BRPI0809188A2

BRPI0809188A2 - Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio em um mamífero e para tratar câncer em um mamífero, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0809188A2
Application number: BRPI0809188-9A
Authority: BR
Inventors: Paul Reid; David Harold Drewry; Felix Deanda Jr; James Andrew Linn
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2007-03-20
Filing date: 2008-03-12
Publication date: 2014-09-16
Also published as: CA2681248A1; KR20090122300A; JP2010522186A; MX2009010045A; AU2008229147A1; CN101677554A; EA200901138A1; US20100105674A1; EP2136635A1; EP2136635A4; WO2008115738A1

Description

“COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA TRATAR UM DISTÚRBIO EM UM MAMÍFERO E PARA TRATAR CÂNCER EM UM MAMÍFERO, E, USO DE UM COMPOSTO”

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a derivados de dianilinopirimidina que inibem a atividade de Weel quinase e métodos para seu uso.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Proteínas quinases oferecem muitas oportunidades para a intervenção de medicamento, visto que a fosforilação é a modificação póstraducional mais comum (ver, por exemplo, Manning et al. (2002) Trends Biochem. Sei. 27(10):514-20). Proteínas quinases são reguladores chave de muitos processos celulares, incluindo transdução de sinal, regulação transcricional, motilidade celular e divisão celular. A regulação de quinase destes processos é frequentemente realizada por caminhos de quinase emaranhados complexos em que cada quinase é por si só regulada por uma ou mais outras quinases. A atividade de proteína quinase aberrante ou inadequada contribui para vários estados patológicos incluindo câncer, inflamação, doenças cardiovasculares e do sistema nervoso central (ver, por exemplo, Wolf et al. (2002) Isr. Med. Assoc. J. 4(8):641-7; Li et al. (2002) J. Affect. Disord. 69(1-3): 1-14; Srivastava (2002) Int. J. Mol. Med. 9(1 ):85-9; e Force et al. (2004) Circulation 109(10): 1196-205). Devido à sua importância fisiológica, variedade e ubiquidade, proteínas quinases tomaram-se uma das famílias mais importantes e amplamente estudadas de enzimas na pesquisa bioquímica e médica.

Em células mamíferas existem vários pontos de controle no ciclo celular. O ciclo celular pára nestes pontos de controle se eventos anteriores (por exemplo, replicação de DNA ou reparo de DNA) não foram concluídos. A progressão através de pontos de controle do ciclo celular é regulada pela ativação seqüencial e desativação de uma classe de quinases conhecidas como quinases dependentes de ciclina (Cdks). Se uma Cdk específica não é ativada no ponto de controle do ciclo celular correspondente, 5 o ciclo celular parará neste ponto de controle. Quando um ponto de controle do ciclo celular é anulado, pode resultar em proliferação de célula descontrolada.

regulação do ciclo celular em resposta ao dano de DNA. Quando o dano de 10 DNA ocorre, Weel pára a progressão de G2 na mitose até que o reparo de DNA esteja completo. Weel pára o ciclo celular em G2 fosforilando-se a quinase dependente de ciclina cdc2 para inativá-la. Ver, por exemplo, Raleigh et al. (2000) J. Cell Sei. 113: 1727-36. Quando Weel é inibida, o ponto de controle de G2/M é anulado, induzindo a divisão celular precose. A inibição 15 de Weel mostrou matar células do câncer, possivelmente porque a progressão desregulada do ciclo celular que resulta da inibição de Weel danifica células do câncer. Ver, por exemplo Hashimoto et al. (2006) BMC Cancer 6:292. Conseqüentemente, Weel quinase é um alvo molecular para o tratamento do câncer.

... Assim, permanece uma necessidade na técnica para compostos

que inibem a atividade de Weel quinase. Tais compostos seriam úteis para tratar doenças associadas com expressão ou atividade de Weel aberrante. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Weel é uma tirosina quinase que desempenha um papel na

Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um

composto da Fórmula (I):

Br

(!) ou um sal do mesmo, em que: J é selecionado de

m é ou O ou 1; n é 0, 1, ou 2;

R1 é halo, -CN, -NH2, alcóxi CrC3, arilóxi, -C(O)N(H)R*,

q é 0 ou 1;

D é selecionado do grupo que consiste de:

R2 é -0(CH2)0NR’R” ou -(CH2)0X; P é 1; o é 1 ou 2;

R’ é -H ou alquila C1-C4;

R” é alquila C1-C4; e X é heterociclila ou heteroarila.

Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (!) e um ou mais de

C(O)ORm, ou -(CH2)qX; carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratar um distúrbio em um mamífero, o dito distúrbio sendo mediado por atividade de Weel inadequada, compreendendo: administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo.

Em um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratar câncer em um mamífero compreendendo: administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo.

Em um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo para o uso em terapia.

Em um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo na preparação de um medicamento para o uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade de Weel inadequada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como usado aqui, o termo “quantidade eficaz” significa que a quantidade de um medicamento ou agente farmacêutico que evocará a 20 resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurado, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, quando comparada a um paciente correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou 25 melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui dentro de seu escopo quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.

Como usado aqui o termo “alquila” refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia reta ou ramificada tendo de um a doze átomos de carbono. Exemplos de “alquila” como usado aqui incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, tbutila, n-pentila, isopentila e semelhantes.

