JP7076565B2 - Ｆｇｆｒ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形及びその製造方法 - Google Patents
Ｆｇｆｒ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7076565B2 JP7076565B2 JP2020543682A JP2020543682A JP7076565B2 JP 7076565 B2 JP7076565 B2 JP 7076565B2 JP 2020543682 A JP2020543682 A JP 2020543682A JP 2020543682 A JP2020543682 A JP 2020543682A JP 7076565 B2 JP7076565 B2 JP 7076565B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- type crystal
- formula
- powder
- angles
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 164
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 229940125408 FGFR4 inhibitor Drugs 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 265
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 108
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 15
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 8
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 8
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 82
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 22
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 101710182387 Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 7
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- -1 16A compound Chemical class 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)N1CCN(CCO)CC1 CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTCLPBBJDIBGF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-propan-2-ylbenzene Chemical group CC(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 HKTCLPBBJDIBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150082429 FGFR4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- JCCAVOLDXDEODY-UHFFFAOYSA-N dimethyldiazene Chemical group CN=NC JCCAVOLDXDEODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形、その製造方法及びその医薬用途に関する。
繊維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）はＦＧＦＲ４遺伝子から翻訳されたヒトタンパク質の一種である。この蛋白質は繊維芽細胞成長因子受容体ファミリーのメンバーであり、ＦＧＦＲ１－４メンバーの間のアミノ酸配列相同性が高く、高度に類似している。細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを含む細胞質部分から糖タンパク質が構成される。細胞膜外ドメインがＦＧＦに結合されることでＦＧＦＲが二量体化され、受容体が自己リン酸化し、下流シグナル経路が活性化され、最終的に細胞の***と変異に影響を与える。
遺伝子構造において、ＦＧＦＲ４はＦＧＦＲ１－３と明らかな相違点を有しており、システイン５５２（ＣＹＳ５５２）の特異的な構造を有するので、ＦＧＦＲ４を選択的に阻害し、ＦＧＦＲ１－３を阻害しない阻害剤の開発を実現することができ、ＦＧＦＲ１－３阻害による潜在的な毒性を低減することができる。近年来の検討結果から、ＦＧＦＲ４－ＦＧＦ１９信号軸が肝癌、腎癌、結腸癌、乳癌等に密接に関係しているので、ＦＧＦＲ４は肝癌、腎癌、結腸癌、乳癌等を治療する非常に潜在力のあるターゲットの１つであることが明らかになっている。
ＦＧＦＲ４阻害剤は、臨床的にＦＧＦＲ４高発現の肝癌を治療することのみに限定されるものではなく、ＦＧＦＲ４シグナル経路異常の他の固形腫瘍にも適用でき、さらに他の療法と併用する可能性もある。このため、ＦＧＦＲ４阻害剤の開発は幅広い市場空間及び使用の将来性を有する。
本発明は従来技術の不足を解決するために、ＦＧＦＲ４阻害剤として用いられる化合物塩形態、及びその塩形態及び遊離塩基に対応する一連の結晶形を提供し、前記ＦＧＦＲ４阻害剤を臨床医薬品に開発するための選択可能な複数の原料を提供した。
化合物の結晶形の特徴付けについて、当業者は、特定化合物の特定の結晶形に関して、特徴付ける過程で設備機器、操作方法、試料の純度、人為的な要素等の影響により、その粉末Ｘ線回折スペクトルに、各回折ピークの２θ角が繰り返し実験においてある程度変動し、その変動範囲（誤差範囲）が通常±０．２°であることが分かる。また、当業者は、粉末Ｘ線回折スペクトルの各回折ピークの２θ角、吸収強度等の要因を統合し、回折ピークの安定性及び再現性がその影響を受けることも分かる。具体的には、吸収強度が強く、分離がよく、２θ角が小さい回折ピークであるほど、良い安定性及び再現性を有し、前記特定の結晶形を特徴付けることに用いることができる。２θ角が大きい、及び／又は分離が悪い、及び／又は相対強度が弱い回折ピークについて、設備機器、操作方法、試料の純度、人為的な要素等の影響により大きく変動する可能性があり、繰り返し実験で繰り返して現れることができないことも可能であるので、当業者にとって、このような吸収ピークは本結晶形を特徴付ける際に必要な回折ピークではないことが自明であろう。より具体的に、前述した２θ角が大きいことは２θ≧３０°であることを表し、前記吸収強度の弱いピークは相対強度＜１０％であることを表す。
本発明の第１の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．５８±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°において安定性及び再現性が最も良い特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を提供することである。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ａ結晶形は、その粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°、２５．４４±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ａ結晶形は、その粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１２．７７±０．２°、１３．００±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．００±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．４４±０．２°、２２．９７±０．２°、２４．８６±０．２°、２５．４４±０．２°、２７．１４±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示す通りである。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ａ結晶形の示差走査熱量曲線は１７４．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ａ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ａ結晶形の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３℃の際に重量が０．０２３３５％減少し、２００．８５℃±３℃の際に重量がまた０．２８６９％減少する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ａ結晶形のＴＧＡスペクトルは図３に示す通りである。
本発明の第２の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．９８±０．２°において安定性及び再現性が最も良い特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形を提供することである。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７９±０．２°、２７．６９±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｂ結晶形は、その粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．１２±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７９±０．２°、２２．６０±０．２°、２２．８５±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．３９±０．２°、２７．６９±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表２に示す通りである。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図４に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｂ結晶形の示差走査熱量曲線は１７８．０４℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｂ結晶形のＤＳＣスペクトルは図５に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｂ結晶形の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３℃の際に重量が０．８０９３％減少し、２００．０４℃±３℃の際に重量がまた１．１２８％減少する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｂ結晶形のＴＧＡスペクトルは図６に示す通りである。
本発明の第３の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：４．３５±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°において安定性及び再現性が最も良い特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形を提供することである。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１８．６５±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１１．８４±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．０５±０．２°、１７．９２±０．２°、１８．６５±０．２°、１９．７９±０．２°、２０．２１±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．１９±０．２°、２２．１８±０．２°、２３．２３±０．２°、２３．８４±０．２°、２４．６５±０．２°、２５．６７±０．２°、２６．１７±０．２°、２８．９１±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表３に示す通りである。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図７に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線は１７９．１９℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｃ結晶形のＤＳＣスペクトルは図８に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｃ結晶形の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３℃の際に重量が０．４１０１％減少し、２００．３１℃±３℃の際に重量がまた０．２９３８％減少する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｃ結晶形のＴＧＡスペクトルは図９に示す通りである。
