JP7121218B1 - ピラジン-2(1h)-オン系化合物の製造方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
Description
CN201910731662.9、2019年8月8日
CN201911059973.1、2019年11月1日
ここで、
温度1は70~110℃から選ばれ、
時間1は2~20時間から選ばれ、
アルカリ1は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸パラジウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒1はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
化合物3と化合物2との投入比は0.5~1.6であり、
温度2は80~120℃から選ばれ、
時間2は2~24時間から選ばれ、
アルカリ2は炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒2はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
ビス(ピナコラート)ジボロンと化合物4との投入比は0.7~3であり、
温度3は10~60℃から選ばれ、
化合物5とN-クロロスクシンイミドとの投入比は0.3~3であり、
温度5は50~110℃から選ばれ、
時間5は1~20時間から選ばれ、
アルカリ5は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸パラジウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒5はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
化合物7と化合物6との投入比は0.6~1.8であり、
温度6は50~110℃から選ばれ、
時間6は2~20時間から選ばれ、
アルカリ6は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸パラジウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒6はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
化合物9と化合物8との投入比は0.6~1.8である。
ここで、
温度4は50~110℃から選ばれ、
時間4は2~20時間から選ばれ、
アルカリ4は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸パラジウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
化合物10と化合物6との投入比は0.6~1.8である。
1)本発明の化合物6を製造する方法の原料は、常規又は汎用の試薬であり、市場で容易に入手可能であり、かつ安価である。
2)化合物6を製造する時、反応条件が温和で、制御しやすく、後処理が簡単で、固体生成物を直接析出し、簡単な再結晶により純度が比較的高い生成物を得ることができ、収率が高く、工業化しやすい。
1,4-ジオキサン(14.82L)、化合物2(3.0kg、16.77mol)を50L反応釜に入れ、水(8.72L)、化合物3(2.18kg、11.98mol)を加え、窒素ガスを30分送気し、炭酸ナトリウム(1.9kg、17.97mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(277g、0.24mol)を加え、窒素で3回置換し、この反応液を85℃まで昇温して6hr反応させた。冷却し、20.9L水を加え、室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを水洗し、石油エステル:酢酸エチル=2:1(4.5L×2)で洗脱した。乾燥して黄色固体、即ち化合物4(3.39kg)を得た。
ステップ2:化合物5の合成
1,4-ジオキサン(17.6L)を50L反応釜に入れ、化合物4(2.35kg、8.37mol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.19kg、12.56mol)、酢酸カリウム(1.64kg、16.74mol)、トリシクロヘキシルホスフィン(140.9g、0.50mol)、Pd2(dba)3(153.3g、0.167mol)を加え、窒素で3回置換し、この反応液を95℃まで昇温して16hr反応させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを石油エステルで洗脱し、ろ過ケーキにジクロロメタン(17.6L)、水(11.5L)を加え、分液し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、珪藻土でろ過し、ろ過液を減圧濃縮し、粗生成物を石油エステル:酢酸エチル=1:1で叩解した。ろ過し、ろ過ケーキを石油エステル:酢酸エチル=2:1(1.5L)で洗脱し、乾燥して灰色固体、化合物5(2.37kg)を得た。
ステップ3:化合物6の合成
アセトニトリル25.1Lを50Lジャケット反応釜に入れ、攪拌を起動し、次いで、化合物5(2501.21g)を50Lジャケット反応釜に入れ、黄色懸濁液になり、30℃まで昇温し始め、次いで、三塩化アルミニウム90.31g、N-クロロスクシンイミド861.22gを順次に加え、30℃の温度下で、14h続けて反応させた。次いで、亜硫酸ナトリウム85.51gを加え、10分攪拌し、ジクロロメタン5.1Lを加え、0.5時間続けて攪拌し、珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを0.5L×2 DCMで洗脱し、ろ過液を収集した。DCM5Lをジャケット反応釜に入れ、次いで、濃縮された固体粗生成物を反応釜に移してからノルマルヘプタン15.5Lを徐々に加え、20~30℃で1時間攪拌し、ろ過し、ろ過ケーキをDCM/ノルマルヘプタン(v/v=1/3)0.5L×2で洗脱し、ろ過ケーキを収集して45~50℃でオーブン乾燥し、固体を収集して化合物6(薄黄色固体)1750.41gを得た。
ステップ4:化合物8の合成
1,4-ジオキサン10.5L、水2.65Lをジャケット反応釜に入れ、攪拌し始め、化合物6(1750.41g)、化合物7(1630.91g)、炭酸カリウム894.52gを50Lジャケット反応釜に入れ、黄色懸濁液になり、次いで窒素で2回置換し、窒素ガス流れ下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム99.67gを反応系に加え、窒素ガス雰囲気下で、60℃まで昇温し始め、2時間続けて反応させた。水7.9Lを反応系に加え、固体を溶出し、1時間続けて攪拌し、次いで、室温まで冷却し、冷却完了後、テーブル型吸引ろ過漏斗を用いて吸引ろ過し、ろ過ケーキを水1L×2で洗脱した。エタノール/酢酸エチル(1/1)7.1Lを50Lジャケット反応釜に入れ、攪拌し始め、ろ過ケーキを50Lジャケット反応釜に移し、60℃まで昇温し、1~2時間続けて攪拌し、室温まで冷却し、テーブル型吸引ろ過漏斗を用いて吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノール/酢酸エチル(1/1)0.5L×2で洗脱した。オーブン乾燥し、固体を収集して化合物8(黄色固体)1441.42gを得た。
ステップ5:式(I)で表される化合物の合成
1,4-ジオキサン11.6L、水2.9Lをジャケット反応釜に入れ、攪拌し始め、化合物8(1440.21g)、化合物9(989.81g)、炭酸カリウム659.55gをジャケット反応釜に入れ、窒素で2回置換し、窒素ガス流れ下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム73.58gを反応系に加え、窒素ガス雰囲気下で、80℃まで昇温し始め、16時間続けて反応させた。水17.8Lを反応系に加え、固体を溶出し、1時間続けて攪拌し、次いで、室温まで冷却し、冷却完了後、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水3L×2で洗脱した。エタノール/脱イオン水(1/1)7.3Lを50Lジャケット反応釜に入れ、攪拌し始め、ろ過ケーキを50Lジャケット反応釜に移し、60℃まで昇温し、1時間続けて攪拌し、室温まで冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノール3L×2で洗脱した。オーブン乾燥し、固体を収集して式(I)で表される化合物(1167.21g)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.71 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.71 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
化合物BB-1-2(2.0g、11.49mmol、1eq)と化合物BB-1-1(2.6g、11.49mmol、1eq)を水(6.0mL)とジオキサン(25.0mL)に溶解し、次いで、[1,1’-ジ(ジフェニルホスフィン基)フェロセン]ジクロロパラジウム(841mg、1.15mmol、0.1eq)と炭酸カリウム(4.8g、34.48mmol、3eq)を加え、窒素ガス雰囲気下で、100℃まで加熱して16時間反応させた。得られた反応液を吸引ろ過してスピン乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(石油エステル:酢酸エチル=1:0-0:1)で精製して化合物BB-1-3を得た。
MS (ESI) m/z: 190.0 [M+H]+。
ステップ2:化合物BB-1の合成