Como usado aqui, os termos “alquila C1-C3” e “alquila C1-C6” 5 referem-se a um grupo alquila, como definido acima, contendo pelo menos 1 e no máximo 3 ou 6 átomos de carbono respectivamente. Exemplos de tais grupos alquila de cadeia ramificada ou reta úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, n-butila, t-butila, n-pentila, isopentila e n-hexila.

Como usado aqui, o termo “alquileno” refere-se a um radical

hidrocarboneto bivalente de cadeia reta ou ramificada tendo de um a dez átomos de carbono. Exemplos de “alquileno” como usado aqui incluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno e semelhantes.

Como usado aqui, o termo “halogênio” refere-se à flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I) e o termo “halo” refere-se aos radicais halogênio: flúor (-F), cloro (-C1), bromo (-Br) e iodo (-1).

Como usado aqui, o termo “heterociclila” refere-se a um anel heterocíclico não aromático de três a doze membros monovalente, sendo saturado ou tendo um ou mais graus de insaturação, contendo um ou mais 20 substituintes de anel de heteroátomo selecionados de S, S(O), S(O)2, O, ou N. Um tal anel pode ser opcionalmente fundido a um ou mais outros anéis de “heterociclila” ou anéis de cicloalquila. Exemplos de porções “heterociclila” incluem, mas não são limitados a, tetraidrofuranila, piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidinila, piperazinila, 2,4-piperazinodionila, pirrolidinila, 25 imidazolidinila, pirazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidrotiopiranila, tetraidrotiofenila e semelhantes.

Como usado aqui, o termo “arila” refere-se a um anel de benzeno monovalente ou a um sistema de anel de benzeno monovalente fundido a um ou mais anéis de benzeno ou heterociclila para formar, por exemplo, sistemas de anel de antracenila, fenantrenila, naptalenila, ou benzodioxinila. Exemplos de grupos “arila” incluem, mas não são limitados a, fenila, 2-naftila, l-naftila, bifenila e 1,4-benzodioxin-6-ila.

Como usado aqui, o termo “aralquila” refere-se a um grupo 5 arila ou heteroarila, como definido aqui, ligado através de um ligador de alquileno C1-C3, em que o alquileno CrC3 é como definido aqui. Exemplos de “aralquila” incluem, mas não são limitados a, benzila, fenilpropila, 2- piridilmetila, 3-isoxazolilmetila, 5-metil-3-isoxazolilmetila e 2-imidazolil etila.

Como usado aqui, o termo “heteroarila” refere-se a um anel

aromático de cinco a sete membros monocíclico monovalente, ou a um sistema de anel aromático bicíclico ou tricíclico fundido compreendendo um, dois, ou três de tais anéis aromáticos de cinco a sete membros monocíclicos. Estes anéis de heteroarila contêm um ou mais heteroátomos de nitrogênio, 15 enxofre, e/ou oxigênio, onde N-óxidos e óxidos de enxofre e dióxidos são substituições de heteroátomo permissíveis. Exemplos de grupos “heteroarila” usados aqui incluem furanila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxo-piridila, quinoxalinila, tiadiazolila, isotiazolila, piridila, piridazila, 20 pirazinila, pirimidila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, benzofiiranila, benzotiofenila, indolila, benzodioxol, pirrolopiridila, pirrolopirimidila e indazolila.

Em algumas formas de realização da presente invenção, o grupo heteroarila é um grupo heteroarila C2-C9. Como usado aqui, o termo “heteroarila C2-C9” refere-se a um grupo alquenila, como definido acima, contendo pelo menos 2 e no máximo 9 átomos de carbono.

Como usado aqui, o termo “alcóxi” refere-se ao grupo RaicO-, onde RaIc é alquila como definido acima e o termo “alcóxi Cj-C3” refere-se a um grupo alcóxi como definido aqui em que a porção alquila contém pelo menos 1 e no máximo 3 átomos de carbono. Grupos “alcóxi C1-C3” exemplares úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi.

Como usado aqui o termo “aralcóxi” refere-se ao grupo 5 RbRaO-, onde Ra é alquileno e Rb é arila ou heteroarila todos como definido acima. Em algumas formas de realização, o grupo aralcóxi contém 1 a 3 átomos de carbono na porção alcóxi. Em certas formas de realização, o aralcóxi contém 1 átomo de carbono na porção alcóxi.

Como usado aqui o termo “arilóxi” refere-se ao grupo RaO-, onde Ra é arila como definido acima.

Como usado aqui, o termo “hidroxialquila” refere-se a um grupo alquila como definido acima substituído com pelo menos um -OH. Exemplos de grupos hidroxialquila C1-4 de cadeia ramificada ou reta úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, 15 isopropila, substituídos independentemente com um ou mais -OH tais como hidroximetila, hidroxialquila, hidroxipropila e hidroxiisopropila, hidroxiisobutila, hidroxil-n-butila e hidroxil-t-butila.

Como usado aqui, o termo “opcionalmente” significa que o(s) evento(s) subsequentemente descrito(s) podem ocorrer ou não e inclui tanto o(s) evento(s), que ocorrem, quanto os eventos que não ocorrem.

Como usado aqui, o termo “substituído” refere-se à substituição com o substituinte nomeado ou substituintes, graus múltiplos de substituição sendo deixados a menos que de outro modo estabelecido.

A presente invenção inclui solvatos dos compostos e sais 25 divulgados. Como usado aqui, o termo “solvato” refere-se a um complexo de estequiometria variável formada por um soluto (nesta invenção, um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a, água, metanol, etanol e ácido acético. Em uma forma de realização, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, sem limitação, água, etanol e ácido acético. Em uma forma de realização, o solvente usado é água.