本発明の第４の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．６８±０．２°、１４．６８±０．２°、２３．０５±０．２°において安定性及び再現性が最も好ましい特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形を提供することである。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１４．６８±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２１．４１±０．２°、２３．０５±０．２°、２５．５２±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．０６±０．２°、１４．６８±０．２°、１６．８１±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．９８±０．２°、２１．４１±０．２°、２２．５８±０．２°、２３．０５±０．２°、２４．９６±０．２°、２５．５２±０．２°、２７．２５±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表４に示す通りである。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１０に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｄ結晶形の示差走査熱量曲線は１７９．１７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｄ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１１に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｄ結晶形の熱重量分析曲線は１９６．８０℃±３℃の際に重量が０．６３６６％減少する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｄ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１２に示す通りである。
本発明の第５の目的は、式（ＩＩ）の化合物を提供することである。
研究者は溶解性試験を通して、式（ＩＩ）の化合物が模擬胃液（ＳＧＦ）、絶食状態及び飽和状態における模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）に何れも良い溶解性を有するので、開発し製剤化される潜在力を有することが見い出された。
本発明の第６の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、２２．４２±０．２°において安定性及び再現性が最も好ましい特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を提供することである。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２１．１２±０．２°、２２．４２±０．２°、２５．７６±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１１．９８±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２０．７８±０．２°、２１．１２±０．２°、２１．５０±０．２°、２１．９９±０．２°、２２．４２±０．２°、２３．０１±０．２°、２３．９４±０．２°、２４．３５±０．２°、２５．０６±０．２°、２５．７６±０．２°、２７．１２±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表５に示す通りである。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１３に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅ結晶形の示差走査熱量曲線は１９３．７８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、１９８．７０℃±３℃において放熱ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｅ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１４に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅ結晶形の熱重量分析曲線は１７０．６４℃±３℃の際に重量が１．０８６％減少し、２１０．２９℃±３℃の際に重量がまた１．６５２％減少する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｅ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１５に示す通りである。
本発明の第７の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．５１±０．２°において安定性及び再現性が最も好ましい特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を提供することである。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．３５±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．３５±０．２°、１９．７１±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°、２２．５９±０．２°、２４．１４±０．２°、２７．６４±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表６に示す通りである。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１６に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線は１５５．７２℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｆ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１７に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｆ結晶形の熱重量分析曲線は１２０℃±３℃の際に重量が０．６５２５％減少し、２０５．１６℃±３℃の際に重量がまた１．１３８％減少する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｆ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１８に示す通りである。
本発明の第８の目的は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供することである。
研究者は溶解性試験を通して、式（ＩＩＩ）の化合物が模擬胃液（ＳＧＦ）、絶食状態及び飽和状態における模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）に何れも同様に良い溶解性を有するので、開発し製剤化される潜在力も有することを見い出した。
本発明の第９の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、２２．８１±０．２°において安定性及び再現性が最も好ましい特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形を提供することである。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．６３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°、２６．２３±０．２°、２６．８２±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表７に示す通りである。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１９に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形の示差走査熱量曲線は１６４．９３℃±３℃において吸熱ピークを有する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｇ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２０に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形の熱重量分析曲線は１２０℃±３℃の際に重量が０．２０５１％減少し、２１８．９２℃±３℃の際に重量がまた２．８６７％減少する。
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｇ結晶形のＴＧＡスペクトルは図２１に示す通りである。
本発明の最後の目的は、式（Ｉ）の化合物を溶剤に添加して加熱撹拌し、又は再結晶して得ることを含む式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形についての製造方法をさらに提供することである。
本発明の幾つかの実施の態様において、溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール又はエタノール－水から選ばれる、前記製造方法を提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、撹拌温度が１０℃～４５℃に選ばれる前記製造方法を提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、パルピング時間が１０時間～６０時間である前記製造方法を提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、化合物と溶剤の重量－体積比が１：８～１５ｇ／ｍｌである前記製造方法を提供する。
本発明は、ＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の製造における、前記化合物又は結晶形Ａ～Ｇの使用をさらに提供する。
定義及び説明
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含む。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含む。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。
本発明の中間体化合物は、以下に挙げられる具体的な実施の態様、他の化学合成法と組み合わせた実施の態様、及び当業者に周知である等価の置き換え方式を含む、当業者に周知である複数の合成方法により調製することができる。好ましい実施の態様は、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的な実施の態様の化学反応は適当な溶剤において完成されるものであり、前記溶剤は本発明の化学変化及びその必要な試薬及び材料に適しなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者は従来の実施の態様に基づき合成ステップ又は反応フローを変形又は選択する必要があることがある。
以下に実施の形態により本発明を詳しく説明するが、これらの実施の形態は本発明を何らか制限するものではない。
本発明に用いられる全ての溶剤は市販されるものであり、さらに精製することなく使用できる。
本発明は下記の略語を用いる。ｒ．ｔ．は室温、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドン、ＭｅＳＯ３Ｈはメタンスルホン酸、ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテル、ＤＣＭはジクロロメタン、Ｘｐｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＭｅＯＨはメタノール、ａｃｅｔｏｎｅはアセトン、２－Ｍｅ－ＴＨＦは２－メチルテトラヒドロフラン、ＩＰＡはイソプロピルアルコール、ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロ過安息香酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳは４－ヒドロキシエチルピペラジニルエタンスルホン酸、ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（２－アミノエチルエーテル））－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸である。
化合物は手動で名付けられ、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けられ、市販化合物はベンダー名を用いる。
本発明に係る粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
計器の型番：ブルカーＤ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは下記の通りである。
Ｘ線管：Ｃｕ，ｋα，（λ＝１．５４０５６Å）．
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．１２秒
試料パン回転数：１５ｒｐｍ
計器の型番：ブルカーＤ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは下記の通りである。
Ｘ線管：Ｃｕ，ｋα，（λ＝１．５４０５６Å）．
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．１２秒
試料パン回転数：１５ｒｐｍ
当業者は、得られたＸＲＰＤスペクトルを分析する過程において、誤差を減らすために、関連データを、基線補正処理等のような適切な科学的処理することができることが分かる。
本発明に係る示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏ ｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
計器の型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
測定方法：試料（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製坩堝に量り取り測定を行い、５ ０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を３０℃（室温） から３００℃（又は３５０℃）まで加熱する。
計器の型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
測定方法：試料（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製坩堝に量り取り測定を行い、５ ０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を３０℃（室温） から３００℃（又は３５０℃）まで加熱する。
本発明に係る熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅ ｒ、ＴＧＡ）方法
