白。示例性的靶向配体包括：RXR配体、DHFR配体、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、HDM2和MDM2抑制剂、靶向含人BET含溴结构域蛋白的化合物、HDAC抑制剂、MerTK的配体、IDH1的配体、Mcl-1的配体、SMRCA2的配体、EGFR的配体、RAF的配体、cRAF的配体、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、核激素受体化合物、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物，等等。靶向配体还被认为包括其药学上可接受的盐，前药和同位素衍生物。
在某些方面，靶向配体在患者或个体中或在诊断测定中结合脱卤酶，并且其是卤代烷烃(优选被至少一个卤素基团取代的C1-C10烷基，优选卤素基团在烷基的远端(即远离接头))。在其他实施方式中，靶向配体是卤代烷基，其中所述烷基的长度大小范围通常为约1或2个碳至约12个碳，通常约2至10个碳，通常约3至8个碳，更通常约4至6个碳的长度。卤代烷基通常是直链烷基(尽管也可以使用支链烷基)并被至少一个卤素基团，优选一个卤素基团，通常是一个氯基基团封端。用于本发明的卤代烷基PT基团优选由化学结构-(CH2)v-卤素表示，其中v为2至约12的任何整数，通常为约3至约8，更通常为约4至约6。卤素可以是任何卤素，但优选为Cl或Br，更通常为Cl。
在某些实施方式中，靶向配体是类视黄醇X受体(RXR)激动剂或拮抗剂。非限制性实例包括视黄醇，视黄酸，贝沙罗汀，二十二碳六烯酸，WO9929324，标题为"Identificationof the First Retinoid X Receptor Homodimer Antagonist"的Canan Koch等人的出版物(J.Med.Chem.1996,39,3229-3234)、WO 9712853、EP 0947496A1、WO 2016002968中公开的化合物，及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体为DHFR激动剂或拮抗剂。非限制性实例包括叶酸，甲氨蝶呤，标题为"Synthesis,Antifolate and Anticancer Activities of N5-Substituted 8,10-Dideazatetrahydrofolate Analogues"的Tian等(Chem.Biol.DrugDes.2016,87,444-454)中公开的8,10-二去氮杂四氢叶酸酯化合物，标题为"RationalModification of the Lead Molecule:Enhancement in the Anticancer andDihydrofolate Reductase Inhibitory Activity"的Kaur等(Biorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1936-1940)制备的化合物，WO 2016022890，标题为"NewSmall-Molecule Inhibitors of Dihydrofolate Reductase Inhibit StreptococcusMutans"的Zhang等(Int.J.Antimicrob.Agents 46,174-182)中公开的化合物，标题为"Mechanism Inspired Development of Rationally Designed Dihydrofolate ReductaseInhibitors as Anticancer Agents"的由Singh等(J.Med.Chem.2012,55,6381-6390)开发的改性甲氧苄啶类似物，WO20111153310及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体衍生自***、***类似物、SERM(选择性***受体调节剂)、SERD(选择性***受体降解剂)、完全***受体降解剂或另一种形式的部分或完全***拮抗剂或激动剂。实例为部分抗***雷洛昔芬和他莫昔芬以及完全抗***氟维司群。
抗***化合物的非限制性实例提供于以下中：转让给Astra Zeneca的WO 2014/19176、转让给Olema Pharmaceuticals的WO2013/090921、WO 2014/203129、WO 2014/203132和US2013/0178445以及美国专利No.9,078,871、8,853,423和8,703,810和US 2015/0005286、WO 2014/205136和WO 2014/205138。
抗***化合物的其他非限制性实例包括：SERMS例如双炔失碳酯、巴多昔芬、溴代三醇(broparestriol)、氯烯雌酚、克罗米芬柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂例如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美司坦和来曲唑；和抗***如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、***和螺内酯。
可以根据本发明使用的其他***配体描述于以下：美国专利No.4,418,068；5,478,847；5,393,763；和5,457,117，WO2011/156518，美国专利No.8,455,534和8,299,112，美国专利No.9,078,871；8,853,423；8,703,810；US 2015/0005286；和WO 2014/205138，US2016/0175289，US2015/0258080，WO 2014/191726，WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO2002/004418；WO 2002/003992；WO 2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO2002/003988；WO 2002/003986；WO 2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO2006/078834；US 6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US 6756401；US 2002/0013327；US 6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US 6479535；WO 1999/024027；US 6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497，US5880137，WO 2012/048058和WO 2007/087684。
在某些实施方式中，靶向配体是在标题为"Tricyclic Series of Heat ShockProtein 90(Hsp90)Inhibitors Part I:Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the Hsp90 Molecular Chaperone"的Vallee等(J.Med.Chem.2011,54,7206-7219)中鉴定的HSP90抑制剂，包括YKB(N-[4-(3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-琥珀酰胺)，在标题为"4,5-Diarylisoxazole Hsp90Chaperone Inhibitors:Potential Therapeutic Agents for the Treatment ofCancer"的Brough等(J.Med.Chem.2008,51,196-218)中鉴定的HSP90抑制剂(修饰的)，包括化合物2GJ(5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺)，HSP90抑制剂格尔德霉素((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-羟基-8,14,19-三甲氧基-4,10,12,16-四甲基-3,20,22-三氧代-2-氮杂双环[16.3.1](衍生的)或任何其衍生物(例如，17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”))，或在标题为"Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to Hsp90 Isoforms"的Wright等(Chem.Biol.2004,11,775-785)中鉴定的HSP90抑制剂(修饰的)，包括HSP90抑制剂PU3。
Hsp90靶向配体的其他非限制性实例包括SNX5422，目前在临床阶段I，标题为"Phase I Trial of the Hsp90 Inhibitor Pf-04929113(Snx5422)in Adult Patientswith Recurrent,Refractory Hematologic Malignancies"的Reddy等(Clin.LymphomaMyeloma Leuk.2013,13,385-391)，或NVP-AUY922，其抗癌活性被Jensen等(Breast CancerResearch:BCR 2008,10,R33-R33)标题为"Nvp-Auy922:A Small Molecule Hsp90Inhibitor with Potent Antitumor Activity in Preclinical Breast Cancer Models"评估。
在某些实施方式中，靶向配体是标题为"Design and Synthesis of Inhaled P38Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease"的Millan等(J.Med.Chem.2011,54,7797-7814)鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂Y1W和Y1X；标题为"Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine JanusKinase 2Inhibitors"的Schenkel等(J.Med.Chem.2011,54,8440-8450)中鉴定的激酶抑制剂，包括化合物6TP和0TP，标题为"2,6-Naphthyridines as Potent and SelectiveInhibitors of the Novel Protein Kinase C Isozymes"的van Eis等(Biorg.Med.Chem.Lett.2011,21,7367-7372)中鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂07U和YCF，标题为"Structural Characterization of Inhibitor Complexes with CheckpointKinase 2(Chk2),a Drug Target for Cancer Therapy"的Lountos等(J.Struct.Biol.2011,176,292-301)中鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂XK9和NXP，阿法替尼、福他替尼、吉非替尼、乐伐替尼、凡德他尼、格列卫、帕唑帕尼、AT-9283、TAE684、尼罗他尼、NVP-BSK805、克唑替尼、JNJ FMS、福瑞替尼、OSI-027、OSI-930或OSI-906。
在某些实施方式中，靶向配体是以下中鉴定的HDM2/MDM2抑制剂：Vassilev等(Science 2004,303,844-848)，标题为"In Vivo Activation of the P53 Pathway bySmall-Molecule Antagonists of Mdm2"，和Schneekloth等(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5904-5908)，标题为"Targeted IntracellularProtein Degradation Induced by a Small Molecule:En Route to ChemicalProteomics"，包括化合物nutlin-3，nutlin-2和nutlin-1。
在某些实施方式中，靶向配体为在标题为"Selective Inhibition of BetBromodomains"的Filippakopoulos等(Nature 2010,468,1067-1073)中鉴定的人BET溴结构域靶向配体，如JQ1；鉴定于标题为"Suppression of Inflammation by a SyntheticHistone Mimic"的Nicodeme等(Nature 2010,468,1119-1123)中的配体；标题为"Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the Bet FamilyBromodomains"的Chung等(J.Med.Chem.2011,54,3827-3838)；标题为"3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-Lysine-Mimetic Bromodomain Ligands"的Hewings等(J.Med.Chem.2011,54,6761-6770)中公开的化合物；鉴定于标题为"Inhibition of BetRecruitment to Chromatin as an Effective Treatment for MLL-Fusion Leukaemia"的Dawson等(Nature 2011,478,529-533)中的配体；或鉴定于以下专利申请中的配体：US2015/0256700，US 2015/0148342，WO 2015/074064，WO 2015/067770，WO 2015/022332，WO2015/015318和WO 2015/011084。
在某些实施方式中，靶向配体是鉴定于标题为"Structures of a HistoneDeacetylase Homologue Bound to the Tsa and Saha Inhibitors"的Finnin等(Nature1999,401,188-193)中的HDAC靶向配体或在PCT WO0222577中标为式(I)的配体。
在某些实施方式中，靶向配体是鉴定于标题为"Structural Basis for G9a-LikeProtein Lysine Methyltransferase Inhibition by Bix-01294"的Chang等(Nat StructMol Biol 2009,16,312-317)中的人赖氨酸甲基转移酶配体，鉴定于标题"Discovery of a2,4-Diamino-7-Aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor ofHistone Lysine Methyltransferase G9a"的Liu等(J Med Chem 2009,52,7950-7953)中的配体，阿扎胞苷，地西他滨或其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是血管生成抑制剂。血管生成抑制剂的非限制性实例包括：GA-1、***、***、卵假散囊菌素、夫马菌素及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是免疫抑制化合物。免疫抑制化合物的非限制性例子包括：AP21998、氢化可的松、***、***龙、甲基***龙、倍氯米松二丙酸酯、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、放线菌素及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是芳烃受体(AHR)配体。AHR配体的非限制性实例包括：芹菜素、SR1、LGC006及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是MerTK或Mer靶向配体。MerTK靶向配体的非限制性实例包括在由Wang等提交的WO2013/177168和WO2014/085225中，标题均为“PyrimidineCompounds for the Treatment of Cancer”。
在某些实施方式中，靶向配体是EGFR配体。在某些实施方式中，靶向配体是选自阿法替尼、达可替尼、那拉替尼、波齐替尼和卡奈替尼或其衍生物的EGRF配体。
在某些实施方式中，靶向配体是FLT3配体。在某些实施方式中，靶向配体是选自Tandudinib，来他替尼，索拉非尼，米哚妥林，奎扎替尼和Crenolanib的FLT3配体。
在某些实施方式中，靶向配体为RAF抑制剂。在某些实施方式中，靶向配体为选自达拉菲尼、瑞戈非尼和维莫非尼的RAF抑制剂。在某些实施方式中，靶向配体为cRAF抑制剂。
在一些实施方式中，靶向配体是Ubc9 SUMO E2连接酶5F6D靶向配体，包括但不限于描述于“Insights into the Allosteric Inhibition of the SUMO E2 Enzyme Ubc9.”Hewitt,W.M.等(2016)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.55:5703-5707中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是Tank1靶向配体，包括但不限于描述于“Structure of human tankyrase 1in complex with small-molecule inhibitors PJ34and XAV939.”Kirby,C.A.,Cheung,A.,Fazal,A.,Shultz,M.D.,Stams,T,(2012)ActaCrystallogr.,Sect.F 68:115-118；和“Structure-Efficiency Relationship of[1,2,4]Triazol-3-ylamines as Novel Nicotinamide Isosteres that Inhibit Tankyrases.”Shultz,M.D.,等，(2013)J.Med.Chem.56:7049-7059中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是pp60 Src SH2结构域的靶向配体的，包括但不限于描述于“Requirements for Specific Binding of Low Affinity InhibitorFragments to the SH2 Domain of pp60Src Are Identical to Those for HighAffinity Binding of Full Length Inhibitors,”Gudrun Lange,等,J.Med.Chem.2003,46,5184-5195中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是Sec7结构域靶向配体，包括但不限于描述于“The Lysosomal Protein Saposin B Binds Chloroquine,”Huta,B.P.,等,(2016)Chemmedchem 11:277中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是Saposin-B靶向配体，包括但不限于描述于“Thestructure of cytomegalovirus immune modulator UL141 highlights structural Ig-fold versatility for receptor binding”I.Nemcovicova and D.M.Zajonc ActaCryst.(2014).D70,851-862中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是蛋白质S100-A7 2OWS靶向配体，包括但不限于描述于“2WOS STRUCTURE OF HUMAN S100A7 IN COMPLEX WITH 2,6ANS”DOI:10.2210/pdb2wos/pdb；和“Identification and Characterization of Binding Sites onS100A7,a Participant in Cancer and Inflammation Pathways.”Leon,R.,Murray,等,(2009)Biochemistry 48:10591-10600中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是磷脂酶A2靶向配体，包括但不限于描述于“Structure-based design of the first potent and selective inhibitor of humannon-pancreatic secretory phospholipase A2”Schevitz,R.W.,等,Nat.Struct.Biol.1995,2,458-465中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是PHIP靶向配体，包括但不限于描述于“A PoisedFragment Library Enables Rapid Synthetic Expansion Yielding the FirstReported Inhibitors of PHIP(2),an Atypical Bromodomain”Krojer,T.等，Chem.Sci.2016,7,2322–2330中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是PDZ靶向配体，包括但不限于描述于“Discoveryof Low-Molecular-Weight Ligands for the AF6 PDZ Domain”Mangesh Joshi等，Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,3790-3795中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是PARP15靶向配体，包括但不限于描述于“Structural Basis for Lack of ADP-ribosyltransferase Activity in Poly(ADP-ribose)Polymerase-13/Zinc Finger Antiviral Protein.”Karlberg,T.等,(2015)J.Biol.Chem.290:7336-7344中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是PARP14靶向配体，包括但不限于描述于“Discovery of Ligands for ADP-Ribosyltransferases via Docking-Based VirtualScreening”Andersson,C.D.,等,(2012)J.Med.Chem.55:7706-7718；“Family-widechemical profiling and structural analysis of PARP and tankyrase inhibitors”Wahlberg,E.等，(2012)Nat.Biotechnol.30:283-288；“Discovery of Ligands for ADP-Ribosyltransferases via Docking-Based Virtual Screening”Andersson,C.D.等，(2012)J.Med.Chem.55:7706-7718中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是MTH1靶向配体，包括但不限于描述于“MTH1inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool”HelgeGad等，Nature,2014,508,215-221中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是mPGES-1靶向配体，包括但不限于描述于“Crystal Structures of mPGES-1Inhibitor Complexes Form a Basis for theRational Design of Potent Analgesic and Anti-Inflammatory Therapeutics.”Luz,J.G.等,(2015)J.Med.Chem.58:4727-4737中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是FLAP-5-脂肪氧合酶-激活蛋白靶向配体，包括但不限于描述于“Crystal structure of inhibitor-bound human 5-lipoxygenase-activating protein”Ferguson,A.D.,McKeever,B.M.,Xu,S.,Wisniewski,D.,Miller,D.K.,Yamin,T.T.,Spencer,R.H.,Chu,L.,Ujjainwalla,F.,Cunningham,B.R.,Evans,J.F.,Becker,J.W.(2007)Science 317:510-512中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是FA结合蛋白蛋白靶向配体，包括但不限于描述于“A Real-World Perspective on Molecular Design.”Kuhn,B.等，J.Med.Chem.2016,59,4087–4102中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是BCL2结合蛋白蛋白靶向配体，包括但不限于描述于“ABT-199,a potent and selective BCL-2inhibitor,achieves antitumoractivity while sparing platelets.”Souers,A.J.等，(2013)NAT.MED.(N.Y.)19:202-208中的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是NF2L2靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是CTNNB1靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是CBLB靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是BCL6靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是RASK靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是TNIK靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是MEN1靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是PI3Ka靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是IDO1靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是MCL1靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是PTPN2靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是HER2靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是EGFR靶向配体。在一个实施方式中，靶向配体选自厄洛替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、罗卡替尼(CO-1686)、奥希替尼(Tagrisso)、奥莫替尼(Olita)、纳托替尼(ASP8273)、纳扎替尼(EGF816)、PF-06747775(Pfizer)、艾克替尼(BPI-2009)、那拉替尼(HKI-272；PB272)；阿维替尼(AC0010)、EAI045、他洛索替尼(TH-4000；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、特斯伐替尼(XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006，和达可替尼(PF-00299804；Pfizer)。接头可在不干扰配体与EGFR结合的任何位置放置在这些靶向配体上。
下表提供了接头结合位置的非限制性实例。在一个实施方式中，EGFR靶向配体结合EGFR的L858R突变体。在另一个实施方式中，EGFR靶向配体结合EGFR的T790M突变体。在另一个实施方式中，EGFR靶向配体结合EGFR的C797G或C797S突变体。在一个实施方式中，EGFR靶向配体选自厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、那拉替尼和达可替尼，并结合EGFR的L858R突变体。在另一个实施方式中，EGFR靶向配体选自奥希替尼、罗卡替尼，奥莫替尼、naquotinib、nazartinib、PF-06747775、依科替尼、那拉替尼、阿维替尼、塔洛索替尼(Tarloxotinib)、PF-0645998、特塞伐替尼(Tesevatinib)、Transtinib、WZ-3146、WZ802006并结合EGFR的T790M突变体。在另一个实施方式中，EGFR靶向配体是EAI045，并结合EGFR的C797G或C797S突变体。
在一个实施方式中，通过筛选配体文库来选择蛋白靶标和靶向配体对。这样的筛选在“Kinase Inhibitor Profiling Reveals Unexpected Opportunities to InhibitDisease-Associated Mutant Kinases”by Duong-Ly等；Cell Reports 14,772-781February 2,2016中举例示出。
在一个实施方式中，通过针对背景特异性降解筛选混杂的激酶结合配体来发现蛋白靶标和靶向配体对。靶向配体的非限制性实例如下所示，可在以下中找到：“OptimizedChemical Proteomics Assay for Kinase Inhibitor Profiling”Guillaume Médard,Fiona Pachl,Benjamin Ruprecht,Susan Klaeger,Stephanie Heinzlmeir,DominicHelm,Huichao Qiao,Xin Ku,Mathias Wilhelm,Thomas Kuehne,Zhixiang Wu,AntjeDittmann,Carsten Hopf,Karl Kramer和Bernhard Kuster J.Proteome Res.,2015,14(3),pp 1574–1586：
Figure BDA0003220944060002881
Figure BDA0003220944060002891
这些配体可以连接至如下所示的接头：
Figure BDA0003220944060002892
Figure BDA0003220944060002901
Figure BDA0003220944060002911
Figure BDA0003220944060002921
Figure BDA0003220944060002931
其中：
R是接头的连接点。
在另一个实施方式中，靶向配体选自DOTL1-配体、CBP配体、ERK1配体、ERK2配体、JAK2配体、FGFR3配体、FGFR4配体、WDR5配体、PAK4配体、BRAF配体、KRAS配体、BTK配体和SHOC2配体。在另一个替代实施方式中，，靶向配体选自UCHL1配体、USP1配体、USP2配体、USP4配体、USP6配体、USP7配体、USP8配体、USP9x配体、USP10配体、USP11配体、USP13配体、USP14配体、USP17配体和USP28配体。
根据本发明，靶向配体可以以实现降解剂的治疗性用途所需的结果的任何方式共价结合至接头。在某些非限制性实施方式中，靶向配体通过不对配体与靶蛋白的结合产生不利影响的官能团与接头结合。下面的连接点本质上是示例性的，并且本领域普通技术人员将能够确定不同的合适的连接点。
下文所述的非限制性化合物示例了这些类型的靶向配体的一些成员。在下表中，R是接头连接至靶向配体的点。
在某些实施方式中，靶向配体是式TL-1的化合物：
Figure BDA0003220944060002941
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003220944060002942
是
Figure BDA0003220944060002943
A1是S或C＝C；
A2是NRa5或O；
nn1是0、1或2；
每个Ra1独立地是C1-C3烷基、(CH2)0-3-CN、(CH2)0-3-卤素、(CH2)0-3-OH、(CH2)0-3-C1-C3烷氧基或R；
Ra2是H、C1-C6烷基、(CH2)0-3-杂环基、(CH2)0-3-苯基或R，其中所述杂环基包括一个饱和的5-或6-元环和1-2个选自N、O和S的杂原子，并且任选地被C1-C3烷基取代，其中所述苯基任选地被C1-C3烷基、CN、卤素、OH、C1-C3烷氧基取代；
nn2是0、1、2或3；
每个Ra3独立地是C1-C3烷基、(CH2)0-3-CN、(CH2)0-3-卤素或R；
Ra4是C1-C3烷基；
Ra5是H或C1-C3烷基；和
R是接头的连接点；和
其中所述式TL-I的化合物仅被一个R取代。
在某些实施方式中，靶向配体为式TL-VIII或式TL-IX的化合物：
Figure BDA0003220944060002951
其中式TL-VIII或TL-IX的化合物仅被一个R取代；和其中所有变量是如上文所定义的。
在某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060002952
是
Figure BDA0003220944060002953
在某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060002954
是
Figure BDA0003220944060002955
在某些实施方式中，A1是S。
在某些实施方式中，A1是C＝C。
在某些实施方式中，A2是NRa5。在进一步的实施方式中，Ra5是H。在其他实施方式中，Ra5是C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，Ra5是甲基。
在某些实施方式中，A2是O。
在某些实施方式中，nn1是0。在某些实施方式中，nn1是1。在某些实施方式中，nn1是2。
在某些实施方式中，至少一个Ra1是C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在其他实施方式中，至少一个Ra1是甲基。在其他实施方式中，两个Ra1是甲基。
在某些实施方式中，至少一个Ra1是CN、(CH2)-CN、(CH2)2-CN或(CH2)3-CN。在其他实施方式中，至少一个Ra1是(CH2)-CN。
在某些实施方式中，至少一个Ra1是卤素(例如，F、Cl或Br)、(CH2)-卤素、(CH2)2-卤素或(CH2)3-卤素。在其他实施方式中，至少一个Ra1是Cl、(CH2)-Cl、(CH2)2-Cl或(CH2)3-Cl。
在某些实施方式中，至少一个Ra1是OH、(CH2)-OH、(CH2)2-OH或(CH2)3-OH。
在某些实施方式中，至少一个Ra1是C1-C3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)、(CH2)-C1-C3烷氧基、(CH2)2-C1-C3烷氧基或(CH2)3-C1-C3烷氧基。在某些实施方式中，至少一个Ra1是甲氧基。
在其他实施方式中，Ra5是H。在其他实施方式中，Ra5是C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在其他实施方式中，Ra5是H。在其他实施方式中，Ra5是C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在其他实施方式中，Ra5是甲基。
在某些实施方式中，一个Ra1是R。
在某些实施方式中，Ra2是H。
在某些实施方式中，Ra2是直链C1-C6或支链C3-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在进一步的实施方式中，Ra2是甲基、乙基或叔丁基。
在某些实施方式中，Ra2是杂环基、(CH2)-杂环基、(CH2)2-杂环基或(CH2)3-杂环基。在进一步的实施方式中，Ra2是(CH2)3-杂环基。在进一步的实施方式中，杂环基选自吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基和硫代吗啉基。在进一步的实施方式中，杂环基是哌嗪基。
在某些实施方式中，杂环基被C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)取代。
在某些实施方式中，Ra2是苯基、(CH2)-苯基、(CH2)2-苯基或(CH2)3-苯基。在进一步的实施方式中，Ra2是苯基。
在某些实施方式中，苯基被C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)取代。在某些实施方式中，苯基被CN取代。在某些实施方式中，苯基被卤素(例如F、Cl或Br)取代。在某些实施方式中，苯基被OH取代。在某些实施方式中，苯基被C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)取代。
在某些实施方式中，Ra2是R。
在某些实施方式中，nn2是0。在某些实施方式中，nn2是1。在某些实施方式中，nn2是2。在某些实施方式中，nn2是3。
在某些实施方式中，至少一个Ra3是C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，至少一个Ra3是甲基。
在某些实施方式中，至少一个Ra3是CN、(CH2)-CN、(CH2)2-CN或(CH2)3-CN。在其他实施方式中，至少一个Ra3是CN。
在某些实施方式中，至少一个Ra3是卤素(例如F、Cl或Br)、(CH2)-卤素、(CH2)2-卤素或(CH2)3-卤素。在进一步的实施方式中，至少一个Ra3是Cl、(CH2)-Cl、(CH2)2-Cl或(CH2)3-Cl。在进一步的实施方式中，至少一个Ra3为Cl。
在某些实施方式中，一个Ra3是R。
在其他实施方式中，Ra5是H。在其他实施方式中，Ra5是C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在某些实施方式中，Ra4是C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。在其他实施方式中，Ra4是甲基。
在某些实施方式中，Ra5是H。
在某些实施方式中，Ra5是C1-C3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。在其他实施方式中，Ra5是甲基。
在某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060002981
是
Figure BDA0003220944060002982
和A1是S。
在某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060002983
是
Figure BDA0003220944060002984
和A1是C＝C。
在某些实施方式中，
Figure BDA0003220944060002985
是
Figure BDA0003220944060002986
和A1是C＝C。
在某些实施方式中，A2是NH，Ra2是(CH2)0-3-杂环基。在进一步的实施方式中，Ra2是(CH2)3-杂环基。
在某些实施方式中，A2是NH，Ra2是(CH2)0-3-苯基。在进一步的实施方式中，Ra2是苯基。在进一步的实施方式中，苯基被OH取代。
在某些实施方式中，A2是NH，和Ra2是R。
在某些实施方式中，A2是NH，和Ra2是H或C1-C6烷基。在进一步的实施方式中，Ra2是C1-C4烷基。
在某些实施方式中，A2是O，和Ra2是H或C1-C6烷基。在进一步的实施方式中，Ra2是C1-C4烷基。
在一个实施方式中，靶向配体结合至ASH1L。例如，ASH1L小分子抑制剂可以如WO2017/197240中所述，其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方式中，靶向配体是
Figure BDA0003220944060002991
其中所有变量均如WO2017/197240中所定义。如’240申请中所述，在某些实施方式中，可以将其中提供的任何化学式转化为由接头连接的ASH1L抑制剂和E3泛素连接酶配体组成的双功能化合物，其功能是结合ASH1L并募集E泛素连接酶(Cereblon，VHL连接酶等)复合体以泛素化并诱导蛋白酶体介导的ASH1L降解。在本发明中，接头是如本文所定义的接头，其与如本文所述的降解决定子共价结合。
在另一个实施方式中，靶向配体是如以下中所描述的去泛素化酶(DUB)抑制剂：WO2018/065768、WO2018/060742、WO2018/060691、WO2018/060689、WO2017/163078、WO2017/158388、WO2017/158381、WO2017/141036、WO2018/103614、WO2017/093718、WO2017/009650、WO2016/156816,或WO2016/046530。