átomos quirais, ou de outro modo podem ser capazes de existir como dois enanciômeros. Os compostos desta invenção incluem misturas de enanciômeros assim como enanciômeros purificados ou misturas enanciomericamente enriquecidas. Também incluídos dentro do escopo da 10 invenção estão os isômeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I) acima assim como quaisquer misturas completa ou parcialmente equilibradas destes. A presente invenção também abrange os isômeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isômeros destes em que um ou mais centros quirais são invertidos. Também, é entendido 15 que quaisquer tautômeros e misturas de tautômeros dos compostos da fórmula (I) são incluídas dentro do escopo dos compostos da fórmula (I).

5

Certos dos compostos descritos aqui podem conter um ou mais

Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um

composto da Fórmula (I):

Br

20

(!)

ou um sal do mesmo, em que: J é selecionado de m é ou O ou I; n é 0, I, ou 2;

R1 é halo, -CN, -NH2, alcóxi C1-C3, arilóxi, -C(O)N(H)R*, C(O)ORm, ou -(CH2)qX;

q é O ou 1;

D é selecionado do grupo que consiste de:

W

R2 é -O(CH2)0NR5Rm ou -(CH2)0X; p é 1; o é 1 ou 2;

R’ é -H, alquila CrC4;

R” é alquila CrC4; e X é heterociclila ou heteroarila.

Deve ser entendido que referência aos compostos da fórmula

(I) acima, a seguir daqui, refere-se aos compostos dentro do escopo da

1 2

fórmula (I) como definido acima com respeito a D, J, R , R , R’, R” e X a menos que especificamente limitado de outro modo.

É entendido que locais de ligação de substituinte tendo uma

«c ^ u

valência não preenchida são indicados por '. As ligações apropriadas

são mais ilustradas nos exemplos de trabalho relatados abaixo.

J é selecionado de m

Em formas de realização particulares, J é:

Onde m é I, R1 é selecionado de halo, -CN, -NH2, alcóxi C1- C3, arilóxi, -C(O)N(H)R5, -C(O)OR" e -(CH2)qX. Em uma forma de realização, R1 é alcóxi C1-C3. Em formas de realização particulares, R1 é metóxi. Em outras formas de realização, R1 é -C(O)N(Kr)R5. Em outras formas de realização, R1 é halo. Em formas de realização particulares, R1 é flúor.

D é selecionado do grupo que consiste de:

Em formas de realização particulares, D é: R2 é selecionado de -0(CH2)0NR’R” e -(CH2)0X- Em formas de realização particulares, R é -O(CH2)0NR5R". Em certas formas de

2 2 realização, R é -O(CH2)2N(CH2CH3)2. Em outras formas de realização R é

(CH2)0X.

R5 é -H ou alquila C1-C4. Em algumas formas de realização, R5 é -H. Em outras formas de realização, R5 é alquila Ci-C4. Em formas de realização particulares, R5 é metila. Em formas de realização alternativas, R5 é etila. Em formas de realização adicionais, R5 é selecionado de n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e t-butila.

R55 é alquila CrC4. Em formas de realização particulares, R” é metila. Em formas de realização alternativas, R55 é etila. Em formas de realização adicionais, R55 é selecionado de n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e t-butila.

X é heterociclila ou heteroarila. Em algumas formas de realização, X é heterociclila. Em certas formas de realização, X é um heterociclila de 5, 6, 7, 8, ou 9 membros. Em formas de realização particulares, X é morfolinila. Em outras formas de realização, X é heteroarila. Em certas formas de realização, X é heteroarila C2-C9. Em formas de realização particulares, X é triazolila.

Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas as combinações de grupos nas formas de realização descritas aqui acima.

Exemplos específicos de compostos da presente invenção incluem os seguintes:

5-bromo-N2-(4-{[2-(dietilamino)etil]óxi}fenil)-N4-[2-

(metilóxi)fenil]-2,4-pirimidinadiamina; 2- {[5 -bromo-2-( {3 - [2-(4-morfolinil)etil] fenil} amino)-4- pirimidinil] amino } -N-( 1 -metilpropil)benzamida;

2- [(5 -bromo-2- {[4-( IH-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)fenil] amino } -4- pirimidinil)amino] -N-( 1 -metilpropil)benzamida;

2-( {5 -bromo-2- [(4- {[2-(dietilamino)etil] óxi} fenil)amino] -4-

pirimidinil}amino)benzoato de 2-metilpropila;

5-bromo-N4-[2-(metilóxi)fenil]-N2-{3-[2-(4-

morfolinil)etil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina;

5 -bromo-N4 [2-(metilóxi)fenil] -N2- [4-( IH-1,2,4-triazol-1 ilmetil)fenil]-2,4-pirimidinadiamina;

2- {[5 -bromo-2-( { 3 - [2-(4-morfolinil)etil] fenil} amino)-4- pirimidinil]-amino}benzoato de 2-metilpropila;

5 -bromo-N2-(4- {[2-(dietilamino)etil] óxi} fenil)-N4- [3 -(1 piperidinilmetil)fenil]-2,4-pirimidinadiamina;

3 -( { 5 -bromo-2- [(4- {[2-(dietilamino)etil] óxi} fenil)amino] -4-

pirimidinil} amino)benzonitrila;

5 -bromo-N2- { 3 - [2-(4-morfolinil)etil] fenil} -N4- [2- (fenilóxi)fenil]-2,4-pirimidinadiamina;