計器の型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡ白金坩堝に量り取り測定を行い、２５ｍＬ／ ｍｉｎ、Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで、 又は重量 が２０％減少するまで加熱する。
計器の型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡ白金坩堝に量り取り測定を行い、２５ｍＬ／ ｍｉｎ、Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで、 又は重量 が２０％減少するまで加熱する。
粉末Ｘ線回折計（ＸＲＰＤ）
測定条件：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる
Ｘ線管：Ｃｕ，Ｋ－Ａｌｐｈａ，（ｕ，Ｋ－ＡｌｐÅ）
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
散乱スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップ幅：０．０２ｄｅｇ
速率：０．１２Ｓ
試料パン回転数：１５ｒｐｍ
測定条件：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる
Ｘ線管：Ｃｕ，Ｋ－Ａｌｐｈａ，（ｕ，Ｋ－ＡｌｐÅ）
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
散乱スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップ幅：０．０２ｄｅｇ
速率：０．１２Ｓ
試料パン回転数：１５ｒｐｍ
高速液体クロマトグラフ（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈ ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ、ＨＰＬＣ）
解析方法は下記の通りである。
解析方法は下記の通りである。
本発明に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は結晶形の安定性がよく、製剤化されやすい。本発明に係る化合物のアクリルアミド及びフッ素含有エチレン結合の母核構造は一連のＦＧＦＲ４の高選択性の化合物を得ることができ、ＦＧＦＲ４キナーゼに対して優れた阻害活性を有し、サブタイプＦＧＦＲ１キナーゼに活性を有せず、選択性が少なくとも１０倍又は１００倍以上である。
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
実施例１：式（Ｉ）の化合物の製造
実施例１Ａ
２，５－ジヒドロフラン（８０．００ｇ、１．１４ｍｏｌ、８６．０２ｍＬ）を１０００ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、分割してｍ－ＣＰＢＡ（２７７．７４ｇ、１．３７ｍｏｌ）を添加し、室温で１４ｈ反応させた。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、固体を濾別し、澱粉－ＫＩ試験紙が青色に変色しないまでろ液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した後、溶液がｐＨ＝７～８となるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し溶剤をスピン乾燥した後、さらに精製する必要がなく、４８．５０ｇの黄色い生成物として実施例１Ａ化合物を得、収率は４９．４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１Ｂ
反応フラスコに実施例１Ａ化合物（２４．００ｇ、２７８．７８ｍｍｏｌ）及びアンモニア水（２１８．４０ｇ、１．７４ｍｏｌ、２４０．００ｍＬ）を添加し、１００℃で、１４ｈ反応させた。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、２３．７０ｇの茶色い油状の粗生成物として実施例１Ｂ化合物を得、収率は８２．４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．００－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４５（ｍ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．００－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１Ｃ
実施例１Ｂ化合物（２３．７０ｇ、２２９．８３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶解させ、トリエチルアミン（４．６５ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ、６．３７ｍＬ）を添加した後、Ｂｏｃ－酸無水物（６５．２１ｇ、２９８．７８ｍｍｏｌ、６８．６４ｍＬ）を滴下し、室温で３ｈ反応させた。反応をＴＬＣ（分取用薄層プレート）で監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥した後、１００ｍＬのメチル－ｔ－ブチルエーテルを添加し、１５ｍｉｎ撹拌し、ろ過後のケーキが生成物であり、さらに精製することなく、３８．７８ｇの薄黄色の固体として実施例１Ｃ化合物を得、収率は８３．０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
実施例１Ｄ
実施例１Ｃ化合物（３８．７８ｇ、１９０．８２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３３．６９ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（６０．０６ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、ジメチルアゾジカルボキシレート（４６．３０ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ、４４．５２ｍＬ）を添加し、室温で１４ｈ反応させた。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．３７）で精製し、８５．５０ｇの白い固体生成物として実施例１Ｄ化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．
実施例１Ｅ
実施例１Ｄ化合物（８５．５０ｇ、２５７．２６ｍｍｏｌ）を８５０ｍＬの無水エタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（７５．７６ｇ、２５７２．６ｍｍｏｌ、７３．５５ｍＬ）を添加し、８０℃で１ｈ反応した。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、生成した白い固体を濾別し、溶剤をスピン乾燥してから、２００ｍＬのＤＣＭを添加し、溶解しない固体を濾別し、溶剤をスピン乾燥した後、さらに精製する必要がなく、４９．６ｇの薄黄色の固体粗生成物として実施例１Ｅ化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０２，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．５０（ｍ，９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０２，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．５０（ｍ，９Ｈ）．
実施例１Ｆ
実施例１Ｅ化合物（１４．００ｇ、６９．２２ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－ブロモピリミジン（１１．３８ｇ、５８．８４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮＭＰに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１７．４５ｇ、２０７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１４ｈ反応した。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、３００ｍＬの酢酸エチルを添加した後、飽和食塩水溶液（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し溶剤をスピン乾燥して、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．４１）で精製し、１５．６６ｇの黄色い固体として実施例１Ｆ化合物を得、収率は６２．９７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
実施例１６Ａ
０℃、窒素ガス雰囲気の条件で、トリフェニルホスフィン（１２６．２８ｇ、４８１．４３ｍｍｏｌ、４．００当量）のジクロロメタン（４００．００ｍＬ）溶液に四臭化炭素（７９．８３ｇ、２４０．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、０℃の条件で反応を５分間継続させ、反応液に３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（２０．００ｇ、１２０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、０℃で４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより検出した結果、原料が完全に反応し、極性の大きな新しいポイントがあった。２回の反応液を合わせ、ろ過し、真空濃縮し、６００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、ろ過し、真空濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１の割合でカラムに移し精製し、白い固体として実施例１６Ａ化合物（３９．９２ｇ、収率：８４．２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６Ｂ
実施例１６Ａ（化合物２０．００ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（６００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物（１９５．９６ｇ、６２１．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、１１０℃の条件で１６時間反応した。薄層クロマトグラフィーにより検出した結果、原料が完全に反応したことを確認した。反応液を１２００ｍＬの水で希釈し、９００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１の割合でカラムに移し精製し、黄色い液体として実施例１６Ｂ化合物（１２．８４ｇ、収率：７９．１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．０７－６．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．０７－６．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６Ｃ
実施例１６Ｂ化合物（２４．８０ｇ、９４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５００．００ｍＬ）溶液に、－５℃でスルホニルクロリド（３２．０５ｇ、２３７．４８ｍｍｏｌ、２３．７４ｍＬ、２．５０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を少しずつ滴下し、反応液を－５℃から５℃まで３時間反応させた。スルホニルクロリド（１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を追加し、継続して－５℃から５℃１時間反応させた。薄層クロマトグラフィーにより検出した結果、完全に反応したことを確認し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（７０ｍＬ／回）で３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝９／１の割合でカラムに移し精製し、黄色い固体として実施例１６Ｃ化合物（２７．７５ｇ、収率：８８．５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６Ｄ
実施例１６Ｃ化合物（２０．００ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３０．７８ｇ、１２１．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．８０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ、０．４０当量）、酢酸カリウム（２３．７９ｇ、２４２．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、窒素雰囲気にて、９０℃で１６時間反応した。薄層クロマトグラフィーにより検出された結果、完全に反応し、反応液をろ過し、真空濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１の割合でカラムに移し精製し、黄色い固体として実施例１６Ｄ化合物（１６．８２ｇ、収率７３．６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），１．２５－１．２８（ｍ，１２Ｈ），１．１７－１．１９（ｍ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），１．２５－１．２８（ｍ，１２Ｈ），１．１７－１．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１Ｇ