化合物BB-1-3(0.5g、2.64mmol、1eq)とピリジニル(209mg、2.64mmol、213.28μL、1eq)をクロロフォルム(20.0mL)に加え、0℃まで冷却してから臭素(422mg、2.64mmol、136.22μL、1eq)を加えた。室温28℃下で18時間反応させた。反応物をチオ硫酸ナトリウム(1.0mL)でクエンチングし、次いで、吸引ろ過し、ろ過液を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(石油エステル:酢酸エチル=1:0-1:1)で精製した。化合物BB-1を得た。MS(ESI) m/z: 267.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.12 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H)。
ステップ3:化合物2の合成
窒素雰囲気下で、化合物BB-2-1(2.0g、18.77mmol、2.17mL、1eq、HCl)をクロロベンゼン(15.0mL)に溶解し、25℃で、化合物BB-2-2(8.3g、65.69mmol、5.8mL、3.5eq)を滴加し、混合物を90℃まで徐々に昇温し、16時間攪拌した。反応系に水(30.0mL)と酢酸エチル(30.0mL)を加え、静置分層しながら水相を酢酸エチル(20.0mL、20.0mL、20.0mL)で3回抽出した。有機相を合併し、塩化ナトリウム飽和溶液(30.0mL)で1回洗浄し、最後に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(石油エステル:酢酸エチル=1:0-2:1)で分離精製し、化合物2を得た。MS (ESI) m/z: 178.7 [M+1]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 3.61 (s, 3H)。
ステップ4:化合物4の合成
マイクロ波試験管にて、窒素雰囲気下で、化合物2(0.2g、1.12mmol、1eq)と化合物3(213mg、1.17mmol、1.05eq)をジオキサン(1.5mL)と水(1.5mL)との混合溶液に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(65mg、55.86μmol、0.05eq)、炭酸ナトリウム(130mg、1.23mmol、1.1eq)を加え、混合物を120℃で30分マイクロ波攪拌した。反応液を直接濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(石油エステル:酢酸エチル=1:0-0:1)(TLC検出 石油エステル:酢酸エチル=1:1)で分離し、化合物4を得た。MS (ESI) m/z: 281.0 [M+1]+。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.61 (s, 3H)。
ステップ5:化合物0027-1の合成
窒素雰囲気下で、化合物4(250mg、890.61μmol、1eq)をアセトニトリル(20.0mL)とジクロロメタン(5.0mL)との混合溶媒に溶解し、スルホン酸塩化物(84mg、623.43μmol、62.33μL、0.7eq)のアセトニトリル(2.5mL)溶液を0℃で徐々に滴加し、混合物を0℃で10分攪拌した。反応液にメタノール(5.0mL)を加えてクエンチング反応し、減圧濃縮乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(石油エステル:酢酸エチル=1:0-1:1)(TLC検出 石油エステル:酢酸エチル=1:1)で分離し、化合物0027-1を得た。MS (ESI) m/z: 314.9 [M+H]+。
ステップ6:式(I)で表される化合物の合成
三口フラスコにて、化合物0027-1(59mg、186.49μmol、1eq)、ビス(ピナコラート)ジボロン(52mg、205.14μmol、1.1eq)、酢酸パラジウム(5mg、20.51μmol、0.11eq)及び2-ジシクロヘキシルホスフィン-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(20mg、41.03μmol、0.22eq)、酢酸カリウム(60mg、615.42μmol、3.3eq)をジオキサン(4.0mL)溶液に加え、反応系における空気を窒素で置換し、窒素飽和下で、100℃まで昇温して30分還流撹拌し、25℃まで冷却し、化合物BB-1(50mg、186.49μmol、1eq)、[1,1’-ジ(ジフェニルホスフィン基)フェロセン]ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体化合物(15mg、18.65μmol、0.1eq)、炭酸カリウム(77mg、559.47μmol、3eq)、ジオキサン(4.0mL)及び水(2.0mL)を加え、反応系における空気を窒素で置換し、窒素飽和下で、100℃まで昇温して8時間還流撹拌した。