ES2546181T3 - Métodos de tratar la enfermedad del hígado graso mediante inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos - Google Patents

Métodos de tratar la enfermedad del hígado graso mediante inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos Download PDF

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Abstract

Una composición para uso en tratar una enfermedad del hígado graso en un mamífero en necesidad del tratamiento, comprendiendo la composición un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se elige entre arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, y alquilo sustituido y no sustituido; R2 se elige entre alquilo sustituido y no sustituido; y R3 se elige entre amino cíclico terciario sustituido y no sustituido.

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En algunas realizaciones, R1 se elige entre alquilo sustituido o no sustituido, lineal y ramificado. El hidrocarburo saturado puede elegirse, p. ej., de hidrocarburos C2-C20, C2-C12, C2-C6, C3-C15 y C7-C12 saturados.
El hidrocarburo saturado puede estar sustituido con un sustituyente adecuado tal como, p. ej., acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, amido, amino (p. ej., amino sustituido o no sustituido), arilo, ariloxi, azido, carbamoílo, carboalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, formilo, guanidino, halo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, iminoamino, nitro, oxo, fosfonamino, sulfinilo, sulfonamino, sulfonato, sulfonilo, tio, tioacilamino, tioureido y ureido. En determinadas realizaciones, uno o más grupos metileno del hidrocarburo saturado, o de un sustituyente del mismo, puede estar sustituido con un heteroátomo tal como, p. ej., oxígeno, nitrógeno o azufre. En determinadas realizaciones, el hidrocarburo saturado puede estar sustituido con al menos un grupo hidroxilo. Por ejemplo, el hidrocarburo saturado puede estar sustituido con un grupo hidroxilo situado a 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono de distancia del carbono 1 o carbono 2 de la Fórmula I.
En determinadas realizaciones, R2 se elige entre hidrocarburos sustituidos o no sustituidos saturados tales como, p. ej., hidrocarburos C1-C2, C1-C4, C1-C6, C2-C10, C1-C20, C6-C10, C10-C14, C6-C14, C6-C9 y C7-C8 saturados. En otras realizaciones, R2 se elige entre hidrocarburos sustituidos o no sustituidos saturados C5, C6, C7, C8 y C9. En determinadas realizaciones, R2 se elige entre hidrocarburos saturados sustituidos con al menos un sustituyente elegido entre acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, amido, amino (p. ej., amino sustituido o no sustituido), arilo, ariloxi, azido, carbamoílo, carboalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, formilo, guanidino, halo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, iminoamino, nitro, oxo, fosfonamino, sulfinilo, sulfonamino, sulfonato, sulfonilo, tio, tioacilamino, tioureido y ureido. En determinadas realizaciones, uno o más grupos metileno de R2, o de un sustituyente del mismo, puede estar sustituido con un heteroátomo tal como, p. ej., oxígeno, nitrógeno o azufre. Por ejemplo, R2 puede ser un hidrocarburo saturado o insaturado sustituido con al menos un grupo hidroxilo, alcoxi o ariloxi, tal como un hidrocarburo C1-C2, C1-C4, C1-C6, C2-C10, C1-C20, C6-C10, C10-C14, C6-C14, C6-C9 y C7-C8 saturado, sustituido con al menos un grupo hidroxilo, alcoxi o ariloxi, en que el grupo alcoxi o ariloxi puede estar sustituido. Por ejemplo, el grupo alcoxi o ariloxi puede estar sustituido con al menos un sustituyente elegido entre acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, amido, amino (p. ej., amino sustituido o no sustituido), arilo, ariloxi, azido, carbamoilo, carboalcoxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, formilo, guanidino, halo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, iminoamino, nitro, oxo, fosfonamino, sulfinilo, sulfonamino, sulfonato, sulfonilo, tio, tioacilamino, tioureido y ureido.