5 -bromo-N4- [3 -(1 -piperidinilmetil)fenil] -N2- [4-( IH-1,2,4- triazol-1 -ilmetil)fenil]-2,4-pirimidinadiamina;

3 - [(5 -bromo-2- {[4-( IH-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)fenil] amino } -4- pirimidinil)amino]benzonitrila;

2- {[5-bromo-2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-pirimidinil] amino} N4-( 1 -metilpropil)benzamida;

5-bromo-N4-[2-(3-fluorofenil)etil]-N2-[4-(lH-1,2,4-triazol-1

ilmetil)fenil] -2,4-pirimidinadiamina;

5 -bromo-N4- [2-(4-morfolinil)etil] -N2- { 3 - [2-(4- morfolinil)etil] fenil} -2,4-pirimidinadiamina;

5-bromo-N2-(4- {[2-(dietilamino)etil]óxi} fenil)-N4-[2-(3- fluorofenil)etil]-2,4-pirimidinadiamina;

5-bromo-N2-(4- {[2-(dietilamino)etil]óxi} fenil)-N4-{ [2- (metilóxi)fenil]metill2,4-pirimidinadiamina; e

5 -bromo-N2-(3 - {[2-(dimetilamino)etil] óxi} fenil)-N4 - [2- 5 (metilóxi)fenil]-2,4-N4-[2-(metilóxi)fenil]-2,4-pirimidinadiamina.

Sais da fórmula (i) também são abrangidos. Tipicamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais abrangidos dentro do termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Sais dos compostos da 10 presente invenção podem compreender sais de adição de ácido derivados de um nitrogênio em um substituinte no composto da fórmula (i). Sais representativo incluem os seguintes sais: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridreto, edetato, 15 edisilato, estolato, esilato, fiimarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, monopotássio maleato, mucato, napsilato, nitrato, n-metilglucamina, oxalato, 20 pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilanônio e valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes formam um outro aspecto da invenção.

Embora seja possível que, para o uso em terapia, quantidades

terapeuticamente eficazes de um composto da fórmula (I), assim como sais e solvatos deste, possam ser administradas como o produto químico bruto, é possível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Conseqüentemente, a invenção fornece ainda composições farmacêuticas, que incluem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos da fórmula (I) e sais e solvatos destes e um ou mais carreadores, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) e sais e solvatos destes, são como descritos acima. O(s) carreador(es), diluente(s) ou 5 excipiente(s) devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletério aos recipientes destes. De acordo com um outro aspecto da invenção também é fornecido um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo misturar um composto da fórmula (I), ou sais e solvatos deste, com um ou mais 10 carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em forma de dose unitária contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Tal dosagem pode variar dependendo da condição sendo tratada, a via de administração e a idade, peso e condição do paciente, 15 ou formulações farmacêuticas podem ser apresentadas na forma de dose unitária contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Formulações de dosagem unitárias preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou sub-dose, como relatado aqui acima, ou uma fração apropriada destas, de um ingrediente ativo. Além disso, tais 20 formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da ciência farmacêutica.

Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração por qualquer via apropriada, por exemplo pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, 25 sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da ciência farmacêutica, por exemplo levando-se em associação o ingrediente ativo com o(s) carreador(es) ou excipiente(s). Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes batidos comestíveis; ou emulsões líquidas óleo5 em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo.

Por exemplo, para a administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente de medicamento ativo pode ser combinado com um carreador inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Pós são preparados fragmentando-se o composto 10 a um tamanho fino adequado e misturando com um carreador farmacêutico similarmente fragmentado tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agente flavorizante, conservante, dispersante e corante também podem estar presentes.

Cápsulas são fabricadas preparando-se uma mistura em pó, 15 como descrito acima e preenchendo coberturas de gelatina formadas. Deslizantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de preenchimento. Um agente desintegrante ou solubilizante tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou 20 carbonato de sódio também podem ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.

Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes adequados também podem ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, 25 gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e semelhantes. Lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e semelhantes. Tabletes são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando ou fluidizando, adicionando um lubrificante e desintegrante e prensando em 5 tabletes. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto, adequadamente fragmentado, com um diluente ou base como descrito acima e opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um aliginato, gelatina, ou polivinil pirrolidona, um retardador de solução tal como parafina, um acelerador de ressorção tal como um sal quaternário e/ou um 10 agente de absorção tal como bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada umedecendo-se com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, goma acadia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando-se através de uma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura em pó pode ser conduzida através da 15 máquina de tablete e o resultado é agentes desemulsificantes imperfeitamente formados quebrados em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para impedir adesão aos moldes de formação de tablete por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada depois é comprimida em tabletes. Os compostos da presente 20 invenção também podem ser combinados com um carreador inerte de fluxo livre e comprimidos em tabletes diretamente sem ultrapassar as etapas de granulação ou fluidização acelerada. Um revestimento protetor claro ou opaco que consiste de um revestimento de vedação de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de lustro de cera podem 25 ser fornecidos. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.

Fluidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados na forma unitária de dosagem de modo que uma quantidade dada contém uma quantidade pré-determinada do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa adequadamente flavorizada, enquanto elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas dispersando-se o composto em um veículo não tóxico. Solubilizadores e 5 emulsificadores tais como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polióxi etileno sorbitol, conservantes, aditivo de sabor tal como óleo de hortelãpimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais e semelhantes também podem ser adicionados.

Onde apropriado, formulações unitárias de dosagem para a administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação, como por exemplo, revestindo-se ou embutindo-se material particulado em polímeros, cera ou semelhantes.