在一个实施方式中，靶向配体选自：
Figure BDA0003220944060002992
Figure BDA0003220944060003001
Figure BDA0003220944060003011
其中R是接头的附接点；和
所有其他变量如上文所定义。
在另一个实施方式中，本文描述的任一靶向配体可任选地被一个或多个，例如1、2、3、4或5个，选自R6的基团取代。
VI.治疗方法
可以以有效量使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的化合物(任选地在药学上可接受的载体中)来治疗有需要的宿主(包括人)，以治疗本文所述的任何疾病。
如本文所用，术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等是指可为可施用本发明的化合物的患者提供益处的任何作用，包括通过本发明化合物结合的蛋白来调节的任何疾病状态或病症的治疗。上文阐述了可以使用根据本发明的化合物治疗的示例性的非限制性疾病状态或病症，包括癌症。
本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI的降解剂和组合物可用于降解靶蛋白，该靶蛋白是影响患者如人的疾病介质。由本发明的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI的降解剂提供的对蛋白水平的控制提供了对疾病状态或病症的治疗，通过降低细胞(如患者的细胞)中靶蛋白的水平从而通过靶蛋白调节所述疾病状态或病症。在某些实施方式中，该方法包括施用有效量的本文所述的化合物，任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂，即药学上可接受的组合物，任选地与另一种生物活性剂或药剂的组合组合。
当与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI化合物结合使用时，术语“疾病状态或病症”是指其中蛋白失调(即，在患者体内表达的蛋白的量增加)经由靶蛋白发生并且这种蛋白在患者体内的降解可以为有需要的患者提供有益的治疗或症状缓解的任何疾病状态或病症。
在某些情况下，疾病状态或病症可以治愈。当以有效量向包括人在内的宿主施用时，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI的化合物可用作治疗剂以治疗骨髓或淋巴增生性疾病如B细胞或T细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，Waldenstrom巨球蛋白血症，Wiskott-Aldrich综合征或移植后淋巴增生性疾病；免疫疾病，包括自身免疫疾病，例如Addison疾病，腹腔疾病，皮肌炎，Graves疾病，甲状腺炎，多发性硬化症，恶性贫血，反应性关节炎，狼疮或I型糖尿病；心脏功能不全疾病，包括高胆固醇血症；传染性疾病，包括病毒和/或细菌感染；炎性疾病，包括哮喘，慢性消化性溃疡，肺结核，类风湿性关节炎，牙周炎，溃疡性结肠炎，克罗恩病或肝炎。
例如，当与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X和式XI的化合物结合使用时，术语“疾病状态或病症”，是指可以通过降低cereblon或含cereblon的E3连接酶的活性来治疗的任何治疗适应症，包括但不限于已知的cereblon结合剂沙利度胺、泊马利度胺或来那度胺的用途。
Cereblon结合剂的用途的非限制性实例是多发性骨髓瘤、血液***疾病如骨髓增生异常综合症、癌症、肿瘤、异常细胞增殖、HIV/AIDS、HBV、HCV、肝炎、克罗恩病、结节病、移植物抗宿主病、类风湿病关节炎、白塞病、肺结核和骨髓纤维化。其他适应症包括骨髓或淋巴增生性疾病，例如B细胞或T细胞淋巴瘤，Waldenstrom巨球蛋白血症，Wiskott-Aldrich综合症或移植后淋巴增生性疾病；免疫疾病，包括自身免疫疾病，例如Addison病，腹腔疾病，皮肌炎，Graves病，甲状腺炎，多发性硬化症，恶性贫血，关节炎，尤其是类风湿性关节炎，狼疮或I型糖尿病；心脏功能不全疾病，包括高胆固醇血症；如本文一般所述的传染性疾病，包括病毒和/或细菌感染；炎性疾病，包括哮喘，慢性消化性溃疡，肺结核，类风湿关节炎，牙周炎和溃疡性结肠炎。
在某些实施方式中，本发明提供了将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的化合物施用至患有感染性疾病的患者(例如人)，其中所述疗法靶向致病原的蛋白，任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或病症可以是由微生物剂或其他外源剂引起的疾病，例如病毒(作为非限制性实例，HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉、黄病毒、瘟病毒、轮状病毒、流感、冠状病毒、EBV、病毒性肺炎、抗药性病毒、禽流感、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、囊膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒或嗜肝DNA病毒)，细菌(革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌)，真菌，原生动物，寄生蠕虫，蠕虫，朊病毒，寄生虫或其他微生物，或可能是由蛋白过表达引起的疾病状态，所述蛋白过表达导致疾病状态和/或病状。
在某些实施方式中，用本发明的化合物治疗的病症是与异常细胞增殖有关的疾病。多种因素可导致异常细胞增殖，尤其是过度增殖，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫疾病以及良性或恶性肿瘤诱导。
有许多与细胞过度增殖有关的皮肤疾病。例如，牛皮癣是人皮肤良性疾病，通常以由增厚的鳞屑覆盖的斑块为特征。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹也与表皮明显过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其他过度增殖性细胞疾病包括血管增殖疾病、纤维化疾病、自身免疫疾病、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增生性疾病包括血管生成性(angiogenic)疾病和血管源性(vasculogenic)疾病。血管组织中斑块形成过程中平滑肌细胞的增殖引起，例如，再狭窄、视网膜病变和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖均在动脉粥样硬化病变的形成中起作用。
纤维化疾病通常归因于细胞外基质的异常形成。纤维化疾病的实例包括肝硬化和肾小球系膜增生性细胞疾病。肝硬化的特征是细胞外基质成分增加，导致形成肝疤痕。肝硬化可引起疾病，例如肝的硬化。病毒感染(例如肝炎)也可以引起导致肝疤痕的细胞外基质增加。脂肪细胞似乎在肝硬化中起主要作用。
肾小球系膜疾病是由肾小球系膜细胞异常增殖引起的。肾小球膜增生性细胞疾病包括各种人类肾脏疾病，例如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
另一种具有增生性成分的疾病是类风湿关节炎。类风湿关节炎通常被认为是一种自身免疫性疾病，被认为与自身反应性T细胞的活性有关，并且是由针对胶原蛋白和IgE生成的自身抗体引起的。
可包括异常细胞增殖成分的其他疾病包括Bechet综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、局部缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、血管炎、脂质组织细胞增生、败血性休克和一般炎症。
皮肤接触性超敏反应和哮喘只是与高发病率相关的免疫反应的两个实例。其他包括特应性皮炎、湿疹、舍格伦综合征(包括继发于舍格伦综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物叮咬反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤性红斑狼疮、硬皮病、***炎、直肠炎和药疹。这些病症可导致以下任何一种或多种症状或体征：瘙痒、肿胀、发红、起水泡、形成硬皮、溃疡、疼痛、起鳞、开裂、脱发、结痂或涉及皮肤、眼睛或粘膜的液体渗出。
通常在特应性皮炎和湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞，淋巴细胞，嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤，对这些疾病的发病机理起重要作用。慢性湿疹还与表皮的明显过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘的气道和干燥性角膜结膜炎的眼睛的眼泪产生腺。
在一个非限制性实施方式中，本发明的化合物用作局部用剂，以治疗接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、舍格伦综合征(包括继发于舍格伦综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物叮咬反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤性红斑狼疮、硬皮病、***炎、直肠炎和药疹。该新方法还可用于减少诸如蕈样真菌病的疾病中恶性白细胞对皮肤的浸润。这些化合物还可以通过将化合物局部施用于眼睛来治疗患有缺水干眼状态(例如免疫介导的角结膜炎)的患者的缺水干眼状态。
可以使用根据本发明的化合物治疗的疾病状态和病症包括，例如，哮喘、自身免疫疾病例如多发性硬化症、各种癌症、纤毛疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、智力低下、情绪障碍、肥胖、屈光不正、不育、Angelman综合征、Canavan病、腹腔疾病、Charcot-Marie-Tooth病、囊性纤维化、Duchenne肌营养不良症、血色素沉着症、血友病、克氏综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊肾病1(PKD1)或2(PKD2)、Prader-Willi综合征、镰状细胞病、Tay-Sachs病、Turner综合征。
可以通过根据本发明的化合物治疗的其他疾病状态或病症包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(Lou Gehrig病)、神经性厌食症、焦虑症、动脉粥样硬化、注意力缺陷多动障碍、自闭症、双相情感障碍、慢性疲劳综合征、慢性阻塞性肺疾病、克罗恩病、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、Guillain-Barré综合征、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化、心肌梗塞、肥胖、强迫症、恐慌症、帕金森氏病、牛皮癣、类风湿关节炎、结节病、精神***症、中风、血栓闭塞性脉管炎、Tourette综合症、血管炎。
可以通过本发明的化合物治疗的其他疾病状态或病症包括血浆铜蓝蛋白缺乏症、II型软骨生长不全、软骨发育不全、尖头畸形、2型Gaucher病、急性间歇性卟啉症、Canavan病、结肠腺瘤样息肉、ALA脱水酶缺乏症、腺苷琥珀酸裂合酶缺乏症、肾上腺综合症、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、黑尿症、亚历山大病、尿黑酸黄褐病(Alkaptonuric ochronosis)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化
Figure BDA0003220944060003061
综合征、亚历山大病、釉质发育不全、ALA脱水酶缺乏症、Anderson-Fabry病、雄激素不敏感综合症、贫血性弥漫性体血管角质瘤、视网膜血管瘤病(vonHippel-Lindau病)、Apert综合征、蜘蛛样指综合征(Marfan综合征)、Stickler综合征、多发性先天性关节松弛症(Ehlers-Danlos综合征#关节松弛型)共济失调毛细血管扩张、Rett综合征、原发性肺动脉高压、Sandhoff病、II型神经纤维瘤病、Beare-Stevenson cutisgyrata综合征、地中海热、家族病(familial)、Benjamin综合征、β-地中海贫血、双侧听觉神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、V因子莱顿血栓形成倾向、Bloch-Sulzberger综合征(色素失禁)、Bloom综合征、X连锁铁粒幼细胞性贫血、Bonnevie-Ullrich综合征(Turner综合征)、Bourneville病(结节性硬化症)、朊病毒病、Birt-Hogg-Dubé综合征、脆骨病(成骨不全症)、Board Thumb-Hallux综合征(Rubinstein-Taybi综合征)、青铜糖尿病/青铜肝硬化(血色素沉着症)、Bulbospinal肌萎缩症(Kennedy’s病)、Burger-Grutz综合征(脂蛋白脂肪酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿性疾病、短指发育不良、生物素酶缺乏症、心肌病(Noonan综合征)、Ci du chat、CAVD(先天性输精管缺失)、Caylor心面综合征(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退症、软骨营养不良综合征(软骨发育不全)、耳脊椎骨骺发育不良(otospondylomegaepiphyseal dysplasia)、Lesch-Nyhan综合征、半乳糖血症、Ehlers-Danlos综合征、Ehlers-Danlos综合征、致死性发育不良、Coffin-Lowry综合征、Cockayne综合征、(家族性腺瘤性息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白血症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、X连锁性铁粒幼细胞性贫血、***病、面部异常综合征、Cooley’s贫血(β-地中海贫血)、铜存储疾病(Wilson’s病)、铜转运疾病(Menkes病)、遗传性粪卟啉症、Cowden综合征、颅面肌异常(Crouzon综合征)、Creutzfeldt-Jakob病(朊病毒病)、Cockayne综合征、Cowden综合征、Curschmann-Batten-Steinert综合征(肌强直性营养不良)、Beare-Stevenson CutisGyrata综合征、原发性高草酸尿症、脊椎骨骺干骺端发育不良(Strudwick型)、肌肉营养不良、Duchenne和Becker型(DBMD)、Usher综合征、变性神经疾病(包括de Grouchy综合征和Dejerine-Sottas综合征)、发育障碍、远端脊髓性肌萎缩、V型、雄激素不敏感综合征、弥漫性球状体硬化症(Krabbe病)、Di George’s综合症、二氢***受体缺乏症、雄激素不敏感综合症、唐氏综合症、侏儒症、促红细胞生成性原卟啉症、Erythroid 5-氨基乙酰丙酸酯合酶缺乏症、促红细胞生成性卟啉症、促红细胞生成性原卟啉症、促红细胞生成性尿卟啉症、Friedreich共济失调-家族性阵发性多发性囊膜炎、土耳其卟啉病、家族性压敏性神经病、原发性肺动脉高压(PPH)、胰腺纤维囊性疾病、脆性X综合征、半乳糖血症、遗传性脑疾病、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、Gronblad-Strandberg综合征(弹性纤维假黄瘤)、Gunther病(先天性促红细胞生成性卟啉症)、血色素沉着症、Hallgren综合征、镰状细胞贫血、血友病、促肝红细胞生成性卟啉症(HEP)、Hippel-Lindau病(von Hippel-Lindau病)、亨廷顿氏病、Hutchinson-Gilger早衰综合征(早老症)、雄性激素过多症、季肋发育不良、低色素性贫血、免疫***疾病(包括X连锁重症综合性免疫缺陷)、Insley-Astley综合征、Jackson-Weiss综合征、Joubert综合征、Lesch-Nyhan综合征、Jackson-Weiss综合征、肾脏疾病(包括高草酸尿症)、Klinefelter综合征、Kniest发育不良、间隙性痴呆、Langer-Saldino软骨发育不全、共济失调毛细血管扩张症、Lynch综合征、赖氨酰羟化酶缺乏症、Machado-Joseph病、代谢紊乱(包括Kniest发育不良)、Marfan综合征、运动障碍、Mowat-Wilson综合征、囊性纤维化、Muenke综合征、多发性神经纤维瘤病、Nance-Insley综合征、Nance-Sweeney软骨发育不良、Niemann-Pick病、Noack综合征(Pfeiffer综合征)、Osler-Weber-Rendu病、Peutz-Jeghers综合征、多囊性肾病、多骨性纤维结构不良(McCune-Albright综合征)、Peutz-Jeghers综合征、Prader-Labhart-Willi综合征、血色素沉着症、原发性高尿酸血症综合征(Lesch-Nyhan综合征)、原发性肺动脉高压、原发性老年退行性痴呆、朊病毒病、早老症(Hutchinson Gilford早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传病(亨廷顿)(亨廷顿舞蹈病)、进行性肌萎缩症、脊髓性肌萎缩症、丙酸血症、原卟啉症、近端强直性肌营养不良症、肺动脉高压、PXE(弹性纤维假黄瘤)、Rb(视网膜母细胞瘤)、Recklinghausen病(I型神经纤维瘤病)、复发性多发性浆膜炎、视网膜疾病、视网膜母细胞瘤、Rett综合征、RFALS 3型、Ricker综合征、Riley-Day综合征、Roussy-Levy综合征、伴有发育迟缓和黑棘皮症的严重软骨发育不全(SADDAN)、Li-Fraumeni综合征，肉瘤、乳腺、白血病和肾上腺(SBLA)综合征，硬化结节(结节性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨骺发育不良)、Strudwick型SED(先天性脊椎骨骺发育不良，Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨骺发育不良)SEMD、Strudwick型(spondyloepimetaphyseal dysplasia，Strudwick型)、Shprintzen综合征、皮肤色素沉着症、Smith-Lemli-Opitz综合症、南非遗传性卟啉症(多样性卟啉症)、婴儿期发作的痉挛性麻痹、言语和沟通障碍、神经类脂增多症、Tay-Sachs病、脊髓小脑性共济失调、Stickler综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏症、β地中海贫血、甲状腺疾病、Tomaculous神经病(倾向于对压力***遗传性神经病)、Treacher Collins综合征、Triplo X综合征(三X染色体综合征)、21三体综合征(唐氏综合症)、X三体综合征、VHL综合征(von Hippel-Lindau病)、视力障碍和失明(
Figure BDA0003220944060003091
综合征)、Vrolik病、Waardenburg综合征、Warburg Sjo Fledelius综合征、Weissenbacher-Zweymüller综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Wolff周期性疾病、Weissenbacher-Zweymüller综合征和着色性干皮症等。
在整个说明书中使用的术语“瘤形成”或“癌症”是指导致癌性或恶性赘生物(即因细胞增殖而生长的异常组织，通常比正常和正常组织生长得更快，并且在启动新增长的刺激停止后，这种增长继续进行)形成和生长的理过程。恶性赘生物表现出部分或完全缺乏正常组织的结构组织和功能协调，大部分侵袭周围组织，转移到多个部位，并且除非经过充足治疗，否则很可能在试图切除后复发并导致患者死亡。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌性疾病状态，并且包括或涵盖与恶性血源性肿瘤，腹水肿瘤和实体瘤相关的病理过程。
可以通过本发明化合物单独治疗或与至少一种其他抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，以及膀胱、肠、***、子宫颈、结肠、食道、头部、肾脏、肝脏、肺、颈部、卵巢、胰腺、***和胃的癌症；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤，神经节神经胶质瘤，成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、***癌、***、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤，霍奇金病，威尔姆斯瘤和畸胎瘤。可以使用根据本发明的化合物治疗的其他癌症包括，例如T-系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T-系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T-细胞白血病、Pre-BALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
可以使用所公开的根据本发明的化合物治疗的其他癌症包括例如急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、***癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干神经胶质瘤、乳腺癌、三(***、孕酮和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(***、孕酮和HER-2中的两种为阴性)、单阴性(***、孕酮和HER-2中的一种为阴性)、***受体阳性、HER2阴性的乳腺癌、***受体阴性乳腺癌、***受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A乳腺癌、管腔B乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、孕酮受体阴性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、子***、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑素瘤、弥漫性星形细胞瘤、原位导管癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食道癌、尤因肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎症性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵入性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌骨癌、卡波济肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低度星形细胞瘤、肺癌、***癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间质性软骨肉瘤、间质癌(mesenchymous)、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性鳞状颈癌、混合性神经胶质瘤、单皮畸胎瘤、口腔癌、粘液癌、粘膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合症、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑素瘤、少突胶质细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特氏病、胰腺癌、***状癌、副鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、***癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区域肿瘤、松果体母细胞瘤、脑下垂体癌、原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、小管癌、未诊断癌、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、T细胞系急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)、T细胞系淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞性淋巴瘤、成人T细胞性白血病、Pre-B ALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、少年髓单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML的亚型)、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞血管内大B细胞淋巴瘤；原发性积液性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿；B细胞淋巴细胞性白血病；脾脏淋巴瘤/白血病、无法分类的脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链疾病(例如α重链病、γ重链病、Mu重链病)、浆细胞骨髓瘤、骨的孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL；老年人的Epstein-Barr病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤DLBCL、腿型，ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤；与HHV8相关的多中心Castleman病中出现的大B细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤、不可分类的且特征介于弥散性大B细胞淋巴瘤或B细胞淋巴瘤之间，或B细胞淋巴瘤，不可分类的且特征介于弥散性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间。
在一个实施方式中，癌症是NUT中线癌。
在一个实施方式中，癌症是腺样囊性癌。
术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的化合物以外的药剂，其作为具有生物活性的药剂与本发明的化合物组合，以帮助实现使用本发明化合物所预期的治疗，抑制和/或防止/预防。本文使用的优选的生物活性剂包括具有与使用或施用本发明化合物所获得的药理活性相似的药理活性的那些，包括例如抗癌剂，抗病毒剂，尤其包括抗HIV剂和抗HCV剂，抗微生物剂，抗真菌剂等。
VII.组合疗法
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的化合物可以以有效量单独或组合使用以治疗宿主，例如患有本文所述的疾病的人。
本文所述的公开的化合物可以以有效量单独使用或与本发明的另一种化合物或另一种生物活性剂组合使用，以治疗宿主，如患有本文所述的疾病的人。
术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的所选化合物之外的药剂，其可以与本发明的化合物组合或交替使用以实现期望的治疗结果。在一个实施方式中，本发明的化合物和生物活性剂以它们在重叠时间段内在体内具有活性的方式施用，例如具有时间重叠的Cmax，Tmax，AUC或其他药代动力学参数。在另一个实施方式中，将不具有重叠药代动力学参数的本发明的化合物和生物活性剂施用于有需要的宿主，然而，一个对另一个的治疗功效具有治疗作用。
在该实施方式的一方面，生物活性剂是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，包括以下非限制性实例：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞活化V域Ig抑制剂(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。
通过与PD-1受体结合而阻断PD-1和PD-L1相互作用并进而抑制免疫抑制的PD-1抑制剂包括，例如纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、pidilizumab、AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)、PF-06801591(Pfizer)、MEDI0680(AstraZeneca)、PDR001(Novartis)、REGN2810(Regeneron)、SHR-12-1(江苏恒瑞医药公司和IncyteCorporation)、TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(Curis Inc.)。通过与PD-L1受体结合而阻断PD-1和PD-L1相互作用并进而抑制免疫抑制的PD-L1抑制剂包括例如阿特珠单抗(Tecentriq)、度伐单抗(AstraZeneca和MedImmune)、KN035(Alphamab)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。与CTLA-4结合并抑制免疫抑制的CTLA-4检查点抑制剂包括但不限于伊匹单抗、tremelimumab(AstraZeneca和MedImmune)、AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。LAG-3检查点抑制剂包括但不限于BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、IMP321(Prima BioMed)、LAG525(Novartis)以及PD-1和LAG-3双抑制剂MGD013(MacroGenics)。TIM-3抑制剂的一个实例是TSR-022(Tesaro)。
在又一个实施方式中，本文所述的一种活性化合物可以以有效量与有效量的***抑制剂组合或交替施用，以治疗女性生殖***的异常组织例如乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌或子宫癌，***抑制剂包括但不限于SERM(选择性***受体调节剂)、SERD(选择性***受体降解剂)、完全***受体降解剂或另一种形式的部分或完全***拮抗剂或激动剂。部分抗***如雷洛昔芬和他莫昔芬保留一些类似***的作用，包括刺激子宫生长的类***作用，在某些情况下，还包括在乳腺癌进展过程中实际上刺激肿瘤生长的类***的作用。相反，氟维司群是一种完全抗***，对子宫没有类***作用，并且对他莫昔芬耐药的肿瘤有效。
抗***化合物的非限制性实例提供于转让给Astra Zeneca的WO 2014/19176，转让给Olema Pharmaceuticals的WO2013/090921、WO 2014/203129、WO 2014/203132和US2013/0178445，美国专利9,078,871，8,853,423和8,703，810，以及US 2015/0005286，WO2014/205136和WO 2014/205138。
抗***化合物的其他非限制性实例包括：SERMS例如双炔失碳酯、巴多昔芬、溴代三醇(broparestriol)、氯烯雌酚、克罗米芬柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂例如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美司坦和来曲唑；和抗***如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、孕酮和螺内酯。
可以根据本发明使用的其他***配体描述于以下：美国专利No.4,418,068；5,478,847；5,393,763；和5,457,117，WO2011/156518，美国专利No.8,455,534和8,299,112，美国专利No.9,078,871；8,853,423；8,703,810；US 2015/0005286；和WO 2014/205138，US2016/0175289，US2015/0258080，WO 2014/191726，WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO2002/004418；WO 2002/003992；WO 2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO2002/003988；WO 2002/003986；WO 2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO2006/078834；US 6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US 6756401；US 2002/0013327；US 6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US 6479535；WO 1999/024027；US 6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497，US5880137，WO 2012/048058和WO 2007/087684。
在另一个实施方式中，本文所述的活性化合物可以以有效量与有效量的雄激素(例如睾酮)抑制剂组合或交替施用以治疗男性生殖***的异常组织例如***癌或睾丸癌，所述雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或另一种形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一实施方式中，***癌或睾丸癌是雄激素抗性的。
抗雄激素化合物的非限制性实例在WO 2011/156518以及美国专利No.8,455,534和8,299,112中提供。抗雄激素化合物的其他非限制性实例包括：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托普鲁胺、醋酸阿比特龙酯和西咪替丁。
在一个实施方式中，生物活性剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼，TAE684(NVP-TAE684)、GSK1838705A、AZD3463、ASP3026、PF-06463922，恩曲替尼(RXDX-101)和AP26113等。
在一个实施方式中，生物活性剂是EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的例子包括厄洛替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、rociletinib(CO-1686)、奥希替尼(Tagrisso)、奥莫替尼(Olita)、naquotinib(ASP8273)、nazartinib(EGF816)、PF-06747775(Pfizer)、埃克替尼(BPI-2009)、那拉替尼(HKI-272；PB272)；avitinib(AC0010)、EAI045、tarloxotinib(TH-4000；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、tesevatinib(XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006和达可替尼(PF-00299804；Pfizer)。
在一个实施方式中，生物活性剂是HER-2抑制剂。HER-2抑制剂的实例包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、ado-曲妥珠单抗emtansine和帕妥珠单抗。
在一个实施方式中，生物活性剂是CD20抑制剂。CD20抑制剂的实例包括奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、利妥昔单抗、法妥珠单抗、依贝妥单抗(ibritumoma)，托西单抗和奥珠单抗。
在一个实施方式中，生物活性剂是JAK3抑制剂。JAK3抑制剂的实例包括他索西替尼(tasocitinib)。
在一个实施方式中，所述生物活性剂为BCL-2活性剂抑制剂。BCL-2抑制剂的实例包括维奈托克(venetoclax)、ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-l-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基磺酰基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)(navitoclax)、ABT-263((R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[l,l’-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(奥巴拉克甲磺酸盐，(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-lH-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯、尼洛替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、Apogossypolone(ApoG2)、HA14-1、AT101、sabutoclax、藤黄酸或G3139(Oblimersen)。
在一个实施方式中，生物活性剂是激酶抑制剂。在一个实施方式中，所述激酶抑制剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。
PI3激酶抑制剂的实例包括但不限于Wortmannin、demethoxyviridin、periposine、艾达利西布(idelalisib)，Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、duvelisib、GS-9820、BKM120、GDC-0032(Taselisib)(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂
Figure BDA0003220944060003171
-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁烷基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-l-苯氧基-2-丁烷基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟代-N-{2-(甲基氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(l-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6-吗啉代-lH-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((l-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙-1-酮、GS-1101(5-氟代-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉4-酮、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l,2-c]quinaz)、AS 252424(5-[l-[5-(4-氟代-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ24832(5-(2-氨基-8-氟代-[l,2,4]***并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙-l-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉代-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸酯)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(gedatolisib)、LY3023414，BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)(dactolisib)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)，PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5h]异色烯-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))、LY294002、AZD8186、PF-4989216、pilaralisib、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441(KU-57788)、HS 173、VS-5584(SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66、YM201636、CAY10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226(NVP-BGT226)、AZD6482、voxtalisib、alpelisib、IC-87114、TGI100713、CH5132799、PKI-402、copanlisib(BAY 80-6946)、XL 147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-MA(3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、apitolisib(GDC-0980；RG7422)和描述于WO2014/071109中的结构。