反応液を直接濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ(カラム:Boston Green ODS 150×30mm 5μm、移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:30%-60%、8min)で分離精製し、式(I)で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。MS (ESI) m/z: 468.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.79 (s, 1H), 8.09 (M、2H), 6.76 (M、2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H),3.80 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
33P同位体標識キナーゼ活性試験(Reaction Biology Corp)を用いてIC50値を測定することで、被験化合物のヒトFGFR1、FGFR4に対する阻害能力を評価した。
緩衝液条件:20mM 4-(2-ヒドロキシエチル基)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(Hepes)(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM グリコール-ビス-(2-アミノエチルエーテル)テトラ酢酸(EGTA)、0.02%ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij35)、0.02mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)、0.1mMバナジン酸ナトリウム(Na3VO4)、2mMジチオスレイトール(DTT)、1%DMSO。
実験手順:室温下で、被験化合物をDMSOに溶解して10mM溶液に調製し、使用に備えた。基質を新たに調製した緩衝液に溶解し、その中に被測定キナーゼを加えて均一混合した。音響技法(Echo 550)を用いて、被験化合物を溶解したDMSO溶液を上記均一混合した反応液に加えた。反応液における化合物の濃度は、10μM、3.33μM、1.11μM、0.370μM、0.123μM、41.2nM、13.7nM、4.57nM、1.52nM、0.508nM、又は10μM、2.50μM、0.62μM、0.156μM、39.1nM、9.8nM、2.4nM、0.61nM、0.15nM、0.038nMであった。15分孵化した後、33P-ATP(活性度0.01μCi/μL、相応な濃度を表1に示す)を加えて反応し始めた。FGFR1、FGFR4とその基質の供給者製品番号、ロット番号及び反応液における濃度についての情報を表1に示す。反応を室温下で120分行った後、反応液をP81イオン交換濾紙(Whatman#3698-915)上に滴下した。濾紙を0.75%リン酸溶液で繰り返し洗浄した後、濾紙上に残留したリン酸化基質の放射性を測定した。キナーゼ活性データは、被験化合物を含有するキナーゼ活性とブランク対照群(DMSOのみを含有する)のキナーゼ活性の比較で表示され、Prism4ソフトウェア(GraphPad)によりカーブフィッティングを行ってIC50値を得た。実験結果は、表2に示されるとおりである。
実験目的:マウス体内における化合物の薬物動態を評価する
実験材料:
CD-1マウス(雄性)、溶媒(0.5%(w/v)メチルセルロース0.5%(v/v)トゥイーン80水溶液)、化合物0027のトリフルオロ酢酸塩。
1、投与製剤の調製:
溶媒は、0.5%(w/v)メチルセルロース0.5%(v/v)トゥイーン80水溶液であり、以下の手順に従って調製した。
a.約50%体積の精製水を適切な容器に入れ、約60℃ないし70℃に加熱した。
b.水温が所定値の範囲に達した時、ヒータをオフにした。所要量のメチルセルロースを上記容器に徐々に加えて続けて攪拌した。
c.上澄み溶液と目視されるまで4℃で続けて攪拌した。
d.所要体積のトゥイーン80を上記溶液に加えた。トゥイーン80が均一に分散され、かつ上澄み溶液と目視されるまで続けて攪拌した。
e.上記溶液を適量の精製水で最終体積に定容した。
f.均一溶液が形成されるまで続けて攪拌した。
胃内投与製剤の調製:
a.適量の供試品を秤取してガラス瓶に入れた。
b.70%体積の溶媒(0.5%(w/v)メチルセルロース0.5%(v/v)トゥイーン80水溶液)を加えた。
c.均一と目視されるまで製剤を攪拌し、必要な場合、超音波ウォーターバスを行った。
d.残余体積の0.5%メチルセルロース+0.5%トゥイーン80を補充し、均一に攪拌した。
2、薬剤投与
第1、2群の動物は、それぞれ、5mg/mL、30mg/mLの化合物を単回胃内投与し、投与体積は10mL/kgであった。
薬剤投与の前に、動物の体重を秤量し、体重に基づいて投与体積を算出した。
3、試料採集と処理
伏静脈採血方式により、所定の時間(0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h)で全血試料(30μL)を採集し、実際の採血時間を試験記録に記入した。採集時間点の許容可能な誤差は、投与1時間以内の時間点±1分であり、その他の時間点では理論時間±5%であった。
全ての血液試料を直ちにラベルが貼られたK2-EDTAを含有する商品化遠心管に移送した。血液試料を採集した後、4℃で、3200回転/分で10分遠心し、上清血漿を吸引し、迅速にドライアイスに置き、-20℃又はそれ以下の温度に維持し、LC-MS/MS分析に用いられた。薬物動態パラメータを算出した。実験結果を表3に示す。
Claims (12)
- 反応温度は、10~60℃から選ばれ、化合物5とN-クロロスクシンイミドとの当量比は、0.3~3である、請求項1に記載の方法。
- 反応温度は、20~40℃から選ばれ、化合物5とN-クロロスクシンイミドとの当量比は、0.5~1.5である、請求項4に記載の方法。
- 反応温度は、30℃から選ばれ、化合物5とN-クロロスクシンイミドとの当量比は、1.0である、請求項5に記載の方法。
-
温度1が70~110℃から選ばれ、
時間1が2~20時間から選ばれ、
アルカリ1が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸パラジウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒1がテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
化合物3と化合物2との投入比が0.5~1.6:1であり、
温度2が80~120℃から選ばれ、
時間2が2~24時間から選ばれ、
アルカリ2が炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒2がテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
ビス(ピナコラート)ジボロンと化合物4との投入比が0.7~3であり、
温度3が10~60℃から選ばれ、
化合物5とN-クロロスクシンイミドとの投入比が0.3~3であり、
温度5が50~110℃から選ばれ、
時間5が1~20時間から選ばれ、
アルカリ5が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸パラジウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒5がテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
化合物7と化合物6との投入比が0.6~1.8であり、
温度6が50~110℃から選ばれ、
時間6が2~20時間から選ばれ、
アルカリ6が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸パラジウム及びリン酸カリウムから選ばれ、
触媒6がテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、Pd(dppf)Cl2及びPd2dba3から選ばれ、
化合物9と化合物8との投入比が0.6~1.8である、請求項2に記載の方法。 - 温度1が85~90℃から選ばれ、時間1が4~10時間から選ばれ、化合物3と化合物2との投入比が0.7~1.3であり、温度2が85~100℃から選ばれ、時間2が10~20時間から選ばれ、ビス(ピナコラート)ジボロンと化合物4との投入比が1.5~2.5であり、温度3が20~40℃から選ばれ、化合物5とN-クロロスクシンイミドとの投入比が0.5~1.5であり、温度5が50~70℃から選ばれ、時間5が1~3時間から選ばれ、化合物7と化合物6との投入比が1.2~1.8であり、温度6が70~90℃から選ばれ、時間6が14~18時間から選ばれ、化合物9と化合物8との投入比が1.2~1.6である、請求項7に記載の方法。
- 温度1が85℃から選ばれ、時間1が6時間から選ばれ、化合物3と化合物2との投入比が0.7であり、温度2が95℃から選ばれ、時間2が16時間から選ばれ、ビス(ピナコラート)ジボロンと化合物4との投入比が2.0であり、温度3が30℃から選ばれ、化合物5とN-クロロスクシンイミドとの投入比が1.0であり、温度5が60℃から選ばれ、時間5が2時間から選ばれ、化合物7と化合物6との投入比が1.5であり、温度6が80℃から選ばれ、時間6が16時間から選ばれ、化合物9と化合物8との投入比が1.4である、請求項8に記載の方法。
- 温度4が85~90℃から選ばれ、時間4が4~10時間から選ばれ、化合物10と化合物6との投入比が0.8~1.2である、請求項10に記載の方法。
- 温度4が100℃から選ばれ、時間4が5時間から選ばれ、化合物10と化合物6との投入比が1.0である、請求項11に記載の方法。
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