実施例１Ｆ化合物（１５．６２ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）、実施例１６Ｄ化合物（１４．９０ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの１，４－ジオキサン及び７５ｍＬの水に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（１６．７８ｇ、７９．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、窒素雰囲気にて、９５℃１４ｈ反応させた。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、３００ｍＬの酢酸エチルを添加した後、飽和食塩水溶液（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し溶剤をスピン乾燥して、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．４３）で精製し、４．６ｇの黄色い固体として実施例１Ｇ化合物を得、収率は２１．９９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
実施例１Ｈ
実施例１Ｇ化合物（４．６０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５．４０ｇ、１３５．０４ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ）を滴下し、室温で３０ｍｉｎ反応した。反応をＬＣ－ＭＳで監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、さらに精製する必要がなく、７．２０ｇの黄褐色の固体粗生成物として実施例１Ｈ化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ＋１）＋
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ＋１）＋
実施例１Ｉ
実施例１Ｈ化合物（７．２０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ＤＩＥＡ（６．８５ｇ、５３．００ｍｍｏｌ、９．２６ｍＬ）を添加し、反応液を０℃まで冷却し、アクリロイルクロライド（５９９．６３ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、５４０．２１ｕＬ）を添加し、室温まで昇温し２０ｍｉｎ反応した。反応をＬＣ－ＭＳで監視し、反応終了後、３０ｍＬの水を添加し反応をクエンチした後、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を合わせ、さらに４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過しスピン乾燥した。シリカゲルカラム（まずＰＥ／ＥＡ＝１／１で、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で）で精製し、２．７ｇの実施例１Ｉ化合物を得た。
式（Ｉ）の化合物
実施例１Ｊ
実施例１Ｉ（２．７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％、１０ｍｉｎ）で分割し、８３０ｍｇの実施例１Ｊ化合物（純度：９８．４３％）を得、保持時間が５．２０４であり、式（Ｉ）化合物６１０ｍｇ（純度：９９．２２％）を得、保持時間が７．２９４であった。
実施例１Ｊ化合物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．１３，１６．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．７８（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０２，９．４７，１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，６Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，２Ｈ）．
式（Ｉ）の化合物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．９９－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．７４（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０２，９．４７，１３．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５２，９．５４，１６．５６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１Ｊ化合物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．１３，１６．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．７８（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０２，９．４７，１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，６Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，２Ｈ）．
式（Ｉ）の化合物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．９９－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．７４（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０２，９．４７，１３．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５２，９．５４，１６．５６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２：式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形の製造
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬのアセトニトリル－水（１：１）を添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後、遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図２に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図３に示す通りである。
本実施例において、Ａ結晶形はアセトニトリル－水系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ａ結晶形はアセトニトリル－水溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬのアセトニトリル－水（１：１）を添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後、遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図２に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図３に示す通りである。
本実施例において、Ａ結晶形はアセトニトリル－水系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ａ結晶形はアセトニトリル－水溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
実施例３：式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形の製造
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬの酢酸エチルを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥した。ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を得た。
本実施例において、Ａ結晶形は酢酸エチル系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ａ結晶形は酢酸エチル溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬの酢酸エチルを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥した。ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を得た。
本実施例において、Ａ結晶形は酢酸エチル系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ａ結晶形は酢酸エチル溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
実施例４：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬのメタノールを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図４に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図５に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図６に示す通りである。
本実施例において、Ｂ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｂ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬのメタノールを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図４に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図５に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図６に示す通りである。
本実施例において、Ｂ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｂ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
実施例５：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、５ｍＬのエタノールを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き１０～２０℃で撹拌し、１２時間後ろ過し、残存固体試料をスピン乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形を得た。
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、５ｍＬのエタノールを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き１０～２０℃で撹拌し、１２時間後ろ過し、残存固体試料をスピン乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形を得た。
実施例６：式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形の製造
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、２００μＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図７に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図８に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図９に示す通りである。
本実施例において、Ｃ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｃ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、２００μＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図７に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図８に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図９に示す通りである。
本実施例において、Ｃ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｃ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
実施例７：式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形の製造
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、５ｍＬのメタノール－水溶液（Ｖメタノール－Ｖ水＝３：１）を添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き１０～２０℃で撹拌し、１２時間後ろ過し、残存固体試料をスピン乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形を得た。
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、５ｍＬのメタノール－水溶液（Ｖメタノール－Ｖ水＝３：１）を添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き１０～２０℃で撹拌し、１２時間後ろ過し、残存固体試料をスピン乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形を得た。
実施例８：式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形の製造
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、２００μＬのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１０に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１１に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１２に示す通りである。
本実施例において、Ｄ結晶形はエタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｄ結晶形はエタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、２００μＬのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１０に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１１に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１２に示す通りである。
本実施例において、Ｄ結晶形はエタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｄ結晶形はエタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
実施例９：式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形の製造
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、２ｍＬのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形を得た。
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、２ｍＬのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形を得た。
実施例１０：式（ＩＩ）の化合物の製造
５．８ｇの式（Ｉ）の化合物を２５０ｍＬの一ツ口フラスコに秤量し、８７．５ｍＬのアセトン溶剤を添加し、４０℃で撹拌しそれを溶解させた。その後適量のメタンスルフォン酸（式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形：酸のモル比が１：１．０５）を量り取り、酸をアセトン溶剤で希釈した後、緩やかに原薬の溶液に入れ、現象を観察した。前記懸濁試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き一晩撹拌した。一晩撹拌した後、メタンスルフォン酸塩を塩懸濁液にして、ろ過し、スピン乾燥して、式（ＩＩ）の化合物を得た。
５．８ｇの式（Ｉ）の化合物を２５０ｍＬの一ツ口フラスコに秤量し、８７．５ｍＬのアセトン溶剤を添加し、４０℃で撹拌しそれを溶解させた。その後適量のメタンスルフォン酸（式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形：酸のモル比が１：１．０５）を量り取り、酸をアセトン溶剤で希釈した後、緩やかに原薬の溶液に入れ、現象を観察した。前記懸濁試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き一晩撹拌した。一晩撹拌した後、メタンスルフォン酸塩を塩懸濁液にして、ろ過し、スピン乾燥して、式（ＩＩ）の化合物を得た。
実施例１１：式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の製造
３５ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、４００μＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を得た。（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１３に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１４に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１５に示す通りである。
本実施例において、Ｅ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｅ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
３５ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、４００μＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を得た。（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１３に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１４に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１５に示す通りである。
本実施例において、Ｅ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｅ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
実施例１２：式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の製造
３５０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１０ｍＬの一ツ口フラスコに秤量し、４ｍＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き、４０℃で遮光し２日間撹拌した後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を得た。
３５０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１０ｍＬの一ツ口フラスコに秤量し、４ｍＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き、４０℃で遮光し２日間撹拌した後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を得た。
実施例１３：式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形の製造
３５ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、４００μＬのエタノール－水（１：１）を添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を得た。式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１６に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１７に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１８に示す通りである。
本実施例において、Ｆ結晶形はエタノール－水系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｆ結晶形はエタノール－水溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
３５ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、４００μＬのエタノール－水（１：１）を添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を得た。式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１６に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１７に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１８に示す通りである。
本実施例において、Ｆ結晶形はエタノール－水系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｆ結晶形はエタノール－水溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
実施例１４：式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形の製造
３５０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、４ｍＬのエタノール－水（１：１）を添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き、４０℃で遮光し２日間撹拌した後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を得た。
３５０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、４ｍＬのエタノール－水（１：１）を添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き、４０℃で遮光し２日間撹拌した後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を得た。
実施例１５：式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形の製造
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を８ｍＬのバイアル瓶に秤量し、１．５ｍＬのアセトンを添加し、超音波でそれを溶解させた。その後適量の硫酸（ＡＰＩ：酸のモル比が１：１．０５）を量り取り、酸をアセトンで希釈し、又は超音波でそれを溶解させた後、緩やかに原薬のアセトン溶液に入れ、現象を観察した。前記溶液又は懸濁試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌した。一晩撹拌した後、試料の懸濁液を遠心分離させ、３０℃の真空乾燥箱で一晩乾燥し、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形を得た。式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１９に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図２０に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図２１に示す通りである。
本実施例において、Ｇ結晶形はアセトン系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｇ結晶形はアセトン溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を８ｍＬのバイアル瓶に秤量し、１．５ｍＬのアセトンを添加し、超音波でそれを溶解させた。その後適量の硫酸（ＡＰＩ：酸のモル比が１：１．０５）を量り取り、酸をアセトンで希釈し、又は超音波でそれを溶解させた後、緩やかに原薬のアセトン溶液に入れ、現象を観察した。前記溶液又は懸濁試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌した。一晩撹拌した後、試料の懸濁液を遠心分離させ、３０℃の真空乾燥箱で一晩乾燥し、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形を得た。式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１９に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図２０に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図２１に示す通りである。
本実施例において、Ｇ結晶形はアセトン系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｇ結晶形はアセトン溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
実験例１：Ａ結晶形の固体安定性試験
Ａ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後、サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表９に示す。
Ａ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後、サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表９に示す。
実験例２：Ｂ結晶形の固体安定性試験
Ｂ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出し、対照試料を遮光し（開口し、試料瓶全体をアルミホイルで包み遮光し）、光を照射した試料と一緒に置き、環境要素の試料に対する影響を除外した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１０に示す。
Ｂ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出し、対照試料を遮光し（開口し、試料瓶全体をアルミホイルで包み遮光し）、光を照射した試料と一緒に置き、環境要素の試料に対する影響を除外した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１０に示す。
実験例３：Ｃ結晶形の固体安定性試験
Ｃ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１１に示す。
Ｃ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１１に示す。
実験例４：Ｄ結晶形の固体安定性試験
Ｄ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１２に示す。
Ｄ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１２に示す。
実験例５：Ｅ結晶形の固体安定性試験
Ｅ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出し、対照試料を遮光し（開口し、試料瓶全体をアルミホイルで包み遮光し）、光を照射した試料と一緒に置き、環境要素の試料に対する影響を除外した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１３に示す。
Ｅ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出し、対照試料を遮光し（開口し、試料瓶全体をアルミホイルで包み遮光し）、光を照射した試料と一緒に置き、環境要素の試料に対する影響を除外した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１３に示す。