BTK抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、基于二苯氨基嘧啶的抑制剂例如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(Avila Therapeutics)(参见美国专利公开No.2011/0117073，在此全文并入本文)、达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺])、LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-二溴苯基)丙烯酰胺)、GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺])、CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基-5-氟代嘧啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)、CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-吡啶基-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)、GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、HM-71224、ACP-196、ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)、PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)氨基)-2-((((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、QL-47(1-(1-丙烯酰基吲哚啉-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)和RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)和其他能够抑制BTK活性的分子例如Akinleye等，Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59公开的那些BTK抑制剂，其全部内容通过引用并入本文。
Syk抑制剂包括，例如Cerdulatinib(4-(环丙基氨基)-2-(((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、依托替尼(entospletinib)(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、福他替尼([6-({5-氟代-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基二氢磷酸酯)、福他替尼二钠盐((6-((5-氟代-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺盐酸盐)、RO9021(6-[((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酸酰胺)、伊马替尼(Gleevac；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、星形孢菌素、GSK143(2-((((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯代苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-((((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)氨基)-2-((((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3’-((5-氟代嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基)二酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟代-2-(((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、YM193306(参见Singh等，Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319(参见Singh等，Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)、化合物D(参见Singh等，Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)、PRT060318(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)、木犀草素(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)、芹黄素(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)、槲皮苷(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)、非瑟酮(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)、杨梅酮(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)、桑色素(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文通过引用并入本文)。
在一个实施方式中，生物活性剂是MEK抑制剂。MEK抑制剂是众所周知的，并且包括例如曲美替尼/GSK12022(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟代-4-碘代苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴代-2-氯代苯胺基)-7-氟代-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)，pimasertib/AS703026/MSC 1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟代-4-碘代苯基)氨基)异烟酰胺)，XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟代-2-[((2-氟代-4-碘代苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)，refametinib/BAY869766/RDEAl 19(N-(3,4-二氟代-2-(2-氟代-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[((2R)-2,3-二羟丙氧基]-3,4-二氟代-2-[[2-氟代-4-碘代苯基)氨基]-苯甲酰胺]、TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟代-5-(2-氟代-4-碘代苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)，MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-4-氟代-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟代-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟代-2-((2-氟代-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-氧氮杂环己烷-2基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟代-4-碘代苯基)氨基)-N-(2羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)、U0126-EtOH、PD184352(CI-1040)、GDC-0623、BI-847325、考比替尼(cobimetinib)、PD98059、BIX 02189、BIX 02188、binimetinib、SL-327、TAK-733、PD318088。
在一个实施方式中，生物活性剂是Raf抑制剂。Raf抑制剂是已知的，并且包括，例如，Vemurafinib(N-[3-[[5-(4-氯代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟代苯基]-1-丙烷磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸盐)，AZ628(3-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-Bromoaldisine(2-溴代-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂卓-4,8-二酮)、Raf激酶抑制剂IV(2-氯代-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)，索拉非尼N-氧化物(4-[4-[[[[4-氯代-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2吡啶甲酰胺(1-氧化物)、PLX-4720、da brafenib(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265、AZ 628、SB590885、ZM336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496、LY3009120和GX818(Encorafenib)。
在一个实施方式中，生物活性剂是AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206、GSK690693、培利福星(KRX-0401)、GDC-0068、曲西立滨、AZD5363、厚朴酚、PF-04691502和米替福辛、FLT-3抑制剂、包括但不限于P406、多维替尼、奎扎替尼(AC220)、阿米替尼(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449，或其组合。
在一个实施方式中，生物活性剂是mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物依维莫司(Afinitor)、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司和地福莫司。MEK抑制剂的实例包括但不限于他美替尼(tametinib)/GSK12022(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙酰胺)、selumetinob(6-(4-溴代-2-氯代苯胺基)-7-氟代-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟丙基)-3-((2-氟代-4-碘代苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟代-2-[(2-氟代-4-碘代苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)(考比替尼)、refametinib/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟代-2-(2-氟代-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟丙氧基]-3,4-二氟代-2-[(2-氟代-4-碘代苯基)氨基])-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟代-4-碘代苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-4-氟代-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟代-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟代-2-((2-氟代-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-氧氮杂环己烷-2基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟代-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。
在一个实施方式中，生物活性剂是RAS抑制剂。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。
在一个实施方式中，生物活性剂是HSP抑制剂。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和根赤壳菌素。
例如依维莫司、曲贝替丁、abraxane、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、enzastaurin、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF捕获抗体、培美曲塞、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗(oregovomab)、Lep-etu、诺拉曲特、azd2171、巴塔布林(batabulin)、奥法木单抗、扎诺木单抗(zanolimumab)、依托替林(edotecarin)、粉防己碱、鲁比替康、替米尼芬(tesmilifene)、oblimersen、ticilimumab、易普利姆玛、棉子酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、硫蒽酮、LY317615、neuradiabab、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈(talampanel)、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、阿霉素、脂质体阿霉素、5’-脱氧-5-氟尿嘧啶、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、seliciclib；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-、二钠盐、七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦、来曲唑、DES(已烯雌酚)、***、***、缀合***、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他尼布(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡尼替尼、ABX-EGF抗体、Erbitux、EKB-569、PKI-166、GW-572016、Ionafarnib、BMS-214662、替吡法尼(Tipifarnib)；氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰芳基异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨基谷氨酰胺、阿那沙林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬酰胺酶、卡介苗芽孢杆菌(BCG)疫苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡马斯汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、柔红霉素、乙烯雌酚、表柔比星、氟达拉西汀、氟可的松、氟甲酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、甲氧乙胺、美法仑、6-巯基嘌呤、美司纳、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸(pamidronate)、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟菲尔(porfimer)、甲基苄肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲霉素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫代鸟嘌呤、噻替哌(thiotepa)、维甲酸、长春地辛、13-顺-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、奥曲胺(altretamine)、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶***糖苷、6-甲巯嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、柔比星、光神霉素、长春花碱、长春瑞滨、拓扑替康、拉佐辛(razoxin)、马立马他汀(marimastat)、COL-3、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管生成抑制素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、denileukindiftitox、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、无氢化蓖麻油的紫杉醇、多西紫杉醇、表噻酮B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌多昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓普替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、darbepoetin、***、粒细胞集落刺激因子、zolendronate、***、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式视黄酸、酮康唑、白细胞介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、ibritgumomab tiuxetan、雄激素、地西他滨、六甲三聚氰胺、贝沙罗丁、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢菌素、脂质体柔红霉素、Edwina-天门冬酰胺、锶89、casopitant、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、胃复安、劳拉西泮、阿普***、氟哌啶醇、氟哌利多、屈***酚、***、甲基强的松龙、prochlorperazine、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非格司亭、红细胞生成素、依泊汀α、达贝泊汀α和它们的混合物。
在一个实施方式中，生物活性剂选自但不限于伊马替尼甲磺酸盐
Figure BDA0003220944060003261
达沙替尼
Figure BDA0003220944060003262
尼洛替尼
Figure BDA0003220944060003263
博舒替尼
Figure BDA0003220944060003264
曲妥单抗
Figure BDA0003220944060003265
曲妥单抗-DM1、帕妥珠单抗(PerjetaTM)、拉帕替尼
Figure BDA0003220944060003266
吉非替尼
Figure BDA0003220944060003267
厄洛替尼
Figure BDA0003220944060003268
西妥昔单抗
Figure BDA0003220944060003269
帕尼单抗
Figure BDA00032209440600032610
凡德他尼
Figure BDA00032209440600032611
维莫非尼
Figure BDA00032209440600032612
伏立诺他
Figure BDA00032209440600032613
罗米地新
Figure BDA00032209440600032614
蓓萨罗丁
Figure BDA00032209440600032615
阿利维A酸
Figure BDA00032209440600032616
维A酸
Figure BDA00032209440600032617
Carfilizomib(KyprolisTM)、普垃曲沙
Figure BDA00032209440600032618
贝伐单抗
Figure BDA00032209440600032619
阿柏西普
Figure BDA00032209440600032620
索拉非尼
Figure BDA00032209440600032621
舒尼替尼
Figure BDA00032209440600032622
帕唑帕尼
Figure BDA00032209440600032623
Regorafenib
Figure BDA00032209440600032624
和卡波替尼(CometriqTM)。
在某些方面，生物活性剂是抗炎剂、化学治疗剂、放射治疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。
合适的化疗生物活性剂包括但不限于放射性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂并包括任何对细胞生存力有害的药剂)以及含有化疗化合物的脂质体或其他囊泡。一般的抗癌药剂包括：长春新碱
Figure BDA0003220944060003271
或脂质体长春新碱
Figure BDA0003220944060003272
柔红霉素(道诺霉素或
Figure BDA0003220944060003273
)或阿霉素
Figure BDA0003220944060003274
阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖胞苷，ara-C或
Figure BDA0003220944060003275
)、L-天冬酰胺酶
Figure BDA0003220944060003276
或PEG-L-天冬酰胺酶(培门冬酶或
Figure BDA0003220944060003277
)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷
Figure BDA0003220944060003278
6-巯基嘌呤(6-MP或
Figure BDA0003220944060003279
)、甲氨蝶呤、环磷酰胺
Figure BDA00032209440600032710
***、***(Decadron)、伊马替尼
Figure BDA00032209440600032711
达沙替尼
Figure BDA00032209440600032712
尼洛替尼
Figure BDA00032209440600032713
博舒替尼
Figure BDA00032209440600032714
和帕那替尼(IclusigTM)。
其他合适的化学治疗剂的实例包括但不限于1-脱氢睾酮、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷化剂、别嘌呤醇钠、六甲三聚氰胺、氨磷汀、阿那曲唑、蒽霉素(AMC)、抗有丝***剂、顺二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂、二氨基二氯铂、蒽环霉素、抗生素、抗代谢物、天冬酰胺酶、活性卡介苗(BCG live)(膀胱内)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、甲酰四氢叶酸钙、卡奇霉素、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫斯汀(BSNU)、氯胺丁、顺铂、克拉屈滨、秋水仙碱、缀合的***、环磷酰胺、环磷酰胺(Cyclothosphamide)、阿糖胞苷，阿糖胞苷、细胞松弛素B、cytoxan、达卡巴嗪、放线菌素D、放线菌素D(以前称为放线菌素)、盐酸道诺霉素(daunirubicin HCL)、柠檬酸道诺霉素(daunorucbicin citrate)、地尼白介素、右雷佐生、二溴甘露醇、二羟基炭疽菌素二酮、多西他赛、甲磺酸多拉司琼、盐酸阿霉素、屈***酚、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、依米丁、依泊汀α、欧文氏菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶、酯化***、***、雌氮芥磷酸钠、溴化乙啶、炔雌醇、依替膦酸、依托泊苷嗜橙菌因子、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、盐酸吉西他滨、糖皮质激素、乙酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、盐酸格拉司琼、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α-2b、盐酸伊立替康、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙、乙酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、利多卡因、洛莫司汀、美登素(maytansinoid)、盐酸氮芥、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、盐酸美法仑、巯嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、***、光辉霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、乙酸奥曲肽、盐酸昂丹司琼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、盐酸匹鲁卡品、普利霉素(plimycin)、聚苯丙生20卡莫司汀植入剂(polifeprosan20with carmustine implant)、卟吩姆钠、普鲁卡因、盐酸丙卡巴肼、***、利妥昔单抗、沙格司亭、链脲霉素、他莫西芬、紫杉醇、替尼泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、睾内酯、丁卡因、噻替哌(thioepa)苯丁酸氮芥、硫鸟嘌呤、噻替派、盐酸托泊替康、柠檬酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
可以与本文公开的降解剂联合施用的其他治疗剂可以包括贝伐单抗、舒尼替尼(sutinib)、索拉非尼、2-甲氧基***或2ME2、非那沙那酯(finasunate)、瓦他拉尼、凡德他尼、阿柏西普、伏洛昔单抗、依他珠单抗(MEDI-522)、西仑西肽、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多维替尼、非比妥单抗、阿塞西普(atacicept)、利妥昔单抗、阿来珠单抗、阿地白胺、阿利珠单抗、托珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、lucatumumab、dacetuzumab、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、那他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、marizomib、tanespimycin、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦甲磺酸盐、茚地那韦硫酸盐、贝利司他、帕诺比司他、马普妥单抗(mapatumumab)、来杀木单抗(lexatumumab)、dulanermin、ABT-737、oblimersen、plitidepsin、他匹莫德、P276-00、enzastaurin、替吡法尼、哌立福辛、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、celecoxib、巴泽多昔芬、AZD4547、利洛单抗、奥沙利铂(Eloxatin)、PD0332991、瑞博西尼(LEE011)、amebaciclib(LY2835219)、HDM201、氟维司群(Faslodex)、依西美坦(Aromasin)、PIM447、鲁索替尼(INC424)、BGJ398、necitumumab、培美曲塞(Alimta)和雷莫芦单抗(IMC-1121B)。
在本发明的一方面，所公开的化合物与抗感染剂联合施用，所述抗感染剂例如但不限于抗HIV剂，抗HCV剂，抗HBV剂或其他抗病毒剂或抗菌剂。在一个实施方式中，抗HIV剂可以是但不限于例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，其他非核苷苷逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，融合抑制剂，等等。
核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)包括但不限于阿巴卡韦或ABC(Ziagen)，地达诺新或ddl(Videx)，恩曲他滨或FTC(Emtriva)，拉米夫定或3TC(Epivir)，ddC(扎西他滨)，司他夫定或d4T(Zerit)，Tenofovircor TDF(Viread)，D-D4FC(Reverset)和齐多夫定或AZT或ZDV(Retrovir)。
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)包括但不限于地拉夫定(Rescriptor)，依法韦仑(Sustiva)，Etravirine(Intelence)，奈韦拉平(Viramune)和利匹韦林(Edurant)。抗HIV蛋白酶抑制剂(PI)包括但不限于阿扎那韦或ATV(Reyataz)，地瑞那韦或DRV(Prezista)，膦沙那韦或FPV(Lexiva)，茚地那韦或IDV(Crixivan)，洛匹那韦+利托那韦或LPV/r(Kaletra)，奈非那韦或NFV(Viracept)，利托那韦或RTV(Norvir)，沙奎那韦或SQV(Invirase)，Tipranavir或TPV(Aptivus)，可比司他(Tybost)，阿扎那韦+可比司他或ATV/COBI(Evotaz)，地瑞那韦+可比司他或DRV/COBI(Prezcobix)。
抗HIV融合抑制剂包括但不限于恩夫韦肽或ENF或T-20(Fuzeon)。抗HIV也包括但不限于Maraviroc或MVC(Selzentry)。
抗HIV整合酶抑制剂包括但不限于度鲁特韦(Tivicay)，Elvitegravir(Vitekta)，雷特格韦(Isentress)。
抗HIV组合药物包括阿巴卡韦+杜鲁格韦+拉米夫定或ABC/DTG/3TC(Triumeq)，阿巴卡韦+拉米夫定或ABC/3TC(Epzicom)，阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定或ABC/3TC/ZDV(Trizivir)，依法韦仑+恩曲他滨+替诺福韦或EFV/FTC/TDF(Atripla，Tribuss)，埃替格韦，可比司他、恩曲他滨，替诺福韦艾拉酚胺或EVG/COBI/FTC/TAF或ECF/TAF(Genvoya；(Stribild)，恩曲他滨+利匹韦林+替诺福韦或FTC/RPV/TAF(Odefsey)；恩曲他滨+利匹韦林+替诺福韦或FTC/RPV/TDF(Complera)，恩曲他滨+替诺福韦或TAF/FTC(Descovy)，恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯(Truvada)和拉米夫定+齐多夫定或3TC/ZDV(Combivir)。
他抗HIV化合物包括但不限于Racivir，L-FddC，L-FD4C，SQVM(甲磺酸沙奎那韦)，IDV(茚地那韦)，SQV(沙奎那韦)，APV(安普那韦)，LPV(洛匹那韦)，融合抑制剂(例如T20)等以及它们的融合物(fuseon)和混合物，包括目前在进行临床实验或开发中的抗HIV化合物。
可以与所公开的根据本发明的化合物共同施用的其他抗HIV剂。NNRTI可以选自奈韦拉平(BI-R6-587)、地拉夫定(U-90152S/T)、依法韦伦(DMP-266)、UC-781(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2甲基3-呋喃硫代酰胺)、依曲韦林(etravirine)(TMC125)、Trovirdine(Ly300046.HCl)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、利匹韦林(TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、黄芩苷(TJN-151)ADAM-II(3’,3’-二氯-4’,4’-二甲氧基-5’,5’-双(甲氧基羰基)-6,6-二苯基己酸甲酯)、3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(烯基二芳基甲烷类似物、Adam类似物)、(5-氯-3-(苯基亚磺酰基)-2’-吲哚甲酰胺)、AAP-BHAP(U-104489或PNU-104489)、Capravirine(AG-1549、S-1153)、阿替维定(U-87201E)、金精三羧酸(SD-095345)、1-[((6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[5-[[N-(甲基)甲基磺酰基氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[3-(乙基氨基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲基磺酰氧基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、U88204E、双(2-硝基苯基)砜(NSC 633001)、CalanolideA(NSC675451)、CalanolideB、6-苄基-5-甲基-2-(环己氧基)嘧啶-4-酮(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、膦甲酸(Foscavir)、HEPT(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶)、HEPT-M(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫基)胸腺嘧啶)、HEPT-S(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-2-硫胸腺嘧啶)、Inophyllum P、L-737,126、Michellamine A(NSC650898)、Michellamine B(NSC649324)、Michellamine F、6-(3,5-二甲基苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3,5-二甲基苄基)-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、Oltipraz(4-甲基-5-(吡嗪基)-3H-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮)、N-{2-(2-氯-6-氟苯乙基]-N’-(2-噻唑基)硫脲(PETT Cl、F衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N’-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲(PETT衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N′-[2-(5-甲基吡啶]硫脲{PETT吡啶衍生物}、N-[2-(3-氟呋喃基)乙基]-N′-[2-(5-氯吡啶]硫脲、N-[2-(2-氟代-6-乙氧基苯乙基)]-N′-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲、N-(2-苯乙基)-N′-(2-噻唑基)硫脲(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、342-(4,7-二氟苯并噁唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮(2-吡啶酮衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]氨基]-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(Loviride)、R90385、S-2720、苏拉明钠、TBZ(噻唑并苯并咪唑，NSC 625487)、噻唑并异吲哚-5-酮、(+)(R)-9b-(3,5-二甲基苯基-2,3-二氢噻唑并[2,3-a]异吲哚-5(9bH)-酮、替韦拉平(R86183)、UC-38和UC-84等。
在本发明的一个方面，所公开的化合物当用于治疗HCV感染时可以与另一种抗HCV剂联合施用。抗HCV剂是本领域已知的。迄今为止，已经批准了许多固定剂量的药物组合用于HCV的治疗。
Figure BDA0003220944060003311
(Gilead Sciences，Inc.)包含NS5A抑制剂雷迪帕韦和NS5B抑制剂索非布韦。TechnivieTM(AbbVie，Inc.)是含有以下物质的固定剂量组合：奥比他韦，一种NS5A抑制剂；帕利瑞韦(paritaprevir)，一种NS3/4A蛋白酶抑制剂；和利托那韦，一种CYP3A抑制剂。DaklinzaTM(达卡他韦，Bristol-Myers Squibb)是HCV NS5A抑制剂，被指定与索非布韦一起用于治疗慢性基因型3感染。ZepatierTM(Merck&Co.)最近已被批准用于治疗慢性HCV基因型1和4。ZepatierTM是一种固定剂量的组合产品，其包含HCV NS5A抑制剂艾尔巴韦和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂格佐匹韦(grazoprevir)。ZepatierTM被指定与或不与利巴韦林。
Figure BDA0003220944060003321
(Gilead Sciences，Inc.)是包含索非布韦和velpatasvir的固定剂量组合片剂。
