JP5283336B2 - 選択的キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
近年、非タンパク質チロシンキナーゼサイトカイン受容体の下流で特に優れたシグナル伝達経路が明らかにされた。この経路の主要な構成要素は、(i)インターロイキン-4受容体またはインターフェロンγ受容体などのサイトカイン受容体鎖(または複数の鎖)、(ii)PTKのJAKファミリーのメンバー(または複数のメンバー)、(iii)転写因子のSTATファミリーのメンバー(または複数のメンバー)、および(iv)活性化STATが結合する配列特異的DNAエレメントである。
Jakファミリーの他のメンバーは、基本的にすべての組織によって発現するが、JAK3の発現は、造血性細胞に限定されているようである。これは、これら多鎖受容体に共通しているJAK3のガンマ鎖との非共有結合による会合によりIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、およびIL-15の受容体を介してシグナル伝達するその基本的役割と一致している。X連鎖重症複合免疫不全(XSCID)の男性は、インターロイキン-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、およびIL-15の受容体の共有の必須成分をコード化する共通のサイトカイン受容体ガンマ鎖(ガンマc)遺伝子に欠陥を有する。JAK3タンパク質のレベルが突然変異したかまたは大幅に減少したかのいずれかである患者のXSCID症候群が確認されており、免疫抑制が、JAK3経路を通るシグナル伝達を遮断することに起因するに違いないことを示唆している。マウスにおいて遺伝子をノックアウトさせる研究により、JAK3は、BおよびTリンパ球の成熟に重要な役割を果たすのみでなく、JAK3は、T細胞の機能を維持するために構造的に必要であることも示唆されている。IL-2およびIL-4の受容体の下流のシグナル伝達事象におけるJAK3の関与に対する生物化学的証拠とともに総合すれば、これらヒトおよびマウスの突然変異の研究により、JAK3の阻害による免疫活性の調節が、移植片拒絶反応および自己免疫疾患などのT細胞およびB細胞の増殖障害の治療に有用であることを証明でき得ることが示唆される。
PTKは、リン酸基の、ATP分子からタンパク質基質上に位置するチロシン残基への移動を触媒する。当分野で知られている阻害剤は、通常、ATPまたはキナーゼのタンパク質基質と競合する(Levitzki 2000)。ATPの細胞中の濃度は、通常非常に高い(ミリモル単位)ため、ATPと競合する化合物は、前記化合物が細胞内でATPをその結合部位から移動させるために必要な濃度にはできそうでなく、インビボでの活性を欠くことになる。
Wilks AF, Harpur AG, Kurban RR, Ralph SJ, Zurcher G, Ziemiecki A. (1991) Two novel protein-tyrosin kinase, each with a second phosphotransferase-related catalytic domain, define a new class of protein kinase. Mol Cell Biol. 11, 2057-65. Levitzki A. (2000) Protein Tyrosine Kinase Inhibitors as Therapeutic Agents. Top. Curr. Chem. 211, 1-15.
X1、X2、X3、X4は、それぞれ、1つがZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であるか、またはX1、X2、X3、X4の1つがNであり、その他は1個の炭素がZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であり;
Aは、
から選択される環であり;
Qは、結合、ハロゲン、C1〜4アルキル、O、S、SO、SO2、CO、CSであり;
Wは、
(i) NR1R2 (R1およびR2は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCF3、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであるか、またはR1およびR2は、一緒になってO、S、NR3から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成しており、R3は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、COR4から選択され、R4は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールから選択される)、
あるいは
(ii) H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C3〜8シクロアルキル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、
であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、CF3、ニトロ、OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR5R6、C1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR5R6、OC1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキルシクロヘタルキル、SC1〜4アルキル、SC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、SC1〜4アルキルNR5R6、NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6であり、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであるか、または一緒になってO、S、NR7から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜6員環を形成していてもよく、R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され;
Zは、
R8は、H、C1〜4アルキルから選択され;
R9およびR10は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR12R13、C1〜4アルキルOR12、C1〜4アルキルヘタリールから選択されるか、または一緒になってO、S、SO、SO2、NR14から選択される原子を場合により含有する5〜8員環を形成していてもよく;
R11は、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13から選択され;
nは、0〜4であり;
R12およびR13は、独立に、H、C1〜4アルキルから選択されるか、または一緒になってO、S、NR14から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成していてもよく;R14は、H、C1〜4アルキルから選択される]
X1、X2、X3、X4は、それぞれ、1つがZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であるか、またはX1、X2、X3、X4の1つがNであり、その他は1個の炭素がZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であり;
Aは、
から選択される環であり;
Qは、結合、ハロゲン、C1〜4アルキル、O、S、SO、SO2、CO、CSであり;
Wは、
(i) NR1R2 (R1およびR2は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCF3、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであるか、またはR1およびR2は、一緒になってO、S、NR3から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成しており、R3は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、COR4から選択され、R4は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールから選択される)、
あるいは
(ii) H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C3〜8シクロアルキル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、
であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、CF3、ニトロ、OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR5R6、C1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR5R6、OC1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキルシクロヘタルキル、SC1〜4アルキル、SC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、SC1〜4アルキルNR5R6、NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6であり、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであるか、または一緒になってO、S、NR7から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜6員環を形成していてもよく、R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され;
Zは、
R8は、H、C1〜4アルキルから選択され;
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R11は、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13から選択され;
nは、0〜4であり;
R12およびR13は、独立に、H、C1〜4アルキルから選択されるか、または一緒になってO、S、NR14から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成していてもよく;R14は、H、C1〜4アルキルから選択される]
X1、X2、X3、X4は、それぞれ、1つがZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であるか、またはX1、X2、X3、X4の1つがNであり、その他は1個の炭素がZで置換されていて残りが独立にYで置換された炭素であり;
Aは、
から選択される環であり;
Qは、結合、ハロゲン、C1〜4アルキル、O、S、SO、SO2、CO、CSであり;
Wは、
(i) NR1R2 (R1およびR2は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCF3、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであるか、またはR1およびR2は、一緒になってO、S、NR3から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成しており、R3は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、COR4から選択され、R4は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールから選択される)、
あるいは
(ii) Wは、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C3〜8シクロアルキル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、
であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、CF3、ニトロ、OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR5R6、C1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR5R6、OC1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキルシクロヘタルキル、SC1〜4アルキル、SC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、SC1〜4アルキルNR5R6、NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6であり、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであるか、または一緒になってO、S、NR7から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜6員環を形成していてもよく、R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され;
Zは、
R8は、H、C1〜4アルキルから選択され;
R9およびR10は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR12R13、C1〜4アルキルOR12、C1〜4アルキルヘタリールから選択されるか、または一緒になってO、S、SO、SO2、NR14から選択される原子を場合により含有する5〜8員環を形成していてもよく;
R11は、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13から選択され;
nは、0〜4であり;
R12およびR13は、独立に、H、C1〜4アルキルから選択されるか、または一緒になってO、S、NR14から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成していてもよく;R14は、H、C1〜4アルキルから選択される]
C1〜4アルキルは、非置換または場合によって置換されている直鎖または枝分れアルキル鎖を意味する。
アリールは、非置換または場合によって置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
ヘタリールは、非置換または場合によって置換されているO、N、Sから選択された1種または複数のヘテロ原子を含有する5または6員環複素芳香族環を意味する。
シクロアルキルは、3〜8員の飽和環を意味する。
シクロヘタルキルは、O、S、NR15から選択された1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の飽和環を意味し、R15は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである。
置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、CN、ニトロ、アリール、ヘタリール、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR16R17、Oアリール、Oヘタリール、CO2R16、CONR16R17、ニトロ、NR16R17、NR16COR17、NR16SO2R17から選択され、R16、R17は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであるか、または結合しておりO、S、NR18から選択された原子を場合によって含有している場合によって置換されている3〜8員環を形成していてもよく、ここでR18は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択される。
材料および方法
化合物合成
一般式Iの化合物は、ジハロヘテロ環から一般に調製される。
6-クロロ-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.58 (d, J = 6.6Hz, 3H, CH3)、4.88 (m, 1H, CH)、5.07 (d, 1H, NH)、7.24〜7.36 (m, 5H, Ar-H)、7.61 (s, 1H, pyraz-H)、7.79 (s, 1H, pyraz-H)。
N-(t-ブチル)-6-クロロピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.44 (s, 9H, CH3)、4.68 (br s, 1H, NH)、7.71 (s, 1H, pyraz-H)、7.72 (s, 1H, pyraz-H)。
6-クロロ-N-[(1R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.59 (d, J = 6.9Hz, 3H, CH3)、3.81 (s, 3H, OCH3)、4.87 (m, 1H, CH)、5.47 (br s, 1H, NH)、6.79〜7.30 (m, 4H, Ar-H)、7.66 (s, 1H, pyraz-H)、7.79 (s, 1H, pyraz-H)。
6-クロロ-N-フェニルピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ6.62 (br s, 1H, NH)、7.11〜7.20 (m, 1H, ArH)、7.38 (br s, 2H, ArH)、7.40 (s, 2H, ArH)、7.98 (s, 1H, pyraz-H)、8.11 (s, 1H, pyraz-H)。
6-クロロ-N-[(1R)-1-(4-メチルフェニル)エチル]ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.56 (d, 3H, J = 6.9Hz, CH3)、2.33 (s, 3H, CH3)、4.84 (m, 1H, CH)、5.05 (br s, 1H, NH)、7.15 (AA'XX', 2H, Ar-H)、7.24 (AA'XX', 2H, Ar-H)、7.60 (s, 1H, pyraz-H)、7.78 (s, 1H, pyraz-H)。
6-クロロ-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.25 (br s, 4H, CH2)、3.99 (br s, 4H, CH2)、7.05〜7.17 (m, 2H, ArH)、7.42〜7.54 (m, 2H, ArH)、7.94 (s, 1H, pyraz-H)、8.04 (s, 1H, pyraz-H)、8.06 (s, 1H, NH)。
6-クロロ-N-(2-フリルメチル)ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ4.57 (d, J = 5.7Hz, 2H, NCH2)、5.01 (s, broad, 1H, NH)、6.30 (d, J = 3.3Hz, 1H, フラニル-H)、6.35〜6.33 (m, 2H, フラニル-H)、7.81 (s, 1H, pyraz.-H)、7.84 (s, 1H, pyraz.-H)。
6-クロロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ4.61(d, J = 5.7Hz, 2H, NCH2)、5.29 (s, broad, 1H, NH)、7.27 (m, 1H, pyrid.-H)、7.30 (m, 1H, pyrid.-H)、7.71 (d, J = 7.8Hz, 1H, pyrid.-H)、7.85 (s, 1H, pyrid.-H)、8.54 (s, broad, 1H, pyraz.-H)、8.61 (s, broad, 1H, pyraz.-H)。
N-ベンジル-6-クロロ-N-メチルピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.11 (s, 3H, NCH3)、4.78 (s, 2H, ArCH2N)、7.24 (d, J = 6.9Hz, 2H, ArH)、7.37〜7.28 (m, 4H, ArH)、7.81 (s, 1H, pyraz.-H)、7.88 (s, 1H, pyraz.-H)。
1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
1H-n.m.r. (CD3OD) δ6.75 (dd, 1H, J = 8.4および2.0Hz, benzimid-H)、6.92 (d, 1H, J = 2.0Hz, benzimid-H)、7.36 (d, 1H, J = 8.4Hz, benzimid-H)、7.92 (s, 1H, benzimid-H)。
1-[6-(t-ブチルアミノ)ピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンおよび1-[6-(t-ブチルアミノ)ピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.51 (s, 9H, C(CH3)3)、3.80 (br s, 2H, NH2)、4.84 (br s, 1H, NH)、6.74 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2Hz, benzimid-H)、7.21 (d, 1H, J = 2.0Hz, benzimid-H)、7.62 (d, 1H, J = 9.2Hz, benzimid-H)、7.79 (s, 1H, pyraz-H)、8.07 (s, 1H, pyraz-H)、8.17 (s, 1H, benzimid-H)。
極性のそれより大きい画分から、1-[6-(t-ブチルアミノ)ピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(1.54g)を生じさせた。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.51 (s, 9H, C(CH3)3)、3.48 (br s, 2H, NH2)、4.86 (s, 1H, NH)、6.79 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2Hz, benzimid-H)、7.14 (d, 1H, J = 2.0Hz, benzimid-H)、7.70 (d, 1H, J = 8.6Hz, benzimid-H)、7.78 (s, 1H, pyraz-H)、8.07 (s, 1H, pyraz-H)、8.47 (s, 1H, benzimid-H)。
1-{6-([(1S)-1-フェニルエチル]アミノ)ピラジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンおよび1-(6-([(1S)-1-フェニルエチル]アミノ)ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.64 (d, 3H, J = 6.9Hz, CH3)、2.90 (br s, 2H, NH2)、5.05 (m, 1H, CH)、5.21 (d, 1H, NH)、6.70 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1Hz, benzimid-H)、6.97 (d, 1H, J = 1.8Hz, benzimid-H)、7.28〜7.43 (m, 5H, Ph-H)、7.58 (d, 1H, J = 8.4Hz, benzimid-H)、7.84 (s, 1H, pyraz-H)、8.08 (s, 1H, pyraz-H)、8.21 (s, 1H, benzimid-H)。m/z (ES) 331 (M++H)。
低い方の画分は、5-異性体(170mg、26%)であることが認められた。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.64 (d, 3H, J = 6.9Hz, CH3)、2.85 (br s, 2H, NH2)、5.01 (m, 1H, CH)、5.19 (d, 1H, NH)、6.70 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1Hz, benzimid-H)、7.11 (d, 1H, J = 1.8Hz, benzimid-H)、7.29〜7.40 (m, 5H, Ph-H)、7.51 (d, 1H, J = 8.7Hz, benzimid-H)、7.81 (s, 1H, pyraz-H)、8.10 (s, 1H, pyraz-H)、8.32 (s, 1H, benzimid-H)。
m/z (ES) 331 (M++H)。
1-(6-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンおよび1-(6-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ6.74 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2Hz, benzimid-H)、7.40 (d, 1H, J = 2.2Hz, benzimid-H)、7.51 (d, 1H, J = 8.2Hz, benzimid-H)、8.40 (s, 1H, pyraz-H)、8.48 (s, 1H, pyraz-H)、8.83 (s, 1H, benzimid-H)。
極性のそれより大きい画分から、1-(6-クロロピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(435mg)を生じさせた。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ6.79 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2Hz, benzimid-H)、7.03 (d, 1H, J = 2.2Hz, benzimid-H)、7.86 (d, 1H, J = 9.0Hz, benzimid-H)、8.44 (s, 1H, pyraz-H)、8.52 (s, 1H, pyraz-H)、8.82 (s, 1H, benzimid-H)。
1-{6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ0.28〜0.36 (m, 2H, CH2)、0.57〜0.66 (m, 2H, CH2)、1.08〜1.22 (m, 1H, CH)、3.27〜3.34 (m, 2H, CH2)、3.79 (br s, 2H, NH2)、5.02 (m, 1H, NH)、6.74 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2Hz, benzimid-H)、7.33 (d, 1H, J = 2.2Hz, benzimid-H)、7.61 (d, 1H, J = 9.2Hz, benzimid-H)、7.84 (s, 1H, pyraz-H)、8.10 (s, 1H, pyraz-H)、8.35 (s, 1H, benzimid-H)。
1-[6-(イソプロピルアミノ)ピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.33 (d, 6H, J = 6.4Hz, CH3)、3.79 (br s, 2H, NH2)、4.05〜4.21 (m, 1H, CH)、4.72 (m, 1H, J = 7.2Hz, NH)、6.75 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2Hz, benzimid-H)、7.32 (d, 1H, J = 2.0Hz, benzimid-H)、7.61 (d, 1H, J = 8.4Hz, benzimid-H)、7.79 (s, 1H, pyraz-H)、8.09 (s, 1H, pyraz-H)、8.35 (s, 1H, benzimid-H)。
1-[6-(ジエチルアミノ)ピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.28 (t, 6H, J = 7.1Hz, CH3)、3.61 (q, 4H, J = 7.1Hz, CH2)、3.78 (br s, 2H, NH2)、6.74 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2Hz, benzimid-H)、7.32 (d, 1H, J = 2.4Hz, benzimid-H)、7.61 (d, 1H, J = 8.8Hz, benzimid-H)、7.91 (s, 1H, pyraz-H)、8.06 (s, 1H, pyraz-H)、8.36 (s, 1H, benzimid-H)。
1-(6-ピリジン-4-イルピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.88 (s, broad, 2H, NH2)、6.80 (dd., 1H, J = 8.6および2.0Hz, benzimid-H)、7.46 (d, 1H, J = 2.0Hz, benzimid-H)、7.67 (d, 1H, J = 8.6Hz, benzimid-H)、7.98〜8.01 (m, 2H, pyrid-H)、8.49 (s, 1H, pyraz-H)、8.84〜8.87 (m, 2H, pyrid-H)、8.99 (s, 1H, pyraz-H)、9.05 (s, 1H, benzimid-H)。
N-{1-[6-(t-ブチルアミノ)ピラジン-2-イル)]-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル}プロパン-2-インアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.52 (s, 9H, CH3)、4.76 (br s, 1H, NH)、5.78 (br s, 1H, CH)、6.75 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2Hz, ArH)、7.22 (d, 1H, J = 2.2Hz, ArH)、7.63 (d, 1H, J = 8.0Hz, Ar-H)、7.79 (s, 1H, pyraz-H)、8.08 (s, 1H, pyraz-H)、8.37 (s, 1H, benzimid-H)。
N-[1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]アクリルアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.62 (d, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、5.01〜5.13 (m, 1H, CH)、5.38 (d, 1H, J = 6.4Hz, NH)、5.78 (dd, 1H, J = 9.8, 2.0Hz, CH)、6.24〜6.52 (m, 2H, 2×CH)、7.29〜7.44 (m, 6H, ArH)、7.70〜7.74 (m, 2H, Ar-H)、7.82 (s, 1H, pyraz-H)、8.11 (s, 1H, pyraz-H)、8.33 (s, 1H, benzimid-H)、8.42 (s, 1H, CONH)。
N-{1-[6-(t-ブチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル}アクリルアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.50 (s, 9H, CH3)、4.89 (br s, 1H, NH)、5.77 (dd, 1H, J = 10.0, 2.0Hz, CH)、6.24〜6.51 (m, 2H, 2×CH)、7.25 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0Hz, ArH)、7.76 (d, 1H, J = 8.8Hz, Ar-H)、7.83 (s, 1H, pyraz-H)、7.88 (br s, 1H, CONH)、8.13 (s, 1H, pyraz-H)、8.52 (s, 1H, benzimid-H)、8.56 (s, 1H, ArH)。
N-{1-[6-(t-ブチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}アクリルアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.52 (s, 9H, CH3)、4.87 (br s, 1H, NH)、5.77 (dd, 1H, J = 9.8, 2.0Hz, CH)、6.31 (dd, 1H, J = 16.6, 9.8Hz, = CH(H))、6.48 (dd, 1H, J = 16.6, 2.0Hz, = CH(H))、7.73〜7.81 (m, 2H, pyraz-H + ArH)、7.89 (d, 1H, J = 8.8Hz, ArH)、8.01 (s, 1H, ArH)、8.10 (s, 1H, pyraz-H)、8.55 (s, 1H, benzimid-H)。
N-{1-[6-(t-ブチルアミノ)ピリジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル}-2-メチルアクリルアミド
1H-n.m.r. (CDCl3 + d4-MeOD) δ1.43 (s, 9H, CH3)、2.00 (br s, 3H, CH3)、5.42 (br s, 1H, = CH(H))、5.77 (br s, 1H, = CH(H))、7.32 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0Hz, ArH)、7.67 (d, 1H, J = 8.8Hz, ArH)、7.74 (s, 1H, pyraz-H)、7.99 (s, 1H, pyraz-H)、8.38 (d, 1H, J = 2.0Hz, ArH)、8.46 (s, 1H, benzimid-H)。
1-{6-[(2-メチルフェニル)アミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ2.34 (s, 3H, CH3)、3.70 (s, 2H, NH2)、6.61 (s, 1H, NH)、6.71 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2Hz, ArH)、7.19〜7.36 (m, 4H, ArH)、7.53〜7.60 (m, 2H, ArH)、7.99 (s, 1H, pyraz-H)、8.27 (s, 1H, pyraz-H)、8.36 (s, 1H, benzimid-H)。
(2L)-N-{1-[6-(t-ブチルアミノ)ピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル}-3-ピリジン-3-イルアクリルアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.50 (s, 9H, C(CH3)3)、4.93 (s, 1H, NH)、6.26 (d, 1H, J = 12.6Hz, C = CH)、6.82 (d, 1H, J = 12.6Hz, C = CH)、7.14 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1Hz, ArH)、7.25〜7.29 (m, 1H, pyridine-H)、7.74 (d, 1H, J = 8.7Hz, ArH)、7.82 (s, 1H, pyraz-H)、8.07 (br s, 1H, CONH)、8.09 (s, 1H, pyraz-H)、8.13〜8.16 (m, 1H, pyridine-H)、8.47 (d, 1H, J = 1.8Hz, pyridine-H)、8.50 (s, 1H, benzimid-H)、8.51〜8.53 (m, 1H, pyridine-H)、8.63 (d, 1H, J = 2.1Hz, ArH)。
m/z (EI): 413 (M+)。
N-(t-ブチル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.49 (s, 9H, C(CH3)3)、7.48 (br s, 1H, NH)、8.72 (s, 1H, pyraz-H)、9.27 (s, 1H, pyraz-H)。
m/z (EI): 413 (M+)。
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールおよび1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール
m/z (EI):270(M+)。
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンおよび1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
6異性体
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.88 (br s, 2H, NH2)、4.01 (s, 3H, OCH3)、6.64 (d, 1H, J = 2.1Hz, benzimid-H)、6.72 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1Hz, benzimid-H)、6.92 (d, 1H, J = 9.0Hz, benzimid-H)、7.61〜7.68 (m, 2H, pyr-H)、7.82 (s, 1H, benzimid-H)、8.30 (d, 1H, J = 2.7Hz, pyr-H)。
5異性体
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.11 (br s, 2H, NH2)、4.01 (s, 3H, OCH3)、6.75 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1Hz, benzimid-H)、6.92 (d, 1H, J = 8.7Hz, benzimid-H)、7.15 (d, 1H, J = 2.1Hz, benzimid-H)、7.18 (d, 1H, J = 8.7Hz, pyr-H)、7.68 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7Hz, pyr-H)、7.91 (s, 1H, benzimid-H)、8.31 (d, 1H, J = 2.7Hz, pyr-H)。
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミンおよび1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
6異性体
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.82 (br s, 2H, NH2)、6.75〜6.78 (m, 2H)、7.64 (d, 1H, J = 9.0Hz, benzimid-H)、7.89 (s, 1H)、8.01 (dd, 1H, J = 2.1Hz, pyr-H)、8.75 (br s, 2H)。
5異性体
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.74 (br s, 2H, NH2)、6.79 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1Hz, benzimid-H)、7.15 (d, 1H, J = 2.1Hz, benzimid-H)、7.31 (d, 1H, J = 8.7Hz, benzimid-H)、7.99 (s, 1H, benzimid-H)、8.01 (dd, 1H, J = 2.1, 2.1Hz, pyr-H)、8.74〜8.77 (m, 2H, pyr-H)。
1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミンおよび1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
6異性体
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.83 (br s, 2H, NH2)、6.75 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1Hz, benzimid.-H)、7.42〜7.47 (m, 3H)、7.60 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.71 (dd, 1H, J = 7.8Hz)、8.33 (s, 1H)。
5異性体
1H-n.m.r. (CDCl3) δ6.81 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1Hz, benzimid-H)、7.12 (d, 1H, J = 8.1Hz, benzimid-H)、7.40〜7.48 (m, 2H)、7.70 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8Hz, pyr-H)、7.89 (d, 1H, J = 8.7Hz, benzimid-H)、8.46 (s, 1H)。
化合物の希釈
スクリーニングのために、化合物を96ウェルプレートで20μMの濃度に希釈した。アッセイの前に、プレートを30分間37℃で温めた。
JAKキナーゼドメインを以下のように生産した。
ヒトJAK1のキナーゼドメインを、以下のプライマーによるポリメラーゼ連鎖反応を用いて、U937mRNAから増幅した。
XHOI-J1 5'-CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT-3'(配列番号1)
J1-KPNT 5'-CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3'(配列番号2)
ヒトJAK2のキナーゼドメインを、以下のプライマーによるポリメラーゼ連鎖反応を用いて、U937mRNAから増幅した。
SALi-jk2 5'-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3'(配列番号3)
jk2-NOTI 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3'(配列番号4)
ヒトJAK3のキナーゼドメインを、以下のプライマーによるポリメラーゼ連鎖反応を用いて、U937mRNAから増幅した。
XHOI-J3 5'-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3'(配列番号5)
J3-KPNI 5'-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3'(配列番号6)
ヒトTYK2のキナーゼドメインを、以下のプライマーによるポリメラーゼ連鎖反応を用いて、A549mRNAから増幅した。
HT2EK 5'-GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG-3'(配列番号7)
ITY2.2R 5'-GGA GCA GGA ATT CCG GCG CTG CCG GTC AAA TCT GG-3'(配列番号8)
JAKファミリーの各メンバーからのバキュロウイルス産物を、High Five無血清培地(Invitrogen)で細胞密度約1〜2×106細胞/mlに増殖させた5リットルのHigh Five細胞(Invitrogen)に感染させた。細胞を、0.8〜3.0の感染多重度(MOI)でウイルスに感染させた。細胞を回収し、溶解した。JAKキナーゼドメインを、Probond(Invitrogen)ニッケルキレートアフィニティカラムで、アフィニティクロマトグラフィーによって精製した。
96ウェル捕捉ベースELISAアッセイ、またはAlphascreenタンパク質チロシンキナーゼキットを用いる384ウェルOptiplate(Packard)で、キナーゼアッセイを行った。いずれの場合も、50mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、150mM NaCl、および10μM〜1mM ATPの存在下、約1.5μgのアフィニティ精製PTKドメインを用いた。基質として、ビオチン化基質ビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2(配列番号9)(最終濃度5μM)を用いた。ELISAアッセイでは、ペルオキシダーゼ結合抗ホスホチロシン抗体PY20を用い、アビジン被覆ELISAプレートに移した後、チロシンリン酸化を定量した。Alphascreenアッセイでは、抑制光下、Alphascreenホスホチロシンアクセプタービーズ、続いてストレプトアビジンドナービーズを加えた。ELISAプレートはBMG Fluorostar、AlphascreenプレートはPackard Fusion Alphaで読み取った。ATPを加える15分前に、アッセイに阻害剤を添加した。DMSO濃度が1%を超えないようにして、阻害剤をDMSO水溶液に添加した。
選択された化合物の活性を表3に示す。20μMの濃度でJAK活性の50%を阻害する能力を示した化合物を「+」とする(標準条件下で測定、方法を参照のこと)。
Claims (5)
- 下記一般式Iの化合物、または薬剤として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、またはジアステレオマー。
X1、X2、X3、X4は、それぞれ、1つがZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であるか、またはX1、X2、X3、X4の1つがNであり、その他は1個の炭素がZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であり;
Aは、
から選択される環であり;
Qは、結合、C1〜4アルキル、O、S、SO、SO2、CO、CSであり;
Wは、
(i) NR1R2 (R1およびR2は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCF3、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであるか、またはR1およびR2は、一緒になってO、S、NR3から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成しており、R3は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、COR4から選択され、R4は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールから選択される)、
あるいは
(ii) H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C3〜8シクロアルキル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、
であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、CF3、ニトロ、OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR5R6、C1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR5R6、OC1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキルシクロヘタルキル、SC1〜4アルキル、SC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、SC1〜4アルキルNR5R6、NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6であり、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであるか、または一緒になってO、S、NR7から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜6員環を形成していてもよく、R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され;
Zは、
R8は、H、C1〜4アルキルから選択され;
R9およびR10は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR12R13、C1〜4アルキルOR12、C1〜4アルキルヘタリールから選択され;
R11は、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13から選択され;
nは、0〜4であり;
R12およびR13は、独立に、H、C1〜4アルキルから選択されるか、または一緒になってO、S、NR14から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成していてもよく;R14は、H、C1〜4アルキルから選択される] - 式Iの前記化合物が下記式IIの化合物である請求項1に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、またはジアステレオマー。
X1、X2、X3、X4は、それぞれ、1つがZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であるか、またはX1、X2、X3、X4の1つがNであり、その他は1個の炭素がZで置換されていて残りが独立にYで置換されている炭素であり;
Aは、
から選択される環であり;
Qは、結合、C1〜4アルキル、O、S、SO、SO2、CO、CSであり;
Wは、
(i) NR1R2 (R1およびR2は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCF3、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキルであるか、またはR1およびR2は、一緒になってO、S、NR3から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成しており、R3は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、COR4から選択され、R4は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールから選択される)、
あるいは
(ii) Wは、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C3〜8シクロアルキル、シクロヘタルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリール、C3〜8シクロアルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルシクロヘタルキル、
であり;
Yは、H、ハロゲン、CN、CF3、ニトロ、OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR5R6、C1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR5R6、OC1〜4アルキルヘタリール、OC1〜4アルキルシクロヘタルキル、SC1〜4アルキル、SC2〜4アルキルOC1〜4アルキル、SC1〜4アルキルNR5R6、NR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6であり、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであるか、または一緒になってO、S、NR7から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜6員環を形成していてもよく、R7は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールから選択され;
Zは、
R8は、H、C1〜4アルキルから選択され;
R9およびR10は、独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR12R13、C1〜4アルキルOR12、C1〜4アルキルヘタリールから選択され;
R11は、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13から選択され;
nは、0〜4であり;
R12およびR13は、独立に、H、C1〜4アルキルから選択されるか、または一緒になってO、S、NR14から選択される原子を場合により含有する、場合により置換されている3〜8員環を形成していてもよく;R14は、H、C1〜4アルキルから選択される] - 不可逆的にJAK-3を阻害する請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物。
- JAK 2よりもJAK 3を選択的に阻害する請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
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