MX2007011500A - Compuestos pirimidina y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos pirimidina y metodos de uso.

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Richard M Soll
Joel Renick
John Hood
Ved Prakash Pathak
Jianguo Cao
Glenn Noronha
Kathy Barrett
Colleen Gritzen
Chi Ching Mak
Andrew Mcpherson
Ute Splittgerber
Binqi Zeng
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Abstract

La invencion provee compuestos pirimidina que tienen la formula (A): (ver formula (A)): los compuestos pirimidina de la invencion son capaces de inhibir cinasas, tales como miembros de la familia de cinasas Src, y otras diversas cinasas especificas de receptores y no receptores.

Description

COMPUESTOS PIRIMIDINA Y MÉTODOS DE USO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de conformidad con 35 U.S.C. § 119(e) para la solicitud de patente de E.U.A. Número de Serie 60/662,947, presentada el 16 de Marzo, 2005, cuyo contenido completo se incorpora a la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere de manera general al uso de compuestos para tratar una variedad de trastornos, enfermedades y condiciones patológicas y en específico, al uso de compuestos pirimidina para tratar diversos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína cinasas son familias de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos en proteínas, y se pueden clasificar ampliamente en tirosina o serina/treonina cinasas con base en los aminoácidos fosforilados. Esta modificación post-traduccional covalente es un componente en pivote de comunicación celular normal y mantenimiento de homeostasis. Las trayectorias de señalización de tirosina cinasas normalmente evitan la proliferación desregulada o contribuyen a sensibilidad hacia estímulos apoptóticos. Estas trayectorias de señalización con frecuencia son genética o epigenéticamente alteradas en células cancerosas para impartir una ventaja de selección a las células cancerosas. Por lo tanto, de manera entendible, la señalización aumentada aberrante que emana de la tirosina cinasa brinda a estas enzimas un estado de oncoproteína dominante, que da como resultado el mal funcionamiento de la red de señalización. La actividad de cinasa inadecuada que surge de mutación, sobre-expresión, o regulación inadecuada, disregulación, mala regulación o desregulación, así como una sobre- o sub-producción de factores de crecimiento o citocinas ha estado implicada en muchas enfermedades, incluyendo sin límite cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma y otras enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, trastornos metabólicos, y trastornos neurológicos y neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer. La actividad de cinasa inadecuada desencadena una variedad de respuestas celulares biológicas referentes a crecimiento celular, diferenciación celular, supervivencia, apoptosis, mitogénesis, control del ciclo celular, y movilidad celular implicadas en las enfermedades antes mencionadas. La evidencia actual indica que varias familias distintas de tirosina cinasas funcionan en cada una de estas respuestas y que la complejidad adicional resulta de una extensa intercomunicación entre diferentes trayectorias de receptores. Una familia de tirosina cinasas citoplásmicas capaces de comunicarse con un gran número de diferentes receptores es la familia de proteína tírosina cinasa de Src. El proto-oncogen c-Src desempeña una función principal en el desarrollo, crecimiento, progreso, y metástasis de una amplia variedad de cánceres humanos. La sobre-activación de Src, en forma de una actividad elevada de cinasa y niveles de expresión de proteína, ha sido demostrada en varios tipos de cáncer mayores, incluyendo carcinomas de colon, mama, pancreático, de pulmón, y de cerebro. La Src cinasa modula la transducción de señal a través de múltiples trayectorias oncogénicas, que incluyen EGFR, Her2/neu, PDGFR, FGFR, y VEGFR. El miembro prototipo de la familia Src de proteína tirosina cinasas primero fue identificado como la proteína de transformación (v-Src) del retrovirus oncogénico, virus del sarcoma de Rous. v-Src es una variante mutante de una proteína celular ubicuamente expresada y altamente conservada a través de la evolución. Las interacciones estructurales y funcionales entre las cinasas de la familia Src y receptores celulares, y de las cinasas de la familia Src en actividades biológicas inducidas por receptores reguladas por estas cinasas son muy profundas. De esta manera, se anticipa que el bloqueo de la señalización a través de la inhibición de la actividad de cinasa de Src será un medio efectivo para modular trayectorias aberrantes. Los experimentos de knockout génicos sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia Src pudiera tener un beneficio terapéutico potencial. c-Src es uno de los tres miembros de la familia Src expresados de manera ubicua. c-Src se expresa a bajos niveles en la mayoría de tipos celulares y, en ausencia de los estímulos extracelulares adecuados, se mantiene en una conformación inactiva a través de la fosforilación de un dominio de tirosina regulador en Tyr530. La activación de c-Src ocurre a través de la desfosforilación del sitio Tyr530 y la fosforilación de una segunda tirosina, Tyr419, presente en el dominio cinasa de la enzima. Existe un conjunto de pruebas sobre actividad de cinasa incrementada desregulada o mal regulada de c-Src en varios tipos de tumores humanos, principalmente tumores de colon y mama. La actividad de TK de c-Src mal regulada también ha estado asociada con adhesión y cambios citoesqueléticos tanto en células tumorales como de otro tipo, finalmente dando como resultado un fenotipo invasivo que puede ser móvil. Se ha mostrado que la actividad de TK de c-Src es un componente importante en la transición epitelial a mesenquimatosa que ocurre en las primeras etapas de invasión de células de carcinoma. También se sabe que la actividad de c-Src es esencial en la rotación de adhesiones locales, un componente de motilidad celular crítico. En modelos in vivo de metástasis, la inhibición de c-Src reduce notablemente la velocidad de metástasis linfáticas y hepáticas. Los datos clínicos soportan el enlace entre actividad de Src mal regulada y el potencial invasivo incrementado de células tumorales. En tumores de colon, se ha demostrado que la actividad de TK de c-Src incrementada se correlaciona con el progreso tumoral, encontrando la mayor actividad en tejido metástasico. La actividad de Src incrementada en tumores de colon pudiera ser un indicador de una prognosis deficiente. En cánceres de mama y ovarios, se ha reportado el mejoramiento de actividad de Src cinasa y en carcinoma celular de transición de la vejiga, la actividad de c-Src alcanzó un pico a medida que los tumores superficiales se convirtieron en invasores del músculo. A nivel bioquímico, los estímulos celulares que conducen a la activación de Src dan como resultado una asociación incrementada entre Src y el citoesqueleto. Como resultado, Src media la fosforilación de muchos substratos ¡ntracelulares tales como EGFR, FAK, PYK2, paxilina, Stat3 y ciclina D. Los efectos biológicos de estas interacciones afectan la motilidad celular, adhesión, progreso del ciclo celular, y apoptosis y pudieran tener alguna conexión con los efectos relacionados con enfermedad antes indicados. De esta manera, Src desempeña una función en respuestas a hipoxia regional, nutrientes limitados y efectos celulares internos para autodestrucción. La actividad de TK de c-Src incrementada da como resultado una degradación de la adhesión de célula-célula epitelial mediada por E-cadherina, la cual puede ser restablecida por medio de la inhibición de Src. También se han demostrado conexiones íntimas entre actividad de VEGF incrementada, actividad de Src, y función de barrera celular relacionada con derrame vascular. La inhibición de VEGF da como resultado una disminución en derrame vascular cuando se administra VEGF exógeno en estudios in vivo.
Los ejemplos en donde la excesiva permeabilidad vascular conduce a efectos particularmente perjudiciales incluyen edema pulmonar, edema cerebral, y edema cardiaco. La cascada de eventos que conducen a la pérdida de función de barrera endotelial es compleja y no está del todo entendida. Los datos soportan una parte de la función para cinasas en este proceso. Por ejemplo, el edema mediado por VEGF ha demostrado que involucra señalización intracelular mediante cinasas de la familia Src, proteína cinasa C y Akt cinasa. Las cinasas asociadas con Rho han sido vinculadas con derrame vascular mediado por trombina, y proteína cinasa C con derrame inducido por TNF. Se cree que las cinasas median la fosforilación de proteínas de unión tales como beta-catenina y VE-cadherina endotelial vascular, que conducen a la disolución de uniones adherentes y a la disociación de complejos de cadherina-catenina a partir de sus anclajes citoesqueléticos. También se activan proteínas las cuales regulan la maquinaria contráctil intercelular tales como cinasa de la cadena ligera de miosina (MLCK) y cadena ligera de miosina (MLC), dando como resultado contracción celular, y por lo tanto una abertura de uniones intercelulares. Un método general para la inhibición de derrame vascular puede ser interferir con cualquiera de las trayectorias mecanicistas subyacentes, ya sea mediante inhibición de señalización de cinasa o el aparato contráctil intercelular, u otros procesos celulares. Esto posteriormente puede conducir a tratamientos potenciales para edema y sus patologías asociadas. Por ejemplo, la inhibición de la formación de edemas debe ser benéfica para el resultado general de pacientes en situaciones tales como inflamación, enfermedades alérgicas, cáncer, apoplejía cerebral, infarto al miocardio, insuficiencia pulmonar y cardiaca, deficiencia renal, y retinopatías, por nombrar algunas. Además, debido a que el edema es una consecuencia general de hípoxia de tejido, también se puede concluir que la inhibición de derrame vascular representa un método potencial para el tratamiento de hipoxia de tejido. Por ejemplo, la interrupción de flujo sanguíneo por condiciones patológicas (tales como formación de trombo) o intervención médica (tal como cardioplegia, transplante de órganos, y angioplastia) puede ser tratada de manera aguda y profiláctica utilizando inhibidores de derrame vascular, especialmente como en el caso de inhibidores de Src. Debido a que la activación y tal vez la sobre-expresión de Src ha estado implicada en el cáncer, osteoporosis, apoplejía, infarto al miocardio y derrame vascular, entre otros, un inhibidor de moléculas pequeñas de c-Src puede ser benéfico para el tratamiento de varios estados de enfermedad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee métodos de uso para ciertos compuestos químicos tales como inhibidores de cinasa para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y patologías, por ejemplo, cáncer y trastornos vasculares, tales como infarto al miocardio (Ml), apoplejía, o isquemia. Los compuestos pirimidina descritos en esta invención pueden ser benéficos para el tratamiento de las enfermedades cuando los trastornos afectan la motilidad celular, adhesión, y progreso del ciclo celular, y además, enfermedades con condiciones hipóxicas relacionadas, osteoporosis y condiciones, que resultan o que están relacionadas con incrementos en permeabilidad vascular, inflamación o dificultad respiratoria, crecimiento tumoral, invasión, angiogénesis, metástasis y apoptosis. De acuerdo con las modalidades de la invención, algunos ejemplos de inhibidores de cinasa que se pueden utilizar para provocar los resultados terapéuticos benéficos incluyen inhibidores de Src cinasa. De acuerdo con una modalidad de la invención, se proveen compuestos que tienen la estructura (A) (A) En la estructura (A), cada una de A puede ser, independientemente, uno de CH, N, NH, O, S, o una parte de una fusión de anillo para formar un segundo anillo, en donde el segundo anillo puede ser un anillo aromático, heteroaromático, aromático bicíclico, o heterocíclico aromático bicíclico; cada una de B puede ser, independientemente CH, o una parte de una fusión de anillo para formar un segundo anillo, en donde el segundo anillo puede ser un anillo aromático, aromático bicíclico, o bicíclico solamente con el primer anillo siendo aromático; AT puede ser uno de NRa, C(O), S(O), S(O)2> P(O)2, O, S, o CRa, en donde R puede ser uno de H, alquilo inferior, alquilo ramificado, hidroxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, alquilhídroxilo, alquiltiol, o alquilamino, y en donde a = 1 , si A-i es NRa, y a = 2, si A, es CRa; A2 puede ser uno de NR, C(O), S(O), (SO)2, P(O)2, O, o S, con la condición de que la conectividad entre A-i y A2 sea químicamente correcta; Ro puede ser uno de H, alquilo inferior o alquilo ramificado; LT puede ser uno de un enlace, O, S, C(O), S(O), S(O)2, NRa, alquilo de CrC6; L2 puede ser uno de un enlace, O, S, C(O), S(O), S(O)2, C-r C6, NRa; o L-i y L2 tomados juntos pueden ser un enlace; cada una de R , Rd, Re, Rf está ya sea ausente o es independientemente uno de H, alquilo de C-?-C6, cicloalquilo, alquilo ramificado, hidroxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, alquilohidroxilo, alquiltiol, o alquilamino; cada una de p, q, m, r es independientemente un entero que tiene un valor de 0 a 6; Rb y Rd tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m; o R y Re tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m; o Rd y Rf tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m; o Rb y Rf tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S- (CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m; o Rd y Re tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)rS-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m; RT puede ser uno de (CRa)m, O, N, S, C(O)(O)R', C(O)N(R')2, SO3R', OSO2R\ SO2R', SOR', PO4R', OPO2R\ PO3R\ P02R', o un heterociclo de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclicos, en donde R' puede ser uno de hidrógeno, alquilo inferior, alquil-hidroxilo, o puede formar un heterociclo cerrado de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclicos, alquilo ramificado, alquil hidroxilo ramificado, en donde cada R' es independiente en caso de que haya más de una R'; R2 puede ser uno de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, fenilo, fenilo sustituido, halógeno, alquilamino, alquiloxo, CF3, sulfonamido, sulfonamido sustituido, alquiloxi, tioalquilo, sulfonato, éster sulfonato, fosfato, éster fosfato, fosfonato, éster fosfonato, carboxo, amido, ureido, carboxo sustituido, amido sustituido, ureido sustituido, o heterociclo de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclicos, con la condición adicional de que ya sea uno o dos sustituyentes R2 puedan estar presentes en el anillo, y si está presente más de un sustituyente R2, cada uno de los sustituyentes puede ser el mismo o diferente; R3 puede ser uno hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, alcoxi, halógeno, CF3, ciano, alquilo sustituido, hidroxilo, alquilhídroxilo, tiol, alquiltiol, tioalquilo, amino o aminoalquilo; y n es un entero que puede tener un valor entre 1 y 5, con la condición adicional de que si n > 2, entonces cada grupo R3 es independiente de los otros grupos R3. En otra modalidad, se proveen composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de estructura (A) y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. Incluso en otra modalidad, se proveen artículos de fabricación que incluyen material de empacado y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empacado, en donde el material de empacado incluye una etiqueta la cual indica que la composición farmacéutica puede ser utilizada para el tratamiento de trastornos asociados con vasculostasis comprometida, y en donde la composición farmacéutica incluye por lo menos un compuesto de estructura (A). En otra modalidad, se proveen artículos de fabricación que incluyen material de empacado y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empacado, en donde el material de empacado incluye una etiqueta la cual indica que la composición farmacéutica puede ser utilizada para el tratamiento de trastornos asociados con derrame de permeabilidad vascular o vasculostasis comprometida seleccionados de infarto al miocardio, apoplejía, deficiencia cardiaca congestiva, una lesión por reperfusión o isquemia, cáncer, artritis u otra artropatía, retinopatía u otra enfermedad oftalmológica, por ejemplo, de generación macular, enfermedad autoinmune, síndrome de derrame vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de transplante, quemadura, o síndrome de dificultad respiratoria aguda o en adultos (ARDS) y en donde la composición farmacéutica incluye por lo menos un compuesto de estructura (A). En otra modalidad, se proveen métodos para tratar un trastorno asociado con vasculostasis comprometida, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura 1 o sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas y diastereómeros individuales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. Incluso en otra modalidad, se proveen métodos para tratar un trastorno asociado con vasculostasis comprometida que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), o sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas y diastereómeros individuales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un antiinflamatorio, agente quimioterapéutico, agente inmunomodulador, anticuerpo terapéutico o un inhibidor de proteína cinasa, a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener infarto al miocardio, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener síndrome de derrame vascular (VLS), que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener cáncer, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener apoplejía, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto.
En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener ARDS, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener quemaduras, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener artritis, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener edema, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener síndrome de derrame vascular (VLS), que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener retinopatía u otra enfermedad oftalmológica, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener lesión o daño de tejido relacionado con reperfusión o isquémico, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener una enfermedad autoinmune, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener rechazo de transplante, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener una enfermedad inflamatoria, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de estructura (A), para tratar de esta manera al sujeto. En otra modalidad, se proveen procedimientos para elaborar una composición farmacéutica, que incluyen combinar una combinación de por lo menos un compuesto de estructura (A) o sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, y diastereómeros individuales farmacéuticamente aceptables del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Términos y definiciones La siguiente terminología y definiciones aplican tal como se utilizan en la presente solicitud, generalmente de conformidad con la terminología recomendada por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC): El término "heteroátomos" se refiere a cualquier átomo diferente a carbono, por ejemplo, N, O, o S. El término "aromático" se refiere a una entidad molecular cíclicamente conjugada con una estabilidad, debido a deslocalízación, significativamente mayor a aquella de una estructura localizada hipotética, tal como la estructura de Kekulé. El término "heterocíclico", cuando se utiliza para describir un anillo aromático, se refiere a los anillos aromáticos que contienen por lo menos un heteroátomo, como se definió anteriormente. El término "heterocíclico", cuando no se utiliza para describir un anillo aromático, se refiere a grupos cíclicos (es decir, que contienen anillos) diferentes a los grupos aromáticos, el grupo cíclico está formado por 3 y aproximadamente 14 átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo antes descrito. El término "heterocíclico sustituido" se refiere, tanto para estructuras aromáticas como para no aromáticas, a grupos heterocíclicos que portan adicionalmente uno o más sustituyentes descritos más adelante. El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente que tiene de uno a aproximadamente 12 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, ter-butilo, n-pentilo (también conocido como n-amilo), n-hexilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, mercapto, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, halógeno, ciano, nitro, amino, amido, aldehido, acilo, oxiacilo, carboxilo, sulfonilo, sulfonamida, sulfurilo, y similares. El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono, y que tienen entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono, y el término "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes antes descritos.
El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que tienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono, y que tienen entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono, y el término "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes antes descritos. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos de carbono, y el término "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes antes descritos. El término "heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos, en donde la estructura de anillo está formada por 3 y aproximadamente 14 átomos de carbono y al menos por un heteroátomo antes descrito, y el término "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que portan adicíonalmente uno o más sustituyentes antes descritos. El término "alcoxi" se refiere a la porción -O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente, y el término "alcoxi sustituido" se refiere a grupos alcoxi que portan adicionalmente uno o más sustituyentes antes descritos. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo que tienen entre 3 y aproximadamente 8 átomos de carbono dispuestos como un anillo, y el término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes arriba descritos.
El término "alquilarilo" se refiere a grupos arílo sustituidos con alquilo y el término "alquilarilo sustituido" se refiere a grupos alquilarilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes arriba descritos. El término "arilalquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos con arilo y el término "arilalquilo sustituido" se refiere a grupos arilalquilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes arriba descritos. El término "arilalquenilo" se refiere a grupos alquenilo sustituidos con arilo y el término "arilalquenilo sustituido" se refiere a grupos arilalquenilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes arriba descritos. El término "arilalquinilo" se refiere a grupos alquinílo sustituidos con arilo y el término "arilalquinilo sustituido" se refiere a grupos arilalquinilo que portan adicionalmente uno o más sustituyentes arriba descritos. El término "arileno" se refiere a grupos aromáticos dívalentes que tienen entre 5 y aproximadamente 14 átomos de carbono y el término "arileno sustituido" se refiere a grupos arileno que portan adicionalmente uno o más sustituyentes arriba descritos. El término "cinasa" se refiere a cualquier enzima que cataliza la adición de grupos fosfato a un residuo de proteína; por ejemplo, serina y treonina cinasas catalizan la adición de grupos fosfato a residuos de serína y treonina. Los términos "Src cinasa," "familia Src cinasa," y "familia Src" se refieren a los homólogos o análogos relacionados que pertenecen a la familia mamífera de Src cinasas, incluyendo, por ejemplo, c-Src, Fyn, Yes y Lyn cinasas y las cinasas hematopoyéticas-restringidas Hck, Fgr, Lck y Blk. Los términos "trayectoria de señalización de Src cinasa," y "cascada de Src" se refieren tanto a los componentes corriente arriba como corriente debajo de la cascada de señalización de Src. El término "cantidad terapéuticamente efectiva " se refiere a la cantidad del compuesto o composición farmacéutica que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que busca el investigador, veterinario, doctor u otro médico, por ejemplo, restablecimiento o mantenimiento de vasculostasis o prevención del compromiso o pérdida o vasculostasis; reducción de carga tumoral; reducción de morbilidad y/o mortalidad. El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere al hecho de que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de los mismos. Los términos "administración de un compuesto" o "administrar un compuesto" se refieren al acción de proveer un compuesto de la invención o composición farmacéutica al sujeto en necesidad de tratamiento. El término "anticuerpo" se refiere a moléculas intactas de anticuerpos policlonales o monoclonales, así como a fragmentos de las mismas, tales como fragmentos de Fab y F(ab')2, Fv y SCA los cuales son capaces de unirse a un determinante epitópico.
El término "vasculostasis" se refiere al mantenimiento del funcionamiento vascular homeostático que conduce al funcionamiento fisiológico normal. El término "agentes vasculostáticos" se refiere a agentes que buscan tratar las condiciones en las cuales se compromete la vasculostasis al prevenir la pérdida de o restablecer o mantener la vasculostasis.
B. Modalidades de la invención De acuerdo con una modalidad de la invención, se proveen compuestos que tienen la estructura (A) para el tratamiento de diversas enfermedades, trastorno, y patologías.
(A) En la estructura (A), cada una de A puede ser, independientemente, uno de CH, N, NH, O, S, o una parte de una fusión de anillo para formar un segundo anillo, en donde el segundo anillo puede ser un anillo aromático, heteroaromático, aromático bicíclico, o heterocíclico aromático bicíclico.
En la estructura (A), cada una de B puede ser, independientemente CH, o una parte de una fusión de anillo para formar un segundo anillo, en donde el segundo anillo puede ser un anillo aromático, aromático bicíclico, o bicíclico solamente con el primer anillo siendo aromático. En la estructura (A), A-\ puede ser uno de NRa, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O, S, o CRa, en donde R puede ser uno de H, alquilo inferior, alquilo ramificado, hidroxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, alquilhidroxilo, alquiltiol, o alquilamino, y en donde a = 1 , si A es NRa, y a = 2, si Ai es CRa. En la estructura (A), A2 puede ser uno de NR, C(O), S(O), (SO)2, P(O)2, O, o S, con la condición de que la conectividad entre A-, y A2 sea químicamente correcta. En la estructura (A), R0 puede ser uno de H, o alquilo inferior. En la estructura (A), Li puede ser uno de un enlace, O, S, C(O), S(O), S(O)2, NRa, alquilo de C C6; L2 puede ser uno de un enlace, O, S, C(O), S(O), S(O)2, CrC6, NRa; o Li y L2 tomados juntos pueden ser un enlace. En la estructura (A), cada una de Rb, Rd, Re, Rf está ya sea ausente o es independientemente uno de H, alquilo de C Cß, cicloalquílo, alquilo ramificado, hidroxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, alquilohidroxilo, alquiltiol, o alquilamino. En la estructura (A), cada una de p, q, m, r es independientemente un entero que tiene un valor de 0 a 6.
En la estructura (A), Rb y Rd tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, CH2)r-S02-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)rO-(CH2)m; o R y Re tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m; o Rd y Rf tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m; o b y Rf tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S- (CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m; o Rd y Re tomados juntos pueden ser uno de (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, o (CH2)r-O-(CH2)m. En la estructura (A), R-¡ puede ser uno de (CRa)m, O, N, S, C(O)(O)R', C(0)N(R')2, S03R', OS02R', SO2R', SOR', P04R\ OP02R', P03R', PO2R', o un heterociclo de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclicos, en donde R' puede ser uno de hidrógeno, alquilo inferior, alquil-hidroxilo, o puede formar un heterociclo cerrado de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclícos, alquilo ramificado, alquil hidroxilo ramificado, en donde cada R' es independiente en caso de que haya más de una R'.
En la estructura (A), R2 puede ser uno de hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, fenilo, fenilo sustituido, halógeno, alquilamíno, alquiloxo, CF3, sulfonamido, sulfonamido sustituido, alquiloxi, tioalquilo, sulfonato, éster sulfonato, fosfato, éster fosfato, fosfonato, éster fosfonato, carboxo, amido, ureido, carboxo sustituido, amido sustituido, ureido sustituido, o heterociclo de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclicos, con la condición adicional que ya sea uno o dos sustituyentes R2 puedan estar presentes en el anillo, y si está presente más de un sustituyente R2, cada uno de los sustituyentes puede ser el mismo o diferente. En la estructura (A), R3 puede ser uno hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, alcoxi, halógeno, CF3, ciano, alquilo sustituido, hidroxilo, alquilhidroxilo, tiol, alquiltiol, tioalquilo, amino o aminoalquilo. En la estructura (A), n es un entero que puede tener un valor entre 1 y 5, con la condición adicional de que si n > 2, entonces cada grupo R3 es independiente de los otros grupos R3. Una clase de compuestos ejemplares descritos por medio de la estructura (A) que pueden ser utilizados, incluye los compuestos I a LX mostrados a continuación: VII XIV XXI XXII xxip XXIV XXV XXVI XXVII xxvm XXIX XXXIII XXXIV 10 XXXVII H XXXVIII XLI XLVI? LV LVI LVU LV?I LIX LX Los métodos, compuestos, y composiciones de la presente invención, ya sea cuando son administrados solos o en combinación con otros agentes (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos o agentes terapéuticos de proteína descritos más adelante) son útiles para tratar una variedad de trastornos asociados con vasculostasis comprometida y otros trastornos, incluyendo sin limite: apoplejía, enfermedad cardiovascular, infarto al miocardio, deficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, miocarditis, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad arterial coronaria, choque cardiogénico, choque vascular, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo edema pulmonar cardiogénico), cáncer, efusiones pleurales, artritis reumatoide, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa y retinopatías, incluyendo retinopatía diabética (DR) y retinopatía anterior a la madurez, enfermedades inflamatorias, restenosis, edema (incluyendo edema asociado con situaciones patológicas como cánceres, o edema inducido por intervenciones médicas como quimioterapia, o edema macular diabético (DME)), asma, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o de adultos (ARDS), lupus, escape vascular, rechazo a transplantes (como transplante de órganos, transplante agudo o heteroinjerto o homoinjerto (como el que se emplea en el tratamiento de las quemaduras)); protección del daño isquémico o reperfusión como el daño isquémico o de reperfusión incurrido durante el transplante de órganos, inducción de la tolerancia al transplante; daño isquémico o de reperfusión posterior a la angioplastía; artritis (como artritis reumatoide, artritis soriática u osteoartritis); esclerosis múltiple; enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (critematosis de lupus sistémico); enfermedades de injerto contra huésped; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por células B, incluyendo hipersensibilidad al contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, enteropatía sensible al gluten (enfermedad de Celiac); diabetes tipo 1 ; soriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la que se debe a la hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmune, como la enfermedad de Graves; la enfermedad de Addison (enfermedad autoimmune de las glándulas suprarenales); enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituatarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; oras enfermedades autoinmunes; cánceres, incluyendo aquellos en los que se activan o son sobre expresadas las cinasas de la familia Src, como carcinoma y timoma del colón, o cánceres en donde la actividad de cinasa facilita el crecimiento o la sobrevivencia del tumor; glomerulonefritís, enfermedad sérica; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias de la piel; micosis funjoide; respuestas inflamatorias agudas (como síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o de adultos y daño por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema, enfermedad de Behcet; Pustulosis Palmoplanteris; Piodermia gangrenosa; Síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; morfea; isquemia del miembro periférico y enfermedad del miembro isquémico; enfermedades de los huesos como osteoporosis, osteomalacia, hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, y ostodistrofia renal; síndromes de derrame vascular, incluyendo síndromes de derrame vascular inducidos por quimioterapias o inmunomoduladores como IL-2; daño o trauma de la médula espina o del cerebro; glaucoma; enfermedades retínales, enfermedades vitroretinales, incluyendo degeneración macular como la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), incluyendo AMD seca u otra enfermedad oftalmológica; pancreatitis; vaculaturas, incluyendo vaculitis, enfermedad de Kawasaki, tromboangitis obliterante, granulomastosis de Wegener y enfermedad de Behcet; esclerodermia; preeclampsia; talasemia; sarcoma de Kaposi; enfermedad de Von Hippel Lindau; y similares. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención pueden ser útiles para reducir el riesgo del progreso de la enfermedad oftalmológica. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención pueden ser útiles en la inhibición de la respuesta al ataque respiratorio inducida por Fe gamma en neutrófilos, y también puede ser útil en la inhibición de la producción de TNF alfa dependiente de Fe gamma. La capacidad de inhibir las respuestas de neutrófilo, monocito y macrófago dependientes del receptor Fe gamma puede dar como resultado una actividad adicional anti-inflamatoria para los compuestos que se emplean en los métodos de la invención. Esta actividad puede ser útil, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como artritis o enfermedad del intestino inflamatorio. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la glomerulonefritis autoinmune y otros ejemplos de glomerulonefritís inducida por la deposición de complejos inmunes en el riñon que activan las respuestas del receptor Fe gamma y que pueden llevar al daño del riñon. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención también pueden ser útiles para inhibir las respuestas de desgranulación inducidas por Fe epsilon. La capacidad de inhibir las respuestas de mastocitos y basófilos dependientes del receptor Fe epsilon puede dar como resultado una actividad anti-inflamatoria adicional para los presentes compuestos más allá de su efecto sobre las células T. La presente invención también proporciona artículos de fabricación que comprenden material de empaque y una composición farmacéutica que está contenida dentro del material de empaque, en donde el material de empaque comprende una etiqueta que indica que la composición farmacéutica puede ser útil para el tratamiento de trastornos, y en donde la composición farmacéutica comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención. De esta manera, en un aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un agente terapéutico y un compuesto de la invención, en donde el compuesto está presente en una concentración efectiva para reducir el derrame vascular asociada con indicaciones o agentes terapéuticos que tiene como efecto secundario el derrame vascular. Por ejemplo, la administración de un compuesto de la invención se puede hacer junto con IL-2, inmunotoxinas, anticuerpos o quimioterapéuticos. En estos casos, la concentración de IL-2, inmunotoxinas, anticuerpos o quimioterapéuticos puede ser determinada por un experto en la técnica de acuerdo con el régimen de tratamiento estándar o, como por ejemplo, se puede determinar por un ensayo animal in vivo. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden IL-2, inmunotoxinas, anticuerpos o quimioterapéuticos y por fo menos un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para inhibir la permeabilidad vascular y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado, (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, saborizantes etc) de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Los compuestos de la invención se pueden formular en composiciones terapéuticas como formas naturales o en sal. La sales no toxicas, farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de base (formadas con carboxilo libre u otros grupos aniónicos) que se pueden derivar de bases inorgánicas como por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férricos y dichas bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2- etilamino-etanol, histídina, procaína y similares dichas sales también se pueden formar como sales de adición de ácido con cualquier grupo catiónico libre y generalmente se formarán con ácidos inorgánicos como por ejemplo, ácido clorhídrico sulfúrico y fosforito o ácidos orgánicos como acido acético, cítrico p-tolueno sulfónico, metanosulfónico, oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales de la invención incluyen sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, fosfórico y similares. Las sales de la invención también incluyen las sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos orgánicos adecuados, como ácido p- toluenosulfónico, ácido acético y similares. Excipientes adicionales que están contemplados para usarlos en la práctica de la presente invención, son aquellos que están disponibles para los expertos en la técnica, por ejemplo, los que se encuentran en la United States Pharmacopeia Vol. XXII y Nacional Formulary Vol. XVII, U:S: Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989), cuyo contenido relevante se incorpora en la presente como referencia. Además los polimorfos de los compuestos de la invención están incluidos en la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, como en forma de tabletas, capsulas, granulos o polvos; en forma sublingual; bucal; parenteral, como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intrasisternal o por técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones estériles inyectables acuosas o no acuosas); en forma intranasal como por aspersión de inhalación; tópicamente como en forma de una crema o linimento; o en forma rectal como en forma de supositorios; en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos se pueden administrar, por ejemplo, en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación extendida se puede lograr con el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o particularmente en el caso de la liberación extendida, con el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también se pueden administrar en forma liposomal. Además de los primates, como los humanos, una variedad de otros mamíferos pueden ser tratados de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, los mamíferos se incluyen, pero no están limitados a vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o murino. Sin embargo, el método también se puede practicar en otras especies, como especies avícolas (como pollos). Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta modalidad ya sean solos o en combinación con IL-2, inmonutoxina, anticuerpo o quimioterapéutico se pueden presentar convencionalmente en una forma de dosis unitaria y también se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia.
Todos los métodos incluyen el paso de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando el ingrediente activo en forma uniforme e intima con un vehículo liquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos y después, si es necesario configurar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objetivo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, tabletas, comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleaginosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones que están destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorante, agentes saborizantes, agentes colorante y agentes conservadores, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinante, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin ningún recubrimiento o se pueden recubrir por técnicas conocidas para la desintegración y la absorción retardadas en el tracto gastrointestinal, y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un matepal de tiempo retardado como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir para formar tabletas terapéuticas osmóticas par ala liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gel suaves, como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetílcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfatidina natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido alcalino con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitán. Por ejemplo, también es útil como solubilizante el polietilenglicol. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes sabopzantes, y uno o más agentes edulcorantes, como sucrosa o sacarina. Las suspensiones oleosas se pueden formar suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en una aceite mineral como parafina liquida. Las suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes como los que remencionaron antes, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral palatable. Estas composiciones se pueden conservar añadiéndoles una antíoxidante como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa con la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o agentes humectantes adecuados y los agentes de suspensión están ejemplificados por los que ya se mencionaron antes. Los excipientes adicionales, por ejemplo los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de una suspensión estéril acuosa u oleaginosa, inyectable. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersante o humectantes adecuados, y agentes de suspensión que hayan sido mencionados antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente, o solvente, o cosolvente, o agente formador de complejos, o agente dispersante, o excipiente parenteralmente aceptables, o una combinación de los mismos, por ejemplo, 1 ,3-butanodiol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, etanol u otros alcoholes, povidonas, varias marcas de agente tensioactivo TWEEN, dodeciisulfato desodo, dexoxicolato de sodio, dimetil acetamida, polisorvatos, poloxameros, ciclo dextrinas, lípidos y excipientes tales como sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio), agentes reguladores de PH (por ejemplo, citrato de sodio, fosfato de sodio) y azucares, (por ejemplo, sacarosa y dextrosa). Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, soluciones de dextrosa, soluciones de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además se emplean convencionalmente agentes fijos estériles, como un solvente o medio de suspensión. Con este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o di glicérídos sintéticos. Además se pueden utilizar ácidos grasos como acido oleico, en la preparación de inyectables. Dependiendo de la condición que será tratada, estas composiciones farmacéuticas se pueden formular y administrar sistemicamente o localmente. Se pueden encontrar técnicas de formulación y de administración en la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.) las rutas adecuadas pueden ser, por ejemplo, la administración oral o transmucosal; así como el, suministro parentereal, incluyendo la administración intramuscular, subcutánea, ¡ntramedular, intratecal, intraventricular, intravenosa, ¡ntraperitoneal o intranasal. Para las aplicaciones oftalmológicas, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a la parte postepor del ojo, intravitralmente o periocularmente. Para la inyección, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como soluciones acuosas, de preferencia en reguladores de PH fisiológicamente compatibles como solución de Hank solución de Ringer o una solución salina con PH fisiológicamente regulado.
Para la administración a los tejidos o a las células se utilizan en la formulación los penetrantes apropiados para la barrera particular que será penetrada. Dichos penetrantes se conocen generalmente en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas, de los compuestos activos en una forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones apropiadas para inyección oleaginosa. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen ácidos grasos como aceite de ajonjolí, esteres e acido graso sintéticos, como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones para la inyección acuosa pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, sorvitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación e soluciones altamente concentradas. Para las aplicaciones oftalmológicas las composiciones farmacéuticas se pueden formular y administrar en forma de gotas para los ojos. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero liquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cacao y polietilenglicoles. Para el uso tópico se emplean cremas, linimentos, geles, soluciones o suspensiones, etc .que contengan los compuestos de la presente invención (para los propósitos de la siguiente invención la aplicación tópica empleara enjuagues bucales y para la garganta) En un aspecto, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente antiínflamatorio, antihístaminas, un agente quimioterapéutico, inmunomodulador, un anticuerpo terapéutico o un inhibidor de proteina sinasa, por ejemplo un inhibidor de tirozina sinasa a un sujeto que tenga necesidad de dicho tratamiento. Aunque no se quiera limitar los agentes quimioterapéuticos incluyen antimetabolitos como metotrexato, agentes de entrelazamiento de ADN, como cisplatina/carboplatina; agentes alquilantes, como cambusilos; inhibidores e topolsomeraza tales como dactinomicina; inhibidores de microtubuleno tales como taxol (paclitaxol), y similares. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen, por ejemplo, un alcaloide vinca, un antibiótico de tipo mitomicina, un antibiótico de tipo bleomicina, antifolato, colquicina , demecolina, etoposida, taxano, un antibiótico antraciclína, doxorubicina, daunorubicina, carbinomicina, epirubicína, idarubicina, mitoxantrona, 4-dimetoxi-daunomicina, 11-desoxidaunorubicin, 13-dexydaunorubicin, adriamicina, 14-benzoato, adriamicin-14-octanoato, adriamicin-14-naphtaleneacetato, amsacrina, carmustina, cyclophosphamida, cytarabina, etoposida, lovastatina, melphalan, topetecan, oxalaplatin, clorambucil, mettrexato, lomustina, tioguanina, asparaginasa, vinblastina, vindesina, tamoxifen, o mecloretamina. Aunque no se quiera limitar, los anticuerpos terapéuticos incluyen anticuerpos que están dirigidos contra la proteína HER2, tales como trastuzumab; anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento o receptores de factor de crecimiento tales como bevacizumab, que actúan sobre el factor de crecimiento endotelial vascular, y, OSI-774, que actúa sobre el factor de crecimiento EPIDÉRMICO; los anticuerpos que actúan sobre receptores de integrina tales como Vitaxin (también conocido como MEDI-522), y similares. Las clases de agentes anticancerígenos adecuados para usarlos en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a: 1 ) alcaloides, incluyendo, inhibidores de microtubulo (ej. Vincristina, Vinblastina y Vindesina, etc.), estabilizadores de microtubulo (ej. Paclitaxel [Taxol], y Docetaxel, etc), e inhibidores de la función de cromatína, incluyendo inhibidores de topoisomeraza, tales como epipodofilotoxinas (ej. Etoposida [VP-16] y Teniposida [VM-26], etc.), y agentes que actúan sobre la topotopoisomerasa I (ej. Camptotecin e isirinotecan [CPT-11], etc.); 2) agentes de unión a ADN covalente [agentes alquilantes], incluyendo, mostazas de nitrógeno (ej. Mecloretamine, clorambucil, cyclophosphamida, Ifosphamida y Busulfan [Myieran], etc.), nitrosoureas (ej. Carmustina, Lomustina, y Semustina etc.), y otros agentes alkilantes (ej. Dacarbazina, Hidroximetilmelamina, Tiotepa, y Mitocicin, etc); 3) Agentes de unión a ADN no covalente [antibióticos antitumorales], incluyendo, inhibidores de acido nucleico (ej. Dactinomiciona [Actinomicina D], etc.), antracyclinas (ej. Daunorubicin [Daunomicina y Cerubidine], Doxorubicina [Adriamicina], y Idarubicin [Idamicina], etc.) antracenodionas (por ejemplo análogos de antraciclina, tales como [Mitoxantrona], etc.), bleomicinas (Blenoxane), etc. Y plicamicina (Mitramicin), etc; 4) antimetabolitos, incluyendo, antifolatos (ej. Metotrexato, Folex y Mexato, etc.), antimetabolitos de purina (ej. 6-Mercaptopurina [6-MP, Purinetol], 6-Tioguanina [6-TG], Azatíoprina, Aciclovir, Ganciclovír, Clorodesoxiadenosina, 2-Clorodesoxiadenosina [CdA], y 2'-Desoxicoformicin [Pentostatin], antagonistas de pirimidina (ej. Fluoropirimidenas [ej. 5-fluoro uracilo (Adrucil), 5-fluorodesoxiuridina (FdUrd) (Floxuridine)] etc.), y citosina arabinosidas (ej. Citosar [ara-C] y Fludarabina, etc.); 5) enzimas, incluyendo, L-asparginaza e hídroxiurea; etc; 6) hormonas, incluyendo glucocorticoides, tales como antiestrogenos (ej. Tamoxifen, etc.), antiandrógenos no esteroidales (ej. Flutamida, etc), e inhibidores de aromatasa (ej. Anastrozol [Arimidex], etc.); 7) compuestos de platino (ej. Cisplatina y Carboplatina, etc.); 8) anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticancerígenos, toxinas y/o radionuclidos, etc.; 9) modificadores de la respuesta biológica por ejemplo interferones [ej.lFN-alpha.eta] e interleucinas [ej.lL-2,etc] etc); 10)inmunoterapia adoptiva; 11 ) factores del crecimiento hematopoyéticos; 12) agentes que inducen la diferenciación de la célula del tumor (por ejemplo, ácido todo-trans-retinóico, etc.); 13) técnicas de terapia genética; 14) técnicas de terapia anti-sentido; 15) vacunas de tumor; 16) terapias dirigidas contra metástasis de tumor (ej. Bautimistat, etc); y 17) inhibidores de angiogénesis. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención también pueden comprender otros compuestos terapéuticamente activos como se define la presente, que normalmente se aplican en el tratamiento de las condiciones patológicas mencionadas anteriormente. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-lg, anticuerpos tales como CAM-3, receptor de anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes bloqueadores de la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp 39 (i.e.,CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40lg y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de la translocación nuclear, de la función NF-kappa B, tales como desoxiespergualina (DSG), inhibidores de la biosíntesis del colesterol como los inhibidores de HMG CoA reductasa (lovastatina y simvastatina), fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs) tales como ibuprofeno e inhibidores de cicloxigenasa tales como rofecoxib, esteroides como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos como azatioprina y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-a como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor TNF soluble, y rapamizina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.
Otros agentes que se puede administrar en combinación con los compuestos de la invención incluyen agentes terapéuticos de proteína como citocinas, agentes inmonumoduladores y anticuerpos. Como se utiliza en la presente el termino "citocinas" comprende quimiocinas, interleucinas, linfocinas, monocinas, factores estimuladores de formación de colonias y proteínas asociadas con el receptor y fragmentos funcionales de los mismos. Como se utiliza en la presente, el termino "fragmento funcional" se refiere a un polipéptido o a un péptido que posee una función o actividad biológica que se identifica a través de un ensayo funcional definido. Las citocinas incluyen el polipéptido II activador de monocito endotelial (EMAP-II), granulocito-macrófago-CSF (GM-CSF), granulocito-CSF (G-CSF), macrophage-CSF (M-CSF), IL-1 ,IL-2,IL3,IL4,IL5,IL6,IL12, and IL-13, interferones y similares que se asocian con una alteración biológica, morfológica o fenotípica particular en una célula o en un mecanismo celular. Cuando se emplean otros agentes terapéuticos en combinación con los compuestos de la presente invención, éstos se pueden utilizar por ejemplo en cantidades como se describen en "The Physician Desk Referente" (PDR) o de otra manera lo determina un experto en la técnica En el tratamiento la prevención de condiciones que comprenden vasculostasis, un nivel de dosis apropiado puede estar generalmente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 500mg por 1 kg del peso corporal del paciente al día, que se puede administrar en una sola dosis o en dosis múltiples. Por ejemplo, el nivel de dosis puede ser de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 250 Mg/kg al día; más estrechamente, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 100mg/kg al día. Un nivel de dosis adecuado puede ser entre de aproximadamente 0.01 y aproximadamente 250mg/kg al día, o entre aproximadamente 0.05 y aproximadamentel OOmg/kg al día, o entre aproximadamente 0.1 aproximadamente 50mg/kg al día, o entre aproximadamente 10. mg/kg por día. Por ejemplo, dentro de esta escala la dosis puede ser de entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 0.5mg/kg al día, o entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 5mg/kg al día o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de tabletas que contienen entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 1 ,000mg del ingrediente activo, por ejemplo aproximadamente 1.0, aproximadamente 5.0, aproximadamente 10.0, aproximadamente 15.0, aproximadamente 20.0, aproximadamente 25.0, aproximadamente 50.0, aproximadamente 75.0, aproximadamente 100.0, aproximadamente 150.0, aproximadamente 200.0, aproximadamente 250.0, aproximadamente 300.0, aproximadamente 400.0, aproximadamente 500.0, aproximadamente 600.0, aproximadamente 750.0, aproximadamente 800.0, aproximadamente 900.0 y aproximadamente 1 ,000.0mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático e la dosis al paciente que será tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, como una vez o dos veces al día. Puede haber un periodo de no administración seguido por otro régimen de administración. De preferencia, la administración del compuesto se asocia cercanamente con el horario de administración de IL2. Por ejemplo, la administración puede ser antes, en forma simultánea o inmediatamente después de la administración de IL2. Sin embargo, deberá entenderse que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de este compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y del huésped al cual se le esta administrando la terapia. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con una cantidad efectiva de un anticuerpo terapéutico (o fragmento terapéutico del mismo), un agente quimioterapéutico o un agente inmunotóxico, para el tratamiento de los tumores. Aunque en la presente solicitud se describe doxorubicin, docetaxel o taxol como ejemplos ilustrativos de agentes quimioterapeuticos, deberá entenderse que la invención incluye la terapia en combinación que incluye un compuesto de la invención, incluyendo, pero no limitado a agentes vasculostáticos, como tirozina, serina o inhibidores de treonina sinasa, por ejemplo inhibidores de la familia Src, y cualquier agente quimioterapéutico o anticuerpo terapéutico.
C. Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las ventajas y las características de la presente invención, pero no pretender limitar el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Métodos generales Todos los experimentos se llevaron a cabo bajo condiciones anhidras (es decir solventes secos) en una atmósfera de argón, excepto donde se advierta, utilizando aparatos secados en horno y empleando técnicas estándar en el manejo de materiales sensibles al aire. Se saturaron las soluciones acuosas de bicarbonato de sodio. (NaHCO) y cloruro de sodio (salmueras) se llevo a cabo una cromatografía e capa delgada (TLC) analítica en placas Merck Kieselgel 60 F254 con visualización por ultravioleta y/o anisaldeido, permanganato de potasio o inmersiones en acido fosfomolibdico.
La cromatografía HPLC de fase inversa se llevo a cabo en un manipulador de líquidos Wilson 215 equipado con aguas SymmetryShield1™ RP18 7µm (40 x 100mm) con cartucho Pep-PaK. La fase móvil consistía en acetonitrilo estándar (ACN) y agua DI, cada uno con 0.1 %TFA añadido. Se llevo a cabo la purificación a una velocidad de flujo de 40mL/min. Espectros RMN: 1H espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 500 MHz los datos se representan de la siguiente manera: cambio químico multiplicidad (s= singlete, d= doblete, t= triplete, q= cuarteto, qn= quinteto, dd= doblete de dobletes, m= multiplote, bs= singlete amplio), constante de acoplamiento (J/Hz) e integración. Las constantes de acoplamiento se tomaron directamente de los espectros y no están corregidas. Espectro de masa de baja resolución se utilizo ionización: por electro-aspersión (ES+). Se cita el Ion progenitor protonado (M+H) o fragmento de masa más alta. El gradiente analítico consistía en 10% ACN enagua subiendo asta 100% ACN durante 5 minutos a menos que se establezca otra cosa.
EJEMPLO 2 N-(2-Dimetilam¡no-etil)-3-(5-nitro-pirimid¡n-2-ilam¡no)-bencensulfonarn5 a £11 Se disolvieron 5-nitro-pirimidin-2-ilamina(1.11 mmol, 1.0 equiv), Pd2(dba)3(0.1 1 1 mmol, 0.1 equiv), Cs2CO3 (3.33 mmol, 3.0 equiv), Xantphos (0.222 mmol, 0.2 equiv), y 3-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-bencensulfonamida (1.67 mmol, 1.5 equiv) en 6mL de dioxano y se purgó el aire utilizando vacío. La mezcla de reacción se coloco bajo una atmósfera de argón y se sometió a reflujo a 100°C durante 18 horas. Se filtró paladio y Cs2CO3 a través de Celíte, y después se extrajo utilizando EtOAc, ?aHCO3 salmuera. La fase orgánica se seco (MgS04) y se concentro bajo una presión reducida. El residuo fue precipitado con EtOAc/Hexanos(1 :5 v/v) para producir el compuesto del titulo como un sólido quemado (216 mg, 22%).
EJEMPLO 3 3-(5-Amino-pirimidtn-2-ilamino)-/V-(2-dimetilamino-etil)- bencensulfonamida (2) El compuesto 1 (0.464 mmol, 1.0 equiv) se disolvió en 6mL de MeOH después se coloco la muestra evacuada de aire bajo una capa de argón; se añadió Pd/C(10%en p.) a la mezcla de reacción y la mezcla evacuada de argón se cubrió después con hidrogeno. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se filtro a través de Celíte para remover el paladio y después se concentro bajo una presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en una columna de 5cm x 40 cm utilizando DCM/MeOH 50:50 como eluyente. El producto puro fue precipitado utilizando MeOH/Et2O(1 :5 v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (43 mg, 28%). MS (ES+): m/z. 337 (M+H)+ LC tiempo de retención: 1.26 min.
EJEMPLO 4 ?/-{2-f3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-fenilam¡no1-.pirimidin-5-il}-2,6- dimetil-benzamida (I) I El compuesto 2 (0.055 mmoles, 2.0 equiv) que se describe en el ejemplo 3, cloruro de 2,6-dimetilbenzoilo (0.030 mmoles, 1.0 equiv) y TEA (0.12 mmoles, 4.0 equiv) se disolvieron en 5 ml de tolueno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 111 °C durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar la temperatura ambiente, la reacción se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo una presión reducida. Se llevó a cabo Prep HPLC utilizando una fase móvil de acetonitrilo y agua 10-50-75 para producir el compuesto del título como un sólido blanco (6.7 mg, 48%). Rf= 0.14 (DCM/MeOH 9:1 ). 1H RMN (DMSO-d6): d 2.08 (bs, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.88 (bs, 3H), 3.32 (frotis bajo agua, 6H), 7.13 (d, =7.7 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.47 (t, =8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, =8.6 Hz, 2H), 7.87 (t, J=8.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H), 8.84 (s, 2H), 10.02 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). MS (ES+):m/z=469 (M+H)+. LC tiempo de retención: 0.02 min.
EJEMPLO 5 (5-Bromo-pirídin-2-il)-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-¡p-metanona (3) A una solución de 2-piperazin-1-il-etanol (1.0 g, 7.7 mmoles) y ácido 5-bromo-pipdina-2-carboxílico (1.0 g, 5.0 mmoles) en DMF seco (0.05-0.2 M) se le añadió HBTU (1.5 moles equiv) y HOBt (1.3 moles equiv) seguido por DIEA (3.0 moles equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4). El filtrado se concentró bajo una presión reducida y se trituró en hexano/Et2O (5:1 v/v) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.0 g, 65%).
EJEMPLO 6 [4-(2-Hidroxi-et¡l)-p¡perazin-1-in-f5-(5-nitro-pirimidin-2-¡lamino)-piri in-2- ill-metanona (4) Una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ílamina (0.85 g, 6.1 mmoles), el compuesto 3 que se describe en el ejemplo 5 (2.5 g, 8.0 mmoles), Pd(OAc)2 (0.4 g, 0.44 mmoles), Xantphos (0.5 g, 0.86 mmoles) y Cs2CO3 (4.0 g, 12 mmoles) se suspendió en 30 ml de dioxano y se sometió a reflujo a 100°C bajo una atmósfera de argón durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5% MeOH/DCM a 15% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.9 g, 40%). MS (ES+): m/z = 374 (M+H)+.
EJEMPLO 7 f5-(5-amino-pir¡midin-2-ilamino)-piridin-2-in-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazi?p?-1- il]-metanona (5) El compuesto 4 (0.7 g, 1.9 mmoles) que se describe en el ejemplo 6, se disolvió en MeOH (0.05-1 ,0 M), se evacuó de aire y se colocó bajo una capa de argón; se añadió Pd/C (10% en peso). La mezcla fue evacuada y después se volvió a llenar con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se filtró a través de celite, se lavó con MeOH y se concentró bajo una presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Se utilizó el compuesto amino crudo en el siguiente paso sin purificación. MS (ES+): m/z = 344 (M+H)+.
EJEMPLO 8 2,6-Dicloro-N-(2-f6-r4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonin-piridi?t?-3- ilamino)-piridimidin-5-il)-benzamida (II) II El compuesto 5 (0.292 mmoles, 1.0 equiv) que se describe en el ejemplo 7, y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (0.437 mmoles, 1.5 equiv) se disolvieron en 8 ml de THF. El TEA (0.584 mmoles, 2.0 equiv) se combinó por medio de una jeringa y se sometió a reflujo a 70°C durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. El solvente se concentró bajo una presión reducida y el residuo fue suspendido en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo una presión reducida. El residuo fue precipitado utilizando MeOH/Hexanos (1 :5 v/v) como un sólido amarillo pálido (89.0 mg, 60%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.42 (m, 4H), 3.51 (q, J=1 1.6 hz, =6.0 hz, 4H), 3.62 (bs, 2H), 7.57 ((m, frotis juntos), 8.32 (dd, J=8.6 hz, J=2.6 Hz, 1 H), 8.84 (s, 2H), 8.88 (d, =2.6 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H), MS (ES+): m/z = 516 (M+H)+. LC tiempo de retención: 1.78 min.
EJEMPLO 9 4-Bromo-?/-(2-pirrolidin-1-il-etil)-bencensulfonamida (6) s ^- H B? Se disolvió cloruro de 4-(bromo-bencensulfonilo (3.36 g, 13.1 mmoles, 1 equiv) en 50 ml DCM y se trató con TEA (9.16 ml, 65.7 mmoles, 5 equiv). A esta solución, mientras se agitaba, se le añadió 2-pirrolidin-1 -il-etilamina (3 g, 26.3 mmoles, 2 equiv). Después de 3 horas, la reacción se vertió en una mezcla de DCM/agua y se lavó una vez. La fase acuosa se extrajo de regreso una vez con DCM fresco. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración seguida por evaporación giratoria produjo el producto deseado. Agujas blancas. (3.92 g, 90%). Rf = 0.35 , 10% MeOH/DCM EJEMPLO 10 4-(5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-? -(2-p¡rrol¡d¡n-1-il-etil)-bencensulfonamp?5da ÍD Una mezcla de 2-amino-5-nitropirimidina (7-14 mmoles, 1 .0 equiv), el compuesto 6 (10.71 mmoles, 1 .5 equiv) que se describe en el ejemplo 9, Pd(OAc)2 (0.357 mmoles, 0.05 equiv), xanfos (0.714 mmoles, 0.1 equiv) y potasio-t-butóxido (14.28 mmoles, 2.0 equiv) se suspendieron en 40 ml de dioxano y se sometió a reflujo a 100°C bajo una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM El filtrado se concentró y el producto crudo se precipitó utilizando EtOAc/Hexanos (1 :5 v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1 .67 g, 60%). MS (ES+): m/z = 393 (M+H)+. LC tiempo de retención: 1 .79 min.
EJEMPLO 11 4-(5-Amino-pir¡midin-2-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1°il°etil)- bencensulfonamida (8) El compuesto 7 que se describe en el ejemplo 10 (4.26 mmoles, 1.0 equiv) disuelto en MeOH (0.05-1.0 M) se evacuó de aire y se colocó bajo una capa de argón; se le añadió Pd/C (10% en peso). La mezcla fue evacuada y después se volvió a llenar con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La filtración a través de Celite con un lavado de MeOH, seguido por la concentración bajo una presión reducida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 7%). Se utilizó el compuesto amino crudo en el siguiente paso sin purificación. MS (ES+=: m/z = 363 (M+H)+. LC tiempo de retención 1.34 min.
EJEMPLO 12 2,6-dicloro-?/-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilsulfamoil)-fenilamino1-pirimid?n-5- il}-benzamida (lll) El compuesto 8 que se describe en el ejemplo 11 (0.276 mmoles, 1.0 equiv) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (0.414 mmoles, 1.5 equiv) se disolvieron en 8 ml de THF. El TEA (0.552 mmoles, 2.0 equiv) se combinó por medio de una jeringa y se sometió a reflujo a 70°C durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. Se removió el solvente bajo presión reducida y el residuo fue suspendido en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ) y se concentro bajo una presión reducida. El residuo se precipitó utilizando MeOH/Et2O (1 :5 v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (26.4 mg, 20%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.71 (bs, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.88 (bs, 2H), 3.38 (m, frotis bajo agua), 7.54 (dd, J=7.3 8.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.71 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.94 (m, =7.2 Hz, 2H), 8.84 (s, 2H), 10.24 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H). LC tiempo de retención: 2.07 min.
EJEMPLO 13 N-metil-4-(5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-? -(2-pirrolidin-1-?l-etil)° vencensulfonamida (9) 5-Nitro-pirimidin-2-ilamino (0.964 mmoles, 1.0 equiv), 4-bromo-N-metil-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-bencensulfonamida (1.45 mmoles, 1.5 equiv), Pd2(dba)3 (0.096 mmoles, 0.1 equiv), Cs2CO3 (2.89 mmoles, 3.0 equiv), y xantpos (0.193 mmoles, 0.2 equiv) se disolvieron en 25 ml de dioxano y se purgó el aire utilizando vacío. La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de argón y se sometió a reflujo a 100°C durante 18 horas. El solvente se filtró a través de Celite para remover el exceso de paladio y Cs2CO3, después se extrajo utilizando EtOAc, (MgS04) ?aHC03, saturado y salmuera. La fase orgánica se secó MeOH y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó utilizando un tapón de sílice (5%-20% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un sólido quemado (41.6 mg, 1 1 %). MS (ES+): m/z = 409 (M+H)+. LC tiempo de retención: 1.95 min.
EJEMPLO 14 4-(5-am¡no-p¡rimidin-2-ilamino)-N-metil-N-(2-pirrolidin°1-il-etil)- bencensulfonamida (10) 10 El compuesto 9 que se describe en el ejemplo 13 (0.099 mmoles, 1.0 equiv) se disolvió en MeOH (0.05-1.0 M) se evacuó de aire y se colocó bajo una capa de argón; se añadió Pd/C (10% en peso). La mezcla se evacuó y después se volvió a llenar con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto filtrado a través de Celite se lavó con MeOH y se concentró bajo una presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido color crema, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación (16 mg, 43%). MS (ES+): m/z = 377 (M+H)+. LC tiempo de retención: 1.5 min.
EJEMPLO 15 2,6-Dicloro-?^(2-pirrolidin-1-il-etil)-sulfamoip-fenilamino)°pirimidin°5-íll)- benzamida (IV) IV El compuesto 10 que se describe en el ejemplo 14 (0.043 mmoles, 1.0 equiv) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (0.064 mmoles, 1.5 equiv) se disolvieron en 8 ml de THF. El TEA (0.086 mmoles, 2.0 equiv) se combinó con una jeringa y se sometió a reflujo a 70°C durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. El solvente se removió bajo una presión reducida y el residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ) y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se sometió a prep HPLC utilizando un gradiente 10-50-75 de acetonitrilo y agua con una velocidad de flujo de 40 ml/mín para producir la sal de TFA del compuesto del título como un aceite amarillo (1.25 mg, 11 % rendimiento). 1H-RMN (DMSO-de: d 1.25 (s, 4H), 1.73 (t, =7.0 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, =7.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, =7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.73 (dd, =8.9 Hz, J=3.0 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=22.4 Hz, =8.9 Hz, 2H), 8.85 (d, 1 H). MS (ES+): m/z = 549 (M+H)+.
LC tiempo de retención: 2.17 min.
EJEMPLO 16 [4-(4-met¡l-p¡perazin-1-sulfonil)-fenil1-(5-nitro-pirimidin-2-il)-amina (11) 11 5-Nitro-pirimidin-2-ilamina (1.78 mmoles, 1.0 equiv), 1-(4-bromo-bencensulfonil)-4-metil-piperazina (2.68 mmoles, 1.5 equiv), PD(OAc)2 Pd(OAc)2 (0.089 mmoles, 0.05eq), Xantphos (0.178 mmoles, 0.1 equiv) y potasio-t-butóxido (3.56 mmoles, 2.0 equiv) se suspendieron en 15 ml de dioxano y se sometió a reflujo a 100°C bajo una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró bajo una presión reducida y se llevó a cabo un tampón de sílice para purificar el material (5% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (758 mg, 95%). MS (ES+): m/z = 379 (M+H)+. LC tiempo de retención: 1.76 min.
EJEMPLO 17 N-[4-(4-metil-piperaz¡na-1-sulfonil)-fen¡p-pirimid¡na-2,5-diam»na (H 2) H r. . I ' "1 A ? . 12 El compuesto 11 que se describe en el ejemplo 16 (2.005 mmoles, 1.0 equiv) disuelto en MeOH (0.05-1.0 M) fue evacuado de aire y se colocó bajo una capa de argón; se añadió Pd/C (10% en p.) a la reacción, se evacuó y después se volvió a llenar con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La filtración a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró bajo una presión reducida, produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (413 mg, 59%). El compuesto amino crudo fue utilizado en el siguiente paso sin purificación. MS (ES+): m/z = 349 (M+H)+. LC tiempo de retención: 1.39 min.
EJEMPLO 18 2,6-Dicloro-?/-(2-r4-(4-metil-piperaz¡na-1-sulfonil)-fen¡laminol-pirimi i*p?-5- il)-benzamida (V) v El compuesto 12 que se describe en el ejemplo 17 (1.186 mmoles, 1.0 equiv) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (1.78 mmoles, 1.5 equiv) se disolvieron en 8 ml de THF. El TEA (2.372 mmoles, 2.0 equiv.) se combinó con una jeringa y se sometió reflujo a 70°C durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. Se removió un solvente bajo una presión reducida, el residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con NaHCO saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ) y se concentró bajo una presión reducida. El residuo fue precipitado con EtOAc/DCM (1 :5 v/v) para producir el compuesto del título como un sólido color crema (4.86 mg, 1 %). 1H RMN (DMSO-de): d 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.86 (s, 4H), 7.54 (dd, J = 9.3 Hz, J = 7.4 Hz), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H), 8.86 (s, 2H), 10.31 (s, 1 H), 10.99 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 520 (M+H)+. LC tiempo de retención: 2.07 min.
EJEMPLO 19 2,6-Dimet¡l-?/-(2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilsulfanoil)-fenilamino1-pii?rimidon-5- il}-benzamida (VI) 5 ° vi El compuesto 8 que se describe en el ejemplo 11 fue diluido con (0.05 g, 0.14 mmoles, 1 equiv) y fue tratado con 4mL DCM y cloruro de DIEA 0 (53 µL, 0.30 mmoles, 2.2 equiv) y (2,6-dimetil-benzoilo (0.023 g, 0.14 mmoles, 1 equiv) y (2,6-dimetil-benzoilo (0.023 g, 0.14 mmoles, 1 equiv). Después de 18 horas, se añadieron 1.0 equivalentes adicionales de cloruro de 2,6-dimetil- benzoilo y 4 ml de tolueno. Después se calentó esto a reflujo durante 2 horas. Después se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se evaporó para 5 quedar un residuo café. La purificación por HPLC produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0.01 g, 15%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.84-1.88 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.97-3 05 (m, 4H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.48 (bs, 1 H), 3.52-3.60 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 0 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.55 (bs, 1 H), 10.22 (s, 1 H) 10.55 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 496 (M+H)+. LC tiempo de retención: 2.06 min.
EJEMPLO 20 2-Cloro-5-metoxi-?/-{2-[4-(2-p¡rrolidin-1-il-etilsulfamoil)-fenilaminoj- pirimidin-5-il}-benzamida (13) 13 Se combinó ácido 2-cloro-5-metoxi-benzoico (0.051 g, 0.27 mmoles, 1 equiv) con 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (CDMT) (0.058 g, 0.329 mmoles, 1.2 equiv) y se diluyó con DCM (4 ml). Esto fue tratado inmediatamente con 4-metil morfolino (60 µL, 0.55 mmoles, 2 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El compuesto 8 que se describe en el ejemplo 11 (0.1 g, 0.27 mmoles, 1 equiv) fue agregado después en una porción. La agitación siguió durante una noche. La reacción se diluyó con cloroformo (50 ml) y se lavo una vez con agua. La fase acuosa se acuosa se volvió a extraer una vez con cloroformo fresco. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración seguida por evaporación giratoria produjo el producto crudo como un aceite amarillo. La cromatografía con gel de sílice (6:1 DCM/MeOH) produjo el producto de amida deseado como un sólido blanco(0.065 g, 44%). MS (ES+): m/z = 532 (M+H)+. LC tiempo de retención: 2.07 min.
EJEMPLO 21 2-cloro-5-hidroxi-N-(2-r4-(2-pirrolidin-1-il-etilsulfamoil)-fenilami*??o1- pirimidin-5-il)-benzamida (Vil) vp El compuesto 13 que se describe en el ejemplo 20 (0.065 g, 0.12 mmoles, 1 equiv) fue diluido con 5 ml DCM y se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo. Después se agregó una solución de 1.0 M de BBr3 en DCM (1 ml, 0.99 mmoles, 8 equiv) en varias porciones dando como resultado una mezcla de reacción obscura. Una vez que estuvo completa la adición, la reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Después la reacción fue templada vertiéndola cuidadosamente sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio seguida por la sonicación durante 3 a 5 minutos. Los sólidos resultantes fueron filtrados. La purificación por HPLC produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0.042 g, 66%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.84-1.88 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 2.9 Hz, 6.96 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H), 9.58 (bs, 1 H), 10.09 (bs, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 519 (M+H)+ LC tiempo de retención: 1.85 min.
EJEMPLO 22 (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (14) 14 Se combinó ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (0.81 g, 4 mmoles, equiv) con 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (CDMT) (0.85 g, 4.8 mmoles, 1.2 equiv) y se diluyó con DCM (20 ml). Esto fue tratado inmediatamente con 4-metil morfolino (0.81 g, 8 mmoles, 2 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió 2-pirrolidin-1-il-etilamina (0.46 g, 4 mmoles, 1 equiv) en una porción. La agitación continuo durante una noche los solventes de reacción fueron removidos y se recogió el residuo en acetato de etilo y se lavó una vez con agua. La fase acuosa fue extraída una vez más con acetato de etilo fresco. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración siguió por evaporación giratoria produciendo el producto como un aceite amarillo, que se solidificó con el reposo y se volvieron sólidos amarillentos (0.5 g, 42%).
EJEMPLO 23 (2-pirrolidon-1-il-etil)-amida de ácido 5-(5-Nitro-pirimidin-2-ilamino)- pirimidina-2-carboxílico (15) 15 En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se combinaron 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (0.2 g, 1.36 mmoles, 1 equiv), el compuesto 14 descrito en el ejemplo 22 (0.61 g, 2.04 mmoles, 1.5 equiv), carbonato de cesio (1.33 g, 4.08 mmoles, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0.157 g, 0.272 mmoles, 0.2 equiv) y tris(dibencílidenacetona)dipaladio (0.124 g, 0.136 mmoles, 0.1 equiv). Los reactivos se lavaron con argón, se diluyeron con dioxano (8 ml) y se equiparon con un condensador de reflujo. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción luego se filtró en caliente y los solventes se evaporaron para proporcionar sólidos oscuros. La cromatografía en gel de sílice (6:1 DCM/MeOH) proporcionó el producto deseado como un polvo amarillo (0.17 g, 33%). Rf= 0.23 (10% MeOH/DCM).
EJEMPLO 24 (2-pirroldin-1-il-etil)-amida (16) de ácido 5-(5-amino-pirimidin-2-ilamñno)- piridina-2-carboxílico 16 El compuesto 15 descrito en el ejemplo 23 (0.17 g, 0.476 mmoles, 1 equiv) se combinó con 10% de paladio sobre carbono (0.14 g) y se lavó con argón. Los reactivos luego se diluyeron con metanol (15 ml) y la atmósfera de reacción se evacuó y se reemplazó con hidrógeno. El balón de hidrógeno se fijó y se permitió agitar la reacción durante 2.5 horas. Luego se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción y los contenidos se filtraron a través de una almohadilla de Celite™. Los solventes se evaporaron para proporcionar el producto crudo. La titulación con heptano seguido por filtración proporcionó la amina deseada como un sólido color beige (0.14 g, 90%). MS (ES+): m/z = 328 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.12 minutos.
EJEMPLO 25 (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida (VIII) del ácido 5-f5-(2,6-dicloro-benzoilapp)ino)- pirimidin-2-ilamino]-piridina-2-carboxílico VIH El compuesto 16 descrito en el ejemplo 24 (0.06 g, 0.183 mmoles, 1.0 equiv) se disolvió en 10 ml THF y se trató con cloruro de 2,6-dicloro-benzoilo (0.046 g, 0.22 mmoles, 1.2 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes luego se removieron y el residuo resultante se cromatografió. La purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título como un sólido beige (0.012 g, 13%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.85-1.89 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 3.01 -3.09 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 5H), 4.20 (bs, 1 H), 7.52-7.56 (m, 1 H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J= 8.6 Hz, J= 2.5 Hz, 1 H), 8.86 (s, 2H), 8.94 (t, 6.0 Hz, 1 H), 8.99 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 9.38 (bs, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 11.0 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 502 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.95 min.
EJEMPLO 26 (2-pirrolidin-1-il-etil)amida (17) de ácido 5[5-(2-cloro-5-metoxi- benzoilamino)-pirimidin-2-ilamino]-piridina-2-carboxílico 17 Se combinó ácido 2-cloro-5-metoxi-benzoico (0.046 g, 0.24 mmoles, 1 equiv) con 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (CDMT) (0.052 g, 0.29 mmoles, 1.2 equiv) y se diluyó con DCM (4 ml). Esto se trató inmediatamente con 4-metil morfolina (53 µl, 0.49 mmoles, 2 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto 16 descrito en el ejemplo 24 (0.08 g, 0.22 mmoles 1 equiv) luego se añadió en una porción. Se añadió 1 ml DMF para mejorar la solubilidad y la agitación continua de la noche a la mañana. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó una vez con agua. La fase acuosa se retroextrajo una vez con acetato de etilo fresco. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración seguida por evaporación giratoria proporcionó el producto como un sólido blanco ligeramente pegajoso (0.1 g, 83%). MS (ES+): m/z = 497 (M+H)+.
Tiempo de retención LC: 1.98 minutos.
EJEMPLO 27 (2-pirrolidin-1-il-etil)-am¡da (IX) del ácido 5-[5-(2-cloro-5-hidrox¡- benzoilamino)-pir¡midin-2-ilaminol-piridina-2-carbox?1ico IX El compuesto 17 descrito en el ejemplo 26 (0.08 g, 0.1612 mmoles, 1 equiv) se diluyó con 10 ml DCM y se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo. Una solución 1.0 M de BBr3 en DCM (1.6 ml, 1.6 mmoles, 8 equiv) se añadió posteriormente en varias porciones, lo que resultó en una mezcla de reacción oscura. Una vez que se completó la adición, se dejó que la reacción llegara a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La reacción luego se templó al verterla cuidadosamente sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido por sonícación durante 3-5 minutos. Se decantó la capa acuosa y la fase orgánica se evaporó hasta un residuo de color marrón. La purificación por HPLC proporcionó el compuesto de título como un sólido blanco (0.04 g, 51 %). 1H RMN (DMSO-de): d 1.84-1.87 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.33 (bs, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 6.91 (dd, J= 8.7 Hz, J= 2.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J= 8.6 Hz, J= 2.5 Hz, 1 H), 8.87 (s, 2H), 8.94 (VJ= 6.2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 9.38 (bs, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 483 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.76 min.
EJEMPLO 28 (5-nitro-pirimidin-2-il)-piridin-3-il-amina (18) 18 En un matraz de fondo redondo seco de 50 ml se combinaron 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (0.63 g, 4.5 mmoles, 1 equiv), 3-bromo-piridina (1.07 g, 6.8 mmoles, 1.5 equiv), carbonato de cesio (4.4 g, 13.5 mmoles, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0.523 g, 9.03 mmoles, 0.2 equiv) y rris(dibencilidenacetona) dipaladio (0.42 g, 0.45 mmoles, 0.1 equiv). Los reactivos se lavaron con argón, se diluyeron con dioxano (15 ml) y se equiparon con un condensador de reflujo. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción luego se filtro en caliente y los solventes se evaporaron para proporcionar sólidos oscuros. La cromatografía en gel de sílice (6:1 DCM/MeOH) proporciona el producto deseado como un polvo amarillo (0.36 g, 37%).
EJEMPLO 29 N-piridin-3-il-p¡rim¡din-2.5-d¡amina (19) 19 El compuesto 18 descrito en el ejemplo 28 (0336 g, 0.476 mmoles, 1 equiv) se combinó con 10% de paladio sobre carbono (0.3 g) y se lavó con argón. Los reactivos luego se diluyeron con metanol (15 ml) y la atmósfera de reacción se evacuó y se reemplazó con hidrógeno. Se fijó el balón de hidrógeno y la reacción se dejó agitar durante 2.5 horas. Luego se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción y los contenidos se mezclaron a través de una almohadilla de Celite™. Los solventes se evaporaron para proporcionar un producto crudo. La trituración con heptano seguido por filtración proporcionó la mina deseada como un sólido blanco (0.28 g, 90%).
EJEMPLO 30 2,6-dicloro-N-f2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-¡n-benzamida (X) X El compuesto 19 descrito en el ejemplo 29(0.077 g, 0.41 mmoles, 1.0 equiv) se disolvió en 10 ml THF, se trató con cloruro de 2,6-dícloro-benzoilo (0.103 g, 0.494 mmoles, 1.2 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego los solventes se removieron y el residuo resultante se cromatografió para generar el compuesto de título como un sólido beige (0.026 g, 18%). 1H RMN (DMSO-de): d 3.73 (bs, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.73-7.76 (m, 1 H), 8.37 (bs, 1 H), 8.49 (d, J- 8.7 Hz, 1 H), 8.88 (s, 2H), 9.20 (bs, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 11.03 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 360 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.84 min.
EJEMPLO 31 2-cloro-5-metoxi-N-f2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-¡p-benzam¡da (20) 20 Se combinó ácido 2-cloro-5-metoxi-benzoico (0.073 g, 0.392 mmoles, 1 equiv) con 2-cloro-4, 6-dimetroxi-1 ,3,5-triazina (CDMT) (0.0828 g, 0.47 mmoles, 1.2 equiv) y diluido con DCM (10 ml). Esto se trató inmediatamente con 4-metil morfolina (0.086 ml, 0.785 mmoles, 2 equiv) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto 19 descrito en el ejemplo 29 (0.073 g, 0.392 mmoles, 1 equiv) se añadió luego en una porción. Después de dos horas, se añadió 1 ml DMF para mejorar la solubilidad. La agitación continuó de la noche a la mañana. Los solventes de reacción se removieron y se captaron los residuos en DCM y se cargaron sobre una columna de gel de sílice. La cromatografía (100% EtOAc) proporcionó el producto deseado como un polvo blanco (0.13 g, 95%).
EJEMPLO 32 Cloro-5-hidroxi-N-f2-(pirid¡n-3-ilam¡no)-pirimidin5-¡n-benzamida (XI) XI El compuesto 20 descrito en el ejemplo 31 (0.092 g, 0.26 mmoles, 1 equiv) se diluyó con 10 ml DCM y se enfrió a 0°C utilizando un baño con hielo. Una solución 1.0 M de BBr3 en DCM (2.0 ml, 2.07 mmoles, 8 equiv) luego se añadió en varias porciones resultando en una mezcla de reacción oscura. Una vez que se logró la adición, se permitió a la reacción alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Luego se templó la reacción al verterla cuidadosamente sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio seguido por sonicación durante 3-5 minutos. La capa acuosa se decantó y la fase orgánica se evaporó a un residuo color marrón.
La purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.03 g, 34%). 1H RMN (DMSO-de): d 3.80 (bs, 1 H), 6.91 (dd, J= 2.9 Hz, J= 8.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.73-7.77 (m, 1 H), 8.36 (bs, 1 H), 8.49 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 8.89 (s, 2H), 9.20 (bs, 1 H), 10.09 (bs, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 343 (M+H)+.
Tiempo de retención: 1.64 min.
EJEMPLO 33 (5-Nitro-p¡rimidin-2-il)-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxy)-fenill-amina (21 ) 21 Se combinaron en un matraz de fondo redondo seco de 100 ml 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (2g, 14.3 mmoles, 1 equiv), 1-[2-(4-bromo-fenoxi)-etilj-pirrolidina (4.45 ml, 21.4 mmoles, 1.5 equiv), carbonato de cesio (14 g, 42.9 mmoles, 3 equiv), 4, 5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (1.65 g, 1.43 mmoles, 0.2 equiv) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (1.3 g, 0.714 mmoles, 0.1 equiv). Los reactivos se lavaron con argón, se diluyeron con dioxano (50 ml) y se equiparon con condensador de reflujo. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el producto nitro deseado como un polvo amarillo (1.5 g, 32%).
EJEMPLO 34 ?/-r4-(2-Pirrolidin-1-¡l-etoxi)-fen¡n-pirimidin-2l5-diamina (22) 22 Una solución metanólica del compuesto 21 descrito en el ejemplo 33 (1.5 g, 6.48 mmoles) se purgó con argón durante varios minutos y luego se trató con 10% de paladio sobre carbono (0.85 g). La atmósfera de reacción se evacuó y se reemplazó con hidrógeno añadido mediante un balón lleno de hidrógeno. Después de 2 horas, el balón de hidrógeno se removió y los solventes de reacción se purgaron con argón. Se añadió Celite al solvente de reacción y la suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de celite. Los solventes se removieron proporcionando la amina deseada como un sólido amarillo (0.36 g, 26%) EJEMPLO 35 ?/,-(2,6-Dicloro-bencil)-N-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenin-pir¡midin°2,5- diamina (XII) XII Se combinó 2-bromometil-1 ,3-dicloro-benceno (0.45 g, 1.87 mmoles, 1.4 equiv) con el compuesto 22 descrito en el ejemplo 34 (0.4 g, 1.34 mmoles, 1 equiv), carbonato de cesio (1.09 g, 3.34 mmoles, 2.5 equiv) y se diluyó con dioxano (25 ml). Esto se calentó a 100°C y se agitó de la noche a la mañana. Los solventes de reacción luego se removieron y los sólidos crudos resultantes se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice. El producto se aisló como aceite amarillo (0.20 g) que luego se diluyó con DCM (10 ml) y se trató con 0.33 ml 4M HCI/éter. Los solventes luego se removieron generando la sal HCl de producto deseado como un sólido amarillo pálido (0.20 g, 33%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.85-1.9 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 3.05- 3.1 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 8H)5 4.27 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.9 (d, J= 9.15 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.65 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 8.05 Hz, 2H), 7.6 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.97 (bs, 1 H), 10.61 (bs, 1 H).
EJEMPLO 36 3-(3-Bromo-fenil)-propan-1-ol (23) -xx Se diluyó ácido 3-(3-bromo-fenil)-propiónico (3.88 g, 16.9 mmoles, 1 equiv) con THF (50 ml) y se enfrió a 0°C. Una solución de LAH 1 M se añadió lentamente para no permitir que la temperatura de reacción interna subiera por encima de 10-15°C. Una vez que se completó la adición de LAH, se dejó a la reacción llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción luego se templó con la adición en secuencia de agua (0.5 ml), 15% naOH (0.5 ml) y agua nuevamente (1.5 ml). Esto luego se filtró y se evaporaron los solventes para proporcionar el producto como un aceite pálido (2.75 g, 98%). R, = 0.42 (30% EtOAc/hexanos).
EJEMPLO 37 1-Bromo-3-(3-bromno-propil)-benceno (24) 24 El alcohol 23 descrito en el ejemplo 36 (4 g, 18.6 mmoles, 1 equiv) se diluyó con THF (100 ml) y se trató con CBr (9.27 g, 27.9 mmoles, 1.5 equiv), trifenil fosfina (7.31 g, 27.9 mmoles, 1.5 equiv) y luego se agitó durante 16 horas. La reacción luego se diluyó con EtOAc (125 ml) y se lavó con salmuera (2 x 75 ml). La fase orgánica se cortó de la fase acuosa, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para proporcionar el bromuro deseado como aceite transparente (4 g, 78%).
EJEMPLO 38 1-[3-(3-Bromo-fenil)-propil1-pirrolidina (25) 25 El bromuro 24 descrito en el ejemplo 37 (1 g, 3.68 mmoles, 1 equiv) se diluyó con dioxano (30 ml), se trató con pirrolidina (0.61 ml, 7.35 mmoles, 2 equiv), carbonato de cesio (2.4 g, 7.35 mmoles, 2 equiv) y se agitó durante 18 horas. La reacción luego se diluyó con agua (125 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se cortó de la fase acuosa, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para proporcionar el producto deseado como un aceite transparente (0.6 g, 61 %).
EJEMPLO 39 (5-Nitro-pirimidin-2-il)-f3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fen¡p-amina (26) 26 Se combinó en un matraz de fondo redondo seco de 50 ml 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (0.35 g, 2.5 mmoles, 1 equiv), el compuesto 25 descrito en el ejemplo 38 (0.8 gm 3 mmoles, 1.2 equiv), carbonato de cesio (2.43 g, 7.5 mmoles, 3 equiv), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil xanteno (0.288 g, 0.5 mmoles, 0.2 equiv) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.228 g, 0.25 mmoles, 0.1 equiv). Los reactivos se lavaron con argón, se diluyeron con dioxano (20 ml) y se equiparon con un condensador de reflujo. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el producto nitro deseado como un polvo amarillo (0.5 g, 61 %).
EJEMPLO 40 N-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fen¡n-pirimidina-2,5-diamina (27) 27 El compuesto 26 descrito en el ejemplo 39 (0.15 g, 0.459 mmoles, 1 equiv) se combinó con 10% de paladio sobre carbono (0.10 g) y se lavó con argón. Luego los reactivos se diluyeron con metanol (25 ml) y la atmósfera de reacción se evacuó y se reemplazó con hidrógeno. El balón de hidrógenos se fijó y se permitió la agitación de la reacción durante 2.5 horas. Luego se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción y los contenidos se filtraron a través de una almohadilla de Celite™. Los solventes se evaporaron para proporcionar el producto crudo. La trituración con heptano seguido por filtración proporcionó la amina deseada como un sólido amarillo (0.10 g, 74%).
EJEMPLO 41 2,6-dicloro-?/-{2-[3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenilamino1-pirimidin-5-il}- benzamida (XIII) XIII La amina 27 descrita en el ejemplo 40 (0.138 g, 0.47 mmoles, 1 equiv) se diluyó con THF (15 ml), se trató con cloruro de 2,6-dicloro-benzoilo (0.116 ml, 0.56 mmoles, 1.2 equiv) y se agitó durante 18 horas. Los solventes de reacción se removieron y los sólidos crudos resultantes se purificaron vía HPLC para general el compuesto del título como un sólido blanco (0.140 g, 64%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.8-1.88 (m, 2H), 1.9-2.05 (m, 4H), 2.61 (t, J= 7.65 Hz, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.1 -3.18 (m, 2H), 3.5-3.59 (m, 2H), 6.81-6.82 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.22 (t, J= 7.85 Hz, 1 H), 7.5-7.53 (m, 1 H), 7.58-7.62 (m, 4H), 8.75 (s, 2H), 9.59 (bs, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H).
EJEMPLO 42 (4-(5-Nitropirimidin-2-¡lam¡no)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)?metanona (28) 28 Se purgó una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (504 mg, 3.3 mmoles), (4-bromo-fenil)(4-metil-piperazin-1-il)metanona (1.1 g, 3.9 mmoles), Cs2C03 (4.6 g, 14.2 mmoles), Xantphos (420 mg, 0.7 mol), Pd2(dba)3 (330 mg, 0.4 mmoles), y tamices moleculares de 3 en dioxano (70 ml) con argón durante 5 minutos, y se calentó a reflujo 18 horas bajo argón. Se removió el dioxano al vacío y la mezcla resultante se dividió entre EtOAc y agua (200 ml cada uno). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 2 veces más con EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatrografía en columna instantánea (0.5 % NH4OH/10% MeOH/89.5% diclorometano) para generar un sólido blancuzco (657 mg, 53%). R, 0.07 (0.5 % NH4OH, 10 % MeOH en CHCI3). 1H RMN (DMSO-de) d 2.19 (s, 3H), 2.31 (bs, 4H), 3.48 (bs, 4H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 9.16 (s, 2H), 11.01 (bs, 1 H) MS (ES+): m/z = 343 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.62 min.
EJEMPLO 43 (4-(5-am¡nipiridin-2-ilamino)fenil)(4-metilperazin-1-il)metanona (29) 29 Se añadió al intermedio 28 descrito en el ejemplo 42 (656 mg, 1.9 mmoles) en THF (30 ml) 10% Pd/C (655 mg, 1.9 mmoles) después del lavado con argón. La sustancia se burbujeó con hidrógeno durante 10 minutos y se agito bajo atmósfera de H2 durante 2 horas. La suspensión se purgó con argón y se filtro a través de celite utilizando metanol para lavar profusamente la torta de filtro. La solución orgánica se concentró al vacío y se captó en tolueno y se concentró nuevamente al vacío para generar un sólido blancuzco (608 mg, cuant). MS (ES+): m/z = 313 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 0.72 minutos.
EJEMPLO 44 2-(5-nitropirimidin-2-ilamino)-?/-(2-pirrolidin-1-il)et¡i)tiazole- carboxamida (30) 30 Se purgó una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (251 mg, 1.8 mmoles) (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido -2-bromo-tiazol-4-carboxílico (540 mg, 1.8 mmoles), Cs2CO3 (2.3 g, 7.1 mmoles), Xantphos (211 mg, 0.4 mmoles), y Pd2(dba)3 (161 mg, 1.2 mmoles) en dioxano (36 ml) con argón durante 5 minutos. La suspensión de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas bajo argón. Se removió el dioxano al vacío y la mezcla cruda resultante se absorbió sobre gel de sílice y se purificó utilizando un sistema de cromatografía instantánea Isco (0% a 30% metanol con 1% NH4OH en DCM) para generar un sólido blanco (270 mg, 42%). K, 0.31 (0.5% NH4OH, 10% MeOH en CHCI3). MS (ES+): m/z = 364 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.74 minutos.
EJEMPLO 45 2-(5-aminipir¡dil-2-ilamino)-?/-(2-pirrolidin-1-il)etil)tiazalo-4-carboxippida Í3U 31 Se añadió al intermedio 30 descrito en el ejemplo 44 (270 mg, 0.4 mmoles) en MeOH (3 ml) y THF (60 ml) 10%Pd/C (270 mg, 0.07 mmoles) después de lavar con argón. La suspensión se burbujeó con hidrógeno durante 10 minutos y luego se agitó bajo atmósfera de H2 durante 2 horas. La suspensión se purgó con argón y se filtró a través de celite utilizando metanol para lavar completamente la torta del filtro. La solución orgánica se concentró al vacío y se captó MeOH y DCM. El producto se precipitó con éter y hexanos para generar un sólido blancuzco (crudo: 192 mg, 79%; después de recristalización: 136.7 mg, 56%). 1H RMN (DMSO-de) d 1.71 (bs, 4H), 2.53 (bs, 4H), 2.61 (bs, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 5.09 (s, 2H)5 7.52 (s, 1 H), 7.70 (bs, 1 H), 8.06 (s, 2H), 11.22 (bs, 1 H). MS (ES+): m/z = 334 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.30 min.
EJEMPLO 46 3-bromo-N-(2-hidroxiet¡l)-N-isopropilbenzamida (32) 32 Se añadió una mezcla de 2-isopropilamino-etanol (1.5 ml, 9.1 mmoles, 70% puro) y TEA (2.5 ml, 18 mmoles) en DCM (40 ml) cloruro de 3-bromo-benzolo (1 ml), 7.6 moles) en una porción individual. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se lavó sucesivamente con 10% NaHCO3 (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío. La recristalización en mezcla de Acetona/EtOAc/Hexanos generó un compuesto del título como un sólido blanco (1.78 g, 82%). R/0.33 (EtOAc). MS (ES+): m/z = 286/288 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.32 minutos.
EJEMPLO 47 3-(5-Nitropirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida (33) 33 Se purgó una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamína (141 mg, 1.0 mmoles), intermediario de bromuro 32 descrito en el ejemplo 46 (301 mg, 1.1. moles), Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmoles), Xantphos (117 mg, 0.2 mmoles), y Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmoles) en dioxano (20 ml) con argón durante 5 minutos y la suspensión se calentó a reflujo durante 16 horas bajo argón. Se removió el dioxano al vacío y la mezcla cruda se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó utilizando un sistema de cromatografía instantánea Isco (0% a 30% metanol con 1 % NH4OH en DCM) para generar un sólido bronceado (142 mg, 41 %). 1H RMN (DMSO-de) d 1.11 (bs, 6H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.56 (bs, 2H), 3.87 (bs, 1 H), 4.76 (bs, 1 H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.78 (bs, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 9.25 (s, 2H), 10.94 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 346 (MH-H)+. Tiempo de retención LC: 2.21 min.
EJEMPLO 48 3-(5-Aminopiridin-2-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida (34) 34 Se añadió al intermediario 33 descrito en el ejemplo 47 (140 mg, 0.4 mmoles) en 1 :1 THF/MeOH (10 ml) 10% Pd/C (143 mg, 0.04 mmoles) después del lavado con argón y la suspensión resultante se burbujeó con hidrógeno durante 10 minutos. Luego se dejó a la mezcla agitarse bajo atmósfera de H2 durante 90 minutos. La suspensión se purgó con argón y se filtró a través de celite utilizando metanol para lavar completamente la torta de filtro. La solución orgánicas se concentró al vacío para generar un sólido bronceado (90 mg, 71 %). MS (ES+): m/z = 316 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.55 minutos.
EJEMPLO 49 Cloruro de 4-bromobenzoilo (35) 35 Se añadió a ácido 4- bromo-benzolo (5 g, 24.9 mmoles) en DCM (40 ml) cloruro de oxalilo (3.4 ml, 39.6 mmoles) seguido por DMF (0.25 ml, 3.2 mmoles). Además de añadir DMF, siguió un burbujeó vigoroso. El burbujeo se detuvo después de alrededor de 45 minutos. La reacción se agitó durante 15 minutos más para 1 hora. La mezcla de reacción se concentró cuidadosamente al vacío para generar un sólido amarillo-café que se utilizó como estaba sin purificación adicional (5.6 g, cuant.).
EJEMPLO 50 4-Bromo-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida (36) 36 Se añadió a una mezcla de intermediario de cloruro ácido 35 descrito en el ejemplo 49 (3.26 g, 14.9 mmoles), y TEA (9.2 ml, 66.2 mmoles en DCM (140 ml, 2-isopropilamino-etanol (2.5 ml, 15.2 mmoles) en una porción individual y se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó utilizando un sistema de cromatografía instantánea Isco (100% EtOAC) para generar un sólido blanco (2.62 g, 62%). Rf 0.29 (0.5 % NH4OH, 10 % MeOH en CHCI3). 1H RMN (DMSO-d6) d 1.07 (bs, 6H), 3.30 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.73 (bs, 1 H), 4.74 (bs, 1 H), 7.30 (dt, J= 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.63 (bd, J= 8.0 Hz, 2H). MS (ES+): m/z = 286/288 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.35 min.
EJEMPLO 51 4-(5-Nitropirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida (37) 37 Se purgó una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (142 mg, 1.0 mmoles), intermediario de bromuro 36 descrito en el ejemplo 50 (285 mg, 1.0 moles), Cs2CO3 (1.4 g, 4.3 mmoles), Xantphos (114 mg, 0.2 mmoles), y Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmoles) en dioxano (20 ml) con argón durante 5 minutos y la suspensión se calentó a reflujo durante 2.5 horas bajo argón. Se removió el dioxano al vacío y la mezcla cruda se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó utilizando un sistema de cromatografía instantánea Isco (0% a 10% metanol con 1 % NH4OH en DCM) para generar un sólido bronceado crudo (357 mg, cuant.). 1H RMN (DMSO-de) d 1.10 (bs, 6H), 3.54 (bs, 2H), 4.74 (bs, 1 H), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 9.26 (s, 2H), 10.99 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 346 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.18 min.
EJEMPLO 52 4-(5-Aminopiridin-2-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida (38) 38 Se añadió al intermediario 37 descrito en el ejemplo 51 (357 mg, 1.0 mmoles) en 1 :1 THF/MeOH (26 ml) 10% Pd/C (360 mg, 0.01 mmoles) después del lavado con argón, y la suspensión resultante se burbujeó con hidrógeno durante 10 minutos. Luego se permitió agitarse la reacción bajo atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión se purgó con argón y se filtró a través de celite utilizando metanol para lavar profusamente la torta de filtro. La solución orgánica se concentró al vacío y se trituró con éter para generar sólido bronceado que se recolectó mediante filtración (252 mg, 78%). MS (ES+): m/z = 316 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.51 minutos.
EJEMPLO 53 Acido 2-cloro-5-metoxibenzoico (39) 39 Se enfrió una solución de 2-cloro-5-metoxi-bromobenceno (5 g, 22.6 mmoles) en THF (55 ml) a -78°C y 2.5 M nBuLi en hexanos (10.8 ml) que se añadió gota a gota al paso de 15 minutos manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -60°C. Cuando la reacción se había enfriado completamente otra vez a -78°C, se frotaron 13 piezas de CO2 (cilindros de 2-4 cm 1 cm) libres de hielo y se añadieron lentamente a la reacción. El baño frío se removió y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente (alrededor de 1.5 horas). La reacción se diluyó con 85 ml EtOAc y 100 ml NaHCO3 (sat.). El pH se ajustó a 10-12 con 30% NaOH. Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó con HCl (conc.) para precipitar el compuesto del título como un sólido blancuzco que se recolectó mediante filtración y se enjuagó con agua fría. Las trazas de solvente se removieron al vacío (2.2 g, 525). 1H RMN (DMSO-de) d 3.33 (s, 3H), 7.10 (dd, J= 8.9, 3.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 8.9 Hz, 1 H). MS (ES+): m/z = 169 (MH-H)+. Tiempo de retención LC: 2.20 min.
EJEMPLO 54 2,6-Dicloro-N-(2-f4-(4-metil-piperaz¡n-1-carbonil)-fenilamino1-pirimedin-5- il)-benzamida (XIV) XIV Se añadió al intermediario 29 descrito en el ejemplo 43 (50 mg, 0.2 mmoles) en THF (25 ml) cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (1.5 ml, 10.7 mmoles) en una porción individual y la reacción se agitó durante 15 minutos en cuyo punto se había formado un sólido. La reacción se agitó durante 18 horas y la mezcla de crudo se purificó mediante HPLC para generar el compuesto del título como un sólido amarillo (14 mg, 15%). H RMN (DMSO-de) d 2.83 (s, 3H), 3.08 (bs, 2H), 3.27 (bs, 2H), 4.23 (bs, 2H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J= 9.0, 7.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.81 (s, 2H), 9.86 (bs, 1 H), 10.05 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H) MS (ES+): m/z = 485/487/489 (M-HH)+. Tiempo de retención LC: 1.89 min.
EJEMPLO 55 2,6-Dimetil-N-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilaminol-pirimidñn-5- il}-benzamida (XV) XV Se convirtió ácido 2,6-dimetilbenzoico (29 mg, 0.19 mmoles) al cloruro ácido correspondiente empleando un procedimiento similar a aquel del intermediario 35 descrito en el ejemplo 49 utilizando DCM (1 ml), cloruro de oxalilo (0.026 ml, 0.3 mmoles), y DMF (alrededor de 20 µL). Cuando se completó la reacción (alrededor de 20 minutos), la solución se concentró cuidadosamente al vacío. Se añadió THF (1 ml) para disolver el cloruro ácido seguido por el intermediario de amina 29 descrito en el ejemplo 43 (52 mg, 0.17 mmoles). La reacción formó un precipitado al paso de 18 horas y se purificó mediante HPLC para generar un sólido amarillo pálido (36 mg, 40%). 1H RMN (DMSO-de) d 2.30 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), 3.08 (bs, 2H), 3.27 (bs, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 4.22 (bs, 2H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.86 (dd, J= 6.9, 1.9 Hz, 2H), 8.84 (s, 2H)3 9.85 (bs, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 446 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.86 min.
EJEMPLO 56 2-Cloro-5-metoxi-N-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)- feni!amino1pirimidin-5-il}-benzamida (40) 40 Se convirtió el intermediario ácido 39 descrito en el ejemplo 53 (74 mg, 0.4 mmoles) al cloruro ácido correspondiente empleando un procedimiento similar a aquel del intermediario 35 descrito en el ejemplo 49, utilizando DCM (3 ml), cloruro de oxalilo (0.053 ml, 0.6 mmoles), y DMF (ca. 0.20 ml). Cuando la reacción se completó (alrededor de 45 min.), la solución se concentró cuidadosamente al vacío. Se añadió THF (3 ml) para disolver el cloruro ácido seguido por el intermediario de amina 29 descrito en el ejemplo 43 (104 mg, 0.3 mmoles). La reacción formó un precipitado inmediato y se dejó agitar durante 18 horas. El sólido se recolectó mediante filtración al vacío, se enjuagó con éter y el solvente residual se removió al vacío para generar un sólido blanco (1 17 mg, 68%). MS (ES+): m/z = 481/483 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.89 minutos.
EJEMPLO 57 2-Cloro-5-hidroxi-N-{2-f4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)- fenilaminolpirimidin-5-il}-benzamida (XVI) XVI A una suspensión de la sal HCl del compuesto 40 descrito en el ejemplo 56 (117 mg, 0.2 mmoles) en DCM (20 ml) se añadió 1.5 ml de 1 M BBr3 en DCM (1.5 mmoles). Después de 1 hora, se añadió 0.138 ml adicionales de BBr3 puro(1.5 mmoles), La reacción se agitó durante 18 horas y se añadió 0.138 ml de BBr3 puro (1.5 mmoles) y se agitó durante otras 24 horas. La reacción se templó con NaHCO3 y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante HPLC para generar un sólido amarillo pálido (13 mg, 10%). 1H RMN (DMSO-de) d 2.83 (s, 3H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.26 (bs, 2H), 3.41- 3.47 (m, 2H), 4.15 (bs, 2H), 6.91 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.82 (s, 2H), 9.78 (bs, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.07 (bs, 1 H), 10.57 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 467/469 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.68 min.
EJEMPLO 58 2-Metil-3-acetoxi-N-{2-f4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino1- pirimidin-5-il)-benzamida (41) 41 El compuesto del título se sintetizó empleando un procedimiento similar al descrito por el compuesto XIV descrito en el ejemplo 54 utilizando acetato de 3-(clorocarbonil)-2-metilfenilo (75 mg, 0.35 mmoles) y el intermediario de amina 29 descrito en el ejemplo 43 (104 mg, 0.33 mmoles) en THF (3 ml). El producto se aisló para generar un sólido blanco (131 mg, 75%). MS (ES+): M/Z = 490 (M+H)+.
Tiempo de retención LC: 1.80 minutos.
EJEMPLO 59 2-Metil-3-hidrox¡-N-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilaminol- pirimidin-5-il}-benzamida (XVII) XVII A una suspensión de la sal HCl del compuesto 41 descrito en el ejemplo 58 (131 mg, 0.27 mmoles) en metanol (1 ml) se añadió 0.5 M de metóxido de sodio en metanol (1 ml, 0.5 mmoles). Se formó un precipitado inmediato y después de 10 minutos se añadió HCl para templar la reacción. La mezcla se purificó mediante HPLC para remover las sales sobrantes y el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo (88 mg, 58%). H RMN (DMSO-de) d 2.18 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.27 (bs, 2H)5 3.40-3.49 (m, 2H), 4.24 (bs, 2H), 6.92 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.84 (s, 2H), 9.65 (bs, 1 H), 9.80 (bs, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 447 (M+H)+.
Tiempo de retención LC: 1.56 min.
EJEMPLO 60 (2-Pirrolidin-1-¡l etil)-amida (42!) del ácido 2-r5-(2-cloro-5-hidroxi benzoi!amino)-pirimidin-2-ilamino1-tiazol-4-carboxílico 42 Empleando un procedimiento similar utilizado para el compuesto 40 descrito en el ejemplo 56 con el intermediario ácido 39 descrito en el ejemplo 53 (74 mg, 0.40 mmoles), cloruro de oxalilo (0.053 ml, 0.62 mmoles), y la amina 31 descrita en el ejemplo 45 (115 mg, 0.35 mmoles), el compuesto del título se aisló después de la purificación con HPLC como un sólido amarillo (89 mg, 41 %). MS (ES+): m/z = 502 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.01 minutos.
EJEMPLO 61 (2-P¡rrolidin-1-il etil)-am¡da (XVIII) del ácido 2-r5-(2-cloro-5-hidroxi- benzo¡lamino)-p¡rimidin-2-ilamino1-tiazol-4-carboxílico XV?II Empleando un procedimiento similar utilizado para el compuesto XVI descrito en el ejemplo 57, utilizando la sal HCl del compuesto 42 descrito en el ejemplo 60 (89 mg, 0.17 mmoles) y una adición individual de BBr3 (0.156 ml, 1.7 mmoles) en 15 ml DCM al paso de 150 min. generó la sal TFA del compuesto del título como un sólido blanco (19.1 mg, 19%). 1H RMN (DMSO-de) d 1.82-1.92 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 3.01- 3.09 (m, 2H), 3.33 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 6.92 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.15 (t, J= 6.1 Hz, 1 H), 8.95 (s, 2H), 9.40 (bs, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 10.71 (s, 1 H), 1 1.83 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 488 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 1.80 min.
EJEMPLO 62 2,6-dicloro-?/-(2-{3[(2-hidrox¡-et¡l)-isopropil-carbamoil-fenilamino}- pirimidin-5-il)-benzamida (XIX) XIX Empleando un procedimiento similar al descrito para el compuesto XIV descrito en el ejemplo 54, utilizando el intermediario de amina 34 descrito en el ejemplo 48 (45 mg, 0.14 mmoles), cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (0.022 ml, 0.16 mmoles), y TEA (0.040 ml, 0.28 mmoles) en THF (2 ml) se generó el compuesto de título como un sólido amarillo pálido (45 mg, 64%). 1H RMN (DMSO-de) d 1.11 (bs, 6H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 6.89 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J= 9.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H), 8.77 (s, 2H), 10.89 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 488/490/492 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.38 min.
EJEMPLO 63 2-Cloro-5-metoxi-?/-(2-(3-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-carbamo¡n-fenila?n?ino}- pirimidin-5-il)-benzamida (43) 43 Empleando un procedimiento similar al utilizando para el compuesto 40 descrito en el ejemplo 56 con el intermediario ácido 39 descrito en el ejemplo 53 (30 mg, 0.16 mmoles), cloruro de oxalilo (0.022 ml, 0.25 mmoles), y el intermediario de amina 34 descrito en el ejemplo 48 (45 mg, 0.14 mmoles) generaron el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7.5 mg, 11 %). MS (ES+): m/z 484/486 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.38 minutos.
EJEMPLO 64 2-cloro-5-hidroxi-?/-(2-{3-[(2-hidroxi-etoxi)-isopropil-carbamoill fenilamino}-pirimidin-5-il)-benzamida (XX) XX Empleando un procedimiento similar al descrito al compuesto XVI utilizando el compuesto 43 descrito en el ejemplo 63 (7.5 mg, 0.015 mmoles) y dos adiciones de BBr3 (14.7 µL, 0.15 mmoles y 29.4 µL, 0.31 ) en 0.5 ml DCM al paso de 2 horas generó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (6 mg, 88%). H RMN (DMSO-de) d 1.11 (bs, 3H), 3.92 (bs, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J= 8.6, 3.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 3.0 Hz, 1 H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.79 (s, 2H), 9.80 (s, 1 H), 10.05 (bs, 1 H), 10.53 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 471/473 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.11 min EJEMPLO 65 2,6-D¡cloro-?/-(2-{4-[(2-hidroxi-etil)-¡sopropil-carbamoill-fenilam¡na}- pirimidin-5-il)-benzamida (XXI) Empleando un procedimiento similar al descrito para el compuesto XIV descrito en el ejemplo 54 utilizando el intermediario de amina 38 descrito en el ejemplo 52 (57 mg, 0.18 mmoles), cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (0.026 ml, 0.18 mmoles), y TEA (0.063 ml, 0.45 mmoles) en THF (1 .5 ml) generó el compuesto de título como un sólido blancuzco (46 mg, 51 %). 1H RMN (DMSO-de) d 1.12 (bs, 6H), 3.51 (bs, 2H), 4.73 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J= 9.1 , 7.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.79 (s, 2H), 9.93 (s, 1 H), 10.91 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 488/490/492 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.34 mín EJEMPLO 66 2-Cloro-5-hidrox¡-A/-(2-hidroxi-et¡l)-isopropil-carbamo¡n-fenilamino}- pirimidin-5-il)-benzamida (XXII) XXI í Empleando un procedimiento similar al utilizando por el compuesto 40 descrito en el ejemplo 56, utilizando el intermediario ácido 39 descrito en el ejemplo 53 (68 mg, 0.36 mmoles), cloruro de oxalilo (49.9 µL, 0.58 mmoles), e intermediario de amina 38 descrito en el ejemplo 52 (11 5 mg, 0.37 mmoles) generaron 2-cloro-5-metoxi-N-(2-{4-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-carbamoil]-fenilamino}-pirimidin-5-il)-benzamida como un sólido amarillo pálido. Un procedimiento similar al empleado para el compuesto XVI descrito en el ejemplo 57, utilizando el sólido crudo y BBr3 (0.345 ml, 3.6 mmoles), en DCM (20 ml) se utilizó para lograr el compuesto del título. La reacción se templó con ?aHCO3 y la capa orgánica se separó y concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC para generar el compuesto de título como un sólido amapllo pálido (15.5 mg, 9%). H RM? (DMSO-de) d 1.12 (bs, 6H), 3.28-3.33 (m, 2H), 6.90 (dd, J= 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.80 (s, 2H), 9.87 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 470/472 (M+H)+. Tiempo de retención LC: 2.07 min.
EJEMPLO 67 4-Bromo-?/-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (44) 44 A ácido 4-bromobenzoico (5 g, 24.8 mmoles) en diclorometano (125 ml) se le añadió cloruro de tionilo (18.15 ml, 248.7 mmoles) seguido por DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 horas hasta que no se observó algún desprendimiento de gas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se tomó en acetato de hexanetilo (200 ml, 3:1 ). La suspensión espesa se filtró a través de un tapón pequeño del gel de sílice y se evaporó. El cloruro crudo se obtuvo como jarabe amarillo, que finalmente se solidifica (4.47 g, 82%). Al cloruro ácido (2.0 g, 9.11 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añadió trietilamina (6.35 ml, 45.55 mmoles) y pirrolidinetilamina (1.15 ml, 9.11 mmoles) a 0°C y se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se templó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (100 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó (MgS0 ), se filtró a través de un tapón de sílice, y los volátiles se removieron bajo presión reducida, para dar un sólido blanco (2.4 g, 89%).
EJEMPLO 68 4-(5-Amino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (45) 45 Una mezcla de 2 amino-5-nitropirimidina (140 mg, 1.0 mmoles), el compuesto 44 descrito en el ejemplo 67 (297 mg, 1.0 mmoles), Pd2(dba)3 (9.0 mg, 0.01 mmoles), Xantphos (12 mg, 0.02 mmoles) y carbonato de cesio (650 mg, 2.0 mmoles) se suspendieron en dioxano (15 ml) y se calentaron a reflujo bajo atmósfera de argón durante 15 horas. El solvente se evaporó y el residuo triturado con cloroformo-agua-solución salina (50 ml, 1 :1 :1 ). La capa de cloroformo se separó, se secó y se evaporó. El residuo (400 mg) se tomó en metanol (50 ml) y se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 120 mg) durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó, usando la mezcla del cloroformo-metanol para dar el compuesto del título (344 mg, cuant) como un sólido amarillo.
EJEMPLO 69 2-Bromo-5-metoxi-?/-{2-r4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)° fenilami?pa1- pirimidin-5-il)-benzamida (46) 46 Al intermediario 45 descrito en el ejemplo 68 (50 mg, 0.15 mmoles) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoílo (45 mg, 0.18 mmoles) en 1 ml de THF en una sola porción y la reacción se agitó durante 2 horas, punto en el cual se añadió éter para completar la precipitación del producto. La reacción se filtró para producir la sal HCl del compuesto del título como un sólido amarillo claro (58 mg, 65%). MS (ES+): m/z = 539/541 (M+H)+.
Tiempo de retención LC: 2.03 minutos.
EJEMPLO 70 2-Bromo-5-hidroxi-?H2 14 (2-pirrolidin-1 -il-etilcarbamoil)-fenilan?i*p?o1- pirimidin-5-il)-benzamida (XXIII) xxpi A una suspensión de la sal HCl del compuesto 46 descrito en el ejemplo 69 (58 mg, 0.1 mmoles) en DCM (2 ml) se le añadió 57 µl de BBr3 (0.6 mmoles). Después de 20 minutos, la reacción se templó con MeOH y agua y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por HPLC para producir la sal TFA del compuesto del título como un sólido grisáceo (23 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.82-1.92 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.9,Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz 1 H), 8.83 (s, 2H), 9.42 (bs, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 525/527 (M+H)+. Tiempo de retención del LC: 1.79 minutos.
EJEMPLO 71 4-r5-(3-Hidroximeti1-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-? -(2-pirrol¡di*p?-1°il° etil -benzamida (XXIV) XXIV Una suspensión del intermediario 45 de amina descrito en el ejemplo 68 (18.4 µl, 0.15 mmoles), alcohol bromobencílico 3 (48.5 mg, 0.15 mmoles), KOtBu (40.6 mg, 0.36 mmoles), Xantphos (23.4 mg, 0.04 mmoles) y Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmoles) en dioxano (3 ml) se purgó con argón durante 5 minutos y se calentó bajo reflujo por 2.5 horas bajo argón. El dioxano se removió in vacuo y la mezcla cruda se purificó por HPLC para producir la sal TFA del compuesto del título como un sólido vidrioso (11.3 mg, 14%). 1H RMN (DMSO-de) d 1.82-1.92 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.02-3.1 1 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 3.63-3.67 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1 H), 8.42 (s, 2H), 8.51 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 9.45 (bs, 1 H), 9.81 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 433 (M+H)+. Tiempo de retención del LC: 1.72 minutos.
EJEMPLO 72 2-Cloro-5-h¡droxi-?/-{2-r4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenilam5no1- pirimidin-5-il)-benzamida (47) 47 Una mezcla del compuesto 45 descrito en el ejemplo 68 (344 mg, 0.95 mmoles), ácido 2-cloro-5-metoxibenzoico (176 mg, 0.95 mmoles) y DIPEA (827 µl, 4.75 mmoles) se disolvieron en DMF (5 ml) y se trataron con HATU (433 mg, 1.14 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo, se trituró con acetato de etilo-agua-solución salina (30 ml, 1 :1 :1 ). La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido café (317 mg, 63%).
EJEMPLO 73 2-Cloro-5-hidroxi-?/-{2 T4 (2-pirrol¡din-1-il-etilcarbamoil)-fenilamáno1° pirimidin-5-i!)-benzamida (XXV) XXV Al compuesto 47 descrito en el ejemplo 72 (27 mg, 0.05 mmoles) en 10 ml de diclorometano se le añadió solución de diclorometano 1 M de tribromuro de boro (0.5 mmoles, 0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió un lote más de tribromuro de boro (0.5 ml de solución 1 M en diclorometano) y la agitación se continuó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se disolvió en DMSO. El producto se separó por HPLC preparatoria para dar el compuesto del título como jarabe café (10 mg, 37%). 1H RMN (MeOH-d4): d 2.03-2.12 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.7 Hz, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.81 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 481 (M+H)+.
EJEMPLO 74 2-Cloro-5-hidroxi-? -{2-r4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenilamnnol- pirimidin-5-il)-benzamida (XXVI) XXVI A la amina 45 descrita en el ejemplo 68 (35 mg, 0.1 mmoles) en 2 ml de DMF se le añadió ácido 2-cloro-4-hidroxibenzoico (19 mg, 0.1 mmoles) y diisopropiletilamina (41 µl, 0.3 mmoles). La mezcla se enfrió en baño de hielo y se añadió HATU (49 mg, 0.13 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo se separó, usando HPLC preparatoria para dar una crema sólida de color (2.0 el mg, 12%). 1 H RMN (MeOH-d4): d 1.27-1.41 (m, 6H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.82-7.9 (m, 4H), 8.80 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 481 (M+H)+.
EJEMPLO 75 3-Hidroxi-2-met¡1 -N- (2-r4-(2-pirrolidin-1 -il-etilcarbamo¡l)-fenilaminol° pirimidin-5-ili-benzamida (XXVII) XXVII A la amina 45 descrita en el ejemplo 68 (50 mg, 0.15 mmoles) en 10 ml de THF se le añadió cloruro de 3-acetoxi-2-metilbenzoílo (21 mg, 0.12 mmoles) y diisopropiletilamina (78 µl, 0.45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguidas por 6 horas de reflujo.
El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 5 moles de metanol anhidro.
La solución del metanol se trató con 1 ml de solución metanólica del 25% de metóxido de sodio durante 15 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en 2 ml de DMSO y se separó, usando HPLC preparatoria para dar una crema sólida de color (29 mg, 34%). 1H RMN (MeOH-d4): d 2.02-2.12 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0 Hz, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.7 Hz, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.13 (t, = 7.7 Hz, 1 H), 8.82 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 461 (M+H)+.
EJEMPLO 76 2,6-Dicloro-N-(2[4(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoi¡)-fenilaminol-pirimidin-5- il)-benzamida (XXVIII) xxvpi A la amina 45 descrita en el ejemplo 68 (32 mg, 0.1 mmoles) en 10 ml de THF se le añadió cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (16 µl, 0.11 mmoles) y diisopropiletilamina (52 µl, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en DMSO y se separó, usando HPLC preparatoria para dar un sólido verde/amarillo (7 mg, 12%). 1H RM? (MeOH-d4): d 2.02-2.12 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7 Hz, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.85-7.92 (m 4H), 8.81 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 499 (M+H)+.
EJEMPLO 77 2,6-Dimeti1 -N- (2-r4-(2-pirrolidin-1 -il-etilcarbamoil) fenilaminal-piriippiidlin- 5-il)-benzamida (XXIX) XXIX A la amina 45 descrita en el ejemplo 68 (35 mg, 0.1 mmoles) en 10 ml de THF se le añadió cloruro de 2,6-dimetilbenzoílo (21 mg, 0.12 mmoles) y diisopropiletilamina (52 µl, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en DMSO y se separó, usando HPLC preparatoria para dar un jarabe café (6 mg, 12%). 1H RMN (MeOH-d4): d 2.01 -2.12 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.44 (t, j 5.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76- 3.85 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.1 Hz, J = 6.6 Hz, 4H), 8.83 (s, 2H).
MS (ES+): m/z = 460 (M+H)+.
EJEMPLO 78 Ester etílico de ácido 2-r4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino1- trifluorometil- pirimidin-5-carboxílico (48) etooc 48 Una mezcla del éster etílico de ácido de 2 amino-4-trifluorometi1 -pirimidin-5-carboxílico (280 mg, 1.2 mmoles), 1 -[2-(4-bromofenoxi)etil]-pirrolidina (640 mg, 2.4 mmoles), carbonato de cesio (1.16 g, mmoles 3.6) y Xantphos (140 mg, 0.24 mmoles), Pd2(dba)3 (1 10 mg, 0.12 mmoles) en 20 ml de dioxano anhidro se desgasificó con argón durante 5 minutos y se calentó bajo reflujo durante la noche bajo argón. Después de enfriar, el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (3.5 x 16 cm), usando 20% de CH3OH en CHCI3 como eluyente para dar un sólido amarillo claro (300 mg, 59%).
EJEMPLO 79 Cloruro de 2-F4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)fenilamina1-4-trif luorometñl - pirimidin-5-carbonilo (49) 49 Una solución del compuesto 48 descrito en el ejemplo 78 (250 mg, 0.59 mmoles) y KOH (330 mg, 5.9 mmoles) en EtOH (20 ml) se calentó bajo reflujo durante 5 horas. El TLC no exhibió algún material de partida. El solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en el agua (5 ml) y s acidificó con HBr acuoso a pH 2 para conseguir el precipitado amarillo. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para dar un sólido amarillo claro (180 mg, 77%). El ácido carboxílico crudo (80 mg, 0.20 mmoles) se disolvieron en cloruro de tionilo 2.0 M en el diclorometano (20 ml, mmoles 40). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo bajo argón durante 4 horas. Los volátiles se removieron al vacío y el producto crudo se secó al alto vacío durante la noche.
EJEMPLO 80 (2-Cloro-5-hidroxi-fenil)-amida de ácido 2-r4-(2-pirrolidin-1-i]-etoxi)- fenilaminol-4-trif luorometil -pirimidin-5-carboxílico (XXX) XXX El cloruro ácido crudo 49 descrito en el ejemplo 79 se disolvió en el tolueno anhidro (10 ml) y se trató con 3 amino-4-clorofenol (140 mg, 1 mmoles) bajo reflujo durante 2 horas bajo argón. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, usando 20% de CH3OH en CHCI3 como eluyente. Las fracciones similares se combinaron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (80 mg, 64%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.69 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 4.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.83 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 522 (M+H)+.
EJEMPLO 81 1 -Bromo-4-(3-bromo-propan-1 -sulfoniQ-benceno (50) 50 A una solución mmoles (4.0 g, 21.2) de 4-bromotiofenol en metanol (50 ml) se le añadió NaOMe (2.28 g, mmoles 42). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta quedar clara. La solución clara se añadió gota a gota a 22 ml de 1 ,3-dibromopropano (42.5 g, mmoles 210) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con 20 ml de diclorometano (CH2CI2) y 50 ml de agua. La fase orgánica combinada se secó (MgS0 ) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. Al producto crudo en 150 ml de CH2CI2 se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (4.9 g, mmoles 20) a 0°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió otro lote de mCPBA (4.9 g, mmoles 20). La agitación se continuó durante 30 minutos a 0°C antes de dejar calentar la mezcla a temperatura ambiente. Se diluyó con CH2CI2 (40 ml) y se lavó dos veces con la solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó (MgS04) y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido descolorido (5.35 g, 76%). Rf = 0.50 (EtOAc/hexanos = 1/1 ).
EJEMPLO 82 1-[3 (4-Bromo-bencensulfonil)-propMl-pirrolidina (51) 51 Al intermediario 50 descrito en el ejemplo 81 (1.0 g, 3.27 mmoles) en 20 ml de 1 ,4-dioxano anhidro se le añadió Cs2C03 (2.13 g, 6.54 mmoles) y pirrolidina (540 µl, 6.54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con la solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y el solvente se evaporó. El producto se secó in vacuo para dar un aceite café 1 (994 mg, 91 %), el cual se usó sin la purificación adicional. 1H RMN (DMSO-de): d 1.62 (m, 4H), 1.65-1.70 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1 H). MS (ES+): m/z = 333 (M+H)+.
EJEMPLO 83 ?/-T4 (3-Pirrolidin-1 -il-propan-1 -sulfoniD-feniH -pirimidin-2,5-diamina (52) 52 A una solución de 2-amino-5-nitropirimidina (350 mg, 2.5 mmoles) en 20 ml de 1 ,4-dioxano anhidro se le añadió el intermediario 51 descrito en el ejemplo 82 (1.25 g, 3.76 mmoles) en 5 ml de 1 ,4-dioxano anhidro, Xantphos, (289 mg, 0.5 mmoles), Pd2(dba)3 (229 mg, 0.25 mmoles) y Cs2C03 (1.63 g, 5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 5 horas bajo argón. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y CH2CI2 (5 ml por cada uno) y luego se filtró. El filtrado se lavó con solución salina. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se removió. El residuo se disolvió en metanol y acetato de etilo (2 ml por cada uno) y se diluyó con 20 ml de hexano. El sólido amarillo-café precipitado se aisló con la filtración y se secó in vacuo (800 mg). El producto crudo se hidrogenó en 20 ml de metanol, usando Pd/C (10%, 500 mg) durante 2 horas. El catalizador de paladio se separó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se secó in vacuo para producir el compuesto del título (550 mg, 73%), el cual se usó sin la purificación adicional. 1H RMN (DMSO-de): d 1.60-1.68 (m, 6H) 3 2.32 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 5.02 (bs, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2H), 9.68 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 362 (M+H)+.
EJEMPLO 84 3-Ciano-N-{2-r4-(3-pirrolidin-1-il-propan-1-sulfonil)-fenilamino1-pirt*pp?idin- 5-il)-benzamida (XXXI) XXXI A una solución del intermediario 52 descrito en el ejemplo 83 (60 mg, 0.166 mmoles) y ácido 3-cianobenzoico (49 mg, 0.332 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo se le añadió etilencarbodiimida (EDC) (64 mg, 0.332 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se removió. El residuo se disolvió en 20 ml de CH CI2 y se lavó con la solución saturada acuosa NaHC03 (20 ml). La fase acuosa se extrajo con CH CI2 (50 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y el solvente se removió. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 60%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.83 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.0 Hz, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.1 1 (ddd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.28 (ddd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 1.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.92 (s, 2H), 10.33 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 491 (M+H)+.
EJEMPLO 85 2-Cloro-5-metoxi-?/-{2-r4-(3-pirrolidin-1-il-propan-1-sulfonSI)-fenilam?nno1° p¡rimidin-5-il)-benzamida (53) 53 A una solución del intermediario 52 descrito en el ejemplo 83 (108 mg, 0.3 mmoles) y ácido 2-cloro-5-metoxibenzoico (112 mg, 0.6 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo se le añadió EDC (115 mg, 0.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente se removió. El residuo se disolvió en 20 ml de CH2CI2 y se lavó con la solución saturada acuosa NaHC03 (20 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2S0 ) y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo (50 mg, 26%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.82 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.1 1 (dd, J = 8.9 Hz, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) 3 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, j 9.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.89 (s, 2H), 10.33 (s, 1 H), 10.69 (S, 1 H). MS (ES+): m/z = 531 (M+H)+.
EJEMPLO 86 2-Cloro-5-hidroxi-N-(2-r4-(3-pirrolidin-1-il-propan-1-sulfonil)-fenilar?p?i?no1° pirimidin-5-il)-benzamida (XXXII) xxxp A una solución del compuesto 53 descrito en el ejemplo 85 (42 mg, 0.065 mmoles) en 3 ml de CH2CI2 anhidro se le añadió BBr3 (31 µl, 0.33 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en tiosulfato de sodio acuoso saturado. El producto se extrajo con 20 ml de CH2Cl2/metanol (90:10). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ), y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (29 mg, 71%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.82 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.7 Hz, j 2.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 10.09 (s, OH), 10.32 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 516 (M+H)+.
EJEMPLO 87 3-Hidroxi-2-metil-N-{2-r4-(sulfonil-3-pirrolidin-1-il-propan-1-)-fenila*tii*p?o1- pirimidm-5-il)-benzamida (XXXIII) xxxm A una solución del intermediario 52 descrito en el ejemplo 83 (47 mg, 0.13 mmoles) en 5 ml de THF anhidro se le añadió una solución de cloruro de 3 acetoxi-2-metilbenzoílo (33.2 mg, de 0.156 mmoles) en 5 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y el solvente se removió. El residuo en 5 ml de metanol se extrajo con 25% p/p de NaOMe en metanol (250 mg, 1.16 mmoles) durante 2 horas. La mezcla de reacción se templó con la solución salina (10 ml) y el producto crudo se extrajo con CH2CI2 (50 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgS0 ) y el solvente se removió. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo (20 mg, 25%). 1H RMN (DMSO-de): d 1.82 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.12 (t, = 7.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H), 9.66 (s, OH), 10.29 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 496 (M+H)+.
EJEMPLO 88 2,6-Dicloro-? -|2-r4-(3-pirrolidin-1-il-propan-1-sulfonil)-fenñlami???o1- p¡r¡midin-5-il}-benzamida (XXXIV) xxxrv A una solución de 2,6-diclorobenzoilcloruro (46 mg, 0.22 mmoles) en 2 ml de THF anhidro se le añadió gota a gota a una solución del intermediario 52 descrito en el ejemplo 83 (65 mg, 0.18 mmoles) en 3 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El solvente se removió y el producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo (14 mg, 12%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.82 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.7 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H), 10.38 (s, 1 H), 11.02 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 534 (M+H)+.
EJEMPLO 89 2-Cloro-4-hidroxi-N^2-r4-(3-pirrol¡din-1-il-propan-1-sulfonil)-fenilanr??ino1- pirimidin-5-il)-benzamida (XXXV) xxxv A una solución de ácido de 4 benciloxi-2-cloro-benzoico (58 mg, de 0.22 mmoles) en 2 ml de CH2CI2 anhidro se le añadió CDMT (44 mg, 0.25 mmoles) y NMM (66 µl, 0.6 mmoles). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el intermediario 52 descrito en el ejemplo 83 (72 mg, 0.2 mmoles) se añadió y la agitación se continuó durante 16 horas. El solvente se removió y el producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa. El precursor purificado se disolvió en 1 ml de CH2CI2 anhidro y se trató con BBr3 (15.1 µl, 0.16 mmoles) durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de CH2CI2 y se lavó dos veces con la solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 4%). 1H RMN (MeOH-d4): d 2.02 (m, 2H), 2.1 1 -2.18 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 4H) 5 3.66 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 516 (M+H)+.
EJEMPLO 90 3-Hidroxi-/V-f2-f4-(3-pirrolidin-1-il-propan-1-sulfonil)-fenilamino1- pirimidin-5-il)-benzamida (XXXVI) XXXVI A una solución del ácido 3-hidroxibenzoico (28 mg, 0.2 mmoles) en 2 ml de CH2CI2 anhidro se le añadió CDMT (39 mg, 0.22 mmoles) y N-metilmorfolina (44 µl, 0.4 mmoles). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el intermediario 52 descrito en el ejemplo 83 (65 mg, 0.18 mmoles) se añadió en CH2CI2 y DMF (1 ml por cada uno) y la agitación se continuó durante 16 horas. El solvente se removió y el producto crudo se purificó por el TLC preparatorio, usando CHCl3/MeOH/NH4OH (90:10:1 ) como la fase móvil para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo (8 mg, 9%). 1H RMN (MeOH-d4): d 1.81 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (bs, 1 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 482 (M+H)+.
EJEMPLO 91 2,5-Dicloro-?/-{2-r4-(3-pirrolidin-1-il-propan-1-sulfonilHenilamino1- pirimidin-5-il)-benzamida (XXXVII) XXXVÜ Una solución del 2,5-diclorobenzoilcloruro (48 mg, de 0.23 mmoles) en 2 ml de THF anhidro se añadió gota a gota a una solución del intermediario 52 descrito en el ejemplo 83 (65 mg, 0.18 mmoles) en 3 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo argón. El solvente se removió y el producto crudo se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo (12 mg, 1 1 %). 1H RMN (MeOH-d4): d 2.02 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 3.31 -3.37 (m, 4H) 3 3.66 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.68 (bs, 1 H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 534 (M+H)+.
EJEMPLO 92 ?/?-(4-(2-( Pirrolidin-1-il)etoxi)fenil) pirimidin-2, 5-diamina (54) 54 A una solución de 2-amino-5-nitropirimidina (0.54 g, 4 mmoles) en dioxano anhidro 1.4 (20 ml) se le añadió 1 -[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina (1.62 g, 6 mmoles), Cs2C03 (5.2 g, 16 mmoles), Pd2(dba)3 (0.36 g, 0.4 mmoles) y Xantphos (0.7 g, 1.2 mmoles). La suspensión se calentó bajo reflujo durante 2 horas bajo argón. El sólido se filtró, se templó y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con solución salina (1 x 100 ml) y el acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S0 ) y se concentró hasta que 10 ml siguen siendo solución antes de añadir hexano (100 ml). La mezcla se sónico durante 2 minutos. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con hexano. El material crudo se purificó más a fondo por columna instantánea (CH2CI2:MeOH:NH3.H20 = 100:10:1 ). El sólido amarillo obtenido se disolvió en MeOH (200 ml) y se sometió a burbujeo con Ar durante 2 minutos. Antes de añadir 10% de PD-C. La mezcla se hidrogenó durante 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se filtró, se templó y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo. El producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (0.48 g, 40%).
EJEMPLO 93 N-(2-(4-(etoxi-2-(Pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-cloro°5- hidroxibenzamida (XXXVIII) XXXV?Il A una solución del ácido de 2-cloro-5-metoxibenzoico (97 mg, 0.52 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml) se le añadió 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 , 3,5-triazina (CDMT, 92 mg, 0.52 mmoles) y 4-metilmofolina (NMM, 0.2 ml, 1.73 mmoles). La mezcla se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente, seguido por la adición del compuesto 54 descrito en el ejemplo 92 (130 mg, 0.43 mmoles). La mezcla se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. El NaHC03 saturado (20 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La fase orgánica se separó y el acuoso se extrajo con CH CI2 (3 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S04). Se removió el solvente in vacuo y se añadieron el residuo se disolvió en CH2CI2 anhidro (10 ml) y 1.0 M BBr3 en CH2CI (3.5 ml, 3.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El NaHC03 saturado (20 ml) se añadió y se sónico. El producto se precipitó y se recolectó por filtración, se lavó con H20 y CH2CI2, para producir el producto final (95 mg, 45%) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 1.88-191 (m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 3.08- 3.11 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 4H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8J3 (s, 2H), 9.52 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 1 1.16 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 454 (M+H)+.
EJEMPLO 94 N^2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2.6-dimet?l° benzamida (XXXIX) XXXIX A una solución del compuesto 54 descrito en el ejemplo 92 (109 mg, 0.36 mmoles) en PhMe anhidro (6 ml) se le añadió cloruro de 2,6-dímetilbenzoílo (74 mg, 0.44 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Se añadieron el NaHC03 saturado (30 ml) y el CH2CI2 (30 ml). La fase orgánica se separó y el acuoso se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml).
La solución orgánica combinada se secó (Na2S04). El producto se purificó por HPLC preparatoria; las fracciones que contenían los productos se combinaron. Se añadieron EtOAc (20 ml) y NaHC03 saturados (20 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S0 ) para producir el producto final (33 mg, 16%) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 1.88-191 (m, 2H), 1.98-2.03 (en, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 4H), 4.30 (t, = 4.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6, 1 H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.52 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 10.57 (Br, 1 H). MS (ES+): m/z = 433 (M+H)+.
EJEMPLO 95 ?/-<2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirim¡din-5-il)-2-cloro-6- metilbencensulfonilamida (XL) El producto de título se preparó por un método análogo al descrito para el compuesto XXXIX descrito en el ejemplo 94, excepto que el cloruro de 2-cloro-6-metilbencensulfonilo (81.2 mg, 0.36 mmoles) y el compuesto 54 descrito en el ejemplo 92 (90 mg, 0.3 mmoles) se usaron para producir la sal HCl del producto final (25 mg, 13%) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 1.87-190 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.51 -3.56 (m, 4H), 4.29 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.2, 1 H), 7.56 (d, J = 9.2, 2H), 8.07 (s, 2H), 9.58 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 10.88 (Br, 1 H). MS (ES+): m/z = 490 (M+H)+.
EJEMPLO 96 3-((2-(4-2-(Pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-ilamino)metii)-4- clorofenol (XLI) XI ? A una solución del compuesto 54 descrito en el ejemplo 92 (46 mg, 0.15 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (10 ml) se le añadió Cs2C03 (100 mg, 0.31 mmoles), bromuro de 2-cloro-5-metoxibencilo (37 mg, 0.15 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 18 horas. El sólido se separó por filtración. El producto se purificó por HPLC preparatoria; las fracciones que contenían los productos se combinaron. Se añadieron EtOAc (20 ml) y NaHC03 saturados (20 ml) y se separó la fase orgánica. El acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S0 ). La solución orgánica combinada se secó (Na2S0 ). El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en CH2CI2 anhidro (10 ml) y 1.0 M BBr3 en CH2CI2 (3.5 ml, 3.5 mmoles) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El NaHC03 saturado (20 ml) se añadió y se sónico. La fase orgánica se separó y el acuoso se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S04) para producir el producto final (16 mg, 21 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 1.87-190 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 4H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 2H), 8.97 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 440 (M+H)+.
EJEMPLO 97 1-[2 (3-Bromo-fenoxi)-etip-pirroiidina (55) •^" rr r\ Se combinaron 3-Bromofenol (5.34 g, 30.9 mmoles) y clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (5.24 g, 30.9 mmoles) y se diluyeron con DMF (100 ml). Se añadió luego carbonato de potasio (34 g, 247 mmoles) y se dejó agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se vertió luego sobre el agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó formando un aceite incoloro. El producto crudo se cromatografió luego para remover cualquier bromuro no hecho reaccionar. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron formando un aceite amarillento claro (3.6g, 43%).
EJEMPLO 98 ?/2-(3-(2-Pirrolidin-1-¡l)etoxi)fenil)piriinidin-2,5-diarnina (56) 5(¡ A una solución de 2-amino-5-nitropirimidina (200 mg, 1.4 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (20 ml) se le añadió el compuesto 55 descrito en el ejemplo 97 (380 mg, 1.4 mmoles), Cs2CO3 (1.82 g, 5.6 mmoles), Pd2(dba)3 (128 mg, 0.14 mmoles) y Xantphos (243 mg, 0.42 mmoles). La suspensión se calentó bajo reflujo durante 2 horas bajo Ar. El sólido se filtró, se templó y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con solución salina (1 x 100 ml) y el acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró hasta que 10 ml siguen siendo solución antes de añadir hexano (100 ml). La mezcla se sónico durante 2 minutos. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con hexano. El material crudo se purificó más a fondo por columna instantánea (Si02/CH2CI2, luego CH2CI2:MeOH:NH3.H20 = 100:10:1 ). El sólido amarillo obtenido se disolvió en MeOH (200 ml) y se sometió a burbujeo con Ar durante 2 minutos antes de añadir 10% de PD-C. La mezcla se hidrogenó durante 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se filtró, se templó y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo. El producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (350 mg, 83%).
EJEMPLO 99 ?/-(2-(3-(2-(Pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-cloro°5- hidroxibenzamida (XLII) X H El compuesto del título se preparó por un método análogo al del compuesto XXXIX descrito en el ejemplo 94, excepto que se usa el compuesto 56 descrito en el ejemplo 98 (174 mg, 0.58 mmoles) para dar el compuesto del título (80 mg, 68%) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 1.88-191 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 4H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.9 1 H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2H), 9.71 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
MS (ES+): m/z = 455 (M+H)+.
EJEMPLO 100 ?/-(2-(3-(2-Pirrol¡din-1-¡l)etoxi)fenilamino)pirímidin-5-il)-2.6° dimetilbenzamida (XLIII) XLI? El producto de título se preparó por un método análogo al descrito para el compuesto XXXIX descrito en el ejemplo 94, excepto que se usa el compuesto 56 descrito en el ejemplo 98 (132 mg, 0.44 mmoles) para dar el compuesto del título (16 mg, 8%) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 1.88-191 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 4H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 8.3, Hz, = 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.1 , 1 H), 7.25 (t, J = 7.6, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 2.2, 1 H), 8.81 (s, 2H), 9.71 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 10.80 (Br, 1 H). MS (ES+): m/z = 433 (M+H)+.
EJEMPLO 101 ?/-(2-(3-(2-(P¡rrolidin-1-¡l)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-in)-2.6- diclorobenzamida (XLIV) X GV El producto de título se preparó por un método análogo al del compuesto XXXIX descrito en el ejemplo 94, excepto que se usó el compuesto 56 descrito en el ejemplo 98 (126 mg, 0.42 mmoles) y cloruro del 2,6-diclorobenzoílo para dar el compuesto del título (30 mg, 14%) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 1.88-191 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 3.08- 3.13 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 4H), 4.33 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.0, Hz, = 2.4 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.1 , 1 H), 7.32 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.5, 1 H), 7.58 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.77 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H), 10.68 (Br, 1 H). MS (ES+): m/z = 474 (M+H)+.
EJEMPLO 102 3-(2-(3-(2-Pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)amino)-4-clorofenol ÍXLV) XLV A una solución del compuesto 56 descrita en el ejemplo 98 (100 mg, 0.33 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (30 ml) se le añadió 2 bromo-1-cloro-4-metoxibenceno (82 mg, 0.36 mmoles), Cs C03 (436 mg, 1.33 mmoles), Pd2(dba)3 (31 mg, 0.03 mmoles) y Xantphos (58 mg, 0.10 mmoles). La suspensión se calentó bajo reflujo durante 4 horas bajo Ar. El sólido se filtró, se templó y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con solución salina (1 x 100 ml) y el acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S0 ) y se concentró hasta que 10 ml siguen siendo solución antes de añadir hexano (100 ml). La mezcla se sónico durante 2 minutos. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con hexano. El solvente se removió in vacuo y el material crudo se purificó más a fondo por columna instantánea (Si02/CH2Cl2, luego CH2Cl2:MeOH:NH3.H20 = 100:10:1 ). El sólido amarillo obtenido se disolvió en CH2CI2 anhidro (10 ml). Se añadió el BBr3 1.0 M en CH2CI2 (1.0 ml, 1.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El NaHC03 saturado (20 ml) se añadió y se sónico. La fase orgánica se separó y el acuoso se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S0 ). El solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó, usando HPLC. Las fracciones del HPLC que contenían el producto se combinaron y se neutralizaron con NaHC03 saturado (50 ml). La base libre se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2S04). El solvente se removió in vacuo. Se disolvió la base libre en MeOH (2 ml) y se añadió la solución de HCl 2.0 M (0.2 ml, 0.4 rnmoles) en Et20. La solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de remover el solvente. Se disolvió el residuo en MeOH (1 ml) y se añadió Et20 anhidro (20 ml). El sólido se recolectó centrifugando y la sal HCl del compuesto del título (28 mg, 18%) se produjo como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.88-191 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 4H), 4.31 (t, = 4.8 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 7.9 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.13 (ó, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.21 (t, = 8.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 2H), 9.65 (s, 1 H). MS (ES+): m/z = 426 (M+H)+.
EJEMPLO 103 4-(4-(5-aminopirimidin-2-ilamino)fenilsulfonil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (57) 57 A una solución de 2-amino-5-nitropirimidina (200 mg, 1.4 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (20 ml) se le añadió 4-(4-bromofenilsulfonil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (404 mg, 1.0 mmoles), Cs2C03 (1.30 g, 4.0 mmoles), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.10 mmoles) y Xantphos (173 mg, 0.30 mmoles). La suspensión se calentó bajo reflujo durante 2 horas bajo Ar. El sólido se filtró, se templó y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con solución salina (1 x 100 ml) y el acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2S0 ) y se concentró hasta que 10 ml siguen siendo solución antes de añadir hexano (100 ml). La mezcla se sónico durante 2 minutos. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con hexano. El material crudo se purificó más a fondo por columna instantánea (Si02/CH2CI2, luego CH2CI2:MeOH:NH3.H20 = 100: 10 : 1 ). El sólido amarillo obtenido se disolvió en MeOH (200 ml) y se sometió a burbujeo con Ar durante 2 minutos antes de añadir Ni Ranney. La mezcla se hidrogenó durante 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y se lavó con MeOH. El filtrado fue concentrado al vacío. El producto deseado se obtuvo como un sólido amapllo.
EJEMPLO 104 ?/-(2-(4-(P¡peridin-4-¡lsulfonil)fenilamina)pirim¡din-5-il)-3- hidroxibenzamida (XLVI) XLVI Para una solución en ácido 3-metoxibenzoico (183 mg, 1.20 mmol) en CH2CI2 (20 mL) anhidro se agregó 2-cloro-4,6-diimetoxi-1 ,3,5-triazina (CDMT, 211 mg, 1.20 mmol), y 4-metilmofolina (NMM, 0.44 mL, 4.0 mmol). La mezcla se revolvió durante 0.5 h a temperatura ambiente y se le agregó el compuesto 57 descrito en el ejemplo 103 (1.0 mmol). La mezcla se mezcló en la noche a temperatura ambiente. El NaHCO3 (40 mL) saturado se agregó y la mezcla se revolvió por 5 min. La capa orgánica se separó y el agua se extrajo con CH2CI2(3 x 20 mL). La solución orgánica combinada se secó (Na2SO ). El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mL) anhidro y se agregó el BBr3 1.0 M en CH2CI2 (3.0 mL, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 4 horas a temperatura ambiente. El NaHCO3 (20 mL) saturado se agregó y se sónico. La capa orgánica se separó y el agua se extrajo con CH2CI2(3 x 20 mL). La solución orgánica combinada (Na2SO ) se secó. El solvente se removió al vacío. El producto crudo fue purificado al usar HPLC. Las fracciones HPLC que contienen el producto se combinaron y neutralizaron con NaHCO3 (50 mL) saturado. La base libre se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada (Na2S04) se secó. El solvente se removió al vacío. La base libre se disolvió en MeOH (2 mL) y 2.0 M de solución de HCl (0.5 mL, 1.0 mmol) en Et20 se agregó. La solución se mezcló durante 5 min a temperatura ambiente antes de remover el solvente. Los residuos se disolvieron en MeOH (1 mL) y se agregó Et20 (20 mL) anhidro. El sólido se recolectó al centrifugar y la sal de HCl del compuesto base (70 mg, 14%) se obtuvo como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6):d 1.64-173 (m,2H), 2.20 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 4H), 7.01 (dd, J=8.0 Hz, =2.4 Hz, 1 H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.42 (d,J=7J Hz, 1 H), 7.73 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.40-8.44 (m, 1 H), 8.93 (s, 2H), 9.84 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H). MS (ES+): m/z= 454 (M+H)+.
EJEMPLO 105 Procedimiento general para la reducción de compuestos nitro (método A) Una solución de compuesto nitro (1.0 mol equiv) en MeOH (0.05- 1.0 M) puede ser lavado con argón y después agregarse Pd/C (10% en peso). La mezcla puede ser evacuada y después rellenada con hidrógeno y mezclada a temperatura ambiente de 2 a 4 horas. La mezcla de reacciones heterogénea puede ser filtrada a través de una almohadilla de Celíte lavada con MeOH y concentrado al vacio para suministrar el compuesto de amino correspondiente. El compuesto de amino crudo puede utilizarse en el siguiente paso sin purificación.
EJEMPLO 106 Procedimiento general para la formación de enlace de amida (método B) Para una solución de un compuesto de amino (1.0 mol equiv) y un ácido carboxílico (1.2 mol equiv) en DMF (0.05-0.5 M) seco puede agregarse HBTU (1.5 mol equiv) y HOBt (1.3 mol equiv) seguido por DIPEA (3.0 mol equiv). La mezcla de reacción puede mezclarse a temperatura ambiente durante 16 h y después diluirla con EtOAc. La capa orgánica puede lavarse con agua, salmuera, secarse sobre MgSO y filtrarse. El filtrado puede estar concentrado al vacío y el producto crudo purificado como se describe abajo.
EJEMPLO 107 Procedimiento general para la desprotección del precursoír de mitoxi con BBr3 (método C) Una solución de suspensión de precursor de metoxi (1.0 mol equiv) en DCM (0.01-0.03 M) a temperatura ambiente puede agregarse el BBr3 (5-10 mol equiv) y la mezcla revuelta a temperatura ambiente de 4 a 12 h. La reacción puede ser templada con solución de NaHCO3 saturado hasta que el pH se aproxime a 7 y se filtre el sólido resultante. El sólido filtrado puede lavarse con una cantidad grande de agua y éter. El sólido obtenido puede probarse por una actividad de enzima directamente o ser purificados si se requiere.
EJEMPLO 108 Éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-bencenesulfonil)-piperazina-1- carboxílico (58) 58 A una solución de cloruro de 4-bromo-benzenesulfonil (1.0 g, 3.9 mmol) y éster ter-butílico del ácido piperazina-1 -carboxílico (1.0 g, 5.4 mmol) en DCM (15 mL) seco se agregó trietilamina (1.6 mL, 11 mmol). La mezcla de reacción se mezcló a temperatura ambiente durante 2.5 h y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto base, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación.
EJEMPLO 109 Éster ter-butílico del ácido 4-[4-(5-Nitro-pirimidin-2-¡lamino)- bencensulfonill-Piperazina-1 -carboxílico (59) 59 Una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamina) (0.25 g, 1.8 mmol), del compuesto 58 del ejemplo 108 (1.0 g, 2.5 mmol), Pd(OAc)2 (20mg, 0.09 mmol), Xantphos (0.1 g, 0.17 mmol) y potasio ter-butoxida (0.40 g, 3.6 mmol) se suspendieron en dioxano (15 mL) y calentados en un reflujo bajo la atmósfera de argón durante 16 h. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo triturado en DCM-Et20 (1 :5 v/v) y el sólido filtrado. El sólido se lavó con Et20 para obtener el compuesto base (0.25 g, 30%) como un sólido anaranjado. El compuesto base crudo se utiliza en el siguiente paso sin purificación. MS (ES+):m/z 365 (M+H-Boc)+.
EJEMPLO 110 Éster ter-butílico del ácido 4-[4-(5-animo-pirimidin-2-ilamina)- bencenesulfonil]-piperazina-1 -carboxílico (60) 60 El compuesto base se preparó a partir de compuesto 59 descrito en el ejemplo 109 (0.25 g, 0.54 mmol) de acuerdo con el método A descrito en el ejemplo 105 y utilizado en el siguiente paso sin purificación. MS (ES+): m/z 335 (M+H-Boc)+.
EJEMPLO 111 Éster ter-butílico del ácido 4{4-[5-(2-cloro-5-metoxy-benzoilamina)- pirimidin-2-ilamina1-bencenesulfonil}-piperazina-1 -carboxílico (61 ) 61 El compuesto base se preparó a partir del compuesto 60 descrito en el ejemplo 110 (0.20 g, 0.45 mmol) y ácido 2-cloro-5-metoxi-benzóico de acuerdo con el método B descrito en el ejemplo 106 y el producto crudo purificado por medio de una cromatografía instantánea en gel de sílice (40% EtOAc/hexano) para obtener 4(0.1 g, 33%) como un sólido blanco. MS (ES+): m/z 503 (M+H-Boc)+.
EJEMPLO 112 2-cloro-5-hidroxi-N-{2-[4-piperazina-1-sulfonin-fenilamina>-pirimidi?p?a-5- ¡D-benzamida (XLVII) XLVII El compuesto base fue preparado a partir del compuesto 61 descrito en el ejemplo 111 por el método C descrito en el ejemplo 107 y el grupo protector Boc simultáneamente se removió. El sólido amarillo pálido (50 mg, 67% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-de): d 2.65-2.85 (m, 8H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.9 Hz 1 H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H), 10.06 (bs, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 489 (M+H)+.
EJEMPLO 113 2-Cloro-?/-(2-{6-[4-(2-h¡droxi-etil)-piperazina-1-carbonin-pirídin-3-ilapp)ino}- pirimidin-5-il)-5-metoxi-benzamida (62) 62 El compuesto base se preparó a partir del compuesto 5 descrito en el ejemplo 7 (0.25 g, 0.73 mmoles) y ácido 2-cloro-5-metoxi-benzóico de acuerdo con el método B descrito en el ejemplo 106 y el producto crudo (0.25 g) utilizado en el siguiente paso sin purificación. MS (ES+): m/z 512 (M+H)+.
EJEMPLO 114 2-Cloro-5-h¡droxi-N-(2-{6-f4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carbon¡n-pir5din- 3-ylamino)-pirimidin-5-il)-benzamida (XLVIII) XLVI? El compuesto base se preparó a partir del compuesto 62 descrito en el ejemplo 113 (0.10 g, 0.20 mmoles) por el método C descrito en el ejemplo 107 y el producto crudo purificado por HPLC para obtener el compuesto base como un sólido blanco (13 mg, 11 % de rendimiento). H RMN (DMSO-de): d 3.05-3.30 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.40-4.65 (m, 2H), 5.41 (bs, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.38 (dd, = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.87 (s, 2H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 9.75 (bs, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 498 (M+H)+.
EJEMPL0 115 2-[4-(5-Bromo-piridin-2-il)-piperazin-1-ip-etano8 (63) 63 Una mezcla de 5-bromo-2-iodo-piridina (5.0 g, 18 mmoles) y 2-piperazina-1-il-etanol (5.0 g, 39 mmoles) en acetonitrilo (40 mL) se calentó en un reflujo durante un día. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS0 y se filtró. El filtrado se concentró en el residuo purificado por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (5% MeOH/DCM a 10% MeOH/DCM) para obtener el compuesto base (1.3g, 26%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 116 2-{4-[5-(5-Nitro-pirimidin-2-ilamino)-piridin-2-in-piperazin-1-il}-etanoll (64) 64 Una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (0.30 g, 2.14 mmoles), con el compuesto 63 descrito en el ejemplo 115 (2.5 g, 2.8 mmoles), Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmoles), Xantphos (0.13 g, 0.22 mmoles) y carbonato de cesio (1.4 g, 4.3 mmoles) se suspendieron en dioxano (30 mL) y se calentaron en el reflujo bajo la atmósfera de argón durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (10% MeOH/DCM a 15% MeOH/DCM) para obtener el producto base final (0.30 g, 41 %) como un sólido blanco. MS (ES+): m/z 346 (M+H)+.
EJEMPLO 117 2-{4-[5-(5-am¡no-pir¡midin-2-ilamino)-pirid¡n-2-ill-piperazin-1-il}-etanoa (65) 65 El compuesto base se preparó a partir del compuesto 64 descrito en el ejemplo 116 (0.30 g, 0.87 mmoles) de acuerdo con el método A descrito en el ejemplo 105 y utilizando en el siguiente paso sin purificación. MS (ES+): m/z 316 (M+H)+.
EJEMPLO 118 2,6-Dicloro-?/-(2-{6-r4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-in-piridin-3-ilamo>° pirimidin-5-il)-benzamida (XLIX) XLIX Para una solución del compuesto 65 descrito en el ejemplo 1 17 (0.25 g, 0.80 mmoles) y cloruro 2,6-dicloro-benzoilo (0.40 g, 1.9 mmoles) en THF (20 mL) se agregó trietilamina (0.30 mL, 2.2 mmoles). La mezcla se calentó en un reflujo durante 17 h. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y la mayoria del THF se removió. El residuo resultante se redisolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (5% MeOH/DCM a 20% MEOH/DCM) para obtener el compuesto de base libre y templar el producto base final (30 mg, 8% total) el cual cambió a un gel amarillo pálido en la exposición en al aire. 1H RMN (DMSO-de): d 3.15-3.30 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, = 7.3 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 9.4 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.80 (s, 2H), 9.98 (bs, 1 H), 10.96 (bs, 1 H), 11.00 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 448 (M+H)+.
EJEMPLO 119 Éster tert-butílico del ácido 4-(4-Bromo-benzoil)-piperazina-1 -carboxí Jico £661 66 A una solución de cloruro 4-bromo-benzoilo (1.0 g, 4.5 mmoles) y éster terí-butílico del ácido piperazina-1 -carboxílico (1.1 g, 5.9 mmoles) en DCM (15 mL) seco se agregó trietilamina (1.5 mL, 11 moles). La mezcla de reacción se mezcló a temperatura ambiente durante 12 h y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y el solidó resultante se trituró en hexano-Et20 (10:1 v/v) y el sólido se filtró. El sólido se lavó con Et20 para obtener el compuesto base (1.6 g, 95%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 120 Éster tert-butílico del ácido 4-[4-(5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-benzoill- piperazina-1 -carboxílico (67) 67 Una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (0.90 g, 6.4 mmoles), el compuesto 66 descrito en el ejemplo 119 (3.1 g, 8.4 mmoles), Pd(OAc)2 (0.10 g, 0.44 mmoles), Xantphos (0.52 g, 0.89 mmoles) y terf-butóxido de potasio (1.5 g, 13 mmoles) se suspendieron en dioxano (15 mL) y se calentaron en un reflujo bajo la atmósfera de argón durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró en el residuo triturado en Et20 y el compuesto base obtenido como un sólido amarillo después de la filtración (OJO g). El filtrado se concentró nuavemente y el residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (40% EtOAc/hexano) para obtener el producto adicional (OJO g, 51% total). 1H RMN (DMSO-de): d 2.35-2.45 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.7 Hz, = 2.5 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 9.30 (s, 2H), 11.17 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 329 (M+H-Boc)+.
EJEMPLO 121 Éster terf-butílico del ácido 4-[4-(5-am¡no-pir¡midin-2-¡lamino)-benzoilo1- piperazina-1 -carboxílico (68) 68 El compuesto base se preparó a partir del compuesto 67 descrito en el ejemplo 120 (1.3 g, 3.0 mmoles) de acuerdo con el método A descrito en el ejemplo 105 y el residuo triturado en Et2O y el compuesto base obtenido como un sólido amarillo después de la filtración (0.50 g). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (5% MeOH/DCM) para obtener el producto adicional (0.15 g, 54% total). MS (ES+): m/z 399 (M+H).
EJEMPLO 122 Éster terf-butílico del ácido 4-{4-[5-(216-dimetil-benzoilamino)-pirimidlin°2° ilamino1-benzoil}-piperazina-1-carboxílico (69) 69 Para una solución del compuesto 68 se describe en el ejemplo 121 (0.20 g, 0.50 mmoles) y cloruro 2,6-dimetíl-benzoilo (0.20 g, 1.2 mmoles) en THF (15 mL) se agregó trietilamina (0.20 mL, 1.4 mmoles). La mezcla se calentó en un reflujo durante 19 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mayoría del THF se removió. El residuo resultante se redisolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO2 saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (5% MeOH/DCM) para obtener el compuesto base como un sólido amarillo pálido (60 mg, 23%).
EJEMPLO 123 2,6-dimetil-?/-{2-[4-(piperazina-1-carbonil)-fenilamino)-pirimidin-5°Dl}- benzamida (L) Una solución del compuesto 69 descrito en el ejemplo 122 en 30% TFA/DCM (6 mL) se mezcló a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se removió y el residuo se purificó por medio de HPLC. Las reacciones combinadas se vertieron en NaHC03 saturado y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en DCM-Et20 (1 :5, v/v) y el compuesto base obtenido como un sólido blanco después de la filtración (10 mg, 22%). 1H RMN (DMSO-de): d 2.30 (s, 6H), 2.65-2.75 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 4H) 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.83 (s, 2H), 9.90 (s, 1H), 10.48 (s, 1H). MS (ES+): m/z 431 (M+H).
EJEMPLO 124 Éster terf-butílico del ácido 4-{4-f5-(2-cloro-5-metoxi-benzoilamino)- pirimidin-2-ilaminol-benzoil>-piperazina-1 -carboxílico (70) 70 El compuesto base fue preparado a partir del compuesto 68 descrito en el ejemplo 121 (0.20 g, 0.50 mmoles) y ácido 2-cloro-5-metox¡-benzoico de acuerdo con el método B descrito en el ejemplo 106 y el producto crudo purificado por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (60% EtOAc/hexano) para tener el compuesto base (0.15 g, 53%) como un sólido amarillo pálido. MS(ES+): m/z 567 (M+H)+.
EJEMPLO 125 2-Cloro-5-hidroxi-N-'2-[4-(piperazin-1-carbonil)-fenilamino1-pirimidin-5-il}- benzamida (Ll) Ll El compuesto base fue preparado a partir del compuesto 70 descrito en el ejemplo 124 por el método C descrito 107 y el grupo protector Boc simultáneamente es removido. El producto crudo se purificó por HPLC y las fracciones combinadas concentradas en alto vacío para obtener el compuesto base como un sólido blanco (12 mg, 9%). 1H RMN (DMSO-de): d 3.10-3.20 (m, 4H), 3.60-3.75 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.86 (bs, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 453 (M+H)+.
EJEMPLO 126 N'-(2,6-Dicloro-bencil)-N-r3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenin-pirimidin-2,5- diamina (Lll) LII Una solución de compuesto 56 describe en el ejemplo 98 (0.01 g, 0.33 mmoles), 2,6-diclorobencil bromida (0.10 g, 0.42 mmoles) y carbonato de cesio (0.25 g, 0.77 mmoles) en dioxano/DMF (18 mL, 5/1 v/v) se mezcló a 105 °C durante 1 día. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se virtió en agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC. Las fracciones corregidas se virtieron en NaHC03 y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró para obtener el compuesto base libre. El compuesto base libre suministró el compuesto base como un sólido amarillo (20 mg, 12% total). H RMN (DMSO-de): d 1.85- 1.95 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 4.29 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.49 (dd, J = 7.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12 (s, 2H), 9.18 (bs, 1 H), 10.41 (bs, 1 H). MS (ES+): m/z 458 (M+H)+.
EJEMPLO 127 2-[4-(6-Cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-piperzin-1-¡n-etanol (71) 71 A una solución de 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina (5.0 g, 31 mmoles) y 2-piperazin-1-il-etanol (2.7 g, 21 mmoles) en dioxano (25 mL) se agregó DIPEA (3.0 mL, 17 mmoles). La mezcla se calentó en reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se virtió en el agua. La capa acuosa resultante se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (5-10% MeOH/DCM) para obtener el compuesto base como un líquido café (2.1 g, 39%). ES (ES+): m/z 257 (M+H)+.
EJEMPLO 128 2-{4-f2-Metil-6-(5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-pirimidin-4-ill-piperazin°1 - etanol (72) 72 Una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (0.45 g, 3.2 mmoles), el compuesto 71 descrito en el ejemplo 127 (1.0 g, 3.9 mmoles), Pd(OAc)2(50 mg, 0.22 mmoles), Xantphos (0.26 g, 0.45 mmoles) y terr-butóxido de potasio (0.72 g, 6.4 mmoles) se suspendieron en dioxano (15 mL) y se calentaron en el reflujo bajo la atmósfera de argón durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM. El sólido filtrado se lavó con agua y DCM para obtener el compuesto base (0.60 g, 52%), el cual se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ES+): m/z 361 (M+H)+.
EJEMPLO 129 2-{4-[6-(5-Amino-pirimidin-2-ilamino)-2-metil-pirimidin-4-in-piperazin-1-il}- etanol (73) 73 El compuesto base se preparó a partir del compuesto 72 descrito en el ejemplo 128 (0.60 g, 1.7 mmoles) de acuerdo con el método A descrito en el ejemplo 105 y el residuo se trituró en Et2O y el compuesto base obtenido como un sólido amarillo pálido después de la filtración (0.47 g, 85%).
MS(ES+): m/z 331 (M+H)+.
EJEMPL0 130 2.6-Dicloro-N-(2-(6-r-4-(2-hidroxi-et¡l)-piperzin-1-¡n-2-metil-pirimidio°4- ilamino}-pirimidin-5-il)-benzamida (Lili) Lili Una solución del compuesto 73 descrito en el ejemplo 129 (0.10 g, 0.30 mmoles), cloruro 2,6-dicloro-benzoilo (90 mg, 0.43 mmoles) y carbonato de cesio (0.20 g, 0.61 mmoles) en dioxano/DMF (11 mL, 10/1 , v/v) se calentaron a 105°C durante 16 horas. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se virtió en el agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC instantánea. Las fracciones corregidas se virtieron en NaHC03 y extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró para obtener el compuesto base libre el cual suministró el compuesto base como un sólido blanco (30 mg, 19% total). 1H RMN (DMSO-d6): d 2.55 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.55-3.70 (m, 6H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.28 (bs, 1 H), 7.50-7.65 g(m, 3H), 9.05 (s, 2H), 10.90 (bs, 1 H), 11.15 (bs, 1 H), 11.34 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 504 (M+H)+.
EJEMPLO 131 Ácido 6-Cloro-2-fluoro-3-hidroxi-benzóico (74) 74 A una solución de 4-cloro-2-fluoro-1-metoxi-benceno (2.0 g, 12.5 mmoles) en THF (20 mL) a -78°C bajo la atmósfera de argón se agregó n-butil litio (2.5 M en hexano; 7.5 mL, 19 mmoles) lentamente. La mezcla se revolvió a la misma temperatura durante 30 min y se agregaron piezas acopladas de comprimidos de hielo seco. La temperatura se elevó a temperatura ambiente por más de 4 horas. La reacción se desactivó con el agua cuidadosamente y después de diluyó con una solución de NaOH hasta que el pH~10. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y separado orgánico. La capa orgánica se acidificó con concentrado de HCl hasta pH~2 y el resultante filtrado sólido blanco. El sólido (2.7 g, 98%) se lavó con agua y se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.9 Hz, J = 1.4 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3H).
EJEMPLO 132 6-Cloro-2-fluoro-3-metoxi-N-{2-{4-(3-pirrolidin-1-il-propan-1-sulf?íp?il)- fenilaminol-pirimidin-5-il)-benzamida (75) 75 El compuesto base se preparó a partir del compuesto 52 descrito en el ejemplo 83 (0.30 g, 0.84 mmoles) y 74 (1.9 g, 0.93 mmoles) de acuerdo con el método B descrito en el ejemplo 106 y el producto crudo purificado por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (20% MeOH/DCM a 18%MeOH y 2% TEA DCM) para obtener el compuesto base (0.37 g, 81 %) como una espuma amarilla. MS (ES+): m/z 548 (M+H)+.
EJEMPLO 133 6-Cloro-2-fluoro-3-hidroxi-N-{2-{4-(3-pirrolidin-1-¡l-propan-1-sulfon¡il)- fenilamino1-pirimidin-5-il)-benzamida (LIV) LIV El compuesto base se preparó a partir del compuesto 75 descrito en el ejemplo 132 (0.16 g, 0.33 mmoles) por el método C descrito en el ejemplo 107 y el producto crudo purificado con HPLC para obtener el compuesto base como un sólido anaranjado (sal TFA; 30 mL, 16%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.65-1.75 (m, 6H), 2.40-2.60 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 7.09 (t, J=9.1 , 1 H), 7.23 (dd, J=8.9 Hz, J=1.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, =9.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H), 10.32 (s, 1 H), 10.99 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 534 (M+H)+.
EJEMPLO 134 (3-Bromo-4-metil-fenil)-metanol (76) 76 Una solución de ácido 3-bromo-4-metil-benzóico (2.0 g, 9.3 mmoles) en THF (10 ml) a 0°C bajo la atmósfera de argón se agregó LiAIH4 (1.0 M en THF; 10 ml, 10 mmoles). Después de la adición, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se revolvió durante 2 h. La mezcla entonces refluyó durante 2 horas más y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con HCl 1 M hasta el pH ~4 y el sólido resultante se filtró y lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se dejó secar sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y el producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 2.32 (S, 3H), 4.45 (D, J=5.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, =7.8 Hz, =1.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H).
EJEMPLO 135 Ácido 5-hidroximetil-2-metil-benzóico (77) 77 A una solución del compuesto 76 descrito en el ejemplo 134 (1.8 g, 9.0 mmoles) en THF (20 ml) a -78°C bajo la atmósfera de argón se agregó lentamente n-butil litio (2.5 M en hexano; 7.0 ml, 15 mmoles). La mezcla se revolvió a la misma temperatura durante 30 min y se agregaron las piezas acopladas de comprimidos de hielo seco. La temperatura se elevó a temperatura ambiente por más de 4 h y la reacción se desactivó con HCl 1 M cuidadosamente y después se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el separado orgánico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO y se filtró. El filtrado se concentró y el producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO 136 5-Hidrox¡metil-2-metil-?/-{2-[4-(3-pirrolidin-1-il-propan-1-sulfonil)- fenilamino1-pirimidin-5-il}-benzamida (LV) LV El compuesto base se preparó a partir del compuesto 77 descrito en el ejemplo 135 (0.50 g, 3.0 mmoles) y el compuesto 52 descrito en el ejemplo 83 (0.10 g, 0.30 mmoles) de acuerdo con el método B descrito en el ejemplo 106 y el producto crudo purificado por HPLC para obtener el compuesto base (TFA SALT; 30 mg, 16%) como un sólido café. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.75-2.05 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.28 (d, =7.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.80 (d, =8.9 Hz, 2H), 8.03 (d, =8.9 Hz, 2H), 8.91 (s, 2H), 10.29 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 510 (M+H)+.
EJEMPLO 137 3-(4-Bromo-fenil)-propan-1-ol (78) 78 A una solución de ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiónico (4.0 g, 18 mmoles) en THF (30 ml) a 0°C bajo la atmósfera de argón se agregó LiAIH4 (1.0 M en THF; 14 ml, 14 mmoles). Después de la adición, el baño de hielo se removió y la mezcla refluyó durante 18 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se desactivó con HCl 1 M y la mezcla extraída con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se filtró. El filtrado se concentró y el producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO 138 1 -Bromo-4-(3-bromo-propil)-benceno (79) 79 A una solución del compuesto 78 descrito en el ejemplo 137 (4.0 g, 19 mmoles) en THF (30 ml) a 0°C bajo la atmósfera de argón se agregó PPH3 (6.3 g, 24 mmoles) seguido de CBr (8.0 g, 24 mmoles). La mezcla se revolvió a la misma temperatura durante 15 min y después se revolvió a temperatura ambiente por 15 h más. La mayoría del solvente se removió y el residuo purificado por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano) para obtener el compuesto base (3.5 g, 66%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 2.03-2.12 (m, 2H), 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, =8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 139 1-r3-(4-Bromo-fenil)-propin-pirrolidina (80) 80 A una solución del compuesto 79 descrito en el ejemplo 138 (3.5 g, 13 mmoles) en dioxano (40 ml) se agregó pirrolidina (2.1 ml, 25 mmoles) seguido de carbonato de cesio (8.2 g, 25 mmoles). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 15 h y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre NA2SO y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (10% MeOH/DCM a 25% MeOH y 2% TEA/DCM) para obtener el compuesto base (1.8 g, 53%) como un aceite anaranjado pálido. H-RMN (500 MHz, DMSO-de): d 1.60-1.65 (m, 6H), 2.35 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.57 (t, =7.7 Hz, 2H), 7.16 (d, =8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, =8.4 Hz, 2H).
EJEMPLO 140 (5-nitro-pirim¡din-2-il)-[4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenin-amina (81 ) 81 Una mezcla de 5-nitro-pirimidin-2-ilamina (0.15 g, 1.1 mmol), compuesto 80 descrito en el ejemplo 139 (0.30 g, 1.1 mmol), Pd2(dba)2 (75 mg, 0.082 mmoles), Xantphos (96 mg, 0.17 mmoles) y carbonato de cesio (0.69 g, 2.1 mmoles) se suspendieron en dioxano (15 ml) y se calentaron en un reflujo bajo la atmósfera de argón durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice MeOH/DCM a 20% MeOH y 2% TEA/DCM) para obtener el compuesto base como un sólido amarillo (0.20 g, 56%).
EJEMPLO 141 ?/-[4-(3-pirrolidin-1-¡l-propil)-fenil1-pirimidin-2,5-diamina (82) 82 El compuesto base se preparó a partir de un compuesto 81 descrito en el ejemplo 140 (0.20 g, 0.61 mmoles) de acuerdo con el método A descrito en el ejemplo 105 y se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO 142 2l6-Dicloro-?/-{2-[4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenilaminol-pirim¡d¡n-5-Dl}- benzamida (LVI) LVI A una solución del compuesto 82 descrito en el ejemplo 141 (0.10 g, 0.33 mmoles) en THF (10 ml) se agregó cloruro 2,6-dicloro-benzoilo (0.1 1 g, 0.53 mmoles) seguido de trietilamina (0.15 ml, 1.1 mmol). La mezcla se revolvió a RT durante 15 h y después se vertió en una solución de NaHCO3 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se combinó con capas orgánicas lavadas con salmuera, se secó con Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó con HPLC para obtener el compuesto base (TFA SALT; 25 mg, 13%) como un sólido café. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 1.80-2.05 (m, 6H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 7.14 (d, =8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, =9.0, J=7.1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, =8.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H), 9.50 (bs, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H). MS (ES+): m/z 470 (M+H)+.
EJEMPLO 143 ? -(216-dicloro-bencil)-/V-f4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-fenil]-pirimidina°2,5° diamina (LVII) LVII Una solución del compuesto 82 descrito en el ejemplo 141 (0.30 g, 1.0 mmol), bromuro 2,6-diclorobencilo (0.35 g, 1.5 mmoles) y carbonato de cesio (0.90 g, 2.8 mmoles) en en DMF (15 ml) se mezcló a 100°C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaS04 y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC para obtener el compuesto base (TFA SALT; 0.14 g, 25%) como un sólido amapllo pálido. 1H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): d 1.75-2.05 (M, 6h), 2.55 (T, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.52 (bs, 1 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.09 (s, 2H), 9.03 (s, 1 H), 9.59 (bs, 1 H). MS (ES+): m/z 456 (M+H)+.
EJEMPLO 144 Prueba de inhibición de cinasa Se aprobó la habilidad de los compuestos de esta invención para inhibir la actividad de los tres grupos de cinasas. Las cinasas probadas incluyeron la familia src (principalmente src y yes), los receptores de los factores de crecimiento angiogénico (FGFR1 , PDGFRb y VEGFR2) y la efrina, EphB4. Todas las reacciones de cinasa se condujeron en placas de 96 pocilios con un volumen de reacción final de 50ul.
Familia Src El c-Src o Yes humano recombinante (28 ng/well, Panvera/lnvitrogen, Madison Wl, ATP (3 µM), un sustrato de tirosina cinasa (PTK2, 250 µm, Promega Corp , Madison Wl), y agentes de prueba (en concentraciones que vanan de aproximadamente 1 nM/1 a aproximadamente 100 µM/1 ), en la presencia de un regulador de pH de reacción de cinasa (Upstate USA, Lake Placid NY) Después de la reacción durante aproximadamente 90 minutos a temperatura ambiente, el ATP residual se determinó utilizando un ensayo basado en luciferaza (KinaseGlo, Promega Corp ) como una medida de la actividad de cinasa Los datos de los posillos entonces se promediaron y se utilizaron para determinar los valores IC50 para los compuestos de prueba (Ppsm software package, GraphPad Software, San Diego CA) Receptores de factor de crecimiento PDGFRb (0 16µg/well, Panvera/lnvitrogen) 500nM ATP y el peptido PTK2 (700uM) fueron combinados con un compuesto y un regulador de pH de reacción como se notó anteriormente para src La reacción se incubo durante 60 minutos a 37°C, y el residuo de la concentración ATP se determino utilizando una técnica basada en luciferaza también mencionada anteriormente Los ensayos de cmasa FGFR1 y VEFGR2 fueron similarmente realizados FGFR1 (76ng/well, Panvera/lnvitrogen) se combinaron con 12.5mg/ml poli (glu4tyr) (Sigma) y 2.5uM ATP. VEGFR2 (14.1 U/well, Cell Signaling/ProQuinasa) se utilizó con 0.3mg/ml poli(glu4tyr) y 1.5uM ATP. Ambos fueron incubados durante 60 minutos a 37°C, y el ATP residual se midió por medio de la luminiscencia por el procedimiento descrito anteriormente.
EphB4 La actividad de cinasa de EphB4 fue medida similarmente utilizando la técnica basada en luciferasa descrita anteriormente. 28.9mU/well EphB4 (Upstate) se reaccionó con 1 mg/ml poli(glu4tyr), 6uM ATP y reagentes de prueba. La reacción se incubó durante 60 minutos a 37°C y se midió la concentración ATP residual. Los resultados de prueba para inhibición de cinasa Src se presentaron en el cuadro 1 , y los resultados de la prueba para inhibición de algunos otra cinasas (i.e., Yes, Vegfr, EphB4, Pdgfrß, y Fgfrl ) están presentadas en el cuadro 2. La abreviación "IC50" significa que un compuesto en particular de la invención cuando está presente en una concentración especifica, inhibe la cinasa al 50%.
CUADRO 1 Resultados de las pruebas de inhibición de cinasas Src por medio de algunos compuestos de la invención Estructura Nombre Sr IC50 (nM) 2,6-d?met?l-N-{2-[4-(2- 104 p?rrol?d?n-1-etox?)-fen?lam?no]- ¡^ - o p?r?m?d?n-5-?l}-benzam?da 7 S \ N N H .Cl 2-cloro-5-h?drox?-N-{2-[4-(2- 27 p?rrol?d?n-1-?l-etox?)- HO XyX 1v H"^ ^ N '^I'0^-^ N \ fen?lam?no]-p?pm?d?n-5-?l}- ? ,-,-, 'I L benzamida N N " ' H ^ ,c? 4-cloro-3-({2-[4-(2-p?rrol?d?n-1- 55 l| " H ?l-etox?)-fen?lam?no]-p?r?m?d?n- HO' N-" - N 1,'^N i '- --. -^"w 5-?lam?no}-met?l)-fenol N N ^ H 2-cloro-5-h?drox?-N-{2-[3-(2- 21 ^-^.ci p?rrol?d?n-1 -?l-etox?)- I {¡j fen?lam?no]-p?pm?d?n-5-?l}- HO' ^' V , - N '"",| .-\ benzamida N N "-' ""O' ^'N^' H 5 ,-vCi 2,6-d?cloro-N{2-[3-(2- 25 { _ J ¡"j _ p?rrol?d?n-1 -?l-etox?)- ] T I N í I T" \ fen?lam?no]-p?r?m?d?n-5-?l}- Cl ° N'^N -- o' -' N -" benzamida H CN 3-c?ano-N-{2-[4-(3-p?rrol?d?n-1 - ^ ~? ?lpropano-1 -sulfonil)- >10,000 ( l H 9 > , fen?lam?no]-p?r?m?d?n-5-?l}- "- ''"Ai N X y \ '* '"" N benzamida o L N L N - | o H o 2-cloro-5-metox?-N-{2-[4-(3- 8000 i,''^, Cl o r-\ p?rrol?d?n-1 -?l-propano-1 - ^o A^ N. \M - v s^ - _ N sulfon?l)-fen?lam?no]-p?pm?d?n- I I | ? 5-?l}-benzam?da 2,6-d?met?l-N-{2-[4-(2- 90 H o r- p?rrol?d?n-1 -?l-et?lsulfamo?l)- - N ^. , -s, l, . „N feni am?nol-p?r?m?d?n-5-? }- ' i [ I o H benzamida H N-{2-[3-(2-d?met?lam?no- 288 H et?lsulfamo?l)-fen?lam?no]- N p?r?m?d?n-5-?l}-2,6-d?met?l- o ? i N I O H 1 N benzamida N N S H 2,6-d?cloro-N-{2-[4-(4-met?l- 94 p?peraz?na-1-carbon?l)- fen?lam?no]-p?pm?d?n-5-?l}- benzamida 2-cloro-5-h?drox?-N-{2-[4-(2- 13 p?rrol?d?n-1 -?l-et?lsulfamo?l)- fen?lam?no]-p?pm?d?n-5-?l}- benzamida 2,6-d?met?l-N-{2-[4-(2-p?rrol?d?n- 117 H 9 ' 1 -?l-et?lcarbamo?l)-fen?lam?no]- , N ^ ^N - "* .- N '"^ ' ** p?pm?d?n-5-?l}-benzam?da, i , ?^ ^ ' compuesto con ácid tpfluoro- N H acético 2,6-d?cloro-N-{2-[4-(2-p?rrol?d?n- 60 .c? 9 I 1 -?l-et?lcarbamo?l)-fen?lam?no]- N , ~ N r - N "* " N "' p?r?m?d?n-5-?l}-benzam?da, ( H compuesto con acid tpfluoro- ci N ^ acético 2,6-d?met?l-N-{-[3-(2-p?rro don- 99 H 1 -?l-etox?)-fen?lam?no]-p?pm?d?n- "** "'i 5-?l}-benzam?da 0 N "N " O v H 5-[5-(2,6-d?cloro-benzo?lam?no)- 129 c? o . - , p?pm?d?n-2-?lamono)-p?r?m?d?n- x ii , . v^- N - 2-?lam?no]-p?r?d?na-2-carbox?l?co ?| 'i *? ' H acid (2-p?rrol?d?n-1 -?l-et?l)-am?da ci o , N 3-h?drox?-2-met?l N-{2-[4- 216 (p?rrol?d?n-1-?l-et?lcarbamo?l)- fen?lam?no]-p?pm?d?n-5-?l}- benzamida, compuesto con acido tpfluoro-acético (2-pirrolidin-1-il-etil)- Cl o ?-- amida de ácido 5-[5- HO -"" 'S. N *'—, N -N^ (2-cloro-5-hidrox?- benzoilamino)- p?rimidin-2-ilamino]- piridina-2-carboxílico 13 . Cl (2-cloro-5-hidroxi- í "]' °\ fenil)-amida de ácido HO' - M ;N p'ü ' X \ 2-[4-(2-pirrolidin-1-il- F3C N "" N --' "*" etoxi)-fenilamino]-4- tpfluorometil- pirimidin-5- 1339 carboxílico 3-hidroxí-2-metil-N- ? ,?í.) {2-[4-(3-pirrolidin-1- H0 il-propan-1 -sulfonil)- fenilamino]-pírimidin- 338 0 5-il}-benzamida v^^ci clorhidrato de z- ü \\ . „ ,? . cloro-5-hidroxi-N-{2- H°' ^F TI ,C ? ^ [4-(piperazin-1- N fj ^ carbonil)-fenílamino]- pirimidin-5-il}- 12 benzamida o 2,6-dimetil-N-{2-[4- ! 1 N - _ (piperazin-1- i o H . A ,' _.MH carbonil)-fenilamino]-C¡ N H pirimidin-5-il}- benzamida 183 ., c? 2,6-dicloro-N-[2- I H (piridin-3-ilamino)- %f ~H' | " N ' "'] pipmidin-5-il]- c? ° N ^ H ^-'N benzamida 300 H0 c? 2-cloro-4-hidroxi-N- TY H j¡ - {2-[4-(2-pirrolidin-1- '-'* vN r '||" "N "-*• - il-etilcarbamoil)- ° "N'"N ' "--' fenilamino]-pirimidin- 85 0 5-il]-benzamida; compuesto con ácido trifluoroacético 2-cloro-5-hidroxi-N-{2-[4- ,- , Cl o - (3-pirrolid?n-1 -il-propan-1 - f " H ? I Jv--"-- N ., -V S „ -„ N HO -- i i ""N sulfonil)-fenilamino]- J Jv i ° pirimidin-5-il}-benzamida 9.8 N N H 2,6-dimetil-N-{2-[4-(4- ° metil-piperazin-1- ll ' " N ' -, carbonil]-fenilamino]- - X- , -N , pirimidin-5-il}-benzamida 233 - c? 2-cloro-5-hidroxi-N-{2-[4- 1 .. K . 1 (4-metil-piperazin-1- "° " ¿ '! f r V '¡'^ carbonil)-fenilamino]- N j ~' v **- pirimid?n-5-il]-benzam?da 21 2,6-dicloro-N-(2-{6-[4-(2- ? ' H ^N - 0H hidroxi-etil)-piperazin-1- 10 - ' , N , N , ^ N -' il]-piridin-3-ilamino}- ? o N J N v N pirimidin-5-?l)-benzam?da H 54 Cl 2-cloro-5-hidroxi-N-[2- ¡I X H (piridin-3-ilamino)- HO' - "n -'^ ' i pirímidin-5-il]-benzamida 43 H Cl 2,6-dicloro-N-{2-[4-(3- H ? f" v pirrolidin-1 -il-propan-1 - -1 '- ^ N „*. S 13 r f "^ i! - ; WN i r" "r ¿ i""* ' "^ " sulfonil)-fenilamino]- c? ° N - N --X pirimidin-5-il]-benzam?da H 119 0 2-metil-3-hidroxi-N-{2-[4- 3 J U , , (4-metil-piperazin-1- H° I l! ? ff l i carbonil)-fenilamino]- N fj ' "** pirimidín-5-il}benzamida 550 2,6-dicloro-N-(2-{6-[4-(2- hidroxi-etil)-piperazina-1- - carbonil]-piridin-3- OH ¡iamino}-pipmidin-5-il)- 400 benzamida - ?CI 2,6-d?cloro-N-{2-[4-(2- 0 H pirrolidin-1-?l- f etilsulfamoil)- Cl " o? " N i 1 i ° " fenílamino]-pirimid¡n-5- 73 H il}-benzamida Cl 2-cloro-5-hidroxi-N-{2- | II 0 I 11 [4-(2-pirrolidin-1-il- HO j "- -- N . -1 i "| 1 " N -(j - - - etilcarbamoil)- o fenilamino]-pirimidin-5- 8.5 H il}-benzamida Cl 2-cloro-5-hidroxi-N-(2- 0 :? {6-[4-(2-hid roxi-etil)- HO "- " 1 - 1¡ " N„ 3 **-' -i 1 '^N -' *- '" N'' piperazin-1-carbonil]- o ' ~J -V N -., ,N N N -OH piridin-3-ilamino}- 53 H pirimidin-5-il)- benzamida ^vCI 2-cloro-5-hidroxi-N-{2- 0 I i H ,>\ N -, s , ., [4-(piperazin-1- H0 ) J^ -' ? T "y "i, ^ N ' ' N i ' ? - i ó 0 N J i 1„, sulfonil)-fenilamino]- o , y ,?.- s - ,NH N N - pirimidin-5-il}- 38 H benzamida HO, ^, ,-* -^ V-" c C?l n . 2-cloro-4-hidroxi-N-{2- H 9 S , . [4-(3-pirrolidin-1-il- N I ' ""' *" o il propan-1-sulfonil)- N' .i N 1,-' • ° H fenilamino]-pirimidin-5- 462 il}-benzamida (2-pirrolidin-1-il-etil)- amida de ácido 2-[5- (2-cloro-5-hidroxi- benzoilamino)- pirimidin-2-ilamino]- 20 tiazol-4-carboxílico 3-hidroxi-N-{2-[4-(3- I H ° r ?} pirrolidin-1 -il-propan-1 - HO - || N r-'^N <'" -'S- ' - N"* sulfonil)-fenilamino]- ° N "--- pirimid?n-5-il}- H benzamida 1488 2,5-dicloro-N-{2-[4-(3- pirrolidin-1-il-propan-1- sulfonil)-fenilamino]- pirimidin-5-il}- 1J48 benzamida c? 2,6-d?cloro-N-(2-{3- 25 '"' H [(2-hidroxi-etil)- "?? Y "* W "*] J' ¡sopropil-carbamoil]- 01 ° '"N "?yN" --oH fenilamino}-pirimidin- o 5-il)-benzamida , ..c? 2-cloro-5-hidroxi-N- 19 . H . , (2-{3-[(2-hidroxi-etil)- HO' " ' "i *" N "' ^i ^' 0 I i l¡ N isopropil-carbamoil]- N |-j' " 1 "'' 0H fenilamino}-pirimidin- 5-il)-benzamída , v,c? n 2,6-dicloro-N-(2-{4- 286 H N. 11 0H [(2-hidroxi-etil)- c? isopropil-carbamoil]- N fj " fenilamino}-pirimidin- 5-¡l)-benzamida 2-cloro-5-hidroxi-N- 43 .c? (2-{4-[(2-hid roxi-etil)-Q HO . , '. . N ^ - , — , , -, ??, ,OH " -. - isopropil-carbamoil]- O fenilaminoj-pirímidin- H ' 5-il)-benzamida ci 2,6-dicloro-N-(2-{4- 2100 H 9 X [metil-(2-pirrolidin-1-il- """1 ' t'"N f | ?N " etil)-sulfamoil]- 01 D **N"N*"V ' fenilaminoj-pirimidin- 5-il)-benzamida _-, ,c? 2,6-dicloro-N-{2-[4-(4- 667 li „._ M s, -^ metil-piperazina-1-5 T í |" N ""oN sulfonil-fenilamino]- c? ° N ' N' - ^-N- pirimidin-5-il}- benzamida N'-(2,6-dicloro- 60 benzil)-N-[3-(2- pirrolidin-1-il-etoxi)- fenil]-pirimídina-2,5- diamina 2-bromo-5-hidroxi-N- 13 {2-[4-(2-pirrolidin-1-il-0 etilcarbamoil)- fenilamino]-pirimidin- 5-il}-benzamida ,s c? 2,6-dicloro-N-(2-{6-[4- 3000 [ H J (2-hidroxí-etil)- "'; y | '" N ^ " 'N p?perazin-1-il]-2-met?l c? ° 'N N *° ** N " - pirimidin-4-ilamino}- N " OH pirimidin-5-il)- benzamida CUADRO 2 Resultados de prueba de inhibición de cinasas seleccionadas por algunos compuestos de la invención Todos los datos representan Cl50 en nM Estructura Yes Vegfr EphB4 Pdgfrß Fgfrl "? ? 1 ^ 8 >10,000 434 181 >10000 4.4 257 59 6.3 8200 Aunque la invención se ha descrito con referencia a los ejemplos anteriores, se entenderá que las modificaciones y variaciones se abarcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Asimismo, la invención se limita únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (81)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de estructura A: en donde cada una de A se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, N, NH, O y S, o A es parte de una fusión de anillo para formar un segundo anillo, en donde el segundo anillo se selecciona del grupo que consiste en un anillo aromático, heteroaromático, aromático bicíclico y heterocíclico aromático bicíclico; cada una de B es, independientemente, CH, o una parte de una fusión de anillo para formar un segundo anillo, en donde el segundo anillo se selecciona del grupo que consiste en un anillo aromático, aromático bicíclico, y bicíclico, con la condición además que cuando el segundo anillo esté presente, únicamente el primer anillo sea aromático; Ai se selecciona del grupo que consiste en NRa, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2 O, S, y CRa> en donde R se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo infepor, alquilo ramificado, hidroxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, alquilhidroxilo, alquiltiol, y alquilamino, y en donde si A-i es NRa, a = 1 , y si A-\ es CRa, a = 2; A2 se selecciona del grupo que consiste en NR, C(O), S(O), S(O)2, P(O) , O y S; y la conectividad entre A-¡ y A2 es químicamente correcta; R0 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo inferior y alquilo ramificado; l_? se selecciona de un grupo que consiste en un enlace O, S, C(O), S(O), S(O)2, NRa, y alquilo de C C6; L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, O, S, C(O), S(O), S(O)2, CrCe, y NRa; o l_? y L2 tomados juntos es un enlace; cada uno de Rb; Rd*> Re, Rf está ausente o selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo, alquilo ramificado, hidroxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, alquilhidroxilo, alquiltiol, y alquilamino; cada uno de p, q, m, r es independientemente un entero que tiene un valor de 0 a 6; Rb y Rd tomados juntos es una porción seleccionada del grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)rSO2-(CH2)m, (CH2) NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; o R y Re tomados juntos es una porción seleccionada de un grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; o Rd y Rf tomados juntos es una porción seleccionada de un grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; o Rb y Rf tomados juntos es una porción seleccionada de un grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)rSO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; o Rd y Re tomados juntos es una porción seleccionada de un grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; R-, se selecciona del grupo que consiste en (CRa)m, O, N, S, C(0)(0)R\ C(O)N(R')2, SO3R', OSO2R', S02R', SOR', P04R', OPO2R', PO3R', PO2R', y un heterociclo de 3-6 elementos con uno o más átomos heterocíclicos, en donde R' se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquil-hidroxilo, o forma un heterociclo de 3-6 elementos cerrado con uno o más átomos heterocíclicos, alquilo ramificado, alquilhidroxilo ramificado, en donde cada R-' es independiente en caso que haya más de un R'; R2 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, fenilo, fenilo sustituido, halógeno, alquilamino, alquiloxo, CF3, sulfonamido, sulfonamido sustituido, alquioxi, tioalquilo, sulfonato, éster de sulfonato, fosfato, éster de fosfato, fosfonato, éster de fosfonato, carboxo, amido, ureido, carboxo sustituido, amido sustituido, ureido sustituido y heterociclo de 3-6 elementos con uno o más átomos heterocíclicos, con la condición además que cualquiera uno o dos sustituyentes R2 puedan estar presentes en el anillo, y si más de un sustituyente R2 está presente, cada uno de los sustituyentes R2 puede ser igual o diferente; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, alcoxi, halógeno, CF3, ciano, alquilo substituido, hidroxilo, alquilhidroxilo, tiol, alquiltiol, tioalquilo, amino y aminoalquilo; y n es un entero que tiene valor entre 1 y 5, con la condición además que si n > 2, entonces cada grupo R3 es independiente de los otros grupos R3.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos XXXVIII y XXXIX; xxxvm xxxix
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en el compuesto XII y XLI: XII ?LI
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos XLII, XLIII y XLIV: X II1 XLIV
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, LIV, LV, y LX: XXXI XXXII XXX3V XXXV? XXXVII LIV LV LX
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos lll, IV, VI, y Vil: III IV VI VII
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos I y LXI: LXI
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos XIV, XV, XVI, XVII, L, y Ll: XV xvp Ll
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, y XXIX: XXV XXVII 15 XXVIII XXIX
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos VIII, y IX:
IX 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos II y XLVIII:
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos V y XLVII: XLV?
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto XVIII: XVIII
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto LXII: LXII
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos XXI y XXII: XXI XXII
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caractepzado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos XIX y XX: XX
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto XXX: XXX
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto Lll: LII
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1. caracterizado además porque el compuesto es XLIX: XLIX
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos X y XI: H XI
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto XIII: xip 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el compuesto es el compuesto XLVI:
X I 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto Llll:
Lm 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos LVI y LVII:
LV?
25.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno relacionado con vasculostasis comprometida en un sujeto.
26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es infarto al miocardio, apoplejía, deficiencia cardiaca congestiva, una lesión por reperfusión o isquemia, cáncer, artritis u otra artropatía, retinopatía o enfermedad vitreoretinal, degeneración macular, enfermedad autoinmune, síndrome de derrame vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de transplante, quemadura, o síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o en adultos (ARDS).
27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es síndrome de derrame vascular (VLS).
28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es cáncer.
29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es una enfermedad oftalmológica.
30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde la enfermedad oftalmológica se selecciona de un grupo que consiste en degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética (DR), edema macular diabético (DME), cáncer, glaucoma, y otras condiciones patológicas del ojo.
31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en la parte posterior del ojo, intravitrealmente o periocularmente.
32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento está en forma de gotas para los ojos.
33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento se adapta para ser administrable a un sujeto que tiene AMD seca.
34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento es útil para reducir el riesgo de progreso de la enfermedad oftalmológica.
35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es ARDS.
36.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune.
37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es quemadura.
38.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es apoplejía.
39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es infarto al miocardio.
40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es lesión por isquemia o reperfusión.
41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el trastorno es artritis.
42.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es edema.
43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es un rechazo de transplante.
44.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es una enfermedad inflamatoria.
45.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es deficiencia cardiaca congestiva.
46.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno se relaciona con una cinasa.
47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde la cinasa es una tirosina cinasa.
48.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde la cinasa es una serina cinasa o una treonina cinasa.
49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde la cinasa es una cinasa de la familia Src.
50.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
51.- Un artículo de fabricación que comprende un material de empacado y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empacado, en donde el material de empacado comprende una etiqueta que indica que la composición farmacéutica puede ser utilizada para tratamiento de trastornos relacionados con vasculostasis comprometida, y en donde la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1.
52.- Un artículo de fabricación que comprende un material de empacado y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empacado, en donde el material de empacado comprende una etiqueta que indica que la composición farmacéutica puede ser utilizada para tratamiento de trastornos relacionados con derrame de permeabilidad vascular o vasculostasis comprometida seleccionados de infarto al miocardio, apoplejía, deficiencia cardiaca congestiva, lesión por isquemia o reperfusión, cáncer, artritis u otra artropatía, retinopatía u otra enfermedad oftalmológica, degeneración macular, enfermedad autoinmune, síndrome de derrame vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de trasplante, quemadura o síndrome de deficiencia respiratoria en adultos o aguda (ARDS), y en donde la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1.
53.- El artículo de fabricación de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el trastorno es cáncer.
54.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o sales, hidratos, solvatos, formas de cristal y diastereómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno relacionado con vasculostasis comprometida en un sujeto.
55.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es síndrome de derrame vascular (VLS).
56.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es cáncer.
57.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es una enfermedad oftalmológica.
58.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es ARDS.
59.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune.
60.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es quemadura.
61.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es apoplejía.
62.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es un infarto al miocardio.
63.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es lesión por isquemia o reperfusión.
64.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es artritis.
65.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es edema.
66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es rechazo de transplante.
67.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es enfermedad inflamatoria.
68.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , o sales, hidratos, solvatos, formas de cristal y diastereómeros individuales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un agente anti-inflamatorio, agente quimioterapéutico, agente inmunomodulador, anticuerpo terapéutico, o un inhibidor de proteína cinasa, en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno relacionado con vasculostasis comprometida en un sujeto.
69.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un infarto al miocardio.
70.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un síndrome de derrame vascular (VLS).
71.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener cáncer.
72.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una apoplejía.
73.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener ARDS.
74.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener quemaduras.
75.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener artritis.
76.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener edema.
77.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener retinopatía u otra enfermedad oftalmológica.
78.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener lesión o daño de tejido relacionado por reperfusión o isquémico.
79.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad autoinmune.
80.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener rechazo de trasplante.
81.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad inflamatoria.
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