其他抗HCV剂及其组合包括在以下中描述的那些：美国专利No:9,382,218；9,321,753；9,249,176；9,233,974；9,221,833；9,211,315；9,194,873；9,186,369；9,180,193；9,156,823；9,138,442；9,133,170；9,108,999；9,090,559；9,079,887；9,073,943；9,073,942；9,056,090；9,051,340；9,034,863；9,029,413；9,011,938；8,987,302；8,945,584；8,940,718；8,927,484；8,921,341；8,884,030；8,841,278；8,822,430；8,772,022；8,765,722；8,742,101；8,741,946；8,674,085；8,673,288；8,669,234；8,663,648；8,618,275；8,580,252；8,575,195；8,575,135；8,575,118；8,569,302；8,524,764；8,513,298；8,501,714；8,404,651；8,273,341；8,257,699；8,197,861；8,158,677；8,105,586；8,093,353；8,088,368；7,897,565；7,871,607；7,846,431；7,829,081；7,829,077；7,824,851；7,572,621；和7,326,536；转让给Alios的专利：美国专利No:9,365,605；9,346,848；9,328,119；9,278,990；9,249,174；9,243,022；9,073,960；9,012,427；8,980,865；8,895,723；8,877,731；8,871,737；8,846,896和8,772,474；Achillion 9,273,082；9,233,136；9,227,952；9,133,115；9,125,904；9,115,175；9,085,607；9,006,423；8,946,422；8,835,456；8,809,313；8,785,378；8,614,180；8,445,430；8,435,984；8,183,263；8,173,636；8,163,693；8,138,346；8,114,888；8,106,209；8,088,806；8,044,204；7,985,541；7,906,619；7,902,365；7,767,706；7,741,334；7,718,671；7,659,399；7,476,686；7,439,374；7,365,068；7,199,128；和7,094,807；Cocrystal Pharma Inc.9,181,227；9,173,893；9,040,479和8,771,665；Gilead Sciences 9,353,423；9,346,841；9,321,800；9,296,782；9,296,777；9,284,342；9,238,039；9,216,996；9,206,217；9,161,934；9,145,441；9,139,604；9,090,653；9,090,642；9,085,573；9,062,092；9,056,860；9,045,520；9,045,462；9,029,534；8,980,878；8,969,588；8,962,652；8,957,046；8,957,045；8,946,238；8,933,015；8,927,741；8,906,880；8,889,159；8,871,785；8,841,275；8,815,858；8,809,330；8,809,267；8,809,266；8,779,141；8,765,710；8,759,544；8,759,510；8,735,569；8,735,372；8,729,089；8,722,677；8,716,264；8,716,263；8,716,262；8,697,861；8,664,386；8,642,756；8,637,531；8,633,309；8,629,263；8,618,076；8,592,397；8,580,765；8,569,478；8,563,530；8,551,973；8,536,187；8,513,186；8,513,184；8,492,539；8,486,938；8,481,713；8,476,225；8,420,597；8,415,322；8,338,435；8,334,270；8,329,926；8,329,727；8,324,179；8,283,442；8,263,612；8,232,278；8,178,491；8,173,621；8,163,718；8,143,394；转让给Idenix由Merck获得的专利包括美国专利:9,353,100；9,309,275；9,296,778；9,284,307；9,249,173；9,243,025；9,211,300；9,187,515；9,187,496、9,109,001；8,993,595；8,951,985；8,691,788；8,680,071；8,637,475；8,507,460；8,377,962；8,362,068；8,343,937；8,299,038；8,193、372；8,093,379；7,951,789；7,932,240；7,902,202；7,662,798；7,635,689；7,625,875；7,608,600；7,608,597；7,582,618；7,547,704；7,456,155；7,384,924；7,365,057；7,192,936；7,169,766；7,163,929；7,157,441；7,148,206；7,138,376；7,105,493；6,914,054和6,812,219；转让给Merck的专利包括美国专利No:9,364,482；9,339,541；9,328,138；9,265,773；9,254,292；9,243,002；9,242,998；9,242,988；9,242,917；9,238,604；9,156,872；9,150,603；9,139,569；9,120,818；9,090,661；9,073,825；9,061,041；8,987,195；8,980,920；8,927,569；8,871,759；8,828,930；8,772,505；8,715,638；8,697,694；8,637,449；8,609,635；8,557,848；8,546,420；8,541,434；8,481,712；8,470,834；8,461,107；8,404,845；8,377,874；8,377,873；8,354,518；8,309,540；8,278,322；8,216,999；8,148,349；8,138,164；8,080,654；8,071,568；7,973,040；7,935,812；7,915,400；7,879,815；7,879,797；7,632,821；7,569,374；7,534,767；7,470,664和7,329,732；Boehringer Ingelheim GMBH的专利申请公布US 2013/0029904和Stella Aps的US 2014/0113958。
在一个实施方式中，另外的疗法是单克隆抗体(Mab)。一些单克隆抗体刺激破坏癌细胞的免疫反应。与B细胞天然产生的抗体相似，这些Mab可以“覆盖”癌细胞表面，触发其被免疫***破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(VEGF)，VEGF是一种由肿瘤微环境中的肿瘤细胞和其他细胞分泌的蛋白，可促进肿瘤血管的发育。当与贝伐单抗结合时，VEGF不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。同样，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)，曲妥单抗靶向人表皮生长因子受体2(HER-2)。与细胞表面生长因子受体结合的单克隆抗体可阻止靶受体发送其正常的促生长信号。它们还可以触发细胞凋亡并激活免疫***以破坏肿瘤细胞。
本发明的一方面，生物活性剂是免疫抑制剂。所述免疫抑制剂可以是钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素A
Figure BDA0003220944060003341
FK506(他克莫司)、吡美莫司(一种mTOR抑制剂)，例如，雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司
Figure BDA0003220944060003342
依维莫司
Figure BDA0003220944060003343
替西罗莫司，佐他莫司，biolimus-7，biolimus-9，rapalog，例如地磷莫司(ridaforolimus)，硫唑嘌呤，campath 1H，S1P受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物，抗IL-8抗体，麦考酚酸或其盐，例如钠盐或其前药，例如麦考酚酸酯Mofetil
Figure BDA0003220944060003344
OKT3(ORTHOCLONE
Figure BDA0003220944060003345
)、***、
Figure BDA0003220944060003346
Figure BDA0003220944060003347
布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-deoxyspergualin、曲培莫司(tresperimus)、来氟米特
Figure BDA0003220944060003348
CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗
Figure BDA0003220944060003349
达利珠单抗
Figure BDA00032209440600033410
咪唑立宾(mizorbine)、甲氨蝶呤、***、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，
Figure BDA0003220944060003351
)、CTLA4lg(阿巴西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex销售的
Figure BDA0003220944060003352
)、阿达木单抗
Figure BDA0003220944060003353
英夫利西单抗
Figure BDA0003220944060003354
抗LFA-1抗体，那他珠单抗
Figure BDA0003220944060003355
恩莫单抗、gavilimomab、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西普利珠单抗(siplizumab)，阿法西普依法珠单抗、pentasa、美沙拉嗪、亚沙可、磷酸可待因、贝诺酯、苯布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
VIII.药物组合物
本文所公开的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI和式XXII的化合物可以以纯化学品的形式给药，但是更通常以药物组合物的形式给药，该药物组合物包含对需要治疗本文描述的任何疾病的宿主(通常是人)而言有效的量。因此，本公开提供了用于本文所述的任何用途的药物组合物，其包含有效量的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。药物组合物可以包含化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在替代实施方式中，包含该化合物和至少一种另外的活性剂。
在某些实施方式中，药物组合物为在单位剂型中包含约0.1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约100mg至约800mg，或约200mg至约600mg的活性化合物和任选的约0.1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂型。实例是具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型。
药物组合物还可包含具有一定摩尔比的活性化合物和另外的活性剂。例如，药物组合物可以包含摩尔比约0.5：1，约1：1，约2：1，约3：1或约1.5：1至约4：1的抗炎剂或免疫抑制剂。
文公开的化合物可以经口，局部，肠胃外，通过吸入或喷雾，舌下，经由植入物(包括眼用植入物)，经皮，经由颊部给药，经直肠，作为眼用溶液，注射(包括眼部注射，静脉内，主动脉内，颅内，真皮下，腹膜内，皮下，经鼻，舌下或直肠或其他方式，以含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂的形式施用。
对于眼部递送，可以根据需要例如通过玻璃体内，基质内，前房内，Tenon囊下，视网膜下，眼球后(retro-bulbar)，球周，suprachorodial，结膜，结膜下，巩膜上，眼周，经巩膜，眼球后(retrobulbar)，posterior juxtascleral，角膜周或通过泪管注射，或通过粘液，粘蛋白或粘膜屏障，以即刻或控释方式或通过眼部装置注射施用。
药物组合物可以配制为任何药学上有用的形式，例如气雾剂，乳膏，凝胶，丸剂，注射或输注溶液，胶囊，片剂，糖浆，透皮贴剂，皮下贴剂，干粉，吸入制剂，在医疗器械中，栓剂，口腔或舌下制剂，肠胃外制剂或眼用溶液。将某些剂型(例如片剂和胶囊剂)细分为适当大小的单位剂量，单位剂量包含适当量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适于施用给接受治疗的患者。载体可以是惰性的，也可以具有自身的药用价值。与该化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实际量的用于给药的材料。
载体的种类包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和湿润剂。一些载体可能被列为一种以上的类别，例如，植物油在某些制剂中可用作润滑剂，而在另一些制剂中可用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、黄芪粉、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。药物组合物中可包含任选的活性剂，所述活性剂基本上不干扰本发明化合物的活性。
药物组合物/组合物可以配制用于口服给药。这些组合物可包含达到所需结果的任何量的活性化合物，例如在化合物的0.1至99重量％(wt.％)的化合物，并且通常至少约5重量％的化合物。一些实施方式包含约25重量％至约50重量％或约5重量％至约75重量％的化合物。
适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂形式存在。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后使所得混合物成形来制备。
适用于局部施用于皮肤的制剂优选采取软膏剂，乳膏剂，洗剂，糊剂，凝胶剂，喷雾剂，气雾剂或油剂的形式。可以使用的载体包括凡士林，羊毛脂，聚乙二醇，醇，透皮增强剂及其两种或更多种的组合。
适用于透皮施用的制剂可以作为离散的贴剂存在，所述贴剂适于与接受者的表皮保持紧密接触持续一段较长的时间。适合于透皮施用的制剂也可以通过离子电渗疗法递送(参见，例如，Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))，并且通常采取活性化合物的任选缓冲水溶液的形式。在一个实施方案中，提供了微针贴剂或装置，用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许药物以临床相
适用施用至肺部的制剂可以通过多种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单剂量/多剂量干粉吸入器(DPI)递送。最常用于呼吸递送的设备包括雾化器，定量吸入器和干粉吸入器。可以使用几种类型的雾化器，包括喷射雾化器，超声雾化器和振动筛网雾化器。合适的肺部递送装置的选择取决于参数，例如药物的性质及其制剂，作用部位和肺部病理生理学。
用于药物递送的许多方法和装置是本领域已知的。非限制性实例在以下专利和专利申请(通过引用全文并入本文)中进行了描述。实例是US 8,192,408，标题为“Oculartrocar assembly”(Psivida Us,Inc.)；US 7,585,517，标题为“Transcleral delivery”(Macusight,Inc.)；US 5,710,182和US 5,795,913，标题为“Ophthalmic composition”(Santen OY)；US 8,663,639，标题为“Formulations for treating ocular diseases andconditions”，US 8,486,960，标题为“Formulations and methods for vascularpermeability-related diseases or conditions”，US 8,367,097和US 8,927,005，标题为“Liquid formulations for treatment of diseases or conditions”，US 7,455,855，标题为“Delivering substance and drug delivery system using the same”(SantenPharmaceutical Co.,Ltd.)；WO/2011/050365，标题为“Conformable Therapeutic ShieldFor Vision and Pain”和WO/2009/145842，标题为“Therapeutic Device for PainManagement and Vision”(Forsight Labs,LLC)；US 9,066,779和US 8,623,395，标题为“Implantable therapeutic device”，WO/2014/160884，标题为“Ophthalmic Implant forDelivering Therapeutic Substances”，US 8,399,006、US 8,277,830、US 8,795,712、US8,808,727、US 8,298,578和WO/2010/088548，标题为“Posterior segment drugdelivery”，WO/2014/152959和US20140276482，标题为“Systems for SustainedIntraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery SystemImplant”，US 8,905,963和US 9,033,911，标题为“Injector apparatus and method fordrug delivery”，WO/2015/057554，标题为“Formulations and Methods for Increasingor Reducing Mucus”，US 8,715,712和US 8,939,948，标题为“Ocular insert apparatusand methods”,WO/2013/116061，标题为“Insertion and Removal Methods andApparatus for Therapeutic Devices”、WO/2014/066775，标题为“Ophthalmic Systemfor Sustained Release of Drug to the Eye”，WO/2015/085234和WO/2012/019176，标题为“Implantable Therapeutic Device”，WO/2012/065006，标题为“Methods andApparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery”，WO/2010/141729，标题为“Anterior Segment Drug Delivery”，WO/2011/050327，标题为“CornealDenervation for Treatment of Ocular Pain”,WO/2013/022801，标题为“SmallMolecule Delivery with Implantable Therapeutic Device”，WO/2012/019047，标题为“Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery”，WO/2012/068549，标题为“Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices”，WO/2012/019139，标题为“Combined Delivery Methods and Apparatus”，WO/2013/040426，标题为“OcularInsert Apparatus and Methods”，WO/2012/019136，标题为“Injector Apparatus andMethod for Drug Delivery”，WO/2013/040247，标题为“Fluid Exchange Apparatus andMethods”(ForSight Vision4,Inc.)；US/2014/0352690，标题为“Inhalation Device withFeedback System”，US 8,910,625和US/2015/0165137，标题为“Inhalation Device forUse in Aerosol Therapy”(Vectura GmbH)；US 6,948,496，标题为“Inhalers”,US/2005/0152849，标题为“Powders comprising anti-adherent materials for use in drypowder inhalers”，US 6,582,678、US 8,137,657、US/2003/0202944和US/2010/0330188，标题为“Carrier particles for use in dry powder inhalers”，US 6,221,338，标题为“Method of producing particles for use in dry powder inhalers”，US 6,989,155，标题为“Powders”，US/2007/0043030，标题为“Pharmaceutical compositions fortreating premature ejaculation by pulmonary inhalation”，US 7,845,349，标题为“Inhaler”，US/2012/0114709和US 8,101,160，标题为“Formulations for Use inInhaler Devices”，US/2013/0287854，标题为“Compositions and Uses”，US/2014/0037737和US 8,580,306，标题为“Particles for Use in a PharmaceuticalComposition”，US/2015/0174343，标题为“Mixing Channel for an Inhalation Device”，US 7,744,855和US/2010/0285142，标题为“Method of making particles for use in apharmaceutical composition”，US 7,541,022、US/2009/0269412和US/2015/0050350，标题为“Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers”(Vectura Limited)。
以下中提供了如何递送活性化合物的其他非限制性实例：WO/2015/085251，标题为“Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition”(EnvisiaTherapeutics,Inc.)；WO/2011/008737，标题为“Engineered Aerosol Particles,andAssociated Methods”，WO/2013/082111，标题为“Geometrically Engineered Particlesand Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses”，WO/2009/132265，标题为“Degradable compounds and methods of use thereof,particularly withparticle replication in non-wetting templates”，WO/2010/099321，标题为“Interventional drug delivery system and associated methods”，WO/2008/100304，标题为“Polymer particle composite having high fidelity order,size,and shapeparticles”，WO/2007/024323，标题为“Nanoparticle fabrication methods,systems,andmaterials”(Liquidia Technologies,Inc.and the University of North Carolina atChapel Hill)；WO/2010/009087，标题为“Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye”(Liquidia Technologies,Inc.and EyegatePharmaceuticals,Inc.)和WO/2009/132206，标题为“Compositions and Methods forIntracellular Delivery and Release of Cargo”，WO/2007/133808，标题为“Nano-particles for cosmetic applications”，WO/2007/056561，标题为“Medical device,materials,and methods”，WO/2010/065748，标题为“Method for producing patternedmaterials”，WO/2007/081876，标题为“Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof”(Liquidia Technologies,Inc.)。
药物递送装置和方法的其他非限制性实例包括，例如US20090203709，标题为“Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine KinaseInhibitor”(Abbott Laboratories)；US20050009910，标题为“Delivery of an activedrug to the posterior part of the eye via subconjunctival or perioculardelivery of a prodrug”，US 20130071349，标题为“Biodegradable polymers forlowering intraocular pressure”，US 8,481,069，标题为“Tyrosine kinasemicrospheres”，US 8,465,778，标题为“Method of making tyrosine kinasemicrospheres”，US 8,409,607，标题为“Sustained release intraocular implantscontaining tyrosine kinase inhibitors and related methods”，US 8,512,738和US2014/0031408，标题为“Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants”，US2014/0294986，标题为“Microsphere Drug Delivery System for SustainedIntraocular Release”，US 8,911,768，标题为“Methods For Treating RetinopathyWith Extended Therapeutic Effect”(Allergan,Inc.)；US 6,495,164，标题为“Preparation of injectable suspensions having improved injectability”(Alkermes Controlled Therapeutics,Inc.)；WO 2014/047439，标题为“BiodegradableMicrocapsules Containing Filling Material”(Akina,Inc.)；WO 2010/132664，标题为“Compositions And Methods For Drug Delivery”(Baxter International Inc.BaxterHealthcare SA)；US20120052041，标题为“Polymeric nanoparticles with enhanceddrugloading and methods of use thereof”(The Brigham and Women’s Hospital,Inc.)；US20140178475、US20140248358和US20140249158，标题为“TherapeuticNanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and UsingSame”(BIND Therapeutics,Inc.)；US 5,869,103，标题为“Polymer microparticles fordrug delivery”(Danbiosyst UK Ltd.)；US 8628801，标题为“Pegylated Nanoparticles”(Universidad de Navarra)；US2014/0107025，标题为“Ocular drug delivery system”(Jade Therapeutics,LLC)；US 6,287,588，标题为“Agent delivering system comprisedof microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile andmethods of use thereof”，US 6,589,549，标题为“Bioactive agent delivering systemcomprised of microparticles within a biodegradable to improve releaseprofiles”(Macromed,Inc.)；US 6,007,845和US 5,578,325，标题为“Nanoparticles andmicroparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers”(Massachusetts Institute of Technology)；US20040234611、US20080305172、US20120269894和US20130122064，标题为“Ophthalmic depot formulations forperiocular or subconjunctival administration(Novartis Ag)；US 6,413,539，标题为“Block polymer”(Poly-Med,Inc.)；US 20070071756，标题为“Delivery of an agent toameliorate inflammation”(Peyman)；US 20080166411，标题为“Injectable DepotFormulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly SolubleDrugs Comprising Nanoparticles”(Pfizer,Inc.)；US 6,706,289，标题为“Methods andcompositions for enhanced delivery of bioactive molecules”(PRPharmaceuticals,Inc.)；和US 8,663,674，标题为“Microparticle containing matricesfor drug delivery”(Surmodics)。
IX.一般合成
本文所述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实例中，可以使用以下方案制备所公开的化合物。
为了方便起见，可以绘制具有立体中心的本发明化合物而不显示立体化学。本领域技术人员将认识到，可以通过本领域已知的方法制备纯对映异构体和非对映异构体。获得光学活性材料的方法的实例至少包括以下内容：
i)晶体的物理分离–一种手工分离单个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的晶体，即该材料是团块，并且晶体看起来是不同的，则可以使用该技术；
ii)同时结晶–仅当对映异构体为固态的团块时，才可以从外消旋体溶液中分别结晶出各对映异构体的技术；
iii)酶促拆分–一种利用对映异构体与酶的不同反应速率，使外消旋体部分或完全分离的技术；
iv)酶促不对称合成–一种合成技术，其中合成中的至少一个步骤使用酶促反应来获得所需对映异构体的对映体纯的或富集的合成前体；
v)化学不对称合成-一种合成技术，其中在产生产物中的不对称性(即手性)的条件下，由非手性前体合成所需的对映体，这可以通过手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映异构体分离-一种技术，其中外消旋化合物与对映异构体体纯的试剂(手性助剂)反应，该反应将单个对映体转化为非对映异构体。然后利用它们现在所具有的更明显的结构差异通过色谱或结晶分离生成的非对映异构体并随后除去手性助剂以获得所需的对映异构体。
vii)一级不对称转化和二级不对称转化-一种技术，其中使来自外消旋体的非对映异构体快速平衡以在来自所需的对映异构体的非对映异构体的溶液中占据优势，其中来自所需对映异构体的非对映异构体的优先结晶会扰乱平衡，从而最终在原则上，所有材料都从所需的对映异构体转化为结晶非对映异构体。然后将所需的对映异构体从非对映异构体中释放出来；
viii)动力学拆分–该技术是指利用动力学条件下对映异构体与手性，非外消旋试剂或催化剂的不相等的反应速率，实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)从非外消旋前体进行对映体特异性合成-一种合成技术，其中可从非手性起始原料中获得所需的对映异构体，并且在合成过程中立体化学完整性不会受到损害或仅受到最小程度的损害；
x)手性液相色谱法–一种技术，其中利用对映异构体与固定相的不同的相互作用在液体流动相中分离外消旋体的对映异构体(包括小瓶手性HPLC)。固定相可以由手性材料制成，而流动相可以包含其他手性材料以激发不同的相互作用。
xi)手性气相色谱法–一种技术，其中使得外消旋体挥发，利用对映异构体在气体在气相流动相中与含有经固定的非外消旋手性吸附剂相的色谱柱的不同相互作用而分离对映异构体；
xii)手性溶剂萃取–一种技术，其中利用一种对映异构体优先溶解于特定手性溶剂中而分离出对映异构体；
xiii)跨手性膜运输–一种技术，其中使外消旋体与薄膜屏障接触。该屏障通常会分隔开两种可混溶的流体，其中一种包含外消旋体，而诸如浓度或压力差之类的驱动力会导致优先跨过膜屏障运输。分离是由于膜的非外消旋手性，其仅允许外消旋体中的一种对映异构体通过。
xiv)在一个实施方案中使用模拟移动床色谱。多种手性固定相可商购获得。
方案1
Figure BDA0003220944060003441
方案1和方案2：如方案1中所示，可以通过化学结合降解决定子和接头，然后添加靶向配体来制备用于本发明的化合物。类似地，在方案2中，用于本发明的化合物如下制备：首先将靶向配体和接头化学结合，然后再添加降解决定子。如以上和以下方案所示，本领域技术人员可以使用多种方法和化学反应容易地合成用于本发明的化合物。
方案3
Figure BDA0003220944060003442
方案3：在步骤1中，使用亲核降解决定子替代接头上的离去基团，以制备降解决定子接头片段。在步骤2中，通过本领域公知的方法除去保护基团，以游离接头上的亲核位点。在步骤3中，使用亲核降解决定子接头片段替换靶向配体上的离去基团以形成用于本发明的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而不是亲核进攻完成。
方案4
Figure BDA0003220944060003451
方案4：在步骤1中，使用亲核靶向配体替代接头上的离去基团以制备靶向配体接头片段。在步骤2中，通过本领域公知的方法除去保护基团，以游离接头上的亲核位点。在步骤3中，使用亲核靶向配体接头片段替代降解决定子上的离去基团以形成用于本发明的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而不是亲核进攻完成。
方案5
Figure BDA0003220944060003452
方案5：在步骤1中，使用亲核降解决定子替代接头上的离去基团以制备降解决定子接头片段。在步骤2中，通过本领域公知的方法除去保护基团，以游离接头上的亲核位点。在步骤3中，使用亲核降解决定子接头片段替代靶向配体上的离去基团以形成式I或式II的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而不是亲核进攻完成。在一个替代实施方式中，步骤1是通过亲核接头替代降解决定子上的离去基团以制备降解决定子接头片段来完成的。
本发明的实验实施例
实施例1：代表性化合物的合成
方案6：1-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(化合物1)的合成
Figure BDA0003220944060003461
步骤1：4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-3)的制备：在10分钟内在低于10℃下，向2-氯-5-硝基吡啶1-1(10g，63.1mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯1-2(17.6g，95mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物滴加N,N-二异丙基-乙胺(33mL，189mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入冰水(800mL)中。沉淀固体。将混合物过滤并在减压下使用旋转蒸发仪干燥滤饼，以获得白色固体形式的4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1-3(19g，收率98％)。LC-MS(ESI):m/z(M+H)309.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.05(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(dd,J＝2.9,9.4Hz,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.62-3.48(m,4H),1.50(s,9H)。
步骤2：4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-4)的制备：向4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1-3(19g，61.6mmol)在乙酸乙酯(200mL)和四氢呋喃(200mL)的混合物中添加Pd/C(13.1g)。将反应物在30℃下，在H2(35Psi)下搅拌15小时。将混合物过滤并浓缩滤液，以获得白色固体形式的4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1-4(12g，收率70％)。LC-MS(ESI):m/z(M+H)279.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝2.9Hz,1H),7.01(dd,J＝3.0,8.7Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),3.61-3.51(m,4H),3.37-3.24(m,6H),1.49(s,9H)。
步骤3：3-((6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙酸(1-5)的制备：将4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1-4(5g，18mmol)和丙烯酸(1.94g，26.9mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在110℃下搅拌15小时。将混合物浓缩以获得固体形式的3-((6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙酸1-5(5g，收率79％)。LC-MS(ESI):m/z(M+H)351.2。
步骤4：1-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(化合物1)的制备：将3-((6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙酸1-5(5g，14.3mmol)和尿素(2.57g，42.8mmol)在乙酸(50mL)中的混合物在120℃下搅拌15小时。将混合物浓缩以获得油状的1-(5-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡啶-2-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.5g，收率99％)。LC-MS(ESI):m/z(M+H)318.2。
将1-(6-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.5g，14.2mmol)和6N HCl(45mL，270mmol)的混合物在50℃下搅拌15小时。将混合物浓缩以获得固体形式的1-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1，2.5g，收率64％)。LC-MS(ESI):m/z(M+H)276.1。
方案7：1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物2)的合成
Figure BDA0003220944060003481
步骤1：3-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丙酸(2-3)的制备：将6-溴-1-甲基-吲唑-3-胺(3g，13.27mmol)和丙烯酸(956.27mg，13.27mmol，910.74uL)加入水(3.00mL)中，并添加乙酸(1.89g，31.47mmol，1.80mL)。将反应物在105℃下加热6小时，然后冷却至室温。将反应在1M NaOH和MBTE之间分配，其溶解所有可见固体。分离水层并使用6N HCl酸化，以提供棕褐色沉淀。过滤固体并用水洗涤。将固体与甲苯/异丙醇共沸以除去任何残留的水，以提供棕褐色固体形式的3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸2-3(1.1g，3.69mmol，收率27.80％)。
步骤2：1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物2)的制备：将3-[(6-溴-1-甲基-吲唑-3-基)氨基]丙酸(1.1g，3.69mmol，收率27.80％)加入乙酸(3.00mL)中，并添加尿素(796.93mg，13.27mmol，594.73uL)。将反应物加热至120℃过夜。将反应物冷却至室温，并滴加几滴浓HCl，以获得pH～1。将反应物再加热30分钟。使用20-100％EA/已烷对粗混合物进行柱纯化，以提供1-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物2，213mg，659umol，收率17.87％)。LC-MS(ESI)m/z＝323.0/325.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),7.95(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.91(t,J＝6.7Hz,2H),2.74(t,J＝6.7Hz,2H)。
方案8：4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(化合物3)的合成
Figure BDA0003220944060003491
步骤1：4-((2-氰乙基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(3-2)的制备：向4-氨基哌啶-1-羧酸苄酯3-1(10g，42.68mmol)和丙烯腈(3.40g，64.02mmol，4.21mL)的混合物中添加氧化铝(43.52g，426.82mmol)，并在25℃下搅拌48小时。然后，使用EtOAc洗涤固体混合物，并通过硅藻土垫过滤，将由此获得的滤液在真空下蒸发以提供粗物质。将该物质通过硅胶Combi-flash柱色谱纯化，以获得4-(2-氰乙基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯3-2(5g，17.40mmol，收率40.77％)。LC-MS(ES+)＝288.0[M+H]+。
步骤2：4-(N-(2-氰乙基)氰氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(3-3)的制备：向溴化氰(10.17g，96.05mmol，5.04mL)和乙酸钠(无水，6.57g，80.04mmol，4.29mL)的冰冷乙醇溶液中缓慢(分批)添加4-(2-氰乙基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯3-2(乙醇溶液，9.2g，32.02mmol)，加入全部量后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物用10％柠檬酸溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。使用盐水洗涤有机相，并使用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并且将由此获得的残留物通过硅胶Combi-flash柱色谱法纯化(用80％EA/己烷洗脱)，以获得褐色粘稠液体形式的4-[氰基(2-氰基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯3-3(4.2g，13.45mmol，收率42.00％)。LC-MS(ES+)＝313.2[M+H]+。
步骤3：4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(化合物3)的制备：在室温下将盐酸(6M，61.89mL)加入到4-[氰基(2-氰乙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯3-3(5.8g，18.57mmol)中，并将反应混合物在100℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物减压浓缩，将粗混合物溶于最小体积的水中，用碳酸氢钠水溶液碱化，并用10％MeOH/二氯甲烷充分萃取，以获得灰白色固体形式的1-(4-哌啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮(化合物3，1.4g，6.96mmol，收率37.46％，纯度98％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.04(s,1H),4.14-4.08(m,1H),3.28-3.24(m,2H),3.02-2.99(m,2H),2.56-2.52(m,2H),2.47-2.46(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.49-1.47(m,2H)。LC-MS:(ES+)＝198.2[M+H]+。
方案9：1-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4)的合成
Figure BDA0003220944060003501
Figure BDA0003220944060003511
步骤1：(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(4-3)的制备：向在密封管中的N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯4-2(3.54g，17.67mmol)和1-溴-4-碘-苯4-1(5g，17.67mmol)的二噁烷(50mL)搅拌溶液中添加碳酸铯(8.64g，26.51mmol)，并将反应混合物脱气10min。随后，加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.02g，1.77mmol)和Pd2(dba)3(809.22mg，883.69umol)，并将反应混合物再次脱气10分钟。然后，将反应混合物在100℃下搅拌16小时。然后使反应混合物达到室温，过滤并用乙酸乙酯萃取。使用盐水洗涤有机相，并使用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，以获得褐色固体形式的N-[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯4-3(3.2g，9.01mmol，收率50.96％)。LCMS(ES+)＝355.2[M-H]+。
步骤2：1-(4-溴苯基)-4-(氯-15-氮杂烷基)哌啶盐酸盐(4-4)的制备：在0℃下向N-[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯4-3(4g,11.26mmol)在二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中缓慢加入在二噁烷中的HCl(4M，56.30mL)。使反应混合物达到室温，并在25℃下搅拌16小时。初始原料完全消耗后，真空浓缩反应混合物，随后使用戊烷洗涤以获得棕色固体形式的1-(4-溴苯基)哌啶-4-胺盐酸盐4-4(2.7g，10.58mmol，收率93.99％)。LCMS(ES+)＝255.2[M+H]+。
步骤3：3-((1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)氨基)丙腈(4-5)的制备：向1-(4-溴苯基)哌啶-4-胺盐酸盐4-4(2g，6.86mmol)、丙-2-烯腈(545.88mg，10.29mmol，677.27uL)和氧化铝(碱性)(13.99g，137.17mmol)的混合物中添加三乙胺(6.94g，68.58mmol，9.56mL)，并在25℃下搅拌16小时。然后，用EtOAc洗涤固体混合物，并通过硅藻土垫过滤。然后，将由此获得的滤液在真空下蒸发以获得粗物质，将其通过硅胶Combi-flash柱色谱纯化(用50-90％EA/己烷洗脱)，以获得淡黄色固体形式的3-[[4-(4-溴苯基)环己基]氨基]丙腈4-5(1g，3.25mmol，收率47.46％)。LC-MS(ES+)＝308.1[M+H]+。
步骤4：N-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)-N-(2-氰乙基)氰胺(4-6)的制备：在溴化氰(4.12g，38.93mmol，2.04mL)和乙酸钠(2.00g，24.33mmol，1.30mL)的冰冷乙醇溶液中缓慢(分批)添加3-[[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]氨基]丙腈4-5(3g，9.73mmol)。添加全部量后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并用10％柠檬酸溶液洗涤残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，最后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将由此获得的残余物通过硅胶Combi-flash柱色谱纯化(用60％EA/己烷洗脱)，以获得淡黄色固体形式的[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]-(2-氰乙基)氰胺4-6(2g，6.00mmol，收率61.66％)。LC-MS(ES+)＝333.0[M+H]+。
步骤5：1-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4)的制备：向在圆底烧瓶中的[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]-(2-氰乙基)氰胺4-6(1.5g，4.50mmol)中添加HCl(12M，2.25mL)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时(通过LC监测)。然后真空蒸发反应混合物，以获得粗物质，将其首先溶解在30％MeOH/DCM中，随后用饱和NaHCO3溶液中和(pH～7)，之后用30％MeOH/DCM萃取。用盐水洗涤有机相，最后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂提供固体物质，还通过PREP-HPLC对该物质进行进一步纯化以最终获得灰白色固体形式的1-[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮(化合物4，660mg，1.78mmol，收率39.55％，纯度95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(brs,1H,D2O可交换),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),4.24(t,J＝12.2Hz,1H),3.77(d,J＝12.3Hz,2H),3.28(t,J＝6.6Hz,2H),2.75(t,J＝12.0Hz,2H),2.48-2.46(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.63-1.60(m,2H)。
LCMS(ES+)＝352.0[M+H]+。
方案10：1-(6-氧代-5-(哌啶-4-基)-1,6-二氢吡啶-2-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(化合物5)的合成
Figure BDA0003220944060003531
步骤1：6-氨基-2-甲氧基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(5-3)的制备：向化合物5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-胺5-1(2g，9.85mmol，1.03mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯5-2(3.35g，10.84mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)的搅拌溶液中添加碳酸钠(2.30g，21.67mmol，907.87uL)，并用氮气脱气10分钟。随后，向其中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷(160.89mg，197.01umol)的复合物，并再次脱气10分钟。使反应混合物在100℃下加热16小时。使反应混合物返回至室温，通过硅藻土过滤，将由此获得的粗产物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，最后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(用10-15％EA/己烷洗脱)，以获得粘性液体形式的4-(6-氨基-2-甲氧基-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯5-3(1.76g，5.76mmol，收率58.51％)。LC-MS(ES+)＝306.1[M+H]+。
步骤2：4-(6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5-4)的制备：在室温下向4-(6-氨基-2-甲氧基-3-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯5-3(1.7g，5.01mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的搅拌溶液中添加湿的10％钯炭(2g)，并将反应混合物在氢气球下在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩收集的溶剂，以获得粗物质，通过combiflash柱色谱纯化(使用高达15-20％EA/己烷洗脱)，以获得浅棕色固体形式的4-(6-氨基-2-甲氧基-3-吡啶基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5-4(1.3g，4.23mmol，收率84.41％)。LCMS(ES+)＝308.3[M+H]+。
步骤3：4-(6-((2-氰乙基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5-5)的制备：将4-(6-氨基-2-甲氧基-3-吡啶基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5-4(0.8g，2.60mmol)、丙-2-烯腈(207.15mg，3.90mmol，257.01uL)和氧化铝(碱性)(2.65g，26.03mmol)的混合物连同三乙胺(2.63g，26.03mmol，3.63mL)一起在70℃下搅拌18小时。由于初始原料消耗不完全，每20小时间隔后(通过LCMS检查反应进程后)添加额外的试剂(丙烯腈和三乙胺)，并继续加热至多90小时。然后，用EtOAc洗涤固体混合物，并通过硅藻土过滤，由此获得的滤液在真空下蒸发以提供粗物质，将其通过硅胶Combi-flash柱色谱法纯化(用14-15％EA/己烷洗脱)，首先得到未反应的初始原料，然后是无色粘稠液体形式的所需产物4-[6-(2-氰基乙基氨基)-2-甲氧基-3-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯5-5(300mg，832.29umol，收率31.98％)。LC-MS(ES+)＝361.4[M+H]+。
步骤4：4-(6-(1-(2-氰乙基)脲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5-6)的制备：向4-[6-(2-氰基乙基氨基)-2-甲氧基-3-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯5-5(1g，2.77mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液中添加异氰酸钠(901.74mg，13.87mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示16小时后存在初始原料以及所需产物物质。添加另外的NaOCN，并将反应混合物再搅拌44小时。随后，在真空下蒸发反应混合物，得到粗物质，首先用NaHCO3(10％水溶液)淬灭，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，最后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用10-80％EA/己烷洗脱)，以获得白色固体形式的4-[6-[氨基甲酰基(2-氰乙基)氨基]-2-甲氧基-3-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯5-6(600mg，1.49mmol，收率53.60％)(随70-75％EA/Hex出现)。LC-MS(ES+)＝404.2[M+H]+。
步骤5：1-(6-氧代-5-(哌啶-4-基)-1,6-二氢吡啶-2-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(化合物5)的制备：向圆底烧瓶中的4-[6-[氨基甲酰基(2-氰乙基)氨基]-2-甲氧基-3-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯5-6(500.00mg，1.24mmol)中添加HCl(6M，4.13mL)并将反应混合物在90℃下搅拌60小时(通过LC监测)。然后在真空下蒸发反应混合物以提供粗物质，将其用戊烷彻底洗涤，以最终获得棕色固体形式的1-[6-氧代-5-(4-哌啶基)-1H-吡啶-2-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(化合物5，300mg，930.02umol，收率75.05％，纯度90％，021)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(brs,1H,D2O可交换),9.24(brs,1H,D2O可交换),9.08(brs,1H,D2O可交换),7.39(s,1H,与NH4Cl峰重叠),6.80(d,J＝6.4Hz,1H),3.89-3.86(m,1H),3.32-3.29(m,2H),2.97-2.94(m,4H),2.67-2.64(m,2H),1.90-1.78(m,4H)。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.55(d,J＝7.7Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.51-3.48(m,2H),3.16-3.03(m,4H),2.79-2.77(m,2H),2.09-1.87(m,4H)。LC-MS(ES+)＝291.3[M+H]+。
方案11：3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙酸(化合物6)的制备
Figure BDA0003220944060003561
步骤1：(E)-3-(4-碘苯基)丙烯酸叔丁酯(6-3)的制备：向4-碘苯甲醛6-1(2.5g，10.78mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入2-二乙氧基磷酰基乙酸叔丁酯6-2(2.72g，10.78mmol，2.54mL)和碳酸铯(5.24g，16.10mmol)，并使反应物在室温下搅拌2小时。在初始原料消耗完后，将反应混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取数次，并在真空压力下蒸发。通过柱色谱纯化粗混合物，以提供(E)-3-(4-碘苯基)丙-2-烯酸叔丁酯6-3(2.8g，8.48mmol，收率78.71％)。LCMS(ES+)＝330.0[M-H]+。
步骤2：(E)-3-(4-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酸叔丁酯(6-4)的制备
向在密封管中的(E)-3-(4-碘苯基)丙-2-烯酸叔丁酯6-3(200mg，424.04umol)和N-(4-哌啶基)氨基甲酸苄酯(99.35mg，424.04umol)在二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(138.16mg，424.04umol)，并将反应物脱气10分钟。随后，加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(24.54mg，42.40umol)，接着加入pd2(dba)3(19.41mg，21.20umol)，并将反应物再次脱气10分钟。然后，将反应混合物在100℃下搅拌16小时。随后，使反应混合物达到室温，过滤并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，最后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，以获得褐色固体形式的所需产物(E)-3-[4-[4-(苄氧羰基氨基)-1-哌啶基]苯基]丙-2-烯酸叔丁酯6-4(120mg，274.89umol，收率64.83％)。LCMS(ES+)＝437.0[M-H]+。
步骤3：3-(4-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(6-5)的制备：在氢气氛围下向(E)-3-[4-[4-(苄氧基羰基氨基)-1-哌啶基]苯基]丙-2-烯酸叔丁酯6-4(1.6g，3.67mmol)和叔丁醇(20mL)在甲醇(20mL)和THF(20mL)的搅拌溶液中添加Pd/C(1.00g，9.17mmol)。使反应物在室温下搅拌16小时。初始原料消耗完成后，将反应物通过硅藻土过滤。通过柱色谱纯化反应混合物以提供呈白色固体形式的3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯基]丙酸叔丁酯6-5(600mg，1.97mmol，收率53.77％)。
步骤4：3-(4-(4-((2-氰乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(6-6)的制备：向3-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯基]丙酸叔丁酯6-5(7g，22.99mmol)的搅拌溶液中添加丙烯腈(99+％，稳定，大约含40ppm的4-甲氧基苯酚，1.83g，34.49mmol，2.27mL)和碱性氧化铝(46.91g，459.88mmol)，并使反应混合物在25℃下搅拌16小时。初始原料消耗完成后，将乙酸乙酯倒入反应混合物中。使反应混合物过滤通过硅藻土床，并在减压下浓缩有机层。通过combiflash柱层析纯化粗反应混合物以提供白色固体形式的3-[4-[4-(2-氰乙基氨基)-1-哌啶基]苯基]丙酸叔丁酯6-6(6.5g，17.27mmol，收率75.12％，纯度95％)。LCMS(ES+)＝358.0[M+H]+。
步骤5：3-(4-(4-(N-(2-氰乙基)氰胺基)哌啶-1-基)苯基)丙酸叔丁酯(6-7)的制备：向3-[4-[4-(2-氰基乙基氨基)-1-哌啶基]苯基]丙酸叔丁酯6-6(2.3g，6.43mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加溴化氰(2.73g，25.74mmol，1.35mL)和无水醋酸钠(1.06g，12.87mmol，689.92uL)，并且在25℃下搅拌反应混合物16小时。初始原料消耗完成后，减压浓缩反应混合物。将粗残留物溶解在水中，并使用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过combiflash柱层析纯化粗反应混合物以提供白色固体形式的3-[4-[4-[氰基(2-氰乙基)氨基]-1-哌啶基]苯基]丙酸叔丁酯6-7(1.5g，3.53mmol，收率54.86％，纯度90％)。LCMS(ES+)＝383.1[M+H]+。
步骤6：3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙酸(化合物6)的制备：将盐酸(12M，653.60uL)加入3-[4-[4-[氰基(2-氰乙基)氨基]-1-哌啶基]苯基]丙酸叔丁酯6-7(510.20mg，1.31mmol)中，并将反应混合物在100℃下搅拌2小时。初始原料消耗完成后，浓缩反应混合物。通过Prep.HPLC纯化粗反应混合物，以提供浅棕色固体形式的3-[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-1-哌啶基]苯基]丙酸(化合物6，0.035g，96.27umol，收率7.36％，纯度95％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(s,1H),7.06-7.04(d,J＝8Hz,2H),6.87-6.85(d,J＝8Hz,2H),4.22-4.19(m,1H),3.72-3.69(m,2H),3.31-3.27(m,2H),2.72-2.65(m,4H),2.47-2.43(m,4H),1.83-1.75(m,2H),1.63-1.60(m,2H)。LC-MS:(ES+)＝345.9[M+H]+。
方案12：1-(2-氧代-6-(哌啶-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物7)的合成
Figure BDA0003220944060003591
步骤1：6-碘-2-甲氧基吡啶-3-胺(7-2)的制备：向化合物2-甲氧基吡啶-3-胺7-1(12.5g，100.69mmol)在DMF(160mL)中的搅拌溶液中添加NIS(30.58g，135.94mmol)在DMF(160mL)中的溶液，并将反应物在0℃下搅拌2.5小时。添加额外的NIS(30.58g，135.94mmol)在DMF(160mL)中的溶液，并将反应物在0℃下搅拌10小时。初始原料消耗完成后，加入饱和硫代硫酸钠并将反应物在室温下搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将粗混合物用柱色谱纯化，以获得固体形式的6-碘-2-甲氧基-吡啶-3-胺7-2(2g，8.00mmol，收率7.94％)。LC-MS(ES+)＝251.0(M+H)+。
步骤2：5-氨基-6-甲氧基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁基酯(7-3)的制备：向化合物6-碘-2-甲氧基-吡啶-3-胺7-2(3.5g，14.00mmol，1.03mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(4.76g,15.40mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(15mL)的搅拌溶液中加入碳酸钠(3.26g，30.80mmol，1.29mL)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。随后，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷的络合物(228.63mg，279.96umol)，并将混合物再次脱气10分钟。使反应混合物在100℃下加热16小时。使反应混合物达到室温，通过硅藻土过滤，粗品用乙酸乙酯萃取。使用盐水洗涤有机相，并使用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残留物(用16％EA/己烷洗脱)，以获得粘稠液体形式的4-(5-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(3g，9.82mmol，收率70.18％)。
步骤3：4-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7-4)的制备：在室温下，向4-(5-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(3g，8.84mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的搅拌溶液中添加湿的10％钯碳(3.00g，28.19mmol)，并在室温下在氢气球下搅拌反应混合物16小时。通过NMR以及LCMS监测反应进程。反应完成后，使反应混合物过滤通过硅藻土床，并在减压下浓缩收集的溶剂，以获得粗物质，将其通过Combiflash柱色谱纯化(使用高达20％EA/己烷洗脱)，以获得浅棕色固体形式的4-(5-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，7.48mmol，收率84.63％)。LCMS(ES+)＝308.4[M+H]+。
步骤4：4-(5-((2-氰乙基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7-5)的制备：向化合物4-(5-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，6.51mmol)在三乙胺(6.58g，65.06mmol，9.07mL)中的搅拌溶液中添加丙-2-烯腈(517.87mg，9.76mmol，642.52uL)和氧化铝(6.63g，65.06mmol)。使反应物加热至70℃持续2天，并使用LCMS和TLC监测。当TLC和LCM提示初始原料消耗时，将反应混合物浓缩并使用柱色谱法纯化，以获得灰白色固体形式的4-[5-(2-氰基乙基氨基)-6-甲氧基-2-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.06mmol，收率47.07％，纯度92％)。LC-MS(ES+)＝361.2[M+H]+。
步骤5：4-(5-(N-(2-氰乙基)氰胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7-6)的制备：将4-[5-(2-氰基乙基氨基)-6-甲氧基-2-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.72mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，添加乙酸钠(796.52mg，9.52mmol，520.60uL，纯度98％)，然后添加溴化氰(587.71mg，5.44mmol，290.95uL，纯度98％)。将反应混合物温度缓慢升至室温并在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，并且一旦TLC指示完成，将反应混合物浓缩。将所得化合物溶解在乙酸乙酯、5％柠檬酸溶液和盐水中。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗化合物，将其通过柱色谱法纯化，用己烷中的0至40％乙酸乙酯洗脱以提供灰白色固体形式的4-[5-[氰基(2-氰乙基)氨基]-6-甲氧基-2-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.800g，2.03mmol，收率74.81％，纯度98％)。LC-MS:(ES+)＝386.2[M+H]+。
步骤6：1-(2-氧代-6-(哌啶-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物7)的制备：在室温下向4-[5-[氰基(2-氰乙基)氨基]-6-甲氧基-2-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.300g，762.73umol)的搅拌溶液中添加36％w/w盐酸水溶液(6M，392.00uL)，将反应混合物在100℃下搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩反应混合物，以获得粗化合物，将其通过制备型HPLC纯化，以获得白色固体形式的1-[2-氧代-6-(4-哌啶基)-1H-吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(0.060g，203.47umol，收率26.68％，纯度98.45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),7.41-7.39(d,J＝8Hz,1H)6.03-6.01(d,J＝8Hz,1H),3.55-3.52(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.64-2.61(m,2H),2.49-2.46(m,3H),1.87(s,3H,)1.75-1.72(m,2H),1.46-1.43(m,2H)。LC-MS:(ES+)＝291.2[M+H]+。
方案13：1-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(化合物8)的合成
Figure BDA0003220944060003611
步骤1：4-[4-(2-氰基乙胺基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8-2)的制备：将4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，3.75mmol)在THF(5mL)、Na2CO3水溶液(0.1M，41.67mL)和丙烯腈(5mL)中的搅拌溶液在25℃下搅拌36小时，此时加入额外的试剂(Na2CO3水溶液和丙烯腈)以及THF(5mL)以溶解初始原料。将反应物继续再搅拌60小时。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。使用盐水洗涤有机相，并使用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(用85-90％EA/己烷洗脱)，以获得微红色粘稠液体状的4-[4-(2-氰乙基氨基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(680mg，2.13mmol，收率56.70％)。LC-MS(ES+)＝320.2[M+H]+。
步骤2：4-[4-[氰基(2-氰乙基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8-3)的制备：在溴化氰(1.86g，17.53mmol，919.36uL)和乙酸钠(898.89mg，10.96mmol，587.51uL)的冰冷乙醇溶液中分批添加4-[4-(2-氰基乙氨基)吡唑-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.38mmol)(溶解在乙醇中)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并用10％柠檬酸溶液洗涤残留物并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，最后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，所得残余物通过硅胶Combi-flash柱色谱纯化(用80％EA/己烷洗脱)，以获得褐色粘稠液体形式的4-[4-[氰基(2-氰乙基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.48mmol，收率79.49％)。LC-MS(ES+)＝345.4[M+H]+。
步骤3：1-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(化合物8)的制备：向在圆底烧瓶中的4-[4-[氰基(2-氰乙基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.51g，4.38mmol)添加HCL(6M，4.38mL)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时(通过LC监测)。然后真空蒸发反应混合物以提供粗物质，将其溶解在30％MeOH/DCM中，用饱和NaHCO3溶液中和(pH～7)，并用30％MeOH/DCM萃取。使用盐水洗涤有机相，并使用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂提供褐色固体形式的1-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(640mg，2.14mmol，收率48.89％，纯度88.16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(brs,1H,D2O可交换的),7.91(s,1H),7.58(s,1H),4.16-4.11(m,1H),3.74(t,J＝6.8Hz,2H),3.02(d,J＝12.2Hz,2H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H),2.58-2.55(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.78-1.68(m,2H)。LCMS(ES+)＝264.2[M+H]+。
方案14：1-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基]-二氢-嘧啶-2,4-二酮(化合物9)的合成
Figure BDA0003220944060003631
步骤1：{1-[4-(2-氰基-乙氨基)-苯基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(9-2)的制备：将N-[1-(4-氨基苯基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯1(2.5g，8.58mmol)、丙-2-烯腈(682.89mg，12.87mmol，847.25uL)和碱性氧化铝(8.6g，8.58mmol)的混合物在室温下搅拌24小时。将固体混合物用乙酸乙酯洗涤并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以提供粗品，其通过柱色谱纯化以提供淡红色固体形式的N-[1-[4-(2-氰乙基氨基)苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.32mmol，收率27.07％)。LC MS:ES+345.3。
步骤2：(1-{4-[氰基-(2-氰基-乙基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(9-3)的制备：在0℃下向溴化氰(492.01mg，4.65mmol，243.57uL)和乙酸钠(381.04mg，4.65mmol，249.04uL)的干燥乙醇(15mL)溶液中分批加入N-[1-[4-(2-氰基乙基氨基)苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯2(800mg，2.32mmol)，并将反应混合物在氩气下于室温搅拌24小时。减压除去溶剂，将所得固体溶解在乙酸乙酯中，用10％柠檬酸和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在减压下除去过量溶剂以提供粗物质，将其通过combiflash色谱法纯化以提供棕色固体形式的N-[1-[4-[氰基(2-氰乙基)氨基]苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.08mmol，收率46.62％)。LC MS:ES+370.0。
步骤3：1-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基]-二氢-嘧啶-2,4-二酮(化合物9)的制备：将N-[1-[4-[氰基(2-氰乙基)氨基]苯基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(400mg，1.08mmol)在水(4mL)和浓HCl(4mL)(1:1)中的搅拌溶液回流4小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。所得材料用饱和NaHCO3水溶液中和并用10％甲醇/DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩并用戊烷洗涤，得到灰色固体形式的1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(220mg，762.98umol，收率70.47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(br,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.88Hz,2H),3.68(t,J＝6.64Hz,2H),3.61-3.58(m,2H),2.74-2.63(m,5H),1.77-1.74(m,2H),1.33-1.26(m,2H)；LC MS:ES+289.2。
方案15：1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-二氢-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(化合物10)的合成
Figure BDA0003220944060003641
步骤1：4-[4-(2-乙氧基羧基-乙基氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10-2)的制备：将4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g，28.84mmol)、DBU乳酸(5.59g，23.07mmol)(离子液体)和丙烯酸乙酯2(4.33g，43.26mmol，4.69mL)的混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，使用(5-10％乙酸乙酯-己烷)快速色谱纯化，以获得粘性液体形式的4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.5g，22.52mmol，收率78.07％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.77(d,J＝8.84Hz,2H),6.50(d,J＝8.68Hz,2H),5.18-5.16(m,1H),4.06(q,J＝14.48,7.32Hz,2H),3.42(br s,4H),3.22-3.20(m,2H),2.84(br s,4H),2.51-2.50(m,2H),1.41(s,9H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：4-{4-[氰基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10-3)的制备：向4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.5g，22.52mmol)在苯(5mL)中的搅拌溶液中，同时加入溴化氰(2.86g，27.02mmol，1.42mL)和碳酸氢钠(2.84g，33.78mmol，1.31mL)并将反应在室温下搅拌3小时。使用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物。有机相用水洗涤、分离、用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(使用0％-20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残留物以提供半固体形式的4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.5g，21.12mmol，收率93.79％)。LCMS:ES+403.5。
步骤3：4-{4-[1-(2-乙氧基羰基-乙基)-脲基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10-4)的制备：将4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.5g，21.12mmol)、三氯化铟(1.40g，6.34mmol)和(1Z)-乙醛肟(3.74g，63.36mmol)在甲苯(5mL)中的溶液回流1小时。滤出所得沉淀并用甲苯/***洗涤，得到4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.5g，20.21mmol，收率95.72％)为灰白色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:ES+421.5。
步骤4：4-[4-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10-5)的制备：向4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8g，19.02mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液加热至60℃，加入Titron B 40％的MeOH(28.54mmol)溶液。反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。然后蒸发反应混合物并通过柱色谱纯化粗残余物以提供灰白色固体状的4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g，16.02mmol，收率84.23％)。LC MS:ES+375.2。
步骤5：1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-二氢-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(化合物10)的制备：在0℃下向4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12g，32.05mmol)中加入4M二噁烷-HCl(20mL)，然后将反应物在室温下搅拌4小时。在真空下除去挥发物以提供呈白色固体的1-(4-哌嗪-1-基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮(9.52g，34.70mmol，收率108.29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.26(br s,2H),7.20(d,J＝8.88Hz,2H),7.00(d,J＝8.92Hz,2H),3.70(t,J＝6.64Hz,2H),3.39-3.34(m,4H),3.25-3.15(br,4H),2.68(t,J＝6.66Hz,2H)；LC MS:ES+275.2。
方案16：1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(化合物11)的合成
Figure BDA0003220944060003661
Figure BDA0003220944060003671
步骤1：4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(11-2)的制备：将4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(16g，57.89mmol)、DBU乳酸(10.28g，34.74mmol)(离子液体)和丙烯酸乙酯2(7.53g，75.26mmol，8.02mL)的混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并使用EtOAc和水稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，使用(5-10％EtOAc-己烷)快速色谱纯化，以获得粘性黄色液体形式的4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.5g，33.20mmol，收率57.35％)。LCMS:ES+377.2。
步骤2：4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(11-3)的制备：向4-[4-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(15g，39.84mmol)在苯(100mL)中的搅拌溶液中，同时添加溴化氰(6.75g，63.75mmol，3.34mL)和碳酸氢钠(5.36g，63.75mmol，2.48mL)，并将反应物在室温下搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用(0％-20％)乙酸乙酯/己烷的柱色谱法纯化粗残余物以提供半固体形式的4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.5g，31.13mmol，收率78.14％)。LCMS:ES+402.2。
步骤3：4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(11-4)的制备：将4-[4-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.5g，31.13mmol)、三氯化铟(2.07g，9.34mmol)和(1Z)-乙醛肟(5.52g，93.40mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液回流1小时，然后真空泵浓缩并用戊烷洗涤，得到粘性液体形式的4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g，28.60mmol，收率91.88％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:ES+420.6。
步骤4：4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(11-5)的制备：将4-[4-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g，28.60mmol)在乙腈(120mL)中的搅拌溶液在60℃下加热，并添加Titron B 40％的甲醇溶液(17.94g，42.91mmol，19.50mL，40％纯度)。在相同温度下搅拌反应物15分钟。蒸发反应混合物并通过柱色谱纯化粗残余物以提供白色固体形式的4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g，21.42mmol，收率74.89％)。LCMS:ES+374.5。
步骤5：1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(化合物11)的制备：在0℃下向4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯6(13.50g，36.15mmol)在二噁烷(40mL)中的搅拌悬浮液中加入4M二噁烷-HCl(50mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空下除去挥发物以提供呈白色固体形式的1-[4-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮；盐酸盐(11.1g，35.53mmol，收率98.28％，纯度99.16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.99(br s,1H),8.87(br s,1H),7.30-7.22(m,4H),3.76(t,J＝6.58Hz,2H),3.38-3.31(m,2H),3.05-2.91(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.69(t,J＝6.58Hz,2H),1.94-1.80(m,4H)；LC MS:ES+274.4。
方案17：1-(3-哌啶-4-基-苯基)-二氢-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(化合物12)的合成
Figure BDA0003220944060003681
Figure BDA0003220944060003691
步骤1：4-(3-硝基-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(12-3)的制备：将1-溴-3-硝基-苯1(20g，99.01mmol，87.18uL)、碳酸钠(31.48g，297.02mmol，12.44mL)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯2(27.55g，89.11mmol)在二噁烷(200mL)和水(50mL)的搅拌溶液用氩气吹扫20分钟，然后加入三叔丁基鏻鎓四氟硼酸盐(5.74g，19.80mmol)和Pd2(dba)3(9.07g，9.90mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌14小时，然后冷却并减压浓缩，得到粗产物。然后通过快速色谱法使用0％-10％乙酸乙酯-己烷纯化粗产物以提供浅黄色固体形式的4-(3-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(29g，95.29mmol，收率96.24％)。
步骤2：4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12-4)的制备：将4-(3-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯3(15g，49.29mmol)在乙醇(400mL)中的搅拌悬浮液用氮气脱气。加入钯(10％碳载，487型，干燥(5.25g，4.93mmol，纯度10％))，并将反应混合物在氢气氛(40psi)下在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液浓缩以提供呈白色固体状的4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g，43.42mmol，收率88.10％)。LC MS:ES+277.4。
步骤3：4-[3-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(12-5)的制备：在DBU-乳酸离子液体(5.26g，21.71mmol)存在下，在80℃下，加热4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g，43.42mmol)和丙-2-烯酸乙酯(6.52g，65.13mmol，7.06mL)的混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗残余物以提供粘性的4-[3-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g，31.87mmol，收率73.41％)。LC MS:ES+377.4。
步骤4：4-[3-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12-6)的制备：向4-[3-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16g，42.50mmol)在苯(40mL)中的搅拌溶液中，同时添加溴化氰(5.40g，51.00mmol，2.67mL)和碳酸氢钠(5.36g，63.75mmol，2.48mL)，并将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用水(2X15mL)洗涤，分离，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗残余物以提供4-[3-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16g，39.85mmol，收率93.77％)。LC MS:ES+402.3。
步骤5：4-[3-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12-7)的制备：将4-[3-[氰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16g，39.85mmol)、三氯化铟(2.64g，11.96mmol)和(1Z)-乙醛肟(7.06g，119.55mmol)在甲苯(25mL)中的溶液回流1小时。将所得沉淀物过滤并用甲苯/***洗涤数次以获得粗4-[3-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(15g，35.76mmol，收率89.72％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC MS:ES+420.2。
步骤6：4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12-8)的制备：将4-[3-[氨基甲酰基-(3-乙氧基-3-氧代-丙基)氨基]苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16g，38.14mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌溶液在60℃下加热，随后添加Titron B[40％在MeOH中，57.21mmol]在乙腈(10mL)中的溶液。将溶液在相同温度下搅拌10分钟。蒸发反应混合物并通过柱色谱纯化粗残余物以提供4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g，32.13mmol，收率84.25％)。1H NMR(400MHZ,d6-DMS):δ10.32(s,1H)；7.30(t,1H,J＝7.8Hz)；7.21(br s,1H)；7.16(d,1H,J＝8.04Hz)；7.11(d,1H,J＝7.6Hz)；4.08-4.05(m,2H)；3.77(t,2H,J＝6.6Hz)；2.79(br s,2H)；2.69(t,3H,J＝6.72Hz)；1.75(d,2H,J＝12.28Hz)；1.53-1.52(m,2H)；1.41(s,9H)；LC MS:ES+374.2。
步骤7：1-(3-哌啶-4-基-苯基)-二氢-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(化合物12)的制备：在0℃下向固体4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g，32.13mmol)中加入4M二噁烷-HCl(25mL)，将反应物在室温下搅拌4小时。真空除去挥发物，粗物质用***(2X25 mL)洗涤并冻干，得到1-[3-(4-哌啶基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(9.7g，35.49mmol，收率110.44％)。1H NMR(400MHZ,d6-DMS):δ10.36(s,1H),8.95(br s,1H),8.77-8.75(br s,1H),7.35(t,1H,J＝8.16Hz),7.25-7.20(br m,2H),7.09(d,1H,J＝7.6Hz),3.78(t,2H,J＝6.64Hz),3.37(d,2H,J＝8.76Hz),3.02-2.93(m,2H),2.88-2.82(m,1H),2.71-2.68(m,2H),1.94-1.75(m,4H)；LC MS:ES+274.2。
方案18：1-(4-(哌啶-4-基)苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA(化合物13)的合成
Figure BDA0003220944060003711
步骤1：4-(4-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(13-2)的制备：将1-boc-4-(4-羧基苯基)哌啶(25.1g，79.7mmol)和无水THF(200mL)装入圆底烧瓶中，搅拌反应物并冷却至2℃。在约10分钟内通过滴液漏斗加入2M硼烷二甲硫醚络合物的THF溶液(87.6mL，175.3mmol)。将反应物升温至室温并搅拌过夜。然后，将反应物冷却至2℃并通过在约15分钟内逐滴加入H2O(50mL)而缓慢淬灭。添加2M Na2CO3水溶液(150mL)并使反应升温至室温并搅拌1小时。通过减压除去过量溶剂并向残余物中加入EtOAc(750mL)。加入125mL水并分离各层。有机相用1M柠檬酸水溶液(125mL)和盐水(2x125mL)洗涤，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩，得到浅橙色固体(25.1g)，将其通过Isco色谱法(330g硅胶，15-40μm)，在CH2Cl2中上样，并用0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到灰白色固体(收率92％)。
步骤2：4-(4-(溴甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(13-3)的制备：将4-[对-(羟甲基)苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(17.4g，59.7mmol)和三苯基膦(22.1g，83.6mmol)在CH2Cl2(260mL)中的溶液冷却至2℃，并分三批加入四溴化碳(28.0g，83.6mmol)。使反应升温至室温并在室温下搅拌2小时。减压除去过量溶剂，将所得残留物溶于CH2Cl2/甲苯，倾倒至硅胶垫(424g)上，用少量CH2Cl2冲洗，用15-20％EtOAc/己烷洗脱，得到灰白色固体(23.1g，收率109％)。
步骤3：4-(4-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13-4)的制备：将化合物13-3(33.0g，93.1mmol)、尿嘧啶(20.8g，186mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(660mL)的溶液搅拌并加热至70℃。添加K2CO3(26.0g，186mmol)，并将反应物在70℃下搅拌2小时。然后将反应物冷却至室温，并在2:1EtOAc/己烷(1.3L)和0.2M柠檬酸水溶液(1.9L)之间分配。将各层分离并用2:1EtOAc/己烷(600mL)反萃取水相(pH 2-3)。合并有机层并用H2O(1L+2x600mL)和盐水(600mL)洗涤，用Na2SO4干燥，倾析并在减压下浓缩以提供淡黄色琥珀色泡沫，36.0g，将其通过Isco色谱法(330g二氧化硅，40-63μm)纯化，在CH2Cl2中上样，并用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到灰白色泡沫(26.5g，收率74％)。
步骤4：1-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA(化合物13)的制备：向化合物13-4(7.02g，18.2mmol)在CH2Cl2(56mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(14mL，182mmol)并将反应物在室温下搅拌1小时。通过减压除去过量溶剂以提供浅色粘性油状物。向残留物中加入甲苯并再次通过减压除去挥发物。在添加EtOAc(28mL)前重复该操作并且剧烈搅拌以获得均匀溶液。在约10分钟内形成所得沉淀物，并且在室温下搅拌混悬液2小时。通过真空过滤收集固体，使用1:1己烷/EtOAc冲洗，并且在真空下干燥，以获得白色固体(6.17g，收率85％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(s,1H),7.25–7.14(m,4H),4.58(s,2H),4.24(d,J＝13.3Hz,2H),3.33(t,J＝6.8Hz,2H),2.88–2.71(m,2H),2.69–2.57(m,3H),1.81(d,J＝13.1Hz,2H),1.67–1.53(m,3H)。
方案19：1-(4-(哌啶-4-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA(化合物14)的合成
Figure BDA0003220944060003731
步骤1：4-(4-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14-2)的制备：将化合物14-1(19.0g，49.3mmol)溶解于无水THF(190mL)中，搅拌反应物并冷却至2℃。通过滴液漏斗在大约15分钟内加入L-Selectride的THF溶液(1M溶液，148mL，148mmol)。将反应物升温至室温并搅拌3小时。然后将反应物冷却至2℃，并通过逐滴添加H2O(95mL)和1M柠檬酸水溶液(150mL)使pH为2-3进行淬灭。用2:1己烷/EtOAc(760mL)分配反应物，并分离各层。使用H2O(380mL x2)和盐水(300mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，倾析并在减压条件下浓缩，得到一种淡稠的油状物，该油状物通过Isco色谱法(330g硅胶，40-63μm)纯化，在CH2Cl2中上样，并用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体(13.2g，收率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.54(s,1H),8.29(s,1H),7.37–7.00(m,4H),4.47(s,2H),3.27(t,J＝6.8Hz,6H),2.98(q,J＝12.0Hz,2H),2.81(tt,J＝12.1,3.7Hz,1H),2.52(s,9H),1.91(d,J＝13.8Hz,2H),1.74(qd,J＝13.2,4.0Hz,2H)。
步骤2：1-(4-(哌啶-4-基)苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA(化合物14)的制备：向化合物14-2(13.1g，33.8mmol)在CH2Cl2(105mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(26mL，338mmol)，并在室温下搅拌反应2小时。在减压下去除挥发物，以提供浅色粘性油状物。添加甲苯，并在减压下再次去除挥发物。在添加EtOAc(52mL)之前重复该操作并且剧烈搅拌以获得均匀溶液。用己烷(5mL)和乙酸乙酯(13mL)稀释在几分钟内形成的沉淀物。在室温下搅拌混悬液1.5小时，通过真空过滤收集所得固体，用1:1EtOAc/己烷冲洗，并在高真空下干燥，以获得白色固体(10.5g，收率77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.54(s,1H),8.29(s,1H),7.29–6.99(m,4H),4.47(s,2H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.98(q,J＝12.0Hz,2H),2.81(tt,J＝12.1,3.7Hz,1H),2.53(d,J＝6.8Hz,2H),1.91(d,J＝13.8Hz,2H),1.74(qd,J＝13.2,4.0Hz,2H)。
方案20：1-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA(化合物15)的合成
Figure BDA0003220944060003741
Figure BDA0003220944060003751
步骤1：(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苯基)硼酸(15-2)的制备：将1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶(10.0g，28.8mmol)溶解于无水THF(100mL)中，搅拌反应物并冷却至约-78℃。以将反应物温度保持在-70℃以下的速率添加在己烷(15.0mL，37.4mmol)中的n-BuLi(2.5M)。然后在约-78℃下搅拌反应1小时，LCMS显示初始原料完全消耗。然后以将反应温度保持在-60℃以下的速率添加硼酸三甲酯(4.8mL，43.2mmol)，并在约-78℃下搅拌反应物2小时，此时LCMS显示90％转化率。缓慢添加水(20mL)，并用冰水浴冷却混合物。缓慢添加饱和NH4Cl水溶液(250mL)，然后将反应升温至室温并搅拌90分钟。添加EtOAc(300mL)并分离各层。用饱和NH4Cl水溶液(200mL)、H2O(150mL)和盐水(200mL)洗涤有机相，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并在高真空下干燥，以提供灰白色固体(9.09g，收率103％)。LCMS显示M+Na＝328和纯度78％。
步骤2：4-(4-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(15-3)的制备：向圆底烧瓶中加入化合物15-3(7.98g，37.6mmol)、化合物15-2(18.6g，74％，45.1mmol)和乙酸乙酯(160mL)。搅拌反应物并添加三乙胺(13.1mL，94.0mmol)，然后添加一水合醋酸铜(11.3g，56.4mmol)，以提供深绿色混合物。然后在室温下在空气中搅拌物反应过夜，此时HPLC显示化合物15-3的转化率为76％，因此添加额外部分的化合物15-2(4.28g，40％，5.61mmol)，并剧烈搅拌反应物过夜，此时HPLC显示83％的转化率。用EtOAc(400mL)稀释反应物，加入5％柠檬酸水溶液(240mL)，分离各层。用饱和NH4Cl(200mL)、H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机相，Na2SO4干燥，倾析，并在减压下浓缩，以提供棕色粘性油状物(32.5g)，该油状物通过Isco色谱(330g硅胶，40-63μm)纯化，在CH2Cl2中上样，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到浅棕色泡沫状固体(11.7g，收率66％)。HPLC显示纯度90％。
步骤3：1-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA(化合物15)的制备：向化合物15-4(11.7g，24.8mmol)在CH2Cl2(70mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(35mL)，并在室温下搅拌反应2小时。在减压下除去挥发物，得到棕色粘性油状物。通过与甲苯的共沸物去除多余的TFA，得到棕色油状固体，并用EtOAc(117mL)研磨。将所得混悬液搅拌1小时，并通过真空过滤收集所得固体，用EtOAc洗涤，并在高真空下干燥，以获得浅棕色固体(7.74g，收率81％)。LCMS显示M+1＝272。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.35(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.26(m,3H),5.65(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),3.38(d,J＝12.4Hz,2H),3.00(q,J＝11.7Hz,2H),2.90(tt,J＝12.1,3.6Hz,1H),1.95(d,J＝14.3Hz,2H),1.78(qd,J＝13.1,4.0Hz,2H)。
方案21：1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA(化合物16)的合成
Figure BDA0003220944060003761
步骤1a：2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(16-2)的制备：将Boc酸酐(77.7g，0.356mol)溶解在THF(360mL)中，用氩气冲洗混悬液并搅拌。添加尿嘧啶(20.0g，0.178mol)，然后添加4-(二甲氨基)吡啶(2.20g，0.018mol)。在回流(68℃)下加热并搅拌混悬液。30分钟后，将反应物冷却至回流(64℃)以下，并添加另一部分boc酸酐(19.4g，0.089mol)。在回流下将反应物再搅拌90分钟。然后将反应物冷却至回流(52℃)以下，添加硅胶(20.0g)，然后添加甲醇(40mL)，并在回流(65℃)下搅拌反应物1小时。然后将反应物冷却至30℃以下，通过
Figure BDA0003220944060003771
垫过滤，用EtOAc冲洗，并在减压下浓缩。用EtOAc稀释，通过真空过滤收集固体，用EtOAc、2:1己烷/EtOAc洗涤，并在高真空下干燥，得到灰白色固体(收率52％)。注：通过纯化滤液可显著提高收率(通过色谱法纯化较小批次)。
步骤1b：(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(16-4)的制备：将1-Boc-4-(4-溴苯基)哌嗪(20.0g，57.4mmol)溶解于无水THF(200mL)中，搅拌反应物并冷却至-70℃。缓慢添加2.5M n-BuLi己烷溶液(27.6mL，68.9mmol)，并在-70和-65℃之间搅拌反应物2小时，此时LCMS显示初始原料完全消耗。然后添加硼酸三甲酯(9.0mL，80.4mmol)约5分钟，同时将温度保持在-70℃。然后在约-65℃下搅拌反应物1小时，并让其缓慢升温至室温过夜。然后将反应物冷却至2℃，缓慢添加H2O(40mL)，然后添加饱和NH4Cl水溶液(500mL)。然后将混合物加热至室温并搅拌90分钟。然后用EtOAc(600mL)稀释混合物并分离各层。用饱和NH4Cl水溶液(300mL)、H2O(300mL)和盐水(200mL)洗涤有机相。用EtOAc(300mL)反萃取水层，用盐水(100mL)洗涤有机提取物。将有机物合并，在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩，并在高真空下干燥，得到黄色固体(16.6g，收率94％)。LCMS显示M+1＝307。
步骤2：4-(4-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16-5)的制备：将化合物16-2(7.38g，34.8mmol)和化合物16-4(18.4g，87％，52.2mmol)溶解在乙酸乙酯(148mL)中，并搅拌混悬液。添加三乙胺(12.1mL，87.0mmol)，然后添加一水合醋酸铜(10.4g，52.2mmol)，并在室温下在空气中搅拌反应物过夜。然后用EtOAc(450mL)稀释反应物，并在H2O(150mL)和饱和NH4Cl(150mL)之间分配。分离各层，并用饱和NH4Cl(150mLx2)、H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤有机相。水相用CH2Cl2(200mL)反萃取，然后用10％NH4OH水溶液(200mL)和盐水(150mL)洗涤。MgSO4干燥合并的有机物，通过硅胶垫(200g)过滤，用1:1EtOAc/CH2Cl2洗脱，并在减压下浓缩以提供棕色浆液。用2:1己烷/EtOAc(50mL)研磨浆液，静置数小时，通过真空过滤收集固体，用2:1己烷/EtOAc洗涤，并在高真空下干燥，以获得灰白色固体(收率64％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.17(m,2H),7.01–6.91(m,2H),5.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.68–3.48(m,4H),3.18(t,J＝5.2Hz,4H),1.60(s,9H)。
步骤3：1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮TFA(化合物16)的制备：向化合物16-5(16.2g，34.3mmol)在CH2Cl2(97mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(49mL)，并在室温下搅拌反应2小时。在减压下去除挥发物，以获得棕色固体，该固体与甲苯一起研磨，并在旋转蒸发仪上蒸发以去除多余的TFA。添加EtOAc(50mL)并搅拌混合物2小时。通过真空过滤收集所得固体，用EtOAc冲洗，并在高真空下干燥，以提供棕褐色固体(14.9g，收率113％)。LCMS:M+1＝273。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(s,2H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.19(m,2H),7.18–6.91(m,2H),5.62(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),3.38(dd,J＝6.6,3.8Hz,4H),3.23(q,J＝5.8Hz,4H)。
方案22：4-(4-((2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物17)的合成
Figure BDA0003220944060003791
将4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.81mmol)、1H-吡咯-2,5-二酮(0.35g，3.62mmol)和Et2O-BF3(0.23mL，1.81mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物在20℃下搅拌15小时。将混合物浓缩以得到残余物。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，以提供作为固体的4-(4-((2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g，收率40％)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)374.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(br s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),4.44-4.34(m,2H),4.23(br s,2H),3.29(dd,J＝8.2,18.1Hz,1H),2.88-2.68(m,3H),2.63-2.51(m,1H),1.79(br d,J＝12.6Hz,2H),1.65-1.52(m,3H),1.49(s,9H)。
方案23：4-(3-((2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物18)的合成
Figure BDA0003220944060003792
将4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，5.43mmol)和1H-吡咯-2,5-二酮(0.53g，5.43mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。向溶液中添加三氟化硼***(0.31g，1.06mmol)。将溶液在50℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃，向上述溶液中添加H2O(50mL)并搅拌5分钟。分离两相，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，以提供作为白色固体的4-(3-((2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，收率24％)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)374.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(br s,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.52-6.44(m,2H),4.46-4.36(m,1H),3.31(dd,J＝8.3,18.0Hz,1H),2.86-2.70(m,3H),2.59(br s,1H),1.81(br d,J＝13.0Hz,2H),1.68-1.56(m,3H),1.49(s,9H)。
实施例2：代表性化合物的其他合成
方案24
Figure BDA0003220944060003801
方案25
Figure BDA0003220944060003811
步骤1：1-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮的制备：将γ-丁内酯(1.5eq.)和11ml 37％盐酸的溶液添加到(1eq.)4-(苄氧基)苯胺中。将混合物在100℃下加热过夜。在冷却至约50℃后，在剧烈搅拌下逐滴添加200ml 2N盐酸，通过过滤收集产物，并在50℃下真空干燥，以提供1-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮。
步骤2：3-苯甲酰基-1-(1-(4-(苄氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.8eq.)添加到三苯基膦(1.8eq.)在无水四氢呋喃(THF)中的冷(0℃)溶液中，并搅拌30分钟。添加N3-苯甲酰基-胸腺嘧啶(1.0eq.)和1-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(1.0eq.)的无水THF溶液，并在室温下搅拌8小时。使用二氯甲烷和水分离生成的残留物，以分离有机层。浓缩并使用快速柱色谱法纯化有机层，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-(苄氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
步骤3：3-苯甲酰基-1-(1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将3-苯甲酰基-1-(1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.0eq.)、10％Pd-C催化剂(0.1eq Pd)在EtOH(0.2M)中的混合物在H2下在室温和大气压下搅拌，直到氢的吸收停止。通过
Figure BDA0003220944060003822
过滤出催化剂后，蒸发滤液以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案26
Figure BDA0003220944060003821
步骤1：1-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将尿嘧啶(500mg，1.0eq.)、K2CO3(0.5eq.)和80％重量的炔丙基溴甲苯溶液(0.5mL，1eq.)溶解在DMF(20mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在减压下去除溶剂后，使用95:5的CH2Cl2-MeOH混合物通过硅胶柱快速色谱纯化粗产物，以提供1-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
步骤2：(2-(4-((4-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯的制备：将1-(2-丙炔-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.24mmol)、CuBr(0.15当量)、(2-(4-(叠氮甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和三乙胺(1eq.)在DMF(0.2M)中的混合物在100℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至rt，添加NH4Cl饱和溶液，并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速硅胶色谱、梯度己烷到乙酸乙酯进行纯化，以提供(2-(4-((4-((2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
方案27
Figure BDA0003220944060003831
方案28
Figure BDA0003220944060003832
步骤1：(S)-2-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸甲酯的制备：根据Tetrahedron 65(2009)8513–8523，在20℃下，将2-硝基苯基(E)-(3-乙氧基丙烯酰)氨基甲酸酯(1.3当量)添加到L-丙氨酸甲酯(1当量)和DBU(1当量)在DMF(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌20min。在真空中去除溶剂，并通过硅胶柱色谱法，使用乙酸乙酯/甲苯的线性梯度获得产物，以提供(E)-((3-乙氧基丙烯酰基)氨甲酰基)-L-丙氨酸甲酯。将H+形式的Dowex 50(2g/mmol)添加到(E)-((3-乙氧基丙烯酰)氨甲酰基)-L-丙氨酸甲酯在二噁烷(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物加热至90℃，持续3小时。过滤树脂并浓缩溶液以提供(S)-2-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸甲酯。
步骤2：(S)-2-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸甲酯的制备：向在THF(0.1M)中的(S)-2-(2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸甲酯(1eq.)中添加的4NHCl二噁烷溶液(1mL/mmol)。将所得浆液搅拌1天。蒸发溶剂并在Et2O中研磨残留物，以获得(S)-2-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸。
方案29
Figure BDA0003220944060003841
方案30
Figure BDA0003220944060003842
方案31
Figure BDA0003220944060003843
方案32
Figure BDA0003220944060003851
步骤1：(E)-N-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)氨甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的制备：在20℃下，将2-硝基苯基(E)-(3-乙氧基丙烯酰剂)氨基甲酸酯(1.3当量)添加到4-(苄氧基)-2-甲基苯胺(1当量)和DBU(1当量)在DMF(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌20min。在真空中去除溶剂，并通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯/甲苯线性梯度获得产物，以提供(E)-N-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)氨甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺。
步骤2：1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将H+形式的Dowex 50(2g/mmol)添加到(E)-N-((4-(苄氧基)-2-甲基苯基)氨甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺在二噁烷(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物在90℃下加热3h。过滤树脂并将溶液浓缩，以提供1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
步骤3：1-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将1-(4-(苄基氧基)-2-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.0eq.)、10％Pd-C催化剂(0.1eq Pd)在EtOH(0.2M)中的混合物在H2下在室温和大气压下搅拌，直到氢的吸收停止。通过
Figure BDA0003220944060003852
过滤掉催化剂后，将滤液蒸发，以提供1-(4-羟基-2-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案33
Figure BDA0003220944060003861
方案34
Figure BDA0003220944060003862
步骤1：(E)-N-(((1R,2R)-2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-环丙基)氨甲酰基)-3-乙氧基丙烯酰胺的制备：在20℃下，将2-硝基苯基(E)-(3-乙氧基丙烯酰基)氨基甲酸酯(1.3当量)添加到(1R,2R)-2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丙-1-胺(Tetrahedron,51(26),7193-206；1995)(1当量)和DBU(1当量)在DMF(10ml/mmol)的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌20min。在真空中去除溶剂，并通过硅胶柱层析，使用乙酸乙酯/甲苯线性梯度获得产物，以提供(E)-N-(((1R,2R)-2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丙基)氨甲酰基)-3-乙氧基丙烯酰胺。
步骤2：1-((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将H+形式的Dowex 50(2g/mmol)添加到(E)-N-((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丙基)氨甲酰基)-3-乙氧基丙烯酰胺在二噁烷(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物加热至90℃，持续3h。过滤树脂并浓缩溶液，以提供1-((1R,2R)-2-(羟基甲基)环丙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案35：5'-氨基-2',5'-二脱氧尿苷的合成：
Figure BDA0003220944060003871
将三苯基膦(1.2eq.)、叠氮化锂(3eq.)和四溴化碳(1.5g，1当量)依次添加到2’-脱氧尿苷(1.0当量)在干燥DMF(0.1M)中的溶液中，并在室温下剧烈搅拌该溶液，直到完成(16hr)，通过TLC(CHCl3:MeOH，15:1)监测。在通过旋转蒸发干燥后，通过硅胶色谱法(CHCl3:MeOH，15:1)纯化产物以产生5'-叠氮基-2',5'-二脱氧尿苷。根据the Journal of theAmerican Chemical Society,133(36),14452-14459；2011的参考文献，将5'-叠氮基-5'-脱氧尿苷混悬在无水甲醇(0.1M)中，并用N2吹扫。添加10％Pd/C(10mol％)后，鼓泡通入H2气体，并在室温下搅拌溶液，直到完成(3hr)，通过TLC(CHCl3:MeOH:乙酸1:1:1)监测。通过旋转蒸发过滤和干燥后，通过硅胶色谱(CHCl3:MeOH:乙酸1:1:1)纯化产物，得到产物5'-氨基-2',5'-二脱氧尿苷。
方案36
Figure BDA0003220944060003872
方案37
Figure BDA0003220944060003881
步骤1：(E)-2-(4-氯-3-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯的制备：在20℃下，将2-硝基苯基(E)-(3-乙氧基丙烯酰基)氨基甲酸酯(1.3当量)添加到2-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(PCT国际申请号2014074675，2014年05月15日)(1当量)和DBU(1当量)在DMF(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌20min。在真空中去除溶剂，并通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯/甲苯线性梯度获得产物，以提供(E)-2-(4-氯-3-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯。
步骤2：2-(4-氯-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸的制备：将H+形式的Dowex 50(2g/mmol)添加到(E)-2-(4-氯-3-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯在二噁烷(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物加热至90℃，持续3h。过滤树脂并浓缩溶液，以提供2-(4-氯-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯。将2-(4-氯-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(1.0当量)混悬在盐酸水溶液(10当量)中。将反应混合物在回流下搅拌18h。将混合物冷却至0℃，并用饱和磷酸钠水溶液(NaH2PO4)淬灭。使用氢氧化钠水溶液和盐酸将pH值调节至1-2。混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以提供2-(4-氯-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸。
方案38
Figure BDA0003220944060003891
方案39
Figure BDA0003220944060003892
步骤1：(S,E)-3-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在20℃下，将2-硝基苯基(E)-(3-乙氧基丙烯酰基)氨基甲酸酯(1.3当量)添加到(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(PCT国际申请号2011160020，2011年12月22日)(1当量)和DBU(1当量)在DMF(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌20min。在真空中去除溶剂，并通过硅胶柱层析，使用乙酸乙酯/甲苯线性梯度获得产物，以提供(S,E)-3-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：(S)-1-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将H+形式的Dowex50(2g/mmol)添加到(S,E)-3-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在二噁烷(10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物加热至90℃，持续3h。过滤树脂并浓缩溶液，以提供(S)-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将(S)-3-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(0.2M)中，然后添加TFA(20当量)，并将反应物搅拌30min。将溶液浓缩，以提供(S)-1-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案40
Figure BDA0003220944060003901
方案41
Figure BDA0003220944060003902
步骤1：1-((1R,2R,4S,5S)-4-(((叔丁基二氧基硅基)氧基)甲基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将2,4双((三甲基硅基)氧基)嘧啶和(2R,3S)-2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基甲基磺酸酯的溶液溶解在乙腈中，并冷却至-40℃。缓慢添加Et2AlCl(1.0当量)，并使反应物升温至0℃，持续2h。然后通过依次添加甲醇(50当量)和浓HCl(50当量)淬灭反应，并使反应物升温至室温。反应用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，并用快速色谱法纯化，以提供1-((1R,2R,4S,5S)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。参见(Nucleosides&Nucleotides,13(10),2321-8；1994)。
步骤2：1-((1R,2R,4S,5S)-4-(羟基甲基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将四正丁基氟化铵(在THF中1.1M；1.1eq.)添加到已冷却至5℃的4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.0eq.)在THF(2.0M)的溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。回收有机相，用水冲洗，用硫酸镁干燥并蒸发，以提供1-((1R,2R,4S,5S)-4-(羟基甲基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案42
Figure BDA0003220944060003911
方案43
Figure BDA0003220944060003921
步骤1：2-(叔丁基二苯基硅氧基)-甲基-5-乙酰氧基-l,3-氧硫杂环戊烷的制备：根据实例程序美国5700937，1997年12月23日：将(2S)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基乙酸酯(JOC,1991,56,6503)(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，并在室温下一次性添加2,4-双((三甲基硅基)氧基)嘧啶(1.2当量)。在室温下搅拌混合物10分钟，然后逐滴添加SnCl4溶液(1.0当量)。反应完成后，浓缩溶液，并对残留物进行快速色谱分析(首先使用纯EtOAc，然后使用在EtOAc中的20％乙醇)，以获得1-((2S,5R)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
步骤2：1-((2S,5R)-2-(羟基甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将1-((2S,5R)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)溶解在THF(0.2M)中，并且在室温下向其中逐滴添加n-Bu4NF溶液(在THF中的1.0M溶液，1.2当量)。将混合物搅拌1小时并在真空下浓缩。用乙醇/25-三乙胺(2ml/1ml)溶解残余物，并进行快速色谱分析(首先用EtOAc，然后用在EtOAc中的20％乙醇)，以获得1-((2S,5R)-2-(羟基甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案44
Figure BDA0003220944060003931
方案45
Figure BDA0003220944060003932
步骤1：(E)-N-(((1r,3r)-3-((苄氧基)甲基)环丁基)氨甲酰基)-3-乙氧基丙烯酰胺的制备：在20℃下，将2-硝基苯基(E)-(3-乙氧基丙烯酰基)氨基甲酸酯(1.3当量)添加到(1r,3r)-3-((苄氧基)甲基)环丁-1-胺(PCT国际申请号2005019221，2005年03月03日)(1当量)和DBU(1当量)在DMF(10ml/mmol)的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌20min。在真空中去除溶剂，并通过硅胶柱层析，使用乙酸乙酯/甲苯线性梯度获得产物，以提供(1r,3r)-3-((苄氧基)甲基)环丁-1-胺。
步骤2：1-((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将H+形式的Dowex 50(2g/mmol)添加到(1r,3r)-3-((苄氧基)甲基)-环丁-1-胺在二噁烷(10ml/mmol)的溶液中。将反应混合物加热至90℃，持续3h。过滤树脂并浓缩溶液，以提供1-((1r,3r)-3-((苄氧基)甲基)-环丁基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。将1-((1r,3r)-3-((苄氧基)甲基)环丁基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮混悬在无水乙醇(0.1M)中，并用N2吹扫。添加10％Pd/C(10mol％)后，通过鼓泡通入H2气体，并在室温下搅拌溶液直至完成。过滤和通过旋转蒸发干燥后，产品通过硅胶色谱纯化，得到产品1-((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案46
Figure BDA0003220944060003941
方案47
Figure BDA0003220944060003951
步骤1：(E)-4-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：在20℃下，将2-硝基苯基(E)-(3-乙氧基丙烯酰基)氨基甲酸酯(1.3当量)添加到4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(PCT申请号2015078374，2015年06月04日)(1当量)和DBU(1当量)在DMF(10ml/mmol)的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌20min。在真空中去除溶剂，并通过硅胶柱层析，使用乙酸乙酯/甲苯线性梯度获得产物，以提供(E)-4-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)哌啶-1羧酸叔丁酯。
步骤2：1-(哌啶-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将H+形式的Dowex 50(2g/mmol)添加到(E)-4-(3-(3-乙氧基丙烯酰基)脲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在二噁烷(10ml/mmol)的溶液中。将反应混合物加热至90℃，持续3h。过滤树脂并浓缩溶液，以提供4-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将4-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(0.2M)中，然后添加TFA(20当量)，将反应物搅拌30min。浓缩溶液以提供1-(哌啶-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案48
Figure BDA0003220944060003952
Figure BDA0003220944060003961
方案49
Figure BDA0003220944060003962
步骤1：((1S,2S)-2-((甲氧基羰基)氧基)环戊-3-烯-1-基)甲基碳酸甲酯的制备：根据the Journal of Medicinal Chemistry,50(24),6032-6038；2007的文章，在0℃下，将吡啶(0.1M)和DMAP(0.1当量)添加到(1S,5S)-5-(羟甲基)环戊-2-烯-1-醇在无水CHCl3(0.1M)中的溶液(2.00g，17.5mmol)中。使用滴液漏斗在0℃下缓慢添加吡啶(10mL)中的氯甲酸甲酯(10当量)。搅拌1小时后，用CHCl3稀释反应混合物，并用盐水溶液洗涤。水相用CHCl3萃取。收集有机相，用无水MgSO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯：己烷)(1:6，v/v)纯化残余物，以获得((1S,2S)-2-((甲氧基羰基)氧基)环戊-3-烯-1-基)甲基碳酸甲酯。
步骤2：((1S,4R)-4-(3-苯甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)环戊-2-烯-1-基)甲基碳酸甲酯的制备：在环境温度下，在氩气下，将亚磷酸三异丙酯(4当量)添加到在无水THF(0.1M)中的Pd(OAc)2(1.0当量)溶液中。搅拌5分钟后，在环境温度下添加n-BuLi(2当量)。将所得混合物搅拌5分钟以获得四(亚磷酸三异丙酯)钯-(0)催化剂。在环境温度下通过套管将原位制备的Pd(0)催化剂添加到((1S,2S)-2-((甲氧基羰基)氧基)环戊-3-烯-1-基)甲基碳酸甲酯(1.0当量)在无水二甲基亚砜(7.0mL)的溶液中。接着，将3-苯甲酰基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)在无水THF(3.0mL)中的溶液添加到反应混合物中。搅拌12h后，用CHCl3(15mL)稀释反应混合物，并用盐水溶液(20mL x3)洗涤。用CHCl3(20mL x2)萃取水相。收集有机相，用无水MgSO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(乙酸乙酯：己烷)，以提供((1S,4R)-4-(3-苯甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)环戊-2-烯-1-基)甲基碳酸甲酯。
步骤3：1-((1R,4S)-4-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：将((1S,4R)-4-(3-苯甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)环戊-2-烯-1-基)甲基碳酸甲酯添加到0.50N碳酸钾水溶液(5.0mL)中，并在室温下搅拌24h。用干冰将反应混合物中和至pH 7-8。通过旋转蒸发除去溶剂后，用甲醇(10mL)稀释残留物。向溶液中添加硅胶(2.0g)，并在减压下干燥所得混悬液，以提供1-((1R,4S)-4-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案50
Figure BDA0003220944060003971
Figure BDA0003220944060003981
方案53至60显示了用于官能化化学中间体以使其随后与基团反应以完成降解决定子-接头部分的合成的化学。
方案51：1-(1-(4-氨基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯甲酰基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060003982
步骤1：在反应容器中装入3-苯甲酰基-1-(1-(4-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)、二苯甲酮亚胺(1.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1mol％)、BINAP(3mol％)和叔丁醇钠，并通过在氮气和真空之间循环3次进行吹扫。添加甲苯，并在80℃下加热反应18小时。添加乙酸乙酯，并通过
Figure BDA0003220944060003983
塞过滤分离固体。滤液浓缩，残余物通过色谱法纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
步骤2：在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)并溶解在MeOH中。添加盐酸羟胺(1.8当量)和醋酸钠(2.4当量)，并在环境温度下将反应物混合1小时。通过添加0.1M NaOH水溶液使反应淬灭并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残留物通过硅胶色谱法进行纯化，以提供1-(1-(4-氨基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯甲酰基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，参见，PCT申请号2015002230，2015年01月08日。
方案52：3-苯甲酰基-1-(1-(4-乙炔基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060003991
步骤1：在反应容器中填装双(三苯基膦)氯化钯(II)(2mol％)、碘化亚铜(I)(4mol％)和3-苯甲酰基-1-(1-(4-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)。将反应气氛在氮气和真空之间循环3次，然后添加三乙胺(1.55当量)和三甲基硅基乙炔(1.25当量)，并将反应物混合24小时。当消耗完初始原料时，用乙酸乙酯稀释反应，并通过
Figure BDA0003220944060003993
塞过滤。滤液浓缩，残留物用硅胶色谱法纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。(Org.Lett.2014,16(24),6302)。
步骤2：在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-((三甲基硅基)乙炔基)-苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)、碳酸钾(4当量)和MeOH。反应在环境温度下混合8小时，然后浓缩。用水和乙酸乙酯稀释残留物。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残留物通过硅胶色谱法进行纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-乙炔基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案53：3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060003992
在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)和丙酮(0.25M)。依次向该溶液中添加碳酸钾(4当量)和炔丙基溴(1.2当量)。反应物回流过夜，冷却至环境温度，通过介质玻璃料过滤，然后浓缩。粗残留物通过硅胶色谱法进行纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，参见，J.Med.Chem.2013,56(7),2828。
方案54：4-(3-(3-苯甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成：
Figure BDA0003220944060004001
在直火烘干的反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)，并且气氛在氮气和真空之间循环三次。添加***并将溶液冷却至-78℃。逐滴添加叔丁基锂(2当量)，反应混合15min，然后在溶液中鼓泡通入二氧化碳气体15min。将反应加热至环境温度，使多余的二氧化碳气体从溶液中缓慢析出。将反应用1M NaOH水溶液淬灭，并用***(2x)洗涤。将水层的pH值调整为3，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并用甲苯(3x)浓缩至干燥，以提供4-(3-(3-苯甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸。
方案55：3-苯甲酰基-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004002
在反应容器中填装4-(3-(3苯甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸(1当量)、THF，并冷却至0℃。添加三乙胺(1.1当量)和氯甲酸异丁酯(1.1当量)，并在环境温度下混合反应物1小时。将反应物通过介质玻璃料过滤并冷却至0℃。向混合酸酐溶液中添加硼氢化钠(2当量)的MeOH溶液。完全还原为相应的苯甲醇后，将反应物浓缩，然后用乙酸乙酯和10％HCl水溶液处理。分离各相并用乙酸乙酯(3x)萃取水溶液。用5％碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法进行纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案56：4-(3-(3-苯甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备：
Figure BDA0003220944060004011
在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)和二氧化锰(10当量)和DCM。将反应物在回流下加热过夜，然后冷却至环境温度，并过滤。滤液进行浓缩并通过硅胶色谱法纯化，以提供4-(3-(3-苯甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲醛。
方案57：3-苯甲酰基-1-(1-(4-(溴甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004012
在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)和DCM。将溶液冷却至0℃，然后添加N-溴代丁二酰亚胺(1.25当量)和三苯基膦(1.25当量)。将反应物混合3小时，然后浓缩。粗残留物通过硅胶色谱法进行纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-(溴甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，参见，J.Med.Chem.2015,58(3),1215。
方案58：1-(1-(4-(叠氮甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯甲酰基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004013
将叠氮化钠(3当量)添加到3-苯甲酰基-1-(1-(4-(溴甲基)-苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)在水和丙酮(1:3，0.25M)中的溶液中。将反应物在60℃下加热6小时。将反应物冷却至环境温度，通过旋转蒸发除去溶剂。水层用DCM(3x)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，粗残留物通过硅胶色谱纯化，以提供1-(1-(4-(叠氮甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯甲酰基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。参见，Angew.Chem.Int.Ed.2014,53(38),10155。
实施例3：接头安装的合成
方案59：3-苯甲酰基-1-(1-(4-((8-羟基辛基)氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004021
在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)和DMF(0.3M)，然后冷却至0℃。添加氢化钠(60％分散在矿物油中，1.1当量)，将反应物加热至环境温度并混合1小时。将反应物冷却至0℃，然后添加8-溴辛烷-1-醇(1.1当量)，并在环境温度下将反应物混合过夜。DMF通过旋转蒸发去除，残留物沉积在硅胶上，并通过硅胶色谱纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-((8-羟基辛基)氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案60：3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004022
在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)和DMF(0.3M)，然后冷却至0℃。添加氢化钠(60％分散在矿物油中，1.1当量)，将反应物加热至环境温度并混合1小时。将反应物冷却至0℃，然后添加2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(1.1当量)，并在环境温度下将反应物混合过夜。DMF通过旋转蒸发去除，残留物沉积在硅胶上，并通过硅胶色谱纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案61：3-苯甲酰基-1-(1-(4-((1-(3-羟基丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004031
在反应容器中填装聚合物负载的催化剂(Amberlyst A-21，1.23mmol/g；CuI，13％mol)。逐滴添加叠氮化物(在DCM中，0.5M)，然后添加3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)吡咯烷3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在DCM中，0.5M)的溶液。将混悬液在环境温度下混合12小时。将反应溶液通过玻璃烧结过滤器过滤，聚合物滤饼用DCM(2x)洗涤。将合并的滤液浓缩，残留物用硅胶色谱法纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-((1-(3-羟基丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。参见，Org.Lett.2006,8(8),1689。
方案62：3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-(2,4-二羟基-2-甲基丁氧基)乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004032
步骤1：3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
Figure BDA0003220944060004041
在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-羟基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)、碳酸钾(2当量)和DMF(0.5M)。添加2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.1当量)，将反应物在110℃下加热12小时。然后，将反应物冷却至环境温度并浓缩。将残留物用水和乙酸乙酯溶解，各层分离。用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用盐水冲洗合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残留物直接用于下面的反应。
步骤2：3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
在反应容器中填装粗3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)、MeOH和DCM(1:1，0.2M)。添加对甲苯磺酸(0.1当量)，并在环境温度下混合反应物。水解反应完成后，通过旋转蒸发去除挥发物，并通过硅胶色谱纯化残留物，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
方案63：3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-(2-(2-氧代丙氧基)乙氧基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004042
在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)、碳酸钾(1.2当量)和丙酮(0.1M)。然后加入氯丙酮(1.2当量)，回流加热反应物过夜。将反应物冷却，然后浓缩，并将粗残留物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。粗残留物通过柱层析纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-(2-(2-氧代丙氧基)乙氧基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。参见，J.Med.Chem.2007,50(18),4304。
方案64：3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-(2,4-二羟基-2-甲基丁氧基)乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004051
步骤1：在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-(2-(2-氧代丙氧基)乙氧基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)和THF(0.2M)，用氮气吹扫并冷却至-78℃。逐滴添加乙烯基溴化镁(4当量)，并在1小时内将反应升温至0℃。使用1％HCl水溶液淬灭反应，并使用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残留物通过硅胶色谱法进行纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-((2-羟基-2-甲基丁-3-烯-1-基)氧基)乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
步骤2：在0℃氩气下，将环己烯(4.2当量)添加至BH3·THF的溶液(在THF中，1M，2当量)。在0℃下搅拌1小时后，在0℃下将3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-((2-羟基-2-甲基丁-3-烯-1-基)氧基)乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)在THF(0.15M)中的溶液添加至混合物。在0℃下搅拌2小时后，将3N NaOH(6当量)和30％H2O2(添加的NaOH水溶液体积的33％)添加至混合物中。允许该溶液在环境温度下混合30min。在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(8体积)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3x)萃取所得混合物。混合提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗残留物通过硅胶色谱法进行纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-(2-(2,4-二羟基-2-甲基丁氧基)乙氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。参见，Org.Lett.2012,14(24),6374。
方案65：3-苯甲酰基-1-(1-(4-((7-氯-4-羟基-4-甲基庚-2-炔-1-基)氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：
Figure BDA0003220944060004061
在反应容器中填装3-苯甲酰基-1-(2-氧代-1-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1当量)，并且气氛在氮气和真空之间循环三次。添加无水四氢呋喃(0.1M)，并将反应冷却至-78℃。添加丁基锂(1.05当量)，并将反应物混合15min。然后添加在THF(5体积)中的5-氯-2-戊酮(1.1当量)，并将反应物加热至环境温度，并用饱和氯化铵水溶液淬灭。添加乙酸乙酯并分离相。用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残留物通过硅胶色谱法进行纯化，以提供3-苯甲酰基-1-(1-(4-((7-氯-4-羟基-4-甲基庚-2-炔-1-基)氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
实施例4：代表性靶向配体的制备
方案66
Figure BDA0003220944060004062
Figure BDA0003220944060004071
步骤1：(R)-(1-((4-溴-2-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将(2-氨基-5-溴苯基)(4-氯苯基)甲酮(1.0当量)和Boc-(L)-Ala(1.0当量)混悬在DMF中，并冷却至0℃。添加DIEA(2.0当量)，然后添加HATU(1.1当量)，在降低的温度下搅拌反应物30分钟，然后加热至室温。当判断反应完成时，用氯化铵水溶液进行淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化以提供(R)-(1-((4-溴-2-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(S)-7-溴-5-(4-氯苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004072
-2-酮的制备：在室温下向CHCl3中boc保护的胺的搅拌溶液中缓慢添加氯化氢气体。20分钟后，停止添加，并在室温下搅拌反应物，直到脱保护完成。然后用饱和碳酸氢盐溶液(2x)和水(2x)洗涤反应混合物。将有机层在减压下浓缩。残留物溶解在2:1的甲醇：水中，通过添加1N NaOH水溶液将pH值调节至8.5。然后，在室温下搅拌反应物直至结晶完成。然后在减压下去除MeOH，并用DCM(3x)萃取溶液。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，以提供(S)-7-溴-5-(4-氯苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004082
-2-酮(US 2010 0261711)。
步骤3：(S)-8-溴-6-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004083
的制备：将在THF中的二氮杂
Figure BDA0003220944060004084
(1.0当量)溶液冷却至-10℃，并一次性添加NaH(0.85当量)。在降低的温度下一小时后，在-10℃下添加二-4-吗啉基次膦酰氯(1.07当量)，使反应升温至室温，并搅拌2小时。向该混合物中添加乙酰肼(1.4当量)的正丁醇溶液，并继续搅拌30分钟。然后，在减压下除去溶剂，并且在回流所需时间范围之前将残留物溶解在新鲜干燥的正丁醇中。反应完成后，通过旋转蒸发去除挥发物，残留物在DCM和盐水之间分配。将有机层干燥、浓缩并通过硅胶色谱法纯化，以提供(S)-8-溴-6-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004085
(US 2010 0261711)。
步骤4：(S)-6-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004086
的制备：向含有(S)-8-溴-6-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004087
(1当量)的小瓶中添加Pd(PPh3)4(20mol％)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.5当量)和碳酸钾(2.5当量)。然后排空小瓶并在N2下吹扫。向小瓶中添加二噁烷：水(2：1)。再次排空内容物并在N2下吹扫，将反应混合物加热至80℃，直到SM转化完。然后将混合物冷却至室温，并在硅藻土垫上过滤。用EtOAc(3x)冲洗过滤垫，滤液浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化(WO2015156601)。
方案67
Figure BDA0003220944060004081
Figure BDA0003220944060004091
步骤1：(R)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)苯甲酸甲酯的制备：将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(1.0当量)和Boc-(L)-Ala(1.0当量)混悬在DMF中，并冷却至0℃。添加DIEA(2.0当量)，然后添加HATU(1.1当量)，在降低的温度下搅拌反应物30分钟，然后加热至室温。当判断反应完成时，用氯化铵水溶液进行淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，以提供(R)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)苯甲酸甲酯。
步骤2：5-溴-2-(3-((R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)苯甲酸甲酯的制备：将在THF中的(R)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)苯甲酸甲酯(1.0当量)溶液冷却至-10℃，并一次性添加NaH(0.85当量)。在降低的温度下一小时后，在-10℃下添加二-4-吗啉基次膦酰氯(1.07当量)，使反应升温至室温，并搅拌2小时。向该混合物中添加乙酰肼(1.4当量)的正丁醇溶液，并继续搅拌30分钟。然后，在减压下除去溶剂，并且在回流所需时间范围之前将残留物溶解在新鲜干燥的正丁醇中。反应完成后，通过旋转蒸发去除挥发物，残留物在DCM和盐水之间分配。将有机层干燥、浓缩并通过硅胶色谱法纯化，以提供(R)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)苯甲酸甲酯(BMCL2015,25,1842-48)。
步骤3：(S)-8-溴-1,4-二甲基-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004101
-6-酮的制备：将(R)-5-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)苯甲酸甲酯溶于DCM中，并冷却至0℃。添加在二噁烷中的4M HCl，并将反应物升温至室温。当脱保护完成时，浓缩反应物，然后由甲苯(2x)共沸。然后将粗胺盐溶解在THF中并冷却至-40℃，此时逐滴添加iPrMgBr溶液(2.0当量)，并在降低温度下搅拌反应物，直到完全转化(BMCL 2015,25,1842-48)。
步骤4：(S)-1,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004102
-6-酮的制备：向含有(S)-8-溴-1,4-二甲基-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004103
-6-酮(1当量)的小瓶中添加Pd2(dba)3(10mol％)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(20mol％)、l-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(1.5当量)和磷酸三钾一水合物(2.5当量)。然后排空小瓶并在N2下吹扫。向小瓶中添加体积比20：1的二噁烷：水。再次排空内容物并在N2(g)下吹扫，将反应混合物加热至100℃，直到SM转化完。然后将混合物冷却至室温，并在硅藻土垫上过滤。用EtOAc(3x)冲洗过滤垫，将滤液浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化。
步骤5：(S)-6-氯-1,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004112
的制备：将(S)-1,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-6H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004113
-6-酮(1.0当量)溶解在DCM中，并一次性添加PCI5(1.7当量)。SM转化完后，添加2M碳酸钠。随后用EtOAc(4x)萃取两相混合物。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干。所得残留物通过快速色谱法纯化。
步骤6：(S)-4-(1,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004114
-6-基)苯酚的制备：向含有((S)-6-氯-1,4-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003220944060004115
(1当量)的小瓶中，添加Pd(PPh3)4(20mol％)、4-羟基-苯基硼酸(1.5当量)和碳酸钠(2.5当量)。然后排空小瓶并在N2下吹扫。向小瓶中添加tol：DME：水(1:1:5)。再次排空内容物并在N2下吹扫，将反应混合物加热至80℃，直到SM转化完。然后将混合物冷却至室温，并在硅藻土垫上过滤。用EtOAc(3x)冲洗过滤垫，滤液浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化。
方案68
Figure BDA0003220944060004111
Figure BDA0003220944060004121
方案69
Figure BDA0003220944060004122
表1：本发明的代表性化合物
Figure BDA0003220944060004123
Figure BDA0003220944060004131
Figure BDA0003220944060004141
Figure BDA0003220944060004151
Figure BDA0003220944060004161
实施例5：CRBN-DDB1荧光偏振(FP)测定
使用已建立的灵敏且定量的体外荧光偏振(FP)结合测定法来测量代表性降解决定子与CRBN-DDB1结合的能力。(参见I.J.Enyedy等，J.Med.Chem.,44:313-4324[2001])。使用Echo声学分配器将降解决定子从连续稀释的DMSO储备液分配到黑色384孔兼容的荧光偏振板中。通过置换(-)-沙利度胺-Alexa
Figure BDA0003220944060004163
或泊马度胺-荧光素缀合的探针染料来测量与CRBN-DDB1的结合。将含有400nM CRBN-DDB1和5nM探针染料的在50mM Hepes，pH 7.4，200mM NaCl、1％DMSO和0.05％普朗尼克酸-127酸中的20μL混合物加入含有降解决定子的孔中，并在室温下孵育60min。将不包含CRBN-DDB1的匹配对照孔用于校正背景荧光。在带有适当FP过滤器组的Envision酶标仪上读取板。校正后的S(垂直)和P(平行)值用于计算荧光偏振(FP)，公式如下：FP＝1000*(S-G*P)/(S+G*P)。根据Wang；FEBS Letters 360,(1995),111-114拟合CRBN-DDB1结合探针(FB)的分数作为降解决定子浓度的函数，获得降解决定子的参数偏移和结合常数(KA)的拟合。代表性化合物在50μM至100μM的浓度范围内显示出结合至CRBN-DDB1，并且一些在30至50μM内(++++<30uM，+++<50uM，++<100uM，+>100uM)。数据如表2中所示。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地通过引用并入一样。
表2
Figure BDA0003220944060004162
Figure BDA0003220944060004171
Figure BDA0003220944060004181
尽管为了清楚理解起见，通过举例说明和实施例的方式对上述发明进行了详细的描述，但是根据本发明的教导，对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，可以在不脱离随附权利要求书所限定的本发明的精神或范围的情况下对本发明进行某些改变和修改。

Claims (28)

1.下式的化合物
Figure FDA0003220944050000011
或其药学上可接受的盐；
其中：
m是1、2、3或4；
n是1、2、3、4、5或6；
o是1、2或3；
p是1、2、3、4或5；
R1和R2独立地选自氢和氟；
每个
Figure FDA0003220944050000021
独立地是单键或双键；
Y1是CH、N或CR3；
R3在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-N(R4)(R4’)、-SR4、-C(O)R6、-(SO)R6、-(SO2)R6、卤素、氰基、叠氮基、硝基和R5；
其中至少一个R3选自R5；
XA是CH或N，其中如果XA是N，则
Figure FDA0003220944050000022
是
Figure FDA0003220944050000023
和如果XA是CH，则
Figure FDA0003220944050000024
是
Figure FDA0003220944050000025
或者
在价态允许的情况下，XA与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键；
其中如果XA被R3取代，则XA是CR3；
XB选自NH和CH2；
其中如果XB被R3取代，则XB是NR3或CHR3；
R4和R4’在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-(CO)R6、-(CS)R6、-(C＝NH)R6、-(SO)R6和-(SO2)R6；
每个R5独立地选自–接头-靶向配体和–(接头)B；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)2；
R9和R9’独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基；或者
R9和R9’可以与其所附接的碳结合在一起以形成环丙基环；
接头是化学基团，其将R5所附接的原子连接到靶向配体；
-(接头)B是化学基团，其与R5所附接的原子连接，但不与靶向配体连接；和
靶向配体是结合至靶蛋白的分子，其中所述靶蛋白是宿主疾病的介导物。
2.一种化合物，其选自以下：
Figure FDA0003220944050000031
Figure FDA0003220944050000041
或其药学上可接受的盐；
其中：
m是1、2、3或4；
n是1、2、3、4、5或6；
p是1、2、3、4或5；
R1和R2独立地选自氢和氟；
每个
Figure FDA0003220944050000051
独立地是单键或双键；
Y1是CH、N或CR3；
R3在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-N(R4)(R4’)、-SR4、-C(O)R6、-(SO)R6、-(SO2)R6、卤素、氰基、叠氮基、硝基和R5；
其中至少一个R3选自R5；
XA是CH或N，其中如果XA是N，则
Figure FDA0003220944050000052
是
Figure FDA0003220944050000053
和如果XA是CH，则
Figure FDA0003220944050000054
是
Figure FDA0003220944050000055
或者
在价态允许的情况下，XA与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键；
其中如果XA被R3取代，则XA是CR3；
XB选自NH和CH2；
其中如果XB被R3取代，则XB是NR3或CHR3；
R4和R4’在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-(CO)R6、-(CS)R6、-(C＝NH)R6、-(SO)R6和-(SO2)R6；
每个R5独立地选自–接头-靶向配体和–(接头)B；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)2；
R9和R9’独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基；或者
R9和R9’可以与其所附接的碳结合在一起以形成环丙基环；
接头是化学基团，其将R5所附接的原子连接到靶向配体；
-(接头)B是化学基团，其与R5所附接的原子连接，但不与靶向配体连接；和
靶向配体是结合至靶蛋白的分子，其中所述靶蛋白是宿主疾病的介导物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述接头是
Figure FDA0003220944050000061
其中
X1和X2独立地选自键、NR4、CH2、CHR4、C(R4)2、O和S；
R20、R21、R22、R23和R24独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NR4R4’)-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NR4R4’)烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NR4C(O)NR4’-、烯烃、卤代烷基、烷氧基、炔基杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、脂肪族、杂脂肪族、杂芳基、乳酸、乙醇酸、碳环、-(乙二醇)1-6-、-(乳酸-共-乙醇酸)1-6-、-(丙二醇)1-6-、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-；其中1-6可以独立地是1、2、3、4、5或6；其中1-12可以独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和其中通过将H取代为如本文所述的甲基、乙基、环丙基、F(如果在碳上)等可以对一个或多个CH2或NH基团进行修饰，以及任选地在链中***杂原子、杂烷基、芳基、杂芳基或环脂肪族基团；
其中R20、R21、R22、R23和R24的每一个任选地被一个或多个选自R101的取代基取代；
R101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族和杂脂肪族；
R26选自氢、烷基、硅烷、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、杂环基、脂肪族和杂脂肪族；
R27和R28独立地选自氢、烷基和胺；或与其所附接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6元螺杂环，或形成1或2碳桥环；和
R40在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基，包括烷基)、-N(脂肪族基)2、-NHSO2(脂肪族基)、-N(脂肪族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环基和碳环。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述接头选自：
Figure FDA0003220944050000071
5.权利要求3所述的组合物，其中所述接头选自：
Figure FDA0003220944050000072
Figure FDA0003220944050000081
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述靶向配体选自图1A至8PPPPP的结构，和R是所述接头所附接的点。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中(接头)B是
Figure FDA0003220944050000082
其中
X22是X22a或X22b；
X22a选自卤素、-NH2、-NHR4、-N(R4)2、羟基、巯基、-B(OH)2、-Sn(R6)3、-Si(R6)3、-OS(O)2烷基、-OS(O)2卤代烷基、烯基、炔基、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-NR4C(O)烯烃、-NR4C(O)炔烃、氰基、-SC(O)炔基、OC(O)烷基、杂环基和-C(O)OH；
X22b选自氢、烷基、芳基、杂芳基、脂肪族基、杂脂肪族基和碳环；
R20、R21、R22、R23和R24独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NR4R4’)-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NR4R4’)烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NR4C(O)NR4’-、烯烃、卤代烷基、烷氧基、炔基杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、脂肪族基、杂脂肪族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸、碳环、-(乙二醇)1-6-、-(乳酸-共-乙醇酸)1-6-、-(丙二醇)1-6-、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-；其中1-6可以独立地是1、2、3、4、5或6；其中1-12可以独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
其中每个R20、R21、R22、R23和R24任选地被一个或多个选自R101的取代基取代；
R101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族基和杂脂肪族基；
R26选自氢、烷基、硅烷、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、杂环基、脂肪族基和杂脂肪族基；
R27和R28独立地选自氢、烷基和胺；或与其所附接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6元螺杂环，或形成1或2碳桥环；和
R40在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基)、-N(脂肪族基)2、-NHSO2(脂肪族基)、-N(脂肪族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环基和碳环。
8.权利要求7所述的化合物，其中(接头)B选自：
Figure FDA0003220944050000091
Figure FDA0003220944050000101
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003220944050000102
选自：
Figure FDA0003220944050000103
10.下式的化合物
Figure FDA0003220944050000111
或其药学上可接受的盐；
其中：
m是1、2、3或4；
n是1、2、3、4、5或6；
q是1或2；
R1和R2独立地选自氢和氟；
每个
Figure FDA0003220944050000112
独立地是单键或双键；
Y1是CH、N或CR3；
R3在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-N(R4)(R4’)、-SR4、-C(O)R6、-(SO)R6、-(SO2)R6、卤素、氰基、叠氮基、硝基和R5；
XA是CH或N，其中如果XA是N，则
Figure FDA0003220944050000113
是
Figure FDA0003220944050000114
和如果XA是CH，则
Figure FDA0003220944050000115
是
Figure FDA0003220944050000116
或者
在价态允许的情况下，XA与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键；
其中如果XA被R3取代，则XA是CR3；
XB选自NH和CH2；
其中如果XB被R3取代，则XB是NR3或CHR3；
R4和R4’在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-(CO)R6、-(CS)R6、-(C＝NH)R6、-(SO)R6和-(SO2)R6；
每个R5独立地选自–接头-靶向配体和–(接头)B；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)2；
R8是氢、C1-C6烷基或R5；
其中如果R8不是R5，则至少一个R3选自R5；
接头是化学基团，其将R5所附接的原子连接到靶向配体；
-(接头)B是化学基团，其与R5所附接的原子连接，但不与靶向配体连接；和
靶向配体是结合至靶蛋白的分子，其中所述靶蛋白是宿主疾病的介导物。
11.权利要求10所述的化合物，其中
Figure FDA0003220944050000121
选自：
Figure FDA0003220944050000122
Figure FDA0003220944050000131
12.下式的化合物
Figure FDA0003220944050000132
Figure FDA0003220944050000141
或其药学上可接受的盐；
其中：
m是1、2、3或4；
n是1、2、3、4、5或6；
q是1或2；
Y1a是N、CH或CR3a；
R1和R2独立地选自氢和氟；
每个
Figure FDA0003220944050000142
独立地是单键或双键；
其中如果XA被R3取代，则XA是CR3；
R4和R4’在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-(CO)R6、-(CS)R6、-(C＝NH)R6、-(SO)R6和-(SO2)R6；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)2；
R3a在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-N(R4)(R4’)、-SR4、-C(O)R6、-(SO)R6、-(SO2)R6、卤素、氰基、叠氮基和硝基；
X1a是CH或N，其中如果X1a是N，则
Figure FDA0003220944050000151
是
Figure FDA0003220944050000152
和如果X1a是CH，则
Figure FDA0003220944050000153
是
Figure FDA0003220944050000154
或者
在价态允许的情况下，X1a与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键；
其中如果X1a被R3a取代，则X1a是CR3a；
X2a是CH2或NH；
其中如果X2a被R3a取代，则X2a是NR3a或CHR3a；和
R8a是氢或C1-C6烷基；和
X1b是CH或N，其中如果X1b是N，则
Figure FDA0003220944050000155
是
Figure FDA0003220944050000156
和如果X1b是CH，则
Figure FDA0003220944050000157
是
Figure FDA0003220944050000158
或者
在价态允许的情况下，X1b与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键；
其中如果X1b被R3a取代，则X1b是CR3a；
X2b是NH或CH2；
其中如果X2b被R3a取代，则X2b是NR3a或CHR3a；和
其中如果X1b是N，则X2b不可能是CH2。
13.下式的化合物
Figure FDA0003220944050000161
或其药学上可接受的盐；
其中：
m是1、2、3或4；
n是1、2、3、4、5或6；
q是1或2；
Y1a是N、CH或CR3a；
R1和R2独立地选自氢和氟；
每个
Figure FDA0003220944050000162
独立地是单键或双键；
其中如果XA被R3取代，则XA是CR3；
R4和R4’在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-(CO)R6、-(CS)R6、-(C＝NH)R6、-(SO)R6和-(SO2)R6；
R6在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)2；
R3a在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-N(R4)(R4’)、-SR4、-C(O)R6、-(SO)R6、-(SO2)R6、卤素、氰基、叠氮基和硝基；
X1a是CH或N，其中如果X1a是N，则
Figure FDA0003220944050000171
是
Figure FDA0003220944050000172
和如果X1a是CH，则
Figure FDA0003220944050000173
是
Figure FDA0003220944050000174
或者
在价态允许的情况下，X1a与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键；
其中如果X1a被R3a取代，则X1a是CR3a；
X2a是CH2或NH；
其中如果X2a被R3a取代，则X2a是NR3a或CHR3a；和
R8a是氢C1-C6烷基；和
X1c是CH或N，其中如果X1c是N，则
Figure FDA0003220944050000175
是
Figure FDA0003220944050000176
和如果X1c是CH，则
Figure FDA0003220944050000177
是
Figure FDA0003220944050000178
或者
在价态允许的情况下，X1c与其所附接的相邻的碳形成碳-碳双键；
其中如果X1c被R3a取代，则X1c是CR3a；
X2c是NH或CH2；
其中如果X2c被R3a取代，则X2c是NR3a或CHR3a；和
其中如果X1c是N，则X2c不可能是NH或NR3a。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003220944050000181
选自：
Figure FDA0003220944050000182
15.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003220944050000183
Figure FDA0003220944050000191
或其药学上可接受的盐。
16.下式的化合物：
Figure FDA0003220944050000192
或其药学上可接受的盐；
其中：
W200是O或S；
R201a选自-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C1-C2烷基)(单环杂环基)、-(C1-C2烷基)(芳基)和-(C1-C2烷基)(杂芳基)，其中R201a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团取代；且其中所述单环杂环基的附接点是碳原子；或者
R201a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208和–(CS)R208；
R202a选自C1-C6烷基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和–(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中R202a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团取代；或者
R202a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208或–(CS)R208；
R203a选自-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(单环杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中R203a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团取代；或者
R203a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208、–(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208；
R204a选自C1-C6烷基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中R204a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团取代；或者
R204a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208、–(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208；
R201和R202在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环烷基)、-(C0-C2烷基)(芳基)、-(C0-C2烷基)(杂芳基)和酰基，其中除了氢以外的每个R201和R202可以任选地被一个或多个选自R205的基团取代；或者
R201是
Figure FDA0003220944050000211
R203和R204独立地选自氢、-OR207、-SR207、-NR207R207’、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CO)R206、-CH＝CH(CO)R206和硝基，其中除了氢和卤素以外的每个R203和R204可以被一个或多个选自R205的基团取代；
R205在每次出现时独立地选自C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C3-C12杂环基、芳基、杂芳基、-OR207、-N(R207)(R207’)、-S(R207)、-(CO)R206、-(CS)R206、-(C＝NH)R206、-(SO)R206、-(SO2)R206、卤素、氰基、叠氮基、R208和硝基；
R206在每次出现时独立地选自氢、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C3-C12杂环基、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、芳基或杂芳基)2；
R207和R207’在每次出现时独立地选自氢、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C3-C12杂环基、芳基、杂芳基、-(CO)R206、-(CS)R206、-(C＝NH)R206、-(SO)R206和-(SO2)R206；
Y200是O、S、-CH2-、-CHR205-或–C(R205)2-；
Z201选自羟基或氨基；
Z202选自O、S或CR212R213；
R209和R210独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R211选自氢、卤素、叠氮基、氰基和杂芳基；
R212、R213、R214和R215独立地选自氢、-OR207、氰基、叠氮基、卤素、-NHR207、-NR207R207’、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；或者
R212和R214可以与其所附接的碳一起形成碳-碳双键；或者
R212和R214可以与其附接的碳一起形成3至6元碳环；
其中如果R212是羟基，则R213、R214和R215的至少一个不是氢；
其中如果R213是羟基，则R212、R214和R215的至少一个不是氢；
R216选自氢、甲基、羟甲基和氟甲基；
Figure FDA0003220944050000221
在每次出现时选自单键或双键；
每个R208独立地是–接头-靶向配体；
接头是化学基团，其将R208所附接的原子连接到靶向配体上；和
靶向配体是结合至靶蛋白的分子，其中所述靶蛋白是宿主疾病的介导物；
Z200A选自–OR207和–N(R207)(R207’)；
Z200B选自–O(CO)R208、–N(R207)(CO)R208、-O(SO)R208、-N(R207)(SO)R208、-O(SO2)R208、-N(R207)(SO2)R208、–O(CS)R208、–N(R207)(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208；
R213a选自C1-C6烷基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和-(C0-C2烷基)(杂芳基)，其中R213a被R208取代，且任选地被一个或多个基团取代；或者
R213a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208、–(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208，其中如果R213a是–OR208，则R212、R214和R215的至少一个不能是氢；
R215a选自C1-C6烷基、-(C0-C2烷基)(环烷基)、-(C0-C2烷基)(杂环基)、-(C0-C2烷基)(芳基)和-(C0-C2烷基)(杂芳基)；其中R215a被R208取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团取代；
或者R215a选自–(CO)R208、-(SO)R208、-(SO2)R208、–(CS)R208、–N(R207)(R208)和–OR208；和
R250和R251独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、叠氮基、氰基、-OR207、-N(R207)(R207’)或–SR207；
R253选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氰基；
R252选自–N(R207)(R208)和–OR208；或者
R252是被至少一个R208基团取代，且任选地被一个或多个选自R205的基团取代的杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有至少一个通过其附接的氮原子；
R254选自：
Figure FDA0003220944050000231
Q201的每个实例独立地选自N、CH、CR205和CR255a，其中至少一个Q201是CR255a；
Q202的每个实例独立地选自N、CH、CR205和CR255b，其中至少一个Q202是CR255b；
R255a是含有至少一个氮原子并通过碳原子附接的杂环基部分，其中所述杂环基部分可以被一个或多个R205基团取代，且其中在价态允许的情况下所述杂环基部分可以被一个或多个氧代基团取代；和
R255b是含有至少一个氮原子的杂环基部分，其中所述杂环基部分可以被一个或多个R205基团取代，且其中在价态允许的情况下所述杂环基部分可以被一个或多个氧代基团取代。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物适于递送至人。
19.一种治疗医学病症的方法，其包括向有需要的宿主施用有效量的根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或者根据权利要求17或18所述的药物组合物。
20.一种治疗异常细胞增殖的方法，其包括向有需要的宿主施用有效量的根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或者根据权利要求17或18所述的药物组合物。
21.权利要求20所述的方法，其中所述异常细胞增殖是癌症。
22.权利要求20所述的方法，其中所述异常细胞增殖是肿瘤。
23.权利要求20所述的方法，其中所述异常细胞增殖是多发性骨髓瘤。
24.权利要求20所述的方法，其中所述癌症选自以下：鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、***、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、髓母细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、乳腺癌、子宫癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、癌肉瘤、霍奇金病、威尔姆氏瘤和畸胎瘤。
25.一种制备用于治疗病症的治疗用途的药物的方法，其特征在于，在所述制备中使用了根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药物组合物。
26.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药物组合物用于制备用于治疗病症的药物的用途。
27.一种制备用于治疗异常细胞增殖的治疗用途的药物的方法，其特征在于，在所述制备中使用了根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药物组合物。
28.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药物组合物用于制备用于治疗异常细胞增殖的药物的用途。
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