En realizaciones en donde R2 es 1-heptilo, el 1-heptilo puede estar sustituido, p. ej., en la posición 1 y/o 6, y en realizaciones en donde R2 es 1-octilo, el 1-octilo puede estar sustituido, p. ej., en la posición 1 y/o 7. Por ejemplo, R2 puede ser 1-(1-hidroxiheptilo) (Fórmula V), 1-(6-hidroxiheptilo) (Fórmula VI), 1-(1-hidroxioctilo) (Fórmula VII) o 1-(7hidroxioctilo) (Fórmula VIII).
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En algunas realizaciones, R2 es alquilo C2-C10 sustituido con alcoxi o ariloxi opcionalmente sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones R2 es alquilo C2-C4 sustituido con alcoxi o ariloxi opcionalmente sustituido. En realizaciones particulares, R2 es alquilo C2 sustituido con ariloxi tal como 4-metoxifenoxi.
R3 tiene la estructura de la Fórmula IX que figura a continuación,
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en que R18 y R19 se toman conjuntamente con N para formar un heterociclilo (es decir, R3 es un amino cíclico terciario). El heterociclilo puede estar sustituido o no sustituido, p. ej., con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre acilo, alquilo, alquenilo, alquenoxi, alquinilo, aldehído, alcoxi, amido, amino, arilo, ariloxi,
10 carboxi, ciano, cicloalquilo, éter, éster, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, ceto, nitro, oxo, perfluoroalquilo, sulfonilo, sulfonato y tio. En determinadas realizaciones, uno o más grupos metileno del heterociclilo, o un sustituyente de los mismos, puede estar sustituido con un heteroátomo tal como, p. ej., oxígeno, nitrógeno o azufre.
En algunas realizaciones, el heterociclilo es, p. ej., pirrolidino, azetidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino o hexametilenimino. En realizaciones particulares, el heterociclilo no es morfolino. Por ejemplo, en
15 determinadas realizaciones, R3 no es morfolino cuando R1 es fenilo no sustituido y R2 es n-nonilo. En determinadas realizaciones, R3 no es morfolino, independientemente de todos los demás grupos.
En una realización específica, el inhibidor de glucosilceramida sintasa es 1-(1,4-benzodioxan-6-il)-2-nonanoilamino3-pirrolidino-1-propanol (fórmula X), o una sal del mismo.
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defectos neurológicos, eritema de Palmer, paniculitis, dolor periumbilical, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, angioma aracniforme, esplenomegalia, insuficiencia hepática subaguda y vómitos.
Un sujeto en necesidad de tratamiento también puede ser diagnosticado presuntamente por pruebas séricas de las enzimas hepáticas. Por ejemplo, la esteatosis puede ser indicada por niveles séricos elevados (a menudo moderadamente elevados, p. ej., elevados aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 ó 12 veces por encima de los niveles normales) de las enzimas hepáticas (tal como, p. ej., alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, γ-glutamiltransferasa, fosfatasa alcalina) cuando se han eliminado otras causas (tales como, p. ej., hepatitis aguda, enfermedad autoinmune, hepatitis crónica, cirrosis, hepatitis fulminante, carcinoma hepatocelular, carcinoma metastásico, insuficiencia cardíaca derecha y hepatitis viral). Por ejemplo, valores de alanina aminotransferasa (ALT
o SGPT) superiores a 32, 24 ó 56 unidades por litro de suero o al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más veces los valores normales pueden ser indicativos de un trastorno asociado con depósitos de lípidos hepáticos, o valores de aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) superiores a 40 unidades por litro de suero o al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o más veces los valores normales. La relación de AST a ALT es a menudo menor que uno en NAFLD, pero puede ser mayor que uno en pacientes con enfermedad hepática alcohólica o enfermedad hepática avanzada. Además, los niveles de γ-glutamiltransferasa pueden ser significativamente elevados, p. ej., al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o más veces los valores normales. El volumen corpuscular medio (MPV) puede ser mayor que, p. ej., 86, 98, 100 ó 110 femtolitros.
Un sujeto en necesidad de tratamiento también puede ser diagnosticado presuntamente por técnicas no invasivas de formación de imágenes (p. ej., ultrasonografía, tomografía computarizada y formación de imágenes por resonancia magnética) cuando la esteatosis es mayor que, p. ej., 25% o 30%. En general, puede ser difícil distinguir entre NAFLD y NASH para detectar la fibrosis, o para determinar la progresión de la enfermedad por métodos de formación de imágenes de este tipo. La NAFLD puede presentarse como una acumulación focal o difusa de lípidos, pero en la NASH el lípido es generalmente difuso. La NAFLD también puede detectarse por espectroscopía de resonancia magnética, una técnica que puede ser de valor para la determinación cuantitativa de los niveles de lípidos hepáticos. Por ejemplo, la determinación de los niveles de triglicéridos hepáticos por MRI ha demostrado que se correlaciona con resultados de la biopsia histológicos. Véase, p. ej., Kawamitsu et al., Magn. Reson. Med. Sci. 2:47-50 (2003).
Un sujeto en necesidad de tratamiento puede ser diagnosticado definitivamente mediante biopsia del hígado. Un hígado se considera que es esteatósico cuando la biopsia revela al menos 5-10% p/p de depósitos de grasa (en la práctica, este valor puede determinarse microscópicamente como la fracción de hepatocitos llenos de lípidos). Véase, p. ej., Clark et al., J. Am. Med. Assoc. 289:3000-3004 (2003) y Adams et al., Can. Med. Assoc. J. 172:899905 (2005). Un hígado con depósitos de grasa que comprende hasta 25% p/p puede ser considerado ligeramente esteatósico, y un hígado con depósitos de grasa que comprende más de 25% p/p puede ser considerado seriamente esteatósico. Hallazgos histológicos indicativos de NASH incluyen esteatosis, balonización de hepatocitos, inflamación lobular, cuerpos hialinos de Mallory, infiltrado inflamatorio mixto, fibrosis pericelular y fibrosis perisinusoidal. Información adicional se puede encontrar, p. ej., en Neuschwander-Tetri et al, Hepatology. 37: 12021219 (2003).
Se ha informado que el progreso de la enfermedad en NAFLD/NASH, según se evalúa mediante la fibrosis en la histología del hígado, se correlaciona con el grado de resistencia a la insulina y otras características del síndrome metabólico. Ryan y otros, Diabetes Care, 28: 1222-1224 (2005). Niveles elevados de inmunoglobulina sérica A también han sido asociados con un progreso de la enfermedad. Neuschwander-Tetri et al, Hepatology 37: 12021219. Otros marcadores propuestos para estar relacionados con la fibrosis en pacientes de NAFLD incluyen laminina, hialuronano, colágeno tipo IV y aspartato aminotransferasa. Dos Santos et al., Braz. J. Med. Biol. Res. 38: 747-753 (2005). El género femenino también se asocia con un progreso más rápido de la enfermedad.
La eficacia del tratamiento también se puede determinar mediante la detección de una reducción de uno o más síntomas o manifestaciones clínicas de una enfermedad, así como cualquiera de los ensayos descritos anteriormente para el diagnóstico.
El uso de un inhibidor de una enzima de la síntesis de GSL, que es un compuesto de Fórmula I, puede reducir los niveles séricos de una enzima hepática (p. ej., alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, γglutamiltransferasa o fosfatasa alcalina) al menos un 10% tal como, p. ej., al menos un 15, 20, 30, 40, 50, 60, 62, 64, 66, 68 ó 70%, en comparación con el control de pre-tratamiento.
El uso de un inhibidor de una enzima de la síntesis de GSL, que es un compuesto de Fórmula I, puede reducir los niveles séricos de un marcador de la enfermedad (tal como, p. ej., laminina, hialuronano, colágeno tipo IV o inmunoglobulina A) al menos un 10% tal como, p. ej., al menos un 15, 20, 30, 40, 50, 60, 62, 64, 66, 68 ó 70%, en comparación con el control de pre-tratamiento. El uso de un inhibidor de una enzima de la síntesis de GSL, que es
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