実験例６：Ｆ結晶形の固体安定性試験
Ｆ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１４に示す。
Ｆ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１４に示す。
実験例７ Ｂ結晶形、Ｅ結晶形及びＧ結晶形の各種の生物学的ベクターにおける溶解性
ステップ１：対照品溶液の製造（０．２ｍｇ／ｍＬ、遊離塩基として）
対照品２ｍｇの式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形（又は２．４ｍｇの式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形）を４０ｍＬのガラス瓶に精確に秤量し、希釈剤１０ｍＬを正確に添加し、超音波で２０ｍｉｎ十分に溶解させ、室温まで冷却した後、均一に振り混ぜた。前記方法に応じて対照品溶液２組（ＳＴＤ＃１、ＳＴＤ＃２）を調製した。
ステップ２：線形溶液の製造
式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の対照品溶液ＳＴＤ＃１を１倍、１０倍、１００倍、１０００倍及び２０００倍（遊離塩基ＬＯＱ）希釈し、線形溶液Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５として表記した。（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の対照品溶液ＳＴＤ＃１を１倍、１０倍、１００倍及び１０００倍（メタンスルフォン酸塩ＬＯＱ）希釈し、線形溶液Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４として表記した。
ステップ３：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形及び式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の生物学的ベクター及び水における溶解性試験
約４ｍｇの式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形をそれぞれ４組秤量し、１２個の４ｍＬのガラス瓶に入れた後、各化合物にそれぞれ、異なる生物学的ベクター（ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＳＧＦ）２ｍＬ及び水を入れ、均一に懸濁液に混合した。懸濁液の開始ｐＨを測定した。磁子を前記懸濁液に入れ、マグネチックスターラーに置き撹拌した（温度：３７℃、遮光）。２４時間撹拌した後サンプリングし、取った試料を速やかに遠心分離させ、残存固体をＸＲＰＤで検出し、上澄み液に対してそのｐＨを測定し、希釈剤で適切な倍数に希釈した後、ＨＰＬＣでその濃度を測定した。
ステップ１：対照品溶液の製造（０．２ｍｇ／ｍＬ、遊離塩基として）
対照品２ｍｇの式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形（又は２．４ｍｇの式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形）を４０ｍＬのガラス瓶に精確に秤量し、希釈剤１０ｍＬを正確に添加し、超音波で２０ｍｉｎ十分に溶解させ、室温まで冷却した後、均一に振り混ぜた。前記方法に応じて対照品溶液２組（ＳＴＤ＃１、ＳＴＤ＃２）を調製した。
ステップ２：線形溶液の製造
式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の対照品溶液ＳＴＤ＃１を１倍、１０倍、１００倍、１０００倍及び２０００倍（遊離塩基ＬＯＱ）希釈し、線形溶液Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５として表記した。（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の対照品溶液ＳＴＤ＃１を１倍、１０倍、１００倍及び１０００倍（メタンスルフォン酸塩ＬＯＱ）希釈し、線形溶液Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４として表記した。
ステップ３：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形及び式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の生物学的ベクター及び水における溶解性試験
約４ｍｇの式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形をそれぞれ４組秤量し、１２個の４ｍＬのガラス瓶に入れた後、各化合物にそれぞれ、異なる生物学的ベクター（ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＳＧＦ）２ｍＬ及び水を入れ、均一に懸濁液に混合した。懸濁液の開始ｐＨを測定した。磁子を前記懸濁液に入れ、マグネチックスターラーに置き撹拌した（温度：３７℃、遮光）。２４時間撹拌した後サンプリングし、取った試料を速やかに遠心分離させ、残存固体をＸＲＰＤで検出し、上澄み液に対してそのｐＨを測定し、希釈剤で適切な倍数に希釈した後、ＨＰＬＣでその濃度を測定した。
・ＦａＳＳＩＦ：１． 水酸化ナトリウム０．０４２ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．３４３８ｇ及び塩化ナトリウム０．６１８６ｇを秤量し、９０ｍＬの純水を添加して、均一に混合した後、１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝６．５となるまで調整し、純水で１００ｍＬに定容した。２． ５０ｍＬの前記緩衝液に、市販のＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦの粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）０．２２４ｇをさらに添加して、溶解するまで撹拌し、純水で１００ｍＬに定容した。配合された緩衝液を室温まで放置し、２時間静置した後緩衝液が僅かに乳白色であることが観察された場合、使用が可能である。
・ＦｅＳＳＩＦ：１． 水酸化ナトリウム０．４０４ｇ、氷酢酸０．８６５ｇ、塩化ナトリウム１．１８７４ｇを秤量し、９０ｍＬの純水を添加して、均一に混合した後、１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝５．０となるまで調整し、純水で１００ｍＬに定容した。２． 前記緩衝液５０ｍＬを取り、ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦの市販される粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）１．１２ｇをさらに添加して、溶解するまで撹拌し、純水で１００ｍＬに定容した。配合された緩衝液を室温まで放置し、２時間静置した後緩衝液が透明な液体であることが観察された場合、使用が可能である。
・ＦａＳＳＧＦ（ＳＧＦ）：１． ０．２ｇの塩化ナトリウムを秤量し、９０ｍＬの純水を添加して、均一に混合した後、１Ｎ塩酸でｐＨ＝１．８となるまで調整し、純水で１００ｍＬに定容し、室温まで静置した。
ＬＯＱ：定量下限。
結論：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形及び式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形は、３種類の生物学的ベクターに全て良い溶解性を有する。
・ＦｅＳＳＩＦ：１． 水酸化ナトリウム０．４０４ｇ、氷酢酸０．８６５ｇ、塩化ナトリウム１．１８７４ｇを秤量し、９０ｍＬの純水を添加して、均一に混合した後、１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝５．０となるまで調整し、純水で１００ｍＬに定容した。２． 前記緩衝液５０ｍＬを取り、ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦの市販される粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）１．１２ｇをさらに添加して、溶解するまで撹拌し、純水で１００ｍＬに定容した。配合された緩衝液を室温まで放置し、２時間静置した後緩衝液が透明な液体であることが観察された場合、使用が可能である。
・ＦａＳＳＧＦ（ＳＧＦ）：１． ０．２ｇの塩化ナトリウムを秤量し、９０ｍＬの純水を添加して、均一に混合した後、１Ｎ塩酸でｐＨ＝１．８となるまで調整し、純水で１００ｍＬに定容し、室温まで静置した。
ＬＯＱ：定量下限。
結論：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形及び式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形は、３種類の生物学的ベクターに全て良い溶解性を有する。
実験例８：ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性試験
実験の目的
Ｚ´－ＬＹＴＥ Ａｓｓａｙにより酵素活性を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標として、化合物のＦＧＦＲ４キナーゼに対する阻害作用を評価する。前記活性試験はＬｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙで完成されたものである。
実験方法
試験化合物を３倍に段階希釈し、最終濃度が１０μＭ～０．５ｎＭの１０種の濃度となり、濃度ごとに２つの重複ウェルを実行した。ＤＭＳＯの検出反応における含有量は１％であった。
ＦＧＦＲ４酵素反応：
１．９４～８４ｎｇのＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ４基質、１５０μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ。検出プレートはＢａｒ－ｃｏｄｅｄ Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｌｏｗ ｖｏｌｕｍｅ ＮＢＳ、ｂｌａｃｋ ３８４－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅであり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
ＦＧＦＲ１酵素反応：
１ｎＭ ＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ４ ｐｅｐｔｉｄｅ、２５ｕＭ ＡＴＰ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ＢＲＩＪ－３５、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ。検出プレートはＢｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４－Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
反応検出：
キナーゼ反応液に５μｌのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅａｇｅｎｔ Ｂ（１：６４）を添加し、反応を停止し、２３℃で６０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ測定器により読み取った。
データ分析
データをリン酸化率及び阻害率に変換し、Ｍｏｄｅｌ ２０５ ｉｎ ＸＬＦＩＴ（ｉＤＢＳ）でカーブフィッティングし、化合物ＩＣ５０データを得た。曲線の底部が－２０％から２０％の範囲内でなければ、それを０％、曲線の頂部が７０％から１３０％の範囲内でなければ、それを１００％とする。
実験の目的
Ｚ´－ＬＹＴＥ Ａｓｓａｙにより酵素活性を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標として、化合物のＦＧＦＲ４キナーゼに対する阻害作用を評価する。前記活性試験はＬｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙで完成されたものである。
実験方法
試験化合物を３倍に段階希釈し、最終濃度が１０μＭ～０．５ｎＭの１０種の濃度となり、濃度ごとに２つの重複ウェルを実行した。ＤＭＳＯの検出反応における含有量は１％であった。
ＦＧＦＲ４酵素反応：
１．９４～８４ｎｇのＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ４基質、１５０μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ。検出プレートはＢａｒ－ｃｏｄｅｄ Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｌｏｗ ｖｏｌｕｍｅ ＮＢＳ、ｂｌａｃｋ ３８４－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅであり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
ＦＧＦＲ１酵素反応：
１ｎＭ ＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ４ ｐｅｐｔｉｄｅ、２５ｕＭ ＡＴＰ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ＢＲＩＪ－３５、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ。検出プレートはＢｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４－Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
反応検出：
キナーゼ反応液に５μｌのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅａｇｅｎｔ Ｂ（１：６４）を添加し、反応を停止し、２３℃で６０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ測定器により読み取った。
データ分析
データをリン酸化率及び阻害率に変換し、Ｍｏｄｅｌ ２０５ ｉｎ ＸＬＦＩＴ（ｉＤＢＳ）でカーブフィッティングし、化合物ＩＣ５０データを得た。曲線の底部が－２０％から２０％の範囲内でなければ、それを０％、曲線の頂部が７０％から１３０％の範囲内でなければ、それを１００％とする。
Claims (25)
- 式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶であって、
（２）前記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．９８±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（３）前記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（４）前記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１４．６８±０．２°、２３．０５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する
ことを特徴とする、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶。 - （１）前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°、２５．４４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（２）前記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７８±０．２°、２７．６９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（３）前記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１８．６５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（４）前記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１４．６８±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２１．４１±０．２°、２３．０５±０．２°、２５．５２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する
ことを特徴とする、請求項１に記載のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶。 - （１）前記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１２．７７±０．２°、１３．００±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．００±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．４４±０．２°、２２．９７±０．２°、２４．８６±０．２°、２５．４４±０．２°、２７．１４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（２）前記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．１２±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７９±０．２°、２２．６０±０．２°、２２．８５±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．３９±０．２°、２７．６９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（３）前記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１１．８４±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．０５±０．２°、１７．９２±０．２°、１８．６５±０．２°、１９．７９±０．２°、２０．２１±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．１９±０．２°、２２．１８±０．２°、２３．２３±０．２°、２３．８４±０．２°、２４．６５±０．２°、２５．６７±０．２°、２６．１７±０．２°、２８．９１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（４）前記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．０６±０．２°、１４．６８±０．２°、１６．８１±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．９８±０．２°、２１．４１±０．２°、２２．５８±０．２°、２３．０５±０．２°、２４．９６±０．２°、２５．５２±０．２°、２７．２５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する
ことを特徴とする、請求項２に記載のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶。 - （１）前記Ａ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りである、
（２）前記Ｂ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りである、
（３）前記Ｃ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りである、
（４）前記Ｄ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りである、
- （１）前記Ａ型結晶の示差走査熱量曲線が１７４．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する；
（２）前記Ｂ型結晶の示差走査熱量曲線が１７８．０４℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する；
（３）前記Ｃ型結晶の示差走査熱量曲線が１７９．１９℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する；
（４）前記Ｄ型結晶の示差走査熱量曲線が１７９．１７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する
ことを特徴とする、請求項１から３の何か１項に記載のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶。 - （１）前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．０２３３５％減少し、２００．８５℃±３℃の間に重量がまた０．２８６９％減少する；
（２）前記Ｂ型結晶の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．８０９３％減少し、２００．０４℃±３℃の間に重量がまた１．１２８％減少する；
（３）前記Ｃ型結晶の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．４１０１％減少し、２００．３１℃±３℃の間に重量がまた０．２９３８％減少する；
（４）前記Ｄ型結晶の熱重量分析曲線が１９６．８０℃±３℃の間に重量が０．６３６６％減少する
ことを特徴とする、請求項１から３の何れか１項に記載のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶またはＤ型結晶。 - 式（ＩＩ）で表される構造を有する化合物。
- 式（ＩＩ）で表される化合物のＥ型結晶またはＦ型結晶であって、
前記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．５１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、
Ｅ型結晶またはＦ型結晶。 - 前記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２１．１２±０．２°、２２．４２±０．２°、２５．７６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
前記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８８±０．２°、１８．３５±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、
請求項８に記載のＥ型結晶またはＦ型結晶。 - 前記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１１．９８±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２０．７８±０．２°、２１．１２±０．２°、２１．５０±０．２°、２１．９９±０．２°、２２．４２±０．２°、２３．０１±０．２°、２３．９４±０．２°、２４．３５±０．２°、２５．０６±０．２°、２５．７６±０．２°、２７．１２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
前記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．３５±０．２°、１９．７１±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°、２２．５９±０．２°、２４．１４±０．２°、２７．６４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、
請求項９に記載のＥ型結晶またはＦ型結晶。 - （１）前記Ｅ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りである、
（２）前記Ｆ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りである
- （１）前記Ｅ型結晶の示差走査熱量曲線が１９３．７８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、１９８．７０℃±３℃において放熱ピークを有する；
（２）前記Ｆ型結晶の示差走査熱量曲線が１５５．７２℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する
ことを特徴とする、請求項１１に記載のＥ型結晶もしくはＦ型結晶。 - （１）前記Ｅ型結晶の熱重量分析曲線が１７０．６４℃±３℃の間に重量が１．０８６％減少し、２１０．２９℃±３℃の間に重量がまた１．６５２％減少する；
（２）前記Ｆ型結晶の熱重量分析曲線が１２０℃±３℃の際に重量が０．６５２５％減少し、２０５．１６℃±３℃の間に重量がまた１．１３８％減少する
ことを特徴とする、請求項１１に記載のＥ型結晶形もしくはＦ型結晶。 - 式（ＩＩＩ）で表される構造を有する化合物。
- 式（ＩＩＩ）で表される化合物のＧ型結晶であって、
- 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１５に記載のＧ型結晶形。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．６３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°、２６．２３±０．２°、２６．８２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１６に記載のＧ型結晶。
- ＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りである、
- 示差走査熱量曲線が１６４．９３℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有することを特徴とする、請求項１５から１７の何か１項に記載のＧ型結晶。
- 熱重量分析曲線が１２０℃±３℃の間に重量が０．２０５１％減少し、２１８．９２℃±３℃の間に重量がまた２．８６７％減少する、請求項１５から１７の何れか１項に記載のＧ型結晶。
- 請求項１から６の何か１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法であって、式（Ｉ）で表される化合物を溶剤に添加して加熱撹拌し、又は再結晶して得ることを含み、前記溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール又はエタノール－水から選ばれ、前記撹拌の温度が１０℃～４５℃であり、前記撹拌の時間が１０時間～６０時間であり、前記化合物と溶剤の重量－体積比が１：８～１５ｇ／ｍｌであることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶の製造方法。
- ＦＧＦＲ４関連疾患の治療に使用するための、請求項１から６の何か１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶もしくはＤ型結晶、請求項８から１３の何か１項に記載の式（ＩＩ）で表される化合物のＥ型結晶形もしくはＦ型結晶、または請求項１５から２０の何れか１項に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物のＧ型結晶。
- ＦＧＦＲ４関連疾患の治療に使用するための、請求項７に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、または請求項１４に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物。
- ＦＧＦＲ４阻害剤として使用するための、請求項１から６の何か１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶もしくはＤ型結晶、請求項８から１３の何か１項に記載の式（ＩＩ）で表される化合物のＥ型結晶形もしくはＦ型結晶、または請求項１５から２０の何れか１項に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物のＧ型結晶。
- ＦＧＦＲ４阻害剤として使用するための、請求項７に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、または請求項１４に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711059786.4 | 2017-11-01 | ||
| CN201711059786 | 2017-11-01 | ||
| PCT/CN2018/112659 WO2019085893A1 (zh) | 2017-11-01 | 2018-10-30 | 一种作为fgfr4抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021501212A JP2021501212A (ja) | 2021-01-14 |
| JP7076565B2 true JP7076565B2 (ja) | 2022-05-27 |
Family
ID=66332833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020543682A Active JP7076565B2 (ja) | 2017-11-01 | 2018-10-30 | Ｆｇｆｒ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形及びその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11440903B2 (ja) |
| EP (1) | EP3712146A4 (ja) |
| JP (1) | JP7076565B2 (ja) |
| KR (1) | KR102442369B1 (ja) |
| CN (1) | CN111315741B (ja) |
| AU (1) | AU2018361264B2 (ja) |
| CA (1) | CA3080827A1 (ja) |
| IL (1) | IL274274B2 (ja) |
| TW (1) | TWI793207B (ja) |
| WO (1) | WO2019085893A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ754218A (en) * | 2016-11-17 | 2021-07-30 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd | Fgfr4 inhibitor and preparation method and use thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016164703A1 (en) | 2015-04-09 | 2016-10-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Fgfr4 inhibitors |
| JP2016534059A (ja) | 2013-10-25 | 2016-11-04 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤 |
| JP2019537613A (ja) | 2016-11-17 | 2019-12-26 | グアンドン ジョンシェン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法及び使用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR079257A1 (es) | 2009-12-07 | 2012-01-04 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas |
-
2018
- 2018-10-30 EP EP18873402.4A patent/EP3712146A4/en active Pending
- 2018-10-30 AU AU2018361264A patent/AU2018361264B2/en active Active
- 2018-10-30 WO PCT/CN2018/112659 patent/WO2019085893A1/zh unknown
- 2018-10-30 US US16/759,734 patent/US11440903B2/en active Active
- 2018-10-30 JP JP2020543682A patent/JP7076565B2/ja active Active
- 2018-10-30 IL IL274274A patent/IL274274B2/en unknown
- 2018-10-30 CN CN201880071116.0A patent/CN111315741B/zh active Active
- 2018-10-30 CA CA3080827A patent/CA3080827A1/en active Pending
- 2018-10-30 KR KR1020207015467A patent/KR102442369B1/ko active IP Right Grant
- 2018-11-01 TW TW107138716A patent/TWI793207B/zh active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016534059A (ja) | 2013-10-25 | 2016-11-04 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤 |
| WO2016164703A1 (en) | 2015-04-09 | 2016-10-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Fgfr4 inhibitors |
| JP2019537613A (ja) | 2016-11-17 | 2019-12-26 | グアンドン ジョンシェン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法及び使用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MO, Cheng，ACS Medicinal Chemistry Letters，2017年，8，543-548，& Supporting Info s1-s50 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL274274B2 (en) | 2023-11-01 |
| EP3712146A1 (en) | 2020-09-23 |
| IL274274A (en) | 2020-06-30 |
| US11440903B2 (en) | 2022-09-13 |
| WO2019085893A1 (zh) | 2019-05-09 |
| CN111315741A (zh) | 2020-06-19 |
| KR20200078607A (ko) | 2020-07-01 |
| US20210087181A1 (en) | 2021-03-25 |
| CA3080827A1 (en) | 2019-05-09 |
| AU2018361264B2 (en) | 2021-04-01 |
| AU2018361264A1 (en) | 2020-06-04 |
| CN111315741B (zh) | 2023-01-24 |
| IL274274B1 (en) | 2023-07-01 |
| EP3712146A4 (en) | 2021-05-05 |
| TWI793207B (zh) | 2023-02-21 |
| JP2021501212A (ja) | 2021-01-14 |
| KR102442369B1 (ko) | 2022-09-08 |
| TW201922733A (zh) | 2019-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2960702T3 (es) | Formas cristalinas C y E del compuesto de pirazin-2(1H)-ona y método de preparación de las mismas | |
| US20200024235A1 (en) | Crystal form and salt form of and preparation method for tyrosine kinase inhibitor | |
| JP7076565B2 (ja) | Ｆｇｆｒ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形及びその製造方法 | |
| CN114269723B (zh) | 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的d晶型及其制备方法 | |
| EP4011866A1 (en) | A crystalline form and b crystalline form of pyrazine-2(1h)-ketone compound and preparation method thereof | |
| US20220242873A1 (en) | Method for synthesizing furoimidazopyridine compound, polymorphic substance and polymorphic substance of salt | |
| JP6974618B2 (ja) | Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤としての化合物の塩形態、結晶形およびその製造方法 | |
| KR102394934B1 (ko) | Akt 억제제로서의 염 형태 및 이의 결정 형태 | |
| CN112174958B (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| EP3896063B1 (en) | Crystalline forms of the syk inhibitor 5-fluoro-1-methyl-3-[[5-[4-(3-oxetanyl)-1-piperazinyl]-2-pyridinyl]amino]-6-(1h-pyrazol-3-yl)-2(1h)-quinolinone hydrochloride salt (1:1) | |
| EP4308121A1 (en) | Therapeutic conjugates | |
| EP3397640A1 (en) | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins | |
| CN111132983B (zh) | 一种异喹啉磺酰衍生物的晶型及其制备方法 | |
| CN104177342B (zh) | 杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途 | |
| Jursic et al. | Preparation of 5, 5′‐pyrilidene and 5, 5′‐quinolidene bis‐barbituric acid derivatives | |
| CN104447733B (zh) | 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| Tian et al. | Design, synthesis, antitumor evaluation, 3D-QSAR and molecular docking studies of novel 4-aminoacridone compounds | |
| CN108430987A (zh) | Pi3k抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| Elserwy et al. | Facile Synthesis, Inhibition of VEGFR-2, Anticancer activity, Molecular Dynamics Simulation and Target Identification of Some New Pyrano thiazine derivatives | |
| Senthilkumaran | SYNTHESIS CHARACTERISATION AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY STUDIES OF PICOLIOHYDRAZIDE (2-PYRIDINE CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE) | |
| Dao et al. | Synthesis of Novel 3-Subtituted-2-Thioxo-2, 3-Dihydroquinazolin-4 (1H)-One Derivatives Via the Cascade Reaction and Investigation of Their In Situ Antimicrobial Activity on Candida albicans | |
| CN114933601A (zh) | 汉防己甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2022517745A (ja) | ２，４－ジアミノピリミジン誘導体およびその適用 | |
| CN117946168A (en) | New crystal forms, pharmaceutical compositions and applications of mesylate salt of phosphorus-containing pyrido [2,3-d ] pyrimidin-7-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200626 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200626 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200908 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210428 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210511 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210806 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211102 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220121 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220510 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220517 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7076565 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |