JP2012514044A - Rafキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 - Google Patents

Rafキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 Download PDF

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Abstract

プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが、大いに必要とされている。本発明は、Rafプロテインキナーゼの阻害剤として有用な式(I)の化合物を提供する。本発明はまた、その組成物およびRaf媒介疾患を治療する方法も提供する。本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害を治療する際に前記組成物を使用する方法も提供する。

Description

(関連する出願との相互参照)
本願は、米国仮特許出願第61/141,561号(2008年12月30日出願)に対する優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に援用される。
(発明の技術分野)
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害を治療する際に前記組成物を使用する方法も提供する。
癌は、細胞***、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除から生じる。プロテインキナーゼは、この調節プロセスにおいて重要な役割を果たしている。このようなキナーゼの一部の非限定的なリストには、ab1、ATK、bcr−abl、Blk、Brk、Btk、c−kit、c−met、c−src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt−1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF−1R、INS−R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie、TRK、YesおよびZap70が包含される。哺乳動物の生物学では、このようなプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路を含む。MAPKシグナル伝達経路は、ras遺伝子の突然変異および成長因子受容体の調節解除などの様々な共通する疾患関連機構により不適切に活性化される(非特許文献1)。
加えて、プロテインキナーゼは、中枢神経系の障害(アルツハイマー病など)、炎症性障害(乾癬、関節炎など)、骨疾患(骨粗鬆症など)、アテローム硬化症、再狭窄、血栓症、代謝障害(糖尿病など)および感染性疾患(ウイルス性および真菌性感染など)においてターゲットとして関与している。
キナーゼ調節が関係している最も一般的に研究されている経路の1つは、細胞表面受容体から核への細胞内シグナル伝達である。この経路の一例には、成長因子受容体チロシンキナーゼのメンバー(EGF−R、PDGF−R、VEGF−R、IGF1−R、インスリン受容体など)がシグナルを、リン酸化を介してSrcチロシンキナーゼならびにRaf、MekおよびErkセリン/トレオニンキナーゼファミリーなどの他のキナーゼに伝えるキナーゼのカスケードが包含される。これらのキナーゼはそれぞれ、関連しているが機能的には別の役割を果たすいくつかのファミリーメンバーにより表される。成長因子シグナル伝達経路の調節の喪失は、癌、さらには他の疾患状態において生じることが多い。
キナーゼにより媒介されるシグナルはまた、細胞周期のプロセスを調節することにより、細胞の成長、死および分化を制御することが判明している。真核細胞周期全体の進行は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と称されるキナーゼのファミリーにより制御される。CDK活性化の調節は複雑であり、CDKと調節サブユニットのサイクリンファミリーのメンバーとの連係を必要とする。調節のさらなるレベルは、CDKサブユニットのリン酸化の活性化および不活性化の両方を介して生じる。様々なサイクリン/CDK複合体の協調した活性化および不活性化が、細胞周期全体の正常な進行には必要である。臨界G1−SおよびG2−M移行は両方とも、別のサイクリン/CDK活性の活性化により制御される。G1では、サイクリンD/CDK4およびサイクリンE/CDK2の両方が、S期の開始を媒介すると考えられている。S期を通しての進行は、サイクリンA/CDK2の活性を必要とし、他方で、サイクリンA/cdc2(CDK1)およびサイクリンB/cdc2の活性化が、中期の開始には必要である。したがって、CDK調節の制御の喪失が、過剰増殖性疾患および癌において頻繁な事例であることは、驚くにはあたらない。
Rafプロテインキナーゼは、哺乳動物細胞において、特異的な細胞外刺激がそれにより正確な細胞応答を誘発するシグナル伝達経路の鍵となる成分である。活性化された細胞表面受容体は、形質膜の内面にあるras/rapタンパク質を活性化させ、次いでこれは、Rafタンパク質を動員および活性化させる。活性化されたRafタンパク質は、細胞内プロテインキナーゼMEK1およびMEK2をリン酸化および活性化させる。次いで、活性化されたMEKは、p42/p44マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のリン酸化および活性化を触媒する。環境変化に対する細胞応答に直接または間接に寄与する活性化されたMAPKの様々な細胞質基質および核基質が公知である。哺乳動物では、Rafタンパク質をコードする3種の別個の遺伝子;A−Raf、B−RafおよびC−Raf(Raf−1としても公知)が確認されており、mRNAの別のスプライシングから生じるアイソフォーム変異体が公知である。
Rafキナーゼの阻害剤を、腫瘍細胞増殖の中断で、したがって、癌、例えば、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌ならびに膵臓癌および乳癌の治療で;また、心臓停止、卒中および多発梗塞性認知症後、また、頭部損傷、手術から、および/または出産時に生じるものなどの脳虚血性事象後の脳虚血を包含する虚血性事象から生じる神経変性に関連する障害の治療および/または予防で使用することが提案されている。
Magnusonら、Seminars in Cancer Biology;1994年(5巻)、247〜252頁
したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが、大いに必要とされている。詳細には、Raf阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましいであろう。
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、1種または複数のプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である:
Figure 2012514044
[式中、環A、R、L、L、CyおよびCyはそれぞれ、本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義および記載されている通りである]。提供される化合物は、1種または複数のプロテインキナーゼ(例えば、Raf)の阻害剤として有用であり、したがって、例えば、Raf−媒介疾患を治療するために有用である。
ある種の他の実施形態では、本発明は、Raf活性を阻害するのに有効な量で存在する本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。ある種の他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含み、場合によって、追加的な治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態では、追加的な治療薬は、癌を治療するための薬剤である。
さらに他の態様では、本発明は、患者または生物学的試料においてキナーゼ(例えば、Raf)活性を阻害する方法を提供し、この方法は、有効な阻害量の本発明の化合物を該患者に投与するか、またはそれと該生物学的試料とを接触させることを含む。いっそう他の態様では、本発明は、Raf活性が関与している任意の障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
1.本発明の化合物の一般的記載:
ある種の実施形態では、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:
Figure 2012514044
[式中、
Cyは、フェニレン、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式ヘテロシクリレン環、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレン環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレン環であり、ここで:
Cyは、ハロゲン、−R、−CN、−NO、−OR、−N(Rおよび−SRから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、ここで、Rはそれぞれ独立に、水素またはハロゲン、−OH、−NH、−SHおよび−CNから独立に選択される1〜3つの基で置換されていてもよいC1〜2アルキル基であり;
Cyは、フェニル、5〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
は、置換されていてもよい直鎖または分岐の二価C1〜6アルキレン鎖であり;
は、−NR−または−C(O)NR−であり;
RおよびRは独立に、水素または置換されていてもよいC1〜6脂肪族基であり;
環Aは、環A、環A、環A、環Aおよび環Aからなる群から選択される芳香環であり、ここで:
(a)環Aは下式であり:
Figure 2012514044
(ここで:
、XおよびXは独立に、CRまたはNであり;
は、CまたはNであるが、但し、XがNである場合、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており;
は、Cであり;
およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであるか;あるいは
およびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで:
およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)NR、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、
およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、
−R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CH−C(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく;
はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである);
(b)環Aは、下式であり:
Figure 2012514044
(ここで:
およびXは独立に、CまたはNであるが、但し、XまたはXがNである場合、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており;
、XおよびXは独立に、CRまたはNであり;
およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであるか;あるいは
およびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており;ここで:
およびRにより形成されている該環の環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)NR、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、
およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CH−C(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく;
はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和を形成しており;
はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである);
(c)環Aは、下式であり:
Figure 2012514044
(ここで:
およびXは独立に、CまたはNであり;
およびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;
およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであるか;あるいは
およびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており:
およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、
およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく;
はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり;
はそれぞれ独立に、−R、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである);
(d)環Aは、下式であり:
Figure 2012514044
(ここで:
およびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;
およびXは独立に、CまたはNであり;
およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであるか;あるいは
およびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており:
およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、
およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく;
はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり、
はそれぞれ独立に、−R、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである);
(e)環Aは下式である:
Figure 2012514044
(ここで:
およびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;
およびXは独立に、CまたはNであり;
およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり;
はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり;
はそれぞれ独立に、−R、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである)]。
2.化合物および定義:
特定の官能基および化学的用語の定義を下記でさらに詳述する。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS版、Handbook of Chemistry andPhysics、第75版、見返しに従って同定されており、特定の官能基は一般に、この文献に記載されている通りに定義される。加えて、有機化学の一般的な原理、さらに、特定の官能性部分および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999年; Smith and March March'sAdvanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001年; Larock、Comprehensive OrganicTransformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989年; Carruthers、Some Modern Methods of OrganicSynthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年に記載されており、これらそれぞれの内容全体が、参照により本明細書に援用される。
別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、構造の全ての異性(例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何(または配座異性))形態;例えば、各不斉中心でのRおよびS配置、ZおよびE二重結合異性体ならびにZおよびE配座異性体を包含することが意味されている。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、さらに、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何(または配座異性)混合物は、本発明の範囲内である。別段に述べられていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、1個または複数の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意味されている。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換えまたは13C−または14C−濃縮炭素による炭素の置き換えを包含する本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療薬として、本発明では有用である。
特定の鏡像異性体が好ましい場合には、一部の実施形態では、これは、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供され得、また、「光学的に濃縮された」と称され得る。本明細書で使用される場合、「光学的に濃縮」は、その化合物の著しくより高い割合が一方の鏡像異性体からなることを意味する。ある種の実施形態では、化合物は、少なくともその約90重量%が好ましい鏡像異性体から構成されている。他の実施形態では、化合物は、その少なくとも約95重量%、98重量%または99重量%が好ましい鏡像異性体から構成されている。好ましい鏡像異性体は、ラセミ混合物から、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する当業者に公知の任意の方法により単離することができるか、または不斉合成により調製することができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates andResolutions(Wiley Interscience、New York、1981年);Wilenら、Tetrahedron 33巻:2725頁(1977年);Eliel, E.L. Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill、NY、1962年);Wilen, S.H. Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions 268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、1972年)を参照されたい。
「ヘテロ原子」という用語は、1個または複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素を意味する(窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の4級化形態または;複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてなど)、NH(ピロリジニルにおいてなど)またはNR(N−置換ピロリジニルにおいてなど)を包含する)。
本明細書で使用される場合、「直接結合」または「共有結合」は、単結合、二重結合または三重結合を指す。ある種の実施形態では、「直接結合」は、単結合を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)およびヨウ素(ヨード、−I)から選択される原子を指す。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖(即ち、非分岐)、分岐または環式(縮合、架橋およびスピロ縮合多環式を包含)であってよく、完全に飽和していてよいか、あるいは1つまたは複数単位の不飽和を含有してよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。別段に規定されていない限り、脂肪族基は、1〜6個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜3個の炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、これらに限られないが、直鎖または分岐、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびに(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらのハイブリッドが包含される。
本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、部分が1つまたは複数単位の不飽和を有することを意味する。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」という用語は、3から10員を有する本明細書に記載されている通りの飽和または部分不飽和環式脂肪族単環式または二環式環系を指し、その際、脂肪族環系は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。脂環式(即ち、炭素環式)基には、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが包含される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、3〜6個の炭素を有する。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」という用語にはまた、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンなどの1つまたは複数の芳香族または非芳香環に縮合されている脂肪族環も包含され、その際、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、二価シクロアルキル基を指す。ある種の実施形態では、シクロアルキレン基は、1,1−シクロアルキレン基(即ち、スピロ縮合環)である。例示的な1,1−シクロアルキレン基には、
Figure 2012514044
が包含される。他の実施形態では、シクロアルキレン基は、1,2−シクロアルキレン基または1,3−シクロアルキレン基である。例示的な1,2−シクロアルキレン基には、
Figure 2012514044
が包含される。同様に、「カルボシクリレン」という用語は、二価の炭素環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、1から6個の間の炭素原子を含有する脂肪族部分から単一の水素原子を除去することにより由来する飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。一部の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、1〜5個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、使用されるアルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。いっそう他の実施形態では、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、1〜2個の炭素を含有する。アルキルラジカルの例には、これらに限られないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、sec−ペンチル、イソ−ペンチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、sec−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−デシル、n−ウンデシル、ドデシルなどが包含される。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族部分から単一の水素原子を除去することに由来する一価の基を示す。ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、2〜6個の炭素原子を含有する。ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、2〜5個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、2〜4個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、使用されるアルケニル基は、2〜3個の炭素原子を含有する。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1−メチル−2−ブテン−1−イルなどが包含される。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族部分から単一の水素原子を除去することに由来する一価の基を指す。ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、2〜6個の炭素原子を含有する。ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、2〜5個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、2〜4個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、使用されるアルキニル基は、2〜3個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、これらに限られないが、エチニル、2−プロピニル(プロパルギル)、1−プロピニルなどが包含される。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」においてなど、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、全部で5から10の環員を有し、その際に系中の少なくとも1つの環が芳香族であり、系中の各環が3から7の環員を含有する単環式および二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態では、「アリール」は、これらに限られないが、1つまたは複数の置換基を持っていてよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを包含する芳香環系を指す。また、本明細書で使用されている通り、「アリール」という用語の範囲内には、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が1つまたは複数の非芳香環に縮合している基も包含される。「アリーレン」という用語は、二価のアリール基を指す。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−(heteroar−)」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、5から10個の環原子、好ましくは5、6または9個の環原子を有し;環状配列中で共有されている6、10または14個のπ電子を有し;炭素原子に加えて、1から5個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を包含する。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが包含される。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語にはまた、複素芳香環が1つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も包含される。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが包含される。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と互換的に使用することができ、これらの用語はいずれも、置換されていてもよい環を包含する。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキル部およびヘテロアリール部が独立に置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されているアルキル基を指す。「ヘテロアリーレン」という用語は、二価ヘテロアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて1個もしくは複数、好ましくは1から4個の上記で定義された通りのヘテロ原子を有する安定な4から7員の単環式または7員〜10員の二環式複素環部分を指す。ヘテロ環の環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語には、置換された窒素が包含される。例としては、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、その窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてなど)、NH(ピロリジニルにおいてなど)またはNR(N置換ピロリジニルにおいてなど)であってよい。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子の所でそのペンダント基に結合していてよく、その環原子のいずれかは置換されていてもよい。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが包含される。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に使用され、またこれには、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロインドリルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が1つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合していて、その際、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も包含される。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキル部およびヘテロシクリル部が独立に置換されていてもよい、ヘテロシクリルにより置換されているアルキル基を指す。「ヘテロシクリレン」という用語は、二価の複素環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、環原子の間に少なくとも1つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、不飽和部位を複数有する環を包含することは意図されているが、本明細書で定義される通りのアリール部またはヘテロアリール部分を包含することは意図されていない。
「アルキレン」という用語は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、即ち−(CH−(ここで、nは正の整数、好ましくは1から6、1から4、1から3、1から2または2から3である)である。置換アルキレン鎖は、1個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基に関して下記で説明されているものが包含される。
一般に、接尾辞「−エン」は、二価基を記載するために使用されている。例えば、上記の任意の用語を接尾辞「−エン」で修飾すると、その部分の二価バージョンを記載することができる。例えば、二価炭素環は「カルボシクリレン」であり、二価アリール環は「アリーレン」であり、二価ベンゼン環は「フェニレン」であり、二価ヘテロ環は「ヘテロシクリレン」であり、二価ヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価アルキル鎖は「アルキレン」であり、二価アルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価アルキニル鎖は「アルキニレン」であるなどである。
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、「任意選択で置換されている(置換されていてもよい)」部分を含有してもよい。一般に、「置換」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあってもなくても、指定された部分の1個または複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段に示されていない限り、「置換されていてもよい」基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造において1つを超える位置が、指定された基から選択される1つを超える置換基で置換されていてよい場合、その置換基はその位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは好ましくは、安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、その製造、検出ならびにある種の実施形態では、本明細書に開示されている1つまたは複数の目的のためのその回収、精製および使用で起こり得る条件に付しても、実質的に変化しない化合物を指す。
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン;−(CH0〜4;−(CH0〜4OR;−O−(CH0〜4C(O)OR;−(CH0〜4CH(OR;−(CH0〜4SR;Rで置換されていてよい−(CH0〜4Ph;Rで置換されていてよい−(CH0〜4O(CH0〜1Ph;Rで置換されていてよい−CH=CHPh;−NO;−CN;−N;−(CH0〜4N(R;−(CH0〜4N(R)C(O)R;−N(R)C(S)R;−(CH0〜4N(R)C(O)NR ;−N(R)C(S)NR ;−(CH0〜4N(R)C(O)OR;−N(R)N(R)C(O)R;−N(R)N(R)C(O)NR ;−N(R)N(R)C(O)OR;−(CH0〜4C(O)R;−C(S)R;−(CH0〜4C(O)OR;−(CH0〜4C(O)SR;−(CH0〜4C(O)OSiR ;−(CH0〜4OC(O)R;−OC(O)(CH0〜4SR−、SC(S)SR°;−(CH0〜4SC(O)R;−(CH0〜4C(O)NR ;−C(S)NR ;−C(S)SR;−SC(S)SR、−(CH0〜4OC(O)NR ;−C(O)N(OR)R;−C(O)C(O)R;−C(O)CHC(O)R;−C(NOR)R;−(CH0〜4SSR;−(CH0〜4S(O);−(CH0〜4S(O)OR;−(CH0〜4OS(O);−S(O)NR ;−(CH0〜4S(O)R;−N(R)S(O)NR ;−N(R)S(O);−N(OR)R;−C(NH)NR ;−P(O);−P(O)R ;−OP(O)R ;−OP(O)(OR;−SiR ;−(C1〜4直鎖または分岐アルキレン)O−N(R;または−(C1〜4直鎖もしくは分岐アルキレン)C(O)O−N(Rであり、ここで、Rはそれぞれ、下記で定義される通りに置換されていてよく、独立に、水素、C1〜6脂肪族、−CHPh、−O(CH0〜1Phまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、または、上記の定義に関わらず、2つの独立に出現するRはその介在原子(複数可)と一緒になって、下記で定義される通りに置換されていてよい窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環を形成している。
(または、2つの独立に出現するRがその介在原子と一緒になって形成している環)上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−(CH0〜2、−(ハロR)、−(CH0〜2OH、−(CH0〜2OR、−(CH0〜2CH(OR;−O(ハロR)、−CN、−N、−(CH0〜2C(O)R、−(CH0〜2C(O)OH、−(CH0〜2C(O)OR、−(CH0〜2SR、−(CH0〜2SH、−(CH0〜2NH、−(CH0〜2NHR、−(CH0〜2NR 、−NO、−SiR 、−OSiR 、−C(O)SR、−(C1〜4直鎖または分岐アルキレン)C(O)ORまたは−SSRであり、ここで、Rはそれぞれ、置換されていないか、または「ハロ」が前にある場合、1個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、C1〜4脂肪族、−CHPh、−O(CH0〜1Phまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から独立に選択される。Rの飽和炭素原子上の適切な二価置換基には=Oおよび=Sが包含される。
「置換されていてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には、=O、=S、=NNR 、=NNHC(O)R、=NNHC(O)OR、=NNHS(O)、=NR、=NOR、−O(C(R ))2〜3O−または−S(C(R ))2〜3S−が包含され、ここで、独立に出現するRはそれぞれ、水素、下記で定義される通りに置換されていてよいC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な二価置換基には:−O(CR 2〜3O−が包含され、ここで、独立に出現するRはそれぞれ、水素、下記で定義される通りに置換されていてよいC1〜6脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。
の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−R、−(ハロR)、−OH、−OR、−O(ハロR)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR、−NH、−NHR、−NR または−NOが包含され、ここで、Rはそれぞれ、置換されていないか、または「ハロ」が前にある場合、1個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CHPh、−O(CH0〜1Phまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−R、−NR 、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)、−S(O)NR 、−C(S)NR 、−C(NH)NR または−N(R)S(O)が包含され;ここで、Rはそれぞれ独立に、水素、下記で定義される通りに置換されていてよいC1〜6脂肪族、非置換−OPhまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、または上記の定義に関わらず、2つの独立に出現するRはその介在原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環もしくは二環を形成している。
の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−R、−(ハロR)、−OH、−OR、−O(ハロR)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR、−NH、−NHR、−NR または−NOであり、ここで、Rはそれぞれ、置換されていないか、または、「ハロ」が前にある場合、1個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CHPh、−O(CH0〜1Phまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和、部分不飽和またはアリールの環である。
3.例示的な化合物の説明:
上記で定義されている通り、環Aは、環A、A、A、AおよびAからなる群から選択される:
Figure 2012514044
[式中、各変数記号は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。
一部の実施形態では、環Aは、環Aである:
Figure 2012514044
[式中、X、XおよびXは独立に、CRまたはNであり;XはCまたはNであり;XはCであり;R、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。一部の実施形態では、XがNである場合、RおよびRは、一緒になって、縮合芳香環を形成している。ある種の実施形態では、環Aは下式である:
Figure 2012514044
他の実施形態では、環Aは、下式である:
Figure 2012514044
[式中、RおよびRは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している]。
一部の実施形態では、環Aは環Aである:
Figure 2012514044
[式中、XおよびXは独立に、CまたはNであり;X、XおよびXは独立に、CRまたはNであり;R、RおよびRは上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。一部の実施形態では、Xは窒素であり、RおよびRは、それらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している。他の実施形態では、Xは窒素であり、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している。ある種の実施形態では、XおよびXは、同時に窒素ではない。ある種の実施形態では、XおよびXは同時に窒素である。ある種の実施形態では、環Aは下式である:
Figure 2012514044
他の実施形態では、環Aは下式である:
Figure 2012514044
[式中、RおよびRは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している]。
一部の実施形態では、環Aは環Aである:
Figure 2012514044
[式中、XおよびXは独立に、CまたはNであり;XおよびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;R、R、RおよびRは上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。ある種の実施形態では、環Aは下式である:
Figure 2012514044
一部の実施形態では、環Aは環Aである:
Figure 2012514044
[式中、XおよびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;XおよびXは独立に、CまたはNであり;R、R、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。ある種の実施形態では、環Aは:
Figure 2012514044
である。
一部の実施形態では、環Aは環Aである:
Figure 2012514044
[式中、XおよびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;XおよびXは独立に、CまたはNであり;R、R、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。ある種の実施形態では、環Aは下式である:
Figure 2012514044
一部の実施形態では、RおよびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり、ここで、RおよびRは上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
一部の実施形態では、Rは、−R、オキソ、ハロ、−CN、−OR、−N(Rまたは−N(R)C(O)Rであり、ここで、RおよびRは上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、Rは−Rまたはハロである。一部の実施形態では、Rは、水素、−CN、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基またはハロである。ある種の実施形態では、Rは水素である。一部の実施形態では、Rは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Rは−ORである。ある種の実施形態では、Rは−OCHである。他の実施形態では、Rは、−N(Rである。一部の実施形態では、Rは−NH(R)である。ある種の実施形態では、Rは−NH(C1〜6アルキル)である。ある種の他の実施形態では、Rは、−N(R)C(O)Rである。さらに他の実施形態では、Rは−NHC(O)CHである。
一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6アルキル基である。他の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜3アルキル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、C1〜6脂肪族、C1〜6アルキル、C1〜3アルキル、n−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基の上に存在する1つまたは複数の置換基には、−ORおよび−N(Rが包含され、ここで、Rは、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、メチル基の上にある置換基は、モルホリニル、−OCH、ピペリジニル、メチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルまたはフルオロエチルアミノから選択される。
ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC8〜10二環式アリール環である。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいフェニル環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい4〜8員の飽和または部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい7〜10員の飽和または部分不飽和二環式複素環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−または6,6−縮合飽和または部分不飽和二環式環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員の飽和または部分不飽和複素環である。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員の飽和複素環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員の飽和複素環である。例示的なR基には、置換されていてもよいオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルおよびチアゾリジニルが包含される。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいイミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいモルホリニルである。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいテトラヒドロピリジルである。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。例示的なR基には、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル(oxadiaziolyl)、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラジニルが包含される。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいピリジルである。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。
例示的なR基には、下記の実施例部の実施例1〜357(実施例1および357を含めて)に記載されているものが包含される。
一部の実施形態では、Rは、−R、オキソ、ハロ、−CN、−OR、−N(Rまたは−N(R)C(O)Rであり、ここで、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、Rは、−Rまたはハロである。一部の実施形態では、Rは、水素、−CN、置換されていてもよいC1〜6肪族基またはハロである。ある種の実施形態では、Rは水素である。一部の実施形態では、Rは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Rは−ORである。ある種の実施形態では、Rは−OCHである。他の実施形態では、Rは−N(Rである。ある種の実施形態では、Rは−NH(R)である。ある種の他の実施形態では、Rは、−NH(C1〜6アルキル)である。一部の実施形態では、Rは−N(R)C(O)Rである。ある種の実施形態では、Rは−NHC(O)CHである。
一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6アルキル基である。他の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜3アルキル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、C1〜6脂肪族、C1〜6アルキル、C1〜3アルキル、n−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基の上に存在する1つまたは複数の置換基には、−ORおよび−N(Rが包含され、ここで、Rは、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、メチル基の上の置換基は、モルホリニル、−OCH、ピペリジニル、メチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルまたはフルオロエチルアミノである。
ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC8〜10二環式アリール環である。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいフェニル環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい4〜8員の飽和または部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい7〜10員の飽和または部分不飽和二環式複素環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−または6,6−縮合飽和または部分不飽和二環式環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員の飽和または部分不飽和複素環である。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員の飽和複素環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員の飽和複素環である。例示的なR基には、置換されていてもよいオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルおよびチアゾリジニルが包含される。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいイミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいモルホリニルである。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいテトラヒドロピリジルである。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Rは、1個の窒素ならびに硫黄および酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。例示的なR基には、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラジニルが包含される。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいピリジルである。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。
例示的なR基には、下記の実施例部の実施例1〜357(実施例1および357を含めて)に記載されているものが包含される。
一部の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
一部の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、5員の部分不飽和または芳香族縮合炭素環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、シクロペンテニルまたはシクロペンタジエニル環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、1〜3個の窒素を有する5員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。他の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、1〜2個の窒素を有する5員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRは一緒になって、イミダゾリジノノ(imidazolidinono)−、オキサゾリジノノ(oxazolidinono)−またはピロリジノノ(pyrrolidinono)−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。他の実施形態では、RおよびRは一緒になって、イミダゾリジノ−またはピロリジノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する5員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、2または3個の窒素を有する5員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、ピロロ−、ピラゾロ−、イミダゾロ−、トリアゾロ−、チエノ−、フロ−、チアゾロ−、イソチアゾロ−、チアジアゾロ−、オキサゾロ−、イソオキサゾロ−またはオキサジアジオロ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、ピラゾロ−、イミダゾロ−またはチアゾロ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、イミダゾロ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する6員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、6員の部分不飽和または芳香族縮合炭素環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、6員の部分不飽和縮合炭素環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、ベンゾ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する6員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する6員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、ジオキサノ−、モルホリノ−、モルホリノノ(morpholinono)−、テトラヒドロピリミジノ−、ピペラジノ−またはピペリジノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、モルホリノノ−、ピペリジノ−またはテトラヒドロピリミジノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する6員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、1〜3個の窒素を有する6員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、ピラジノ−、ピリド−、ピリミジノ−、ピリダジノ−またはトリアジノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、ピラジノ−またはピリド−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する7員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、7員の部分不飽和炭素環縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、シクロヘプテノ−、シクロヘプタジエノ−またはシクロヘプタトリエノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。他の実施形態では、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を有する7員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、オキセピノ−、オキセピノノ−、チエピノ−、チエピノノ、アゼピノ−、ジアザピノ−、アゼピノノ−またはジアゼピノノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRは一緒になって、アゼピノ−またはジアゼピノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
一部の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)NR、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、ここで、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、水素、ハロまたはオキソで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、−Rで置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、水素、オキソまたは置換されていてもよいC1〜6脂肪族基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環で置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、置換されていてもよいピリミジニルまたはピリジルで置換されていてもよい。他の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、水素、オキソまたはメチルで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、ハロゲンで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、ブロモで置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、−N(Rで置換されていてもよく、ここで、Rは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、−NHで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、−R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CH−C(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、ここで、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の環の任意の置換可能な窒素は、水素、−C(O)Rまたは−COで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、−Rで置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、水素または置換されていてもよいC1〜6脂肪族基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい4〜7員の飽和環で置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、置換されていてもよいシクロブチルで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、置換されていてもよいアゼチジニルまたはピロリジニルで置換されていてもよい。他の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、水素、メチル、エチルまたはイソブチルで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、RおよびRにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、メチル基で置換されていてもよい。
上記で一般的に定義された通り、Rはそれぞれ独立に、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基である。
ある種の実施形態では、Rは水素である。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6アルキル基である。他の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜3アルキル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル基である。
ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC8〜10二環式アリール環である。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいフェニル環である。
一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい4〜8員の飽和または部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい7〜10員の飽和または部分不飽和二環式複素環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−または6,6−縮合飽和二環式環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環である。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環である。例示的なR基には、置換されていてもよいオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルおよびチアゾリジニルが包含される。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいイミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいモルホリニルである。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。例示的なR基には、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラジニルが包含される。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいピリジルである。
ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Rは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。
上記で定義された通り、Rはそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成している。ある種の実施形態では、Rは、本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されている通りの−Rである。
一部の実施形態では、同じ窒素の上の2つのRは、窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和、部分不飽和または芳香環を形成している。ある種の実施形態では、同じ窒素の上の2つのRは、窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和環を形成している。ある種の実施形態では、同じ窒素の上の2つのRは、窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の部分不飽和環を形成している。ある種の実施形態では、同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンまたはモルホリン環を形成している。
上記で一般的に定義された通り、Rはそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり、ここで、基RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
一部の実施形態では、Rは、−R、オキソ、ハロ、−CN、−OR、−N(Rまたは−N(R)C(O)Rであり、ここで、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、Rは、−Rまたはハロである。一部の実施形態では、Rは、水素、−CN、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基またはハロである。ある種の実施形態では、Rは、水素である。一部の実施形態では、Rは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Rは、−ORである。ある種の実施形態では、Rは、−OCHである。他の実施形態では、Rは、−N(Rである。一部の実施形態では、Rは、−NH(R)である。ある種の実施形態では、Rは、−NH(C1〜6アルキル)である。ある種の他の実施形態では、Rは、−N(R)C(O)Rである。さらに他の実施形態では、Rは、−NHC(O)CHである。
一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6アルキル基である。他の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜3アルキル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、C1〜6脂肪族、C1〜6アルキル、C1〜3アルキル、n−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基の上に存在する1つまたは複数の置換基には、−ORおよび−N(Rが包含され、ここで、Rは、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、メチル基の上の置換基は、モルホリニル、−OCH、ピペリジニル、メチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルまたはフルオロエチルアミノから選択される。
ある種の実施形態では、Rは、本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義および記載されている通りの−Rである。
例示的なR基には、下記の実施例部の実施例1〜357(実施例1および357を含めて)に記載されているものが包含される。
上記で一般的に定義された通り、Rはそれぞれ独立に、−R、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり、ここで、基RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
一部の実施形態では、Rは、−R、ハロ、−CN、−OR、−N(Rまたは-N(R)C(O)Rであり、ここで、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、Rは、−Rまたはハロである。一部の実施形態では、Rは、水素、−CN、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基またはハロである。ある種の実施形態では、Rは、水素である。一部の実施形態では、Rは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Rは、−ORである。ある種の実施形態では、Rは−OCHである。他の実施形態では、Rは−N(Rである。一部の実施形態では、Rは−NH(R)である。ある種の実施形態では、Rは−NH(C1〜6アルキル)である。ある種の他の実施形態では、Rは−N(R)C(O)Rである。さらに他の実施形態では、Rは−NHC(O)CHである。
一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6アルキル基である。他の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜3アルキル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、C1〜6脂肪族、C1〜6アルキル、C1〜3アルキル、n−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基の上に存在する1つまたは複数の置換基には、−ORおよび−N(Rが包含され、ここで、Rは、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、メチル基の上の置換基は、モルホリニル、−OCH、ピペリジニル、メチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルまたはフルオロエチルアミノから選択される。
ある種の実施形態では、Rは、本明細書においてクラスおよびサブクラスに定義されている通りの−Rである。
例示的なR基には、下記の実施例部の実施例1〜357(実施例1および357を含めて)に記載されているものが包含される。
一部の実施形態では、環Aは、単環式芳香環である。ある種の実施形態では、環Aは、フェニル環である。他の実施形態では、環Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル環である。さらに他の実施形態では、環Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル環である。
一態様では、環Aは、
Figure 2012514044
であり、R、RおよびRのうちの少なくとも1つは、−OH、−OCHまたは−NHである。
通常の当業者であれば、R、RまたはRがオキソである場合、これは、R、RまたはRが二価の=O部分であって、環Aは芳香族性を保持していることを意味していることを認めるであろう。R、RまたはRのうちの1つがオキソである例示的な環A部分には、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、イミダゾロン、オキサゾリドン、イソオキサゾリドン、チアゾリドン、ピロリドンおよびピラゾロンが包含される。
一部の実施形態では、環Aは二環式芳香環である。ある種の実施形態では、環Aは、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニルまたはピリドピリミジニル環である。ある種の他の実施形態では、環Aは、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピロロチアゾリル、イミダゾチアゾリル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニルまたはオキサゾロピリダジニル環である。
一部の実施形態では、環Aは、本明細書に記載されている通りの芳香環に縮合している部分不飽和環を含む二環式の環である。
例示的な環A基は、表1に記載されている。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
ある種の実施形態では、環Aは、vi、vii、x、xxi、xxii、xxvii、xxviii、xxxii、xxxiii、xxxiv、xxxv、xliii、xliv、xlv、xlvii、xlviii、l、li、liv、lv、lxviii、lxxi、lxxii、lxiii、lxxv、lxxxi、lxxxiii、lxxxiv、lxxxvii、lxxxviii、xc、xciii、xcix、c、cxii、cxvi、cxxv、cxxvii、cxxx、cxxxvii、clx、clxvii、clxviii、およびclxxxvから選択される。
上記で定義された通り、Rは、水素または置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。ある種の実施形態では、Rは水素である。他の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6アルキル基である。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜3アルキル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチルまたはエチル基である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、Rはメチルである。
上記で定義された通り、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐の二価C1〜6アルキレン鎖である。ある種の実施形態では、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜5アルキレン鎖である。一部の実施形態では、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜4アルキレン鎖である。他の実施形態では、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜3アルキレン鎖である。一部の実施形態では、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜2アルキレン鎖である。
ある種の実施形態では、Lは、置換されていてもよいCアルキレン鎖である。一部の実施形態では、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐Cアルキレン鎖である。他の実施形態では、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐Cアルキレン鎖である。一部の実施形態によれば、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐Cアルキレン鎖である。ある種の態様では、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐Cアルキレン鎖である。他の態様では、Lは、置換されていてもよい直鎖または分岐Cアルキレン鎖である。
ある種の実施形態では、Lは、置換されていてもよい直鎖C1〜6アルキレン鎖である。一部の実施形態では、Lは、直鎖C1〜6アルキレン鎖である。他の実施形態では、Lは、置換されていてもよい分岐C1〜6アルキレン鎖である。ある種の態様では、Lは、分岐C1〜6アルキレン鎖である。ある種の実施形態では、Lは、−CH(C1〜6アルキル)−、−CH(C1〜5アルキル)−、−CH(C1〜4アルキル)−、−CH(C1〜3アルキル)−または−CH(C1〜2アルキル)−である。ある種の実施形態では、Lは−CH(CH)−である。
上記で一般的に定義された通り、Cyは、フェニレン、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式ヘテロシクリレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Cyは、ハロゲン、−R、−CN、−NO、−OR、−N(Rおよび−SRから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、水素またはC1〜2アルキル基であり、Rは、ハロゲン、−OH、−NH、−SHおよび−CNから独立に選択される1〜3つの基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい5員の飽和カルボシクリレンである。他の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい6員の飽和カルボシクリレンである。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい5員の部分不飽和カルボシクリレンである。ある種の他の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい6員の部分不飽和カルボシクリレンである。一部の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい7〜10員の二環式カルボシクリレンである。他の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい7〜10員の二環式ヘテロシクリレンである。
一部の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいフェニレンである。他の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい8〜10員の二環式アリーレンである。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいナフチレンである。ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレンである。ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Cyは、1個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリーレンである。ある種の他の実施形態では、Cyは、2個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリーレンである。さらに他の実施形態では、Cyは、3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレンである。ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリーレンである。ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリーレンである。ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Cyは、窒素および酸素から独立に選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Cyは、窒素および硫黄から独立に選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Cyは、1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい10員の二環式ヘテロアリーレンである。ある種の実施形態では、Cyは、1個の窒素を有する置換されていてもよい10員の二環式ヘテロアリーレンである。
例示的なCy基には、置換されていてもよいフェニレン、ナフチレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、トリアジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、チエニレン、フリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、チアジアゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアジオリレン、キノリニレン、キナゾリニレンおよびキノキサリニレンが包含される。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいフェニレンである。一部の実施形態では、Cyは、非置換フェニレンである。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいキノリニレンである。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいチアゾリレン、イソオキサゾリレンまたはチエニレンである。他の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいチアゾリレンである。一部の実施形態では、Cyは、非置換のチアゾリレンである。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいピラジニレン、ピリミジニレンまたはピリジレンである。ある種の実施形態では、Cyは、非置換のピラジニルである。
上記で一般的に定義された通り、Lは、−NR−または−C(O)NR−であり、ここで、Rは、水素または置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。一部の実施形態では、Lは、−NR−である。ある種の実施形態では、Lは、−NH−である。他の実施形態では、Lは、−C(O)NR−である。ある種の他の実施形態では、Lは、−C(O)NH−である。
上記で定義された通り、Rは、水素または置換されていてもよいC1〜6脂肪族基である。ある種の実施形態では、Rは水素である。他の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6脂肪族である。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、置換されていてもよいC1〜3アルキルである。ある種の態様では、Rは、置換されていてもよいメチルまたはエチルである。ある種の実施形態では、Rは、置換されていてもよいメチルである。ある種の実施形態では、Rはメチルである。
上記で一般的に定義された通り、Cyは、フェニル、5〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基である。
一部の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和炭素環である。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい7〜10員の飽和または部分不飽和二環式炭素環である。他の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和複素環である。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい8〜10員の二環式アリール環である。他の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環である。
ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員の飽和または部分不飽和複素環である。ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Cyは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Cyは、1〜2個の窒素を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリール環である。例示的なCy基には、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアジオリルが包含される。
一部の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員の飽和または部分不飽和複素環である。他の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Cyは、1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Cyは、1〜2個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。一部の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい7〜10員の飽和または部分不飽和二環式複素環である。ある種の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合の飽和または部分不飽和二環式複素環である。他の実施形態では、Cyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Cyは、1〜4個の窒素を有する置換されていてもよい5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Cyは、1〜4個の窒素を有する置換されていてもよい5,6−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、プリニル、シノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフトリジニル、キノキサリニル、チアナフテネイル(thianaphtheneyl)またはベンゾフラニルである。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジルまたはプリニルである。
一部の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和炭素環である。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい5〜6員の飽和または部分不飽和炭素環である。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい5員の飽和または部分不飽和炭素環である。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい6員の飽和または部分不飽和炭素環である。
ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい8〜10員の飽和、部分不飽和または芳香族単環式または二環式炭素環である。ある種の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合の飽和、部分不飽和または芳香族二環式環である。一部の実施形態では、Cyは、置換されていてもよい5,5−縮合、5,6−縮合または6,6−縮合の芳香族二環式環である。他の実施形態では、Cyは、置換されていてもよいナフタレニル、インダニルまたはインデニル基である。
ある種の実施形態では、上記および本明細書に記載されている通りのCyは、−R、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Rは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。他の実施形態では、Cyは、C1〜6脂肪族またはハロゲンで置換されていてもよい。一部の実施形態では、Cyは、−Cl、−F、−CFまたは−C1〜4アルキルで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、Cyは、−CFで置換されていてもよい。Cyの上の例示的な置換基には、メチル、tert−ブチル、1−メチルシクロプロピルおよびトリフルオロメチルが包含される。Cyの上の他の例示的な置換基には、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−OCH、−N(CH、−OCHCH、−CHOH、−OCHCHOCH、−OCF、オキセタニル、−C(CF)(CH、−C(CN)(CH、−COH、−CONH、−CONHCH、−CN、−SOCF、−NH、−NHCH
Figure 2012514044
が包含される。他の実施形態では、Cyは、モノ−またはジ置換されている。ある種の実施形態では、Cyは、メタまたはパラ位で、上述の置換基の任意の1つで置換されていてもよい。
例示的なCy基を表2に示す。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
一態様では、本発明は、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:
Figure 2012514044
[式中、
、RおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りであり;
Cyは、フェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cyは、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)、−SHおよび−S(C1〜2アルキル)から独立に選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
Cyは、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
本発明の他の態様では、式II−aおよびII−bの1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:
Figure 2012514044
[式中、
環AおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りであり;
Cyは、フェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cyは、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)、−SHおよび−S(C1〜2アルキル)から独立に選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
Cyは、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員の芳香環である]。
ある種の実施形態では、式II、II−aまたはII−bのCyは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、式II、II−aまたはII−bのCyは、1〜3個の窒素を有する6員のヘテロアリーレンである。さらに他の実施形態では、式II、II−aまたはII−bのCyは、フェニレンである。
ある種の実施形態では、本発明は、下記の式の1つの化合物を提供する:
Figure 2012514044
[式中、環A、RおよびCyは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。
さらに他の態様では、本発明は、式VIIIの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:
Figure 2012514044
[式中、
環AおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りであり;
Cyは、フェニレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン、または窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cyは、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)、−SHまたは−S(C1〜2アルキル)から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
Cyは、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
ある種の実施形態では、本発明は、式VIII−aおよびVIII−bの1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:
Figure 2012514044
[式中、
環AおよびRは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りであり;
Cyは、フェニレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン、または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cyは、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)、−SHまたは−S(C1〜2アルキル)から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
Cyは、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
ある種の実施形態では、本発明は、Cyが、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリーレンである式VIII、VIII−aまたはVIII−bの化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、Cyがチアゾリレンである式VIII、VIII−aまたはVIII−bの化合物を提供する。
ある種の実施形態では、本発明は、Cyが、1〜3個の窒素を有する6員のヘテロアリーレンである式VIII、VIII−aまたはVIII−bの化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、Cyがピラジニレンである式VIII、VIII−aまたはVIII−bの化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、式IX−aまたはIX−bの化合物を提供する:
Figure 2012514044
[式中、環A、RおよびCyは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。
さらに他の態様では、本発明は、式X−aまたはX−bの化合物を提供する:
Figure 2012514044
[式中、環A、RおよびCyは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである]。
ある種の実施形態では、R、環A、L、L、CyおよびCyはそれぞれ、スキームおよび下記の実施例部で見出される実施例1〜357(実施例1および357を含めて)に示されている基から選択される。
一部の実施形態では、本発明は、下記の表3に示されているいずれかの化合物を提供する。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
一部の実施形態では、本発明は、表2に示されている下記の化合物の1つを提供する:2、4、6、9、12、13、14、15、19、20、28、30、35、37、38、40、42、199、203、205、208、224、232、236、240、241、243、244、245、269、274、297、268、274、297、174、176、180、183、188、201、292、267、265a、265b、345、346、348、298、または287。
4.使用、製剤および投与
薬理学的に許容できる組成物
上記で議論した通り、本発明は、プロテインキナーゼ(例えば、Rafキナーゼ)の阻害剤である化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、Rafキナーゼにより媒介される疾患、障害および状態を治療するために有用である。ある種の実施形態では、本発明は、Raf媒介疾患を治療する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「Raf媒介障害」という用語には、Rafキナーゼにより媒介される疾患、障害および状態が包含される。このようなRaf媒介障害には、黒色腫、白血病または結腸癌、乳癌、胃(gastric)癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、腎臓癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を包含)、胃(stomach)癌、骨癌、リンパ腫、黒色腫、膠腫、乳頭状甲状腺、神経芽細胞腫および膵臓癌などの癌が包含される。
Raf媒介障害にはさらに、細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物が罹患する疾患が包含される。このような疾患には、例えば、血管増殖性障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害および代謝疾患が包含される。血管増殖性障害には、例えば、関節炎および再狭窄が包含される。線維性障害には、例えば、肝硬変およびアテローム硬化症が包含される。メサンギウム細胞増殖性障害には、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶反応および糸球体症が包含される。代謝障害には、例えば、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患が包含される。
本発明の他の態様では、本明細書に記載されている化合物のいずれかを含み、場合によって薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的に許容される組成物を提供する。ある種の実施形態では、これらの組成物は、場合によって、1種または複数の追加的な治療薬をさらに含む。
ある種の本発明の化合物は、治療のために遊離形態で、または適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体として存在してよいこともまた理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、これらに限られないが、それを必要とする患者に投与されると、直接または間接に、本明細書中別段に記載されている通りの化合物またはその代謝産物もしくは残基をもたらし得る薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩または任意の他の付加物もしくは誘導体が包含される。
本明細書で使用されている場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトまたは動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット/リスク比を示すそれらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与すると、直接または間接に、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残基をもたらし得る本発明の化合物の任意の少なくとも実質的に非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用されている場合、「その阻害代謝産物もしくは残基」という用語は、その代謝産物もしくは残基もまた、Rafキナーゼの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容される塩は当分野では周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.PharmaceuticalSciences、1977年、66巻、1〜19頁において薬学的に許容される塩を詳述しており、これは参照により本明細書に援用される。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが包含される。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当分野で使用されている他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN(C1〜4)アルキル塩が包含される。本発明はまた、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。このような四級化により、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが包含される。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成されている非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含される。
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は追加的に、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み、これらには、本明細書で使用される場合、所望されている特定の剤形に合わせたあらゆる溶媒、賦形剤もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが包含される。Remington's PharmaceuticalSciences、第16版、E. W. Martin(Mack Publishing Co.、Easton, Pa.、1980年)に、薬学的に許容される組成物の製剤で使用される様々な担体およびそれらを調製するための公知の技術が開示されている。何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、または別段に、薬学的に許容される組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な相互作用を起こすなどにより、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、そのような従来の担体媒体の使用は本発明の範囲内である。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、これらに限られないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの添加剤;ピーナツ油;綿実油;菜種油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油などの油;プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱性物質を含まない水;等張性食塩水;リンゲル液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、さらに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の毒性のない相容性の滑沢剤が包含され、さらに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って、その組成物中に存在してよい。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本発明によれば、提供される化合物を、キナーゼ阻害活性を有する化合物を同定するために当分野で公知の任意の利用可能なアッセイでアッセイしてもよい。例えば、アッセイは、細胞または非細胞、in vivoまたはin vitro、ハイまたはロースループット形態などであってよい。
ある種の例示的な実施形態では、本発明の化合物を、プロテインキナーゼ、より具体的にはRafを阻害するそれらの能力についてアッセイした。
したがって、一態様では、特に重要な本発明の化合物には:
プロテインキナーゼの阻害剤であり;
Rafキナーゼを阻害する能力を示し;
Raf媒介疾患または状態に罹患している哺乳動物(例えば、ヒト)または動物を治療するのに有用であり、そのような疾患または状態の発症を予防または遅延させるのに役立ち;
好ましい治療プロファイル(例えば、安全性、有効性および安定性)を示す
ものが包含される。
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、Rafキナーゼ阻害剤である。ある種の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、Raf阻害剤である。ある種の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦100μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦75μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦50μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦25μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦10μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦7.5μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦5μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦2.5μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦1μMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦800nMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦600nMを有する。ある種の他の実施形態では、発明性のある化合物は、細胞IC50値≦500nMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦300nMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦200nMを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞IC50値≦100nMを有する。
さらに他の態様では、Raf媒介疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本発明のある種の実施形態では、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、Raf媒介疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物を、Raf媒介疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してもよい。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与方式などに応じて被験体ごとに変わるはずである。ある種の実施形態では、投与を容易にし、投薬を均一にするために、本発明の化合物を投薬単位形態で製剤化する。「投薬単位形態」という表現は、本明細書で使用される場合、治療を受ける患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計一日使用量は、適正な医学的判断の範囲内で、担当医により判断されることになることは理解されるであろう。特定の任意の患者または生体のための具体的な有効な用量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重症度;使用される具体的な化合物の活性;使用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事;使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の期間;使用される具体的な化合物と併用して、または同時に使用される薬物を包含する様々な因子、ならびに医学分野で周知の同様の因子に左右されるはずである。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所(散剤、軟膏剤またはドロップ剤などにより)、経口腔で、経口または経鼻スプレーなどでヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日当たり被験体体重に対して約0.01mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約1mg/kgから約25mg/kgの投薬レベルで、1日1回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
経口投与用の液体剤形には、これらに限られないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル(詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などの当分野で通常使用される不活性賦形剤を含有することができる。不活性賦形剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに香料などのアジュバントも包含し得る。
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当分野の公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される賦形剤もしくは溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば1,3−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として慣用的に使用されている。そのために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤の調製で使用されている。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒質中に溶解させるかまたは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことにより滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、水溶解性が低い結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に応じており、その溶解速度は今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じ得る。別法では、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延を、油性ビヒクルにその化合物を溶解または懸濁させることにより実現する。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造する。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が包含される。デポー注射用製剤はまた、生体組織と相容性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
経直腸または経膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含される。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1種の不活性な薬学的に許容されるクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの添加剤または担体、および/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤ならびにその混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、さらに、高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、充填軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、場合によって不透明化剤を含有することができ、また、場合によって遅延した形で、腸管の特定の部分においてのみか、またはそこで優先的に、有効成分(複数可)を放出する組成物から構成されていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。同種の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、さらに、高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、充填軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
活性化合物はまた、上記の通りの1種または複数の添加剤でマイクロカプセル化された形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性賦形剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常実施されるように、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの製錠用滑沢剤および他の製錠用助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは場合によって不透明化剤を含有することができ、また、場合によって遅延した形で、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこで優先的に、有効成分(複数可)を放出する組成物から構成されていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が包含される。活性成分を、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の所要の防腐剤または緩衝剤と混合する。提供される化合物を含む眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内である。加えて、本発明は、身体に化合物を制御送達するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を包含する。このような剤形は、適切な媒質中に化合物を溶解するかまたは分散させることにより製造することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を通る化合物の流量を増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を用意するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより制御することができる。
上記で一般的に記載されている通り、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物はRafキナーゼ阻害剤であり、したがって、いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、その化合物および組成物は、Rafキナーゼの活性が疾患、状態または障害に関与している疾患、状態または障害を治療するか、またはその重症度を軽減するのに特に有用である。Rafキナーゼの活性が、特定の疾患、状態または障害に関与している場合、その疾患、状態または障害はまた、「Raf媒介疾患」と称されることもある。したがって、他の態様では、本発明は、Rafキナーゼの活性が疾患状態に関与している疾患、状態または障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法を提供する。
Rafキナーゼ阻害剤として本発明で利用される化合物の活性を、in vitro、in vivo、ex vivoまたは細胞系でアッセイすることができる。in vitroアッセイには、活性化されたRafのリン酸化反応活性またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが包含される。別のin vitroアッセイは、阻害剤がRafに結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、阻害剤を放射性標識し(例えば、放射性同位体を包含するように阻害剤を合成する)、その後、阻害剤/Raf複合体を結合させ、単離し、結合した放射性標識の量を決定することにより測定され得る。別法では、阻害剤結合は、新規の阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合しているRafと共にインキュベーションする競合実験を実施することにより決定することができる。
「測定可能に阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、該組成物およびRafキナーゼを含む試料と、該組成物の不在下でRafキナーゼを含む同等の試料との間におけるRaf活性の測定可能な変化を意味する。
また、本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を併用療法において使用することができる、即ち、その化合物および薬学的に許容される組成物を、1種または複数の他の所望の治療薬または医療処置と同時、その前、もしくはその後に投与することができることは理解されるであろう。併用計画で使用するための療法(治療薬または処置)の特定の組合せでは、所望の治療薬および/または処置の相容性ならびに達成されるべき所望の治療効果が考慮されることとなる。また、使用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る(例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る)か、またはそれらは異なる効果(例えば、任意の副作用の制御)を達成し得ることは理解されるであろう。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患または状態に適切である」として公知である。
例えば、他の療法、化学療法剤または他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患および癌を治療することができる。本発明の発明性のある抗癌剤と組み合わせて使用することができる療法または抗癌剤の例には、手術、放射線療法(例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、小線源療法および全身性放射性同位体)、内分泌療法、生物応答調節剤(例えば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子(TNF)、温熱療法および冷凍療法、何らかの副作用を軽減するための薬剤(例えば、制吐薬)ならびに他の承認されている化学療法剤が包含される。
本発明の化合物と組み合わせて第2の活性剤として使用することができる化学療法抗癌剤の例には、これらに限られないが、アルキル化薬(例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート)、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト(例えば、6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン)、紡錘体阻害剤(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル)、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(例えば、シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体)、酵素(例えば、アスパラギナーゼ)、ホルモン(例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール)、トポイソメラーゼII阻害剤または毒、EGFR(Her1、ErB−1)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ)、抗体(例えば、リツキシマブ)、IMID(例えば、サリドマイド、レナリドマイド)、種々の標的治療薬(例えば、ボリノスタットなどのHDAC阻害剤、Bcl−2阻害剤、VEGF阻害剤);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤およびデキサメタゾンが包含される。
最新の癌療法のより総合的な議論については、その内容全体が参照により本明細書に援用されるTheMerck Manual、第17版、1999年を参照されたい。また、国立癌研究所(NCI)ウェブサイト(www.nci.nih.gov)およびFDAに承認された腫瘍薬物のリストについては食品医薬品局(FDA)ウェブサイト(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe−別表を参照されたい)も参照されたい。
本発明の阻害剤とも組み合わせることができる薬剤の他の例には、限定ではないが、Aricept(登録商標)およびExcelon(登録商標)などのアルツハイマー病治療薬;L−DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェニジル(trihexephendyl)およびアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬;β−インターフェロン(例えばAvonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)およびミトキサントロンなどの多発性硬化症(MS)を治療するための薬剤;アルブテロールおよびSingulair(登録商標)などの喘息治療薬;ジプレキサ、リスペルダル、セロクエルおよびハロペリドールなどの総合失調症を治療するための薬剤;副腎皮質ステロイド、TNF遮断薬、IL−1RA、アザチオプリン、シクロフォスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫抑制剤を包含する免疫調節剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよびパーキンソン病治療薬などの神経栄養因子;ベータ遮断薬、ACE阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤およびスタチンなどの心臓血管疾患を治療するための薬剤;副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝臓疾患を治療するための薬剤;副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、および成長因子などの血液障害を治療するための薬剤;ならびにγ−グロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が包含される。
これらの追加の薬剤は、複数投与計画の一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与することができる。別法では、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってよい。複数投与計画の一部として投与する場合、2種の活性薬剤を、同時か、逐次的か、または互いにある時間内、通常互いに5時間以内で提供することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物において通常投与されるであろう量を上回らないはずである。好ましくは、本発明で開示されている組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%から100%の範囲となるであろう。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、人工器官、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療機器をコーティングするための組成物に組み込まれていてもよい。したがって、別の態様では、本発明は、上記で一般的に、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されているような本発明の化合物ならびに該埋め込み型機器をコーティングするために適した担体を含む埋め込み型用具をコーティングするための組成物を包含する。いっそう他の態様では、本発明は、上記で一般的に、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されているような本発明の化合物ならびに該埋め込み型機器をコーティングするために適した担体を含む組成物でコーティングされた埋め込み型機器を包含する。
例えば、血管ステントは再狭窄(損傷後の血管壁の再狭窄)を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型機器を使用する患者には、血栓形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望まれない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で機器をプレコーティングすることにより予防または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型用具の一般的な調製は、米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;および同第5,304,121号に記載されている。コーティングは典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは場合によって、組成物に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切なトップコートによりさらに覆われていてもよい。
本発明の他の態様は、生物学的試料または患者においてRaf活性を阻害することに関し、この方法は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を、患者に投与するか、または該生物学的試料とそれらとを接触させることを含む。「生物学的試料」という用語には、本明細書で使用される場合、限定ではないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、***、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物が包含される。
生物学的試料におけるRafキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例には、これらに限られないが、輸血、臓器移植、生物学的試料保存および生物学的アッセイが包含される。
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を簡便および有効に実施するためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本発明の医薬組成物の1種または複数の成分を充填された1個または複数の容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセル剤などの固形経口形態の送達に特に適している。このようなキットは好ましくは、いくつかの投薬単位を包含し、また、それらの意図された使用順序で配置された投薬量を示すカードも包含してよい。所望の場合には、例えば、数字、文字もしくは他の印の形態で、または投薬量を投与し得る治療スケジュールで日付を指定しているカレンダー挿入物で、記憶補助体が用意されていてもよい。別法では、投薬を毎日行うキットを提供するために、プラセボ投薬またはカルシウム栄養補助食品が、医薬組成物の投薬と同様の形態または別の形態のいずれかで、包含されていてよい。場合によってそのような容器(複数可)に付随し得るのは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により指定されている形態の注意書きであり、その注意書きは、ヒトに投与するための製造、使用または販売に関する政府機関による承認を示している。
均等物
下記の代表的な実施例は、本発明の例示に役立つことが意図されており、本発明の範囲を限定することは意図されてなく、それらを限定すると解釈されるべきでもない。実際に、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の種々の変更およびそれらの多くのさらなる実施形態は、下記の実施例および本明細書に引用される科学および特許文献に対する参照を包含する本明細書の全内容から、当業者に明らかになるであろう。それらの引用された参考文献の内容は、当分野の水準の例示に役立つように、参照により本明細書に援用されることが、さらに理解されるべきである。
下記の実施例は、その種々の実施形態およびそれらの均等物において本発明の実施に適合し得る重要な追加的な情報、例示および指針を含有する。
下記の実施例に示されている通り、ある種の例示的な実施形態では、化合物を下記の一般的手順に従って調製する。合成方法およびスキームは、特定の本発明の化合物の合成を示しているが、下記の方法および通常の当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されている全ての化合物ならびにそれらの化合物それぞれの亜群および種に適用することができることは認められるであろう。
Figure 2012514044
2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルチアゾール−5−カルボキサミド A.2の合成。窒素入口、機械撹拌機および温度計保護管を備えた四つ口5L丸底フラスコに、2−クロロチアゾール−5−カルボン酸A.1(147g、0.9mol)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(104.8g、1.08mol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(189.8g、0.99mol)、HOBT(24.3g、0.18mol)およびCHCl(2.2L)を投入した。生じた混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(376mL、2.16mol)を徐々に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水(2L)を加えた。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2L)、1NのHCl(2L)、再び飽和重炭酸ナトリウム溶液(2L)およびブライン(1L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルチアゾール−5−カルボキサミド A.2を薄茶色の固体(167g、収率90%)として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン A.3の合成。窒素入口、機械撹拌機および温度計保護管を備えた四つ口12L丸底フラスコに、2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルチアゾール−5−カルボキサミド A.2(157g、0.762mol)および無水THF(3.14L)を投入した。生じた混合物を氷/塩浴により−10℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド(THF中3Mの溶液、305mol、0.914mol)を滴下して加えて、温度を0℃未満に維持した。添加の後に、冷却浴を外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液を徐々に加えることによりクエンチし、MTBE(2×4L)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗製の固体を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して(溶離液としてMTBE/ヘキサン)、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン A.3を白色の固体(135g、収率80%)として得た。
1−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール−5−イル)エタノン A.4の合成。還流凝縮器を備えた5L丸底フラスコに、1−(2−クロロチアゾール−5−イル)エタノン A.3(196g、1.217mol)、4−(トリフルオロメチル)アニリン(152.7mL、1.217mol)、1−ブタノール(3.9L)および触媒量(48mL)のジオキサン中のHCl(4M)を加えた。生じた混合物を2時間還流加熱し、TLCにより監視した。室温に冷却した後に、溶媒を真空蒸発させ、酢酸エチル(4L)を残渣に加えた。有機懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×3L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、茶色の固体を得、これを、MTBE/ヘプタン(20%)と共に摩砕して、1−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール−5−イル)エタノン A.4を黄色の固体として得た。母液を乾燥するまで濃縮し、最小量のMTBEと共に摩砕して、第2の収量を得た(全部で266g、収率76%)。
1−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール−5−イル)エタノンオキシム A.5の合成。窒素入口、機械撹拌機および温度計保護管を備えた四つ口22L丸底フラスコに、1−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール−5−イル)エタノン A.4(336g、1.17mol)、メタノール(6.7L)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(161g、2.34mol)を投入した。生じた混合物を0℃に冷却し、ピリジン(392mL、4.68mol)を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空蒸発させて、茶色の残渣を得、次いでこれを、水(4L)に懸濁させた。固体を真空濾過により集め、水(3×0.5L)で洗浄し、真空炉中、40℃で一晩乾燥させて、1−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール−5−イル)エタノンオキシム A.5を茶色の固体(339g、収率96%)として得た。
5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン A.6の合成。窒素入口、機械撹拌機および温度計保護管を備えた四つ口12L丸底フラスコに、1−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾール−5−イル)エタノンオキシム A.5(212g、0.702mol)、メタノール(3.18L)および酢酸(3.18L)を投入した。亜鉛粉末(274g、4.212mol)を加え、生じた混合物を50℃に4時間加熱した。過剰の亜鉛をセライトでの濾過により除去し、フィルターケーキをメタノール(3×1L)で洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を水に懸濁させ、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル(2×6L)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させて、粗製のオイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてCHCl/メタノール)により精製して、5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン A.6を薄黄色の固体(99g、収率50%)として得た。
(R)−5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン R−A.6および(S)−5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン S−A.6の合成。5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン A.6(160g)を分取超臨界流体クロマトグラフィーにより、Chiralpak AS−H(2×25cm、#07−8620)で、20%MeOH(0.1% EtNH)/COの定組成溶離液を用いて100bar、流速80mL/分、50mg/mLのMeOH/CHCl溶液の注入体積1mLで、220nMでのUV検出により監視して精製して、(S)−5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン S−A.6 63g(収率39%、>99%ee)を第1の溶離ピークとして、および(R)−5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−アミン R−A.6 61g(収率38%、>99%ee)を第2の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を、分析SCFクロマトグラフィー Chiralpak AS−H(25×0.46cm)により、30%MeOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて100bar、流速3mL/分で、220nMでのUV検出により監視して決定した。
Figure 2012514044
1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピラジン−2−イル)エタノン B.2の合成。2−クロロ−4−アセチルピラジン B.1(500mg、3.2mmol)のEtOH(3ml)中の撹拌溶液を、4−トリフルオロメチルアニリン(619mg、3.8mmol)で室温で処理し、続いて、ジオキサン中4NのHCl(0.32ml)を加えた。得られた反応混合物を100℃で16時間、密閉管中で撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物を、シリカゲル(60〜120メッシュ)を使用してカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピラジン−2−イル)エタノン B.2 430mg(47%)を得た。H−NMR(DMSO−D,200MHz)δ10.51(s,1NH),8.73(d,J=2Hz,1H),8.31(d,J=2Hz,1H),7.99(d,J=10Hz,2H),7.72(d,J=8Hz,2H),2.49(s,3H). LCMS m/z=281.9[M+1]。
1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピラジン−2−イル)エタノール B.3の合成。氷浴中の1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピラジン−2−イル)エタノン B.2(100mg、0.35mmol)のEtOH(3.5ml)溶液を、NaBH(27mg、0.71mmol)で少量ずつ処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物を冷水でクエンチし、減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。水性層をEtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピラジン−2−イル)エタノール B.3 90mg(90%)を白色の固体として得た。H−NMR(CDCl+ DMSO−D,200MHz)δ9.13(s,1NH),8.26(d,J=2Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,2H),7.53(d,J=10Hz,2H),4.91−4.85(m,1H),4.47(d,J=4Hz,1H),1.53(d,J=6Hz,3H). LCMS m/z=284.0[M+1]。
5−(1−アジドエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン B.4の合成。1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピラジン−2−イル)エタノール B.3 150mg(0.35mmol)のCHCl2.4mL中の混合物を氷浴中で冷却し、ジフェニルホスホン酸アジド0.11ml(0.52mmol)で0℃で10分間処理し、続いて、DBU0.070ml(0.52mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物を冷水でクエンチし、CHCl(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、5−(1−アジドエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン B.4 86mg(80%)を得た。1H−NMR(DMSO−D6,200MHz)δ10.05(s,1NH),8.31(d,J=10Hz,2H),7.93(d,J=10Hz,2H),7.67(d,J=8Hz,2H),4.77−4.74(m,1H),1.54(d,J=6Hz,3H).LCMS m/z=308.9[M+1]。
5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン B.5の合成。5−(1−アジドエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン B.4 80mg(0.25mmol)の4:1のTHF/HO2.5mL中の溶液を、トリフェニルホスフィン102mg(0.38mmol)で処理した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で濃縮することにより除去した。水性層から酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン B.5 100mg(粗製物として73%)を得た。この物質を何らさらに精製することなく、次のステップのために使用した。LCMS m/z=283.6[M+1]。
(R)−5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン R−B.5および(S)−5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン S−B.5の合成。5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン B.5(50.08g)を分取キラルクロマトグラフィーにより、Chiralpak AS−Hカラムで、75/25/0.05のヘキサン/エタノール/ジエチルアミンの定組成溶離液を用いて、370nMでのUV検出により監視して精製して、(R)−5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン R−B.5 21.9g(収率86%、99.8%ee)を第1の溶離ピークとして、および(S)−5−(1−アミノエチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン S−B.6 22.3g(収率88.3%、99.6%ee)を第2の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を、分析クロマトグラフィーにより、Chiralpak ASHSADI006−401291(4.6×250mm)で75/25/0.1のヘキサン/エタノール/ジエチルアミンの定組成溶離液を用いて、流速1mL/分で、220nmでのUV検出により監視して決定した。
Figure 2012514044
化合物C.3の合成 清潔な乾燥フラスコに、2−アセチルチアゾール−5−カルボン酸(化合物C.1)21.83g(127.5mmol、1.06当量)、1,2−ジメトキシエタン40.5mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド42.8mg(5mol%)を窒素雰囲気下で投入した。得られた混合物を20〜30℃で撹拌し、その間に、塩化オキサリル15.85g(123.8mmol、1.03当量)を30分にわたって滴下投入した。得られた反応溶液を少なくとも3時間、25℃で撹拌した。別のフラスコに、5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンヒドロクロリド(化合物C.2)28.07g(120.5mmol、1当量)、アセトニトリル87mLおよびピリジン29.1mL(360.3mmol、2.99当量)を窒素雰囲気下で投入した。得られた溶液を撹拌しながら10℃に冷却した。冷却されたC.2溶液に、活性化C.1溶液を30分にわたって滴下して加えた。最終的な合わせた溶液を室温に加温し、撹拌をさらに2時間続けた。この溶液は、単離することなく次のステップで使用することができる。しかしながら、濃厚なスラリーが得られるまで水を滴下して加えることにより、化合物C.3をこの時点で溶液から単離することができる。
化合物C.4の合成。上記の手順からのC.3の溶液を45℃に加熱したが、その間、窒素雰囲気下で撹拌を維持した。加熱溶液に、NHOH9.30gを5分にわたって滴下して加えた。添加が完了した後、撹拌を45℃でさらに4時間継続した。次いで、反応溶液を60℃に加熱し、水215mLを1時間にわたって加えた。生じたスラリーを室温に冷却し、濾過して、固体を集めた。フィルターケーキを25%v/vのアセトニトリル/水で、次いで、水で洗浄し、一定の重量になるまで室温で乾燥させた。全部で44.26gの化合物C.4を収率98%で得た。質量スペクトルは、365.01の分子イオン[M+1]を示した。
化合物C.5の合成。清潔で乾燥したフラスコに、化合物C.4 11.5g(31.5mmol、1当量)、亜鉛ダスト4.6g(70.3mmol、2.23当量)、水35mLおよび1−ブタノール57mLを窒素雰囲気下で投入した。激しく撹拌している間に、生じた混合物を0〜5℃に冷却した。その冷たい混合物に、酢酸10.8mL(188.7mmol、6当量)を滴下投入したが、その間、内部反応温度を<10℃に維持した。添加が完了した後、反応物を30℃に加温し、撹拌をさらに3〜4時間継続した。反応溶液をエージングした後に、フラスコの内容物を約5℃に冷却し、NHOH56mLを滴下して加えたが、その間、内部温度を<10℃に維持した。その二相混合物を35℃に加温し、水性相を除去した。有機層をもう一度、NHOH24mLおよび水24mLの混合物で35℃で洗浄した。水性相を除去し、ヘプタン16mLを有機層に加えた。次いで、有機溶液をEDTA1.15gの水50mL溶液で35℃で洗浄した。水性相を除去し、有機相を35℃で、4〜5.5ミクロン濾過用漏斗で、別の清潔な乾燥フラスコに濾過した。その濾過溶液に、ヘプタン215mLを周囲温度で撹拌しながら1時間にわたって加えた。スラリーを0〜5℃に冷却し、撹拌しながらさらに3時間保持した。固体を濾過により集め、ヘプタン35mLで2つのポーションで洗浄した。湿った固体を50℃、高真空下で30時間乾燥させた。化合物C.5、8.52gを淡ピンク色の固体として収率77%で単離した。質量スペクトルは、351.35の分子イオン[M+1]を示した。
化合物C.6の合成。清潔な乾燥したフラスコに、化合物C.5 80g(228mmol、1当量)、2−プロパノール263gおよび水263mLを窒素雰囲気下で投入した。得られた混合物を53℃に加熱し、全ての固体が溶けるまで撹拌した。別の清潔な乾燥フラスコに、D−ジトルオイル酒石酸59.2g(153mmol、0.67当量)、2−プロパノール481gおよび水206gを窒素雰囲気下で投入した。酒石酸溶液を、固体が全て溶けるまで室温で撹拌し、次いで、化合物C.5溶液の内部温度が45〜53℃に維持されるような速度で、化合物C.5溶液に、粗い濾過用漏斗を介して加えた。粗い濾過用漏斗を、さらに40mLの3:1の2−プロパノール:水溶液で洗浄した。漏斗を洗浄した後に直ちに、合わせた溶液の撹拌を停止し、フラスコの内容物を45℃で9時間保持した。エージングの後に、反応混合物を20℃に冷却し、撹拌を再び続けた。フラスコの内容物を20℃で撹拌しながら約12時間維持した。次いで、固体を濾過により集め、湿った固体を冷たい2−プロパノール:水(3:1)溶液80mLで2ポーションで洗浄した。次いで、湿った固体を、一定の重量になるまで、50℃で真空下で乾燥させた。全部で74.2gの化合物C.6が収率88%で得られた。
化合物C.6の立体化学純度をさらに、下記の手順により高めた。清潔な乾燥したフラスコに、化合物C.6 66.5g(90mmol、1当量)、水335gおよび2−プロパノール1330gを窒素雰囲気下で投入した。撹拌しながら、フラスコの内容物を60℃に加熱し、その温度で1時間保持した。エージングの後に、撹拌を止め、フラスコの内容物を4時間にわたって0℃に冷却した。この冷却期間の間に、間隔を均等に空けて5回、撹拌を開始し、約20秒後に止めた。フラスコの内容物を、撹拌することなく、0℃で2時間保持した。エージングの後に、固体を濾過により集めた。湿った固体を、一定の重量になるまで50℃で真空下で乾燥させた。全部で53.8gの化合物C.6が収率81%で得られた。質量スペクトル分析(ポジティブモード)は、351.43[M+1]の分子イオンを示した。
化合物R−C.5の合成。清潔な乾燥したフラスコに、化合物C.6 156g(217mmol、1当量)、メチルtert−ブチルエーテル1560mLおよびメタノール780mLを窒素雰囲気下で投入した。次いで、フラスコの内容物を室温で撹拌し、重炭酸ナトリウム250g(1110mmol、5.26当量)の水2340mL中の溶液を、内部温度が<30℃に維持されるように徐々に加えた。得られた混合物をさらに1時間30℃で撹拌した。エージングの後に、撹拌を止め、有機層および水性層を分離した。水性層を除去し、有機層を真空下で濃縮して、濃厚なスラリーを得た。スラリーに、ヘプタン1000mLを加え、得られた混合物を0〜5℃に冷却した。固体を冷たい溶液から濾過により集めた。次いで、湿った固体を50℃、真空下で、一定の重量になるまで乾燥させた。全部で68.7gの化合物R−C.5が収率92%で得られた。質量スペクトル分析は、351.35の分子イオン[M+1]を示した。
Figure 2012514044
2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−4−アミン D.2の合成。THF中2.0Mのメチルアミン溶液(480mL、958mmol)を、2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン D.1(135g、479mmol)の無水THF2800mL中の溶液に1時間かけて加えた。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×4L)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(1.2L)に溶かし、シリカゲル(200g)に吸収させた。次いで、物質をシリカゲルカラム(1.0Kg)で精製し、ヘプタン中40%の酢酸エチル溶液(20L)で溶離して、2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−4−アミン D.2 103.4g(93%)を得た。
6−ブロモ−N−メチルピリジン−3,4−ジアミン D.3の合成。2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−4−アミン D.2 103.4g(444mmol)の氷酢酸1.5L中の溶液を、鉄フィリング99g(1.78mol)の氷酢酸1.5L中の70℃溶液に1時間かけて加えた(僅かに発熱)。生じた灰色の懸濁液を70℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸(250mL)で洗浄した。反応物を減圧下で濃縮し、炭酸カリウム(500g)の水(1L)溶液に慎重に加えた。混合物を酢酸エチル(2×2L)で抽出し、NaSO上で乾燥させ、シリカゲル(200g)に吸収させた。混合物をシリカゲルカラム(I Kg)に装填し、酢酸エチル(20L)で溶離して、6−ブロモ−N−メチルピリジン−3,4−ジアミン D.3 74g(82%)にした。
6−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン D.4の合成。6−ブロモ−N−メチルピリジン−3,4−ジアミン D.3 60g(295.5mmol)のオルトギ酸トリエチル1.5L中の混合物を120〜125℃で48時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた固体をMTBE(100mL)と共に摩砕して、6−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン D.4 38.2g(61%)を得た。
1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボニトリル D.5の合成。6−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン D.4 38g(180mmol)、シアン化亜鉛12.7g(108mmol)、亜鉛微粉2.4g(36mmol)およびPdCl(dppf)−CHCl7.4g(9mmol)の懸濁液を、ジメチルアセトアミド(450mL)の溶液に懸濁させ、30分間撹拌し、その間、窒素流を懸濁液に通して泡立てた。反応物を95〜100℃で2.5時間加熱した。大部分のジメチルアセトアミドを減圧下で除去した。生じた混合物を飽和塩化アンモニウム(250mL)、濃水酸化アンモニウム(200mL)、水(200mL)およびジクロロメタン(500mL)で希釈した。酢酸エチル(1.5L)を加え、混合物を濾過して、残りの固体を除去した。次いで、層を分離し、水性層から酢酸エチル(8×500mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル(100g)に吸収させた。この物質をシリカゲルカラム(600g)に装填し、ジクロロメタン(4L)、2.5%メタノール/ジクロロメタン(6L)で、さらに最後に5%メタノール/ジクロロメタン(6L)で溶離して、1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボニトリル D.5 9.4gを得た。初めの濾過からの固体(13g)は、大部分が生成物であることが判明した。この物質を上記の通り精製して、さらに9.2gの1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボニトリル D.5を、全て合わせた収率として65%で得た。
1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸D.6の合成。
1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボニトリル11.3g(71.5mmol)の混合物を90〜95℃で5時間、6NのHCl(200mL)中で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、固体をMTBE(100mL)中で摩砕した。固体を50℃で真空炉中、4時間にわたって乾燥させて、1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸 D.6 17.3g(定量収率)を二HCl塩として得た。LCMS m/z=178[M+1]。
Figure 2012514044
(S)−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸 E.2の合成。(S)−2−アミノ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸 E.1 0.2g(1.18mmol)の水5mL溶液を、濃HCl0.07mL(2.3mmol)およびホルムアルデヒド(0.66mL、2.3mmol)で0℃で徐々に処理した。0℃で30分間撹拌した後に、反応混合物を還流温度に徐々に加熱し、撹拌を12時間継続した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製物質をイソプロパノール(4mL)およびHCl(1,4−ジオキサン中4Mの溶液1mL)に懸濁させ、30分間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、(S)−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸 E.2 0.2g(80%)をオフホワイト色の固体として得た。1H−NMR(200MHz,DMSO−d)δ11.4−10.8(brs,2H,DO交換性),9.00(s,1H),4.61−4.40(m,2H),4.38−4.21(m,1H),3.81(s,3H),3.42−3.20(m,1H),3.20−3.01(m,1H).LCMS m/z=182.0[M+1]。
(S)−メチル3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート E.3の合成。塩化チオニル(0.24mL、3.3mmol)を無水MeOH10mLに0℃、不活性雰囲気下で滴下して加えた。10分間撹拌した後に、(S)−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸 E.2 0.2g(1.1mmol)を反応混合物に0℃で徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を還流温度で10時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、揮発性物質を真空下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製物質をジエチルエーテルで洗浄して、(S)−メチル3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート E.3 0.2g(85%)を白色の固体として得た。1H−NMR(200MHz,DMSO−d)δ11.4−10.8(brs,1H,DO交換性),9.00(s,1H),4.71−4.60(m,1H),4.58−4.24(m,2H),3.81(s,6H),3.42−3.15(m,2H).LCMS m/z=195.9[M+1]。
メチル3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート E.4の合成。(S)−メチル3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート E.3 0.2g(1.0mmol)のCCl10mL溶液に、トリエチルアミン1.0mL(7.2mmol)および二酸化セレン0.28g(2.5mmol)を、続いて、触媒量のPPSE(約5mg)を室温、不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を還流温度で12時間撹拌した。出発前駆体の終結の後に(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/NHOH/MeOH(8:1:1)を用いて溶離して精製して、メチル3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート E.4 0.12g(61%)を薄黄色の固体として得た。1H−NMR(200MHz,DMSO−d)δ9.02(s,1H),8.59(s,1H),8.39(s,1H),4.01(s,3H),3.85(s,3H).LCMS m/z=191.9[M+1]。
3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸 E.5の合成。メチル3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート E.4 0.12g(0.62mmol)のTHF2mLおよび水2mL中の撹拌溶液に、水酸化リチウム52mg(1.2mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発前駆体の終結の後に(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。生じた残渣を水で希釈し、EtOAc10mLで洗浄した。水性層を濃HClを使用して酸性化し、真空下で蒸発させた。生じた残渣をトルエンとの共蒸留により乾燥させて、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸 E.5 0.1g(90%)を薄茶色の固体として得た。1H−NMR(200MHz,DMSO−d)δ9.42(s,1H),8.99(s,1H),8.46(s,1H),4.11(s,3H)。
Figure 2012514044
化合物F.1の合成。化合物F.1を、スキームDにおいて既に記載した通りに、メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して調製した。H NMR(CDCl,200MHz)δ8.89(s,1H),8.02(s,1H),7.59(s,1H),4.25(q,J=7.6Hz,3H),1.59(t,J=6.6Hz,3H);LCMS m/z=226[M+1]。
化合物F.2の合成。F.1(8g、0.037mol)のアセトニトリル:n−ブタノール(1:1で80ml)中の撹拌溶液に、BINAP(4.4g、0.008mol)、DIPEA(8ml)、Pd(CHCN)Cl(1.8g、0.006mol)を室温で加えた。反応混合物をCO圧下、100℃で、スチールボンベ中で加熱した。出発物質が消費された後に(TLCによ)、揮発性物質を減圧下で除去した。 粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、40g)40mm、勾配 5%MeOH/CH2Cl2]により精製して、化合物F.2(5.5g、60%)を茶色の液体として得た。1H NMR(CDCl,200MHz)δ9.25(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),4.52(t,J=7.2Hz,2H),4.35(q,J=7.6Hz,2H),1.92−1.83(m,2H),1.64(t,J=7.2Hz,3H),1.50−1.42(m,2H),0.97(d,J=6.6Hz,3H);LCMS m/z=248.1[M+1]。
化合物F.3の合成。化合物F.2(5g、0.020mol)をTEA(25ml)および水(50ml)に溶かし、室温で48時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物質をトルエンとの共蒸留で乾燥させて、化合物F.3 3.5gをオフホワイト色の固体として得、これを、さらに精製することなく使用した。H NMR(CDOD,200MHz)δ9.06(s,1H),8.70(s,1H),8.57(s,1H),4.53(q,J=7.5Hz,2H),1.60(t,J=6.5Hz,3H);LCMS m/z=192[M+1]。
Figure 2012514044
化合物G.2の合成。クロロ酢酸エチル(50g、0.409mol)およびギ酸エチル(30.3g、0.409mol)を無水トルエン(500mL)に入れ、0℃に冷却した。NaOEt(33g、0.485mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で5時間、次いで室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(250mL)でクエンチし、EtO(2×250mL)で洗浄した。水性層を0℃に冷却し、5NのHClを使用してpH4に酸性化した。水性層からEtO(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、化合物G.2を薄茶色のオイル(54g、88%)として得、これをさらに精製することなく使用した。
化合物G.3の合成。アルデヒド G.2(54g、0.36mol)の無水DMF(42mL)溶液に、化合物G.1(40.3g、0.18mol)の無水DMF(320mL)溶液を加えた。反応物を50℃で3日間加熱した。混合物を0℃に冷却し、EtO(390mL)を、続いて、飽和NaHCO溶液(200mL)を徐々に加えた。相を分離した後に、水性層からEtO(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO(3×500mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、粗製物質を濃厚な茶色のオイルとして得、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物G.3を茶色の固体(22g、19%)として得た。H NMR:(CDCl,200MHz)δ8.3(s,1H),7.4(s,5H),5.6(brs,1H),5.2(s,2H),4.7(d,2H,J=5Hz),4.4(m,2H),1.4(m,3H);LCMS:m/z 320.9[M+1]。
化合物G.4の合成。化合物G.3(10g、0.0311mol)のTHF/HO(80mL、1:1)中の氷***液に、LiOH(2.6g、0.062mol)を加えた。反応物を3時間撹拌した後、THFを減圧下で除去し、水性層からEtO(2×50mL)で抽出した。水性層を0℃に冷却し、3NのHCl(20mL)で酸性化し、その間に、固体が沈澱した。固体を濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、化合物G.4を白色の固体(7g、77%)として得た。H NMR:(CDCl−DMSO−d)δ8.2(s,1H),7.4(s,5H),(brs,1H),5.2(s,2H),4.8(d,2H,J=4Hz);13C NMR:(DMSO−d,60MHz):176.33,162.04,156.39,147.62,136.78,130.25,128.3,127.7,65.9,42.71,40.34;LCMS:m/z 292.8[M+1]。
化合物G.5の合成。2−アミノ−4−トリフルオロメチル−ピリジン(2.00g、0.0123mol)のDMF(4mL、0.05mol)溶液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(1.4g、0.0074mol)のDMF(4mL)溶液を滴下して加えた。反応物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物をエーテル(80mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を得、これをコンビフラッシュ(0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物G.5を薄黄色のオイルとして得た(収率65%);H NMR:(DMSO−d)δ8.16(s,1H),6.87(s,1H),6.76(brs,1H);LCMS:m/z 197[M+1]。
化合物G.6の合成。20mLバイアルに、化合物G.4(191.8mg、0.65mmol)、CHCl(3.0mL)、CHCl中2.0Mの塩化オキサリル溶液(390μL)およびDMF(10.0μL、0.129mmol)を投入した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、生じた残渣をアセトニトリル(3.0mL)に入れた。この溶液に、化合物G.5(129mg、0.65mmol)およびピリジン(0.5mL、0.006mol)のアセトニトリル(1.5mL)中の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、0〜30%EtOAc/CHCl)により精製して、化合物G.6を収率49%で得た。LCMS:m/z=471[M+1]。
化合物G.7の合成。バイアルに、化合物G.6(1.0×10mg、0.21mmol)、酢酸(1.0mL、0.018mol)および臭化水素(300μL、4M/酢酸)を投入した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をNaHCO水溶液および酢酸エチルで希釈した。相を分離した後に、有機層を水性NaHCOおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物G.7を薄茶色の固体(収率73%)として得、これをさらに精製することなく使用した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.57(s,1H),4.48(brs,2H).LCMS:m/z 337[M+1]。
Figure 2012514044
化合物H.2の合成。(R)−エチル5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート H.1(WO2006065703)のTHF(2L)溶液に、2.5NのLiOH水溶液(1L)を室温で加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、THFを除去した。残渣を水(1L)と酢酸エチル(0.5L)とに分配した。有機層を分離し、水性層から酢酸エチルで2回抽出した。水性層を、10%HClを用いてpH2に調節し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。全ての有機層を合わせ、水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、粗製の生成物(R)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸 H.2(55.2g、44.8%)を得、これをさらに精製することなく使用した。H NMR(CDCl)δ6.57(s,1H),4.12(q,1H),1.56(d,3H),1.37(s,9H)。
化合物H.4の合成。化合物H.4を、スキームFに既に記載した通り、2−アミノ−5−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジンを3−トリフルオロメチルアニリンに代えて調製した。
Figure 2012514044
化合物I.3の合成 。化合物I.3を、スキームGに既に記載した通り、5−(1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)チオフェン−2−カルボン酸I.1(JP2003073357)から出発して調製した。
Figure 2012514044
化合物J.2の合成。Z−アラニン−NH J.1(5g、22.5mmol)のジオキサン(100mL)溶液に、Lawesson試薬(5.4g、13.5mmol)を加えた。反応物を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を飽和NaHCO水溶液:HO(100mL)の1:1混合物で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物J.2(4.7g、90%)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=239[M+1]。
化合物J.3の合成。スキームGにおいて既に記載されている手順に従って、化合物J.2を化合物G.2と縮合させて、化合物J.3(収率50%)を薄黄色の固体として得た。H NMR(CDCl,200MHz):δ8.3(s,1H),7.3−7.5(m,5H),5.4−5.5(m,1H),5.1(m,2H),4.3−4.4(m,2H),1.6−1.7(d,2H),1.3−1.4(t,3H);LCMS:m/z 335[M+1]。
化合物J.4の合成。スキームGにおいて既に記載されている手順に従って、化合物J.3を加水分解して、化合物J.4(収率83.5%)を白色の固体として得た。H NMR(CDCl,200MHz):δ8.2(s,1H),7.2−7.4(m,5H),5.1(m,2H),4.8−4.9(m,1H),1.3−1.5(d,2H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ181.12,162.22,155.81,147.85,136.89,130.05,128.46,128.0,127.89,65.86,20.47;LCMS:m/z 307[M+1]。
化合物J.6の合成。スキームGにおいて記載された手順に従って、化合物J.4を4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンとカップリングさせ、脱保護して、化合物J.6を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ11.54(s,1H),9.06(s,1H),8.92(br. s,3H),8.30(d,J=Hz,1H),8.05(dd,J=8.8,2Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),4.91(五重線,J=6Hz,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H).LCMS:m/z 350[M+1]。
化合物J.7の合成。化合物J.6(10.3mg、0.0294mmol)を含有するフラスコに、炭酸ジ−tert−ブチルエステル(17.6mg、0.0799mmol)のCHCl(0.6mL)溶液を室温で加えた。トリエチルアミン(8μL)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、層を分離した。水性層から酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物J.7を白色の固体(8.2mg、62%)として得た。Rf=0.1(100%EtOAc);LCMS:m/z=450[M+1]。
化合物J.8およびJ.9の合成。化合物J.7を分取キラルHPLCにより、CHIRALPAK ADカラムおよび移動相としてヘキサン/EtOH(85:15)を使用して分離した。化合物をジオキサン中4Mの塩酸で処理することにより室温で脱保護して、化合物J.8および化合物J.9を得た。LCMS:m/z=350[M+1]。
Figure 2012514044
化合物K.1の合成。化合物A.3(500mg、0.0031mol)のEtOH(10ml)中の撹拌溶液に、NaBH(234mg、0.0062mol)を少量ずつ0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物を冷水(10ml)でクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗製物質をCHCl(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物K.1(450mg、88.9%)を無色の液体として得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.38(s,1H),5.12(q,J=5.8Hz,1H),1.90(bs,1H),1.61(d,J=6.6Hz,3H).LCMS m/z=164[M+1]。
化合物K.2の合成。化合物K.1(450mg、0.0027mol)のCHCl(9ml)中の撹拌溶液に、ジフェニルリン酸アジド(1.1g、0.0041mol)を0℃で加え、10分間撹拌し、次いで、DBU(630mg、0.0041mol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物を冷水でクエンチし、CHCl(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、20g)、勾配(5〜15%EtOAc/ヘキサン)]により精製して、化合物K.2(400mg、78.4%)を無色のオイルとして得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.45(s,1H),4.85(q,J=6.6Hz,1H),1.63(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物K.3の合成。化合物K.2(400mg、0.0021mol)のTHF:HO(20:1で8.4ml)中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(585mg、0.0022mol)を室温で加えた。得られた反応混合物を還流下で2時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗製物質をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物K.3 200mgを薄黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z=163[M+1]。
化合物K.4の合成。化合物D.6(4.7g、26.4mmol)、EDCI.HCl(11g、60.2mmol)、HOBT(1.6g、11.9mmol)および化合物K.3(3.9g、24.1mmol)のピリジン(40ml)中の混合物を室温で5時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、200g)、勾配(70%EtOAc/ヘキサン−純EtOAc)]により精製して、化合物K.4(3g、40%)を薄茶色の固体として得た。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.59(s,1H),556.−5.54(q,J=6.5Hz,1H),4.13(s,3H),1.75(d,J=7.5Hz,3H);LCMS m/z=322[M+1]。
Figure 2012514044
化合物L.1の合成。化合物L.1を、スキームKにおいて既に記載されている通りに、化合物B.1を使用して調製した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.53(s,1H),8.47(s,1H),5.05−4.95(m,1H),1.58(d,J=6.5Hz,3H);LCMS m/z=157.8[M+1]。
化合物L.2の合成。化合物L.2を、スキームKにおいて既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.57(s,1H),8.43(s,1H),4.76−4.65(m,1H),1.67(d,J=6.5Hz,3H);LCMS m/z=184.2[M+1]。
化合物L.3の合成。化合物L.3を、スキームKにおいて既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=158[M+1]。
化合物L.4の合成。化合物L.4を、スキームKにおいて既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ9.0(s,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.40(s,1H),8.39(s,1H),5.41−5.40(m,1H),4.0(s,3H),1.67(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=317.1[M+1]。
カルボン酸とNH−L−Cy−L−Cy部分との一般的なカップリング。
Figure 2012514044
酸(1.1〜1.6当量)、アミン(1当量)およびHOBT(1.3当量)のDMF(50当量)中の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.5当量)および4−メチルモルホリン(1.0当量)を加えた。アミンを塩として使用する場合、少なくとも1当量追加の4−メチルモルホリンを加えた。反応混合物を室温で3〜16時間撹拌し、LCMSにより監視した。反応が完了した後に、溶液をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を有機相から除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液としてEtOAc/ヘキサンまたはMeOH/CHCl)または逆相分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水、0.1%TFAまたは0.1%ギ酸で緩衝)で精製して、所望の生成物を得た。キラル最終生成物の場合には、キラル純度をキラルHPLCにより、Chiralcel OCまたはOJ−Hカラム(移動相:0.1%ジエチルアミンで緩衝されたエタノール/ヘキサン)を使用して監視した。
一部の場合には、追加の化学的変換(複数可)をアミド結合形成の後に行った。これらの場合、下記の手順を利用した。
一般的なt−ブチルカルバメート脱保護条件。t−ブチルカルバメート保護アミンのジクロロメタン中の室温または0℃溶液に、トリフルオロ酢酸を加えた。TLCまたはLCMSがカルバメートの完全な消費を示すまで、反応混合物を撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製の残渣を逆相HPLCにより精製して、所望のアミンをTFAまたはギ酸塩として得た。塩をジクロロメタンに溶かし、NaHCO水溶液で洗浄し、真空下で蒸発させることにより、遊離塩基を得ることができた。
一般的な還元的アミノ化条件。アミンのMeOH中の室温溶液を、1〜2当量の対応するアルデヒドまたはケトン、0.1当量の氷AcOHおよび1.2当量のNa(CN)BHで処理した。TLCまたはLCMSがアミンの完全な消費を示すまで、反応混合物を撹拌した。逆相HPLCにより精製して、所望の生成物をTFAまたはギ酸塩として得た。塩をジクロロメタンに溶かし、NaHCO水溶液で洗浄し、真空下で蒸発させることにより、遊離塩基を得ることができた。
表4。下記の表4に示されている次の本発明の化合物を上記の一般的なアミド結合カップリング方法により、スキームA〜Jの適切なアミンおよび市販されているか、またはスキームA〜Jに記載されている通りに調製される適切なカルボン酸を使用して調製した。追加的なアミノ官能基を含有する化合物を、適切なt−ブチルカルバメート保護カルボン酸を一般的なアミド結合カップリング手順によりカップリングさせることにより調製した。t−ブチルカルバメート基を、上記の一般的なt−ブチルカルバメート脱保護条件下で除去した。生じたアミンを、上記の一般的な還元的アミノ化条件を使用して置換することができた。
Figure 2012514044
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Figure 2012514044
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Figure 2012514044
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Figure 2012514044
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Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
(実施例36および37)
Figure 2012514044
実施例36および37の合成。実施例36および37を実施例35 262mgから、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりChiralpak IA(2×15cm)で、40%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて100bar、流速75mL/分、10mg/80mLのEtOH溶液2mLの注入体積で、220nMでのUV検出により監視して調製して、実施例36 158mg(>99%ee)を第1の溶離ピークとして、および実施例37 143mg(>99%ee)を第2の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を分析SCFクロマトグラフィーChiralpak IA(15×0.46cm)により、40%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて100bar、流速3mL/分で、220nMでのUV検出により監視して決定した。
実施例36:H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.93(s,1H),9.05(d,J=8.3Hz,1H),9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.35(d,J=1.3Hz,1H),8.32(s,2H),7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),5.29(dq,J=6.8,8.0Hz,1H),3.95(s,3H),1.54(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=442.2[M+1]。分析キラルSCFC Rt=3.30分。
実施例37:H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.93(s,1H),9.05(d,J=8.3Hz,1H),9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.35(d,J=1.0Hz,1H),8.32(s,2H),7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),5.29(dq,J=6.8,8.3Hz,1H),3.95(s,3H),1.54(d,J=6.8Hz,3H);LCMS m/z=442.2[M+1]。分析キラルSCFC Rt=4.83分
(実施例128)
Figure 2012514044
化合物128.2の合成。化合物128.1 265mg(1.72mmol)のCCl6mL溶液を、N−ブロモスクシンイミド338mg(1.9mmol)およびAIBN14mg(0.09mmol)で処理した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、室温に冷却し、中型フリット(medium frit)で濾過し、CHClですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、100%ヘキサン、次いで、20%EtOAc/ヘキサンへ勾配)により精製して、化合物128.2 353mg(88%)を得た。
化合物128.3の合成。化合物128.2 59mg(0.26mmol)のCHCN1mL溶液をピペリジン30μL(0.3mmol)およびトリエチルアミン54μLで処理した。反応混合物を50℃で16時間加熱し、次いで、精製のためにシリカゲルカラムにのみ、そのまま装填した。2:1のEtOAc/ヘキサン、続いて、4:1のEtOAc/ヘキサンで溶離して、化合物128.3 56mg(92%)を得た。
化合物128.4の合成。化合物128.4を、スキームEにおいて既に記載された通りに調製した。
実施例128の合成。実施例128の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載された通りに合成した。LCMS m/z=556[M+1]。
表5。下記の表5に記載されている次の本発明の化合物を実施例128において記載された通りに、適切なアミンを使用して調製した。
Figure 2012514044
(実施例187および188)
Figure 2012514044
実施例187および188の合成。実施例187および188を実施例175の化合物から、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりChiralpak IA カラム(2×15cm、#808041)で40%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて100bar、流速50mL/分、3mg/mLのMeOH溶液2mLの注入体積で、220nMでのUV検出により監視して調製して、実施例187 42mg(100%ee)を第1の溶離ピークとして、および実施例188 56mg(100%ee)を第2の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を、分析SCFクロマトグラフィー(Chiralpak IA(25×0.46cm)により40%EtOH/COの定組成溶離液を用いて、100bar、流速3mL/分で、220nMでのUV検出により監視して決定した。
実施例187:LCMS m/z=482.30。分析キラルSCFC Rt=2.04分、100%ee
実施例188:LCMS m/z=482.30。分析キラルSCFC Rt=2.83分、100%ee。
(実施例189)
Figure 2012514044
化合物189.1の合成。[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]チオ尿素(10g、45.45mmol)のエタノール(100mL)中の室温溶液をG.2(10.26g、68.18mmol、Plouvier,B.;Bailly,C.;Houssin,R.;Henichart,J. P. Heterocycles 1991年、32巻、693〜701頁)で処理し、反応混合物を16時間還流加熱した。エタノール溶媒を留去させ、残渣をEtOAcに溶かした。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、100%ヘキサンから12%EtOAc/ヘキサンへ)により精製して、化合物189.1を黄色の固体(10g、69.63%)として得た。H NMR(CDCl,200MHz)δ9.3−9.4(br s,1H,DO交換性),8.0(s,1H),7.6−7.7(d,2H),7.3−7.4(d,2H),4.2−4.4(q,2H),1.3−1.4(m,3H);LCMS m/z=317[M+1]。
化合物189.2の合成。化合物189.1(4g、12.65mmol)の無水CHCl(60mL)溶液を−78℃にN雰囲気下に冷却し、DIBAL−H(38mL、トルエン中1Mの溶液、38mmol)で処理した。反応物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、飽和NHCl溶液を加えることによりクエンチし、室温に徐々に加温した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをCHClで洗浄した。有機層を分離し、無水NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、100%ヘキサンから25%酢酸エチル/ヘキサンへ)により精製して、化合物189.2を白色の固体(1.8g、52%)として得た。H NMR(DMSO−D,200MHz)δ:10.5(s,1H,DO交換性),7.7−7.8(d,2H),7.5−7.6(d,2H),7.1(s,1H),5.3(t,1H,DO交換性),4.5(s,2H);LCMS m/z=274.9[M+1]。
化合物189.3の合成。化合物189.2(1.8g、6.57mmol)のトルエン(30mL)およびTHF(10mL)中の溶液を氷浴中で0℃で冷却し、ジフェニルホスホン酸アジド(2.835g、13.139mmol)およびDBU(2g、13.139mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物189.3(1g、51%)を黄色の固体として得た。H NMR(CDCl,200MHz)δ: 7.6−7.7(d,2H),7.5−7.6(d,2H),7.3(s,1H),4.4(s,2H);LCMS m/z=300[M+1]。
化合物189.4の合成。化合物189.3(500mg、1.672mmol)のTHF(20mL)および水(1mL)中の溶液をトリフェニルホスフィン(657mg、2.508mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、100%CHClから2.5%MeOH/CHClへ)により精製して、化合物189.4を茶色の固体(300mg、65.78%)として得た。HNMR:(DMSO−D6,200MHz)δ: 10.4−10.6(br s,1H),7.7−7.9(d,2H),7.6−7.7(d,2H),7.1(s,1H),3.9(s,2H);LCMS m/z=274[M+1]。
実施例189の合成。実施例189の化合物を表1の一般的なアミド結合カップリング手順に記載されている通りに、キノリン−6−カルボン酸を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.45(s,1H),9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.50(s,1H),8.45(d,J=8.5Hz,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),8.11(d,J=9Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.22(s,1H),4.59(s,2H);LCMS m/z=428.9[M+1]。
(実施例190)
Figure 2012514044
実施例190の合成。実施例190の化合物をスキームFにおいて既に記載されている通りに、6−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン D.4の代わりに2−クロロ−9−メチル−9H−プリンを使用し、表1の一般的なアミド結合形成手順を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz):δ10.49(s,1H),9.25−9.24(m,2H),8.70(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.24(s,1H),5.38−5.36(m,1H),3.97(s,3H),1.63(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=448[M+1]。
(実施例191)
Figure 2012514044
実施例191の合成。実施例191の化合物をスキームFにおいて既に記載されている通りに、6−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン D.4の代わりに2−クロロ−9−メチル−9H−プリンを使用し、表1の一般的なアミド結合形成手順を使用して調製した。1H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.19(s,1H),8.68(s,1H),8.59(s,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),5.29−5.26(m,1H),4.01(s,3H),1.63(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=443.2[M+1]。
(実施例192)
Figure 2012514044
化合物192.2の合成。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン192.1(0.5g、2.5mmol)のTHF(5ml)中の撹拌溶液にエチルアミン(2.5ml、5.1mmol)を、シリンジを用いて徐々に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、粗製物質を水(20ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、100g)、勾配7〜10%EtOAc/ヘキサン]により精製して、192.2(210mg、収率40%)を黄色の固体として得た。H NMR(CDCl,200MHz)δ9.04(s,1H),8.39(bs,1H),3.77−3.67(m,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H);LCMS m/z=203[M+1]。
化合物192.3の合成。化合物192.3をスキームDにおいて既に記載されている通りに調製した。H NMR(CDCl,200MHz)δ7.61(s,1H),4.81(bs,1H),3.54(q,J=7.2Hz,2H),2.09(bs,1H),1.27(t,J=6.6Hz,3H);LCMS m/z=173.1[M+1]。
化合物192.4の合成。化合物192.4をスキームDにおいて既に記載されている通りに調製した。H NMR(CDOD,200MHz)δ8.94(s,1H),8.54(s,1H),4.38(q,J=7.7Hz,2H),1.55(t,J=7.7Hz,3H);LCMS m/z=183.1[M+1]。
化合物192.5の合成。化合物192.5をスキームFにおいて既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=249.2[M+1]。
化合物192.6の合成。化合物192.6をスキームFにおいて既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=193[M+1]。
実施例192の合成。実施例192の化合物を既に記載されている通りに調製した。H NMR(DMSO−D,500MHz)δ9.92(s,1H),9.25(s,1H),9.15(d,J=8.5Hz,1H),8.80(s,1H),8.32(d,J=7.0Hz,2H),7.89(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=9.0Hz,2H),5.26(q,J=7.5Hz,1H),4.38(q,J=7.0Hz,1H),1.56(d,J=6.5Hz,3H),1.49(d,J=7.5Hz,3H);LCMS m/z=457.3[M+1]。
(実施例198)
Figure 2012514044
実施例198の合成。実施例198の化合物を実施例192において既に記載されている通りに、化合物B.5の代わりに化合物A.6を使用して調製した。H NMR(CDOD,500MHz)δ9.20(s,1H),8.75(s,1H),7.78(d,J=9.5Hz,1H),7.68(d,J=9.5Hz,2H),7.24(s,1H),5.43(q,J=7.0Hz,1H),4.52(q,J=7.5Hz,1H),1.78(d,J=7.0Hz,3H),1.59(d,J=8.0Hz,3H);LCMS m/z=462.0[M+1]。
(実施例199)
Figure 2012514044
化合物199.1の合成。化合物D.3(600mg、2.9mmol)およびEtOH(20ml)の溶液を、臭化シアン(944mg、8.9mmol)で密閉管中、室温で処理し、100℃で12時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物をセライト床で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、200g)、勾配(5〜10%MeOH/CHCl)]により精製して、化合物199.1(400mg、59%)を茶色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d,200MHz)δ8.10(s,1H),7.42(s,1H),6.99(bs,2H),3.50(s,3H)。
化合物199.2の合成。化合物199.1(150mg、0.66mmol)、BINAP(82mg、0.132mmol)、DIPEA(0.14ml、0.85mmol)、Pd(CHCN)Cl(34mg、0.132mol)の1,4−ジオキサン/n−ブタノール(1:1で5ml)中の混合物をスチール製ボンベ内、100℃で16時間、COガス(150psi)下で撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、100g)、勾配(1〜5%MeOH/CHCl)]により精製して、化合物199.2(100mg、61%)を茶色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d,200MHz)δ8.40(s,1H),7.91(s,1H),7.10(bs,2H),4.26(t,J=6.6Hz,2H),3.58(s,3H),1.72−1.65(m,2H),1.44−1.40(m,2H),0.94(t,J=6.6Hz,3H).LCMS m/z=249[M+1]。
化合物199.3の合成。化合物199.2(100mg、0.40mmol)のTHF/水(1:1で2ml)中の撹拌溶液に、LiOH(25mg、0.60mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後に(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(3×5ml)と共に蒸発させ、エーテル(5ml)で洗浄して、化合物199.3(60mg、粗製)を茶色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d,200MHz)δ8.11(s,1H),7.77(s,1H),3.53(s,3H)。
実施例199の合成。実施例199の化合物を既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.43(s,1H),8.79(d,J=9.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J=9.0Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.17(s,1H),7.00(s,2H),5.31(q,J=7.0Hz,1H),3.57(s,3H),1.61(d,J=7.0Hz,3H).LCMS m/z=462[M+1]。
(実施例200)
Figure 2012514044
実施例200の合成。実施例200の化合物を実施例199に記載されている通りに調製したが、但し、Pd−触媒カルボニル化ステップの間に溶媒として1,4−ジオキサンの代わりにアセトニトリルを使用した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.43(s,1H),9.90(s,1H),8.91(d,J=8.5Hz,1H),8.68(s,1H),8.63(s,1H),8.07(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.19(s,1H),5.35−5.32(m,1H),3.69(s,3H),2.15(s,3H),1.62(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=503[M+1]。
(実施例201)
Figure 2012514044
実施例201の合成。実施例201の化合物を実施例199に記載されている通りに調製したが、但し、化合物B.5を使用した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ9.92(s,1H),8.85(d,J=8.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J=8.0Hz,2H),7.91(d,J=7.0Hz,3H),7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.00(s,1H),5.27−5.21(m,1H),3.59(s,3H),1.54(d,J=6.5Hz,3H);LCMS m/z=457[M+1]。
(実施例202)
Figure 2012514044
実施例202の合成。実施例202の化合物をスキームFにおいて既に記載されている通りに、6−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンF.1の代わりに1−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)エタノンを使用して調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ13.98(s,1H),10.44(s,1H),9.1(s,1H),9.0(d,J=8.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.20(s,1H),5.39−5.35(m,1H),1.63(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=433[M+1]。
(実施例203)
Figure 2012514044
化合物203.1の合成。化合物203.1をスキームFにおいて既に記載されている通りに、6−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンF.1の代わりに1−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)エタノンを使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,200MHz)δ13−.97(bs,1H),9.11(s,1H),8.56(s,1H),8.40(s,1H),4.30(t,J=6.6Hz,2H),1.75−1.49(m,2H),1.45−1.38(m,2H),0.98(t,J=7.5Hz,3H);LCMS m/z=220[M+1]。
化合物203.2の合成。化合物203.1(50mg、0.23mmol)のDMF(5ml)中の撹拌溶液に、KCO(94mg、0.68mmol)およびMeI(0.02ml、0.3mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物をEtOAcと水とに分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、20g)勾配1〜2%MeOH/CHCl]により精製して、化合物203.2 30mgを茶色の固体として、化合物203.3 30mgと共に得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ9.03(s,1H),8.56(s,1H),8.17(s,1H),4.45(t,J=7.0Hz,2H),4.25(s,3H),1.87−1.80(m,2H),1.55−1.47(m,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H);LCMS m/z=234[M+1]。
化合物203.4の合成。化合物203.4をスキームFにおいて既に記載されている通りに、化合物203.2を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D6、200MHz)δ8.89(s、1H)、8.28(s、1H)、8.19(s、1H)。
実施例203の合成。実施例203の化合物を、表の一般的なアミド結合カップリング手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.46(s,1H),9.18(s,1H),9.05(s,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.21(s,1H),5.39−5.36(m,1H),4.23(s,3H),1.65(d,J=6.5Hz,3H);LCMS m/z=447[M+1]。
表6。下記の表6に示されている次の本発明の化合物を上記の一般的なアミド結合カップリング方法により、スキームA、BまたはCからの適切なアミンおよび実施例203に記載されている通りに調製された適切なカルボン酸を使用して調製した。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
(実施例208)
Figure 2012514044
化合物208.1の合成。化合物D.1(500mg、1.77mmol)のAcOH(20ml)中の撹拌溶液に、鉄粉末(400mg、7.27mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物質をNaHCO溶液(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物208.1(350mg、78.47%、粗製)を茶色の固体として得、これをさらに何ら精製することなく、次のステップのために使用した。H−NMR(CDCl,500MHz)δ7.94(s,1H),7.54(s,H),7.26(s,1H),3.50(bs,2H);LCMS m/z=259[M+1]。
化合物208.2の合成。化合物208.1(350mg)のギ酸(2.2ml)中の撹拌溶液に、無水酢酸(1.2ml)を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体の化合物208.2(250mg、64%)を得、これをさらに精製することなく、直ちに次のステップで使用した。H−NMR(CDCl,500MHz)δ9.37(s,1H),8.52(s,1H),7.73(s,1H),7.25(bs,1H)。
化合物208.3の合成。化合物208.2をトルエン(10ml)に溶かし、Lawesson試薬(260mg、0.6428mmol)で処理した。反応物を55℃で16時間加熱した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、溶媒を留去させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNaHCO水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物140.3(150mg、65%)を得た。H−NMR(CDCl,500MHz)δ9.20(s,1H),9.03(s,1H),8.12(s,1H).LCMS m/z=217[M+2]
化合物208.4の合成。化合物208.4をスキームFにおいて既に記載されている通りに、化合物208.3を使用して調製した。H−NMR(CDCl,500MHz)δ9.50(s,1H),9.21(s,1H),8.78(s,1H),4.48−4.39(m,2H),1.89−1.74(m,2H),1.52−1.40(m,2H),0.895(t,J=7.4Hz,3H);LCMS m/z=237[M+1]。
化合物208.5の合成。化合物208.5をスキームFにおいて既に記載されている通りに、化合物208.4を使用して調製した。H−NMR(DO,500MHz)δ9.45(s,1H),9.22(s,1H),8.67(s,1H)。
実施例208の合成。実施例208の化合物を、表1の一般的なアミド結合カップリング手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.45(s,1H),9.64(s,1H),9.37(s,1H),9.22(s,1H),9.21(s,1H),8.92(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H ),7.21(s,1H),5.39−5.37(m,1H),1.64(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=450.1[M+1]。
(実施例209)
Figure 2012514044
化合物209.2の合成。3−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル209.1(10.19g、37.7mmol)および1,4−ジオキサン中4.0Mの塩化水素(90mL)の混合物を50℃で15分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、化合物209.2 7.91gを固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H−NMR(300MHz,DMSO)δ9.06(bs,3H),7.61(s,1H),4.65(q,J=7.1Hz,1H),3.92(s,3H),1.59(d,J=6.9Hz,3H)。
化合物209.3の合成。化合物209.3を、表1の一般的なアミド結合形成条件において既に記載されている通りに、H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。1H−NMR(300MHz,CDCl)δ8.53(d,J=6.8Hz,1H),8.32(d,J=8.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.40(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.96(t,J=6.7Hz,1H),6.53(d,J=7.5Hz,1H),5.55(m,1H),3.96(s,3H),1.71(d,J=7.1Hz,1H);LCMS m/z=314.6[M+H]
化合物209.4の合成。丸底フラスコに、化合物209.3(4.69g、14.9mmol)、無水テトラヒドロフラン80mLおよび水80mLを投入した。溶液を氷浴中で0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(0.751g、17.9mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、水性層を1.0NのHClで酸性化して、3から4の間のpHにした。白色の沈澱物を濾過し、真空乾燥させて、化合物209.4 4.49gを得、これをさらに精製することなく使用した。1H−NMR(300MHz,CDCl)δ8.77(d,J=6.9Hz,1H),8.64(d,J=8.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.07(dt,J=6.9,1.4Hz,1H),5.37(五重線,J=7.6Hz,1H),3.40(bs,1H),1.56(d,J=6.9Hz,3H);LCMS m/z=300.53[M+H]
実施例209の合成。バイアルに、(R)−3−(1−(H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド)エチル)イソオキサゾール−5−カルボン酸209.4(30.03mg、0.1mmol)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(33.2mg、0.13mmol)および無水CHCl(1.5mL)を投入した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−アニリン(31.2mg、0.130mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(69.7μL、0.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製の反応混合物を飽和NaHCO水溶液で洗浄し、水性層からCHCl(3×2mL)で抽出した。有機層を集め、合わせ、真空濃縮した。粗製の残渣を質量指示分取HPLCにより精製した。LCMSによる最終分析は、所望の生成物と一致した。LCMS m/z=522[M+1]。
表7。下記の表7に示されている次の本発明の化合物を実施例209において既に記載されている通りに調製した。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
(実施例221)
Figure 2012514044
実施例221の合成。実施例221の化合物を実施例209において既に記載されている通りに、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸を利用して調製した。H NMR(300MHz,CDCl)δ8.74−8.80(m,1H),8.66(s,1H),8.60−8.65(m,1H),8.27−8.36(m,1H),8.17(br. s.,1H),7.82(br. s.,1H),7.66−7.76(m,1H),6.96−7.02(m,1H),5.54−5.63(m,1H),2.43(d,J=1.79Hz,3H),1.72(d,J=6.97Hz,3H);LCMS m/z=459[M+1]。
(実施例222)
Figure 2012514044
実施例222の合成。実施例222の化合物を表1の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸および化合物J.6を利用して調製した。LCMS m/z=494[M+1]。
(実施例223)
Figure 2012514044
実施例223の合成。実施例223の化合物を表1の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸および化合物C.5を利用して調製した。H NMR(400MHz,MeOD)δ8.64(dd,J=0.90,6.95Hz,1H),8.59(s,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H),8.51(s,1H),8.21−8.27(m,1H),7.48(ddd,J=0.90,6.95,8.91Hz,1H),7.08(td,J=1.33,6.92Hz,1H),5.51−5.59(m,1H),1.75(d,J=7.07Hz,3H);LCMS m/z=495[M+1]。
(実施例224)
Figure 2012514044
実施例224の合成。実施例224の化合物を表1の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸および化合物A.6を利用して調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.45(s,1H),8.88(d,J=9Hz,1H),8.81(d,J=8.5Hz,2H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,1H) ),7.10(s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H) ),5.20−5.18(m,1H),1.63(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=431[M+1]。
(実施例225)
Figure 2012514044
実施例225の合成。実施例225の化合物を表1の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸および化合物A.6を利用して調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.45(s,1H),9.26(d,J=9Hz,1H),8.81(s,1H),8.59(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.78−7.75(m,2H),7.62−7.59(m,2H),7.22−7.20(m,2H),5.39−5.35(m,1H),1.63(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=433[M+1]。
(実施例226)
Figure 2012514044
実施例226の合成。実施例226の化合物を表1の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸および化合物C.5を利用して調製した。LCMS m/z=496[M+1]。
(実施例227)
Figure 2012514044
実施例227の合成。実施例227の化合物をスキームHおよび表1において既に記載されている通りに、4−メチル−3−トリフルオロメチル−アニリンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) d 10.90(s,1H),8.72−8.83(m,2H),8.65(s,1H),8.17(m,2H),7.87−7.99(m,1H),7.40−7.54(m,2H),7.03−7.14(m,1H),6.84(s,1H),5.47(m,1H),2.40(s,3H),1.60(m,3H);LCMS m/z=458[M+1]。
(実施例228)
Figure 2012514044
実施例228の合成。実施例228の化合物をスキームHおよび表1において既に記載されている通りに、2−tert−ブチル−ピリミジン−4,5−ジアミンを使用して調製した。H NMR(400MHz,MeOD)δ8.64(d,J=6.90Hz,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.24(d,J=8.91Hz,1H),7.49(ddd,J=1.07,6.90,8.91Hz,1H),7.08(td,J=1.07,6.90Hz,1H),6.76(s,1H),5.42−5.59(m,1H),1.71(d,J=7.15Hz,3H),1.44(s,9H);LCMS m/z=449[M+1]。
(実施例229)
Figure 2012514044
実施例229の合成。実施例229の化合物をスキームHおよび表1において既に記載されている通りに、2−tert−ブチル−ピリミジン−5−アミンを使用して調製した。H NMR(400MHz,MeOD)δ9.10(s,2H),8.64(d,J=7.07Hz,1H),8.52(s,1H),8.25(d,J=8.97Hz,1H),7.48(dd,J=6.88,8.97Hz,1H),7.07(td,J=1.33,6.92Hz,1H),6.78(s,1H),5.55(d,J=7.10Hz,1H),1.70(d,J=7.07Hz,3H),1.33−1.47(m,9H);LCMS m/z=434[M+1]。
(実施例230)
Figure 2012514044
実施例230の合成。実施例230の化合物をスキームHおよび表1において既に記載されている通りに、tert−ブチル1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバメートおよび4−メチル−3−トリフルオロメチル−アニリンを使用して調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ10.88(s,1H),8.78(d,J=6.97Hz,1H),8.74(s,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J=1.32Hz,1H),7.91−7.99(m,1H),7.40−7.50(m,2H),7.00−7.13(m,1H),6.76(s,1H),2.40−2.45(m,3H),1.77(s,6H);LCMS m/z=472[M+1]。
(実施例231)
Figure 2012514044
化合物231.2の合成。化合物231.2を実施例209において既に記載されている通りに、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)安息香酸および4−クロロ−3−トリフルオロメチル−アニリンを使用して調製した。LCMS m/z=429[M+1]。
化合物231.3の合成。化合物231.3を表1の一般的なtert−ブチルカルバメート脱保護方法において既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=329[M+1]。
実施例231の合成。実施例231の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸を使用して調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.59(s,1H),8.85(t,J=5.96Hz,1H),8.79(d,J=7.03Hz,1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),8.23(d,J=8.91Hz,1H),8.08−8.13(m,1H),7.95(d,J=8.28Hz,2H),7.71(d,J=8.91Hz,1H),7.43−7.54(m,3H),7.01−7.11(m,1H),4.58(d,J=5.90Hz,2H);LCMS m/z=473[M+1]。
(実施例232)
Figure 2012514044
化合物232.1の合成。化合物232.1をスキームBにおいて既に記載されている通りに、4−クロロ−3−トリフルオロメチル−アニリンを利用して調製した。H−NMR(DMSO−D,200MHz)δ10.62(bs,1H),8.72(s,1H),8.27(s,2H),8.09(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=6.6Hz,1H),2.50(s,3H)。
化合物232.2の合成。化合物232.2をスキームAにおいて既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,200MHz)δ8.64(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),7.97(d,J=12.0Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),2.26(s,3H)。
化合物232.3の合成。化合物232.3をスキームAにおいて既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=300[M+1]。
実施例232の合成。実施例232の化合物を表1の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.99(s,1H),8.40(d,J=14.8Hz,2H) 8.28(d,J=13.0Hz,2H),8.21(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),5.34(q,J=7.0Hz,1H),4.00(s,3H),1.66(d,J=6.5Hz,3H);LCMS m/z=476[M+1]。
表8。下記の表8に示されている次の本発明の化合物を実施例232において既に記載されている通りに、化合物232.3および表4において既に記載されている通りに調製された適切なカルボン酸を使用して調製した。
Figure 2012514044
(実施例236および237)
Figure 2012514044
実施例236および237の合成。実施例236および237を実施例232の化合物から、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより、Chiralcel OJ−H(3×15cm、#17174)で25%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて、100bar、流速65mL/分、100mg/80mLのMeOH/CHCl溶液4mLの注入体積で、220nMでのUV検出により監視して調製して、実施例236 32mg(>99%ee)を第1の溶離ピークとして、および実施例237 36mg(>99%ee)を第2の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を、分析SCFクロマトグラフィーChiralcel OJ−H(25×0.46cm)により30%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて、100bar、流速3mL/分で、220nMでのUV検出により監視して決定した。
実施例236:LCMS m/z=476[M+1]。分析キラルSCFC Rt=1.74分
実施例237:LCMS m/z=476[M+1]。分析キラルSCFC Rt=2.42分。
(実施例238および239)
Figure 2012514044
実施例238および239の合成。実施例238および239を実施例233の化合物から、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりChiralcel OJ−H(3×15cm、#17174)で25%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて、100bar、流速50mL/分、5mg/mLのEtOH溶液0.5mLの注入体積で、220nMでのUV検出により監視して調製して、実施例238 29mg(>99%ee)を第1の溶離ピークとして、および実施例239 31mg(>98%ee)を第2の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を分析SCFクロマトグラフィーによりChiralcel OJ−H(25×0.46cm)で30%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて、100bar、流速3mL/分、220nMでのUV検出により監視して決定した。
実施例238:LCMS m/z=437[M+1]。分析キラルSCFC Rt=1.44分、100%ee。
実施例239:LCMS m/z=437[M+1]。分析キラルSCFC Rt=1.81分、99.4%ee。
(実施例240)
Figure 2012514044
実施例240の合成。反応バイアルに、化合物K.4(10mg、0.03mmol)、2−tert−ブチル−ピリミジン−5−イルアミン(20.1mg、0.133mmol)、Pddba(8.1mg、0.0089mmol)、キサントホス(12mg、0.021mmol)、炭酸セシウム(30mg、0.093mmol)および無水1,4−ジオキサン(2.0mL、26mmol)を投入した。混合物を窒素で15分間脱ガスし、続いて、マイクロ波中、145℃で60分間加熱した。得られたこの混合物をGilson HPLC(XBridge RP18 5μM 19mm×150mmカラム、流速24mL/分、20%B(0.1%TFAを含むMeCN)から70%Bへ20分で)を介して精製して、実施例240のTFA塩5.5mgを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.13(d.,J=8.5Hz,1H),9.00(d,J=0.75Hz,1H),8.97(s,2H),8.54(s,1H),8.40(d,J=1.0Hz 1 H),7.19(d,J=1.0Hz 1 H),5.36(m,1H),2.54(s,3H),1.64(d,J=6.8Hz,3H),1.32(s,9H);LCMS m/z=437[M+1]。
(実施例241および242)
Figure 2012514044
実施例241および242の合成。実施例241および242の化合物を分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより、実施例135に記載されている通りに調製した。
実施例241:LCMS m/z=437[M+1]。分析キラルSCFC Rt=5.24分。
実施例242:LCMS m/z=437[M+1]。分析キラルSCFC Rt=6.08分。
表9。下記の表9に示されている次の本発明の化合物を実施例240において既に記載されている通りに、化合物K.4またはL.4および適切なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンを使用して調製した。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
(実施例266および267)
Figure 2012514044
実施例266および267の合成。実施例266および267を実施例246の化合物から、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりChiralpak IC(3×15cm)で40%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて、100bar、流速85mL/分、10mg/mLのMeOH溶液0.8mLの注入体積で、220nMでのUV検出により監視して調製して、実施例266 36mg(>99%ee)を第1の溶離ピークとして、および実施例267 34mg(>98%ee)を第2の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を分析SCFクロマトグラフィーChiralpak IC(15×0.46cm)により、40%EtOH(0.1%EtNH)/COの定組成溶離液を用いて、100bar、流速3mL/分で、220nMでのUV検出により監視して決定した。
実施例266:LCMS m/z=448[M+1]。分析キラルSCFC Rt=3.72分、99.2%ee。
実施例267:LCMS m/z=448[M+1]。分析キラルSCFC Rt=4.17分、99.0%ee。
(実施例268)
Figure 2012514044
化合物268.2の合成。化合物268.1(1.0g、6.41mmol)の濃HSO4.2g中の撹拌溶液に、NaNO(HO5mL中1.5g(0.023mol))を0℃で20分かけて加え、続いて、CuSO(HO16mL中2.9g(0.018mol))およびFeSO(HO10mL中5.2g(0.035mol))を0℃で加えた。KSCN(HO5mL中1.2g(0.013mol))を反応混合物に0℃で2時間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、生じた反応混合物をセライト床で濾過し、濾液をCHClで抽出した。有機層を水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、40g)、直径20mm、長さ350mm、勾配(5〜10%EtOAc/ヘキサン)]により精製して、化合物268.2(100mg、7%)を淡黄色の液体として得た。H−NMR(CDCl,500MHz)δ8.58−8.56(m,1H),8.37−8.34(m,1H),7.40(d,J=9.0Hz,8.5Hz,1H);13C−NMR(CDCl,500MHz)δ164.32,162.24,144.88,127.54,117.50,115.01,107.1;19F−NMR(CDCl,500MHz)δ−98.22。
化合物268.3の合成。化合物268.2(1.0g、0.0041mol)のTHF(10ml)中の撹拌溶液に、TMS−CF(2.3g、0.0166mol)および(n−Bu)NF(433mg、0.00166mol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水(15ml)でクエンチし、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、20g)、直径20mm、長さ300mmおよび(5%EtOAc/ヘキサン)で溶離]により精製して、化合物268.3(500mg、50%)を淡黄色の液体として得た。H−NMR(CDOD,200MHz)δ8.64−8.61(m,1H),8.55−8.50(m,1H),7.40(dd,J=7.6Hz,7.4Hz,1H);LCMS m/z 243.3[M+1]。
化合物268.4の合成。化合物268.3(500mg、0.0021mol)のHSO(2.5ml、0.010mol)中の撹拌溶液に、CrO(1g、0.010mol)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、得られた反応混合物を冷水(5ml)でクエンチし、EtOAc(2×10ml)で抽出した。有機層を水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物268.4(300mg、53%)を淡黄色の液体として得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.96−8.91(m,1H),8.78−8.70(m,1H),7.66(dd,J=8.8Hz,8.6Hz,1H);19F−NMR(CDCl,500MHz):δ−77.82,−93.68。
化合物268.5の合成。化合物268.4(500mg、0.0017mol)の酢酸(5ml)溶液に、Fe粉末(484mg、0.0087mol)を加えた。得られた反応混合物を70℃で16時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を留去させ、粗製物質を水(20ml)でクエンチし、CHCl(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物268.5(180mg、40%)を淡黄色の液体として得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.29(bs,1H),7.04(bs,1H),6.74−6.68(m,1H),4.01−3.82(bs,1H)。
実施例268の合成。実施例268の化合物を実施例240において既に記載されている通りに、化合物L.4を使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.97(s,1H),8.58−8.57(m,1H),8.38(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.21(s,1H),8.19−8.15(m,1H),7.44−7.40(m,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),5.33−5.32(m,1H),3.98(s,3H),1.64(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=524[M+1]。
(実施例269)
Figure 2012514044
化合物269.2の合成。化合物269.2を、実施例268において既に記載されている通りに、化合物269.1を使用して調製した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.29(bs,1H),7.04(bs,1H),6.74−6.68(m,1H),4.01−3.82(bs,1H)。
実施例269の合成。実施例269の化合物を実施例240において既に記載されている通りに、化合物L.4を使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.0(s,1H),8.79(s,1H),8.41(s,1H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),5.37−5.35(m,1H),4.01(s,3H),1.67(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=540[M+1]。
(実施例270)
Figure 2012514044
化合物270.2の合成。化合物270.1(1g、4.6mmol、WO2006065703)のMeOH(3ml)溶液に、トリエチルアミン(1ml、2当量)を密閉管中で加え、80℃で2時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗製物質を水(15ml)で希釈し、EtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物270.2(700mg、71%)を黄色がかったオイルとして得た。H−NMR(CDCl,200MHz):δ9.12(s,1H),4.18(s,1H),1.41(s,9H).LCMS m/z=212[M+1]。
化合物270.3の合成。化合物270.2(500mg、0.0023mol)の1,4−ジオキサン:水(1:1で6ml)中の溶液にジチオン酸ナトリウム(1g、0.0057mol)およびNaCO(645mg、0.0053mol)を0℃で加え、0℃で3時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ;30g)、勾配5〜15%EtOAc/ヘキサン]により精製して、化合物270.3(80mg、収率18%)を白色の固体として得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.91(s,1H),4.02(s,1H),3.65(bs,2H),1.35(s,9H);LCMS m/z=182[M+1]。
実施例270の合成。NaH(31mg、0.0012mol)の無水1,4−ジオキサン(4ml)懸濁液に、化合物270.3(112mg、0.00062mol)を0℃で加え、20分間撹拌した。次いで、化合物K.4(100mg、0.000031mol)を加え、110℃で5時間加熱した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ;20g):勾配5〜15%イソプロパノール/CHCl]により精製して、実施例270(42mg、37%)をオフホワイト色の固体として得た。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.31(s,1H),8.96(s,1H),8.39(s,1H),8.37(s,1H),7.20(s,1H) 5.46−5.45(m,1H),4.07(s,3H),4.01(s,3H),1.72(d,J=7Hz,3H),1.37(s,9H);LCMS m/z=467[M+1]。
(実施例271)
Figure 2012514044
化合物271.2の合成。(メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(16.2g、45.41mmol)の無水THF(100ml)中の撹拌溶液に−10℃で、カリウムtert−ブトキシド(5.1g、45.41mmol)を徐々に加え、反応物を−10℃で30分撹拌した。3−ニトロ−アセトフェノン271.1(5.0g、30.3mmol)の無水THF(10mL)溶液を−10℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として100%ヘキサンを2%EtOAc/ヘキサンへと勾配させて使用して精製した。化合物271.2(3g、60%)が黄色の液体として得られた。H−NMR(CDCl)δ8.3(s,1H),8.1−8.2(d,1H),7.75−7.8(d,1H),7.5(t,1H) 5.5(s,1H) 5.25(s,1H) 2.2.(s,3H)。
化合物271.3の合成。化合物271.2(3.0g、18.4mmol)の無水1,2−エタンジクロリド(60mL)中の撹拌溶液に窒素雰囲気下、0℃で、ジエチル亜鉛(46mL、ヘキサン中1Mの溶液)およびジヨードメタン(7.42mL、92mmol)を加えた。反応物を0℃で0.5時間および室温で2時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、CHClで2回抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフィルターカラムにより精製して、1.5gを化合物271.3および出発物質の2:1混合物として得た。この混合物を1:1のTHF:HO(10mL)に入れ、OsO(触媒量)およびNMO(1.1g、9.2mmoL)で処理した。反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンを使用して精製して、化合物271.3 0.9g(27%)を得た。H−NMR(CDCl)δ8.1(s,1H),8.0−8.1(d,1H),7.5−7.6(d,1H),7.4−7.5(t,1H),1.45(s,3H),0.95−1.0(m,2H),0.9−0.95(m,2H)。
化合物271.4の合成。化合物271.3(1.8g、10.1mmol)の1:1のMeOH:水(20mL)中の撹拌溶液に、ジチオン酸ナトリウム(4.42g、25.4mmol)および炭酸ナトリウム(2.69g、25.4mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後に、揮発性物質を真空下で除去し、水性層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水NaSO上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン中3〜4%のEtOACを使用して精製した。化合物271.4(700mg、46%)が茶色の液体として得られた。H−NMR(CDCl)δ7.1−7.2(t,1H),6.65−6.8 d,1H) 6.65(s,1H),6.5−6.6(d,1H),3.4−3.8(bs,2H,DO交換性),1.4(s,3H),0.95−1.0(m,2H),0.9−0.95(m 2H);LCMS m/z 148[M+1]。
実施例271の合成。実施例271の化合物を実施例240において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ9.92(s,1H),9.0(d,J=8.5Hz,1H),8.96(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),7.41(s,1H),7.39(d,J=8Hz,1H),7.17−7.13(m,2H),6.77(d,J=7.5Hz,1H),5.34−5.32(m,1H),3.95(s,3H),1.63(d,J=7Hz,3H),1.34(d,J=6.5Hz,3H),0.78(d,J=6.5Hz,2H),0.73−0.71(m,2H);LCMS m/z=433.1[M+1]。
(実施例272)
Figure 2012514044
化合物272.2の合成。化合物272.1(20g、0.12mol)のTHF(200ml)中の撹拌溶液に、TMS−CF(53ml、0.18mol)、TBAF(60ml、3体積)を0℃で加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物質を水(100ml)でクエンチし、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物272.2(20g、70%)を赤色のシロップとして得、これを何らさらに精製することなく、次のステップのために使用した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.31(d,J=12Hz,2H),7.78(d,J=12Hz,2H),3.25(bs,1H),1.83(s,3H)。
化合物272.3の合成。化合物272.2(20mg、0.085mol)のCHCl(200ml)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(15.9ml、0.011mol)および塩化メタンスルホニル(10.7mg、0.093mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水(100ml)でクエンチし、CHCl(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、300g)、勾配(6〜17%EtOAc/ヘキサン)]により精製して、化合物272.3(22mg、83%)を赤色の固体として得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.25(d,J=13Hz,2H),7.76(d,J=13Hz,2H),3.21(s,3H),2.35(s,3H)。
化合物272.4の合成。化合物272.3(5g、0.022mol)のシクロヘキサン:CHCl(3:1で65ml)中の溶液をAl(CH(9.6ml、0.134mol)で0℃で処理した。得られた反応混合物を60℃で5時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(50ml)でクエンチし、CHCl(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、50g)、(ヘキサン)]により精製して、化合物272.4(800mg、3.01%のHPLC純度で21%)を赤色のオイルとして得た。この物質を分取逆相HPLCによりさらに精製して、化合物272.4(30mg)を得た。H−NMR(CDCl,500MHz)δ8.29(d,J=12Hz,2H),7.56(d,J=12Hz,2H),2.05(s,6H)。
化合物272.5の合成。化合物272.4(600mg、0.0025mol)のメタノール(6ml)溶液を10%Pd/C(60mg、10mol%)で処理し、水素バルーン圧力下、室温で5時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、混合物をセライト床で濾過し、これをEtOAc(20ml)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、20g)、勾配(6〜18%EtOAc/ヘキサン)]により精製して、化合物272.5(250mg、56%のHPLC純度で収率50%)を赤色のオイルとして得た。H−NMR(DMSO−d,500MHz)δ7.19(d,J=11Hz,2H),6.58(d,J=11Hz,2H),5.10(bs,2H),1.43(s,6H).LCMS m/z 204.1[M+1]。
実施例272の合成。実施例272の化合物を実施例240において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,500MHz):δ8.98(s,1H),8.45(s,1H),8.41(s,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.22(s,1H),5.42−5.41(m,1H),4.00(s,3H),1.73(d,J=7Hz,3H),1.57(s,6H). LCMS m/z=489[M+1]。
(実施例273)
Figure 2012514044
実施例273の合成。実施例273の化合物を実施例272に記載されている通りに、1−(3−ニトロフェニル)エタノンを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.97(s,1H),8.38(s,1H),8.36(s,1H),8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.30−7.27(m,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),5.30−5.29(m,1H),3.98(s,3H),1.63(d,J=7Hz,3H),1.57(s,6H);LCMS m/z=484[M+1]。
(実施例274)
Figure 2012514044
実施例274の合成。実施例274の化合物を実施例272において既に記載されている通りに、1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)エタノンを使用して調製した。H−NMR(CDOD,400MHz)δ8.91(s,1H),8.45−8.42(m,2H),7.22−7.13(m,3H),5.43−5.41(m,1H),3.91(s,3H),2.76−2.74(d,3H),1.58(s,6H);LCMS m/z=507[M+1]。
(実施例275)
Figure 2012514044
化合物275.2の合成。2−クロロ−1−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン275.1(200mg、0.00088mol)のTHF(0.4ml)中の撹拌溶液にジメチルアミン(0.2ml、0.0041mol)を密閉管中で加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗製物質を水(15ml)で希釈し、EtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、化合物275.2(160mg、77%)を黄色のシロップとして得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),2.94(s,6H),LCMS m/z 216[M+1−F]。
化合物275.3の合成。化合物275.2(800mg、0.0034mol)のメタノール(1.6ml)溶液に、10%Pd/C(50mg、0.0057mol)を室温で加え、水素バルーン圧下、室温で16時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物をセライトで濾過し、MeOHですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ;40g)勾配2〜4%EtOAc/ヘキサン]により精製して、化合物275.3(650mg、収率93%)を茶色のシロップとして得た。LCMS m/z=205[M+1]。
実施例275の合成。実施例275の化合物を実施例240において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ9.53(s,1H),9.02(d,J=8.5Hz,1H),8.95(s,1H),8.46(d,J=7.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.34(d,J=9.5Hz,1H),7.18(s,1H),5.37−5.35(m,1H),3.93(s,3H),2.61(s,6H),1.63(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=490.2[M+1]。
(実施例276)
Figure 2012514044
化合物276.2の合成。化合物276.1(500mg、0.002049mol)の発煙硫酸(2.5g、0.014mol)中の撹拌溶液に、発煙HNO(5ml)を加えた。得られた反応混合物を100℃で24時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水(10ml)でクエンチし、抽出物をCHCl(2×10ml)で抽出した。有機層を水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、40g)、直径30mm、長さ500mm 勾配(5〜15%EtOAc/ヘキサン)]により精製して、化合物276.2(2g、24%)を無色の液体として得た。H−NMR(CDCl,500MHz)δ8.53(bs,1H),8.19−8.14(m,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H)。
化合物276.3の合成。化合物276.2(1g、0.001730mol)の酢酸(40ml)溶液に、鉄粉末(1.2g、0.001730mol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を留去させ、粗製の反応物質を水(20ml)でクエンチし、CHClで抽出した。有機層を水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物276.3(0.8g、89%)を淡黄色の液体として得た。H−NMR(DMSO−D,200MHz):δ7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.46(bs,1H),7.17−7.12(m,1H)。
実施例276の合成。実施例276の化合物を実施例240において既に記載されている通りに、化合物L.4を使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.21(s,1H),8.99(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.36(s,1H),8.34(s,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=6.5Hz,1H),5.37−5.36(m,1H),3.99(s,3H),1.67(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=540[M+1]。
(実施例277)
Figure 2012514044
実施例277の合成。実施例277の化合物を実施例271において既に記載されている通りに、1−(4−ニトロフェニル)エタノンを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.97(s,1H),8.40(d,J=8.5Hz,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.12(s,1H),5.44−5.43(m,1H),4.01(s,3H),1.71(d,J=7Hz,3H),1.39(s,3H),0.81(s,1H),0.70(s,1H);LCMS m/z=433[M+1]。
(実施例278)
Figure 2012514044
実施例278の合成。実施例278の化合物を実施例272において既に記載されている通りに、1−(3−ニトロフェニル)エタノンを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.96(s,1H),8.40(s,1H),8.38(s,1H),7.64(s,1H),7.49(d,J=9.5Hz,1H),7.30−7.27(m,1H),7.16−7.14(m,2H),5.45−5.44(m,1H),4.0(s,3H),1.72(d,J=7Hz,3H),1.56(s,6H);LCMS m/z=489[M+1]。
(実施例279)
Figure 2012514044
化合物279.2の合成。4−tert−ブチル−アニリン279.1(1g、0.006mol)の1NのHCl(15ml)中の氷冷混合物に、亜硝酸ナトリウム(912mg、水5ml中0.013mol)を0℃で加え、0℃で15分間撹拌した。固体が得られるまで、NaBF(1.4g、水5ml中、0.0134mol)を徐々に上記の反応混合物に0℃で撹拌しながら加えた。固体沈澱物を濾過により集め、固体残渣を十分に乾燥させた。固体を140℃まで加熱した(固体分解)。反応混合物を水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ;20g)、勾配2〜4%EtOAc/ヘキサン]により精製して、化合物279.2(500mg、50%)を黄色のオイルとして得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.37−7.32(m,2H),7.01−6.92(m,2H),1.30(s,9H)。
化合物279.3の合成。化合物279.2(500mg)のHSO(1ml、2体積)中の氷冷混合物に、HNO(2.5ml、5体積)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水(15ml)で希釈し、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ;10g)、勾配5〜10%EtOAc/ヘキサン]により精製して、化合物279.3(100mg、15%)を得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.07−8.02(m,1H),7.68−7.60(m,1H),7.26−7.16(m,1H),1.33(s,9H)。
化合物279.4の合成。化合物279.3(300mg、0.0015mol)のAcOH(1.5ml)溶液に、鉄粉末(425mg、0.0077mol)を室温で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を飽和NaHCO溶液でクエンチし、EtOAc(2×10ml)で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物279.4(150mg、収率60%)を黄色の固体として得た。H−NMR(CDCl,200MHz) 6.94−6.65(m,3H),3.65(bs,2H),1.26(s,9H)。
実施例279の合成。実施例279の化合物を実施例240において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ9.67(s,1H),8.99(d,J=8.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J=9.5Hz,1H),7.13(s,1H),7.10−7.06(m,1H),6.97(s,1H),5.35−5.32(m,1H),3.94(s,3H),1.63(d,J=6.5Hz,3H),1.25(s,9H);LCMS m/z=453[M+1]。
(実施例280)
Figure 2012514044
実施例280の合成。実施例280の化合物を実施例275において既に記載されている通りに、化合物270.1およびメチルアミンを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.97(s,1H),8.41(s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),7.08(s,1H),5.54−5.52(m,1H),4.01(s,3H),3.03(s,3H),1.70(d,J=7Hz,3H),1.38(s,9H);LCMS m/z=466[M+1]。
(実施例281)
Figure 2012514044
化合物280.2の合成。化合物280.1(650mg、0.0029mol)のMeOH(10ml)中の撹拌溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(698mg、0.0032mol)およびトリエチルアミン(324mg、0.0032mol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー[SiO、60〜120メッシュ(100g)、勾配(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)]により精製して、化合物280.2(320mg、34%)を白色の固体として得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.38(d,J=8.5Hz,4H) 6.50(bs,1N−H),4.60(s,1H),3.79(s,3H),1.46(s,9H)。
化合物280.3の合成。化合物280.2(100mg、0.3mmol)のTHF/EtOH(1:1で2ml)溶液に、NaBH(23mg、0.61mmol)およびLiCl(26mg、0.61mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた粗製物質を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物280.3(65mg、収率79%)を白色の固体として得た。この粗製の化合物をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),6.49−6.48(bs,1N−H),3.98−3.95(m,4H),3.18−3.15(m,1H),1.79−1.75(bs,2 O−H),1.46(s,9H);LCMS m/z=268[M+1]。
化合物280.4の合成。化合物280.3(100mg、0.00037mol)のTHF(5ml)中の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(71mg、0.00112mol)を加え、0℃で30分間撹拌した。塩化トシル(71mg、0.00037mol)を上記反応混合物に加え、0℃で1時間撹拌し、n−ブチルリチウム(24mg、0.00037mol)を上記反応混合物に加え、60℃で5時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物質を分取TLCにより精製して、化合物280.4(15mg、16.6%)を茶色の濃厚なゴムとして得た。H−NMR(CDCl,500MHz)δ7.26(dd,J=8.5Hz,4H),6.40(bs,1N−H),4.97−4.95(m,2H),4.63−4.60(m,2H),4.15−4.10(m,1H),1.43(s,9H)。
化合物280.5の合成。化合物280.5を、表1の一般的なtert−ブチルカルバメート脱保護手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ7.19(d,J=8.5Hz,2H),6.78(d,J=8.5Hz,2H),5.10−5.08(m,2H),4.66−4.65(m,2H),4.17−4.15(m,1H);LCMS m/z=149[M+1]。
実施例280の合成。実施例280の化合物をスキームLおよび実施例240において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.0(s,1H),8.41(s,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J=9Hz,2H),7.68(d,J=9Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),5.32−5.31(m,1H),5.10−5.08(m,2H),4.78−4.75(m,2H),4.25−4.24(m,1H),4.01(s,3H),1.65(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=430[M+1]。
(実施例282)
Figure 2012514044
化合物282.2の合成。2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−1−ニトロベンゼン282.1(200mg、0.00088mol)、NaOEt(90mg、0.00133mol)および2−メトキシエタノール(4ml)の混合物を密閉管中で90℃で3時間加熱した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物282.2(165mg、収率70%)を茶色の液体として得、これを、何らさらに精製することなく次のステップのために使用した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.90(d,J=9Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J=9Hz,1H),4.38−4.36(m,2H),3.83−3.82(m,2H),3.45(s,3H)。
化合物282.3の合成。化合物282.2(160mg、0.00063mol)のAcOH(3.2ml)中の撹拌溶液に、鉄粉末(202mg、0.0036mol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物をセライト床で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をNaHCO溶液(100ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物282.3(110mg、78.5%)を茶色の濃厚な物質として得、これを何らさらに精製することなく、次のステップのために使用した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.10(d,J=9Hz,1H),6.97(s,1H),6.72(d,J=9Hz,1H),4.21−4.19(m,2H),3.79−3.78(m,2H),3.42(s,3H);LCMS m/z=236[M+1]。
実施例282の合成。実施例282の化合物を実施例240において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ9.50(s,1H),9.10(d,J=8.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.58(d,J=8.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.30(s,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.40−5.39(m,1H),4.29−4.28(m,2H),3.97(s,3H),3.79−3.78(m,2H),1.73(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=521[M+1]。
(実施例283)
Figure 2012514044
実施例283の合成。実施例283の化合物を実施例282において既に記載されている通りに、エタノールを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.96(s,1H),8.39(d,J=8Hz,2H),8.28(d,J=8.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.20(d,J=9Hz,1H),7.16(s,1H),5.48−5.47(m,1H),4.21(q,J=7.5Hz,2H),3.99(s,3H),1.73(d,J=7Hz,3H),1.48(t,J=7.5Hz,3H);LCMS m/z=491[M+1]。
(実施例284)
Figure 2012514044
化合物284.1の合成。化合物284.1を、スキームLにおいて既に記載されている通りに化合物F.3を使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.0(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),5.43−5.41(m,1H),4.43−4.41(m,2H),1.73(d,J=7Hz,3H),1.59−1.57(m,3H);LCMS m/z=331[M+1]。
実施例284の合成。実施例284の化合物を実施例240において既に記載されている通りに、2−アミノ−5−トリフルオロメチルピリジンを利用して調製した。1H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.10(s,1H),9.01(s,1H),8.55(s,1H),8.51(s,1H),8.39(s,2H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=9Hz,1H),5.39−5.38(m,1H),4.42(q,J=8.5Hz,2H),1.65(d,J=7Hz,3H),1.58(t,J=8Hz,3H);LCMS m/z=457[M+1]。
(実施例285)
Figure 2012514044
化合物285.1の合成。化合物K.3(600mg、3.74mmol)のCHCl(10ml)溶液に、TEA(1ml、7.4mmol)、(Boc)O(968ml、4.44mmol)を5℃で加えた。得られた反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水で希釈した。有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生じた粗製物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、60g)、勾配(15〜20%EtOAc/ヘキサン)]により精製して、化合物285.1(800mg、82%)を薄緑色の固体として得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.36(s,1H),4.99−4.94(m,1H),4.81−4.80(bs,1H),1.60(d,J=8Hz,3H),1.45(s,9H). LCMS m/z=263[M+1]。
化合物285.2の合成。化合物285.2を実施例240において既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=378.2[M+1]。
化合物285.3の合成。化合物285.3を表1の一般的なtert−ブチルカルバメート脱保護手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.85(s,2H),7.10(s,1H),4.34−4.4.32(m,1H),1.54−1.40(m,12H);LCMS m/z=278[M+1]。
実施例285の合成。実施例285の化合物を、表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.29(s,1H),9.05(d,J=8.5Hz,1H),8.96(s,3H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.17(s,1H),5.35−5.32(m,1H),4.42(q,J=6.5Hz,2H),1.63(d,J=6Hz,3H),1.42(t,J=6.5Hz,3H),1.32(s,9H);LCMS m/z=451[M+1]。
(実施例286)
Figure 2012514044
実施例286の合成。実施例286の化合物を実施例285において既に記載されている通りに、スキームDに記載されている通りにシクロブチルアミンを使用して調製された適切なカルボン酸を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.28(s,1H),9.03(d,J=7.5Hz,1H),8.97(s,3H),8.77(s,1H),8.30(s,1H),7.19(s,1H),5.39−5.35(m,1H),5.29−5.25(m,1H),2.58(bs,4H),1.92−1.87(m,2H),1.64(d,J=7.0Hz,3H),1.38(s,9H));LCMS m/z=477[M+1]。
(実施例287)
Figure 2012514044
実施例287の合成。実施例287の化合物を実施例285において既に記載されている通りに、カルボン酸199.3を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.29(s,1H),8.97(s,3H),8.80(d,J=8.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.15(s,1H),7.01(s,1H),5.33−5.30(m,1H),3.58(s,3H),1.61(d,J=6.5Hz,3H),1.32(s,9H) );LCMS m/z=452[M+1]。
(実施例288)
Figure 2012514044
実施例288の合成。実施例288の化合物を実施例285において既に記載されている通りに、表1において既に記載されている通りに調製された適切なカルボン酸を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.26(s,1H),9.05(d,J=7.0Hz,1H),9.01(s,1H),8.98(s,2H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.19(s,1H),5.38−5.34(m,1H),5.30−5.27(m,1H),3.76−3.74(m,2H),3.52−3.47(m,2H),2.57−2.55(m,2H),1.63(d,J=7.0Hz,3H),1.38(s,9H),0.98(t,J=7.0Hz,3H) );LCMS m/z=506[M+1]。
(実施例289)
Figure 2012514044
実施例289の合成。実施例289の化合物を実施例282において既に記載されている通りに、イソプロパノールを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.97(s,1H),8.39(d,J=8.0Hz,2H),7.22(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),5.48−5.44(m,1H),4.75(q,J=6.5Hz,1H),4.00(s,3H),1.76(d,J=7Hz,3H),1.41(d,J=7.0Hz,6H);LCMS m/z=505[M+1]。
(実施例290)
Figure 2012514044
実施例290の合成。実施例290の化合物を実施例272に既に記載されている通りに、2−フルオロ−5−ニトロ−アセトフェノンを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.95(s,1H),8.38(d,J=9.5Hz,2H),7.65−7.63(m,1H),7.52−7.49(m,1H),7.13(s,1H),7.04−7.00(m,1H),5.44−5.42(m,1H),3.99(s,3H),1.71(d,J=8Hz,3H),1.63(s,6H);LCMS m/z=507[M+1]。
(実施例291)
Figure 2012514044
化合物291.1の合成。化合物291.1を実施例285において既に記載されている通りに、4−アミノ−1−トリフルオロメチルピリジンを使用して調製した。LCMS m/z=289[M+1]。
実施例291の合成。実施例291の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物F.3を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.74(s,1H),9.11(d,J=8.5Hz,1H),8.98(s,1H),8.77(s,1H),8.57(s,1H),8.42(d,J=10.5Hz,1H),8.37(s,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.26(s,1H),5.40−5.37(m,1H),4.42(q,J=7.5Hz,2H),1.65(d,J=7.0Hz,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=462[M+1]。
表10。下記の表10に示されている次の本発明の化合物を表4の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物291.1および適切なカルボン酸を使用して調製した。
Figure 2012514044
(実施例295)
Figure 2012514044
化合物295.1の合成。化合物295.1を化合物270.lに関して既に記載された通りに、POBrを使用して調製した。
化合物295.2の合成。化合物295.2を化合物275.3に関して既に記載された通りに、Fe/AcOHを使用して調製した。
化合物295.3の合成。化合物295.2 75mg(0.33mmol)のMeOH5mL溶液をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール230μL(1.76mmol)で処理し、反応混合物を90℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をHOで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物295.3を赤色のシロップとして得、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。
化合物295.4の合成。化合物295.3 75mg(0.26mmol)の無水DMF1mL溶液をPd(OAc)11mg(0.05mmol)、トリ−o−トリルホスフィン48mg(0.16mmol)およびEtZn81mg(0.66mmol)で処理した。反応混合物を90℃で10分間加熱し、次いで、過剰の反応成分をHOに滴下して加えることによりクエンチした。混合物をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物295.4 50mg(80%)を得た。
化合物295.5の合成。化合物295.4 50mg(0.21mmol)のEtOH1.5mLおよび6NのHCl0.5mL中の溶液を90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NHCO水溶液を加えることにより塩基性にした。水性混合物をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物295.5 30mg(78%)を得た。
実施例295の合成。実施例295の化合物を化合物295.5から、実施例272において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.98(s,1H),8.91(s,1H),8.41(s,1H),8.39(s,1H),7.09(s,1H),5.43−5.40(m,1H),4.01(s,3H),2.79(q,2H),1.71(d,J=7.0Hz,3H),1.53(s 9H),1.31(t,J=7Hz,3H);LCMS m/z=465[M+1]。
(実施例296)
Figure 2012514044
化合物296.2の合成。化合物296.2をスキームFにおいて既に記載されている通りに、6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを使用して調製した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ9.22(s,1H),9.01(s,1H),7.93(s,1H),7.82(s,1H),4.47(t,J=7.5Hz,2H),1.87−1.78(m,2H),1.76−1.63(m,2H),0.98(t,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z 220[M+1]。
実施例296の合成。実施例296の化合物をスキームFおよび表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.46(s,1H),9.28(s,1H),9.08(d,J=8.0Hz,2H),8.29(s,1H),7.91(s,1H),7.77(d,J=9Hz,2H),7.62(d,J=9Hz,2H),7.20(s,1H),5.42−5.36(m,1H),1.63(d,J=7.5Hz,3H),0.85(d,J=7Hz,6H);LCMS m/z=433[M+1]。
(実施例297)
Figure 2012514044
化合物297.1の合成。化合物296.1(300mg、1.369mmol)のクロロホルム(10ml)溶液に、少量ずつNBS(365mg、2.054mmol)、触媒量のAIBNを0℃で不活性雰囲気下で加えた。得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応物質を留去させ、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO溶液(3×10ml)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル(60〜120メッシュ、35g)、勾配(1〜2%MeOH/CHCl)]により精製して、化合物297.1(300mg、73.5%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z=300[M+2]。
実施例297の合成。実施例297の化合物をスキームFおよび表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.44(s,1H),9.21(d,J=8.0Hz,1H),9.08(s,1H),8.79(s,1H),8.10(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.20(s,1H),5.42−5.38(m,1H),1.64(d,J=7.5Hz,3H),1.47(s,9H),1.44−1.41(m,1H);LCMS m/z=513[M+2]。
(実施例298)
Figure 2012514044
実施例298の合成。実施例298の化合物を実施例297において既に記載されている通りに、化合物R−A−6を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.46(s,1H),9.23(d,J=8.0Hz,1H),9.13(s,1H),8.79(s,1H),8.10(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.20(s,1H),5.43−5.40(m,1H),1.69(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=513[M+2]。
(実施例299)
Figure 2012514044
実施例299の合成。実施例299の化合物を実施例297において既に記載されている通りに、N−クロロスクシンイミドを使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.45(s,1H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),8.07(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.20(s,1H),5.38−5.35(m,1H),1.63(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=467[M+1]。
(実施例300)
Figure 2012514044
化合物300.1の合成。化合物300.1を実施例297において既に記載されている通りに、N−ヨードスクシンイミドを使用して調製した。H NMR(200MHz,クロロホルム−d)δ9.07(d,J=1.5Hz,1H),8.80(d,J=1.5Hz,1H),8.11(s,1H),4.36(t,J=6.4Hz,2H),1.74(d,J=7.7Hz,2H),1.42(d,J=8.1Hz,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
化合物300.2の合成。化合物300.1 50mg(0.14mmol)の無水DMF1.5mL溶液をCuI3mg(0.02mmol)および55mg(0.28mmol)で処理し、80℃でマイクロ波照射下で30分間加熱した。反応混合物を水15mLで希釈し、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を冷水(3×50mL)で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(SiO、100%EtOAc)により精製して、化合物300.2 40mg(48%)を得た。
化合物300.3の合成。化合物300.3をスキームFにおいて既に記載されている通りに調製した。
実施例300の合成。実施例300の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.47(s,1H),9.36(s,1H),9.32(d,J=8Hz,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.21(s,1H),5.41−5.38(m,1H),1.65(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=501[M+1]。
(実施例301)
Figure 2012514044
化合物301.1の合成。エチル5−アミノピラジン−2−カルボキシレート(200mg、0.985mmol)のエタノール/CHCl(10ml)中の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(0.35ml、4.926mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(scandinium)(48mg、0.0985mmol)をN雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温で50分間撹拌した。2−イソシアノ−2,4,4−トリメチルペンタン(0.17ml、0.985mmol)を上記反応混合物に加え、室温で48時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた粗製の化合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物301.1(200mg、粗製)を得た。この粗製物質を何らさらに精製することなく、次のステップのために使用した。LCMS m/z=319[M+1]。
化合物301.2の合成。化合物301.2をスキームFにおいて既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=291[M+1]。
実施例301の合成。実施例301の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D6,500MHz)δ10.46(s,1H),9.05(s,1H),8.97(d,J=8.5Hz,1H),8.80(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=9Hz,2H),7.40(s,1H),7.20(s,1H),5.62(s,1H),5.39−5.36(m,1H),1.71(s,2H),1.63(d,J=7.0Hz,3H),1.35−1.33(m,6H),0.96(s,9H);LCMS m/z=560[M+1]。
(実施例302)
Figure 2012514044
実施例302の合成。実施例301の化合物(100mg、0.02mmol)の無水CHCl(5ml)中の撹拌溶液に、TFA(2ml)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮し、NaHCO溶液(100ml)で希釈し、CHCl(3×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生じた粗製物質を分取TLCにより精製して、実施例302(36mg、45%)を黄色の固体として得た。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.24(s,1H),8.95(d,J=9.0Hz,2H),8.68(s,1H),7.69(d,J=9.0Hz,2H),7.60(d,J=9.0Hz,2H),7.20(s,1H),7.15(s,1H),6.10−5.95(bs,2H),5.40−5.25(m,1H),1.65(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=448[M+1]。
(実施例303および304)
Figure 2012514044
実施例303および実施例304の合成。実施例303および304の化合物を表1の一般的な還元的アミノ化手順において既に記載されている通りに、アセトアルデヒドを使用して調製した。
実施例303:1H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.04(s,1H),9.09(d,J=8.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.62(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=9Hz,2H),7.21(s,1H),5.39−5.36(m,1H),3.15−3.10(m,2H),1.64(d,J=7.0Hz,3H),1.00−0.097(m,3H);LCMS m/z=476.2[M+1]。
実施例304:H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.45(s,1H),9.10(d,J=8.5Hz,1H),8.99(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.71(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.21(s,1H),5.39−5.36(m,1H),3.15−3.10(m,4H),1.64(d,J=7.0Hz,3H),1.00−0.097(m,6H);LCMS m/z=504[M+1]。
(実施例305)
Figure 2012514044
実施例305の合成。実施例305の化合物を実施例301において既に記載されている通りに、アセトアルデヒドを使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.45(s,1H),8.89(d,J=9.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.60(s,1H),7.76(d,J=9.0Hz,2H),7.62(d,J=9.0Hz,2H),7.19(s,1H),5.73(s,2H),5.37−5.34(m,1H),2.31(s,3H),1.64(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=462[M+1]。
(実施例306)
Figure 2012514044
実施例306の合成。実施例306の化合物を実施例301において既に記載されている通りに、プロピオンアルデヒドを使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.46(s,1H),9.05(d,J=8.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.80(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=9Hz,2H),7.21(s,1H),5.39−5.36(m,1H),4.62(s,1H),2.29(m,2H),1.71(s,2H),1.63(d,J=7.0Hz,3H),1.35−1.33(m,6H),1.10−0.96(m,12H);LCMS m/z=588[M+1]。
(実施例307)
Figure 2012514044
実施例307の合成。実施例307の化合物を実施例306から、実施例302から既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.44(s,1H),8.84(d,J=8.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.62(s,1H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.18(s,1H),5.72(s,2H),5.36−5.33(m,1H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),1.61(d,J=6.5Hz,3H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);LCMS m/z=476[M+1]。
(実施例308)
Figure 2012514044
化合物308.1の合成。化合物308.1を実施例301において既に記載されている通りに、アセトアルデヒドを使用して調製した。
化合物308.2の合成。化合物308.2を化合物308.1から、実施例302から既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,200MHz)δ8.94(s,1H),8.78(s,1H),5.8(bs,2H),4.4(q,J=7.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.36(t,J=7.6Hz,3H)。
化合物308.3の合成。化合物308.2(150mg、0.681mmol)のAcOH(0.4ml、0.024mmol)中の撹拌溶液に、濃HCl(0.16ml、0.0545mmol)、NaCl(187mg、3.238mmol)を加え、続いて、NaNO(94mg、水中1.363mmol)を0℃で加え、0℃で10分間撹拌した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を尿素の飽和溶液(81mg、1.363mmol)で0℃で希釈し、さらに20分間撹拌した。得られた混合物を固体NaHCOで中和し、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。得られた粗製物質をペンタン(2×10ml)で洗浄して、化合物308.3(120mg、74%)を白色の固体として得た。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ9.05(s,1H),8.78(s,1H),4.4(q,J=7.8Hz,2H),2.44(s,3H),1.36(t,J=7.8Hz,3H);LCMS m/z=240[M+1]。
化合物308.4の合成。化合物308.4を、実施例301において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−d,500MHz)δ13.40(bs,1H),9.01(s,1H),8.78(s,1H),2.41(s,3H)。
実施例308の合成。実施例308の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.44(s,1H),9.09(d,J=8.5Hz,1H),9.0(s,1H),8.77(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.10(s,1H),5.29−5.25(m,1H),1.65(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=481[M+1]。
(実施例309)
Figure 2012514044
実施例309の合成。実施例309の化合物をスキームFおよび表1において既に記載されている通りに、6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジンを使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.45(s,1H),9.45(s,1H),9.08(d,J=8.0Hz,1H),8.98(s,1H),8.01(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.13(s,1H),5.29−5.25(m,1H),1.65(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=433[M+1]。
(実施例310)
Figure 2012514044
実施例310の合成。実施例310の化合物をスキームFおよび表1において既に記載されている通りに、3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジンを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.83(d,J=7Hz,1H),8.72(d,J=7Hz,1H),8.43(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.27−7.25(m,1H),5.49−5.48(m,1H),1.71(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=433[M+1]。
(実施例311)
Figure 2012514044
実施例311の合成。実施例311の化合物をスキームFおよび表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジンを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.43(d,J=7.0Hz,1H),9.14(s,1H),8.45(s,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,2H),7.55(d,J=7.5Hz,2H),7.22(s,1H),5.51−5.49(m,1H),1.71(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=433[M+1]。
(実施例312)
Figure 2012514044
実施例312の合成。実施例312の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物R−C.5を使用して調製した。LCMS m/z=496[M+1]。
(実施例313)
Figure 2012514044
実施例313の合成。実施例313の化合物をスキームFおよび表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、tert−ブチル3−ブロモ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−カルボキシレートおよび化合物A.6を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.46(s,1H),8.63(d,J=8Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.61(s,1H),7.16(s,1H),5.27−5.24(m,1H),4.55(s,2H),4.27−4.25(m,2H),3.74−3.73(m,2H),1.55(d,J=7Hz,3H),1.43(s,9H);LCMS m/z=537.2[M+1]。
(実施例314)
Figure 2012514044
実施例314の合成。実施例314の化合物を実施例313から、表1の一般的なtert−ブチルカルバメート脱保護手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ7.74(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=9Hz,2H),7.17(s,1H),5.37−5.36(m,1H),4.65−4.62(m,2H),4.52(s,2H),3.73−3.71(m,2H),1.64(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=437.2[M+1]。
(実施例315)
Figure 2012514044
実施例315の合成。実施例315の化合物を実施例190において既に記載されている通りに、化合物R−C.5を使用して調製した。LCMS m/z=500[M+1]。
(実施例316)
Figure 2012514044
実施例316の合成。実施例316の化合物をスキームFおよび表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、1−(3−ブロモ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)エタノンおよび化合物R−C.5を使用して調製した。LCMS m/z=542[M+1]。
(実施例317)
Figure 2012514044
実施例317の合成。実施例317の化合物を実施例315から、表1の一般的な還元的アミノ化手順において既に記載されている通りにホルムアルデヒドを使用して調製した。LCMS m/z=514[M+1]。
(実施例318)
Figure 2012514044
実施例318の合成。実施例318の化合物を実施例315から、表1の一般的な還元的アミノ化手順において既に記載されている通りに、アセトアルデヒドを使用して調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.59(s,1H) 7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.14(s,1H),5.35−5.34(m,1H),4.37−4.34(m,2H),3.71(s,2H),2.95−2.92(m,2H),2.68−2.64(m,2H),1.63(d,J=7Hz,3H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);LCMS m/z=465[M+1]。
(実施例319)
Figure 2012514044
化合物319.1の合成。ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(1.00g、0.00526mol)を酢酸(50mL、0.9mol)に溶かし、臭素(0.8mL、0.02mol)で処理した。反応物を80℃で6時間加熱し、次いで、室温で一晩置いた。さらに3当量の臭素を加え、反応物を80℃で、さらに7時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のオイルを得、これをカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてEtOAcを用いて精製した。逆相HPLCによりさらに精製して、化合物319.1を収率25%で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.24(s,1H),8.40(s,1H),7.95−7.97(m,1H),7.92−7.94(m,1H),4.20−4.29(m,2H),1.24−1.30(m,3H);LCMS m/z=2689および271[M+1]。
化合物319.2の合成 化合物319.1(70mg、0.0003mol)をテトラヒドロフラン(2mL、0.02mol)に溶かし、水中1.0Mの水酸化ナトリウム(3mL、0.003mol)を室温で加えた。単相の溶液が得られるまで、エタノール(1mL、0.02mol)を滴下して加えた。反応物を室温で8時間撹拌した。有機相を真空中で除去し、濃HCl水溶液を加えて、溶液を酸性化した。酸性媒質から沈澱した化合物319.2を中型フリットでの濾過により集め、さらに精製することなく使用した。H NMR(400MHz,CDOD)δ8.93(s,1H),8.36(s,1H),8.08(d,J=9.47Hz,1H),7.63(d,J=9.47Hz,1H)。
実施例319の合成。実施例319の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物C.5を使用して調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ11.73(s,1H),9.21−9.27(m,1H),9.04(d,J=7.83Hz,1H),8.77(s,1H),8.74(s,1H),8.71(s,1H),8.55(s,1H),8.15(d,J=9.40Hz,1H),7.64(d,J=9.40Hz,1H),5.38−5.53(m,1H),1.65(d,J=7.07Hz,3H);LCMS m/z=573および575[M+1]。
(実施例320)
Figure 2012514044
化合物320.1の合成。化合物319.1(50mg、0.0002mol)、3−(4,4−ジメチル−1,3,2−ジオキサボレタン(dioxaboretan)−2−イル)−ピリジン(30.0mg、0.00018mol)、1,2−ジメトキシエタン(1.0mL、0.0096mol)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.2mL、0.002mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.0mg、0.0069mmol)をマイクロ波照射用バイアルに加え、窒素ガスでフラッシュした。バイアルに封をし、反応物をマイクロ波照射下、300ワット、120℃で20分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製の反応物をセライトプラグで、50%メタノール/50%塩化メチレンでフラッシュして濾過した。逆相HPLCにより精製して、化合物320.1を収率69%で得た。H NMR(400MHz,CDOD)δ9.09(s,1H),8.93−8.97(m,1H),8.63(m,1H),8.47(s,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J=1.64,Hz,1H),7.92(d,J=1.64Hz,1H),7.54−7.70(m,1H),4.42(q,J=7.12Hz,2H),1.45(t,J=7.12Hz,3H);LCMS m/z=268[M+1]。
化合物320.2の合成。化合物320.1(100mg、0.0004mol)をテトラヒドロフラン(2mL、0.02mol)に加えた。水中1.0Mの水酸化ナトリウム(4mL、0.004mol)を、続いて、エタノール(4mL、0.07mol)を加え、反応物を8時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、濃塩化水素(0.1mL、0.004mol)を加えた。得られた溶液を濾過して、化合物320.2を収率57%で得た。H NMR(400MHz,MeOD)δ8.97(s,1H),8.93−8.96(m,1H),8.60(m,1H),8.38(s,1H),8.36(s,1H),8.22(d,J=1.70Hz,1H),7.77(dd,J=1.70,9.22Hz,1H),7.59(d,J=7.96Hz,1H);LCMS m/z=240[M+1]。
実施例320の合成。実施例320の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物C.5を使用して調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ11.72−11.76(m,1H),11.74(s,1H),9.31−9.32(m,1H),9.01−9.06(m,2H),8.75−8.78(m,3H),8.63(dd,J=1.38,4.89Hz,1H),8.55(s,1H),8.28−8.31(m,1H),8.22−8.27(m,1H),7.94(dd,J=1.63,9.29Hz,1H),5.43−5.53(m,1H),1.67(d,J=7.15Hz,3H);LCMS m/z=572[M+1]。
表11。下記の表11に示されている次の本発明の化合物を実施例320において既に記載されている通りに、対応するボロン酸を使用して調製した。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
(実施例332)
Figure 2012514044
実施例332の合成。実施例332の化合物を実施例320において既に記載されている通りに、スキームHに記載されている通りに3−トリフルオロメトキシ−アニリンを利用して調製された(R)−3−(1−アミノエチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)−イソオキサゾール−5−カルボキサミドを使用して調製した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ11.33(s,1H),8.83−9.05(m,5H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J=8.29Hz,1H),7.88(s,2H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),7.29(s,1H),5.63(s,1H),1.82(d,J=7.06Hz,3H);LCMS m/z=537[M+1]。
(実施例333)
Figure 2012514044
化合物331.1の合成。3−ヒドロキシ−2−ピリミジン−4−イル−プロペナール(0.350g、0.00233mol)および3−アミノ−4−ピラゾールカルボン酸(0.30g、0.0024mol)をエタノール(20mL、0.3mol)/酢酸(1mL、0.02mol)に溶かし、80℃に加熱した。反応物を8時間加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩撹拌した。物質を濾過し、エタノールで洗浄して、化合物331.1を収率59%で得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ12.52(s,1H),9.97(d,J=2.0Hz,1H),9.48(d,J=2.0Hz,1H),9.26(s,1H),8.91(d,J=5.37Hz,1H),8.64(s,1H),8.28(d,J=5.37Hz,1H)。
実施例331の合成。実施例331の化合物を実施例320において既に記載されている通りに、スキームHに記載されている通りに3−トリフルオロメチル−4−メチル−アニリンを利用して調製された(R)−3−(1−アミノエチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)−4−メチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−カルボキサミドを使用して調製した。H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ9.65−9.78(m,1H),9.40−9.49(m,2H),9.02(d,J=5.37Hz,1H),8.88(s,1H),8.38−8.48(m,1H),8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.77−7.92(m,2H),5.67−5.75(m,1H),2.57(s,3H),1.87(d,J=7.06Hz,3H);LCMS m/z=537[M+1]。
(実施例334)
Figure 2012514044
実施例334の合成。火炎乾燥させた密閉反応バイアルに、CsCO(64mg、0.20mmol)、CuI(1.8mg、0.0094mmol)、2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.003mL、0.019mmol)およびDMSO(0.50mL)を加えた。Nで3分間フラッシュした後に、混合物を25℃で30分間撹拌した。次いで、4−メチルイミダゾール(9.2mg、0.11mmol)および実施例91(50mg、0.094mmol)のDMSO(1.5mL)中の溶液を加え、混合物を60℃で19時間加熱した。混合物を分取逆相HPLC(流速20、10分で10%B(0.1%ギ酸を含むMeCN)から95%Bへ)を介して精製して、実施例334を灰色の固体(14mg、収率28%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ=11.76(s,1H),9.58(d.,J=8.6Hz,1H),8.76(m,2H),8.55(s,1H),8.22(m,1H),8.13(m,1H),8.02(d,J=7.6Hz,2H),5.52(m,1H),2.54(s,3H),1.75(d,J=7.1Hz,3H);LCMS m/z=536[M+1]。
(実施例335)
Figure 2012514044
化合物335.1の合成。イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(81mg、0.5mmol)のEtOH5mL中の混合物に、PtO(20mg、0.09mmol、0.18当量)および濃HCl(0.45mL)を加えた。混合物を水素雰囲気(バルーン)下で4時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、化合物335.1 67mg(80%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
実施例335の合成。実施例335の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物R−C.5を使用して調製した。LCMS m/z=499[M+1]。
(実施例336)
Figure 2012514044
化合物336.1の合成。化合物336.1をスキームFにおいて既に記載されている通りに、3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾールを使用して調製した。
化合物336.2の合成。化合物336.1の加水分解をスキームFにおいて既に記載されている通りに行い、化合物336.2を得、これを精製することなく使用した。
実施例336の合成。実施例336の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物R−C.5を使用して調製した。LCMS m/z=485[M+1]。
(実施例337)
Figure 2012514044
化合物337.3の合成。化合物337.3をスキームFにおいて既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.43(s,1H),8.16(s,1H),4.51−4.47(m,2H),2.31(s,3H),1.83−1.77(m,2H),1.51−1.49(m,2H),1.39(s,9H),1.02−0.98(m,3H);LCMS m/z 334[M+1]。
化合物337.4の合成。化合物337.4をスキームEにおいて既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z 194[M+1]。
化合物337.5の合成。化合物337.4(50mg、0.22mmol)のDMF(3ml)中の撹拌溶液に、CsCO(91mg、0.28mmol)およびMeI(17mg、0.28mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質の終結の後に(TLCによる)、反応混合物を水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物337.5(50mg、粗製)を薄茶色の固体として得、これを、何らさらに精製することなく次のステップのために使用した。LCMS m/z 222[M+1]。
化合物337.6の合成。化合物337.6をスキームEにおいて既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,200MHz)δ8.19(s,1H),7.79(s,1H),3.90(s,3H),2.28(s,3H);LCMS m/z 208[M+1]。
実施例337の合成。実施例337の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDCl,500MHz)δ8.25(s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.24(s,1H),5.55−5.54(m,1H),3.98(s,3H),2.58(s,3H),1.77(d,J=7Hz,3H);LCMS m/z=477[M+1]。
(実施例338)
Figure 2012514044
実施例338の合成。実施例338の化合物をスキームBおよび表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタノンを利用して調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.09(s,1H),9.20(d.,J=8.3Hz,1H),9.00(s,1H),8.66(s,2H),8.49(s,1H),8.33(s,1H),7.97(d,J=8.5Hz,2H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),5.21(m,1H),3.94(s,3H),1.62(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=442[M+1]。
(実施例339)
Figure 2012514044
実施例339の合成。実施例339の化合物をスキームBおよび表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、1−(2−クロロピリジン−5−イル)エタノンを利用して調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ=9.58(s,1H),9.14(d,J=8.5Hz,1H),9.04(s,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H),7.90−7.75(m,3H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),5.20(m,1H),1.57(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=441[M+1]。
(実施例340)
Figure 2012514044
化合物340.2の合成。反応バイアルに、1−(2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−イル)エタノン200.mg(1.28mmol)、1−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ベンゼン0.28mL(1.92mmol)、Pd(dba)330mg(0.36mmol)、キサントホス510mg(0.88mmol)、炭酸セシウム1.0g(3.1mmol)および無水1,4−ジオキサン4mLを投入した。混合物をNで15分間脱ガスし、続いて、145℃、マイクロ波中で60分間加熱した。反応混合物を中型フリットで濾過し、固体をCHClで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、0%EtOAc/ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサンへの勾配)により精製して、化合物340.2 300mg(収率60%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),2.65(s,3H),2.50(s,3H);LCMS m/z=301[M+1]。
化合物340.3の合成 反応バイアルに、ヒドロキシルアミン塩酸塩98mg(1.41mmol)、化合物340.2 200mg(0.66mmol)およびメタノール4.3mLおよびピリジン0.22mL(2.6mmol)を投入した。溶液を室温で24時間撹拌し、続いて、揮発性物質を全て、真空下で除去した。残渣を水と共に16時間摩砕した。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、化合物340.3 160mgを薄黄色の固体(76%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl−d)δ=7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.45−7.40(m,J=8.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.32(s,3H);LCMS m/z=316[M+1]
化合物340.4の合成 化合物340.3 80mg(0.25mmol)のエタノール20mL溶液を水中のラネーニッケルスラリー200mgで処理した。混合物を30PSIのH雰囲気下で48時間撹拌した。固体触媒をセライトでの濾過を介して除去し、濾液を真空下で濃縮して、化合物340.4 57mgを茶色のゴムとして得た。LCMS m/z=302[M+1]
実施例340の合成。実施例340の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H NMR(CDOD,400MHz)δ=8.96(s,1H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,2H),5.70−5.36(m,1H),3.99(s,3H),2.35(s,3H),1.65(d,4H);LCMS m/z=461[M+1]。
(実施例341)
Figure 2012514044
化合物341.2の合成。3−クロロ−2,5−ジメチルピラジン2.0mL(16.6mmol)およびアセトアルデヒド5.6mL(100mL)の濃HSO1.5mL(28.2mmol)および水8mL中の混合物を氷浴中で冷却し、次いで、tert−ブチルヒドロペルオキシド9.5mL(69.4mmol)および硫酸鉄(II)27.8g(100mmol)の66mL中の溶液で同時に処理した。混合物を24時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム7.5g(59.4mmol)で処理した。混合物をCHCl4×40mLで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、100%CHCl)を介して精製した。生成物含有フラクションを真空下で、追加の加熱をせずに濃縮して、化合物341.2 1.17g(38%)を揮発性の薄黄色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ=2.77(s,3H),2.68(s,3H),2.67(s,3H);LCMS m/z=185[M+1]。
化合物341.3の合成。化合物341.3をスキームBにおいて既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=310[M+1]。
化合物341.4の合成。化合物341.4を実施例340において既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=325[M+1]。
化合物341.5の合成 化合物341.5を実施例340において既に記載されている通りに調製した。LCMS m/z=311[M+1]。
実施例341の合成。実施例341の化合物を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。H NMR(CDOD,400MHz)δ=9.07(s,1H),8.73(s,1H),8.57(s,1H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),5.65−5.43(m,1H),4.06(s,3H),2.58(s,6H),1.59(d,3H);LCMS m/z=470[M+1]。
(実施例342)
Figure 2012514044
化合物342.2の合成 化合物342.2を化合物342.1から、表1の一般的なt−ブチルカルバメート脱保護手順において既に記載されている通りに調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ8.21(d,J=1.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J=1.0Hz,1H),7.47(d,J=1.4Hz,1H),7.42(d,J=1.4Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),4.76(d,J=7.5Hz,1H),4.52(q,J=7.0Hz,1H),3.34(d,J=7.3Hz,4H),0.83(d,J=6.9Hz,3H)
実施例342の合成。化合物342.2 50mg(0.1mmol)のCHCl5mL溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却し、塩化エタンスルホニル13mg(0.1mmol)で処理した。出発物質が完全に消費された後に、反応混合物をHOで希釈し、CHClで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取TLC(SiO、5%MeOH/CHCl)により精製して、実施例342の化合物10mg(15%)を淡黄色の固体として得た。H−NMR(CDOD,500MHz)δ9.12(s,1H),8.72(s,2H),8.29(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),5.59−5.57(m,1H),5.33−5.30(m,1H),4.59(t,J=7Hz,2H),4.39−4.37(m,2H),3.22(q,2H),1.63(d,J=7.5Hz,3H),1.41(t,J=7Hz,3H);LCMS m/z=575[M+1]。
表12。下記の表12に示されている次の本発明の化合物を実施例342において既に記載されている通りに、適切なスルホニル塩化物、酸塩化物またはアルキルハロゲン化物を用いて調製した。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
(実施例350)
Figure 2012514044
化合物350.1の合成。化合物350.1を3−アミノ−5−t−ブチル−安息香酸をメタノールでエステル化することにより調製した。
化合物350.2の合成。化合物350.2を化合物350.1から、実施例355に記載されている通りに調製した。
化合物350.3の合成。化合物350.2(100mg、0.5mmol)をPOCl1mLで処理し、90℃で2時間加熱した。反応混合物を氷冷水で希釈し、飽和NaHCO水溶液を加えることにより塩基性にした。水性層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物350.3 30mg(33%)を得た。
実施例350の合成。実施例350の化合物を実施例240において既に記載されている通りに調製した。HNMR(CDOD,500MHz)δ8.97(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,2H),7.92(bs,1H),7.77(bs,1H),7.31(s,1H),7.21(s,1H),5.49−5.45(m,1H),4.00(s,3H),1.78(d,J=7Hz,3H),1.38(s,9H);LCMS m/z=460.2[M+1]。
(実施例351)
Figure 2012514044
実施例351の合成。実施例351の化合物を実施例240において既に記載されている通りに、化合物350.1を使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.16(s,1H),9.02(d,J=9Hz,1H),8.95(s,1H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.51(s,1H),7.17(s,1H),5.35−5.33(m,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),1.63(d,J=7Hz,3H),1.27(s,9H));LCMS m/z=493[M+1]。
(実施例352)
Figure 2012514044
実施例352の合成。実施例352の化合物を実施例351の化合物から、実施例354に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ12.04(bs,1H),10.14(s,1H),9.03(d,J=9Hz,1H),8.97(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.18(s,1H),5.37−5.35(m,1H),3.95(s,3H),1.64(d,J=7Hz,3H),1.28(s,9H));LCMS m/z=480[M+1]。
(実施例353)
Figure 2012514044
実施例353の合成。実施例353の化合物を実施例351の化合物から、実施例355に記載されている通りに調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.16(s,1H),9.05(d,J=9Hz,1H),8.98(s,1H),8.51(s,1H),8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.73(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,1H),7.17(s,1H),5.37−5.34(m,1H),3.95(s,3H),1.64(d,J=7Hz,3H),1.28(s,9H));LCMS m/z=478[M+1]。
(実施例354)
Figure 2012514044
化合物354.2の合成。化合物354.2を表1の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、スキームEに記載されている通りにL−ヒスタジンを使用して調製された化合物354.1を使用して調製した。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ10.45(s,1H),9.08(d,J=8.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.21(s,1H),5.37(d,J=7.8Hz,1H),5.32(s,1H),1.64(d,J=7.0Hz,3H)。
化合物354.3の合成。化合物354.2 100mg(0.23mmol)のDMF5mL溶液をブロモ酢酸メチル85μL(0.35mmol)およびKCO32mg(0.23mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、10%MeOH/CHCl)により精製して、化合物354.3 20mg(65%)を白色の固体として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ8.98(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.19(s,1H),5.32(q,J=6.6Hz,1H),5.26(s,1H),3.87(s,3H),1.61(d,J=7.0Hz,3H)。
実施例354の合成。化合物354.3 20mg(0.04mmol)のCHCl4mL溶液をTFA2滴で処理し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、10%MeOH/CHCl)により精製して、実施例354の化合物を黄色−白色の固体として得た。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ13.45(bs,1H),10.42(s,1H),9.15(d,J=7.5Hz,1H),8.95(s,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.21(s,1H),5.24−5.28(m,1H),5.25(bs. 2H),1.67(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=491[M+1]。
(実施例355)
Figure 2012514044
化合物355.1の合成。化合物355.1を実施例354において既に記載されている通りに、ブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
実施例355の合成。化合物355.1(10mg、0.02mmol)をアンモニア水溶液3mLで密閉管中で処理し、室温で2時間、次いで、80℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで真空下で濃縮し、残渣をCHClおよびEtOで洗浄して、実施例355の化合物15mgを白色の固体として得た。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.41(s,1H),9.11(d,J=7.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),7.77−7.74(m,4H),7.23(s,1H),5.38−5.36(m,1H),4.54(bs,2H),4.78(bs,2H),1.67(d,J=7.0Hz,3H)。
(実施例356)
Figure 2012514044
実施例356の合成。実施例356の化合物を実施例355において既に記載されている通りに、メチルアミンを使用して調製した。H−NMR(DMSO−D,500MHz)δ10.46(s,1H),9.12(d,J=7.0Hz,1H),8.98(s,1H),8.49(s,1H),8.33(s,2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.22(s,1H),5.38−5.36(m,1H),5.09(s. 2H),2.62(s,3H),1.65(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=503[M+1]。
(実施例357)
Figure 2012514044
357.2の合成。3−ニトロ−5−トリフルオロメチル安息香酸357.1(2g、8.5mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(1.0g、12.7mmol)、EDCI(4.0g、21.2mmol)、HOBT(574mg、4.2mmol)およびDIPEA(1.4g、11.0mol)のDMF(20ml)中の溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水(3×50ml)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、357.2を茶色の液体(1.4g、63%)として得た:H−NMR(CDCl,200MHz)δ8.61(s,1H),8.58(s,1H),8.11(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H);LCMS m/z=263[M+1]。
357.3の合成。357.2(1.3g、4.9mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(3.4g、19.8mol)、炭酸ナトリウム(1.0g、9.9mol)のMeOH(13ml)および水(13ml)中の溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、357.3を薄黄色の固体(600mg、54.5%)として得た。H−NMR(CDCl,200MHz)δ7.0(s,1H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H);LCMS m/z=233[M+1]。
357.4の合成。化合物357.3 500mg(1.91mmol)の無水THF10mL溶液を氷浴中で冷却し、LiAlH144mg(3.8mmol)で処理した。添加が完了した後に、氷浴を外し、反応混合物を2時間還流加熱した。室温に冷却した後に、過剰の水素化物を、NHCl水溶液を加えることによりクエンチした。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取TLC(SiO、10%MeOH/CHCl)により精製して、化合物357.4を濃厚な茶色のゴムとして得た。
実施例357の合成。実施例357の化合物を実施例240において既に記載されている通りに調製した。H−NMR(CDOD,500MHz)δ8.98(s,1H),8.41(d,J=8Hz,2H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.23(d,J=8Hz,2H),5.49−5.47(m,1H),4.01(s,3H),3.59(s,2H),2.31(s,6H),1.74(d,J=7.0Hz,3H);LCMS m/z=504[M+1]。
生物学的アッセイ
(1)生化学FRETアッセイ
WT−B−Rafの酵素活性を阻害する分子の能力を定量化する方法として、野生型(WT)B−RafによるMEKのリン酸化反応を測定するための方法を利用した。
下記のアッセイ方法では、次の定義を適用する:
「HEPES」は、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸を指し;
「MEK」は、マイトジェン活性化細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼを指し;
「DTT」は、ジチオトレイトールを指し;
「APC」は、アロフィコシアニンを指し;
「TR−FRET」は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動を指し;
「PBS」は、リン酸緩衝食塩水を指し;
「PMSF」は、フェニルメチルスルホンアミドを指し;
「BSA」は、ウシ血清アルブミンを指す。
Figure 2012514044
Figure 2012514044
機器および材料:Analyst AD、LJL BioSystems、ID1615;96ウェルエリアブラックポリスチレンプレート。Costar3694。
アッセイプロトコル:
1. 4.5×B−Raf WT10μLを加える
2. 4.5×試験化合物/DMSO10μLを加える
3. 1.8×ATP/ビオチンMEKの混合物25μLを加える
4. 室温で90分間インキュベーションする
5. 反応を停止するために150mMのEDTA5μLを加える(15mMの最終濃度;停止した反応の最終体積は50μlである)
6. 2回×検出試薬(SA−APC、抗p−MEK1/2、Eu−抗ウサギIgG)50μLを加える
7. 室温で90分間インキュベーションする
8. Analystで読み取る。
Figure 2012514044
WT Raf
阻害剤を100%DMSO中で4倍希釈し、12.5nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.125nMのWT Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl、2mMのDTT、0.25mMのMnCl、0.01%のBSAおよび0.01%のTween−20を含有する溶液に、10μMから40pMの最終濃度まで加え、室温で2時間インキュベーションした。キナーゼ反応を、45μlの最終体積まで50μMのATPを加えることにより開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu標識抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中5%のSuperblockに100μlの最終体積で加えた。検出反応物を室温で90分間インキュベーションし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)設定を使用してAnalystプレートリーダーで読み取った。
変異型Raf
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、100nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.125nMのV599E Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl、2mMのDTT、0.25mMのMnCl、0.01%のBSAおよび0.01%のTween−20を含有する溶液に、10μMから40pMの最終濃度まで加え、室温で20分間インキュベーションした。キナーゼ反応を、45μlの最終体積まで25μMのATPを加えることにより開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu標識抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のSuperblockに100μlの最終体積で加えた。検出反応物を室温で90分間インキュベーションし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで読み取った。
C−Raf
阻害剤を100%のDMSO中で4倍希釈し、50nMのビオチン−MEK、50mMのHEPES(pH7.4)中の0.075nMのC−Raf、60mMのNaCl、3mMのMgCl、2mMのDTT、0.25mMのMnCl、0.01%のBSAおよび0.01%のTween−20を含有する溶液に、10μMから40pMの最終濃度まで加え、室温で20分間インキュベーションした。キナーゼ反応を、45μlの最終体積まで10μMのATPを加えることにより開始し、60分間進行させた。反応を15mMのEDTAで停止し、20nMのストレプトアビジン−APC、2.5nMのポリクローナル抗p−MEK1/2(Ser217/221)、2.5nMのEu標識抗ウサギIgGを、Lance検出緩衝液およびPBS中の5%のSuperblockに100μlの最終体積で加えた。検出反応物を室温で90分間インキュベーションし、次いで、EuおよびAPCについて標準TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)設定を用いてAnalystプレートリーダーで読み取った。
本発明の特定の化合物を、上記の生化学的FRETアッセイを使用してアッセイすると、それらがRafキナーゼの阻害剤であることが判明した。表16は、選択された本発明の化合物のFRETアッセイにおける活性を示している。「A」と指定されている活性を有する化合物は、IC50≦100nMをもたらし;「B」と指定されている活性を有する化合物は、100nM〜1000nMのIC50をもたらし;「C」と指定されている活性を有する化合物は、1000nM〜10000nMのIC50をもたらした。

表16.
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
(2)Rafキナーゼ活性についての機構的細胞アッセイ
次の方法を、WM−266−4細胞由来の黒色腫におけるホスホ−ERKの量を定量化するために使用した(細胞におけるRafキナーゼ活性の指標として野生型BRafおよび変異型BRaf(V600D)のそれぞれ1つの対立遺伝子を種々のキナーゼ阻害剤で処理。
Figure 2012514044
1日目:細胞播種
(1)0.25%のトリプシンを使用して、付着したWM−266−4細胞をフラスコから分離した。増殖培地(90%のRPMI1640、10%のFBS)に細胞を再懸濁させ、細胞密度を決定した。
(2)96ウェル(平底)組織培養プレート中に10000細胞/ウェルで細胞を播種した(36000細胞/cm)。200μL/ウェルの最終体積まで増殖培地を加え、37℃で一晩インキュベーションした。
2日目:細胞処理
(1)下記の通りに化合物の希釈物(DMSO中に1000倍)を調製した。DMSO中5mMの化合物のストックで開始し、全部で8つの濃度(5mM、1.67mM、0.556mM、0.185mM、0.062mM、0.021mM、0.007mM、0.002mM)でDMSO中で連続3倍希釈した。
(2)処理培地1mL(FBSを含まない100%のRPMI1640)を化合物の希釈物1μL(ステップ3に由来)に加えることにより、化合物含有培地を調製した。
(3)インキュベーターからプレート(ステップ2に由来)を取り除いた。培地を吸引し、化合物含有培地150μLと置き換えた。37℃で1〜2時間インキュベーションした。
(4)インキュベーターからプレート(ステップ5に由来)を除去し、各々を次の通りに処理した:化合物含有培地を吸引し、氷冷1×PBS300μLと置き換え、PBSを吸引し、溶解緩衝液45μL(2mMの最終濃度まで0.4%v/vの溶解緩衝液因子1、0.2%v/vの溶解緩衝液因子2およびPMSFを含有するBiorad Bio−Plex溶解緩衝液)と置き換え、次いで全てのプレートが処理されるまで氷上にプレートを置いた。
(5)全てのプレートを処理(ステップ6)した後、プレートをオービタルシェーカーに入れ、室温で少なくとも15分間振盪した。
(6)最後に、シェーカーからプレートを取り除き、40μL/ウェルの溶解物を各々から新しい対応する96ウェルV底プレートに移した。この時点で、試料を凍結して−80℃で保存してもよい。
2日目:Bioplexアッセイ
(1)(必要であれば)プレート(ステップ8に由来)を解凍し、ホスホ−プロテインアッセイ緩衝液40μLを各溶解物40μLに1:1希釈で加えた。
(2)Bioplex洗浄緩衝液で1:50に希釈することにより、ホスホ−ERK1,2Bioplexビーズを調製した(分析される各試料について洗浄緩衝液49μLとホスホ−ERK1,2−Bioplexビーズ1μLとを混合)。アルミニウム箔でチューブを包むことにより光から保護し、室温で維持した。
(3)100μL/ウェルのBioplex洗浄緩衝液を加えることによりフィルタープレートを調製し、真空濾過により除去した。
(4)ビーズ溶液50μL(ステップ10に由来)を、調製したフィルタープレート(ステップ11に由来)の各ウェルに加え、真空濾過した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で2回フィルターを洗浄した。
(5)各溶解物50μLをフィルタープレート(ステップ12に由来)の適切なウェルに加えた。この、およびその後の全てのプレートインキュベーションステップでは、逆転させたプレートカバーにプレートを置き(バックグラウンドを減少させる)、アルミニウム箔で包んだ(光から保護するため)。室温で一晩振盪した。プラス対照(対照溶解産物)およびマイナス対照(溶解緩衝液)が包含された。
3日目:Bioplexアッセイの続き
(1)検出抗体希釈緩衝液で1:25に希釈することにより検出抗体(ホスホ−ERK1,2 Ab)を調製した(分析される各試料について検出抗体希釈緩衝液24μLとホスホ−ERK1,2Ab1μLとを混合)。
(2)シェーカーおよび真空フィルターからプレート(ステップ13に由来)を取り外した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で3回フィルタープレートを洗浄した。希釈した抗体25μLを各ウェルに加えた。室温で30〜45分間シェーカーでインキュベーションした。
(3)洗浄緩衝液で1:100に希釈することによりストレプトアビジン−PEを調製した(分析される各試料について洗浄緩衝液49.5μLと100×ストレプトアビジン−PE0.5μLとを混合する)。光から保護した。
(4)シェーカーおよび真空フィルターからプレート(ステップ15に由来)を取り外した。100μL/ウェルの洗浄緩衝液で3回フィルタープレートを洗浄した。希釈したストレプトアビジン−PE溶液50μL(ステップ16に由来)を各試料のウェルに加えた。シェーカーで10〜20分間インキュベーションした。
(5)シェーカーおよび真空フィルターからプレートを取り外した。100μL/ウェルのビーズ再懸濁緩衝液で3回フィルタープレートを洗浄した。最後の洗浄後に、ビーズ再懸濁緩衝液125μLにビーズを再懸濁させた。ビーズが十分に再懸濁することを確実にするために、2〜3分間シェーカーにプレートを置いた。
(6)ビーズ領域38(pERK1,2)を使用してBio−Plexプレートリーダー(このステップの前にプログラムを起動し、較正した)でプレートを読み取ることにより、ホスホ−ERKを定量化し、領域1つ当たり50ビーズをカウントした。
WM−266−4細胞を、96ウェル平底に10%のFBSを含有するRPMI1640細胞培地中に10000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で一晩インキュベーションした。阻害剤をDMSO中で3倍に希釈し、5μM〜2nMの最終濃度範囲まで血清を含まないRPMI1640細胞倍地に加え、以前に播種したWM−266−4細胞を37℃で1〜2時間処理するために使用した。細胞を氷冷PBSで洗浄し、室温でオービタルシェーカー上で15分間、溶解緩衝液45μl(0.4%v/vの溶解緩衝液因子1、0.2%v/vの溶解緩衝液因子2、および2mMのPMSFを含有する、Bio−Rad Bio−Plex溶解緩衝液、カタログ番号171−304011)で処理した。リン酸化ERKを、製造者の指示書によりホスホ−ERK Bioplexキット(Bio−Rad、カタログ番号171−304011)を使用して検出し、領域1つ当たり50ビーズをカウントするBio−Plexプレートリーダーで検出した。
一定の本発明の化合物を、Rafキナーゼ活性に関する上記の細胞アッセイを使用してアッセイすると、それらがRafキナーゼの阻害剤であることが判明した。表18は、選択された本発明の化合物の細胞アッセイにおける活性を示している。「A」と指定されている活性を有する化合物は、IC50≦100nMをもたらし;「B」と指定されている活性を有する化合物は、100nM〜1000nMのIC50をもたらし;「C」と指定されている活性を有する化合物は、1000nM〜10000nMのIC50をもたらした。
表18.
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
Figure 2012514044
我々はいくつかの本発明の実施形態を記載したが、我々の基本的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示された特定の実施形態によるよりも、添付の特許請求の範囲により規定されることは理解されるであろう。

Claims (49)

  1. 式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 2012514044
    [式中、
    Cyは、フェニレン、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式ヘテロシクリレン環、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレン環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレン環であり、ここで:
    Cyは、ハロゲン、−R、−CN、−NO、−OR、−N(Rおよび−SRから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、ここで、Rはそれぞれ独立に、水素またはハロゲン、−OH、−NH、−SHおよび−CNから独立に選択される1〜3つの基で置換されていてもよいC1〜2アルキル基であり;
    Cyは、フェニル、5〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
    は、置換されていてもよい直鎖または分岐の二価C1〜6アルキレン鎖であり;
    は、−NR−または−C(O)NR−であり;
    RおよびRは独立に、水素または置換されていてもよいC1〜6脂肪族基であり;
    環Aは、環A、環A、環A、環Aおよび環Aからなる群から選択される芳香環であり、ここで:
    (a)環Aは下式であり:
    Figure 2012514044
    (ここで:
    、XおよびXは独立に、CRまたはNであり;
    は、CまたはNであるが、但し、XがNである場合、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており;
    は、Cであり;
    およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであるか;あるいは
    およびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで:
    およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)NR、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、
    およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、
    −R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CH−C(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく;
    はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
    はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
    はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである);
    (b)環Aは、下式であり:
    Figure 2012514044
    (ここで:
    およびXは独立に、CまたはNであるが、但し、XまたはXがNである場合、RおよびRはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており;
    、XおよびXは独立に、CRまたはNであり;
    およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであるか;あるいは
    およびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており;ここで:
    およびRにより形成されている前記環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)NR、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、
    およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CH−C(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく;
    はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
    はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和を形成しており;
    はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである);
    (c)環Aは、下式であり:
    Figure 2012514044
    (ここで:
    およびXは独立に、CまたはNであり;
    およびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;
    およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであるか;あるいは
    およびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており:
    およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、
    およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく;
    はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
    はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
    はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり;
    はそれぞれ独立に、−R、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである);
    (d)環Aは、下式であり:
    Figure 2012514044
    (ここで:
    およびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;
    およびXは独立に、CまたはNであり;
    およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであるか;または
    およびRはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており:
    およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−C=NN(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rで置換されていてもよく、
    およびRにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)Rまたは−OC(O)N(Rで置換されていてもよく;
    はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
    はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
    はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり、
    はそれぞれ独立に、−R、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである);
    (e)環Aは下式である:
    Figure 2012514044
    (ここで:
    およびXは独立に、原子価が許す限りCR、NR、N、OまたはSであり;
    およびXは独立に、CまたはNであり;
    およびRは独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり;
    はそれぞれ独立に、水素、あるいはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり;
    はそれぞれ独立に、−Rであるか、または同じ窒素の上の2つのRは、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員の飽和または部分不飽和環を形成しており;
    はそれぞれ独立に、−R、オキソ、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rであり;
    はそれぞれ独立に、−R、ハロ、−NO、−CN、−OR、−SR、−N(R、−C(O)R、−CO、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)R、−S(O)、−C(O)N(R、−SON(R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)N(R、−N(R)C(=NR)N(R、−C(=NR)N(R、−C=NOR、−N(R)C(O)N(R、−N(R)SON(R、−N(R)SO、または−OC(O)N(Rである)]。
  2. 環Aが環Aであり、環Aが下式:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物。
  3. 環Aが環Aであり、環Aが下式:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物
    [式中、RおよびRは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している]。
  4. 環Aが環Aであり、環Aが下式:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物。
  5. 環Aが環Aであり、環Aが下式:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物
    [式中、RおよびRは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している]。
  6. 環Aが環Aであり、環Aが下式:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物。
  7. 環Aが環Aであり、環Aが下式:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物。
  8. 環Aが環Aであり、環Aが下式:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物。
  9. 環Aが:
    Figure 2012514044
    であり、R、RおよびRのうちの少なくとも1つが−OH、−OCHまたは−NHである、請求項2に記載の化合物。
  10. およびRが独立に、−R、ハロ、−CN、−OR、−N(Rまたは−N(R)C(O)Rである、請求項1に記載の化合物。
  11. およびRの少なくとも一方が、置換されていてもよいC1〜6脂肪族、ハロ、−CN、−OCH、−NH、−NHC(O)CH、−NH(C1〜6アルキル)または−N(C1〜6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
  12. およびRの少なくとも一方が水素である、請求項1に記載の化合物。
  13. およびRの一方が:
    (a)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環;
    (b)窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環;
    (c)置換されていてもよい8〜10員の飽和または部分不飽和二環式炭素環;
    (d)置換されていてもよい8〜10員の二環式アリール環;
    (e)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の飽和または部分不飽和二環式複素環;および
    (f)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  14. およびRの一方が、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、キナゾリニルおよびキノキサリニルから選択される置換されていてもよい基である、請求項13に記載の化合物。
  15. およびRがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
  16. およびRがそれらの介在原子と一緒になって、ピロリジノ−、イミダゾリジノ−、イミダゾリドノ−、ピロロ−、ピラゾロ−、イミダゾロ−、トリアゾロ−、チエノ−、フロ−、チアゾロ−、イソチアゾロ−、チアジアゾロ−、オキサゾロ−、イソオキサゾロ−またはオキサジアジオロ縮合環を形成している、請求項15に記載の化合物。
  17. およびRがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する6員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
  18. およびRがそれらの介在原子と一緒になって、ジオキサノ−、モルホリノ−、モルホリノノ−、テトラヒドロピリミジノ−、ピペラジノ−、ピペリジノ−、ピラジノ−、ピリド−、ピリミジノ−またはピリダジノ縮合環を形成している、請求項17に記載の化合物。
  19. およびRがそれらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成している、請求項1に記載の化合物。
  20. およびRがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7員の部分不飽和縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
  21. およびRがそれらの介在原子と一緒になって、アゼピノ−、ジアゼピノ−、アゼピノノ−またはジアゼピノノ縮合環を形成している、請求項20に記載の化合物。
  22. およびRにより形成されている前記環が、−NH、−CH、−OH、−CFまたは−SHで置換されている、請求項15、17、19または20に記載の化合物。
  23. 環Aが、表1に示されている基のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
  24. 環Aが、表1に示されている次の基:vi、vii、x、xxi、xxii、xxvii、xxviii、xxxii、xxxiii、xxxiv、xxxv、xliii、xliv、xlv、xlvii、xlviii、l、li、liv、lv、lxviii、lxxi、lxxii、lxiii、lxxv、lxxxi、lxxxiii、lxxxiv、lxxxvii、lxxxviii、xc、xciii、xcix、c、cxii、cxvi、cxxv、cxxvii、cxxx、cxxxvii、clx、clxvii、clxviii、またはclxxxvの1つである、請求項23に記載の化合物。
  25. Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
  26. Rが水素であり、Lが、置換されていてもよい直鎖または分岐C1〜4アルキレン鎖である、請求項1に記載の化合物。
  27. Cyが、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
  28. Cyがチアゾリレンまたはピラジニレンである、請求項39に記載の化合物。
  29. Cyがフェニレンである、請求項1に記載の化合物。
  30. が−NH−である、請求項1に記載の化合物。
  31. が−C(O)NH−である、請求項1に記載の化合物。
  32. Cyがフェニレンであり、Lが−C(O)NR−である、請求項1に記載の化合物。
  33. Cyが:
    (a)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員のヘテロアリール環;
    (b)置換されていてもよいフェニル;
    (c)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環;
    (d)置換されていてもよい8〜10員の二環式アリール環;および
    (e)窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい8〜10員の二環式ヘテロアリール環
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  34. Cyが、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される置換されていてもよい基である、請求項33に記載の化合物。
  35. Cyが、表2に示されている基のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
  36. 式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物
    [式中、
    Cyは、フェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cyは、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)、−SHまたは−S(C1〜2アルキル)から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
    Cyは、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
  37. 式II−aまたはII−bの化合物:
    Figure 2012514044
    である、請求項36に記載の化合物。
  38. 下記の式:
    Figure 2012514044
    の1つを有する、請求項37に記載の化合物。
  39. 式VIIIの化合物または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 2012514044
    である、請求項1に記載の化合物
    [式中、
    Cyは、フェニレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンであり、ここで、Cyは、ハロゲン、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−CN、−NO、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−NH、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)、−SHまたは−S(C1〜2アルキル)から選択される1〜2つの基で置換されていてもよく;
    Cyは、置換されていてもよいフェニルまたは1〜3個の窒素を有する置換されていてもよい6員のヘテロアリール環である]。
  40. 式VIII−aまたはVIII−bの化合物:
    Figure 2012514044
    である、請求項39に記載の化合物。
  41. 式IX−a、IX−b、X−aまたはX−bの化合物:
    Figure 2012514044
    である、請求項40に記載の化合物。
  42. 表3に示されている化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  43. 表3に示されている次の化合物:2、4、6、9、12、13、14、15、19、20、28、30、35、37、38、40、42、199、203、205、208、224、232、236、240、241、243、244、245、269、274、297、268、274、297、174、176、180、183、188、201、292、267、265a、265b、345、346、348、298、または287のうちの1つである、請求項42に記載の化合物。
  44. 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物。
  45. 化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬と組み合わされている、請求項44に記載の組成物。
  46. 患者または生物学的試料においてRafキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するか、または該生物学的試料を請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む方法。
  47. Raf媒介障害に罹患している哺乳動物においてRaf媒介障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法であって、該障害は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患または骨障害から選択され、該方法は、該患者に、請求項1に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法。
  48. 前記障害が、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃(gastric)癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、腎臓癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌(膀胱癌および前立腺癌を包含)、胃(stomach)癌、骨癌、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択される、請求項47に記載の方法。
  49. 前記患者に、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与する追加のステップを含み、ここで、
    該追加的な治療薬が、治療される疾患に適切であり;
    該追加的な治療薬を、単一剤形として前記組成物と一緒に投与するか、または複数の剤形の一部として該組成物とは別に投与する、請求項47に記載の方法。
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