Os compostos da fórmula (I) e sais e solvatos destes, também 15 podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomo, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Os compostos da fórmula (I) e sais e solvatos destes também 20 podem ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais as moléculas do composto são ligadas. Os compostos também podem ser ligados com polímeros solúveis como carreadores de medicamento alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamida-fenol, 25 poliidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenooxidopolilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, polepsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.

Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros separados 5 intencionados para permanecer em contato íntimo com a epiderme do receptor durante um período prolongado de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese como geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizações, aerossóis ou óleos.

Para tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um unguento ou creme tópicos. Quando formulado em um unguento, o 15 ingrediente ativo pode ser utilizado com uma base parafínica ou uma de unguento miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme com uma base de creme óleo-em-água ou uma base água-em-óleo.

Formulações farmacêuticas adaptadas para as administrações tópicas ao olho incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão em um carreador adequado, especialmente um solvente aquoso.

Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica na boca incluem pastilhas expectorantes, pastilhas e soluções para lavagem bucal.

Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.

Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração nasal em que o carreador é um sólido incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula por exemplo na faixa de 20 a 500 mícrons que é administrado na maneira em que a aspiração é tomada, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó segurado próximo ao nariz. Formulações adequadas em que o carreador é um líquido, 5 para a administração como uma pulverização nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.

Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração por inalação incluem poeiras ou névoas de partícula fina, que podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóis pressurizados, nebulizadores ou insufladores de dose medida.

Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização.

Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tomam a formulação isotônica com o sangue do receptor intencionado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo ampolas e frascos vedados e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (Iiofilizada) que requer apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões extemporâneas para injeção podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e tabletes estéreis.

Deveria ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo referência ao tipo de formulação em questão, por exemplo aqueles adequados para a administração oral podem incluir agentes flavorizantes.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e peso do ser humano ou outro animal, a condição exata que requer 5 tratamento e sua severidade, a natureza da formulação e a via de administração e enfim estará na discrição do médico ou veterinário. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato destes, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto da fórmula (I) por si. É considerado que dosagens similares seriam apropriadas para o tratamento das 10 outras condições referidas acima.

Os compostos desta invenção podem ser fabricados por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável previamente definida continuará a ter o significado previamente definido a menos que de outro modo indicado. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são 15 apresentados abaixo e depois compostos específicos da invenção são preparados nos Exemplos de Trabalho.

Compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica como apresentado em parte pelos seguintes esquemas de síntese. Nos esquemas descritos abaixo, é 20 bem entendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são utilizado onde necessário de acordo com princípios gerais da química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão da síntese orgânica (T.W. Green e P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estes grupos são removidos em um estágio 25 conveniente da síntese do composto usando métodos que estão prontamente evidentes àquelas habilitados na técnica. A seleção de processos assim como as condições de reação e ordem de sua execução devem ser compatíveis com a preparação dos compostos da Fórmula (I).

Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com as seqüências sintéticas ilustradas no Esquema 1 e detalhados ainda na seção de Exemplos a seguir.

Esquema 1

etapa 1

Substituição seletiva de 4-cloro de 5-bromo-2,4- 5 dicloropirimidina pode ser obtida para fornecer A na presença de anilina e uma base de amina (incluindo mas não limitada a trietilamina, diisopropiletil amina, ou em um solvente apropriado tal como álcool isopropílico ou 2- propanol a 80° C a 110° C. 4-Anilino-pirimidina A pode ser convertida ao composto de dianilino B por tratamento com anilina na presença de e ácido, 10 HCl concentrado ou HCl 3 N, em um solvente apropriado tal como álcool isopropílico ou 2-propanol a 80° C a 110° C.

Certas formas de realização da presente invenção agora serão ilustradas por via de exemplo apenas. Os dados físicos fornecidos para os compostos exemplificados é compatível com a estrutura designada destes compostos.

EXEMPLOS

Como usado aqui os símbolos e convenções usados nestes processos, esquemas e exemplos são compatíveis com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, the Journal of the American 20 Chemical Society ou the Journal of Biological Chemistry. Abreviações de três letras ou uma letra padrão são geralmente usadas para designar resíduos de aminoácido, que são considerados estarem na configuração L a menos que de outro modo observado. A menos que de outro modo observado, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem 25 outra purificação. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e por todo o relatório descritivo: g (gramas);

L (litros); μι (microlitros);

M (molar); i.v. (intravenoso);

MHz (megaHertz); mmol (milimoles); min (minutos); pf (ponto de fusão);

Tr (tempo de retenção);

MeOH (metanol);

TEA (trietilamina);

TFAA (anidrido trifluoroacético); DMSO (sulfóxido de dimetila);

DME (1,2-dimetoxietano);

DCE (dicloroetano);

DMPU (N,N’-dimetilpropilenouréia); IBCF (cloroformiato de isobutila);

HOSu (N-hidroxissuccinimida); mCPBA (ácido meta-cloroperbenzóico);

EDC (cloridreto de l-[(3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida);

mg (miligramas); mí, (mililitros);

psi (libras por polegada quadrada); mM (milimolar);

Hz (Hertz); mol (moles);

rt (temperatura ambiente); h (horas);

TLC (cromatografia de camada fina); RP (fase reversa); i-PrOH (isopropanol);

TFA (ácido trifluoroacético);

THF (tetraidrofurano);

AcOEt (acetato de etila);

DCM (diclorometano);

DMF (N,N-dimetilformamida);

CDI (Ι,Γ-carbonildiimidazol); HOAc (ácido acético);

HOBT (1-hidroxibenzotriazol);

BOC (terc-butiloxicarbonila); DCC (dicicloexilcarbodiimida); Ac (acetila);

TMSE (2-(trimetilsilil)etila); TIPS (triisopropilsilila);

DMAP (4-dimetilaminopiridina);

FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonila); CBZ (benziloxicarbonila); atm (atmosfera);

TMS (trimetilsilila);

TBS (t-butildimetilsilila);

BSA (albumina sérica bovina)

HRP (peroxidase de rábano silvestre);

ATP (trifosfato de adenosina);

DMEM (meio de Eagle modificado por Dulbecco);

HPLC (cromatografia líquida de alta pressão);

BOP (cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidmil)fosfínico);

TBAF (fluoreto de tetra-n-butilanônio);

HBTU (hexafluoro fosfato de O-Benzotriazol-l-il-N,N,N’,N’-tetrametiIurônio).

HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-l-piperazina etano sulfônico);

DPPA (difenilfosforil azida);

IHNO3 (HNO3 fumegante); e

EDTA (ácido etilenodiaminatetraacético).

Exemplo Intermediário 1: Procedimento geral para a instalação de aminas na posição 4.

Preparação de 5-bromo-2-cloro-N-[2-(metilóxi)fenil]-4-pirimidinamina.

À 5-bromo-2,4-dicloropirimidina sólida (2,0 g, 1,0 eq)

dissolvida em n-butanol (0,4 M) foram adicionados 2-(metilóxi)anilina (0,99 mL, 1,0 eq) e diisopropiletilamina (2,3 mL, 1,5 eq). A solução foi aquecida a 110° C durante cerca de 5 h. Adicionar 50 mL de água fria e deixar a mistura esfriar até a temperatura ambiente. Filtrar os sólidos brancos e lavar com éter dietílico (2 x 10 mL) para fornecer 5-bromo-2-cloro-N-[2-(metilóxi)fenil]-4- pirimidinamina em 75 % de rendimento.

IH RMN (400 MHz, DMSO-D6) ppm 2,5 (dt, J = 3,5, 1,7 Hz, H) 3,3 (s, 15 H) 3,8 (s, 3 H) 7,0 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H) 7,1 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1 H) 7,2 (m, 1 H) 7,7 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H). 13C RMN (400MHz, DMSO-D6) ppm 157,9, 157,8, 157,7, 151,8, 126,4, 126,1, 124,2, 120,4, 111,8, 103,4, 55,9. LC/MS: m/z 318 (M+l)+.

Exemplo 2: Procedimento geral para a instalação de anilinas na posição 2. Preparação de 5-bromo-N2-(4-{[2-(dietilamino)etil]òxi}fenil)-N4-[2- (metilòxi)fenil]-2,4-pirimidinadiamina.

\

A 5-bromo-2-cloro-N-[2-(metilóxi)fenil]-4-pirimidinamina 15 sólida (1,0 g, 1,0 eq) dissolvida em n-butanol (0,4 M) foram adicionados cloridreto de 4-{[2-(dietilamino)etil]óxi}anilina (780 mg, 1,0 eq) e HCl 3 N (1 mL). Depois de aquecer a 110° C durante 5 horas, verter a mistura de reação quente em água fria e filtrar. Coletar o filtrado, remover os solventes a vácuo e dissolver o resíduo remanescente em acetato de etila. Lavar (2 x) com 20 NaHCO3 saturado e salmoura. Secar em sulfato de magnésio, filtrar e remover os solventes a vácuo deixando 5-bromo-N2-(4-{[2-(dietilamino)etil]óxi}fenil)-N4-[2-(metilóxi)fenil]-2,4-pirimidinadiamina como um sólido marrom claro em 65 % de rendimento.

IH RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,0 (t, J = 7,1 Hz, 4 H) 2,5 (dt, J = 3,7, 1,8 Hz, 12 H) 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,7 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 3,3 (s, 4 H) 3,8 (s, 2 H) 3,9 (t, J = 6,3 Hz, 1 H) 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) 6,9 (ddd, J = 8,2, 6,0, 2,5 Hz, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 7,4 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 8,1 (m, 1 H). LC/MS: m/z 245 (M+l)+.

Os compostos na Tabela 1 foram preparados essencialmente como descrito no Exemplo 2 acima.

fABELA1 Exemplo Estrutura Nome LCMS 3 o 2- {[5-bromo-2-( {3 -[2-(4- MS (ES+) ώ i morfolinil)etil]fenil} amino)- m/e 553,0/555,0 4-pirimidinil]amino} -N-( 1 - (dubleto de Br) metilpropil)benzamida [M+H]+. 4 .X 2-[(5 -bromo-2- {[4-( IH-1,2,4- MS (ES+) •to triazol- 1 -ilmetil)fenil] m/e 521,0/523,0 '^xxrc- amino} -4-pirimidinil)amino]- (dubleto de Br) N-( 1 -metilpropil)benzamida [M+H]+. 5 "jX) 2-( { 5 -bromo-2- [(4- {[2- MS (ES+) T1AXX^C (dietilamino)etil]óxi} fenil) m/e 556,0/558,0 amino]-4-pirimidinil} (dubleto de Br) amino)benzoato de [M+H]+. 2-metilpropila 6 O 5-bromo-N4-[2- MS (ES+) ■° (metilóxi)fenil]- m/e 484,3/486,3 ffl N2-{3-[2-(4-morfolinil) (dubleto de Br) etil]fenil}-2,4- [M+H]+. pirimidinadiamina 7 b,V"n 5-bromo-N4-[2- MS (ES+) $ (metilóxi)fenil] -N2- [4-( IH- m/e 452,2/454,2 1 /N 1.2.4-triazol-1 -ilmetil)fenil]- (dubleto de Br) N^/ 2.4-pirimidinadiamina [M+H]+. 8 y 2-{[5-bromo-2-({3-[2-(4- MS (ES+) •to morfolinil)etil]fenil} amino)- m/e 554,0/556,0 4-pirimidinil]amino} (dubleto de Br) benzoato de 2-metilpropila [M+H]+. 9 XXJO 5-bromo-N2-(4- {[2- MS (ES+) βνΑ. (dietilamino)etil] óxi} fenil)- m/e 553,0/555,0 N='1 N N4- [3 -(1 -piperidinilmetil) (dubleto de Br) Φ fenil]-2,4-pirimidinadiamina [M+H]+. k I" 3 -({5-bromo-2-[(4- {[2- MS (ES+) O (dietilamino)etil]óxi} fenil)am m/e 481,0/483,0 ^-V 0 ino] -4-pirimidinil} (dubleto de Br) -C* amino)benzonitrila [M+H]+. m 11 9 5-bromo-N2-{3-[2-(4- MS (ES+) :x) morfolinil)etil]fenil}-N4-[2- m/e 546,0/548,0 ^xx>---, (fenilóxi)fenil]-2,4- (dubleto de Br) Oo pirimidinadiamina [M+H]+. 12 XUO 5-bromo-N4- [3 -(I - MS (ES+) b'nÁn piperidinilmetil)fenil]-N2-[4- m/e 519,0/521,0 N''''1 N (IH-1,2,4-triazol-1 - (dubleto de Br) Cn ilmetil)fenil]-2,4- [M+H]+. N' pirimidinadiamina 13 N 3-[(5-bromo-2- {[4-( IH-1,2,4- MS (ES+) .Λ triazol-1-ilmetil) m/e 447,0/449,0 "όυΟ'Έ' fenil]amino}-4-pirimidinil) (dubleto de Br) amino]benzonitrila [M+Hf. 14 .X 2-{ [5-bromo-2-(4-metil-l - MS (ES+) “to piperazinil)-4-pirimidinil] m/e 447,0/449,0 i/:'n....... , amino} -N-( 1 -metilpropil) (dubleto de Br) benzamida [M+H]+. U- 5-bromo-N4-[2-(3- MS (ES+) cI fluorofenil)etil]-N2-[4-(lH- m/e 468,0/469,0 Ό· 1.2.4-triazol-1 -ilmetil)fenil]- (dubleto de Br) ffl 2.4- [M+H]+. pirimidinadiamina 16 N 5-bromo-N4-[2-(4- MS (ES+) -A» i^ij morfolinil)etil] -N2- {3 - [2-(4- m/e 491,0/493,0 ο° morfolinil)etil]fenil}-2,4- (dubleto de Br) pirimidinadiamina [M+H|+. 17 ΒΓΥ^Ν 5 -bromo-N2-(4- {[2- MS (ES+) Φ (dietilamino)etil]óxi} fenil)- m/e 502,0/504,0 k N4-[2-(3-fluorofenil)etil]-2,4- (dubleto de Br) pirimidinadiamina [M+H]+. 18 N 5-bromo-N2-(4- {[2- MS (ES+) 8rV-N (dietilamino)etil]óxi} fenil)- m/e 500,0/502,0 Xk N4- {[2-(metilóxi)fenil]metil} - (dubleto de Br) Φ 2,4-pirimidinadiamina [M+H]+. V k 19 \ 5 -bromo-N2-(3 - {[2- MS (ES+) Z--- (dimetilamino)etil] óxi} fenil)- m/e 456,0/458,0 P N4-[2-(metilóxi)fenil]-2,4- (dubleto de Br) Z CD pirimidinadiamina [M+H]+. Ensaio in vitro para atividade inibitória de Wee 1

A inibição da atividade de Weel quinase foi determinada usando Weel quinase humana recombinantemente expressada com aminoácidos 1 a 13 suprimidos. O substrato para o ensaio foi uma CDKl 5 (cdc2/ciclinaB) quimicamente biotinilada recombinantemente expressada para a qual a seqüência de codificação foi modificada para eliminar a atividade de quinase (K33R). A atividade de quinase de Weel foi quantificada por tecnologia de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo usando um anticorpo anti-fosfotirosina rotulado com 10 európio e aloficocianina rotulada com estreptavidina. Os compostos de teste foram tipicamente avaliados em uma faixa de diluição de onze pontos com uma concentração no ensaio de 10 uM a 0,2 nM, em diluições de 3 vezes. Este ensaio foi usado para calcular uma pIC50 para todos os compostos descritos nos Exemplos 2 a 19. Todos os compostos testados tiveram uma pIC50 > 5,0.

Ensaio de célula quanto à atividade inibitória de Weel

A atividade inibitória de Weel pode ser medida usando um ensaio ELISA com base em célula. Células Hela são sincronizadas usando afidicolina, que bloqueia a entrada das células na fase S. As células na fase de transição G2-M depois são obtidas liberando-se as células do tratamento com afidicolina durante aproximadamente 7 a 9 h. O nível de fosforilação da cdc2 alvo de Weel depois pode ser medido por ELISA sanduíche usando um anticorpo anti-cdc2 e um anticorpo anti-fosfo-cdc2(Tyrl5). Este ensaio de célula foi usado para calcular uma pIC50 para os compostos descritos nos Exemplos 2, 3 e 19. Todos os três compostos tiveram uma pIC50 > 5,0 neste ensaio.

Aqueles de habilidade na técnica reconhecerão que atividades para a atividade da enzima tais como o ensaio de HTRF in vitro e o ensaio de célula descrito acima estão sujeitos à variabilidade. Conseqüentemente, deve ser entendido que os valores para as pIC50s relatadas acima são exemplares apenas.

Claims

1. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 30</formula> em que: J é selecionado de <formula>formula see original document page 30</formula> m é ou 0 ou 1; n é 0, 1, ou 2; R1 é halo, -CN, -NH2, alcóxi C1-C3, arilóxi, -C(0)N(H)R\ -C(0)0R”, ou -(CH2)qX; q é 0 ou 1; D é selecionado do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 30</formula> R2 é -O(CH2)0NR5Rm ou -(CH2)0X, p é 1; o é 1 ou 2; R’ é -H ou alquila C1-C4; R” é alquila C1-C4; e X é heterociclila ou heteroarila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2. caracterizado pelo fato de que J é <formula>formula see original document page 31</formula> em que: m é ou 0 ou 1; n é 0, 1, ou 2; R1 é selecionado de halo, -CN, -NH2, alcóxi CrC3, arilóxi, -C(O)N(H)R5, -C(O)OR55, heteroarila opcionalmente substituído com pelo menos um alquila C1-C3, e -(CH2)qX; e R5 é -H ou alquila CrC4.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo fato de que m é 1, n é 0, R1 é alcóxi CrC3, e R’ é -H.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que D é: <formula>formula see original document page 31</formula> e R2 é -O(CH2)0NR5R55 ou -(CH2)0X; p é 1; o é 1 ou 2; R5 é -H ou alquila CpC4; e R55 é alquila CrC4.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo fato de que R2 é -(CH2)0X.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado do grupo que consiste de: 5-bromo-N2-(4-{[2-(dietilamino)etil]óxi}fenil)-N4-[2- (metilóxi)fenil]-2,4-pirimidinadiamina; 2- {[5 -bromo-2-( {3 - [2-(4-morfolinil)etil] fenil} amino)-4- pirimidinil] amino } -N-( 1 -metilpropil)benzamida; 2-[(5 -bromo-2- {[4-( IH-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)fenil] amino } -4 pirimidinil)-amino]-N-( 1 -metilpropil)benzamida 2-( {5 -bromo-2- [(4- {[2-(dietilamino)etil] óxi} fenil)amino] -4- pirimidinil}-amino)benzoato de 2-metilpropila; 5 -bromo-N4- [2-(metilóxi)fenil] -N2- { 3 - [2-(4-morfolinil)etil] fenil}-2,4-pirimidinadiamina; 5-bromo-N4-[2-(metilóxi)fenil]-N2-[4-( IH-1,2,4-triazol-1 ilmetil)fenil]-2,4-pirimidinadiamina; 2- {[5 -bromo-2-( { 3 - [2-(4-morfolinil)etil] fenil} amino)-4- pirimidinil]-amino }benzoato de 2-metilpropila; 5 -bromo-N2-(4- {[2-(dietilamino)etil] óxi} fenil)-N4- [3 -(1 piperidinilmetil)-fenil]-2,4-pirimidinadiamina; 3 -({5 -bromo-2- [(4- {[2-(dietilamino)etil] óxi} fenil)amino] -4- pirimidinil} -amino)benzonitrila; 5 -bromo-N2- { 3 - [2-(4-morfolinil)etil] fenil} -N4- [2-(fenilóxi) fenil]-2,4-pirimidinadiamina; 5 -bromo-N4- [3 -(1 -piperidinilmetil)fenil] -N2- [4-( IH-1,2,4- triazol-l-ilmetil)-fenil]-2,4-pirimidinadiamina; 3 - [(5 -broo-2- {[4-( IH-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)fenil]amino } -4 pirimidinil)-amino]benzonitrila; 2- {[5-bromo-2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-pirimidinil] amino }N-( 1 -metil-propil)benzamida; 5 -bromo-N4- [2-(3 -fluorofenil)etil] -N2- [4-( IH-1,2,4-triazol-1 ilmetil)fenil]-2,4-pirimidinadiamina; 5 -bromo-N4- [2-(4-morfolinil)etil] -N2- { 3 - [2-(4-morfolinil) etil] fenil} -2,4-pirimidinadiamina;5 -bromo-N2-(4- {[2-(dietilamino)etil] óxi} fenil)-N4- [2-(3- fluorofenil)etil]-2,4-pirimidinadiamina; 5-bromo-N2-(4- {[2-(dietilamino)etil]óxi} fenil)-N4- {[2- (metilóxi)fenil] -metil} -2,4-pirimidinadiamina;5 -bromo-N2-(3 - {[2-(dimetilamino)etil] óxi} fenil)-N4- [2- (metilóxi)fenil]-2,4- N4-[2-(metilóxi)fenil]-2,4-pirimidinadiamina; e dos mesmos.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, e um ou mais dos carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

8. Método para tratar um distúrbio em um mamífero, o dito distúrbio sendo mediado por atividade de Weel inadequada, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.

9. Método para tratar câncer em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o uso no tratamento de um distúrbio mediado pela atividade de Weel inadequada.

12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer.