ES2208737T3 - Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. - Google Patents

Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.

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Abstract

ESTA INVENCION SE DIRIGE A LOS DERIVADOS DE BENZAMIDINA UTILES COMO ANTI-COAGULANTES. ESTA INVENCION TAMBIEN SE DIRIGE A COMPUESTOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION, Y A LOS METODOS DE UTILIZACION DE LOS COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DE ENFERMEDAD CARACTERIZADOS POR ACTIVIDAD TROMBOTICA. ASI, EN UN ASPECTO, ESTA INVENCION PROPORCIONA COMPUESTOS SELECCIONADOS A PARTIR DEL GRUPO CONSISTENTE EN LAS FORMULAS (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) Y (VIII), EN LOS QUE: A ES SUP,2} SON INDEPENDIENTEMENTE OCH{SUB,2} DROGENO, HALO, ALQUILO, HALOALQUILO, ALCOXI, HALOALCOXI, NITRO, 2}C(O)N(R{SUP,8})R{SUP,9}, N(R{SUP,8})C(O)N(R{SUP,8})R{SUP,9}, N(R{SUP,8})C(O)R{SUP,8}, N(R{SUP,8})C(O)N(R{SUP,8})CH{SUB,2}C(O)N(R{SUP,8})R{SUP,9}; R{SUP,2} ES HIDROGENO; HALO; ALQUILO; HALOALCOXI; OR{SUP,8}; (O)OR{SUP,8}; C(O)N(R{SUP,8})(CH{SUB,2}){SUB,M}C(O)OR{SUP,8} (DONDE M ES DE 0 A 3); ES DE 1 A 3); N((CH{SUB,2}){SUB,N}N(R{SUP,8})R{SUP,9})(CH{SUB,2}){SUB,N} C(O)OR{SUP,8} (DONDECADA N ES DE 1 A 3); O(CH{SUB,2}){SUB,N}C(O)N(R{SUP,8})R{SUP,9} (DONDE N ES DE 1 A 3); H{SUB,2}){SUB,P}C(O)OR{SUP,8} (DONDE P ES DE 1 A 6); N(R{SUP,8})(CH{SUB,2}){SUB,N}C(O)N(R{SUP,8})(CH{SUB,2}){SU B,N}C(O)OR{SUP,8} (DONDE CADA N ES, INDEPENDIENTEMENTE, DE 1 A 3); MORFOLIN R{SUP,8}, 8})R{SUP,9}, N(H)C(O)R{SUP,8}, O {SUP,5} ES O)OR{SUP,12}, R{SUP,8})R{SUP,9}, O NH)NH{SUB,2}, C(NH)N(H)S(O){SUB,2}R{SUP,12}, C(NH)N(H)C(O)N(R{SUP,8})R{SUP,9}, O LQUILO, HALOALCOXI, NITRO, AMINO, UREIDO, GUANIDINO, 8}, SUB,M}C(O)N(R{SUP,8})R{SUP,9} (DONDE M VA DE 0 A 3), (O)N(R{SUP,8})R{SUP,9}, (CH{SUB,2}){SUB,M}N(R{SUP,8})R{SUP,9} (DONDE M VA DE 0 A 3), ILO (SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR ALQUILO), (1,2) LO (SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR ALQUILO); CADA R{SUP,8} Y R{SUP,9} SON, INDEPENDIENTEMENTE, ALQUILO, ARILO, O ARALQUILO; R{SUP,10} ES HIDROGENO, ALQUILO, ARILO, ARALQUILO, 1 NILO, 4 ZINILO, O PIPERIDINA O HALO; Y R{SUP,12} ES ALQUILO, ARILO O ARALQUILO; O UNA SAL DERIVADA ACEPTABLE DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACEUTICO.

Description

Derivados de benzamidina, su preparación y su utilización como anticoagulantes.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de benzamidina y a sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben la enzima, factor Xa, por lo cual son útiles como anticoagulantes. Se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que contienen los derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, y a procedimientos para su utilización.
Antecedentes de la invención
El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas serina-proteinasa semejante a tripsina. Una unión uno a uno de factores Xa y Va con iones calcio y fosfolípido forma el complejo protrombinasa que convierte la protrombina en trombina. La trombina, a su vez, convierte el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar fibrina insoluble.
En la cascada de coagulación, el complejo protrombinasa es el punto convergente de las vías intrínseca (superficie activada) y extrínseca (factor tisular de lesión de vasos) (Biochemistry (1991), Vol. 30, pág. 10363; y Cell (1988), Vol. 53, págs. 505-518). El modelo de la cascada de coagulación se ha refinado adicionalmente con el descubrimiento del modo de acción del inhibidor de las vías del factor tisular (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, págs. 159-161). El TFPI es un inhibidor de serina-proteinasa de multidominios circulatorios con tres dominios semejantes a Kunitz que compite con el factor Va por el factor Xa libre. Una vez formado, el complejo binario de Xa y TFPI se convierte en un potente inhibidor del factor VII y del complejo factor tisular.
El factor Xa se puede activar mediante dos complejos diferenciados, el complejo factor VIIa tisular sobre la vía de "crecimiento brusco de Xa" y por el complejo factor IXa-VIIIA (TENasa) de la vía de "Xa sostenido" en la cascada de coagulación. Después de la lesión de un vaso, la vía de "crecimiento brusco de Xa" se activa por medio del factor tisular (TF). Tiene lugar una regulación ascendente de la cascada de coagulación a través de una producción aumentada de factor Xa por medio de la vía de "Xa sostenido". Tiene lugar una regulación descendente de la cascada de coagulación con la formación del complejo factor Xa-TFPI, que no solamente elimina el factor Xa, sino que inhibe asimismo la formación de factor adicional por medio de la vía de "crecimiento brusco de Xa". Por consiguiente, la cascada de coagulación se regula de modo natural mediante el factor Xa.
La ventaja principal de inhibir el factor Xa sobre la trombina con el fin de evitar la coagulación constituye el papel focal del factor Xa con respecto a las múltiples funciones de la trombina. La trombina no solamente cataliza la conversión del fibrinógeno en fibrina, del factor VIII en VIIIa, del factor V en Va, del factor XI en XIa, sino que también activa las plaquetas, es un factor quimiotáctico de monocitos y mitógeno para linfocitos y células de músculos lisos. La trombina activa la proteína C, el inactivador de anticoagulantes in vivo de los factores Va y VIIIa, cuando se une a trombomodulina. En circulación, la trombina es inactivada rápidamente por la antitrombina III (ATIII) y el cofactor II de heparina (HCII) en una reacción que es catalizada por la heparina u otros glicosaminoglicanos asociados con proteoglicanos, mientras que la trombina en los tejidos es inactivada por la proteinasa nexina. La trombina lleva a cabo sus múltiples funciones de activación celular a través de un único receptor de trombina de "ligando ligado" (Cell (1991), Vol. 64, pág. 1057), que requiere el mismo sitio de unión aniónico y el mismo sitio activo utilizado en la unión y escisión de fibrinógeno y por la unión de trombomodulina y la activación de proteína C. Por tanto, un grupo diverso de dianas moleculares in vivo compite para fijar trombina y los sucesos proteolíticos posteriores tendrán consecuencias fisiológicas muy diferentes dependiendo de qué tipo de célula y de qué receptor, modulador, sustrato o inhibidor fija trombina.
Datos publicados con las proteínas antistatina y péptido anticoagulante de la chinche (TAP) demuestran que los inhibidores del factor Xa son anticoagulantes eficaces (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, págs. 371-376; y Science (1990), Vol. 248, págs. 593-596).
El sitio activo del factor Xa puede ser bloqueado por un inhibidor, ya sea basado en un mecanismo o de unión estrecha (un inhibidor de unión estrecha se diferencia de un inhibidor basado en un mecanismo por la falta de un enlace covalente entre la enzima y el inhibidor). Se conocen dos tipos de inhibidores basados en mecanismos, reversible e irreversible, que se distinguen por la facilidad de hidrólisis del enlace del inhibidor de enzima (Thrombosis Res (1992), Vol. 67, págs. 221-231; y Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, págs. 303-307). Una serie de compuestos de guanidino son ejemplos de inhibidores de unión estrecha (Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, págs. 339-349). Se ha mostrado asimismo que derivados del ácido arilsulfonil-arginina-piperidin-carboxílico son inhibidores de unión estrecha de trombina (Biochem. (1984), Vol. 23, págs. 85-90), así como una serie de compuestos que contienen arilamidina, que incluyen derivados de 3-amidinofenilarilo (Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, págs. 635-642) y bis(amidino)bencil-ciclocetonas (Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, págs. 545-548). Sin embargo, dichos compuestos muestran una escasa selectividad para el factor Xa.
Descripciones relacionadas
La solicitud de patente europea publicada Nº 0.540.051 (Nagahara et al.) describe derivados de amidina aromáticos que se indica que son capaces de mostrar un fuerte efecto anticoagulante por medio de una inhibición reversible del factor Xa.
En Pharmazie (1977), Vol. 32, Nº 3, págs. 141-145 se describe la síntesis de \sigma,\sigma'-bis(amidinobenciliden)-cicloalcanonas y \sigma,\sigma'-bis(amidinobencil)cicloalcanonas. Se da a conocer que dichos compuestos son inhibidores de serina-proteinasa.
El documento GB-A-824.908 da a conocer amidinas aromáticas que contienen un resto de triazina que son útiles como agentes antiparasitarios.
El Journal of the Chemical Society (1960), Vol. 19, Nº IV, págs. 4525-4532 trata de la síntesis de algunas amidoanilino-1,3,5-triazinas y de su actividad antiparasitaria.
Diath Haemorrh. (1975), Vol. 33, Nº 2, págs. 230-243, da a conocer compuestos de bis(benzamidino) aromáticos como inhibidores de uroquinasa.
El J. Med. Chem. (1976), Vol. 19, Nº 5, págs. 634-639 da a conocer compuestos de bis(benzamidino) aromáticos como inhibidores de trombina, calicreína y tripsina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos o a sus sales farmacéuticamente aceptables que inhiben el factor Xa humano y por consiguiente son útiles como agentes farmacológicos para el tratamiento de estados patológicos caracterizados por una actividad trombótica.
De acuerdo con ello, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el grupo que presenta las siguientes fórmulas:
1
100
en las que
A es -N=;
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O-, -N(R^{8})-, -S- o -OCH_{2}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9},-N(R^{8})C(O)R^{8}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12}, o -N(R^{8})C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9};
R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo; haloalquilo; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -C(O)N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})R^{9}; -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, amino-carbonilalquilo, (alquilamino)carbonilalquilo, (dialquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, aminoalquilalquenilo, (alquilamino)-carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)carbonilalquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxicarbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)-alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y tetrazolilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, amidino, 1-iminoetilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(H)C(O)R^{8}, o -N(H)S(O)_{2}R^{12};
R^{5} es -C(NH)NH_{2}, -C(NH)N(H)OR^{8}, -C(NH)N(H)C(O)OR^{12}, -C(NH)N(H)S(O)_{2}R^{12}, -C(NH)N(H)C(O)N(R^{8})R^{9} o -C(NH)N(H)C(O)R^{8};
R^{6} es halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, ureido, guanidino, -OR^{8}, -C(NH)NH_{2}, -C(NH)NHOH,
-C(O)R^{10}, -(CH_{2})_{m}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), -CH(OH)C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3),-(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3), -N(H)C(O)R^{8}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo);
cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{10} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-piperazinilo, 4-(N-metil)piperazinilo, o piperidin-1-ilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o halo; y
R^{12} es alquilo, arilo o aralquilo;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que son útiles en el tratamiento de un ser humano que presenta un estado patológico caracterizado por una actividad trombótica, la cual composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención tal como se ha descrito anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un ser humano que presenta un estado patológico caracterizado por una actividad trombótica, el cual procedimiento comprende administrar a un ser humano con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención tal como se ha descrito anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un ser humano que presenta un estado patológico que se alivia mediante la inhibición del factor Xa, el cual procedimiento comprende administrar a un ser humano con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención tal como se ha descrito anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la inhibición del factor Xa humano in vitro o in vivo mediante la administración de un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Halo" se refiere a bromo, cloro o flúor.
"Aminocarbonilo" se refiere al radical -C(O)NH_{2};
"Amidino" se refiere al radical -C(NH)NH_{2}.
"Benzamidina" se refiere a un radical fenilo sustituido por un radical amidino.
"Carboxi" se refiere a un radical -C(O)OH.
"Dimetilaminocarbonilo" se refiere al radical -C(O)N(CH_{3})_{2}.
"Alquilo" se refiere a un radical monovalente o divalente de cadena lineal o ramificada que está constituido únicamente por carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que tiene de uno a seis átomos de carbono, p.ej., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), y otros similares.
"Alquenilo" se refiere a un radical monovalente o divalente de cadena lineal o ramificada que está constituido únicamente por carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un doble enlace y que tiene de uno a seis átomos de carbono, p.ej., etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, pent-1,4-dienilo, y otros similares.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales halo, tal como se ha definido anteriormente, p.ej., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoro-etilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromoetil-2-bromoetilo, y otros similares.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -OR_{b} en la que R_{b} es haloalquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoro-etoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromo-etoxi, y otros similares.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo, alcoxi, amino, nitro o carboxi.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}R_{c} en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente y R_{c} es arilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., bencilo.
"Ariloxi" se refiere a un radical de fórmula -OR_{c} en la que R_{c} es fenilo o naftilo, p.ej., fenoxi y naftoxi.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -OR_{a} en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (iso-propoxi), n-butoxi, n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi (t-butoxi) y otros similares.
"Alcanol" se refiere a un hidrocarburo alifático ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono en el que un radical hidroxi está unido al mismo, p.ej., metanol, etanol, isopropanol, y otros similares.
"Aminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}C(O)NH_{2} en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej. aminocarbonilmetilo, 2-aminocarboniletilo, 3-aminocarbonilpropilo, 1,1-di-metil-2-aminocarboniletilo, y otros similares.
"(Alquilamino)carbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}C(O)N(H)R_{a} en la que cada R_{a} es igual o diferente y es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., (metilamino)carbonilmetilo, 2-(etilamino)-carboniletilo, 3-(metilamino)carbonilpropilo, 1,1-di-metil-2-(etilamino)carboniletilo, y otros similares.
"(Dialquilamino)carboniletilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}C(O)N(R_{a})_{2} en la que cada R_{a} es igual o diferente y es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., (dimetilamino)carbonilmetilo, 2-(dietil-amino)carboniletilo, 3-(dimetilamino)carbonilpropilo, 1,1-dimetil-2-(dietilamino)carboniletilo, y otros similares.
"(Arilamino)carbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}C(O)N(H)R_{c} en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente y R_{c} es arilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., fenilaminocarbonilmetilo, 2-fenilaminocarboniletilo, 3-fenilaminocarbonilpropilo, 1,1-dimetil-2-fenilaminocarboniletilo, y otros similares.
"(Aralquilamino)carbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}C(O)N(H)R_{c} en la que cada R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente y R_{d} es aralquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., bencilaminocarbonilmetilo, 2-bencilaminocarboniletilo,3-bencilaminocarbonilpropilo, 1,1-dimetil-2-bencilamino-carboniletilo, y otros similares.
"Alcoxicarbonilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{e}C(O)OR_{a} en la que R_{a} es alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente y R_{e} es alquenilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-metoxi-carboniletenilo, 3-metoxicarbonilprop-1-enilo, 2-etoxi-carboniletenilo, y otros similares.
"Carboxialquenilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{e}C(O)OH en la que R_{e} es alquenilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-carboxietenilo, 3-carboxiprop-1-enilo, 4-carboxibut-1-enilo, y otros similares.
"Aminocarbonilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{e}C(O)NH_{2} en la que R_{e} es alquenilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-aminocarboniletenilo, 3-aminocarbonilprop-1-enilo, 1-metil-2-aminocarbonil-etenilo, y otros similares.
"(Alquilamino)carbonilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{e}C(O)N(H)R_{a} en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente y R_{e} es alquenilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-(etilamino)-carboniletenilo, 3-(metilamino)carbonilprop-1-enilo, 1-metil-2-(etilamino)carboniletenilo, y otros similares.
"(Dialquilamino)carbonilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{e}C(O)N(R_{a})_{2} en la que cada R_{a} es igual o diferente y es tal como se ha definido anteriormente y R_{e} es alquenilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-(dietilamino)carboniletilo, 3-(dimetil-amino)carbonilprop-1-enilo, 1-metil-2-(dietilamino)-carboniletenilo, y otros similares.
"(Arilamino)carbonilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{e}C(O)N(H)R_{c} en la que R_{c} es arilo tal como se ha definido anteriormente y R_{e} es alquenilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-(fenilamino)-carboniletenilo, 3-(fenilamino)carbonilprop-1-enilo, 1-metil-2-(fenilamino)carboniletenilo, y otros similares.
"(Aralquilamino)carbonilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{e}C(O)N(H)R_{d} en la que R_{d} es aralquilo tal como se ha definido anteriormente y R_{e} es alquenilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-(bencil-amino)carboniletenilo, 3-(bencilamino)carbonilprop-1-nilo, 1-metil-2-(bencilamino)carboniletenilo, y otros similares.
"(Hidroxialcoxi)carbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)OR_{a} en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente sustituido por un radical hidroxi, p.ej., 2-(hidroxi)etoxicarbonilo, 3-(hidroxi)-propoxicarbonilo, 5-(hidroxi)pentoxicarbonilo, y otros similares.
"(Alcoxi)alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)OR_{a}OR_{a} en la que cada R_{a} es igual o diferente y es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-(metoxi)etoxicarbonilo, 3-(metoxi)propoxicarbonilo, 5-(etoxi)pentoxicarbonilo, y otros similares.
"(Hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)OR_{a}OR_{a}, en la que cada R_{a} es igual o diferente y es alquilo tal como se ha definido anteriormente, y el radical R_{a} terminal está sustituido por un radical hidroxi, p.ej., 2-(2-hidroxietoxi)etoxicarbonilo, 2-(3-hidroxipropoxi)etoxicarbonilo, y otros similares.
"((Alcoxi)alcoxi)alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)OR_{a}OR_{a}OR_{a} en la que cada R_{a} es igual o diferente y es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., 2-(2-(metoxi)etoxi)etoxicarbonilo, 3-(2-(metoxi)etoxi)propoxicarbonilo, 4-(3-etoxi)propoxi)-butoxicarbonilo, y otros similares.
"Haloalcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)OR_{b} en la que R_{b} es haloalquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, triclorometoxicarbonilo, 2-trifluoroetoxicarbonilo, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi-carbonilo, 3-bromo-2-fluoropropoxicarbonilo, 1-bromo-metil-2-bromoetoxicarbonilo, y otros similares.
"Carboxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}C(O)OH en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, y otros similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)R_{a} en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, y otros similares.
"Alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}C(O)R_{a} en la que R_{a} es igual o diferente y es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p.ej., metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, t-butoxicarbonil-etilo, y otros similares.
"Morfolin-4-ilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}R_{f} en la que R_{a} es alquilo tal como se ha definido anteriormente y R_{f} es un radical morfolin-4-ilo, p.ej., morfolin-4-ilmetilo, morfolin-4-iletilo, y otros similares.
"4-Morfolinoílo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)R_{f} es un radical morfolin-4-ilo.
"(3,4)-Piperidiniloxi" se refiere a un radical de fórmula -OR_{g} en la que R_{g} es un radical piperidinilo unido al átomo de oxígeno en cualquiera de las posiciones 3 ó 4.
"3-Tetrahidrofuraniloxi" se refiere al radical de fórmula -OR_{h} en la que R_{h} es un radical tetrahidrofuranilo unido al átomo de oxígeno en la posición 3.
"3-Pirrolidiniloxi" se refiere al radical de fórmula -OR_{i} en la que R_{i} es un radical pirrolidinilo unido al átomo de oxígeno en la posición 3.
"Piperazinoílo" se refiere al radical de fórmula -C(O)R_{j} en la que R_{j} es piperazin-1-ilo.
"1-Piperidinoílo" se refiere al radical de fórmula -C(O)R_{k} en la que R_{k} es piperidin-1-ilo.
"1-Pirrolidinoílo" se refiere al radical de fórmula -C(O)R_{m} en la que R_{m} es pirrolidin-1-ilo.
"(1,2)-imidazolilo" se refiere a un radical imidazolilo unido en cualquiera de las posiciones 1 ó 2.
"(1,2)-Imidazolinilo" se refiere a un radical 4,5-dihidroimidazolilo unido a cualquiera de las posiciones 1 ó 2.
"DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo.
"HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancias subsiguientemente descritos pueden tener lugar o no, y que la descripción incluye casos en los que dichos suceso o circunstancias tienen lugar y casos en los que no tienen lugar. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no presentan ninguna sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables, y que se forman con ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y otros similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y otros similares.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Dichas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y otras similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de aminas primarias, secundarais y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas intercambiadoras de iones, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y otras similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula (I) que, cuando se administra a un ser humano con necesidad del mismo, es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a continuación, para estados patológicos caracterizados por una actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado patológico y su gravedad, y de la edad del ser humano que se ha de tratar, pero se puede determinar rutinariamente por una persona con una pericia normal en la materia teniendo en consideración sus propios conocimientos y la presente descripción.
"Tratar" o "tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria comprende el tratamiento de un estado patológico en un ser humano, el cual estado patológico se caracteriza por una actividad trombótica; e incluye:
(i) prevenir que el estado patológico no tenga lugar en un ser humano, en particular, cuando dicho ser humano está predispuesto al estado patológico, peto que no ha sido diagnosticado aún que lo padezca;
(ii) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; o
(iii) aliviar el estado patológico, es decir, ocasionar la regresión del estado patológico.
El rendimiento de cada una de las reacciones que se describen en la presente memoria se expresa en forma de un porcentaje del rendimiento teórico.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden presentar átomos de carbono asimétricos en su estructura. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir por consiguiente en forma de estereoisómeros individuales, racematos, y en forma de mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros. Todos dichos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos se pretende que estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
La nomenclatura utilizada en la presente memoria es una forma modificada del sistema I.U.P.A.C. en la que los compuestos de la invención se denominan como derivados de benzamidina. Por ejemplo, un compuesto de la invención seleccionado entre los de la fórmula (I), es decir,
2
en la que A es -N=, Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-, R^{1} y R^{3} son ambos flúor, R^{2} es metilo, R^{4} es metoxi, R^{5} es -C(NH)NH_{2}, R^{6} es dimetilamino, y R^{7} e hidrógeno, es decir un compuesto de la siguiente fórmula:
3
se denomina en la presente memoria 4-metoxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)-oxi]benzamidina.
Utilidad y administración A. Utilidad
Los compuestos de la invención son inhibidores del factor Xa y por consiguiente son útiles en estados patológicos caracterizados por una actividad trombótica basada en el papel del factor Xa en la cascada de coagulación (véanse los antecedentes de la invención anteriormente descritos). Una indicación principal para los compuestos es la profilaxis para un riesgo a largo plazo después de un infarto de miocardio. Indicaciones adicionales son la profilaxis de trombosis de venas profundas (DVT) después de una cirugía ortopédica o la profilaxis de pacientes seleccionados después de un ataque isquémico transitorio. Los compuestos de la invención pueden ser útiles asimismo para indicaciones en las que se utiliza actualmente cumadina, tal como para DVT u otros tipos de intervención quirúrgica tales como injertos de puentes de arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea. Los compuestos son asimismo útiles para el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con un choque séptico, infección asociada con púrpura fulminante, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, angina inestable y complicaciones trombóticas asociadas con prótesis de válvula aórtica o vascular. Los compuestos son asimismo útiles para la profilaxis de enfermedades trombóticas, en particular en pacientes que presentan un alto riesgo de desarrollar dicha enfermedad.
Además, los compuestos de la invención son útiles como reactivos para diagnósticos in vitro para inhibir selectivamente el factor Xa sin inhibir otros componentes de la cascada de coagulación.
B. Ensayos
Los bioensayos principales utilizados para demostrar el efecto inhibitorio de los compuestos de la invención sobre el factor Xa son ensayos cromogénicos sencillos que implican únicamente serina-proteinasa, el compuesto de la invención que se ha de ensayar, un sustrato y una solución tampón (véase, p.ej., Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, págs. 245-254). Por ejemplo, se pueden utilizar cuatro serina-proteinasas humanas tisulares en el bioensayo principal, factor Xa libre, protrombinasa, trombina (IIa) y activador del plasminógeno tisular (tPA). El ensayo para tPA se ha utilizado satisfactoriamente anteriormente para demostrar efectos secundarios indeseables en la inhibición del proceso fibrinolítico (véase, p.ej., J. Med. Chem. (1993), Vol. 36, págs. 314-319). Otro bioensayo útil para demostrar la utilidad de los compuestos de la invención en la inhibición del factor Xa demuestra la potencia de los compuestos contra el factor Xa libre en plasma citrado. Por ejemplo, la eficacia anticoagulante de los compuestos de la invención se ensayarán utilizando ya sea el tiempo de protrombina (PT), o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) mientras que la selectividad de los compuestos se comprueba con el ensayo del tiempo de coagulación de trombina (TCT). La correlación del K_{i} en el ensayo de enzima principal con el K_{i} para el factor Xa libre en plasma citrada rastreará frente a compuestos que interaccionan con, o son inactivados por otros componentes del plasma. La correlación del K_{i} con la extensión del PT es una demostración in vitro necesaria de que la potencia en el ensayo de inhibición del factor Xa libre se traduce en potencia en un ensayo de coagulación clínico. Además, la extensión del PT en plasma citrado se puede utilizar para medir la duración de la acción en estudios farmacodinámicos
posteriores.
Para una información adicional sobre ensayos para demostrar la actividad de los compuestos de la invención, véase R. Lottenberg et al., en Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, págs. 341-361, y H. Ohono et al., en Thrombosis Research (1980), Vol. 19, págs. 579-588.
C. Administración general
La administración de los compuestos de la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo por medio de cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes para atender servicios similares. Así, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica o rectal, en forma sólida, semisólida, de polvo liofilizado, o formas de dosificación líquidas, tales como por ejemplo, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elástica blanda y duras, polvos, soluciones, suspensiones, o aerosoles, u otros similares, con preferencia en forma de dosificación unitarias para una administración sencilla de dosificaciones exactas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo, y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
En general, dependiendo del modo de administración que se pretenda, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 99% en peso de uno o más compuestos de la invención, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, y del 99% al 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Con preferencia, la composición será de aproximadamente el 5% al 75% en peso de uno o más de los compuestos de la invención, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
La vía de administración preferida es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que se puede ajustar de acuerdo con el grado de gravedad del estado patológico que se ha de tratar. Para dicha administración oral, se forma una composición farmacéuticamente aceptable que contiene uno o más compuestos de la invención o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tales como, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, almidón gelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éster de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo, y otros similares. Dichas composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y otras similares.
Con preferencia, dichas composiciones tomarán la forma de cápsula, microcápsula o tableta y por consiguiente contendrán asimismo un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio, y otros similares; un agente desintegrante tal como croscarmellosa sódica o derivados de la misma; un lubricante tal como estearato de magnesio y otros similares; y un ligante tal como un almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de éter de celulosa, y otros similares.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden formular asimismo en un supositorio utilizando, por ejemplo, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 50% de ingrediente activo dispuesto en un excipiente que se disuelve lentamente dentro del cuerpo, p.ej., polioxietilen-glicoles y polietilen-glicoles (PEG), p.ej., PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%).
Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., uno o más compuestos de la invención (de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 20%), o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, una solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y otros similares, para con ello formar una solución o una suspensión.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención puede contener asimismo cantidades secundarias de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de regulación del pH, antioxidantes, y otros similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
Los procedimientos reales de preparación de dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para las personas expertas en la materia; por ejemplo, véase la publicación Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). La composición que se ha de administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un estado patológico que se alivia mediante la inhibición del factor Xa de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, el régimen de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de los estados patológicos particulares, y la terapia que esté llevando el huésped. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,14 mg a aproximadamente 14,3 mg/kg de peso corporal y por día de un compuesto de la invención, o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; con preferencia, de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal y por día; y con la mayor preferencia, de aproximadamente 1,4 mg a aproximadamente 7,2 mg/kg de peso corporal y por día. Por ejemplo, para la administración a una persona con un peso de 70 kg, el intervalo de dosificaciones sería de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,0 g por día de un compuesto de la invención, o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con preferencia de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg por día, y con la mayor preferencia de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg por día.
Realizaciones preferidas
De los compuestos de la invención, anteriormente expuestos en el sumario de la invención, se prefieren varios grupos de compuestos.
Un grupo preferido son los compuestos seleccionados entre los de fórmula (I):
4
en la que
A es -N=;
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O-, -N(R^{8})- o -OCH_{2}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, haloalquilo, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8}, o -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12};
R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo; haloalquilo; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -C(O)N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})R^{9}; -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N/R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, amino-carbonilalquilo, (alquilamino)carbonilalquilo, (dialquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, aminocarbonilalquenilo, (alquilamino)carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)carbonilalquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxicarbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)-alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2-imidazolinilo(opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o tetrazolilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilalquilo o aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, amidino, 1-imino-etilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, o alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} es hidrógeno, -OR^{8} o -N(R^{8})R^{9};
R^{5} es -C(NH)NH_{2};
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -CH(OH)C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), 1-piperidinoílo, 1-pirrolidinoílo, (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo);
R^{7} es hidrógeno, halo, alquilo, -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9};
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo; y
R^{12} es metilo, etilo, fenilo o bencilo.
De este grupo de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo en el que
Z^{1} y Z^{2} don independientemente -O- o -NCH_{3}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, -C(O)N(R^{8})R^{9}, o -NHC(O)NHR^{9};
R^{2} es hidrógeno; alquilo; haloalcoxi; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en la que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, tetrazolilo, morfolin-4-ilalquilo, y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxialquilo, y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi y alcoxicarbonilo);
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 1-iminoetilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} es hidrógeno, amino, hidroxi o metoxi;
R^{5} es -C(NH)NH_{2};
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 1), (1,2)-imidazol-ilo sustituido por alquilo, o 2-imidazolinilo sustituido por alquilo;
R^{7} es hidrógeno, metoxi o hidroxi; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo.
De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es la clase en la que Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-; R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor o cloro; R^{4} es amino, hidrógeno, hidroxi o metoxi; R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es 0 ó 1), (1,2)-imidazolilo sustituido por metilo, o 2-imidazolinilo opcionalmente sustituido por metilo; y R^{7} es hidrógeno o hidroxi.
De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos es la subclase en la que R^{4} es hidroxi; R^{6} es dimetilamino o dimetilaminocarbonilo; y R^{7} es hidrógeno.
De esta subclase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan entre los siguientes:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-propoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-dimetilaminopiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-iloxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-bromo-3-fluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((metil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-metoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(morfolin-4-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazinil)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-etoxicarbonilmetilpiperazinil)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboxi-2-metoxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboxi-2-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(aminocarbonilmetoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-carboximetoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((2-dimetilaminoetil)(carboximetil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
\newpage
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-carboximetil)pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)((carboximetil)aminocarbonilmetil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina.
De esta clase de compuestos, otra subclase preferida de compuestos es la subclase en la que R^{4} es hidroxi; R^{6} es (1,2)-imidazolilo sustituido por metilo o 2-imidazolinilo sustituido por metilo; y R^{7} es hidrógeno.
De esta subclase, los compuestos preferidos se seleccionan entre los siguientes:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((metil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((metil(etoxicarbonilmetil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-(1-(metoxicarbonil)etil)piperidin-4-il)aminopiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-(etoxicarbonil)etenil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-carboxipirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-(etoxicarbonil)etil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-hidroxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((3-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3,5-dicarboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3,5-dicarboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-hidroxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-amidinofenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-cloro-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-carboxi-1-metiletil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
\newpage
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-etoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-etoxicarboniletil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilmetilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboximetilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((2-dimetilaminoetil)(carboximetil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)(metil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-(etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-carboxipent-1-oxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina.
De esta clase de compuestos, otra subclase preferida de compuestos es la subclase en la que R^{4} es hidroxi; R^{6} es guanidino; y R^{7} es hidrógeno.
De esta subclase de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan entre los siguientes:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-aminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(metil)(fenil)aminocarbonilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina.
Otro grupo preferido de compuestos se selecciona entre los de fórmula (VII):
5
en la que
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O-, -N(R^{8})- o -OCH_{2}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, haloalquilo, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8}, o -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12};
R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo; haloalcoxi; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -C(O)N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})R^{9}; -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} en el que m es de 0 a 3); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N/R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, amino-carbonilalquilo, (alquilamino)carbonilalquilo, (dialquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, aminoalquilalquenilo, (alquilamino)-carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)carbonil-alquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxi-carbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)-alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2-imidazolinilo(opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo;
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o tetrazolilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilalquilo o aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, amidino, 1-imino-etilo, carboxi, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonil o alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} es hidrógeno, -OR^{8} o -N(R^{8})R^{9};
R^{5} es -C(NH)NH_{2};
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -CH(OH)C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), 1-piperidinoílo, 1-pirrolidinoílo, (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo);
R^{7} es hidrógeno, halo, alquilo, -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9};
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo;
R^{12} es metilo, etilo, fenilo o bencilo.
De este grupo de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo en el que Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O- o -NCH_{3}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, -C(O)N(R^{8})R^{9} o -NHC(O)NHR^{9};
R^{2} es hidrógeno; alquilo; haloalcoxi; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, tetrazolilo, morfolin-4-ilalquilo, y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi y alcoxicarbonilo;
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 1-iminoetilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} es hidrógeno, amino, hidroxi o metoxi;
R^{5} es -C(NH)NH_{2};
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 1), (1,2)-imidazolilo sustituido por alquilo, o 2-imidazolinilo sustituido por alquilo;
R^{7} es hidrógeno, metoxi o hidroxi; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo.
De este grupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es la clase en la que Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-; R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor o cloro; R^{4} es amino, hidrógeno, hidroxi o metoxi; R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es 0 ó 1), (1,2)-imidazolilo sustituido por metilo, o 2-imidazolinilo opcionalmente sustituido por metilo; y R^{7} es hidrógeno o hidroxi.
De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos es la subclase en la que R^{4} es hidroxi; R^{6} es dimetilamino o dimetilaminocarbonilo; y R^{7} es hidrógeno.
De esta subclase de compuestos, los compuestos preferidos son 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-2-metoxipiridin-4-il)oxi]benzamidina; y 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-2-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-4-il)-oxi]benzamidina.
Preparación de los compuestos de la invención
Por motivos de comodidad, la siguiente descripción de la preparación de los compuestos de la invención se refiere a la preparación de compuestos de fórmula (I). Se entiende, sin embargo, que se pueden utilizar procedimientos de síntesis similares para preparar los compuestos de fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII). Se entiende asimismo que en la siguiente descripción, las combinaciones de sustituyentes y/o variables (p.ej., R^{4} y R^{5}) en las fórmulas representadas, son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A. Preparación de compuestos intermedios 1. Compuestos de fórmula (C)
Los compuestos de fórmula (C), que se muestra a continuación, son compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención. Tal como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 1, los compuestos de fórmula (C) se preparan a partir de compuestos de fórmulas (A) y (B) en las que X es cloro o flúor y R^{2a} es -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3) o piperazinilo (opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo; y cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
Esquema de reacción 1
6
Los compuestos de fórmulas (A) y (B) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos para las personas con una pericia normal en la materia o están comercialmente disponibles, por ejemplo, de la entidad Aldrich Chemical Company, Inc. o de la entidad Maybridge Co.
En general, los compuestos de fórmula (C) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (A) con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (B) a una temperatura de 0ºC a 40ºC, con preferencia a temperatura ambiente, en presencia de una base, p.ej., trietilamina, o en presencia de un segundo equivalente de los compuestos de fórmula (B). Los compuestos de fórmula (C) se aíslan a partir de la mezcla de reacción resultante mediante procedimientos convencionales.
2. Compuestos de fórmula (F)
Los compuestos de fórmula (F), que se muestra a continuación, son asimismo compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención. Tal como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 2, los compuestos de fórmula (F) se preparan a partir de compuestos de fórmulas (D) y (E) en las que cada X es independientemente cloro o flúor; y R^{2} es alcoxi, haloalcoxi, -O(CH)_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6), -N(R^{8})R^{9}, 
\hbox{-(R ^{8} )(CH _{2} ) _{n} }
C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3), -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3), morfolin-4-ilo, 3-tetrahidro-furaniloxi; o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, (alquilamino)carbonilalquilo, (dialquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, aminocarbonilalquenilo, (alquilamino)carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)-carbonilalquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)-alcoxicarbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo)); o R^{2} es 1-piperidinilo (opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es 1-piperazinilo (opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo o tetrazolilalquilo); o R^{2} es
piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo o aralquilo); o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por alquilo, aralquilo o alcoxicarbonilalquilo); y cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
Esquema de reacción 2
7
Los compuestos de fórmulas (D) y (E) están comercialmente disponibles, por ejemplo, de la entidad Aldrich Chemical Company, Inc., o se puede preparar de acuerdo con procedimientos conocidos para las personas expertas en la materia.
En general, los compuestos de fórmula (F) se preparan tratando un compuesto de fórmula (D) con un compuesto de fórmula (E) en un disolvente aprótico, por ejemplo, cloruro de metileno, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC, con preferencia a temperatura ambiente, y, si el hidrógeno en el compuesto de fórmula (E) es un hidrógeno de hidroxilo, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio. El compuesto de fórmula (F) se aísla a partir de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar.
3. Compuestos de fórmulas (J) y (K)
Los compuestos de fórmulas (J) y (K), que se muestran a continuación, son asimismo compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención. Tal como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 3, los compuestos de fórmulas (J) y (K) se preparan a partir de compuestos de fórmula (G) y fórmula (H) en las que A es -N= o -C(R^{11}) (en la que R^{11} es hidrógeno, alquilo o halo); X es flúor o cloro; R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12}, o-N(R^{8})C(O)N(R^{8})CH_{2}-C(O)N(R^{8})R^{9}; R^{2} es hidrógeno, alquilo, haloalcoxi, -OR^{12}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3), -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3), -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3), -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3), -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6), -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3), morfolin-4-ilo, 3-tetrahidro-furanoxi; o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{12}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, (alquilamino)carbonilalquilo, (dialquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, aminocarbonilalquenilo, (alquilamino)carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)carbonilalquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxicarbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo)); o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo y tetrazolilalquilo); o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo); o R^{2} es 3-pirro-lidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonil-alquilo; R^{4} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR^{12}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9} o -N(H)C(O)R^{8}; cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R^{12} es alquilo, arilo o aralquilo:
\newpage
Esquema de reacción 3
8
Los compuestos de fórmula (G) incluyen los compuestos de fórmulas (C) y (F) anteriormente descritos, o se pueden preparar mediante procedimientos que se describen en la presente memoria o mediante procedimientos conocidos para una persona con una pericia normal en la materia. Éstos pueden estar asimismo comercialmente disponibles por ejemplo, de la entidad Aldrich Chemical Co., Inc o de la entidad Maybridge Co. Los compuestos de fórmula (H) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos para una persona con una pericia normal en la materia o pueden estar comercialmente disponibles, por ejemplo, de la entidad Aldrich Chemical Co., Inc.
En general, los compuestos de fórmulas (J) y (K) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (G) con un compuesto de fórmula (H) (en una cantidad equimolar para un compuesto de fórmula (K) y con dos o más equivalentes de un compuesto de fórmula (H) para un compuesto de fórmula (J)) en presencia de una base, p.ej., hidruro de sodio o carbonato de cesio, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 20ºC y 120ºC, con preferencia, para compuestos de fórmula (J), a temperaturas de aproximadamente 50ºC, en un disolvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida, DMSO o acetonitrilo, durante un periodo de tiempo suficiente para completar la reacción deseada tal como se observa mediante una cromatografía en capa delgada (TLC). Los compuestos de fórmula (J) y (K) se aíslan a continuación a partir de la mezcla de reacción mediante técnicas de aislamiento estándar.
De una manera similar, los compuestos de fórmula (G) se pueden tratar con compuestos de fórmula (H) en la que el grupo hidroxi está reemplazado por un grupo amino para producir compuestos de fórmulas (J) y (K) en las que el grupo de conexión éter está reemplazado por un grupo de conexión amino. El grupo amino se puede alquilar seguidamente mediante procedimientos estándar.
Los compuestos de fórmulas (J) y (K) en las que R^{4} es un grupo amino se pueden tratar adicionalmente con un haluro de alquilsulfonilo, p.ej., cloruro de metilsulfonilo, en condiciones básicas a temperatura ambiente, para producir compuestos de fórmulas (J) y (K) en las que R^{4} es -N(H)S(O)_{2}R^{12}.
4. Compuestos de fórmula (M)
Los compuestos de fórmula (M), que se muestra a continuación, son asimismo compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención. Tal como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 4, los compuestos de fórmula (M) se preparan a partir de compuestos de fórmula (K) y de fórmula (L) en las que A es -N= o -C(R^{11})= (en el que R^{11} es hidrógeno, alquilo o halo); X es flúor o cloro; R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9} o -N(R^{8})C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9}; R^{2} es hidrógeno, alquilo, haloalcoxi, -OR^{12}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9},
-N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3), -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3), -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3), -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3), 
\hbox{-O(CH _{2} ) _{p} }
C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6), -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3), morfolin-4-ilo, 3-tetrahidro-furanoxi; o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{12}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, (alquilamino)carbonilalquilo, (dialquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, aminocarbonilalquenilo, (alquilamino)carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)-carbonilalquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxicarbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo)); o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo y tetrazolilalquilo); o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo); o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonil-alquilo); R^{4} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR^{12}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9} o -N(H)C(O)R^{8}; R^{6} es halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, ureido, guanidino, OR^{12}, -C(NH)NH_{2}, -C(NH)NHOH, -C(O)R^{10}, -(CH_{2})_{m}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), -CH(OH)C(O)N(R^{8})R^{9}. -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), -(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3), -N(H)C(O)R^{8}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo); cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R^{12} es alquilo, arilo o aralquilo:
Esquema de reacción 4
9
Los compuestos de fórmula (K) se preparan de acuerdo con los procedimientos que se describen en la presente memoria (véase el Esquema de Reacción 3 anterior). Los compuestos de fórmula (L) están comercialmente disponibles, por ejemplo, de la entidad Aldrich Chemical Co., o de la entidad Maybridge Co., o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos para las personas con una pericia normal en la materia.
En general, los compuestos de fórmula (M) se preparan de una manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmulas (J) y (K).
Los compuestos de fórmula (M) en la que R^{4} o R^{7} es hidroxi se pueden hacer reaccionar con un haloalcano, tal como yodometano, en condiciones estándar para producir los correspondientes compuestos de fórmula (M) en la que R^{4} o R^{7} es alcoxi.
Los compuestos de fórmula (M) en la que R^{6} o R^{7} contiene -C(O)OR^{8} en el que R^{8} es alquilo o arilo se pueden hidrolizar en condiciones básicas (por ejemplo, en presencia de hidróxido de sodio) para producir compuestos de fórmula (M) en la que R^{6} o R^{7} contiene -C(O)OR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (M) en la que el grupo de conexión éter ha sido reemplazado por un grupo de conexión amino no sustituido se pueden tratar con un agente de alquilación, tal como yodometano, en presencia de una base, para producir compuestos de fórmula (M) en la que el grupo de conexión amino está sustituido por alquilo, arilo o aralquilo. Además, los compuestos de fórmula (K) se pueden tratar con un compuesto de fórmula (L) en la que el grupo hidroxi está reemplazado por un grupo hidroximetilo (-CH_{2}OH) para producir los correspondientes compuestos de fórmula (M).
Los compuestos de fórmula (M) en la que cada R^{6} y R^{7} contiene independientemente -C(O)OR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno se pueden amidar o esterificar en condiciones estándar para producir compuestos de fórmula (M) en la que R^{6} o R^{7} contiene -C(O)OR^{8} en el que R^{8} es alquilo, arilo o aralquilo, o compuestos de fórmula (M) en la que R^{6} o R^{7} contiene -C(O)N(R^{8})R^{9} en el que R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo arilo o aralquilo.
Los compuestos de fórmula (M) en la que R^{3} es nitro se puede reducir en condiciones estándar para producir compuestos de fórmula (M) en la que R^{3} es amino; que se pueden hacer reaccionar a continuación con el haluro de ácido o haluro de aril- o alquilsulfonilo para producir compuestos de fórmula (M) en la que R^{3} es -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12} en el que R^{8} y R^{12} son como se han definido anteriormente. Además, los compuestos de fórmula (M) en la que R^{3} es amino se pueden hacer reaccionar con un isocianato o cloroformiato para producir compuestos de fórmula (M) en la que R^{3} es -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9} o -N(R^{8})C(O)OR^{8}.
B. Preparación de los compuestos de la invención
En el siguiente Esquema de Reacción 6, los compuestos de fórmula (Ia) son compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente en el sumario de la invención, en la que Z^{1} y Z^{2} son -O-. Tal como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 6, en el que A es -N=; R^{1} y R^{3} son hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{13}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12} o -N(R^{8})C(O)N(R^{8})CH_{2}-C(O)N(R^{8})R^{9}; R^{2} es hidrógeno, alquilo, haloalcoxi,
-OR^{8}, -C(O)OR^{13}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)R^{13} (en el que m es de 0 a 3), -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)R^{13} (en el que n es de 1 a 3), -N((CH_{2})_{n}(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{13} (en el que cada n es de 1 a 3), -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3), -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{13} (en el que p es de 1 a 6), -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{13} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3), morfolin-4-ilo, 3-tetra-hidrofuranoxi; o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo, (alquilamino)carbonilalquilo, (di-alquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, aminocarbonilalquenilo, (alquilamino)-carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)carbonil-alquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxi-carbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)-alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo)); o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y tetrazolilalquilo); o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo); o R^{2} es 3-pirrilidinil-oxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, amidino, 1-iminoetilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo); R^{4} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{13}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9} o -N(H)C(O)R^{8}; R^{6} es halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, ureido, guanidino, -OR^{8}, -C(NH)NH_{2}, -C(NH)NHOH, -C(O)R^{10}, -(CH_{2})_{m}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), -CH(OH)C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), -(CH_{2})_{m}C(O)OR^{13} (en el que m es de 0 a 3), -N(H)C(O)R^{8}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo); cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R^{10} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-piperazinilo, 4-(N-metil)piperazinilo o 1-piperidinilo; R^{12} es alquilo, arilo o aralquilo; y R^{13} es hidrógeno, alquilo o aralquilo; los compuestos de fórmula (Ia) se preparan a partir de compuestos de fórmula (Q) como sigue:
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Esquema de reacción 6
10
Los compuestos de fórmula (Q) se preparan tal como se ha descrito anteriormente para los compuestos de fórmulas (J), (M) y (P).
En general, los compuestos de fórmula (Ia) se preparan a partir de compuestos de fórmula (Q) disolviendo el compuesto de fórmula (Q) en un alcanol anhidro, con preferencia etanol y a continuación tratando la solución con un ácido mineral anhidro, con preferencia HCl, mientras que se mantiene las temperaturas de reacción comprendidas entre aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo comprendido entre 2 horas y 24 horas, dejando que la temperatura se eleve a la temperatura ambiente mientras que se observa la terminación de la reacción, por ejemplo, por medio de una cromatografía en capa delgada. El disolvente se elimina a continuación y el residuo resultante se disuelve en un alcanol anhidro de nueva aportación, con preferencia etanol. La solución resultante se trató seguidamente con amoniaco anhidro a presión atmosférica o en un matraz cerrado herméticamente, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 100ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas. Los compuestos de fórmula (Ia) se aíslan a continuación a partir de la mezcla de reacción mediante técnicas estándar.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{6} es -C(NH)NH_{2} o -C(NH)NHOH se producen a partir de los correspondientes compuestos de ciano.
Alternativamente, en lugar de tratar el residuo resultante con amoniaco anhidro, el residuo resultante se puede tratar con un compuesto de fórmula NH_{2}OR^{8} para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (Ia) en la que R^{5} es -C(NH)N(H)OR^{8}.
Además, los compuestos de fórmula (Ia) que contienen un grupo -C(O)OR^{13} se pueden tratar en condiciones de transesterificación estándar con un fenol o un naftenol (cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por halo, alquilo, alcoxi, amino, nitro o carboxi) para producir compuestos de la invención que contienen un grupo -C(O)OR^{8} en el que R^{8} es arilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{6} es -C(NH)NH_{2} o -C(NH)N(H)OR^{13} se producen a partir de los correspondientes compuestos de ciano de una manera similar a la anteriormente descrita para los compuestos de fórmula (Ia).
Además, los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} contienen un grupo -N(R^{8})R^{9} en el que R^{8} y R^{9} son hidrógeno, se pueden tratar con los agentes de alquilación apropiados para proporcionar los correspondientes compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} contienen -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})CH_{2}-C(O)N(R^{8})R^{9} o -N(R^{8})C(O)R^{8} en los que cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, y R^{12} es alquilo, arilo o aralquilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden tratar adicionalmente con el haluro de ácido apropiado, con preferencia el cloruro de ácido, o con el anhídrido de ácido apropiado o un equivalente, para proporcionar compuestos de la invención en los que R^{5} es -C(NH)N(H)C(O)R^{8} en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo arilo o aralquilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden tratar adicionalmente con cloruros de carbamoílo o sus equivalentes para proporcionar compuestos de la invención en los que R^{5} es -C(NH)N(H)C(O)OR^{12} en el que R^{12} es alquilo, arilo o aralquilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden tratar adicionalmente con compuestos de fórmula R^{12}-S(O)_{2}-imidazol en la que R^{16} se describe en el sumario de la invención en un disolvente polar, tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente para proporcionar compuestos de la invención en los que R^{5} es -C(NH)N(H)S(O)_{2}
R^{12}.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden tratar adicionalmente con un fenilcarbamato apropiadamente sustituido con N-R^{9}- en un disolvente polar, con preferencia cloruro de metileno, a temperatura ambiente, durante aproximadamente de 6 a 24 horas, con preferencia durante aproximadamente 12 horas, para proporcionar compuestos de la invención en los que R^{5} es -C(NH)N(H)C(O)N(R^{8})R^{9}.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2} o R^{3} contiene -C(O)N(R^{8})R^{9} o -C(O)OR^{13} en el que cada R^{8} y R^{9} es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo o aralquilo, y R^{13} es alquilo o aralquilo se pueden hidrolizar en condiciones ácidas para preparar compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2} o R^{3} contiene -C(O)OR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno.
En las mismas condiciones que las anteriormente descritas, los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2} o R^{3} contiene -C(O)R^{13} es hidrógeno, alquilo o aralquilo, se pueden amidar para formar compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1}, R^{2} o R^{3} contiene -C(O)N(R^{8})R^{9} en el que R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{4} es -OR^{8} en el que R^{8} es alquilo, arilo o aralquilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{4} es -OR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno mediante tratamiento con tribromuro de boro en un disolvente aprótico, por ejemplo, cloruro de metileno, a temperaturas al principio comprendidas entre -80ºC y 0ºC, y a continuación a temperatura ambiente, durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 16 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{4} es -OR^{8} en el que R^{8} es arilmetilo, con preferencia bencilo, se pueden tratar con hidrógeno y el catalizador apropiado, por ejemplo, paladio sobre carbono, para proporcionar compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{4} es -OR^{8} en el que R^{8} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{2} es 3-pirrolidiniloxi sustituido por arilmetilo en el átomo de nitrógeno se pueden tratar en condiciones de hidrogenólisis estándar para eliminar el grupo arilmetilo para producir compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{2} es 3-pirrolidiniloxi no sustituido, que se pueden hacer reaccionar a continuación con el imidato apropiado para producir los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{2} es 3-pirrolidiniloxi sustituido por 1-iminoetilo, o con los ésteres de haloalquilo apropiados para producir los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{2} es 3-pirrolidiniloxi sustituido por alcoxicarbonilalquilo.
En resumen, los compuestos de la invención se preparan al:
1)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A) anteriormente descrita con un compuesto de fórmula (B) anteriormente descrita en condiciones anteriormente descritas para producir un compuesto de fórmula (C) anteriormente descrita, que es un compuesto intermedio en la preparación de los compuestos de la invención; o
2)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (D) anteriormente descrita con un compuesto de fórmula (E) anteriormente descrita en condiciones anteriormente descritas para producir un compuesto de fórmula (F) anteriormente descrita, que es un compuesto intermedio en la preparación de los compuestos de la invención; o
3)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (G) anteriormente descrita, que puede ser un compuesto de fórmula (C) anteriormente descrita o un compuesto de fórmula (F) anteriormente descrita, con un compuesto de fórmula (H) anteriormente descrita en condiciones anteriormente descritas para producir un compuesto de fórmula (J) o un compuesto de fórmula (K) anteriormente descritas, que son compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención; a continuación
4)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (K) anteriormente descrita con un compuesto de fórmula (L) anteriormente descrita en condiciones anteriormente descritas para producir un compuesto de fórmula (M) anteriormente descrita, que es un compuesto intermedio en la preparación de los compuestos de la invención; y a continuación; y a continuación
5)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Q) anteriormente descrita, que puede ser un compuesto de fórmula (J) o un compuesto de fórmula (M) anteriormente descritas, con el reactivo apropiado en las condiciones anteriormente descritas para formar compuestos de fórmula (Ia) anteriormente descrita.
Se pueden realizar reacciones similares sobre materiales de partida y compuestos intermedios similares para producir los correspondientes compuestos de la invención no representados en los esquemas de reacción anteriormente descritos.
Además, todos los compuestos de la invención que existen en forma de bases libres o en forma de ácidos libres se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con el ácido inorgánico u orgánico apropiado, o mediante la apropiada base inorgánica u orgánica apropiada. Las sales de los compuestos de la invención se pueden convertir asimismo en la forma de base libre o en la forma de ácido libre o en otra sal.
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Preparación 1
4-Metoxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina
A. A pentafluoropiridina (1,0 g, 5,9 mmol) en éter de petróleo (60 ml) a una temperatura de 0ºC se le añadió metóxido de sodio (0,32 mg, 5,9 mmol). Después de agitarse durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente te eliminó a vacío para proporcionar 4-metoxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina; NMR (CDCl_{3}) 4,3 ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
2,3,5,6-tetrafluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina; y
2,3,5,6-tetrafluoro-4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)-piridina.
Preparación 2
4-Dimetilamino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina
A. A cloruro de metileno (50 ml) enfriado en un baño de hielo se le añadieron pentafluoropiridina (2,0 g, 11,8 mmol) y dimetilamina (2,97 ml de una solución al 40% en agua, 24 mmol). Después de agitarse durante 30 minutos, la solución se lavó con agua y se secó sobre alúmina básica. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 4-dimetilamino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina; NMR (CDCl_{3}) 3,13 (m, 6) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
éster etílico de ácido 1-(2,3,5,6-tetrafluoro-piridin-4-il)piperidin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 4,15 (q, 2), 3,7 (m, 2), 3,25 (m, 2), 2,55 (m, 1), 2,05 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,15 (t, 3) ppm;
éster etílico de ácido 1-(2,3,5,6-tetrafluoro-piridin-4-il)piperidin-3-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 4,15 (q, 2), 3,8 (m, 1), 3,55 (m, 1), 3,4 (m, 1), 3,25 (m, 1), 2,7 (m, 1), 2,15 (m, 1), 1,8 (m, 3), 1,15 (t, 3) ppm;
4-(piperidin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluoropiridina; NMR (CDCl_{3}) 3,4 (m, 4), 1,7 (m, 6) ppm;
4-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluoro-piridina; NMR (CDCl_{3}) 3,45 (m, 4), 2,5 (m, 4), 2,3 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 4-(2,3,5,6-tetrafluoro-piridin-4-il)piperazin-1-acético; NMR (CDCl_{3}) 4,2 (q, 2), 3,55 (m, 4), 3,3 (s, 2), 2,7 (m, 4), 1,3 (t, 3) ppm;
éster etílico de N-metil-N-(2,3,5,6-tetrafluoro-piridin-4-il)glicina; y
4-(morfolin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluoropiridina.
Preparación 3
Hidrocloruro de 1-[(2,6-dicloropiridin-4-il)carbonil]-4-metilpiperazina
A cloruro de metileno (15 ml) se le añadieron cloruro de 2,6-dicloropiridin-4-carbonilo (1,0 g, 4,8 mmol) y 1-metilpiperazina (0,48 g, 4,8 mmol). Después de agitarse durante 1 día, la mezcla de reacción se vertió en éter. El sólido resultante se filtró para proporcionar hidrocloruro de 1-[(2,6-dicloropiridin-4-il)carbonil]-4-metil-piperazina.
Preparación 4
Hidrobromuro de 3-(1-metilimidazolin-2-il)fenol
A. A etanol (200 ml) se le añadió 3-metoxi-benzonitrilo (10,9 g, 82 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se hizo burbujear HCl (g) en la solución. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se suspendió en etanol (20 ml). Se añadió N-metiletilen-diamina (12 g, 160 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (20/1/0,1). El aceite resultante se disolvió en HBr al 48% (20 ml) y se calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar hidrobromuro de 3-(1-metilimidazolin-2-il)fenol.
B. De una manera similar, se preparó el siguiente compuesto:
hidrobromuro de 3-(1-metiltetrahidropirimidin-2-il)-fenol.
Preparación 5
3,3'-[2,6-Piridindiilbis(oxi)]bis(benzonitrilo)
A. A hidruro de sodio (0,38 g, 9,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron 3-cianofenol (1,1 g, 8,9 mmol) y 2,6-difluoropiridina (0,4 ml, 4,4 mmol). Después de calentarse en un baño de aceite a una temperatura de 100ºC durante 15 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (50 g) con cloruro de metileno/hexano (3/1) para proporcionar 3,3'-[2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzonitrilo). Una recristalización en acetato de etilo/hexano proporcionó 3,3'-[2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzonitrilo) puro; NMR (CDCl_{3}) 7,79 (t, 1), 7,45 (m, 4), 7,32 (m, 4), 6,72 (d, 2) ppm.
B. De una manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
4,4'-[2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,8 (t, 1), 7,6 (d, 4), 7,2 (d, 4), 6,8 (d, 2) ppm;
3,3'-[3,5-dicloro-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,9 (s, 1), 7,45 (m, 4), 7,2 (m, 4) ppm;
4,4'-[3,5-dicloro-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,95 (s, 1), 7,6 (d, 4), 7,1 (d, 4) ppm;
éster etílico de ácido 2,6-bis(3-cianofenoxi)-piridin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,45 (m, 4), 7,35 (m, 6), 4,45 (q, 2), 1,45 (t, 3) ppm;
éster etílico de ácido 2,6-bis(3-cianofenoxi)-piridin-3-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 8,4 (d, 1), 7,45 (m, 4), 7,25 (m, 4), 6,75 (d, 1), 4,4 (q, 2), 1,45 (t, 3) ppm;
3,3'-[3,5-difluoro-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,55 (t, 1), 7,45 (m, 4), 7,29 (m, 4) ppm;
3,3'-[2,6-pirazindiilbis(oxi)]bis(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 8,2 (s, 2), 7,5 (m, 4), 7,3 (m, 4) ppm;
3,3'-[2,6-pirimidindiilbis(oxi)]bis(benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 8,4 (d, 1), 7,5 (m, 4), 7,4 (m, 4), 6,8 (d, 1) ppm;
3,3'-[3,5-difluoro-4-metil-2,6-piridindiilbis(oxi)]-bis(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,44 (m, 4), 7,27 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm;
3,3'-[4-nitro-1,3-fenilenbis(oxi)]bis(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 8,13 (d, 1), 7,5 (m, 4), 7,3 (m, 4), 6,84 (dd, 1), 6,69 (d, 1) ppm; y
3,3'-[3-trifluorometil-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 8,05 (t, 1), 7,5 (m, 4), 7,3 (m, 4), 6,8 (d, 1) ppm.
Preparación 6
3-[(3,5,6-Trifluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo
A. A 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilpiridina (0,71 g, 4,3 mmol) disuelta en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron 3-cianofenol (0,5 g, 4,2 mmol) y carbonato de cesio (1,44 g, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 45ºC durante 16 horas y se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Una cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (7/3) proporcionó 3-[(3,5,6-trifluoro-4-metilpiridin-2-il)-oxi]-benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,55 (m 2), 7,45 (m, 2), 2,24 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
éster etílico de ácido 4-[(2,3,5,6-tetrafluoro-piridin-4-il)oxi]-3-metoxibenzoico;
3-(4-dimetilamino-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-4-metoxibenzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,55 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7,05 (d, 3), 3,85 (s, 3), 3,15 (s, 6) ppm;
éster etílico de ácido 1-[(2-(5-ciano-2-metoxi-fenoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-4-il)piperidin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,5 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7,05 (d, 1), 4,15 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,25 (m, 2), 2,55 (m, 1), 2,1 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,15 (t, 3) ppm;
éster etílico de ácido 1-[(2-(5-ciano-2-metoxi-fenoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-4-il)piperidin-3-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,5 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7,05 (d, 1), 4,15 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,8 (m, 1), 3,55 (m, 1), 3,4 (m, 1), 3,25 (m, 1), 2,7 (m, 1), 2,15 (m, 1), 1,8 (m, 3), 1,15 (t, 3) ppm;
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éster etílico de ácido 2-cloro-6-(5-ciano-2-metoxi-fenoxi)piridin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,6 (m, 2), 7,4 (m, 2), 7,0 (d, 2), 4,4 (q, 2), 3,8 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm;
éster etílico de ácido 2-cloro-6-(3-dimetilamino-fenoxi)piridin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,6 (s, 1), 7,2 (m, 2), 6,6 (d, 1), 6,5 (m, 2), 4,4 (q, 2), 3,0 (s, 6), 1,4 (t, 3) ppm;
4-benciloxi-3-(4-(piperidin-1-il)-3,5,6-trifluoro-piridin-2-il)benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,5 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,2 (m, 2), 7,05 (d, 1), 5,1 (s, 2), 3,4 (m, 4), 1,75 (m, 6) ppm;
4-benciloxi-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,5 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,2 (m, 2), 7,05 (d, 1), 5,1 (s, 2), 3,4 (m, 4), 2,5 (m, 4), 2,35 (s, 3) ppm;
1-[(2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-6-cloropiridin-4-il)-carbonil]-4-metilpiperazina; NMR (CDCl_{3}) 7,44 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 6,95 (d, 1), 6,9 (s, 1), 6,74 (s, 1), 3,7 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,4 (m, 2), 2,3 (m, 2), 2,2 (s, 3) ppm;
éster metílico de ácido 4-[(2-(5-ciano-2-benciloxi-fenoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-4-il)piperazin-1-acético; NMR (CDCl_{3}) 7,5 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,2 (m, 2), 7,05 (d, 1), 5,1 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,5 (m, 4), 3,3 (s, 2), 2,75 (m, 4), 1,3 (t, 3) ppm;
3-[(3,5,6-trifluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-4-metoxibenzonitrilo: NMR (CDCl_{3}) 7,6 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7,0 (d, 1), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5,6-trifluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (m, 1), 7,2 (d, 1), 7,3 (m, 1), 7,1-7,2 (m, 2), 4,7 (q, 2), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm;
3-[(4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)-3,5,6-trifluoro-piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida;
éster etílico de N-(2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-4-il)-N-metilglicina;
éster etílico de N-(2-(3-cianofenoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-4-il)-N-metilglicina;
3-(4-morfolin-1-il)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-oxi)-4-(benciloxi)benzonitrilo;
éster etílico de ácido 2-cloro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)piridin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,59 (s, 1), 7,46 (t, 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1), 7,21 (s, 1), 7,2 (d, 1), 4,42 (q, 2), 3,05 (s, 3), 2,88 (s, 3), 1,20 (t, 3) ppm;
3-[(6-fluoropiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,75 (q, 1), 7,43 (m, 1), 7,27 (m, 1), 7,2 (m, 2), 6,75 (m, 1), 6,62 (d, 1), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 4-[(2-(5-ciano-2-benciloxi-fenoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-4-il)oxi]-3-metoxi-benzoico; y
éster etílico de ácido 4-[(2-(5-ciano-2-benciloxi-fenoxi)-3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)-fenoxi)piridin-4-il)oxi]-3-metoxibenzoico.
Preparación 7
3-[(3,5-Difluoro-6-(5-dimetilamino-2-metilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo
A. De una manera similar a la preparación 6, la reacción de 3-(3,5,6-trifluoro-4-metilpiridin-2-il)-benzonitrilo (1,1 g, 4,4 mmol), 5-dimetilamino-2-metilfenol (0,66 g, 4,4 mmol) y carbonato de cesio (1,7 g, 5,2 mmol) en acetonitrilo (10 ml) proporcionó 3-[(3,5-difluoro-6-(5-dimetilamino-2-metilfenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]-benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 4), 7,0 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (s, 1), 2,8 (s, 6), 2,4 (s, 3), 2,0 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-2-metilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,1-7,5 (m, 5), 6,9 (d, 1), 6,65 (d, 1), 6,3 (s, 1), 2,6 (s, 6), 2,4 (s, 3), 2,0 (s, 3) ppm;
3,3'-[3,5-difluoro-4-metoxi-2,6-piridindiilbis-(oxi)]bis(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,45 (m, 4), 7,3 (m, 4), 4,3 (s, 3) ppm;
ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-4-metoxibencenocarboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,9 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (m, 4), 6,95 (d, 1) 3,85 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-4,5-dimetoxibenceno-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (s, 1), 7,2-7,4 (m, 5), 4,35 (q, 2), 3,9 (s, 3), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
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ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-4-metilbenzoico; NMR (CDCl_{3}) 7,75 (d, 1), 7,55 (s, 1), 7,1-7,3 (m, 5), 2,4 (s, 3), 2,2 (s, 3) ppm;
éster dietílico de ácido 5-[6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benceno-1,3-di-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 8,45 (s, 1), 7,85 (s, 2), 7,25 (m, 4), 4,4 (q, 4), 2,4 (s, 3), 1,4 (t, 6) ppm;
ácido 4-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-3-metoxibenzoico; NMR (CDCl_{3}) 7,65 (dd, 1), 7,62 (d, 1), 7,33 (dt, 1), 7,27 (dt, 1), 7,18 (m, 2), 7,05 (d, 1), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
3,3'-[3-nitro-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzo-nitrilo; NMR (CDCl_{3}) 8,6 (d, 1), 7,5 (m, 4), 7,2 (m, 4), 6,8 (d, 1) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(4-dimetilaminometilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 5), 7,15 (m, 1), 6,9 (m, 2), 3,35 (s, 2), 2,4 (s, 3), 2,15 (s, 6) ppm;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(morfolin-4-il)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,1-7,4 (m, 5), 6,7 (d, 1), 6,5 (s, 1), 3,8 (m, 4), 3,1 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-(2-(1H-imidazol-1-il)-1-oxietil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,8 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,5 (m, 2), 7,3 (m, 5), 7,1 (s, 1), 7,0 (s, 1), 5,45 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
ácido 4-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzoico; NMR (CDCl_{3}) 8,05 (d, 2), 7,2-7,5 (m, 4), 7,1 (d, 2), 2,4 (s, 3) ppm);
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-((fenil)oxometil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,75 (d, 2), 7,4-7,6 (m, 6), 7,3 (m, 5), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-hidroxifenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,35 (m, 4), 7,2 (t, 1), 6,65 (dd, 1), 6,6 (m, 2), 5,65 (s, 1), 2,4 (s, 3) ppm;
5-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]-2-metoxibenzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (d, 1), 7,3 (s, 1), 7,03 (t, 1), 6,8 (d, 1), 6,43 (d, 1), 6,25 (s, 1), 6,18 (d, 1), 3,68 (s, 3), 2,85 (s, 6), 2,45 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]bencenoacético; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 5), 7,05 (d, 1), 6,9 (m, 2), 3,65 (s, 3), 3,6 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]bencenopropiónico; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 5), 7,05 (d, 1), 6,85 (m, 2), 2,9 (t, 2), 2,6 (t, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]-2,6-dimetoxibenzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (d, 1), 7,0 (t, 1), 6,55 (d, 1), 6,4 (d, 1), 6,2 (m, 2), 3,9 (s, 3), 3,7 (s, 3), 2,9 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-(2-hidroxietil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,2-7,4 (m, 5), 7,0 (d, 1), 6,85 (m, 2), 3,75 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(6-(3-cianofenoxi-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbencenopropionamida; NMR (CDCl_{3}) 7,45 (d, 1), 7,1-7,4 (t, 4), 7,0 (d, 1), 6,85 (m, 1), 6,8 (d, 1), 3,9 (s, 3), 3,85 (s, 3), 3,85 (m, 2), 2,5 (t, 2), 2,35 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-(hidroximetil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,3-7,5 (m, 5), 7,2 (d, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d, 1), 4,7 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,2-7,4 (m, 5), 7,0 (m, 1), 6,9 (m, 2), 3,65 (s, 2), 2,95 (s, 6), 2,35 (s, 3) ppm;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,35 (m, 2), 7,25 (m, 2), 7,2 (t, 1), 7,0 (d, 1), 6,85 (m, 2), 2,9 (t, 2), 2,45 (t, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
ácido 4-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-\sigma-hidroxibencenoacético; NMR (CDCl_{3}) 7,25 (m, 6), 7,15 (s, 1), 6,95 (m, 1), 5,2 (s, 1), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(1-oxoetil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,75 (dt, 1), 7,59 (m, 1), 7,44 (t, 1), 7,2-7,4 (m, 5), 2,57 (s, 3), 2,40 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(2-metil-1-oxopropil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,75 (d, 1), 7,6 (m, 1), 7,45 (t, 1), 7,2-7,4 (m, 5), 3,45 (m, 1), 2,4 (s, 3), 1,25 (m, 6) ppm;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(1-metiletoxi)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,2-7,5 (m, 5), 6,7 (d, 1), 6,55 (m, 2), 4,45 (m, 1), 2,4 (s, 3), 1,3 (m, 6) ppm;
\sigma-acetoxi-4-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbencenoacetamida; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 6), 7,15 (m, 1), 7,0 (m, 1), 6,1 (s, 1), 2,9 (s, 3), 2,85 (s, 3), 2,40 (s, 3), 2,1 (s, 3) ppm;
éster metílico de ácido 4-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-\sigma-etoxibencenoacético; NMR (CDCl_{3}) 7,0-7,5 (m, 8), 4,75 (s, 1), 3,75 (s, 3), 3,35 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5-difluoro-4-dimetilaminopiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (m, 2), 7,1 (d, 1), 6,95 (m, 3), 3,8 (s, 3), 3,1 (s, 6), 3,05 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 1-[(2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)piridin-4-il]piperidin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (d, 1), 7,2 (m, 2), 7,1 (d, 1), 6,9 (m, 3), 4,15 (q, 2), 3,75 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,1 (s, 3), 2,95 (s, 3), 2,55 (m, 1), 2,0 (m, 4), 1,15 (t, 3) ppm;
éster etílico de ácido 1-[(2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)piridin-4-il)piperidin-3-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,1 (d, 1), 6,9 (m, 3), 4,15 (q, 2), 3,8 (m, 1), 3,75 (s, 3), 3,6 (m, 1), 3,4 (m, 1), 3,25 (m, 1), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,7 (m, 1), 2,15 (m, 1), 1,8 (m, 3), 1,15 (t,3) ppm;
3-[(6-(5-ciano-2-benciloxifenoxi)-3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (m, 5), 7,2 (m, 3), 7,1 (m, 1), 6,95 (m, 3), 5,1 (s, 2), 3,4 (m, 4), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,75 (m, 6) ppm;
3-[(6-(5-ciano-2-benciloxifenoxi)-3,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,2 (m, 9), 6,95 (m, 3), 5,1 (s, 2), 3,5 (m, 4), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,6 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 4-[(2-(5-ciano-2-benciloxi-fenoxi)-3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-piridin-4-il)piperazin-1-acético; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 5), 7,15 (m, 4), 6,95 (m, 3), 5,1 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,5 (m, 4), 3,3 (s, 2), 3,1 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,75 (m, 4), 1,3 (t, 3) ppm;
1-[(2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)piridin-4-il)carbonil]-4-metilpiperazina; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (dd, 1), 7,27 (m, 2), 7,16 (m, 1), 7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 6,63 (s, 1), 6,55 (s, 1), 3,8 (m, 2), 3,8 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,5 (m, 2), 2,4 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
1-[(2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-6-cloropiridin-4-il)-carbonil]-4-metilpiperazina; NMR (CDCl_{3}) 7,44 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 6,95 (d, 1), 6,9 (s, 1), 6,74 (s, 1), 3,7 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,4 (m, 2), 2,3 (m, 2), 2,2 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-6-(3-(imidazol-1-il)fenoxi)piridin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,8 (s, 1), 7,3 (m, 3), 7,2 (m, 5), 7,0 (m, 2), 6,7 (d, 1), 4,4 (q, 2), 3,7 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm;
éster etílico de ácido 2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-6-(3-dimetilaminofenoxi)piridin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (d, 1), 7,3 (s, 1), 7,2 (s, 1), 7,1 (t, 1), 7,0 (s, 1), 6,8 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (m, 2), 4,4 (q, 2), 3,7 (s, 3), 2,8 (s, 6), 1,4 (t, 3) ppm;
3-[(6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 8,00 (bs, 1), 7,40 (dt, 1), 7,25 (t, 1), 7,21 (dt, 1), 7,08 (bd, 1), 6,91 (bs, 1), 6,87 (td, 1), 3,74 (s, 3), 2,92 (s, 3), 2,85 (s, 3), 2,39 (s, 3) ppm;
3-[(6-(2-amino-5-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,5 (t, 1), 7,2-7,0 (m, 5), 6,6 (d, 1), 4,6 (s, 2), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,0 (s, 3) ppm;
3-[(6-(2-amino-5-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (dd, 1), 7,2 (d, 1), 7,1 (m, 2), 7,0-7,1 (m, 2), 6,6 (d, 1), 4,8 (q, 2), 4,6 (s, 2), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm;
3-[(6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 7,2 (t, 1), 7,1 (d, 1), 6,9-7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 4,7 (q, 2), 3,7 (s, 3), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm; y
3-[(6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 7,2 (t, 1), 7,1 (d, 1), 6,9-7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 5,0 (m, 1), 4,9 (d, 2), 4,7 (d, 2), 3,7 (s, 3), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm.
Preparación 8
4-(6-Fluoropiridin-2-il)oxi-3-metoxibenzonitrilo
A. A 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (2,6 g, 17 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadieron hidruro de sodio (0,44 g, 18 mmol) y 2,6-difluoropiridina (1,0 g, 8,7 mmol). Después de calentarse a una temperatura de 100ºC durante 18 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 4-(6-fluoropiridin-2-il)oxi-3-metoxi-benzonitrilo (1,3 g); NMR (CDCl_{3}) 7,8 (q, 1), 7,35 (m, 1), 7,25 (m, 2), 6,85 (d, 1), 6,65 (m, 1), 3,85 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
3-[(4-metil-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)amino]benzo-nitrilo; NMR (CDCl_{3}) 8,05 (s, 1), 8,95 (d, 1), 7,6 (d, 1), 7,45 (t, 1), 7,25 (s, 1), 2,3 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 2-cloro-6-(3-cianofenoxi)-piridin-4-carboxílico, NMR (CDCl_{3}) 7,80-7,38 (m, 6), 4,41 (q, 2), 1,92 (t, 3) ppm;
2-cloro-6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-N,N-dimetil-piridin-4-carboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,2 (m, 5), 3,84 (s, 3), 3,13 (s, 3), 2,95 (s, 3) ppm; y
2-cloro-6-(5-cianofenoxi)-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,45 (m, 3), 7,08 (s, 1), 6,87 (s, 1), 6,67 (s, 1), 3,14 (s, 3), 3,00 (s, 3) ppm.
Preparación 9
2-Metoxi-3',4-[2,6-pirimidindiilbis(oxi)]benzonitrilo
A. A 4-(6-fluoropiridin-2-il)oxi-3-metoxibenzo-nitrilo (0,65 g, 2,7 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadieron 3-cianofenol (0,32 g, 0,91 mmol) e hidruro de sodio (0,070 g, 2,9 mmol). Después de calentarse a una temperatura de 140ºC durante 2 días, la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se separó por filtración. El sólido se cromatografió para proporcionar 2-metoxi-3',4-[2,6-piridindiilbis(oxi)]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,75 (t, 1), 7,2-7,5 (m, 6), 7,1 (d, 1), 6,7 (d, 1), 6,65 (d, 1), 3,8 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
3,3'-bis(metoxi)-4,4'-[2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,75 (t, 1), 7,2 (d, 2), 7,1 (m, 4), 6,65 (d, 2), 3,75 (s, 6) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-etilamino-4-metilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 4), 6,95 (d, 1), 6,25 (m, 2), 3,45 (br s, 1), 3,1 (q, 2), 2,4 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,3 (t, 3) ppm;
3,4'-[2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,8 (t, 1), 7,6 (d, 2), 7,2-7,5 (m, 4), 7,14 (d, 2), 6,7 (d, 2) ppm;
3-[(6-[(3-cianofenil)amino]-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,65 (m, 2), 7,5 (m, 2), 7,2-7,4 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[6-(3-cianofenil)amino-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il(metilamino)]-benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,1-7,5 (m, 9), 3,4 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 8,4 (m, 2), 7,35 (m, 4), 7,25 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-fenoxipiridin-2-il)oxi]-benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,25-7,5 (m, 6), 7,2 (t, 1), 7,0 (d, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(4-dimetilaminofenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,25-7,5 (m, 4), 6,95 (d, 2), 6,65 (d, 2), 2,95 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(6-(3,5-difluoro-6-(3-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,75 (s, 1), 7,4 (t, 1), 7,1-7,3 (m, 7), 7,03 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-nitrofenoxi)piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 8,03 (d, 1), 7,85 (s, 1), 7,5 (t, 1), 7,4 (m, 3), 7,3 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(6-(3-aminofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,35 (m, 4), 7,05 (t, 1), 6,45 (d, 1), 6,35 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm
N-[3-((6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi)fenoxi]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 7,55 (m, 2), 7,2-7,4 (m, 5), 7,0 (d, 1), 6,75 (d, 1), 2,4 (s, 3), 2,2 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
1-[3-((6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi)fenil]urea;
éster etílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzoico;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbencenocarboxamida;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-etilaminofenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
3-[(6-(3-dietilaminofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-fenilaminofenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
3-[(6-(3-clorofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (m, 2), 7,2-7,33 (m, 3), 7,13 (ddd, 1), 7,0 (t, 1), 6,91 (ddd, 1), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-trifluorometilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,42 (m, 3), 7,33 (t, 1), 7,15-7,3 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-metoxifenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,25-7,42 (m, 5), 6,72 (ddd, 1), 6,6 (m, 1), 6,58 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-fluorofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,35-7.45 (m, 2), 7,2-7,33 (m, 3), 6,85 (m, 2), 6,73 (dt, 1), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]-4-metilbenzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,28 (m, 1), 7,26 (s, 1), 7,2 (m, 2), 7,12 (t, 1), 6,48 (dd, 1), 6,28 (m, 2), 2,88 (s, 6), 2,38 (s, 3), 2,21 (s, 3) ppm;
4-amino-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)-oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,2 (m, 3), 6,66 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,35 (m, 2), 4,28 (s, 2), 2,91 (s, 6), 2,37 (s, 3) ppm;
3-[(6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,7 (t, 1), 7,4 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 7,27 (d, 1), 7,15 (dt, 1), 7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 6,66 (d, 1), 6,57 (d, 1), 3,8 (s, 3), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm;
éster etílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-5-hidroxibenzoico; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 6), 6,7 (s, 1), 4,3 (q, 2), 2,4 (s, 3), 1,5 (t, 3) ppm;
ácido 3-[(6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-5-hidroxibenzoico; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,1 (s, 1), 6,8 (d, 1), 6,6 (s, 1), 5,6 (s, 1), 4,4 (q, 2), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm;
éster etílico de ácido 2-(3-cianofenoxi)-6-(5-ciano-2-(benciloxi)fenoxi)piridin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,62-7,02 (m, 12), 5,16 (s, 2H), 4,42 (q, 2), 1,41 (t, 3) ppm;
éster etílico de N-[2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoropiridin-4-il]-N-metilglicina;
éster etílico de N-[2-(5-cianofenoxi)-6-(3-dimetil-aminofenoxi)-3,5-difluoropiridin-4-il]-N-metilglicina;
3-[(6-(5-ciano-2-benciloxifenoxi)-3,5-difluoro-4-(morfolin-1-il)piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida;
éster metílico de ácido 2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)piridin-4-carboxílico; NMR (CDCl_{3}) 7,2 (m, 9), 3,92 (s, 3), 3,70 (s, 3), 3,10 (s, 3), 2,88 (s, 3) ppm;
2-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,1 (m, 7), 6,55 (s, 1), 6,48 (s, 1), 3,65 (s, 3), 2,95 (m, 12) ppm;
2-(3-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,16 (m, 8), 6,57 (s, 1), 6,53 (s, 1), 2,95 (m, 12) ppm; y
éster etílico de ácido 4-[(2-(3-aminofenoxi)-6-(5-ciano-2-fenilmetoxifenoxi)-3,5-difluoropiridin-4-il)oxi]-3-metoxibenzoico.
Preparación 10
2,6-Bis(3-cianofenoxi)-N-metilpiridin-4-carboxamida
A. A éster etílico de ácido 2,6-bis(3-ciano-fenoxi)piridin-4-carboxílico (1,6 g, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano/agua (50 ml, 1/1) se le añadió hidróxido de litio (0,85 g, 20 mmol). Después de agitarse durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 M y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se añadió cloruro de tionilo (2,4 g, 20 mmol). Después de agitarse durante 2 horas, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno/agua (30/10 ml) y se añadieron hidroclouro de metilamina (0,090 g, 1,3 mmol) y carbonato de potasio (0,46 g, 3,3 mmol). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 2,6-bis(3-cianofenoxi)-N-metilpiridin-4-carboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,5 (m, 4), 7,3 (m, 4), 7,0 (s, 2), 6,25 (br s, 1), 3,1 (d, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
2,6-bis(3-cianofenoxi)-N-metilpiridin-3-carboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,8 (d, 1), 7,4-7,6 (m, 5), 7,1-7,3 (m, 4), 6,8 (d, 1), 3,1 (d, 3) ppm;
éster etílico de N-[[2,6-bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il]oxometil]glicina; NMR (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1), 8,1 (t, 1), 7,2-7,6 (m, 8), 6,8 (d, 1), 4,3 (m, 4), 1,3 (t, 3) ppm; y
2,6-bis(3-cianofenoxi)-N,N-dimetilpiridin-4-carboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,85 (d, 1), 7,45 (m, 4), 7,25 (m, 4), 6,75 (d, 1), 3,2 (s, 3), 3,1 (s, 3) ppm.
Preparación 11
3-[(6-(3-Cianofenil)metilamino-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo
A. A 3-[(6-(3-cianofenil)amino-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo (0,10 g, 0,28 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron yodometano (0,20 g, 1,4 mmol) e hidruro de sodio (0,055 g, 1,4 mmol). Después de agitarse durante 18 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Una cromatografía del residuo sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/3) como eluyente proporcionó 3-[(6-(3-cianofenil)metilamino-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (m, 5), 7,25 (m, 1), 7,1 (m, 2), 3,25 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
3-(4-metil-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)metilamino-benzonitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,35 (t, 1), 7,3 (m, 1), 7,2 (m, 2), 3,4 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm; y
3,3'-[3,5-difluoro-4-metil-2,6-piridindiilbis(metil-amino)]bis(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,1-7,5 (m, 8), 3,4 (s, 6), 2,3 (s, 3) ppm.
Preparación 12
Éster etílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-5-metoxibenzoico
A. A acetonitrilo (5 ml) se le añadieron éster etílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-5-hidroxibenzoico (0,20 g, 0,47 mmol), carbonato de cesio (0,31 g, 0,94 mmol) y yodometano (0,13 g, 0,94 mmol). Después de agitarse durante 15 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar éster etílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)-oxi]-5-metoxibenzoico; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 6), 6,8 (s, 1), 4,4 (q, 2), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm.
B. De una manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
éster etílico de ácido 3-[(6-(5-ciano-2-metoxi-fenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-5-metoxi-benzoico; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,1 (s, 1), 6,8 (d, 1), 6,6 (s, 1), 4,4 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,7 (s, 3), 2,4 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm.
Preparación 13
Ácido 5-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benceno-1,3-dicarboxílico
A. A éster dietílico de ácido 5-[(6-(3-ciano-fenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benceno-1,3-dicarboxílico (0,97 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano/agua (20 ml, 1/1) se le añadió hidróxido de litio (0,42 g, 10 mmol). Después de agitarse a una temperatura de 60ºC durante 90 min, el material se repartió entre acetato de etilo y HCl 2 N. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar ácido 5-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benceno-1,3-dicarboxílico; NMR (DMSO) 8,25 (s, 1), 7,85 (s, 2), 7,4-7,7 (m, 3), 7,3 (m, 3), 2,4 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-2,3-dimetoxibencenocarboxílico; NMR
(DMSO-d_{6}) 7,95 (s, 1), 7,1-7,7 (m, 5), 3,85 (s, 3), 3,6 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-5-metoxibenzoico; y
ácido 3-[(6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-5-metoxibenzoico.
Preparación 14
3-[(6-(3-Cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetil-4-metoxibenzamida
A. A ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-4-metoxibenzoico (0,47 g, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,22 g, 1,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se añadió dimetilamina (aq., 0,077 g, 1,7 mmol). Después de agitarse durante 12 horas, la solución se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/8) como eluyente proporcionó 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetil-4-metoxibenzamida; NMR (CDCl_{3}) 6,9-7,4 (m, 7), 3,8 (s, 3), 3,0 (br, 6), 2,4 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetil-4-metoxibenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 2), 7,2 (m, 3), 7,15 (d, 1), 6,95 (s, 1), 3,05 (br, 3), 2,85 (br, 3), 2,4 (s, 3), 2,15 (s, 3) ppm;
5-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N,N',N'-tetraetilbenceno-1,3-dicarboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,9 (s, 1), 7,65 (s, 2), 7,1-7,5 (m, 4), 3,45 (br, 4), 3,15 (br, 4), 2,4 (s, 3), 1,25 (br, 6), 1,05 (br, 6) ppm;
5-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-2,3-dimetoxi-N,N-dimetilbenzamida; NMR (DMSO-d_{6}) 7,95 (m, 1), 7,1-7,7 (m, 5), 3,9 (s, 3), 3,65 (s, 3), 3,4 (s, 3), 3,15 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
5-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N,N',N'-tetrametilbenceno-1,3-dicarboxamida; NMR (CDCl_{3}) 7,7 (s, 2), 7,1-7,5 (m, 5), 3,1 (m, 6), 2,9 (s, 3), 2,85 (s, 3), 2,4 /s, 3) ppm;
4-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,7 (s, 1), 7,2-7,4 (m, 3), 7,1 (s, 1), 7,05 (m, 1), 6,95 (d, 1), 3,8 (s, 3), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
1-[3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzoil]pirrolidona; NMR (CDCl_{3}) 7,2-7,5 (m, 6), 7,2 (s, 1), 7,1 (d, 1), 3,65 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,8-2,1 (m, 4) ppm;
1-[3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzoil]morfolina;
4-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,2-7,6 (m, 6), 7,05 (d, 2), 3,2 (br, 3), 3,0 (br, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N-metilbencenocarboxamida;
1-[3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzoil]-4-etilpiperazina;
1-[3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzoil]piperidina;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N-metil-N-(fenilmetil)benzamida;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N-metil-N-[2-(piridin-2-il)etil]benzamida;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N-etil-N-metilbenzamida;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dietilbenzamida;
éster etílico de N-[3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzoil]-\beta-alanina;
3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-N,N-dimetil-5-metoxibenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (m, 2), 7,3 (m, 2), 6,7 (s, 1), 6,6 (s, 2), 3,8 (s, 3), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; y
3-[(6-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetil-5-metoxibenzamida; NMR (CDCl_{3}) 7,4 (d, 1), 7,3 (s, 1), 6,9 (d, 1), 6,6 (d, 1), 6,5 (d, 1), 3,8 (s, 6), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm.
Preparación 15
3,3'-[3-Amino-2,6-piridindiilbis(oxi)bis(benzonitrilo)
A. A 3,3'-[3-nitro-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo) (18,5 g, 50 mmol) disuelto en etanol/acetato de etilo (500 ml, 2/3) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (1,8 g). Después de someter la mezcla a hidrógeno a una presión de 1,03\cdot10^{5} Pa durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró por succión a través de celite®. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 3,3'-[3-amino-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo); NMR (CDCl_{3}) 7,5 (m, 7), 7,2 (m, 2), 6,6 (d, 1), 3,8 (br, 2) ppm.
Preparación 16
N-[2,6-Bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il]benzamida
A. A 3,3'-[3-amino-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo) (1,0 g, 2,9 mmol) disuelto en acetonitrilo (50 ml) se le añadieron cloruro de benzoílo (0,50 g, 3,5 mmol) y trietilamina (0,45 g, 0,60 mmol). Después de agitarse durante 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/3) como eluyente proporcionó N-[2,6-bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il]benzamida; NMR (CDCl_{3}) 8,95 (d, 1), 8,25 (s, 1), 7,9 (d, 1), 7,2-7,7 (m, 12), 6,8 (d, 1) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
N-[2,6-bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il]acetamida; NMR (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1), 7,6 (s, 1), 7,1-7,6 (m, 8), 6,7 (d, 1), 2,3 (s, 3) ppm;
éster etílico de N-[[(2,6-bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il)amino]carboxi]glicina; NMR (CDCl_{3}) 8,5 (d, 1), 7,2-7,5 (m, 8), 7,15 (s, 1), 6,6 (d, 1), 5,7 (m, 1), 4,2 (q, 2), 4,1 (m, 2), 1,25 (d, 3) ppm;
N-[2,6-bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il]metano-sulfonamida; NMR (CDCl_{3}) 8,0 (d, 1), 7,45 (m, 4), 7,25 (m, 4), 6,75 (d, 1), 6,6 (s, 1), 3,1 (s, 3) ppm; y
N-[3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]fenil]metanosulfonamida; NMR (CDCl_{3}) 8,8 (d, 1), 7,65 (m, 2), 7,35 (m, 4), 7,05 (m, 2), 2,95 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm.
Preparación 17
N-[2,6-Bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il]-N'-fenilurea
A. A 3,3'-[3-amino-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzonitrilo) (3,0 g, 8,7 mmol) disuelto en acetonitrilo (100 ml) se le añadió isocianato de fenilo (1,1 g, 9,5 mmol). Después de calentarse a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. Una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/4) como eluyente proporcionó un material que se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar N-[2,6-bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il]-N'-fenilurea; NMR (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1), 7,4 (m, 8), 7,1-7,3 (m, 6), 6,8 (s, 1), 6,7 (d, 1) ppm.
B. De una manera similar, se preparó el siguiente compuesto:
N-[2,6-bis(3-cianofenoxi)piridin-3-il]-N'-metilurea; NMR (CDCl_{3}) 8,65 (d, 1), 7,5 (m, 4), 7,25 (m, 4), 6,8 (s, 1), 2,9 (d, 3) ppm.
Preparación 18
Éster metílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]bencenopropiónico
A ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]bencenopropiónico (0,50 g, 1,2 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió yoduro de metilo (0,26 g, 1,8 mmol) y diazabicicloundecano (2,8 g, 1,8 mmol).Después de agitarse durante 15 horas, la solución se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/4) para proporcionar éster metílico de ácido 3-[(6-(3-cianofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]bencenopropiónico; NMR (CDCl_{3}) 7,3 (m, 5), 7,05 (d, 1), 6,85 (m, 2), 3,68 (s, 3), 2,9 (t, 2), 2,55 (t, 2), 2,4 (s, 3), ppm.
Preparación 19
4.4'-[1,3-Fenilenbis(oxi)benzonitrilo
A DMSO (6 ml) se le añadieron resorcinol (1,1 g, 10 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (2,4 g, 20 mmol) y carbonato de potasio (2,4 g, 17 mmol). Después de calentarse en un baño de aceite a una temperatura de 100ºC durante 16 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. Una cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (20/1) como eluyente proporcionó 4.4'-[1,3-fenilenbis(oxi)benzo-nitrilo; NMR (CDCl_{3}) 7,64 (d, 4), 7,43 (t, 1), 7,06 (d, 4), 6,82 (dd, 2), 6,80 (t, 1) ppm.
Preparación 20
Éster etílico de ácido 4-[(2-(3-(guanidino)fenoxi)-6-(5-ciano-2-benciloxifenoxi)-3,5-difluoropiridin-4-il)oxi]-3-metoxibenzoico
A etanol (15 ml) se le añadieron éster etílico de ácido 4-[[2-(3-aminofenoxi)-6-(5-ciano-2-fenilmetoxi-fenoxi)-3,5-difluorofenil-4-il]oxi]-3-metoxibenzoico (0,50 g, 0,80 mmol), cianamida (0,60 g, 14 mmol) y ácido clorhídrico 6 M (0,7 ml). Después de calentarse a reflujo durante 19 horas, se añadieron cianamida (0,60 g, 14 mmol) y ácido clorhídrico 6 M (0,7 ml) y el reflujo se continuó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por HPLC para proporcionar éster etílico de ácido 4-[(2-(3-(guanidino)fenoxi)-6-(5-ciano-2-benciloxifenoxi)-3,5-difluoropiridin-4-il)oxi]-3-metoxibenzoico.
Ejemplo 1 Dihidrocloruro de 3,3'-[2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzamidina)
A. A 3,3'-[2,6-piridinilbis(oxi)]bis(benzonitrilo) (0,2 g, 0,7 mmol) suspendido en metanol (6 ml) enfriado en un baño de hielo seco/isopropanol se le hizo burbujear HCl (g). Después de que la solución estuvo saturada, el matraz de reacción se cerró herméticamente y se dejó que se calentara a temperatura ambiente y con agitación durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con éter. El éter se eliminó por decantación y el residuo se disolvió en etanol (6 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo seco/isopropanol y se hizo burbujear amoniaco (g) en la misma. El matraz de reacción se cerró herméticamente y se calentó a una temperatura de 50ºC durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recristalizó en HCl 5 M para proporcionar dihidrocloruro de 3,3'-[2,6-piridindiilbis-(oxi)]bis(benzamidina) en forma de un sólido; p.f. 160ºC (descomp.); NMR (DMSO-d_{6}) 9,45 (s, 4), 9,3 (s, 4), 8,02 (t, 1), 7,4-7,8 (m, 8), 6,90 (d, 2) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
dihidrocloruro de 4,4'-[2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzamidina); NMR (DMSO-D_{6}) 9,4 (s,4), 9,2 (s, 4), 8,1 (t, 1), 7,95 (d, 4), 7,40 (d, 4), 6,96 (d, 2) ppm;
dihidrocloruro de 3,3'-bis(metoxi-4,4'-[2,6-piridin-diilbis(oxi)]bis(benzamidina); NMR (DMSO-d_{6}) 9,5 (br s, 4), 9,2 (br s, 4), 7,9 (t, 1), 7,7 (s, 2), 7,5 (d, 2), 7,3 (d, 2), 6,7 (d, 2), 3,85 (s, 6) ppm;
dihidrocloruro de 4-[(6-(3-amidinofenoxi)piridin-2-il)oxi]-3-metoxibenzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,7 (s, 2), 9,55 (s, 2), 9,4 (br s, 4), 7,95 (t, 1), 7,75 (s, 1), 7,3-7,7 (m, 6), 6,85 (d, 1), 6,75 (d, 1), 3,9 (s, 3) ppm;
dihidrocloruro de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-etilamino-4-metilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR
(DMSO-d_{6}) 9,4 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,55 (t, 1), 7,45 (m, 1), 7,3 (m, 2), 7,15 (dd, 1), 3,2 (q, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (s, 3), 1,2 (t, 3) ppm;
dihidrocloruro de 3,3'-[3-trifluorometil-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (s, 4), 9,2 (s, 4), 8,3 (d, 1), 7,7 (m, 4), 7,6 (d, 4), 7,0 (m, 1) ppm;
dihidrocloruro de 3,4'-[2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzamidina) NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (br s, 8), 8,1 (t, 1), 7,9 (d, 2), 7,5-7,8 (m, 4), 7,40 (d, 2), 6,95 (m, 2) ppm;
dihidrocloruro de 3,3'-[3-metilaminocarbonilamino-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzamidina; p.f. 205-206ºC;
hidrocloruro de 4-metoxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-carboxipiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,2 (s, 2), 9,0 (s, 2), 7,9 (t, 1), 7,78 (dd, 1), 7,68 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,26 (d, 1), 7,15 (d, 1), 7,05 (m, 1), 7,02 (m, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (d, 1), 3,8 (s, 3), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
dihidrocloruro de 4-metoxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-metilpiperazinoil)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
hidrocloruro de éster etílico de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)(etoxicarbonilmetil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,5 (m, 4), 7,2 (t, 1), 6,7 (m, 2), 6,5 (d, 1), 4,2 (s, 2), 3,2 (s, 3), 2,9 (s, 6) ppm;
hidrocloruro de 4-metoxi-3-[(6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(dimetilaminocarbonil)piridin-2-il)-oxi]benzamida;
\newpage
hidroclouro de 4-metoxi-3-[(6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(aminocarbonil)piridin-2-il)oxi]-benzamidina; e
hidrocloruro de 4-metoxi-3-[(6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(etoxicarbonil)piridin-2-il)oxi]-benzamidina.
C. De una manera similar, la reacción de 3,3'-[3,5-difluoro-4-metil-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzo-nitrilo proporcionó 3,3'-[3,5-difluoro-4-metil-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzamidina; que se purificó por HPLC en una columna C18 Dynamax con acetonitrilo del 20 al 80% en un gradiente en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% para proporcionar el compuesto en forma de una sal de ácido trifluoroacético pura; p.f. > 210ºC; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (br s, 8), 7,5 (m, 4), 7,54 (m, 4), 2,4 (m, 3) ppm.
D. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3,5-dicloro-2,6-piridindiilbis(oxi)]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,2 (br s, 8), 8,6 (s, 1), 7,4-7,7 (m, 8) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4,4'-(3,5-dicloro-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina); NMR (DMSO-d_{6}) 9,25 (s, 4), 9,0 (s, 4), 8,58 (s, 1), 7,8 (d, 4), 7,4 (d, 4) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(4-etoxi-carbonil-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,55 (br s, 4), 9,4 (br s, 4), 7,65 (m, 4), 7,6 (m, 4), 7,2 (s, 2), 4,4 (q, 2), 1,4 (t, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3-etoxi-carbonil-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,35 (br s, 4), 9,1 (br s, 4), 8,4 (d, 1), 7,6 (m, 4), 7,5 (m, 4), 6,9 (d, 1), 4,3 (q, 2), 1,3 (t, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3,5-difluoro-2,2-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina); NMR (DMSO-d_{6}) 9,55 (br s, 4), 9,4 (br s, 4), 8,5 (t, 1), 7,7 (m, 4), 7,55 (m, 4) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(4-metilamino-carbonil-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina); NMR
(DMSO-d_{6}) 9,35 (br s, 4), 9,2 (br s, 4), 8,85 (m, 1), 7,5-7,7 (m, 8), 7,2 (s, 2), 2,9 (d, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3-metilaminocarbonil-2,6-piridindiilbis(oxi))bis-(benzamidina; NMR
(DMSO-d_{6}) 9,6 (m, 4), 9,4 (br s, 4), 8,65 (d, 1), 8,5 (m, 1), 7,7-8,0 (m, 8), 7,2 (d, 1), 2,85 (d, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3-dimetil-aminocarbonil-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina; p.f. 180-183ºC;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3-((amino-carbonil)metilaminocarbonil)-2,6-piridindiilbis(oxi))bis-(benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,25 (s, 2), 9,05 (s, 4), 8,5 (d, 1), 7,4-7,7 (m, 11), 6,85 (d, 1), 4,0 (d, 2) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-(5-dimetilamino-2-metilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,25 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,4-7,6 (m, 3), 7,2-7,4 (m, 4), 3,1 (s, 6), 2,4 (s, 3), 2,1 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-2-metilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,25 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,5-7,7 (m, 4), 7,4 (m, 1), 7,3 (m, 1), 7,2 (d, 1), 3,1 (s, 6), 2,4 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-((3-amidofenil)metilamino)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,35 (s, 2), 9,3 (s, 2), 9,15 (s, 2), 9,05 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,4 (m, 3), 7,25 (m, 1), 7,2 (d, 1), 3,25 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-[(3-amidinofenil)amino]-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,35 (s, 2), 9,2 (s, 4), 8,95 (s, 2) 7,5-7,8 (m, 6), 7,25 (m, 2), 2,35 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3,5-difluoro-4-metoxi-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina); NMR
(DMSO-d_{6}) 9,3 (br s, 4), 9,2 (br s, 4), 7,6 (m, 4), 7,5 (m, 4), 4,3 (s, 3), 2,3 (m, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3,5-difluoro-4-metil-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina; p.f. 115-120ºC;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(2-metoxi-5-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,5 (m, 3), 7,3 (d, 1), 7,2 (m, 2), 7,1 (d, 1), 3,75 (s, 3), 2,9 (br, 6), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(2,3-dimetoxi-5-etoxocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 200-202ºC;
\newpage
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(2-metil-5-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,15 (s, 2), 7,5 (m, 3), 7,45 (d, 1), 7,3 (d, 1), 7,1 (m, 2), 2,95 (s, 3), 2,75 (s, 3), 2,4 (s, 3), 2,15 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(3,5-di-(dietilaminocarbonil)fenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,35 (s, 2), 9,05 (s, 2), 7,6 (m, 3), 7,45 (m, 1), 7,2 (s, 2), 7,1 (s, 1), 3,45 (br, 4), 3,15 (br, 4), 2,4 (s, 3), 1,2 (br, 6), 1,05 (br, 6) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(2,3-dimetoxi-5-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,25 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,95 (s, 1), 7,4-7,6 (m, 4), 7,3 (s, 1), 3,9 (s, 3), 3,7 (s, 3), 2,5 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(3,5-di-(dimetilaminocarbonil)fenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,05 (s, 2), 7,55 (m, 4), 7,25 (s, 2), 7,2 (s, 1), 3,0 (s, 6), 2,85 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(2-metoxi-4-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,15 (s, 2), 7,5 (m, 3), 7,35 (m, 1), 7,15 (d, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 1), 3,7 (s, 3), 3,05 (br, 3), 2,9 (br, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(4-fenil-carbonilamino-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina); p.f. 269-271ºC;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3-fenilamino-carbonilamino-2,6-piridindiilbis(oxi))bis(benzamidina); p.f. 159-160ºC;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-(3-(amino-carbonilmetil)aminocarbonilamino-2,6-piridindiilbis-(oxi))bis(benzamidina); p.f. 129-130ºC;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-[3-amino-2,6-piridindiilbis(oxi)]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,5 (br, 4), 9,2 (br, 4), 7,3-7,7 (m, 9), 6,8 (d, 1) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-[3-metil-sulfonilamino-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzamidina); NMR
(DMSO-d_{6}) 9,6 (s, 1), 9,4 (m, 8), 8,4 (d, 1), 7,95 (d, 1), 7,5-7,7 (m, 8), 6,9 (d, 1), 3,1 (s, 3) ppm;
sal de ácido 2-trifluoroacético de 3,3'-[3-metilcarbonilamino-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis (benzamidina); NMR (DMSO-d_{6}) 9,8 (s, 1), 9,3 (m, 4), 9,25 (m, 4), 8,4 (d, 1), 7,4-7,7 (m, 8), 6,9 (d, 1), 2,15 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(3-amino-fenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,35 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,6 (m, 3), 7,55 (m, 1), 7,0 (t, 1), 6,45 (d, 1), 6,35 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-[3-[2-(1H-imidazol-1-il)-1-oxoetil]fenoxi]-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (s, 2), 9,3 (s, 2), 9,0 (s, 1), 7,4-7,9 (m, 10), 6,0 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(3-(2-(dimetilaminocarbonil)etil)fenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,25 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,2 (t, 1), 7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 2,9 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,75 (t, 2), 2,5 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-[3-(hidroximetil)fenoxi]-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (br, 4), 7,6 (m, 4), 7,25 (t, 1), 7,1 (d, 1), 7,05 (m, 1), 7,0 (d, 1), 4,45 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(3-(dimetil-aminocarbonil)metilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 4), 7,6 (m, 3), 7,55 (m, 1), 7,2 (t, 1), 7,0 (m, 2), 3,6 (s, 2), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(3-(amino-carbonil)metilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)-oxi]benzamidina; p.f. 189-192ºC;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-[3-(amino-metil)fenoxi]-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (br, 4), 8,2 (br, 3), 7,6 (m, 3), 7,55 (m, 1), 7,35 (t, 1), 7,2 (m, 2), 7,15 (d, 1), 4,0 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[3-(prop-2-oximetil)fenoxi]piridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3, (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,2 (t, 1), 6,65 (m, 3), 4,55 (m, 1), 2,4 (s, 3), 1,15 (m, 6) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4,4'-[1,3-fenilen-bis(oxi)]bis(benzamidina); NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (br, 4), 9,2 (br, 4), 7,96 (d, 4), 7,6 (t, 1), 7,3 (d, 4), 7,05 (dd, 2), 6,87 (m, 1) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-[4-nitro-1,3-fenilenbis(oxi)]bis(benzamidina); NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (s, 4), 9,2 (m, 4), 8,25 (d, 1), 7,6 (m, 8), 7,0 (dd, 1), 6,9 (m, 1) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(3-metoxi-5-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,6 (m, 4), 6,8 (s, 1), 6,7 (d, 2), 3,7 (s, 3), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-metoxi-3-[(6-(3-metoxi-5-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,1 (s, 2), 9,0 (s, 2), 7,8 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (d, 1), 6,7 (s, 1), 6,6 (s, 1), 6,5 (s, 1), 3,8 (s, 3), 3,7 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,7 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-metoxi-3-[(6-(3-(imidazol-1-il)fenoxi)-4-etoxicarbonilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,1 (s, 2), 8,9 (s, 2), 8,0 (s, 1), 7,6 (m, 7), 7,2 (m, 4), 4,4 (q, 2), 3,7 (s, 3), 1,3 (t, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-metoxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CDCl_{3}) 9,10 (s, 2), 8,94 (s, 2), 7,71 (d, 1), 7,66 (s, 1), 7,32 (t, 1), 7,25 (d, 1), 7,09 (d, 1), 7,01 (d, 1), 6,95 (s, 1), 3,77 (s, 3), 2,95 (s, 3), 2,75 (s, 3), 2,37 (s, 3);
sal de ácido trifluoroacético de 4-amino-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CDCl_{3}) 8,8 (s, 4), 7,71 (d, 1), 7,5 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7,3 (t, 1), 7,1-7,2 (m, 2), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,2 (s, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-amino-3-[(6-(3-dimetlaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CDCl_{3}) 8,7 (s, 2), 8,5 (s, 2), 7,4-7,5 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,1-7,2 (m, 3), 6,7 (d, 1), 6,2 (br s, 2), 5,2 (q, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-metoxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-[2,6-pirazindiilbis(oxi)]bis(benzamidina); NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (s, 8), 8,4 (s, 2), 7,6 (m, 8) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-[2,6-pirimidindiilbis(oxi)]bis(benzamidina); NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (m, 8), 8,6 (d, 1), 7,7 (m, 8), 7,05 (d, 1) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-2-metoxipiridin-4-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,3 (s, 1), 9,1 (m, 2), 8,8 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,5 (t, 1), 7,2 (m, 3), 7,05 (d, 1), 3,8 (s, 3), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-amino-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)(amino-carbonilmetil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-amino-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)(etoxi-carbonilmetil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-amino-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(metil)(fenil)amino-carbonilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-metoxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-3,5-difluoro-4-(1,3-difluoro-prop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-4-dimetilaminocarbonilpiridin-2-il)-oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,31 (s, 2), 9,24 (s, 2), 7,35 (m, 8), 6,81 (s, 1), 6,78 (s, 1), 2,95 (m, 12) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-etoxicarbonil-2-metoxi-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-etoxicarbonil-2-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
sal de ácido trifluoroacético 3-[(3-(3-amidino-fenoxi)fen-1-il)oxi]benzamidina.
Ejemplo 2 Dihidrocloruro de 3-[(6-(3-amidinofenoxi-4-carboxipiridin-2-il)oxi]benzamidina
Se disolvió 2,6-bis(3-amidinofenoxi)piridin-4-carboxamida (5 g, 11 mmol) en HCl 5 M y se calentó. El sólido que precipitó al enfriarse se recogió por filtración para proporcionar dihidrocloruro de 3-[(6-(3-amidinofenoxi-4-carboxipiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,4 (br s, 4), 9,2 (br s, 4), 7,4 (m, 4), 7,3 (m, 4), 7,2 (s, 2) ppm.
Ejemplo 3 Sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[(piridin-3-il)oxi]piridin-2-il)oxi]benzamidina
A. De una manera similar a la del Ejemplo 1 anterior, se hizo reaccionar 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[(piridin-3-il)oxi]piridin-2-il]oxi]benzonitrilo con HCl y amoniaco (g). El disolvente se eliminó a vacío y el material se repartió entre cloruro de metileno e hidróxido de potasio acuoso 2 N. La capa orgánica se separó, se añadió ácido acético, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con éter y el sólido resultante se filtró para proporcionar sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[(piridin-3-il)oxi]piridin-2-il)oxi]-benzamidina; p.f. 213-214ºC.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-fenoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 122-123ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(4-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 106-107ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-[3-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-metoxipiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,9 (br, 4), 8,3 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,65 (m, 6), 7,3 (t, 1), 7,15 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-nitrofenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,1 (br, 4), 8,05 (m, 2), 7,7 (m, 2), 7,6 (m, 2), 7,5 (m, 2), 2,45 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[3-[(metilsulfonil)amino]fenoxi]piridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10 (br, 4), 7,5 (m, 3), 7,4 (d, 1), 7,15 (t, 1), 6,85 (d, 1), 6,8 (t, 1), 6,66 (dd, 1), 2,83 (s, 3), 2,36 (s, 3), 1,74 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-metilcarbonilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,3 (br, 4), 10,1 (s, 1), 7,4-7,7 (m, 5), 7,25 (m, 2), 6,8 (m, 1), 2,4 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(4-dimetilaminometilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; p.f. 103-105ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(morfolin-4-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 194-196ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(1-pirrolidinoil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 162-164ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(4-morfolinoil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 123-126ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina; p.f. 198-200ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3(carboxi)(hidroxi)metilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamida; NMR (DMSO-d_{6}) 10 (br, 4), 7,4-7,7 (m, 6), 7,25 (m, 3), 7,15 (m, 1), 7,05 (m, 1), 4,82 (s, 1), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[3-(1-oxoetil)]fenoxi]piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR
(DMSO-d_{6}) 10,2 (br, 4), 7,75 (m, 1), 7,65 (m, 1), 7,4-7,6 (m, 6), 2,5 (s, 3), 2,41 (s, 3), 1,75 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[3-(2-metil-1-oxopropil)]fenoxi]piridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (CDCl_{3}) 10,2 (br, 4), 7,7 (m, 1), 7,2-7,6 (m, 7), 3,45 (m, 1), 2,39 (s, 3), 1,88 (s, 3), 1,14 (m, 6) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(dimetilaminocarbonil)(hidroxi)metilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10 (br, 4), 7,55 (m, 3), 7,4 (m, 1), 7,3 (t, 1), 7,1 (m, 3), 5,35 (s, 1), 2,82 (s, 6), 2,40 (s, 3), 1,78 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-(dimetilaminocarbonil)(metoxi)metilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10 (br, 4), 7,5 (m, 4), 7,4 (m, 1), 7,3 (m, 2), 7,15 (d, 1), 7,05 (m, 2), 4,5 (s, 1), 3,3 (s, 3), 2,4 (s, 3), 1,78 (s, 3) ppm; y
sal de ácido acético de 4-metoxi-3-[(3,5-difluoro-4-(etoxicarbonilmetil)(metil)amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina.
Ejemplo 4 Sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina
A. A 3-[(3,5-difluoro-6-[3-dimetilaminofenoxi]-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzonitrilo (1,4 g, 3,7 mmol) disuelto en etanol (100 ml) y enfriado a una temperatura de -10ºC, se le hizo burbujear ácido clorhídrico (g) hastaque se saturó. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) y se calentó a reflujo mientras que se hacía burbujear amoniaco (g) a través de la mezcla de reacción durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre hidróxido de potasio acuoso 2 N y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}). Se añadió ácido acético (1 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. Una cristalización en éter proporcionó sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 176-179ºC.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; p.f. 214-216ºC;
hidrocloruro de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-aminocarbonil-aminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6})) 9,4 (s, 2), 9,25 (s, 2), 9,1 (s, 1), 7,6 (m, 2), 7,55 (m, 2), 7,4 (s, 1), 7,2 (t, 1), 7,05 (d, 1), 6,6 (d, 1), 6,1 (s, 2), 2,4 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-etoxi-carbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 198-199ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; p.f. 160-163ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-[3-(etil-amino)fenoxi]-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 193-196ºC;
sal de ácido acético de 3-[(6-(3-dietilaminofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 196-197ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[3-(fenilamino)fenoxi]piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR
(DMSO-d_{6}) 10,0 (br, 4), 8,4 (s, 1), 7,4-7,7 (m, 4), 7,3 (t, 2), 7,2 (t, 1), 7,1 (d, 2), 6,9 (m, 2), 6,8 (s, 1), 6,5 (d, 1), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-metilaminocarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,3 (br, 4), 8,5 (s, 1), 7,6 (d, 1), 7,55 (m, 3), 7,4 (m, 3), 2,8 (d, 3), 2,4 (s, 3), 1,75 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(4-metilpiperazin-1-oil)fenoxi-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,3 (br, 4), 7,6 (m, 3), 7,45 (m, 2), 7,25 (m, 1), 7,1 (m, 2), 3,6 (br, 2), 3,2 (br, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (br, 2), 2,2 (br, 2), 2,2 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(piperidin-1-oil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,3 (br, 4), 7,6 (m, 3), 7,45 (m, 2), 7,2 (d, 1), 7,15 (m, 2), 3,6 (br, 2), 3,2 (br, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3), 1,3-1,6 (m, 6) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3- (metil)(bencil)aminocarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)-oxi]benzamidina; p.f. 167-169ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(metil)(2-piridin-1-iletil)aminocarbonilfenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 145-150ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(metil)(etil)aminocarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)-oxi[benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,2 (br, 4), 8,5 (m, 1), 7,1-7,7 (m, 8), 3,4 (br, 1), 3,05 (br, 1), 1,8 (m, 3); 2,4 (s, 3), 1,75 (s, 3), 1,1 (m, 1,5), 1,0 (m, 1,5) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dietilaminocarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,3 (br, 4), 7,5 (m, 3), 7,2 (m, 2), 7,2 (d, 1), 7,1 (m, 2), 3,4 (br, 2), 3,05 (br, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3), 1,15 (br, 3), 1,0 (br, 3) ppm;
sal de ácido acético del éster etílico de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(carboxietil)aminocarbonilfenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido acético de 3-[(6-(3-clorofenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 200-202ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-trifluorometilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 192-193ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-metoxifenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 182-185ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-fluorofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 208-209ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-4-metil-benzamidina; p.f. 192-193ºC
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-[3- [(fenil)oxometil]fenoxi]piridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 162-165ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-hidroxifenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 114-117;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-2-metoxi-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,8 (br, 4), 7,75 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,3 (d, 1), 7,05 (t, 1), 6,45 (d, 1), 6,3 (s, 1), 6,15 (d, 1), 3,8 (s, 3), 2,85 (s, 6), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(6-(3-etoxicarbonilmetilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,0 (br, 4), 7,55 (m, 3), 7,45 (m, 1), 7,25 (m, 1), 7,05 (m, 3), 4,05 (q, 2), 3,65 (s, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3), 1,2 (t, 3) ppm;
3-[(6-(-etoxicarbonilmetilfenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido acético de éster etílico de ácido 3-[(6-(3-(2-(etoxicarbonil)etil)fenoxi)-3,5-difluoro-4-metilpiridin-2-il)oxi]bencenopropiónico; NMR (DMSO-d_{6}) 10,2 (br, 4), 7,55 (m, 3), 7,45 (m, 1), 7,25 (t, 1), 7,0 (m, 3), 4,05 (q, 4), 2,8 (t, 2), 2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3), 1,2 (t, 3) ppm;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-2,6-dimetoxibenzamidina; p.f. 109-111ºC;
sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(2-hidroxietil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; p.f. 179-182ºC;
sal de ácido acético de 4-metoxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,6 (br, 4), 7,7 (d, 1), 7,6 (s, 1), 7,3 (t, 1), 7,2 (d, 1), 7,05 (d, 1), 7,0 (d, 1), 6,9 (s, 1), 3,8 (s, 3), 3,1 (s, 6), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 1,75 (s, 3), ppm;
sal de ácido acético de 4-metoxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,0 (br, 4), 7,65 (m, 2), 7,3 (m, 1), 7,2 (m, 1), 7,0 (m, 3), 4,1 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,7 (m, 1), 2,0 (m, 2), 1,75 (s, 3), 1,25 (t, 3) ppm; y
sal de ácido acético de 4-metoxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(3-etoxicarbonil-piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,2 (br, 4), 7,8 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 3), 4,1 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,7 (m, 1), 3,4 (m, 5), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,7 (m, 1), 2,0 (s, 3), 1,8 (m, 4), 1,1 (t, 3) ppm.
Ejemplo 5 Sal de ácido acético de 4-amino-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina
A. de una manera similar a la del Ejemplo 1 anterior, se hizo reaccionar 4-amino-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benceno-carbonitrilo con cloruro de hidrógeno y amoniaco. El residuo resultante se purificó por HPLC en una columna C18 Dynamax con acetonitrilo del 20 al 80% en un gradiente en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% y el material se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en agua, se acidificó con ácido acético y el disolvente se eliminó para proporcionar sal de ácido acético de 4-amino-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10 (br, 4), 7,45 (m, 2), 7,03 (t, 1), 6,79 (d, 1), 6,44 (dd, 1), 6,33 (t, 1), 6,29 (d, 1), 6,16 (s, 1), 3,36 (s, 2), 2,84 (s, 6), 2,38 (s, 3), 1,76 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se preparó el siguiente compuesto:
sal de ácido acético de 4-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)amino]-3-hidroxi-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,94 (s, 1), 9,01 (s, 2), 8.71 (s, 2), 7,86 (d, 1), 7,65 (s, 1), 7,26 (t, 1), 7,19 (d, 1), 6,89 (dd, 1), 6,64 (dd, 1), 6,54 (m, 1), 6,44 (dd, 1), 3,4 (s, 1), 2,90 (s, 6), 2,32 (s, 3) ppm.
Ejemplo 6 Sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina
A. A sal de ácido trifluoroacético de 5-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)-oxi]-4-metoxibenzamidina (0,80 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (70 ml) a una temperatura de -78ºC se le añadió tribromuro de boro (1 M en cloruro de metilo, 9 ml, 9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5 para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,06 (s, 2), 8,88 (s, 2), 7,67 (m, 1), 7,62 (d,. 1), 7,1 (d, 1), 7,04 (t, 1), 6,45 (d, 1), 6,32 (m, 1), 6,23 (d, 1), 2,85 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-dimetilamino-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 3,1 (s, 6), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido acético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,9 (s, 2), 7,55 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 4,1 (q, 2), 3,6 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,6 (m, 1), 2,0 (m, 2), 1,7 (s, 2), 1,15 (t, 3) ppm;
sal de ácido acético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(3-etoxicarbonil-piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,2 (br, 4), 7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 4,1 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,2-3,7 (m, 4), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,7 (m, 1), 2,0 (s, 3), 1,8 (m, 4), 1,1 (t, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1), 9,1 (s, 2), 8,85 (s, 2), 7,9 (t, 1), 7,6 (m, 2) 7,4 (t, 1), 7,15 (m, 2), 7,05 (m, 2), 6,75 (d, 1), 6,7 (d, 1), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-oil)-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1), 10,1 (br, 1), 9,05 (s, 2), 8,85 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,4 (t, 1), 7,2 (m, 2), 7,05 (m, 2), 6,8 (s, 1), 6,7 (s, 1), 3,5 (m, 8), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(5-hidroxi-3dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1), 9,9 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,0 (d, 1), 6,5 (s, 1), 6,4 (s, 1), 6,3 (s, 1), 2,9 (s, 3), 2,7 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CDCl_{3}) 11,20 (bs, 1), 8,98 (s, 2), 8.66 (s, 2), 7,59 (s, 1), 7,53 (d, 1), 7,29 (t, 1), 7,18-6,92 (m, 4), 2,96 (s, 3), 2,78 (s, 3), 2,36 (s, 3), 1,91 (s, 1,5) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,1 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0-7,1 (m, 4), 5,2 (q, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-hidroxi-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CD_{3}CN) 8,7 (s, 2), 7,5 (s, 2), 7,3-7,4 (m, 4), 7,2 (dt, 1), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 1), 6,8 (d, 1), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CD_{3}CN) 9,8 (s, 2), 7,3-7,4 (m, 4), 7,2 (d, 1), 7,1 (d, 1), 7,0 (s, 1), 6,8 (d, 1), 5,1 (t, 1), 4,8 (d, 4), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-bromo-3-fluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CD_{3}CN) 10,8 (s, 2), 7,3-7,4 (m, 4), 7,2 (d, 1), 7,1 (d, 1), 7,0 (s, 1), 6,8 (d, 1), 5,1 (m, 1), 4,9 (d, 1), 4,7 (d, 1), 3,8 (d, 1), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1,3-dibromo-prop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,1 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 7,5-7,6 (m 2), 7,3 (t, 1), 7,1 (m, 2), 7,0 (m, 2), 5,1 (t, 1), 3,9 (d, 4), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
sal hidrocloruro de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-((metil)(carboximetil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,0 (s, 2), 8,7 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,2 (t, 1), 7,0 (m, 4), 4,1 (s, 2), 3,2 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
\newpage
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-carboxipiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,12 (s, 2), 9,16 (s, 2), 9,03 (s, 2), 7,3 (m, 9), 2,99 (s, 3), 2,87 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(aminocarbonil)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1), 9,06 (s, 2), 8,76 (s, 2), 8,3 (s, 1), 7,85 (s, 1), 7,3 (m, 9), 2,98 (s, 3), 2,86 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(dimetilaminocarbonil)-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,95 (s, 1), 9,08 (s, 2), 8,72 (s, 2), 7,3 (m, 7), 6,72 (s, 1), 6,66 (s, 1), 2,95 (m, 12) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-etoxi-carbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(3-etoxi-carbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-hidroxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(2-hidroxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina.
C. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-hidroxi-4-metoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi-4-(2-hidroxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il])fenoxi)-4-(2-hidroxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina.
Ejemplo 7 Sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(piperidin-1-il)-piperidin-2-il)oxi]benzamidina
A. De una manera similar a la del Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-[(6-(5-ciano-2-(benciloxi)fenoxi)-3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-N,N-dimetilbenzamida con HCl y amoniaco. El disolvente se eliminó a vacío. El material se disolvió en metanol y se añadió Pd(C). La mezcla de reacción se dispuso bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 3,45\cdot10^{5} Pa durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite® y el disolvente se eliminó a vacío. El material se disolvió parcialmente en hidróxido de potasio acuoso 0,25 N y el sólido se separó por filtración. El sólido se purificó por HPLC tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5 para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-4-(piperidin-1-il)piperidin-2-il)-oxi]benzamidina, como producto final; NMR (DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,7 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 3,4 (m, 4), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 1,65 (m, 6) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-metil-piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,2 (s, 1), 10,3 (br, 1), 9,0 (s, 4), 7,6 (m, 2), 7,3 (m,2), 7,0 (m, 4), 3,6 (m, 8), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,8 (s, 3), 1,65 (m, 6) ppm;
sal de ácido acético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-(etoxicarbonil-metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-amidinofenoxi)-4-(etoxicarbonil)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CDCl_{3}) 11,14 (s, 1), 9,37-8,88 (m, 8), 7,76-7,06 (m, 9), 4,35 (q, 2), 1,32 (t, 3), ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(morfolin-4-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,0 (s, 2), 8,6 (s, 2), 7,5 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 3,7 (m, 4), 3,4 (m, 4), 2,9 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-metil)(fenil)aminocarbonilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
\newpage
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-metoxi-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-etoxicarbonil-fenoxi]piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(prop-2-oxocarbonil)metilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(etoxicar-
bonil)etilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(etoxicar-
bonil)metilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-guanidinofenoxi)-4-(1-(etoxicarbonil)metil-piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-(etoxicar-
bonil)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(etoxicar-
bonilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,35 (s, 1), 10,41 (s, 1), 9,03 (d, 4), 7,35-7,62 (m, 6), 7,0 (d, 1), 5,57 (s, 1), 4,64 (dd, 1), 4,22 (q, 2), 4,05 (dd, 2), 3,95 (dd, 1), 3,78 (d, 1), 3,65 (d, 1), 2,96 (s, 3), 2,75 (m, 1), 2,55 (m, 1), 1,23 (t, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(5-etoxicarbonil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-metoxicarbonil-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-etoxi-carbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-amino-carbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-2-(3,5-di-(etoxicar-
bonil)fenoxi)piridin-4-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(4-etoxi-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxi-carbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-etoxi-carbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(dimetilaminometil)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-amino-carbonil-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-etoxi-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-amino-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-amidinofenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonil-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-amidinofenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(2-cloro-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(2,6-dimetil-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(3-(2-etoxicarboniletil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilmetilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(2-metoxi-5-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(2-metoxi-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-metoxi-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-propoxi-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-etoxi-carbonilmetilpiperazinil)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-((metil)-(etoxicar-
bonilmetil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamida;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(tetrahidro-furan-3-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(piperidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(amino-carbonilmetoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-(carboxi-metil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-2-metoxi-piridin-4-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-2-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-4-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(metilamino)carbonil-aminofenil-1-iloxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-2,4,6-tricloro-5-fluorofen-1-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-(1-(metoxi-
carbonil)etil)piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-aminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(1-(hidroximetil)etoxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(prop-2-oxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(2-(metoxi)etoxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-n-butoxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-((2-(2-hidroxietoxi)etoxi)carbonil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)carbonil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-(amino-
carbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-(metoxi-
carbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(2-(metoxi-
carbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-)-2-cloro-1-metiletoxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-(etoxi-
carbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(2-(etoxi-
carbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-(etoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxi-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
C. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-metil-1-(etoxicarbonil)etil)-piperazin-1-il)piperazin-2-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-(1-metil-1-(etoxicarbonil)etil)-piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-(1-metil-1-(etoxicarbonil)etil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-metil-1-(etoxicarbonil)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-aminocarbonilpirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(5-aminocarbonilpirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(5-aminocarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(5-aminocarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-metilcarbonilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi[benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-metilcarbonilpiperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-metilcarbonilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-metilcarbonilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((etoxicarbonil)metoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((etoxicarbonil)metoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((etoxicarbonil)metoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((etoxicarbonil)metoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-etil-5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi(-4-(1-etil-5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-etil-5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-etil-5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi[benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(tetrazol-5-ilmetil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-(tetrazol-5-ilmetil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-(tetrazol-5-ilmetil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-(tetrazol-5-ilmetil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-5-(tetrazol-5-il)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-cloro-4-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(2-cloro-4-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-cloro-4-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-cloro-4-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-clorofenoxi)piridin-2-iloxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-clorofenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-clorofenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-clorofenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(1-etoxicarbonil-1-metiletilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
\newpage
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-etoxicarbonil-1-metiletilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-etoxicarbonil-1-metiletilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-4-(1-etoxicarbonil-1-metiletilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-((2-etoxicarboniletil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((2-etoxicarboniletil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((2-etoxicarboniletil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((2-etoxicarboniletil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxicarbonilpiperidin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(morfolin-4-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(morfolin-4-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(morfolin-4-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-metoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)-4-metoxi-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-metoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-(prop-2-oxicarbonil)metilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-(prop-2-oxicarbonil)metilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-(prop-2-oxicarbonil)metilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-(etoxicabonil)etilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-(etoxicarbonil)etilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-4-(1-(etoxicarbonil)etilpiperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-iloxi)-piperidin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-(1-(etoxicarbonil)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-(etoxicarbonil)etil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-(1-(etoxicarbonil)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilmetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilmetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)-4-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)-4-(1-etoxicarbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
\newpage
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-etoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-etoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-aminocarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-aminocarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-aminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-cloro-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-cloro-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
\newpage
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-cloro-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-(2-etoxicarboniletil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-(2-etoxicarboniletil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-etoxicarboniletil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilmetilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilmetilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilmetilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-5-(tetrazol-5-il)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-propoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-propoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-propoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((metil)(etoxicarbonilmetil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)-4-((metil)(etoxicarbonilmetil)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((metil)(etoxicarbonilmetil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(aminocarbonilmetoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(aminocarbonilmetoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(aminocarbonilmetoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((piperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-(1-(metoxicarbonil)etil)piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((1-(1-metoxicarbonil)etilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-4-((1-(1-(metoxicarbonil)etilpiperidin-4-il)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-aminocarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-aminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-aminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-(1-(hidroximetil)etoxi-carbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(1-(hidroximetil)etoxicarbonil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(1-(hidroximetil)etoxicarbonil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-(prop-2-oxicarbonil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(prop-2-oxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(prop-2-oxicarbonil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-(2-(metoxi)etoxicarbonil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(2-(metoxi)etoxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(2-(metoxi)etoxicarbonil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-n-butoxicarbonil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-n-butoxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-n-butoxicarbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-((2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-carbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-((2-(2-hidroxietoxi)etoxi)carbonil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-((2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-carbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)-carbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)carbonil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-((2-(2-metoxietoxi)etoxi)-carbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-(2-(aminocarbonil)etenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-(2-(aminocarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-(aminocarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-(2-(metoxicarbonil)etenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-(2-(metoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-(metoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-(2-(metoxicarbonil)etenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-(2-(metoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-(2-(metoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-(2-cloro-1-metiletoxi-carbonil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(2-cloro-1-metiletoxicarbonil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-(2-cloro-1-metiletoxicarbonil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-(2-(etoxicarbonil)etenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-(2-etoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-etoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-(2-(etoxicarbonil)etenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-(2-(etoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-(2-(etoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-(etoxicarbonil)etenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-(etoxicarbonil)etenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-(etoxicarbonil)etenil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-dimetilaminopiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-dimetilaminopiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-dimetilaminopiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamida;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina.
Ejemplo 8 Sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(imidazol-1-il)fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina
A. De una manera similar a la del Ejemplo 6, se hizo reaccionar éster etílico de ácido 2-(5-amidino-2-hidroxifenoxi)-6-(3-(imidazol-1-il)fenoxi)piridin-4-carboxílico con tribromuro de boro. El aceite resultante se disolvió en HCl 6 N y se calentó a reflujo durante 2 horas. Una concentración de la mezcla a vacío y una purificación por HPLC tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5 proporcionó sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(imidazol-1-il)-fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}, TFA) 9,7 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 8,3 (s, 1), 7,9 (s, 1), 7,6 (m, 5), 7,3 (m, 1), 7,1 (m, 2), 7,0 (m, 1) ppm.
B. De una manera similar, se preparó el siguiente compuesto:
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(carboxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,0 (s, 1), 9,1 (s, 2), 8,7 (s, 2), 7,7 (m, 2), 7,2 (m, 2), 7,0 (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,4 (m, 2), 2,8 (s, 6) ppm.
Ejemplo 9 Sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-[4-aminocarbonil-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzamidina)
A. De una manera similar a la del Ejemplo 1 anterior, la reacción de 3,3'-[4-etoxicarbonil-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzonitrilo) proporcionó 3,3'-[4-aminocarbonil-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis-(benzamidina), que se purificó por HPLC tal como se ha descrito anterior en el Ejemplo 5 para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético, p.f. > 210ºC; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 4), 9,1 (s, 4), 8,3 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,65 (m, 4), 7,55 (m, 4), 7,2 (s, 2) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido trifluoroacético de 3,3'-[3-aminocarbonil-2,6-piridindiilbis(oxi)]bis(benzamidina); NMR (DMSO) 9,45 (br s, 4), 9,35 (br s, 4), 8,4 (d, 1), 7,4-7,9 (m, 10), 6,95 (d, 1) ppm; e
hidrocloruro de 4-metoxi-3-[(6-(3-dimetilamino-fenoxi)-4-aminocarbonilpiridin-2-il)iloxi]benzamidina, NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 8,3 (s, 1), 7,8 (m, 2), 7,3 (s, 1), 7,1 (m, 3), 6,9 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (m, 2), 3,8 (s, 3), 2,8 (s, 6) ppm.
Ejemplo 10 Dihidrocloruro de 2,6-bis(3-amidinofenoxi)-piridin-3-carboxílico
A. De una manera similar a la del Ejemplo 2 anterior, se disolvió éster etílico de ácido 2,6-bis(3-amidinofenoxi)piridin-3-carboxílico (0,20 g, 0,31 mmol) en HCl 5 M y se calentó durante 2 horas a una temperatura de 80ºC. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar dihidrocloruro de ácido 2,6-bis(3-amidinofenoxi)-piridin-3-carboxílico; NMR (DMSO-d_{6}) 9,5 (br s, 4), 9,35 (br s, 4), 8,45 (d, 1), 7,7 (m, 2), 7,6 (m, 2), 7,5 (m, 4), 6,95 (d, 1)ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos y se purificaron por HPLC tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboxifenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(etoxicarbonil-metoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(3,5-dicarboxi-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(4-carboxi-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(dimetilaminometil)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3,5-dicarboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboximetilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-amidinofenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-cloro-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((2-dimetilaminoetil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-((2-dimetil-aminoetil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,25 (s, 1), 10,30 (s, 1), 9,03 (br s, 4), 7,58-7,55 (m, 2), 7,50 (t, 1), 7,38-7,31 (m, 3), 7,03 (d, 1), 4,10 (s, 2), 4,08-3,88 (m, 4), 3,66 (m, 2), 3,16 (m, 2), 2,95 (s, 6), 2,26 (m, 2), 1,93 (m, 2) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal hidrocloruro de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((metil)(carboximetil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,25 (s, 1), 10,45 (s, 1), 9,1 (d, 4), 7,35 (m, 7), 4,18 (s, 2), 4,05 (m, 4), 3,2 (s, 3), 2,95 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxi-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina.
C. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-metil-1-(carboxi)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-(1-metil-1-(carboxi)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-(1-metil-1-(carboxi)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-metil-1-(carboxi)etil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-(carboxi)etil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-(1-(carboxi)etil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-(1-(carboxi)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-(carboxi)etil)piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-(carboxi)etil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-(1-(carboxi)etil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-(1-(carboxi)etil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-(carboxi)etil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-carboxi-1-metiletil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-(1-carboxi-1-metiletil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-(1-carboxi-1-metiletil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-carboxi-1-metiletil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(6-(3-guanidino)fenoxi)-4-(1-carboxi-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(carboximetoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(carboximetoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(carboxietoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(carboximetoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-carboxifenoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxifenoxipiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3,5-dicarboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3,5-dicarboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-carboxi-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-carboxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-cloro-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-cloro-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)(metil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboximetilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboximetilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((metil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((metil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-(2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(carboximetil)pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-(carboximetil)pirrolidin-2-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-carboximetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((2-dimetilaminoetil)(carboximetil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-((2-dimetilaminoetil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina.
Ejemplo 11 Sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-(etoxicarbonilmetil)pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-iloxi]benzamidina
A. A etanol (40 ml) se le añadieron 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-iloxi]benzamidina (0,44 g, 0,90 mmol), bromoacetato de etilo (0,15 g, 0,9 mmol) y trietilamina (0,11 g, 1,1 mmol). Después de agitarse durante 19 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5 para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-(etoxicarbonilmetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-etoxi-carbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-toxicarbonilmetilpiperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina y
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina.
C. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-(etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3(guanidino)fenoxi)-4-((1-(etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-guanidino)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)(metil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina.
Ejemplo 12 Sal hidrocloruro de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-carboxi-fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina
A. A sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-etoxicarbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina (1,0 g, 2,0 mmol) disuelta en metanol (40 ml) se le añadió hidróxido de potasio 5 N (20 ml). Después de agitarse durante 4 horas, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y se acidificó con HCl 12 N. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter para proporcionar sal hidrocloruro de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-carboxifenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,7 (d, 1), 7,65 (s, 1), 7,3-7,6 (m, 6), 2,4 (s, 3) ppm. Si es necesario, el material se puede purificar adicionalmente por HPLC tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
3-[(3,5-difluoro-6-(3-(2-carboxietil)aminocarbonil-fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina, p.f. 145-150ºC;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(2-carboxietil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,25 (t, 1), 7,0 (m, 2), 6,95 (m, 1), 2,8 (t, 2), 2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-(carboxietil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,25 (t, 1), 7,0 (m, 3), 3,4 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,75 (br, 2), 8,5 (br, 2), 7,5 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 3), 6,65 (d, 1), 3,6 (m, 2), 3,2 (m, 2), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,3 (m, 1), 1,9 (m, 2), 1,7 (m, 2) ppm;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,75 (br, 2), 8,7 (br, 2), 7,5 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 3), 6,8 (d, 1), 3,2-3,68 (m, 4), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (m, 1), 2,0 (m, 1), 1,8 (m, 1), 1,6 (m, 2) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(4-carboxi-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,1 (s, 1), 9,0 (br, 2), 8,9 (br, 2), 7,65 (m, 2), 7,3 (m, 1), 7,0 (m, 4), 4,1 (s, 2), 3,6 (m, 8), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), ppm.
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-amidinofenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (CDCl_{3}) 11,16 (s, 1), 9,38-8,95 (m, 8), 7,68-7,04 (m, 9) ppm;
3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(N-metil-N-carboximetilamino)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,5 (m, 4), 7,2 (t, 1), 6,7 (m, 2), 6,5 (d, 1), 4,2 (s, 2), 3,2 (s, 3), 2,9 (s, 6) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)carboxi-metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-carboxipirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,30 (s, 1), 10,37 (s, 1), 9,00 (s, 2), 8,99 (s, 2), 7,61 (d, 1), 7,57 (dd, 1), 7,52-7,32 (m, 4), 7,04 (d, 1), 6,55 (s, 1), 4,52 (dd, 1), 4,02 (dd, 2), 3,88 (dd, 2), 3,72 (dd, 1), 3,58 (d, 1), 2,92 (s, 3), 2,63 (dd, 1), 2,44 (dd, 1);
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,29 (s, 1), 10,31 (s, 1), 9,05 (s, 2), 9,02 (s, 2), 7,63-7,57 (m, 2), 7,52 (t, 1), 7,42-7,37 (m, 3), 7,04 (d, 1), 4,92 (br s, 1), 4,15 (s, 2), 4,09-3,92 (m, 4), 3,60-3,40 (m, 4), 2,95 (s, 3), 2,32-2,10 (m, 4) ppm;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-carboxi-metiletil)piperidin-1-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11.34 (s, 1), 10,46 (s, 1), 9,21 (s, 2), 8,99 (s, 2), 7,70 (s, 1), 7,63 (d, 1), 7,54 (t, 1), 7,43-7,40 (m, 2), 7,15 (d, 1), 4,96 (br s, 1), 4,12-4,09 (m, 2), 3,96-3,90 (m, 2), 3,40-3,20 (m, 4), 2,97 (s, 3), 2,40-2,30 (m, 2), 2,28-2,14 (m, 2), 1,54 (s, 6) ppm;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-carboximetil-piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(carboxi-metil)(metil)aminocarbonilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-carboximetil-piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-[3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-carboxipent-1-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)(carboxi-metil)aminocarbonilmetil)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-carboximetilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-carboximetoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxifenoxi)-4-(1-(carboxi-metil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-(carboxi-metil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-(2,4-dimetilimidazol-1-il)fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-(2-metilimidazol-1-il)fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-(4-metilimidazol-1-il)fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboximetil-piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboxi-2-metoxi-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboxi-2-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-amino-4-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)(carboxi-metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 3-hidroxi-4-[(6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 3-hidroxi-4-[(6-(3-(1-metilimidazol-1-il)fenoxi)-4-(carboxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(carboximetil(metil)amino-carbonilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-carboximetil-piperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboxi-metilpiperazin-1-oil)piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-amino-carbonil-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina.
C. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3,5-dicarboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-cloro-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)(metil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboximetilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietenil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-(2-carboxietenil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-(2-carboxietil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(2-hidroxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-hidroxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-hidroxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxipiperidin-2-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(5-carboxipent-1-oxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(5-carboxipent-1-oxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(5-carboxipent-1-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(5-carboxipirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(5-carboxipirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(5-carboxipirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina.
\newpage
Ejemplo 13 (Ejemplo de referencia)
Sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-((fenil)hidroximetil)fenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina
A. A sal de ácido acético de 3-[(3,5-difluoro-4-metil-6-(3-((fenil)oxometil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina (0,10 g, 0,19 mmol) en metanol se le añadió Pd-C (75 mg). Después de agitarse bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se filtró, se concentró a vacío y se purificó por HPLC tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5 para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de 3-[(3,5-difluoro-6-(3-((fenil)hidroximetil)fenoxi)-4-metil-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,45 (s, 2), 9,35 (s, 2), 7,55 (m, 4), 7,1-7,4 (m, 8), 6,95 (m, 1), 5,64 (s, 1), 2,4 (s, 3) ppm.
Ejemplo 14 Sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina
A. A etanol (18 ml) se le añadieron 4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina (0,16 g, 0,20 mmol), hidrocloruro de acetimidato de etilo (74 mg, 0,6 mmol), y trietilamina (0,10 g, 1,0 mmol). Después de agitarse durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 5 para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-dicloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina.
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)-pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina; y
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina 6922.
C. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)-pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina.
Ejemplo 15
Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para una administración oral que contienen un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, p.ej., 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)-fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina:
A. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Lactosa 79,5%
Estearato de magnesio 0,5%
Los ingredientes anteriores se mezclan y se distribuyeron en cápsulas de gelatina de envoltura dura que contienen 100 mg cada una.
\newpage
B. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Estearato de magnesio 0,9%
Almidón 8,6%
Lactosa 79,6%
PVP (polivinilpirrolidona) 0,9%
Los ingredientes anteriores, con la excepción del estearato de magnesio, se combinan y se granulan utilizando agua como líquido de granulación. La formulación se seca a continuación, se mezcla con el estearato de magnesio y se conforma en tabletas con una máquina de formación de tabletas adecuada.
C. Ingredientes
Compuesto de la invención 0,1 g
Propilenglicol 20,0 g
Polietilenglicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Agua q.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Se añade a continuación una cantidad suficiente de agua con agitación para proporcionar 100 ml de la solución que se filtra y se embotella.
D. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Aceite de cacahuete 78,0%
Span 60 2,0%
Los ingredientes anteriores se funden, se mezclan y se introducen en cápsulas elásticas blandas.
E. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 1,0%
metil- o carboximetil-celulosa 2,0%
Solución salina al 0,9% q.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en la celulosa/solución salina, se filtra y se embotella para su utilización.
Ejemplo 16
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para una administración parenteral que contiene un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, p.ej., 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)-fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina:
Ingredientes
Ingredientes
Compuesto de la invención 0,02 g
Propilenglicol 20,0 g
Polietilenglicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Solución salina al 0,9% q.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Se añade a continuación una cantidad suficiente de solución salina al 0,9% con agitación para proporcionar 100 ml de la solución I.V. (intravenosa) que se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 \mu y se envasa en condiciones estériles.
Ejemplo 17
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorios que contiene un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, p.ej., 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilmetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 1,0%
Polietilenglicol 1000 74,5%
Polietilenglicol 4000 24,5%
Los ingredientes se funden conjuntamente y se mezclan sobre un baño de vapor de agua, y se vierten en moldes que contienen un peso total de 2,5 g.
Ejemplo 18
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflación que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, p.ej., 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxi-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención micronizado 1,0%
Lactosa micronizada 99,0%
Los ingredientes se trituran, se mezclan y se envasan en un insuflador equipado con una bomba dosificadora.
Ejemplo 19
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, p.ej., 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 0,005%
Agua 89,995%
Etanol 10,000%
El compuesto de la invención se disuelve en etanol y se mezcla con agua. La formulación se envasa a continuación en un nebulizador equipado con una bomba dosificadora.
Ejemplo 20
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, p.ej., 4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 0,10%
Propulsor 11/12 98,90%
Ácido oleico 1,00%
El compuesto de la invención se dispersa en ácido oleico y los propulsores. La mezcla resultante se vierte a continuación en un recipiente de aerosol provisto de una válvula dosificadora.
Ejemplo 21 Ensayo in vitro para determinar el factor Xa, la trombina y el activador de plasminógeno tisular
Este ensayo demuestra la actividad de los compuestos de la invención hacia el factor Xa, la trombina y el activador de plasminógeno tisular. Las actividades se determinaron en forma de un régimen inicial de escisión del péptido
p-nitroanilida mediante la enzima. El producto de escisión, p-nitroanilina, se absorbe a 405 nm con un coeficiente de extinción molar de 9920 M^{-1}cm^{-1}.
Reactivos y soluciones
Sulfóxido de dimetilo (DMSO) (Baker, calidad para análisis).
Solución tampón para ensayos:
TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, y polietilenglicol 6000 al 0,1%, pH 7,5.
Enzimas (Enzyme Research Lab.):
1.
Solución madre de factor Xa humano: 0,281 mg/ml en solución tampón para ensayos, almacenada a una temperatura de -80ºC (solución de trabajo (2X): 106 ng/ml o 2 nM en solución tampón para ensayos, preparar antes de su utilización).
2.
Solución madre de trombina humana: almacenada a una temperatura de -80ºC (solución de trabajo (2X): 1.200 ng/ml o 40 nM en solución tampón para ensayos, preparar antes de u utilización).
3.
Solución madre de activador de plasminógeno tisular humano (tPA) (dos cadenas, Sigma): 1 mg/ml, almacenada a una temperatura de -80ºC (solución de trabajo (2X): 1.361 ng/ml en solución tampón para ensayos, preparar antes de su utilización).
Sustratos cromogénicos (Pharmacia Hepar Inc.):
1.
Solución madre de S2222 (ensayo de FXa): 6 mM en dH_{2}O, almacenar a una temperatura de 4ºC (solución de trabajo (4X): 656 \muM en solución tampón para ensayos).
2.
Solución madre de S2302 (ensayo de trombina): 10 mM en dH_{2}O, almacenada a una temperatura de 4ºC (solución de trabajo (4X): 1.484 \muM en solución tampón para ensayos).
3.
Solución madre de S2288 (tPA): 10 mM en dH_{2}O, almacenada a una temperatura de 4ºC (solución de trabajo (4X): 1.484 \muM en solución tampón para ensayos).
(Todas las soluciones de trabajo de sustratos se prepararon en el día de ensayo 5).
Solución madre de compuesto inhibidor estándar:
5 mM en DMSO, almacenada a una temperatura de -20ºC.
Soluciones madre de los compuestos de ensayo (Compuestos de la invención)
10 mM en DMSO, almacenadas a una temperatura de -20ºC.
Procedimiento de ensayo
Los ensayos se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocillos con un volumen total de 200 \mul. Los componentes de ensayo se encontraban en una concentración final de Tris HCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, polietilenglicol 6000 al 0,1%, pH 7,5, en ausencia o presencia del inhibidor estándar o de los compuestos de ensayo y la enzima y el sustrato en las siguientes concentraciones: (1) factor Xa 1 nM y S2222 164 \muM; (2) trombina 20 nM y S2302 300 \muM; y (3) tPA 10 nM y S2288 371 \muM. Las concentraciones del compuesto inhibidor estándar en el ensayo fueron de 5 \muM a 0,021 \muM en una dilución de 1 a 3. La concentración de los compuestos de ensayo en el ensayo fueron típicamente de 10 \muM a 0,041 \muM en una dilución de 1 a 3. Para compuestos de ensayo potentes, las concentraciones utilizadas en el ensayo del Factor Xa se diluyeron adicionalmente 100 veces (100 nM a 0,41 nM) o 1.000 veces (10 nM a 0,041 nM). Todas las concentraciones de los sustratos utilizadas son iguales a sus valores de K_{m} en las presentes condiciones de ensayo. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente.
La primera etapa del ensayo consistió en la preparación de soluciones madre de compuestos de ensayo 10 mM en DMSO (para compuestos de ensayo potentes, las soluciones madre 10 mM se diluyeron adicionalmente a 0,1 ó 0,01 mM para el ensayo del factor Xa), seguida de la preparación de las soluciones de trabajo de los compuestos de ensayo (4X) mediante diluciones seriadas de soluciones madre 10 mM con Biomek 1000 (o Multiprobe 204) en placas de 96 pocillos profundos, como sigue:
(a)
Se prepara una solución de trabajo 40 \muM diluyendo la solución madre 10 mM de 1 a 250 en solución tampón para ensayos en 2 etapas: 1 a 100, y 1 a 2,5.
\newpage
(b)
Se preparan otras cinco soluciones seriadas (1:3) de la solución 40 \muM (600 \mul para cada concentración). Se utilizó en el ensayo un total de seis soluciones diluidas del compuesto de ensayo.
El compuesto inhibidor estándar (solución madre 5 mM) o DMSO (testigo) se hizo pasar por las mismas etapas de dilución que las anteriormente descritas para los compuestos de ensayo.
La siguiente etapa en el ensayo consistió en distribuir 50 \mul de las soluciones de trabajo de los compuestos de ensayo (4X) (de 40 uM a 0,164 uM) por duplicado en placas de microtitulación con Biomek o MP204. A éste se le añadieron 100 \mul de solución de trabajo de enzima (2X) con Biomek o MP204. Las soluciones resultantes se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos.
A las soluciones se les añadieron 50 \mul de la solución de trabajo de sustrato (4X) con Biomek o MP204.
La cinética de las enzimas se midió a 405 nm a intervalos de 10 segundos durante cinco minutos en un lector de placas THERMOmax a temperatura ambiente.
Cálculo de K_{i} de los compuestos de ensayo
Los regímenes de las enzimas se calcularon en forma de mOD/min sobre la base de las lecturas de los dos primeros minutos. Los valores IC_{50} se determinaron ajustando los datos a la ecuación log-logit (lineal) o a la ecuación de Morrison (no lineal) con una hoja de dispersión EXCEL. Se obtuvieron seguidamente los valores de Ki dividiendo el IC_{50} por 2. Rutinariamente, se calcularon los valores de Ki (factor Xa) inferiores a 3 nM a partir de la ecuación de Morrison.
Los compuestos de la invención, cuando se ensayan en este ensayo, demostraron la capacidad selectiva de inhibir el factor Xa humano y la trombina humana.
Ejemplo 22 Ensayo in vitro de la protrombinasa humana
Este ensayo demuestra la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la protrombinasa. La protrombinasa (PTasa) cataliza la activación de la protrombina para proporcionar el fragmento 1.2 más trombina con meizotrombina como producto intermedio. Este ensayo es un ensayo de punto final. La actividad de la protrombinasa se mide mediante la actividad de trombina (uno de los productos de reacción) o mediante la cantidad de trombina formada/tiempo basándose en una curva patrón de trombina (nM frente a mOD/min). Para la determinación de IC_{50}, (PTasa) de los compuestos de la invención, la actividad de PTasa se expresó mediante la actividad de trombina (mOD/min).
Materiales
Enzimas:
1.
Solución de trabajo de factor Va humano (Haematologic Technologies Inc., Nº de Cat. HCVA-0110): 1,0 mg/ml en glicerol al 50%, CaCl_{2} 2 mM, almacenada a una temperatura de -20ºC.
2.
Solución de trabajo de factor Xa humano (Enzyme Res. Lab. Nº de Cat. HFXa1011): 0,281 mg/ml en solución tampón para ensayos (sin BSA), almacenada a una temperatura de -80ºC.
3.
Solución de trabajo de protrombina humana (FII) (Enzyme Res. Lab., Nº de Cat. HP1002):
FII diluida a 4,85 mg/ml en solución tampón para ensayos (sin BSA), almacenada a una temperatura de -80ºC.
Vesículas de fosfolípidos (PCPS):
Se prepararon vesículas de fosfolípidos (80% de PC, 20% de PS) mediante una modificación del procedimiento dado a conocer por Barenholz et al., Biochemistry (1977), Vol. 16, págs. 2806-2810.
Fosfatidil-serina (Avanti Polar Lipids, Inc., Nº de Cat. 840032):
10 mg/ml en cloroformo, purificado a partir de cerebro, almacenada a una temperatura de -20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno o argón.
Fosfatidil-colina (Avanti Polar Lipids, Inc., Nº de Cat. 850457):
50 mg/ml en cloroformo, Palmitoyl-Oleoyl sintético 16:0-18:1, almacenado a una temperatura de -20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno o argón.
Solución de trabajo de Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Nº de Cat. 238L, 50 \mumoles, almacenada a temperatura ambiente): Se disuelven 50 \mumoles en 10 ml de dH_{2}O.
BSA (Sigma Chem. Co., Nº de Cat. A-7888, Fracción V, calidad para RIA).
Solución tampón para ensayos: TrisHCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, PEG 6000 al 0,1%
(BDH), BSA al 0,05% (Sigma, Fr. V. calidad para RIA).
Para un ensayo en placa, se preparan las siguientes soluciones de trabajo:
1.
Complejo de protrombinasa
(a)
PCPS 100 \muM (27,5 \mul de solución madre de PCPS) (4,36 mM) diluida a un volumen final de 1.200 \mul con solución tampón para ensayos.
(b)
Factor Va humano 25 nM: 5,08 \mul de solución madre de Va (1 mg/ml) se diluyeron a un volumen final de 1.200 \mul con solución tampón para ensayos.
(c)
Factor Xa humano 5 mM: se diluye solución madre de Xa (0,281 mg/ml) 1:1.220.000 con solución tampón para ensayos. Se preparan por lo menos 1.200 \mul.
Se combinan volúmenes iguales (1.100 \mul) de cada componente en el orden de PCPS, Va y Xa. Se dejan en reposo a temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos y se utilizan inmediatamente o se almacenan en hielo (se llevan a temperatura ambiente antes de su utilización).
2.
Protrombina humana (FII) 6 \muM: se diluyen 124 \mul de solución madre de FII (4, 85 mg/ml) a un volumen final de 1.400 \mul con solución tampón para ensayos.
3.
EDTA/solución tampón para ensayos 20 mM: 0,8 ml de EDTA 0,5 M (pH 8,5) más 19,2 ml de solución tampón para ensayos.
4.
Spectrozyme-TH/EDTA-solución tampón 0,2 mM: 0,44 ml de solución madre de SPTH (5 mM) más 10,56 ml de EDTA/solución tampón para ensayos 20 mM.
5.
Compuestos de ensayo (compuestos de la invención): Se prepara una solución de trabajo (5X) a partir de solución madre 10 mM (DMSO) y se prepara una serie de dilución 1:3. Los compuestos se ensayaron en 6 concentraciones por duplicado.
Condiciones y procedimiento de ensayo
La reacción de protrombinasa se realizó en un volumen final de 50 \mul de una mezcla que contenía PTasa (PCPS uM, hfVa 5 nM y hFXa 1 pM), factor humano II 1,2 uM y concentraciones variadas de los compuestos de ensayo (5 \muM a 0,021 \muM o un intervalo de concentraciones inferior). La reacción se comenzó mediante la adición de PTasa y se incubó durante 6 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de EDTA/solución tampón a una concentración final de 10 mM. Se midió a continuación la actividad de trombina (producto) en presencia de 0,1 mM de Spectrozyme-TH como sustrato a 405 nm durante 5 minutos (intervalos de 10 segundos) a temperatura ambiente en un lector de microplacas THEROmax. Las reacciones se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocillos.
En la primera etapa del ensayo, se añadieron 10 \mul del compuesto de ensayo diluido (5X) a las placas por duplicado. A continuación, se añadieron 10 \mul de protrombina (hFII) (5X) a cada pocillo. Seguidamente, se añadieron 30 \mul de PTasa a cada pocillo, y se mezclaron durante aproximadamente 30 segundos. Las placas se incubaron a continuación a temperatura ambiente durante 6 minutos.
En la siguiente etapa, se añadieron 50 \mul de EDTA 20 mM (en solución tampón para ensayos) a cada pocillo para detener la reacción. Las soluciones resultantes se mezclaron seguidamente durante aproximadamente 10 segundos. A continuación se añadieron 100 \mul de Spectrozyme 0,2 mM a cada pocillo. Se midió a continuación el régimen de reacción de trombina a 405 nm durante 5 minutos a intervalos de 10 segundos en un lector de microplacas de Molecular Devices.
Cálculos
El régimen de reacción de trombina se expresó como mOD/min utilizando lectores de OD a partir de los cinco minutos de reacción. Los valores de IC_{50} se calcularon con el programa de ajuste de curvas log-logit.
Los compuestos de la invención mostraron la capacidad de inhibir pro-trombinasa cuando se ensayaron en este ensayo.
Ejemplo 23 Ensayo in vivo
El siguiente ensayo demuestra la capacidad de los compuestos para actuar como anticoagulantes.
Se anestesiaron ratas macho (250-330 g) con pentobarbital sódico (190 mg/kg, i.p. (por vía intraperitoneal) y se prepararon para una intervención quirúrgica. Se canuló la arteria carótida izquierda para la medición de la presión sanguínea así como para tomar muestras de sangre para observar las variables de coagulación (tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)). Se canuló la vena caudal para el propósito de administrar los compuestos de ensayo (es decir, los compuestos de la invención y los patrones) y la infusión de tromboplastina. Se abrió el abdomen por medio de una incisión en la línea media y se aisló la vena cava abdominal en 2 a 3 cm en la zona distal de la vena renal. Se ligaron todas las ramas venosas en dicho segmento de 2 a 3 cm de la vena cava abdominal. Después de la intervención quirúrgica, se dejó que los animales se estabilizaran antes de comenzar el experimento. Los compuestos se administraron en forma de un bolo intravenoso (t=0). Tres minutos más tarde (t=3), se inició una infusión durante 5 minutos de tromboplastina. Dos minutos más tarde de comenzar la infusión (t=5), se ligó la vena cava abdominal en ambos extremos proximal y distal. Se dejó en su lugar el vaso durante 60 minutos, después de lo cual se extirpó del animal, se abrió con una incisión, el coágulo (si lo había) se retiró cuidadosamente y se pesó. Se realizó un análisis estadístico sobre los resultados utilizando un test de rango con signo de pares coincidentes de Wilcoxin.
Los compuestos de la invención, cuando sé ensayaron en este ensayo, mostraron la capacidad de inhibir la coagulación de la sangre.

Claims (20)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que presenta las siguientes fórmulas:
1
100
en las que
A es -N=;
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O-, -N(R^{8})-, -S- o -OCH_{2}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12}, o -N(R^{8})C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9};
R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo; haloalquilo; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -C(O)N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})R^{9}; -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8}(en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que P es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, amino-carbonilalquilo (alquilamino)carbonilalquilo, (dialquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, aminocarbonilalquenilo, (alquilamino)carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)carbonil-alquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxi-carbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)-alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo;
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y tetrazolilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, amidino, 1-imino-etilo, carboxi, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(H)C(O)R^{8}, o -N(H)S(O)_{2}R^{12};
R^{5} es -C(NH)NH_{2}, -C(NH)N(H)OR^{8}, -C(NH)N(H)C(O)OR^{12}, -C(NH)N(H)S(O)_{2}R^{12}, -C(NH)N(H)C(O)N(R^{8})R^{9} o -C(NH)N(H)C(O)R^{8};
R^{6} es halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, ureido, guanidino, -OR^{8}, -C(NH)NH_{2}, -C(NH)NHOH,
-C(O)R^{10}, -(CH_{2})_{m}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), -CH(OH)C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), -(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3), -N(H)C(O)R^{8}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo);
cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{10} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-piperazinilo, 4-(N-metil)piperazinilo, o piperidin-1-ilo;
R^{11} es hidrógeno, alquilo o halo; y
R^{12} es alquilo, arilo o aralquilo;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que cuando el compuesto se selecciona entre los de fórmula IV, y R^{5} y R^{8} son ambos -C(NH)NH_{2}, simultáneamente
tanto Z^{1} como Z^{2} no sean -O- o -N(R^{8}-, en el que R^{8} es H; y
R^{2} no sea H; -N(R^{8})R^{9} en el que R^{8} y R^{9} son H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}; o -OR^{8} en el que R^{8} es -CH_{3} y en el que el término "alquilo" se refiere a alquilo C_{1}-C_{6}.
2. El compuesto seleccionado entre los de fórmula (I):
12
en la que
A es -N=;
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O-, -N(R^{8})- o -OCH_{2}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, haloalquilo, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8}, o -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12};
R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo; haloalquilo; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -C(O)N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})R^{9}; -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo (alquilamino)carbonilalquilo, (dialquil-amino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, aminoalquilalquenilo, (alquilamino)-carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo, (arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)carbonil-alquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxi-carbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)-alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2)-imidazolinilo(opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o tetrazolilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilalquilo o aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, amidino, 1-imino-etilo, carboxi, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} es hidrógeno, -OR^{8} o -N(R^{8})R^{9};
R^{5} es -C(NH)NH_{2};
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -CH(OH)C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), 1-piperidinoílo, 1-pirrolidinoílo, (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo);
R^{7} es hidrógeno, halo, alquilo, -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9};
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo; y
R^{12} es metilo, etilo, fenilo o bencilo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O- o -NCH_{3}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, -C(O)N(R^{8})R^{9} o -NHC(O)NHR^{9};
R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo; haloalcoxi; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, tetrazolilo, morfolin-4-ilalquilo y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi y alcoxicarbonilo);
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 1-iminoetilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} es hidrógeno, amino, hidroxi o metoxi;
R^{5} es -C(NH)NH_{2};
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 1), (1,2)-imidazolilo sustituido por alquilo, o 2-imidazolinilo sustituido por alquilo;
R^{7} es hidrógeno, metoxi o hidroxi; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que
Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor o cloro;
R^{4} es amino, hidrógeno, hidroxi o metoxi;
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es 0 ó 1), (1,2)-imidazolilo sustituido por metilo, o 2-imidazolinilo opcionalmente sustituido por metilo; y
R^{7} es hidrógeno o hidroxi.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que
R^{4} es hidroxi;
R^{6} es dimetilamino o dimetilaminocarbonilo; y
R^{7} es hidrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 5, seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2-metoxi-4-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-propoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-dimetilaminopiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1,3-difluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-bromo-3-fluoroprop-2-oxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-metilpiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((metil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-metoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(3-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(piperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(morfolin-4-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazinil)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-etoxicarbonilmetilpiperazinil)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboxi-2-metoxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(4-carboxi-2-(morfolin-4-ilmetil)fenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(aminocarbonilmetoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-carboximetoxipiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((2-dimetilaminoetil)(carboximetil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-(1-(1-iminoetil)pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-4-((1-carboximetil)pirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilaminofenoxi)-4-((metil)((carboximetil)aminocarbonilmetil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina.
7. El compuesto según la reivindicación 4, en el que
R^{4} es hidroxi
R^{6} es (1,2)-imidazolilo sustituido por metilo o 2-imidazolinilo sustituido por metilo; y
R^{7} es hidrógeno.
8. El compuesto según la reivindicación 7, seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((metil)(carboximetil)amino)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(metil(etoxicarbonilmetil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-(1-(metoxicarbonil)etilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-(etoxicarbonil)etenil)-fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-(2-carboxietenil)fenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-carboxipirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(1-(etoxicarbonil)etil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-hidroxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,3-dimetoxi-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3,5-dicarboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3,5-dicarboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxi-5-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-hidroxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-amidinofenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-aminocarbonil-5-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-cloro-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2,6-dimetil-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetil)piperidin-4-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-il)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(1-(1-carboxi-1-metiletil)piperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-etoxicarbonilpiperidin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-carboxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(3-(2-etoxicarboniletil)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-etoxicarbonilmetilfenoxi)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboximetilfenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(2-metoxi-5-(tetrazol-5-il)fenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-((2-dimetilaminoetil)(carboximetil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)(metil)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-carboximetilpiperidin-4-il)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-il)-(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-(etoxicarbonilmetil)piperidin-4-il)-amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((piperidin-4-il)(metil)amino)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-((1-bencilpiperidin-4-il)(metil)amino)-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(5-carboxipent-1-oxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]benzamidina.
9. El compuesto según la reivindicación 4, en el que
R^{4} es hidroxi;
R^{6} es guanidino; y
R^{7} es hidrógeno.
10. El compuesto según la reivindicación 9, seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-etoxicarbonilmetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(1-carboximetilpiperidin-4-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(5-etoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-metoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-etoxicarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2,6-dimetoxi-4-aminocarbonilfenoxi)piridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(2-metoxi-4-carboxifenoxi)piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(metil)(fenil)aminocarbonilpiridin-2-il)oxi]-benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(guanidino)fenoxi)-4-(4-carboximetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)oxi]-benzamidina.
11. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre los de fórmula (VII):
13
en la que
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O-, -N(R^{8})- o -OCH_{2}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, haloalquilo, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8}, o -N(R^{8})S(O)_{2}R^{12};
R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo; haloalquilo; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -C(O)N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})R^{9}; -C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{m}C(O)OR^{8} (en el que m es de 0 a 3); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, amino-carbonilalquilo(alquilamino)carbonilalquilo, (dialquilamino)carbonilalquilo, (arilamino)carbonilalquilo, (aralquilamino)carbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, aminocarbonilalquenilo, (alquilamino)carbonilalquenilo, (dialquilamino)carbonilalquenilo,(arilamino)carbonilalquenilo, (aralquilamino)carbonil-alquenilo, (hidroxialcoxi)carbonilo, (alcoxi)alcoxi-carbonilo, (hidroxialcoxi)alcoxicarbonilo, ((alcoxi)-alcoxi)alcoxicarbonilo, tetrazolilo, morfolin-4-il-alquilo, y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es 1-piperazinoílo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, carboxialquilo, alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo, carboxi, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o tetrazolilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilalquilo o aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo, amidino, 1-imino-etilo, carboxi, carboxialquilo, -C(O)N(R^{8})R^{9}, alcoxicarbonilalquilo o alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} es hidrógeno, -OR^{8} o -N(R^{8})R^{9};
R^{5} es -C(NH)NH_{2};
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -CH(OH)C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es de 0 a 3), 1-piperidinoílo, 1-pirrolidinoílo, (1,2)-imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo);
R^{7} es hidrógeno, halo, alquilo, -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9};
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo; y
R^{12} es metilo, etilo, fenilo o bencilo.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O- o -NCH_{3}-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, -C(O)N(R^{8})R^{9} o -NHC(O)NHR^{9};
R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo; haloalquilo; -OR^{8}; -C(O)OR^{8}; -N(R^{8})R^{9}; -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que n es de 1 a 3); -N((CH_{2})_{n}N(R^{8})R^{9})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})R^{9} (en el que n es de 1 a 3); -O(CH_{2})_{p}C(O)OR^{8} (en el que p es de 1 a 6); -N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)N(R^{8})(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8} (en el que cada n es independientemente de 1 a 3); morfolin-4-ilo; 3-tetrahidro-furanoxi;
o R^{2} es ariloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, tetrazolilo, morfolin-4-ilalquilo, y (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo));
o R^{2} es piperazin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi y alcoxicarbonilo);
o R^{2} es (3,4)-piperidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo);
o R^{2} es piperidin-4-ilamino (en el que el amino está opcionalmente sustituido por alquilo y el grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo y aralquilo);
o R^{2} es 3-pirrolidiniloxi (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 1-iminoetilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo);
R^{4} es hidrógeno, amino, hidroxi o metoxi;
R^{5} es -C(NH)NH_{2};
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} en el que m es de 0 a 1), (1,2)-imidazolilo sustituido por alquilo, o 2-imidazolinilo sustituido por alquilo;
R^{7} es hidrógeno, metoxi o hidroxi; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que
Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-;
R^{1} y R^{3} son independientemente hidrógeno, flúor o cloro;
R^{4} es hidrógeno, amino, hidroxi o metoxi;
R^{6} es guanidino, -C(NH)NH_{2}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -(CH_{2})_{m}N(R^{8})R^{9} (en el que m es 0 ó 1), (1,2)-imidazolilo sustituido por metilo, o 2-imidazolinilo opcionalmente sustituido por metilo; y
R^{7} es hidrógeno o hidroxi.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que
R^{4} es hidroxi;
R^{6} es dimetilamino o dimetilaminocarbonilo; y
R^{7} es hidrógeno.
15. El compuesto según la reivindicación 14, seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes:
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-2-metoxipiridin-4-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-2-(2-metoxi-5-etoxicarbonilfenoxi)-piridin-4-il)oxi]benzamidina.
16. Una composición farmacéutica que es útil en el tratamiento de un ser humano que presenta un estado patológico caracterizado por una actividad trombótica, la cual composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
17. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico caracterizado por una actividad trombótica.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su utilización como medicamento.
19. La utilización según la reivindicación 17, en la que el medicamento es un anticoagulante.
20. La utilización según las reivindicaciones 17 ó 19, en la que el tratamiento implica la profilaxis de un riesgo a largo plazo después de un infarto de miocardio, la profilaxis de trombosis de venas profundas (DVT) después de una operación ortopédica, la profilaxis de pacientes seleccionados después de un ataque de isquemia transitoria; el tratamiento de trombosis de venas profundas (DVT); el tratamiento asociado con una intervención quirúrgica tal como un injerto de puentes de arterias coronarias y una angioplastia coronaria transluminal percutánea; el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con un choque séptico, infección asociada con púrpura fulminante, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, angina inestable, y complicaciones trombóticas asociadas con prótesis de válula aórtica o vascular; la profilaxis de enfermedades trombóticas, en particular en pacientes que presentan un alto riesgo de desarrollar dicha enfermedad.
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