CN101888840A - 使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法 - Google Patents

使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法 Download PDF

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Abstract

一种治疗受治疗者中多囊性肾疾病的方法，所述方法包括给所述受治疗者施用有效量的结构式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法
相关申请
本申请要求2007年10月5日提交的美国临时申请第60/997,803号的权益。上述申请的完整教导通过引用并入本文。
发明背景
囊肿是一种可在身体许多部分，例如肾脏、肝脏、胰腺、脾脏和心脏中形成的异常的充满液体的囊。多囊性疾病是在大量囊肿引起对这些器官损害时发生的疾病。例如，多囊性肾疾病(polycystic kidney disease，PKD)是一种以在整个肾脏中生长很多囊肿为特征的疾病。PKD囊肿可慢慢占据肾脏的大部分，降低肾脏功能并导致肾衰竭。大约一半患有最常见形式的PKD的人会发展到肾衰竭并需要透析或肾移植。PKD还可在其他器官中引起囊肿，最常见的是在肝脏，但还有在脾脏、胰腺、心脏以及脑部中的血管。在这个国家有大约500,000的人患有PKD，且PKD是导致肾衰竭的第四大原因。全部PKD病例的大约90％和全部晚期肾疾病病例的大约8-10％是由常染色体显性PKD(autosomal dominant PDK，ADPKD)造成的。目前，还没有被批准用于PKD的治疗或疗法。现在的医学和手术操作只能减少由于肾囊肿膨胀引起的疼痛或消除其他与PKD有关的症状，例如感染或者高血压。除了肾脏移植，这些操作没有一个能够明显地延缓疾病的进程。
因此，需要预防PKD发作或延缓PKD进程的药剂和方法。
发明概述
申请人现在发现某些脑酰胺衍生物可减少多囊性肾疾病动物模型中囊肿的生长，如通过肾/身体重量比和囊肿体积来测量的。基于这个发现，本文公开了使用脑酰胺衍生物来治疗多囊性肾疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗受治疗者中多囊性肾疾病的方法，所述方法包括给所述受治疗者施用有效量的结构式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐
Figure GPA00001148450600021
R1是取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团。
Y是-H、可水解的基团、或取代或未取代的烷基基团。
R2和R3各自独立地是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团、或R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成取代或未取代的非芳族杂环。
X是共价键；-(CR5R6)m-；-(CR5R6)n-Q-；-O-；-S-；或-NR7-；
Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)--C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR8-、-NR8-、-NR8C(O)-、-NR8C(O)NR8-、-OC(O)-、-SO3-、-SO-、-S(O)2-、-SO2NR8-、或-NR8SO2-。
当X是-(CR5R6)m时，R4是取代或未取代的脂肪族基团、或取代或未取代的芳基基团、取代或未取代的杂芳基基团、-CN、-NCS、-NO2或卤素。
当X不是-(CR5R6)m时，R4是取代或未取代的脂肪族基团、或取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团。
R5和R6各自独立地是-H、-OH、-SH、卤素、取代或未取代的低级烷氧基基团、取代或未取代的低级烷硫基基团、或取代或未取代的低级脂肪族基团。
每个R7独立地是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团、或R7和R4与NR7R4的氮原子一起形成取代或未取代的非芳族杂环基团。
每个R8独立地是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团。
n是1、2、3、4或5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
m是1、2、3、4或5。
在本发明中还包括本文所公开的脑酰胺衍生物用于治疗受治疗者中多囊性肾疾病的用途。
本发明还包括本文所公开的脑酰胺衍生物用于制备治疗患有多囊性肾疾病的受治疗者的药物的用途。
本发明具有许多优势。特别地，本发明提供了对PKD的治疗，其解决根本的疾病状态，而不是简单地缓解与PKD有关的症状。此类化合物可减少患有PKD的患者肾透析或移植的需要。
发明详述
本发明涉及治疗多囊性肾疾病(PKD)的方法，所述方法包括给受治疗者施用有效量的本文公开的脑酰胺衍生物。如实施例4所示，申请人发现某些脑酰胺衍生物可减少囊肿形成的发展和/或动物模型的PKD的发展。
在一个实施方案中，脑酰胺衍生物由结构式(Ⅰ)表示或是其药学上可接受的盐。结构式(Ⅰ)中变量的第一组值和优选值在以下段落中提供：
Y是-H、可水解的基团、或取代或未取代的烷基基团。可水解的基团的实例包括-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR′、C(S)R、-C(S)OR、-C(O)SR或-C(S)NRR′。可水解的基团的具体实例包括乙酰基、-C(＝O)(CH2)CH3和-C(＝O)-(1-低级烷基-1，4-二氢吡啶-4-基。在具体的实施方案中，Y是-H、可水解的基团、或烷基基团。在另一个具体的实施方案中，Y是-H、-C(O)R、-C(O)OR或-C(O)NRR′。在又一个具体实施方案中，Y是-H。
X是共价键；-(CR5R6)n-Q-；-O-；-S-；或-NR7-。
Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR8-、-NR8-、-NR8C(O)-、-NR8C(O)NR8-、-OC(O)-、-SO3-、-SO-、-S(O)2-、-SO2NR8-、或-NR8SO2-。在一个具体的实施方案中，Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)NR8-、或-OC(O)-。在又一个具体的实施方案中，Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-NR8(CO)-或-C(O)NR8-。在又一个具体的实施方案中，Q是-O-、-S-、-C(O)-或-C(S)-。在又一个具体的实施方案中，Q是-O-或-C(O)-。
R1是取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团。在一个具体的实施方案中，R1是取代或未取代的芳基基团，例如取代或未取代的苯基基团。在另一个具体的实施方案中，R1是
Figure GPA00001148450600041
其中r是1、2、3或4，优选1或2。
由R1表示的芳基和杂芳基(heteroary)基团中每个的适合取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、Ar1、-OR30、-O(卤代烷基)、-SR30、-NO2、-CN、-NCS、-N(R31)2、-NR31C(O)R30、-NR31C(O)OR32、-N(R31)C(O)N(R31)2、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-C(O)N(R31)2、-S(O)2R30、-SO2N(R31)2、-S(O)R32、-SO3R32、-NR31SO2N(R31)2、-NR31SO2R32、-Vo-Ar1、-Vo-OR30、-Vo-O(卤代烷基)、-Vo-SR30、-Vo-NO2、-Vo-CN、-Vo-N(R31)2、-Vo-NR31C(O)R30、-Vo-NR31CO2R32、-Vo-N(R31)C(O)N(R31)2、-Vo-C(O)R30、-Vo-C(S)R30、-Vo-CO2R30、-Vo-OC(O)R30、-Vo-C(O)N(R31)2-、-Vo-S(O)2R32、-Vo-SO2N(R31)2、-Vo-S(O)R32、-Vo-SO3R32、-Vo-NR31SO2N(R31)2、-Vo-NR31SO2R32、-O-Vo-Ar1、-O-V1-N(R31)2、-S-Vo-Ar1、-S-V1-N(R31)2、-N(R31)-Vo-Ar1、-N(R31)-V1-N(R31)2、-NR31C(O)-Vo-N(R31)2、-NR31C(O)-Vo-Ar1、-C(O)-Vo-N(R31)2、-C(O)-Vo-Ar1、-C(S)-Vo-N(R31)2、-C(S)-Vo-Ar1、-C(O)O-V1-N(R31)2、-C(O)O-Vo-Ar1、-O-C(O)-V1-N(R31)2、-O-C(O)-Vo-Ar1、-C(O)N(R31)-V1-N(R31)2、-C(O)N(R31)-Vo-Ar1、-S(O)2-Vo-N(R31)2、-S(O)2-Vo-Ar1、-SO2N(R31)-V1-N(R31)2、-SO2N(R31)-Vo-Ar1、-S(O)-Vo-N(R31)2、-S(O)-Vo-Ar1、-S(O)2-O-V1-N(R31)2、-S(O)2-O-Vo-Ar1、-NR31SO2-Vo-N(R31)2、-NR31SO2-Vo-Ar1、-O-[CH2]P-O-、-S-[CH2]P-S-或-[CH2]q-。由R1表示的芳基和杂芳基基团中每个的某些具体取代基包括卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、-OR30、-SR30、-N(R31)2、Ar1、-Vo-OR30、-Vo-N(R31)2、-Vo-Ar1、-O-Vo-Ar1、-O-V1-N(R31)2、-S-Vo-Ar1、-S-V1-N(R31)2、-N(R31)-Vo-Ar1、-N(R31)-V1-N(R31)2、-O-[CH2]P-O-、-S-[CH2]P-S-或-[CH2]q-。可选地，由R1表示的芳基和杂芳基基团中每个的某些具体取代基包括卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基、-OH、烷氧基、-O-[CH2]P-O-和-[CH2]q-。可选地，由R1表示的芳基和杂芳基基团中每个的某些具体取代基包括-OR30(例如，-OH、-OCH3、-OC2H5)、烷基(例如，C1-C6烷基)或-O-[CH2]P-O-。
R2和R3各自独立地是-、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团或取代或未取代的杂芳基基团，或R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成取代或未取代的非芳族杂环。在一个具体的实施方案中，R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成5-元或6-元的，视需要取代的非芳族杂环。在另一个具体的实施方案中，-N(R2R3)为视需要取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。在另一个具体的实施方案中，-N(R2R3)为未取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团，优选未取代的吡咯烷基基团。
由R2和R3表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团的适合取代基和由N(R2R3)表示的非芳族杂环的适合取代基各自独立地包括卤素、烷基、卤代烷基、-OR40、-O(卤代烷基)、-SR40、-NO2、-CN、-N(R41)2、-NR41C(O)R40、-NR41C(O)OR42、-N(R41)C(O)N(R41)2、-C(O)R40、-C(S)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-C(O)N(R41)2、-S(O)2R42、-SO2N(R41)2、-S(O)R42、-SO3R42、Ar2、V2-Ar2、-V2-OR40、-V2-O(卤代烷基)、-V2-SR40、-V2-NO2、-V2-CN、-V2-N(R41)2、-V2-NR41C(O)R40、-V2-NR41CO2R42、-V2-N(R41)C(O)N(R41)2、-V2-C(O)R40、-V2-C(S)R40、-V2-CO2R40、-V2-OC(O)R40、-V2-C(O)N(R41)2-、-V2-S(O)2R42、-V2-SO2N(R41)2、-V2-S(O)R42、-V2-SO3R42、-O-V2-Ar2和-S-V2-Ar2。
由R2和R3表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团和由N(R2R3)表示的非芳族杂环的某些具体的取代基各自独立地包括卤素、烷基、卤代烷基、-OR40、-O(卤代烷基)、-SR40、-NO2、-CN、-N(R41)2、-C(O)R40、-C(S)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-C(O)N(R41)2、Ar2、V2-Ar2、-V2-OR40、-V2-O(卤代烷基)、-V2-SR40、-V2-NO2、-V2-CN、-V2-N(R41)2、-V2-C(O)R40、-V2-C(S)R40、-V2-CO2R40、-V2-OC(O)R40、-O-V2-Ar2和-S-V2-Ar2。可选地，由R2和R3表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团和由N(R2R3)表示的非芳族杂环的某些具体的取代基各自独立地包括卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-O(C1-C10烷基)、-O(苯基)、-O(C1-C10卤代烷基)、-S(C1-C10烷基)、-S(苯基)、-S(C1-C10卤代烷基)、-NO2、-CN、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)2、-NH(C1-C10卤代烷基)、-N(C1-C10卤代烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C1-C10卤代烷基)、-C(O)(苯基)、-C(S)(C1-C10烷基)、-C(S)(C1-C10卤代烷基)、-C(S)(苯基)、-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)O(C1-C10卤代烷基)、-C(O)O(苯基)、苯基、-V2-苯基、-V2-O-苯基、-V2-O(C1-C10烷基)、-V2-O(C1-C10卤代烷基)、-V2-S-苯基、-V2-S(C1-C10烷基)、-V2-S(C1-C10卤代烷基)、-V2-NO2、-V2-CN、-V2-NH(C1-C10烷基)、-V2-N(C1-C10烷基)2、-V2-NH(C1-C10卤代烷基)、-V2-N(C1-C10卤代烷基)2、-V2-NH(苯基)、-V2-N(苯基)2、-V2--C(O)(C1-C10烷基)、-V2-C(O)(C1-C10卤代烷基)、-V2--C(O)(苯基)、-V2-C(S)(C1-C10烷基)、-V2-C(S)(C1-C10卤代烷基)、-V2-C(S)(苯基)、-V2-C(O)O(C1-C10烷基)、-V2-C(O)O(C1-C10卤代烷基)、-V2-C(O)O(苯基)、-V2-OC(O)(C1-C10烷基)、-V2-OC(O)(C1-C10卤代烷基)、-V2-OC(O)(苯基)、-O-V2-苯基和-S-V2-苯基。可选地，由R2和R3表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团和由N(R2R3)表示的非芳族杂环的某些具体的取代基各自独立地包括卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、羟基、C1-C5烷氧基、硝基、氰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、C1-C5卤代烷氧基、氨基、C1-C5烷基氨基和C1-C5二烷基氨基。
当X是-(CR5R6)m时，R4是取代或未取代的脂肪族基团、或取代或未取代的芳基基团、取代或未取代的杂芳基基团、-CN、-NCS、-NO2或卤素，或可选地当X不是-(CR5R6)m时，R4是取代或未取代的脂肪族基团、或取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团。具体地，R4是取代或未取代的脂肪族基团，取代或未取代的芳基基团，或取代或未取代的杂芳基基团。
在一个具体的实施方案中，R4是视需要取代的脂肪族基团，例如视需要取代的烷基基团。在这个具体实施方案的一个方面，视需要取代的脂肪族基团，包括视需要取代的烷基基团，是无环的。在一个更具体的实施方案中，R4是烷基基团。在另一个更具体的实施方案中，R4是C6-C18烷基基团，例如C6、C7、C8、C9或C10烷基基团。在这些更具体的实施方案的一个方面，烷基基团，包括C6、C7、C8、C9或C10烷基基团，是无环的。
在另一个具体的实施方案中，R4是视需要取代的芳基、视需要取代的杂芳基基团、或视需要取代的烷基基团。
在又一个具体的实施方案中，R4是视需要取代的苯基基团或视需要取代的烷基基团，例如C1-C10烷基基团、或C6-C8烷基基团。
在又一个具体的实施方案中，R4是芳基基团、杂芳基基团、低级芳烷基基团或低级杂芳烷基基团，或可选地R4是视需要取代的芳基或视需要取代的杂芳基基团。在一个更具体的实施方案中，由R4表示的芳基、杂芳基、低级芳烷基和低级杂芳基基团选自由以下基团所组成的群组：
Figure GPA00001148450600071
Figure GPA00001148450600081
其中环A-Z5的每个被视需要并且独立地取代；和每个x独立地是0或1，具体地，x是0。甚至更优选地，R4是视需要取代的
Figure GPA00001148450600082
基团。可选地，R4是视需要取代的苯基基团。可选地，R4是芳基基团或杂芳基基团，每个芳基基团或杂芳基基团独立地用Ar3视需要地取代，例如用Ar3视需要地取代的苯基基团。值得注意的是，如以上所示，环A-Z5可在环A-Z5的任何不是桥联两个芳基基团的位置的环碳上通过-(CH2)X-与结构式(Ⅰ)的变量“X”连接。例如，由
Figure GPA00001148450600083
表示的R4指R4通过环J或环K与变量“X”连接。
由R4表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团(包括烷基基团、芳烷基、杂芳烷基基团和环A-Z5)中每个的适合取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、Ar3、Ar3-Ar3、-OR50、-O(卤代烷基)、-SR50、-NO2、-CN、-NCS、-N(R51)2、-NR51C(O)R50、-NR51C(O)OR52、-N(R51)C(O)N(R51)2、-C(O)R50、-C(S)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-C(O)N(R51)2、-S(O)2R52、-SO2N(R51)2、-S(O)R52、-SO3R52、-NR51SO2N(R51)2、-NR51SO2R52、-V4-Ar3、-V-OR50、-V4-O(卤代烷基)、-V4-SR50、-V4-NO2、-V4-CN、-V4-N(R51)2、-V4-NR51C(O)R50、-V4-NR51CO2R52、-V4-N(R51)C(O)N(R51)2、-V4-C(O)R50、-V4-C(S)R50、-V4-CO2R50、-V4-OC(O)R50、-V4-C(O)N(R51)2-、-V4-S(O)2R52、-V4-SO2N(R51)2、-V4-S(O)R52、-V4-SO3R52、-V4-NR51SO2N(R51)2、-V4-NR51SO2R52、-O-V4-Ar3、-O-V5-N(R51)2、-S-V4-Ar3、-S-V5-N(R51)2、-N(R51)-V4-Ar3、-N(R51)-V5-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-Ar3、-C(O)-V4-N(R51)2、-C(O)-V4-Ar3、-C(S)-V4-N(R51)2、-C(S)-V4-Ar3、-C(O)O-V5-N(R51)2、-C(O)O-V4-Ar3、-O-C(O)-V5-N(R51)2、-O-C(O)-V4-Ar3、-C(O)N(R51)-V5-N(R51)2、-C(O)N(R51)-V4-Ar3、-S(O)2-V4-N(R51)2、-S(O)2-V4-Ar3、-SO2N(R51)-V5-N(R51)2、-SO2N(R51)-V4-Ar3、-S(O)-V4-N(R51)2、-S(O)-V4-Ar3、-S(O)2-O-V5-N(R51)2、-S(O)2-O-V4-Ar3、-NR51SO2-V4-N(R51)2、-NR51SO2-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-、-S-[CH2]p′-S-和-[CH2]q′-。由R4表示的脂肪族基团、芳基和杂芳基基团(包括烷基基团、芳烷基基团、杂芳烷基基团和环A-Z5)中每个的某些具体的取代基包括卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、Ar3、Ar3-Ar3、-OR50、-O(卤代烷基)、-SR50、-NO2、-CN、-N(R51)2、-NR51C(O)R50、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-C(O)N(R51)2、-V4-Ar3、-V-OR50、-V4-O(卤代烷基)、-V4-SR50、-V4-NO2、-V4-CN、-V4-N(R51)2、-V4-NR51C(O)R50、-V4-C(O)R50、-V4-CO2R50、-V4-OC(O)R50、-V4-C(O)N(R51)2-、-O-V4-Ar3、-O-V5-N(R51)2、-S-V4-Ar3、-S-V5-N(R51)2、-N(R51)-V4-Ar3、-N(R51)-V5-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-Ar3、-C(O)-V4-N(R51)2、-C(O)-V4-Ar3、-C(O)O-V5-N(R51)2、-C(O)O-V4-Ar3、-O-C(O)-V5-N(R51)2、-O-C(O)-V4-Ar3、-C(O)N(R51)-V5-N(R51)2、-C(O)N(R51)-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。可选地，由R4表示的脂肪族基团、芳基和杂芳基基团(包括烷基基团、芳烷基基团、杂芳烷基基团和环A-Z5)中每个的某些具体的取代基包括卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(C1-C10卤代烷基)、-V4-O(C1-C10卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p-O-和-[CH2]q-。可选地，由R4表示的脂肪族基团、芳基和杂芳基基团(包括烷基基团、芳烷基基团、杂芳烷基基团和环A-Z5)中每个的某些具体的取代基包括卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、C1-C10烷氧基、-O-[CH2]p-O-或-[CH2]q-。可选地，由R4表示的脂肪族基团、芳基和杂芳基基团(包括烷基基团、芳烷基基团、杂芳烷基基团和环A-Z5)中每个的某些具体的取代基包括卤素、氰基、氨基、硝基、Ar3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基和C1-C6卤代烷氧基。可选地，由R4表示的脂肪族基团、芳基和杂芳基基团(包括烷基基团、芳烷基基团、杂芳烷基基团和环A-Z5)中每个的某些具体的取代基包括-OH、-OCH3、-OC2H5和-O-[CH2]P′-O-。具体地，当R4是视需要取代的苯环A时，环A的视需要的取代基中的至少一个位于对位。
R5和R6各自独立地是-H、-OH、-SH、卤素、取代或未取代的低级烷氧基基团、取代或未取代的低级烷硫基基团、或取代或未取代的低级脂肪族基团。具体地，R5和R6各自独立地是-H、-OH、卤素、或低级烷氧基或低级烷基基团。更具体地，R5和R6各自独立地是-H、-OH或卤素。甚至更具体地，R5和R6各自独立地是-H。
R7和R8中每个独立地是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团或取代或未取代的杂芳基基团。可选地，R7和R4与-NR7R4的氮原子一起形成取代或未取代的非芳族杂环基团。在一些具体的实施方案中，R7和R8中每个独立地是-H、视需要取代的脂肪族基团或视需要取代的苯基基团。在一些具体的实施方案中，R7和R8中每个独立地是-H、视需要取代的烷基基团或视需要取代的苯基基团。在其他具体的实施方案中，R7和R8中每个独立地是-H或C1-C6烷基基团、苯基或苄基。由R7和R8中每个表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团的适合取代基的实例(包括具体的实例)独立地如以上对变量R4的描述。由-NR7R4表示的非芳族杂环基团的适合取代基的实例包括卤素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基和(C1-C6二烷基)氨基。由-NR7R4表示的非芳族杂环基团的某些具体的取代基包括卤素、C 1-C6烷基、C 1-C6卤代烷基、羟基、C 1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基和(C1-C6二烷基)氨基。
n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。具体地，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。可选地，n是1、2、3、4、5或6。可选地，n是5、6、7、8、9或10。可选地，n是1、2、3或4。可选地，n是2、3、4或5。
m是1、2、3、4或5，具体为1、2、3或4。
每个p独立地是1、2、3或4，具体为1或2。
每个q独立地是3、4、5或6，具体为3或4。
每个p′独立地是1、2、3或4，具体为1或2。
每个q′独立地是3、4、5或6，具体为3或4。
每个Vo独立地是C1-C10亚烷基基团，具体为C1-C4亚烷基基团。
每个V1独立地是C2-C10亚烷基基团，具体为C2-C4亚烷基基团。
每个V2独立地是C1-C4亚烷基基团。
每个V4独立地是C1-C10亚烷基基团，具体为C1-C4亚烷基基团。
每个V5独立地是C2-C10亚烷基基团，具体为C2-C4亚烷基基团。
每个Ar1是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基和卤代烷基。具体地，Ar1是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。更具体地，Ar1是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
每个Ar2是芳基基团或杂芳基基团(例如苯基基团)，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。
每个Ar3独立地是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基和卤代烷基。具体地，每个Ar3独立地是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基羰基、C1-C10卤代烷氧基、氨基、C1-C10烷基氨基和C1-C10二烷基氨基。甚至更具体地，每个Ar3独立地是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。
每个R30独立地是i)氢；ii)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的烷基基团：卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰基。具体地，每个R30独立地是i)氢；ii)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C1二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基羰基。更具体地，每个R30独立地是i)氢；ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C1二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基羰基。
每个R31独立地是R30、-CO2R30、-SO2R30或-C(O)R30；或-N(R31)2一起是视需要取代的非芳族杂环基团。在一个具体的实施方案中，每个R31独立地是R30；或-N(R31)2是视需要取代的非芳族杂环基团。由-N(R31)2表示的非芳族杂环基团的适合取代基包括卤素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基和(C1-C6二烷基)氨基。由-N(R31)2表示的非芳族杂环基团的某些具体的取代基包括卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基和(C1-C6二烷基)氨基。
每个R32独立地是i)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；或ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的烷基基团：卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基和烷基羰基。具体地，每个R32独立地是i)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C1二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基羰基。更具体地，每个R32独立地是i)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；或ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C1二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基羰基。
每个R40独立地是i)氢；ii)芳基基团或杂芳基基团(例如苯基基团)，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。
每个R41独立地是R40、-CO2R40、-SO2R40或-C(O)R40；或-N(R41)2一起为视需要取代的非芳族杂环基团。在一个具体的实施方案中，每个R41独立地是R40，或-N(R41)2为视需要取代的非芳族杂环基团。由-N(R41)2表示的非芳族杂环基团的适合的示例性取代基，包括具体的示例性取代基，如以上对由-N(R31)2表示的非芳族杂环基团的描述。
每个R42独立地是i)芳基基团或杂芳基基团(例如苯基基团)，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；或ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。
每个R50独立地是i)氢；ii)芳基基团或杂芳基基团(例如苯基基团)，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的烷基基团：卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基。具体地，每个R50独立地是i)氢；ii)芳基基团或杂芳基基团(例如苯基基团)，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。
每个R51独立地是R50、-CO2R50、-SO2R50或-C(O)R50，或-N(R51)2一起为视需要取代的非芳族杂环基团。在一个具体的实施方案中，每个R51独立地是R50，或-N(R51)2为视需要取代的非芳族杂环基团。由-N(R51)2表示的非芳族杂环基团的适合的示例性取代基，包括具体的示例性取代基，如以上对由-N(R31)2表示的非芳族杂环基团的描述。
每个R52独立地是i)芳基基团或杂芳基基团(例如苯基基团)，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；或ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的烷基基团：卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基。具体地，每个R52独立地是i)芳基基团或杂芳基基团(例如苯基基团)，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；或ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。
R和R′各自独立地是i)-H；ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C6脂肪族基团：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或iii)芳基或杂芳基基团，每个芳基或杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基独立地并视需要地取代：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6脂肪族基团和C1-C6卤代脂肪族基团。可选地，R和R′与NRR′的氮原子一起形成非芳族杂环，所述非芳族杂环被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素；-OH；-CN；-NCS；-NO2；-NH2；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C6脂肪族基团：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；和芳基或杂芳基基团，每个芳基或杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基独立地并视需要地取代：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6脂肪族基团和C1-C6卤代脂肪族基团。在一个具体的实施方案中，R和R′各自独立地是i)-H；ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C6脂肪族基团：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6脂肪族基团和C1-C6卤代脂肪族基团。可选地，R和R′与NRR′的氮原子一起形成非芳族杂环，所述非芳族杂环被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素；-OH；-CN；-NCS；-NO2；-NH2；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C6脂肪族基团：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；和被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6脂肪族基团和C1-C6卤代脂肪族基团。在另一个具体的实施方案中，R和R′各自独立地是-H；被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C6脂肪族基团：卤素、苯基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和苄基；苯基；或苄基。每个R和R′的具体实例包括-H、C1-C4烷基、苯基和苄基。
在以下段落中提供了结构式(Ⅰ)中变量的第二组值：
Y是-H、-C(O)R、-C(O)OR或-C(O)NRR′，优选是-H。
R1是视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。由R1表示的芳基和杂芳基基团的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成5-元或6-元，视需要取代的非芳族杂环。由-NR2R3表示的非芳族杂环的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
结构式(Ⅰ)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对第一组值的描述。
在以下段落中提供了结构式(Ⅰ)中变量的第三组值：
Y是-H、-C(O)R、-C(O)OR或-C(O)NRR′，优选-H。
R1是视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。由R1表示的芳基和杂芳基基团的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成5-元或6-元，视需要取代的非芳族杂环。由-NR2R3表示的非芳族杂环的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
R5和R6各自独立地是-H、-OH、卤素、低级烷氧基基团或低级烷基基团。
结构式(Ⅰ)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对第一组值的描述。
在以下段落中提供了结构式(Ⅰ)中变量的第四组值：
Y、R1、R2、R3、R5和R6中的每一个独立地如以上对第三组值的描述。
X是-(CR5R6)n-Q-；Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR8-、-NR8-、-NR8C(O)-、-NR8C(O)NR8-、-OC(O)-、-SO3-、-SO-、-S(O)2-、-SO2NR8-、或-NR8SO2-；和R4是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团。可选地，X是-O-、-S-或-NR7-；和R4是取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团。可选地，X是-(CR5R6)m-；和R4是取代或未取代的环烷基基团、或取代或未取代的环烯基基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团、-CN、-NCS、-NO2或卤素。可选地，X是共价键；和R4是取代或未取代的芳基基团或取代或未取代的杂芳基基团。
n是1、2、3、4、5或6。
结构式(Ⅰ)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对第一组值的描述。
在第二个实施方案中，脑酰胺衍生物由结构式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(XIII)或(XIV)表示：
Figure GPA00001148450600191
Figure GPA00001148450600201
Figure GPA00001148450600211
或是其药学上可接受的盐。结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第一组值在以下段落中提供：
结构式(Ⅱ)中的Y是-H、-C(O)R、-C(O)OR或-C(O)NRR′，优选-H。
R1是视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。由R1表示的芳基和杂芳基基团的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成5-元或6-元，视需要取代的非芳族杂环。由-NR2R3表示的非芳族杂环的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
对于结构式(Ⅱ)，在一个具体的实施方案中，R4是视需要取代的脂肪族基团。在另一个具体的实施方案中，R4是视需要取代的脂肪族基团、视需要取代的芳基基团、视需要取代的杂芳基基团、-CN、-NCS、-NO2或卤素。在这另一个具体实施方案的一个进一步的方面，R4是视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。由R4表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
结构式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)中每个R4独立地是视需要取代的脂肪族基团、视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。具体地，对于结构式(Ⅵ)和(Ⅶ)，每个R4独立地是视需要取代的芳基基团、视需要取代的杂芳基基团、视需要取代的低级芳烷基基团或视需要取代的杂芳烷基基团。由R4表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
结构式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)中R5和R6的每一个各自独立地是-H、-OH、卤素、C1-C6烷氧基基团或C1-C6烷基基团。
结构式(Ⅲ)和(Ⅷ)中的每个R4独立地是视需要取代的环烷基(例如，C3-C8)基团、视需要取代的环烯基(例如，C3-C8)基团、视需要取代的芳基基团、或视需要取代的杂芳基基团、-CN、-NCS、-NO2或卤素。具体地，R4是视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。由R4表示的烷基、烯基、芳基和杂芳基基团的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
结构式(Ⅶ)和(Ⅻ)中的每个R7独立地是-H或C1-C6烷基。
对于结构式(Ⅳ)，Q和R8中每一个的值和优选值独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。在结构式(Ⅳ)的一个具体实施方案中，Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-NR8(CO)-、-C(O)NR8-或-OC(O)-；和R8视需要地是-H、视需要取代的脂肪族基团、视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。在结构式(Ⅳ)的另一个具体实施方案中，Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-NR8(CO)-、-C(O)NR8-或-OC(O)-；和R8视需要地是-H、视需要取代的脂肪族基团或视需要取代的苯基基团。在结构式(Ⅳ)的又一个具体实施方案中，Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-NR8(CO)-或-C(O)NR8-；和R8视需要地是-H、视需要取代的脂肪族基团、视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。在结构式(Ⅳ)的又一个具体实施方案中，Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-NR8(CO)-或-C(O)NR8-；和R8视需要地是-H、视需要取代的脂肪族基团或视需要取代的苯基基团。在结构式(Ⅳ)的又一个具体实施方案中，Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-NR8(CO)-或-C(O)NR8-；和R8视需要地是-H、视需要取代的脂肪族基团或视需要取代的苯基基团；和R8是-H或C1-C6烷基基团、苯基或苄基。由R8表示的烷基、烯基、芳基和杂芳基基团的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
结构式(XIII)和(XIV)中的每个R10独立地是i)-H；ii)芳基基团或杂芳基基团，每个芳基基团或杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基独立地视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基和卤代烷基；或iii)C1-C6烷基基团，每个C1-C6烷基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要并独立地取代：卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、C1-10烷氧基、-O-[CH2]P-O-或-[CH2]q-。
结构式(XIII)和(XIV)中的每个k独立地是1、2、3、4、5或6。
结构式(Ⅳ)和(Ⅴ)中的每个n独立地是1、2、3、4、5或6。
结构式(Ⅱ)-(XIV)中其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。
结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第二组值在以下段落中提供：
Y、Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10中的每一个独立地如以上对结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第一组值的描述。
R1是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、-OR30、-SR30、-N(R31)2、Ar1、-Vo-OR30、-Vo-N(R31)2、-Vo-Ar1、-O-Vo-Ar1、-O-V1-N(R31)2、-S-Vo-Ar1、-S-V1-N(R31)2、-N(R31)-Vo-Ar1、-N(R31)-V1-N(R31)2、-O-[CH2]P-O-、-S-[CH2]p-S-、或-[CH2]q-。具体地，R1是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基、-OH、烷氧基、-O-[CH2]P-O-和-[CH2]q-。具体地，在示例性的取代基的烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基氨基和二烷基氨基基团中提及的“烷基”独立地是C1-C6烷基。
Ar1是苯基基团，每个苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。优选地，Ar1是苯基基团，每个苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
每个R30独立地是i)氢；ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
每个R31独立地是R30，或-N(R31)2是视需要取代的非芳族杂环基团。由-NR2R3表示的非芳族杂环的适合取代基(包括具体的取代基)的实例如对结构式(Ⅰ)的变量的第一组值中的描述。
结构式(Ⅱ)-(XIV)中其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。
结构式(Ⅱ)-(XIV)中的变量的第三组值在以下段落中提供：
Y、Q、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R30、R31和Ar1中每一个独立地如以上对结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第二组值的描述。
每个-N(R2R3)是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团，所述吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、羟基、C1-C5烷氧基、硝基、氰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基或C1-C5卤代烷氧基、氨基、C1-C5烷基氨基和C1-C5二烷基氨基。
结构式(Ⅱ)-(XIV)中其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。
结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第四组值在以下段落中提供：
Y、Q、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R30、R31和Ar1中每一个独立地如以上对结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第三组值的描述。
每个-N(R2R3)是未取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
结构式(Ⅱ)-(XIV)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。
结构式(Ⅱ)-(XIII)中的变量的第五组值在以下段落中提供：
Y、Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R30、R31和Ar1中的每一个独立地如以上对结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第四组值的描述。
R1是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：-OR30(例如，-OH、-OCH3、-OC2H5)、烷基(例如，C1-C10烷基)和-O-[CH2]P-O-。具体地，R1是4-羟基苯基或3，4-亚乙基二氧基-1-苯基。
结构式(Ⅱ)-(XIV)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。
结构式(Ⅱ)-(XIV)中的变量的第六组值在以下段落中提供：
Y、Q、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R10、R30、R31和Ar1中的每一个独立地如以上对结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第五组值的描述。
结构式(Ⅱ)、(Ⅳ)-(Ⅶ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)的每个R4独立地为i)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-；或ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的脂肪族基团：卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
结构式(Ⅺ)和(Ⅻ)的每个R4独立地为芳基基团、杂芳基基团、低级芳烷基基团或低级杂芳基基团，所述芳基基团、杂芳基基团、低级芳烷基基团或低级杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、卤代烷基、Ar3、-OR50、-O(卤代烷基)、-SR50、-NO2、-CN、-N(R51)2、-NR51C(O)R50、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-C(O)N(R51)2、-V4-Ar3、-V-OR50、-V4-O(卤代烷基)、-V4-SR50、-V4-NO2、-V4-CN、-V4-N(R51)2、-V4-NR51C(O)R50、-V4-C(O)R50、-V4-CO2R50、-V4-OC(O)R50、-V4-C(O)N(R51)2-、-O-V4-Ar3、-O-V5-N(R51)2、-S-V4-Ar3、-S-V5-N(R51)2、-N(R51)-V4-Ar3、-N(R51)-V5-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-Ar3、-C(O)-V4-N(R51)2、-C(O)-V4-Ar3、-C(O)O-V5-N(R51)2、-C(O)O-V4-Ar3、-O-C(O)-V5-N(R51)2、-O-C(O)-V4-Ar3、-C(O)N(R51)-V5-N(R51)2、-C(O)N(R51)-V4-Ar3、-O-[CH2]P′-O-和-[CH2]q′-。具体地，R4是视需要取代的芳基或视需要取代的杂芳基基团，每一个视需要取代的芳基或视需要取代的杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]P′-O-和-[CH2]q′-。
结构式(Ⅲ)和(Ⅷ)的每个R4独立地为芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]P′-O-和-[CH2]q′-。
结构式(Ⅱ)-(XIV)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。
结构式(Ⅱ)-(XIV)中的变量的第七组值在以下段落中提供：
Y、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R30、R31和Ar1中的每一个独立地如以上对结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第六组值的描述。
每个Ar3独立地是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
每个R50独立地是i)氢；ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
结构式(Ⅱ)-(XIV)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。
结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第八组值在以下段落中提供：
Y、Q、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R10、R30、R31、R50、Ar1和Ar3中的每一个独立地如以上对结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第七组值的描述。
每个-N(R2R3)独立地是N-吡咯烷基或N-吗啉基。
结构式(Ⅱ)的R4是脂肪族基团。具体地，R4是C6-C18烷基基团或C6-C8烷基基团(例如，C6、C7、C8、C9或C10烷基基团)。
结构式(Ⅸ)和(Ⅹ)的每个R4独立地是烷基基团，或视需要取代的苯基基团。具体地，每个R4是未取代的烷基基团(例如，C1-C10烷基)，或被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：-OH、-OCH3和-OC2H5。
结构式(Ⅺ)和(Ⅻ)的每个R4为视需要取代的芳基或视需要取代的杂芳基基团，每一个视需要取代的芳基或视需要取代的杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]P′-O-和-[CH2]q′-。具体地，在示例性的取代基的烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基氨基和二烷基氨基基团中提及的“烷基”独立地是C1-C10烷基，或可选地，C1-C6烷基。
结构式(Ⅲ)或(Ⅷ)的R4为双芳基基团，所述双芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、氨基、硝基、Ar3、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和卤代烷氧基。具体地，视需要取代的双芳基基团为视需要取代的联苯基基团。可选地，-(CH2)n-R8是
其中苯基环A被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、氨基、硝基、Ar3、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和卤代烷氧基。
结构式(XIII)和(XIV)的每个R10独立地为C1-C6烷基基团；视需要取代的苯基基团；或视需要取代的，单环或双环杂芳基基团。烷基、苯基和杂芳基基团中每一个的适合取代基(包括具体的取代基)如对结构式(Ⅰ)的R4的第一组值中的描述。具体地，烷基、苯基和杂芳基基团中每一个的示例性取代基如以上对结构式(XIII)和(XIV)的R8的第七组值中的描述。
对于结构式(Ⅲ)和(Ⅷ)，m是1、2或3。
对于结构式(Ⅸ)和(Ⅹ)，每个n独立地为1、2、3、4或5。具体地，对于结构式(Ⅸ)，n是1、2、3或4。具体地，对于结构式(Ⅹ)，n是3、4或5。
结构式(Ⅱ)-(XIV)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅰ)的第一组值中的描述。
在第九组，结构式(Ⅱ)-(XIV)的Y、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R30、R31、R32、R40、R41、R42、R50、R51、R52、Ar1、Ar2和Ar3中每一个的值和优选值独立地如以上对结构式(Ⅰ)的变量的第一组、第二组、第三组或第四组值的描述。结构式(Ⅱ)-(XIV)的其余变量的值和优选值各自独立地如以上对结构式(Ⅱ)-(XIV)的变量的第一组、第二组、第三组、第四组、第五组、第六组、第七组或第八组值的描述。
在本发明中能够使用的某些脑酰胺衍生物的具体实例如下所述：
Figure GPA00001148450600291
Figure GPA00001148450600301
和其药学上可接受的盐，其中每个环A被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基和烷氧基。
应当理解当在本文以名称或结构提及任何化合物时，包括了其溶剂合物、水合物和多晶型。
本文公开的脑酰胺衍生物可含有一个或多个手性中心和/或双键，且因此作为立体异构体存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。当在本文描述或命名脑酰胺衍生物而没有指出立体化学时，应当理解包括立体异构纯的形式(例如，几何异构纯、对映异构纯或非对映异构纯)和立体异构混合物。例如，以下由结构式(Ⅰ)表示的化合物具有手性中心1和2。因此，由结构式(Ⅰ)描述的脑酰胺衍生物包括(1R，2R)、(1R，2S)、(1S，2R)或(1S，2S)立体异构体和其混合物。
Figure GPA00001148450600311
在一些具体的实施方案中，由结构式(Ⅰ)表示的脑酰胺衍生物是(1R，2R)立体异构体。
如本文所用，外消旋混合物指相对于分子中的全部手性中心，有大约50％的一种对映异构体和大约50％的其相应的对映异构体。
对映异构和非对映异构混合物可通过熟知的方法，例如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐复合物或在手性溶剂中结晶化合物而将其拆分为对映异构体或立体异构体组分。对映异构体和非对映异构体还可由非对映异构或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂通过熟知的不对称合成方法获得。
当用结构命名或描述所公开的化合物的立体化学时，所命名或描述的立体异构体相对于其他立体异构体至少是按重量计60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯。当用结构命名或描述单独的对映异构体时，所描述或命名的对映异构体至少是60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯。光学纯度的重量百分数是对映异构体重量相对于对映异构体重量加其光学异构体重量的比例。
可在本文公开的方法中使用脑酰胺衍生物药学上可接受的盐。包括一个或多个碱性胺基团的脑酰胺衍生物可与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的盐和有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸)的盐。包括一个或多个酸性基团(例如羧酸)的脑酰胺衍生物可与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)和碱土金属盐(例如镁和钙盐)。
如本文所用的术语“卤代”指卤素并且包括氯代、氟代、溴代和碘代。
“脂肪族基团”是非芳族，仅有碳和氢构成并可视需要含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂肪族基团可以是直链的、支链的或环状。当是直链的或支链的时，脂肪族基团通常含有1个和20个之间的碳原子，通常为1个和10个之间的碳原子，更通常为1个和6个之间的碳原子。当为环状时，脂肪族基团通常含有3个和10个之间的碳原子，更通常为约3个和7个之间的碳原子。“取代的脂肪族基团”是在任何一个或多个“可取代的碳原子”处进行取代。脂肪族基团中“可取代的碳原子”是脂肪族基团中与一个或多个氢原子键合的碳。一个或多个氢原子可被适合的取代基基团视需要地取代。“卤代脂肪族基团”是如上定义的被一个或多个卤素原子取代的脂肪族基团。脂肪族基团的可取代的碳原子上的适合的取代基与烷基基团的那些取代基相同。
如本文所用，术语“烷基”单独或作为更大的部分，如“烷氧基”、“卤代烷基”、“芳烷基”、“烷基胺”、“环烷基”、“二烷基胺”、“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“烷基羰基”、“烷氧基羰基”等的一部分使用指饱和的直链、环状或支链脂肪族基团。如本文所用，C1-C6烷基基团指“低级烷基”。相似地，术语“低级烷氧基”、“低级卤代烷基”、“低级芳烷基”、“低级烷基胺”、“低级环烷基烷基”、“低级二烷基胺”、“低级烷基氨基”、“低级二烷基氨基”、“低级烷基羰基”、“低级烷氧基羰基”包括含有一至六个碳原子的直链和支链饱和链。在一些具体的实施方案中，“烷基”单独或作为更大的部分，如“烷氧基”、“卤代烷基”、“芳烷基”、“烷基胺”、“环烷基”、“二烷基胺”、“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“烷基羰基”、“烷氧基羰基”等的一部分使用独立地是C1-C10烷基，或可选地为C1-C6烷基。
术语“烷氧基”指-O-烷基；“羟基烷基”指被羟基取代的烷基；“芳烷基”指被芳基基团取代的烷基；“烷氧基烷基”指被烷氧基基团取代的烷基；“烷基胺”指被烷基基团取代的胺；“环烷基烷基”指被环烷基取代的烷基；“二烷基胺”指被两个烷基基团取代的胺；“烷基羰基”指-C(O)-R*，其中R*是烷基；“烷氧基羰基”指-C(O)-OR*，其中R*是烷基；和其中烷基如上定义。
视情况而定，术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。术语“卤素”指F、Cl、Br或I。优选地，卤代烷基或卤代烷氧基中的卤素是F。
术语“酰基基团”指-C(O)R*，其中R*是视需要取代的烷基基团或芳基基团(例如，视需要取代的苯基)。R优选是未取代的烷基基团或苯基。
“亚烷基基团”由-[CH2]Z-表示，其中z是正整数，优选1至8，更优选1至4。
“亚烯基基团”是其中至少一对相邻的亚甲基被-CH＝CH-代替的亚烷基。
“亚炔基基团”是其中至少一对相邻的亚甲基被-C≡C-代替的亚烷基。
术语“芳基基团”单独或作为更大的部分如在“芳烷基”、“芳基烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分使用，指碳环芳族环。术语“碳环芳族基团”与术语“芳基”、“芳基环”、“碳环芳族环”、“芳基基团”和“碳环芳族基团”可互换使用。芳基基团通常具有6-14个环原子。“取代的芳基基团”是在任何一个或多个可取代的环原子处进行取代。如本文所用，术语“C6-14芳基”指含有6至14个碳原子的单环、双环或三环碳环***并且包括苯基、萘基、蒽基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基，及类似基团。
术语“杂芳基”、“杂芳族”、“杂芳基环”、“杂芳基基团”和“杂芳族基团”单独或作为更大的部分如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中的一部分使用，指具有5至14个选自碳和至少一个(通常是1-4个，更通常是1或2个)杂原子(例如，氧、氮或硫)的环原子的芳族环基团。它们包括单环和多环，其中单环杂芳族环与一个或多个其他碳环芳族或杂芳族环稠合。如本文所用，术语“5-14元杂芳基”指含有一个或两个芳族环的单环、双环或三环***，除非另外说明，其中的5至14个原子，1个、2个、3个、4个或5个是杂原子，所述杂原子独立地选自N、NH、N(C1-6烷基)、O和S。
例如，由R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R30、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2和Ar3中的每一个表示的杂芳基基团的单环杂芳基基团的实例，包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、***基(例如，2-***基、5-***基)、四唑基(例如，四唑基)和噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。例如，由R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R30、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2和Ar3中的每一个表示的杂芳基基团的单环6-元含氮杂芳基基团的实例，包括嘧啶基、吡啶基和哒嗪基。例如，由R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R30、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2和Ar3中的每一个表示的杂芳基基团的多环芳族杂芳基基团的实例，包括咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基或苯并异噁唑基。
通常，由R、R′、R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R30、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2和Ar3中的每一个表示的芳基和杂芳基基团分别是C6-C14芳基和5-14元杂芳基基团。芳基和杂芳基基团，包括由R、R′、R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R31、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2和Ar3中的每一个表示的那些的具体实例各自独立地包括：
其中环A-Z5的每一个被视需要并且独立地取代。环A-Z5的适合取代基如上所述。在一个具体的实施方案中，芳基和杂芳基基团，包括由R、R′、R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R30、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2和Ar3中的每一个表示的那些包括单环A、B、E、F、G、H、I、N、O、V和W，其中每个环被视需要并且独立地取代。
芳基和杂芳基基团，包括由R、R′、R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R30、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2和Ar3中的每一个表示的那些可被视需要地取代。在某些实施方案中，芳基和杂芳基基团各自独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、硝基、氰基、羟基、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、氨基、C1-20烷基氨基、C1-20二烷基氨基、C1-20烷氧基、(C1-10烷氧基)C1-20烷基、C1-20卤代烷氧基、(C1-10卤代烷氧基)C1-20烷基和C1-20卤代烷基。芳基和杂芳基基团，包括由R、R′、R1、R2、R3、R4、R7、R10、R21、R22、R30、R32、R40、R42、R50、R52、Ar1、Ar2和Ar3中的每一个表示的那些的更具体的取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-10烷基、C1-10卤代烷氧基、(C1-6卤代烷氧基)C1-10烷基和C1-10卤代烷基。更具体的取代基包括C1-10烷基、-OH、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、卤素、C1-10卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基。
术语“非芳族杂环基团”单独或作为更大的部分如在“非芳族杂环基烷基基团”中的一部分使用时指通常具有5至12个成员，优选5至7个成员的非芳族环***，其中一个或多个环碳，优选一个或两个各自被杂原子如N、O或S代替。非芳族杂环基团可以是单环或稠合的双环。“含氮非芳族杂环基团”是具有至少一个氮环原子的非芳族杂环基团。
非芳族杂环基团的实例包括(四氢呋喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、[1，3]-二氧戊环基(dioxalanyl)、[1，3]-二硫戊环基、[1，3]-二噁烷基、四氢噻吩基(例如，2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基)、氮杂环丁烷基(例如，N-氮杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、噁唑烷基(例如，N-噁唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基)、吗啉基(例如，N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基)、硫代吗啉基(例如，N-硫代吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基)、吡咯烷基(例如，N-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌嗪基(例如，N-哌嗪基、2-哌嗪基)、哌啶基(例如，N-哌啶基)、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、噻唑烷基(例如，4-噻唑烷基)、diazolonyl和N-取代的diazolonyl。N-吗啉基、N-硫代吗啉基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌啶基及类似基团上的标识“N”表示非芳族杂环基团与分子的其余部分在环氮原子处连接。
本文公开的脑酰胺衍生物可以通过与本领域中已建立的那些类似的方法来制备，所述现有技术例如U.S.5,849,326；U.S.5,916,911；U.S.6,255,336；U.S.7,148,251；U.S.6,855,830；U.S.6,835,831；和2007年5月31日提交的美国临时申请第60/932,370号，将其全部教导通过引用并入本文。需要注意的是，在本文提供的术语定义优先于通过引用并入本文的参考文献中的定义。
本文公开的脑酰胺衍生物或其盐可通过适宜的途径施用。适合的施用途径包括但不限于口服、腹膜内、皮下、肌内、皮内、经皮、直肠、舌下、静脉内、含服或通过吸入。通常地，化合物口服或静脉内施用。
如本文所用，“受治疗者”是哺乳动物，优选是人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫，及类似动物)、家畜(例如，牛、绵羊、猪、马，及类似动物)或实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠，及类似动物)。受治疗者和患者可互换使用。
“治疗”指治疗性和预防性治疗两者。
所公开的脑酰胺衍生物的有效量在所有情况下依赖于若干个因素，特别是，例如有待治疗的受治疗者的健康、年龄、性别、大小和病症，预期的施用方式，以及受治疗者摄入预期剂型的能力。活性剂的有效量是足以使所治疗的病症具有期望的效果的量，期望的效果可以是治疗活动性疾病状态或预防性抑制活动性疾病状态的出现或进程。例如，化合物治疗多囊性肾疾病的有效量是导致延缓多囊性肾疾病进程、逆转多囊性肾疾病状态、抑制新囊肿形成(部分或完全抑制囊肿生成)、囊肿块减小、减少囊肿的大小和数量、和/或减小与多囊性肾疾病有关的症状的严重程度的化合物的数量。
通常，本文所公开的脑酰胺衍生物施用足够的时间段以获得期望的治疗效果。所公开的脑酰胺衍生物的有效量通常的范围为介于0.001mg/kg每天和500mg/kg每天之间，例如介于0.1mg/kg体重每天和500mg/kg体重每天之间，0.1mg/kg体重每天和100mg/kg体重每天之间或0.01mg/kg每天和50mg/kg每天之间。所公开的脑酰胺衍生物可以持续施用或以特定的时间间隔施用。例如，脑酰胺衍生物可以每天施用1、2、3或4次，例如，一天一次或一天两次的给药方案。可使用商购获得的测定法来确定施用的最佳剂量范围和/或时间表。例如，测量血糖水平的测定法可商购获得(例如，
Figure GPA00001148450600371
Lifescan，Inc.Milpitas，CA)。测量人胰岛素水平的试剂盒也可商购获得(Linco Research，Inc.St.Charles，MO)。另外，有效剂量可由从动物模型获得的剂量响应曲线外推(参见，例如，Comuzzie等，Obes.Res.11(1)：75(2003)；Rubino等，Ann.Surg.240(2)：389(2004)；Gill-Randall等，Diabet.Med.21(7)：759(2004)，其全部教导通过引用并入本文)。在一种动物模型中获得的治疗有效剂量可使用本领域已知的换算因数(参见，例如，Freireich等，Cancer Chemother.Reports 50(4)：219(1996)，其全部教导通过引用并入本文)和以下表A的等效表面积剂量因数进行转化以在其他动物，包括人中使用。
来自：   小鼠(20g)   大鼠(150g)   猴(3.5kg)   狗(8kg)   人(60kg)
  对于：小鼠   1   1/2   1/4   1/6   1/12
  对于：大鼠   2   1   1/2   1/4   1/7
  对于：猴   4   2   1   3/5   1/3
  对于：狗   6   4   3/5   1   1/2
  对于：人   12   7   3   2   1
通常地，本文所公开的脑酰胺衍生物的药物组合物可在餐前或餐后、或随餐施用。如本文所用，餐“前”或“后”通常各自是在开始进餐或进餐完毕后的2个小时内，优选在1个小时内，更优选在30分钟内，最优选在10分钟内。
在一个实施方案中，本发明的方法为单一治疗，其中单独施用所公开的脑酰胺衍生物。因此，在该实施方案中，脑酰胺衍生物是唯一施用用以治疗PKD的药物活性成分。
在另一个实施方案中，本发明的方法为与其他治疗活性药物的共治疗。所公开的脑酰胺衍生物和减轻与PKD相关的症状和/或并发症的其他药剂以单一剂型同时共施用或以分离的剂型连续共施用。与PKD相关的症状包括疼痛、头痛、尿道感染和高血压。可与本发明化合物共施用的药剂的实例包括但不限于非处方止痛药、抗生素、抗微生物药、噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂(例如氯沙坦(losartan))和钙通道阻滞剂(例如地尔硫卓(diltiazem))。止痛药的实例包括乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)和COX-2选择性抑制剂(例如罗非考昔(rofecoxib)、塞来考昔(celecoxib)和伐地考昔(valdecoxib))。抗生素和抗微生物药的实例包括头孢菌素、青霉素衍生物、氨基糖甙环丙沙星(aminoglycosidesm ciprofloxacin)、红霉素、氯霉素(chloramphemicol)、四环素、氨苄青霉素、庆大霉素、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)和环丙沙星(ciprofloxacin)、链霉素、利福霉素、两性霉素B、灰黄霉素(griseofulvin)、头孢金素(cephalothin)、头孢唑林(cefazolin)、氟康唑(fluconazole)、克林霉素(clindamycin)、红霉素、杆菌肽(bacitracin)、万古霉素和梭链孢酸(fusidic acid)。噻嗪类利尿剂的实例包括苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、***、氯噻酮(chlorthalidone)、氢***、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲***(methyclothiazide)、美托拉宗(metolazone)、泊利噻嗪(polythiazide)、喹乙宗(quinethazone)和三***(trichlormethiazide)。血管紧张素转换酶抑制剂的实例包括贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)和群多普利(trandolapril)。
所公开的脑酰胺衍生物的药物组合物视需要地包括一种或多种药学上可接受的载剂和/或稀释剂，为此，例如是乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。也可包括其他的赋形剂，例如调味剂；甜味剂；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。更完整的适合赋形剂的列表可在Handbook of PharmaceuticalExcipients(药物赋形剂手册)(第5版，Pharmaceutical Press(2005))中找到。
载剂、稀释剂和/或赋形剂是“可接受的”的意义是与药物组合物的其他成分相容并且不会对其接受者有害。药物组合物可以单位剂型方便地提供并且可以本领域技术人员已知的任何合适的方法来制备。总体来说，可通过将本文公开的化合物与载剂、稀释剂和/或赋形剂均匀并且紧密地结合来制备药物组合物，然后，如果需要则将产品分成单位剂量。
所公开的脑酰胺衍生物的药物组合物可以配制成片剂、囊剂、膏剂、食品制剂、糖锭、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、包药糯米纸(wafer)、口香糖或锭剂。糖浆制剂将通常由本文所述的本发明化合物或其盐在液体载剂(例如，乙醇、甘油或水)中的混悬液或溶液与调味剂或着色剂组成。当组合物为片剂形式时，可使用一种或多种常规用于制备固体制剂的药学载剂。此类载剂的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖和蔗糖。在组合物为胶囊形式时，使用常规的包囊化通常是适合的，例如，在硬明胶胶囊壳中使用前面提到的载剂。在组合物为软明胶壳胶囊形式时，可考虑常规用于制备分散体或混悬液的药学载剂，例如树胶水溶液、纤维素、硅酸盐或油类，并掺入软明胶胶囊壳中。
虽然以上描述涉及与本发明实施方案一致的药物组合物的口服施用途径，但是本领域技术人员理解可利用其他施用方式(使用常规使用并且对本发明化合物是惰性的媒剂或载剂)来制备和施用药物组合物。例如，还可将本发明的药物组合物配制成栓剂或保留灌肠剂(例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯)而用于直肠施用。还可配制本发明的药物组合物用于注射、或经皮或经粘膜(trnasmucosal)施用。不同施用方法的方式、媒剂和载剂的示例性说明在例如Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明登氏制药科学)，第18版(1990)中有描述，将其公开内容通过引用并入本文。
通过以下实施例对本发明进行示例性说明，而不是意欲以任何方式进行限制。
范例
实施例1脑酰胺衍生物的合成：酰胺类似物制备的一般方法
实施例1A.合成途径1
Figure GPA00001148450600401
(流程1)
方法1
将化合物A(1mmol)，例如(1R，2R)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，酸(化合物B，1.2mmol)，DCC(二环己基碳二亚胺，1.2mmol)和HOBT(1-羟基苯并***，1.2mmol)的混合物溶于CH2Cl2(5ml)中。将混合物在室温搅拌并通过TLC(薄层液相色谱)监测完成情况。完成后，过滤混合物并通过柱色谱法，使用例如(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)的混合物进行纯化。
方法2
将化合物A(1mmol)，例如(1R，2R)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，酸(化合物B，1.2mmol)和DCC(二环己基碳二亚胺，1.2mmol)的混合物溶于CHCl3(5ml)中。将混合物放置在微波反应器(T＝120℃，时间＝1分钟)中，然后将其过滤并通过柱色谱法使用例如(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)的混合物进行纯化。
方法3
将化合物A(1mmol)，例如(1R，2R)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，化合物B的酸性氯化物，1.2mmol)，和K2CO3(2mmol)的混合物混悬于THF(5ml)中。将混合物在室温搅拌并通过TLC监测完成情况。完成后，过滤混合物并通过柱色谱法使用例如(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)的混合物进行纯化。
实施例1B.合成途径2
Figure GPA00001148450600411
(流程2)
将化合物A，例如(1R，2R)-2-氨基-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇与不同的N-羟基琥珀酰胺酯(化合物D，根据以下方法制备)在二氯甲烷中于氮气气氛下偶联，例如18至24小时(根据所使用的酯)。
N-羟基琥珀酰胺酯的制备
(流程3)
在乙酸乙酯中的N，N1-二环己基碳二亚胺存在的条件下于氮气气氛下将不同的单酮酸和二酮酸与N-羟基琥珀酰胺偶联18小时。将产物过滤除去二环己基脲。这些酯的鉴定通过1H NMR证实，然后将粗材料没有进一步纯化而用于制备酰胺类似物。
实施例1C.流程1和2的化合物A的制备
根据U.S.5,855,830(将其全部教导通过引用并入本文)中间体4的制备来制备(1R，2R)-2-氨基-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇。以下流程4中描述了制备具有不同-NR2R3的化合物A的一般合成途径。
(流程4)
EII：(R)-3，8，83，9-五甲基-4-氧代-2，7-二氧杂-3-氮杂-8-硅杂十(siladecan) -5-基氨基甲酸苄酯的制备
将咪唑(1.8g，26.5mmol)加入到(R)-3-羟基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(3g，10.6mmol)在DMF(二甲基甲酰胺，15mL)的溶液中，随后加入TBDMSiCl(叔丁基二甲基氯硅烷，2.4g，15.95mmol)。将反应在氮气气氛下于室温搅拌12小时，然后用氯化铵水溶液(100ml)淬灭。水层用二氯甲烷(200mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用盐水洗涤并浓缩。粗产物通过柱色谱法使用10％EtOAc(乙酸乙酯)-己烷纯化得到油状物(3g，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0(s，6H)，0.9(s，9H)，3.2(s，3H)，3.8(s，3H)，3.8-3.9(m，2H)，4.8(宽s，1H)，5.1(q，2H)，5.7(d，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
EIII：(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯的制备
在氮气气氛下将溶于40mL THF(四氢呋喃)中的(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)溴化镁(26g，78mmol)冷却至-70℃并逐滴加入溶于THF(13ml)中的(R)-3，8，8，9，9-五甲基-4-氧代-2，7-二氧杂-3-氮杂-8-硅杂十-5-基氨基甲酸苄酯(12.3g，31mmol)。允许反应混合物升温至-15℃并放置反应12小时，随后在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至-40℃后，使用氯化铵水溶液使其淬灭，水层用EtOAc萃取，硫酸镁上干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱法使用25％EtOAc-己烷纯化以获得纯化产物(13g，88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0(d，6H)，0.9(s，9H)，4.0-4.2(m，2H)，4.4(s，2H)，4.5(s，2H)，5.2(s，2H)，5.4(m，1H)，6.1(d，1H)，7(d，1H)，7.4-7.7(m，7H)。
EIV：(1R，2R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁 英-6-基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯的制备
将(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(3.1g，6.6mmol)溶于THF(25ml)中并在氮气气氛下冷却至-70℃。逐滴加入L Selectride(三仲丁基硼氢化锂)(13.2ml，1M的THF溶液，13mmol)同时将温度保持在-70℃。1小时后，用1M的酒石酸钾水溶液(13ml)使反应淬灭并用EtOAc萃取。将有机层蒸发，产物通过柱色谱法使用2.5％EtOAc-2％丙酮-二氯甲烷进行纯化。以80％产率获得期望的非对映异构体(2.5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0(d，6H)，0.9(s，9H)，3.5(宽s，1H)，3.7-3.9(m，2H)，4.2(s，4H)，4.9(宽s，1H)，5.0(d，2H)，5.4(d，1H)，6.8(s，2H)，6.9(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
EV：(1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1，3-二羟基丙-2-基氨基 甲酸苄酯的制备
将(1R，2R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯(0.5g)溶于乙酸/THF/水(3/1/1)的4ml混合物中并放置搅拌过夜。蒸发粗制品并将产物与EtOAc(10ml)共沸干燥。粗产物通过柱色谱法使用50％EtOAc-己烷来进行纯化。以74％的产率获得纯化产物(0.28g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.4-3.8(m，4H)，4.1(宽s，4H)，4.8(s，1H)，4.9(宽s，2H)，5.7(宽s，1H)，6.8(s，2H)，6.9(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
制备EVI和EVII的一般过程
将(1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1，3-二羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯溶于过量吡啶中，冷却至-15℃并向混合物中加入1当量的甲基磺酰氯(methanosulfonyl chloride)。搅拌混合物大约半小时，并加入10当量的胺。允许将反应混合物升温至室温，然后在50℃加热过夜。将粗制品蒸发并通过柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵的混合物纯化产物。然后通过在微波中水解而将纯的化合物EVI脱保护，使用NaOH水溶液(40％重量)/甲醇溶液作为溶剂并将混合物加热至150℃，持续大约15分钟以获得EVI型的游离胺。终产物通过硅胶柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵的混合物进行纯化。
EVII化合物的实施例
i)(1R，2R)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-3-吗啉代丙 -1-醇
Figure GPA00001148450600451
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.3(dd，2H)，2.4(dd，2H)，2.5-2.6(m，2H)，3.2(m，1H)，3.6-3.7(m，4H)，4.2(s，4H)，4.4(d，1H)，6.5-6.9(m，3H)；C15H22N2O4的MS m/z 294.8[M+H]。
ii)(1R，2R)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-3-(哌啶-1-基) 丙-1-醇
Figure GPA00001148450600461
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4(宽s，2H)，1.7(m，4H)，2.2-2.6(m，6H)，3.2(m，1H)，4.2(s，4H)，4.5(s，1H)，6.7-6.9(m，3H)。
实施例1D.用于流程1中化合物B的取代的苯氧基丙酸的制备
实施例1D1：3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸的制备
i)3-(4-甲氧基苯氧基)丙腈(1)
在氮气下将740g(5.96mol，1当量)4-甲氧基苯酚的样品装入3颈5L烧瓶中。向烧瓶中装入Triton B(50mL，于甲醇中的30％wt溶液)，并通过顶置式搅拌器(overhead stirrer)开始搅拌。然后将单独一份丙烯腈(2365mL，35.76mol，6当量)装入反应烧瓶，并将反应混合物在78℃加热36小时。HPLC分析表明反应在该点完成。通过旋转蒸发除去溶剂，并使用甲苯逐出所得的油以除去过量的丙烯腈。将粗材料从TBME((叔丁基甲基醚)相对于粗制品重量为10体积)重结晶，并在真空烘箱中干燥得到945g为白色晶体的1(产率：89.48％)。1H NMR(450MHz，CDCl3)：δ＝2.72(t，2H；CH2CN)；δ＝3.83(s，3H；OCH3)；δ＝4.05(t，2H；OCH2)；δ＝6.70(m，4H；Ar-H)；13C NMR(112.5MHz，CDCl3)：d＝18.843(CH2CN)；55.902(OCH3)；63.699(OCH2)；114.947(CH3OCCH)；116.183(CH2OCCH)；117.716(CN)；151.983(CH3OC)；154.775(CH2OC)。
ii)3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸(2)
在N2下将945g(5.34mol，1当量)的1(3-(4-甲氧基苯氧基)丙腈(1))的样品装入22L装配有顶置式搅拌器的圆底烧瓶中。向搅拌的固体中，缓慢加入4L浓HCl，随后加入2L H2O。将反应混合物加热至100℃，持续3.5小时，通过HPLC分析在该点反应完成。通过向反应混合物中加入冰将反应冷却至10℃，并过滤。干燥的固体得到920g的粗制品2。将粗材料溶于5L 6wt.％的碳酸钠(使得pH＝9)，并向反应容器中加入2LDCM(二氯甲烷)。充分搅拌后，通过分液漏斗分离有机层并弃去，并将水层装回22L烧瓶中。通过缓慢加入6M HCl仔细调节水层的pH至4.0。过滤沉淀的固体，并在真空烘箱中干燥得到900g为白色固体的2(产率：86.04％)。1H NMR(450MHz，CDCl3)；δ＝2.78(t，2H；CH2COOH)；3.70(s，3H；OCH3)；4.18(t，2H；OCH2)；6.78(m，4H；Ar-H)；13C NMR(112.5MHz，CDCl3)：δ＝34.703(CH2COOH)；55.925(OCH3)；64.088(OCH2)；114.855(CH3OCCH)；115.984(CH2OCCH)；152.723(CH3OC)；154.302(CH2OC)；177.386(COOH)。
实施例1D2：3-(4-(3-氧代丁基)苯氧基)丙酸的制备
Figure GPA00001148450600471
步骤1：将4-(对羟基苯酚)-2-丁酮(1.032g)，triton B(400μL)，丙烯腈(4mL)和MeOH(0.8mL)的混合物在70℃加热20小时。将混合物冷却至室温并将溶剂除去至干燥。通过柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷纯化后获得为白色固体的3-(4-(3-氧代丁基)苯氧基)丙腈(0.572g)。
步骤2：将3-(4-(3-氧代丁基)苯氧基)丙腈(0.478g)在HCl(37％，5mL)中混悬并放置在微波反应器中(T＝110℃，5分钟)。将混合物倾倒在冰水(20g)上，过滤，并将固体用水(2X5mL)洗涤。在使用二氯甲烷/甲醇混合物的柱色谱法纯化后，得到为白色固体的3-(4-(3-氧代丁基)苯氧基)丙酸(0.3g)。1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；2.2(s，3H)，2.7(t，2H)，2.85(m，4H)，4.25(t，2H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)。
实施例1D3：3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙酸的制备
步骤1：将在CH2Cl2(15mL)中的4-(2-甲氧基乙基)苯酚(1.547g，10.3mmol)，丙炔酸叔丁基酯(1.367g，10.8mmol)和N-甲基吗啉(1.18mL，10.8mmol)的混合物在室温搅拌24小时。将混合物吸附在SiO2(20g)上并通过柱色谱法使用二氯甲烷/己烷混合物进行纯化。获得的产物为2∶1的(E)/(Z)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙烯酸叔丁酯异构体混合物(2.0g)。
步骤2：将(E)/(Z)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙烯酸叔丁酯(0.57g)混悬于THF(5mL)/HCl(2M，5mL)的混合物中并放置在微波反应器中(T＝100℃，15秒)。通过旋转蒸发除去THF并用CH2Cl2(10mL)萃取混合物。通过柱色谱法使用己烷/乙酸乙酯混合物纯化后获得为白色固体的(E)/(Z)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙烯酸。
步骤3：将(E)/(Z)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙烯酸(0.3g)溶于EtOH(10mL)中并加入Pd/C(5％，degussa E101型，40mg)。将混合物在大气压下氢化2小时，然后过滤并除去溶剂至干燥。通过柱色谱法使用己烷/乙酸乙酯混合物纯化后，获得为白色固体的3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙酸(0.236g)。1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；2.85(t，4H)，3.35(s，3H)，3.55(t，2H)，4.25(t，2H)，6.85(d，2H)，7.1(d，2H)。
实施例1D4：3-(4-(3-甲基丁酰基)苯氧基)丙酸的制备
步骤1：将3-苯氧基丙酸(5.0g，30mmol)溶于MeOH(12mL)中并加入H2SO4(18M，3滴)。将混合物放置在微波反应器中(T：140℃，t：5分钟)。蒸发溶剂，将混合物在EtOAc(30mL)和NaOH(2N，20mL)中分配。有机相在MgSO4上干燥，过滤，并蒸发得到3-苯氧基丙酸甲酯(5.0g，27.7mmol，92.5％)。
步骤2：将氯化铝(1.1g，8.34mmol)加入在CH2Cl2(9mL)中的3-苯氧基丙酸甲酯(1.0g，5.56mmol)和叔丁基乙酰氯(1.25mL，8.34mmol)的***液(0℃)中并将反应混合物搅拌过夜。蒸发混合物并将残留物用EtOAc(30mL)稀释，然后用水(2X20mL)洗涤。除去有机相并通过二氧化硅色谱法使用梯度己烷/EtOAc(100∶0→0∶100)进行纯化以得到3-苯氧基丙酸甲酯(600mg，2.27mmol，40％)。
步骤3：将在2mL HCl(37％)中的3-苯氧基丙酸甲酯(200mg，0.76mmol)的溶液放置在微波反应器中(T：120℃，t：5分钟)。将混合物倾倒入冰水(2g)中并用EtOH(3X10mL)洗涤。将有机相合并，并且蒸发。粗产物通过硅胶色谱法使用梯度己烷/EtOAc(100∶0→0∶100)进行纯化以得到3-(4-(3-甲基丁酰基)苯氧基)丙酸(120mg，0.48mmol，63％)。
实施例E.酰胺类似物的制备
实施例1E1.化合物163 N-[2-羟基-2-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1- 吡咯烷-1-基甲基-乙基]-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙酰胺的半水合物的制备
Figure GPA00001148450600491
(流程1A)
化合物163通过按照上文流程1A来制备。将3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸(参见实施例1D1，34.47g，169mmol，通过HPLC为96％纯度)，DCC(34.78g，169mmol)和N-羟基琥珀酰胺(19.33，169mmol)以干粉的形式合并并加入二氯甲烷(500mL)。在氮气气氛下，于室温将混悬液机械搅拌过夜。HPLC分析显示酸完全转化为NHS酯(N-羟基琥珀酰酯)。向混合物中加入步骤5的胺(50g，169mmol)并持续搅拌2.5小时。HPLC显示向产物的转化以及NHS酯和步骤5的胺的损耗。将反应混合物在Büchner漏斗上真空过滤以除去DCC脲。将固体脲用500mL二氯甲烷洗涤。将有机层合并，放置在分液漏斗中，并用500mL 1.0M NaOH处理。分离各层，将浑浊的有机层重新装入分液漏斗中并用6％HCl溶液处理(调节至pH＝0.03-0.34，100mL溶液)。形成两个澄清层。将所得双相溶液倾倒入Erlenmeyer烧瓶并用饱和的碳酸氢钠溶液(大约200mL溶液)仔细中和至pH为7.2-7.4。将有机层与水层分离，在硫酸钠上干燥并蒸发得到83.6g黄色油状物(理论产率：77.03g)。在加热的同时将油状物溶于异丙醇(500mL)，并转移至装配有机械搅拌器和加热套的1L圆底烧瓶中。将溶液加热至50℃，并将机械搅拌器设置速率为53-64rpm。将酒石酸(25.33g，168mmol)溶解于去离子水(50mL)中并在50℃加入至搅拌的溶液中。一旦溶液由乳白色转变为澄清，向混合物中加入晶种并立即开始结晶(温度跳转至56℃)。20分钟后，将混合物放置到冷却至35℃的温度(冷却花费1.15小时)。移去加热并允许搅拌溶液12小时。将所得的稠浆状物在Büchner漏斗上过滤。使用冰冷的异丙醇(100mL)将烧瓶中任何剩余的固体冲洗至漏斗上。将材料转移至干燥盘并在真空下加热至48℃，持续三天(两天后材料重76g，三天后材料重69.3g)。通过LC对固体进行分析，显示纯度为98.1％(AUC)，残留溶剂分析显示该材料具有3472ppm的异丙醇，DSC(差示扫描量热法(differnetial scaaning calroimetery))显示熔点为134.89℃。收集到总共为69.3g的白色固体(65.7％总产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.8(M，4H)，2.4-2.6(m，4H)，2.6(m，1H)，2.85(m，2H)，3.0(m，1H)，3.65(s，3H)，3.8(m，2H)，3.86(2，2H)，4.18(br s，5H)，4.6(s，1H)，6.6-6.8(m，7H)，7.8(d，1H)；C29H40N2O13的MS m/z 457.3[M+H](相对于主峰(游离碱))。
实施例1E2.化合物247：N-((1R，2R)-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(吡咯烷 -1-基)丙-2-基)-3-(对甲苯基氧基)丙酰胺的制备
Figure GPA00001148450600501
化合物247以与以上所述相似的方式，按照流程1使用(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇作为胺进行制备。
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.75(br，4H)，2.3(s，3H)，2.65(br，6H)，2.85(m，2H)，3.75(s，3H)，4.1(m，2H)，4.25(m，1H)，5.05(sd，1H)，6.5(br，1H)，6.8(m，4H)，7.1(d，2H)，7.2(d，2H).C24H32N2O4的M/Z[M-H]-＝413。
作为胺的(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇通过以下所述过程制备：
Figure GPA00001148450600511
将(1R，2R)-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(0.10g，0.26mmol)和Pd/C(5％，21mg)在EtOH(1mL)/HCl(1M，50μL)中的混合物脱气并加入氢气。将混合物在大气压下氢化2小时。在硅藻土上将混合物过滤并除去溶剂至干燥。获得为无色油状物的产物(63.5mg，85％产率)。
实施例1E3.化合物251：N-((1R，2R)-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(吡咯烷 -1-基)丙-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
化合物251以与以上所述相似的方式，按照流程1使用(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇作为胺(参见实施例1E1)进行制备。
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.75(br，4H)，2.55(br，4H)，2.85(m，2H)，3.5(s，2H)，3.8(s，3H)，4.2(m，1H)，5.05(sd，1H)，5.8(d，1H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.2(d，2H)，7.55(d，2H).C23H27F3N2O3的M/Z[M-H]-＝437。
实施例1E4.化合物5：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1- 羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺的制备
化合物5以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600521
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.7(br，4H)，3.0(m，2H)，4.25(s，4H)，4.45(m，1H)，5.05(sd，1H)，6.6(br，1H)，6.85(s，2H)，6.95(s，1H)，7.4(m，2H)，7.7(s，1H)，7.85(m，2H).C24H26N2O4S的M/Z[M-H]-439。
实施例1E5.化合物11：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-(苯基硫基)乙酰胺的制备
化合物11以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600522
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.5(br，4H)，2.8(br，2H)，3.6(q，2H)，4.1.5(m，1H)，4.2(s，4H)，5.9(sd，1H)，6.7(m，2H)，6.8(s，1H)，7.2(m，7H).C23H28N2O4S的M/Z[M-H]-429。
实施例1E6.化合物12：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-联苯基-4-羧酰胺的制备
化合物12以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.7(br，4H)，3.0(m，2H)，4.25(s，4H)，4.4(br，1H)，5.05(sd，1H)，6.6(sd，1H)，6.85(m，2H)，6.95(s，1H)，7.45(m，3H)，7.6(m，4H)，7.75(m，2H).C28H30N2O4的M/Z[M-H]-＝459。
实施例1E7.化合物19：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-苯并[b]噻吩-5-羧酰胺的制备
化合物19以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600532
1H NMR(d6-dmso，400mHz，ppm)；1.6(br，4H)，2.4(br，5H)，2.65(m，1H)，4.15(s，4H)，4.25(m，1H)，4.75(sd，1H)，5.6(br，1H)，6.7(m，3H)，7.5(sd，1H)，7.7(sd，1H)，7.8(sd，1H)，7.85(sd，1H)，8.0(sd，1H)，8.2(s，1H).C24H26N2O4S的M/Z[M-H]-＝439。
实施例1E8.化合物23：2-(联苯基-4-基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)乙酰胺的制备
化合物23以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600541
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.5(br，4H)，2.8(d，2H)，3.55(s，2H)，4.2(m，5H)，4.85(sd，1H)，5.95(br，1H)，6.6(m，1H)，6.75(m，2H)，7.2(sd，2H)，7.4(m，1H)，7.5(st，2H)，7.6(m，4H).C29H32N2O4的M/Z[M-H]-＝473。
实施例1E9.化合物24：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺的制备
化合物24以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600542
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.6(br，4H)，2.8(sd，2H)，3.45(s，2H)，4.15(m，1H)，4.25(s，4H)，4.85(sd，1H)，5.9(br，1H)，6.6(m，1H)，6.7(s，1H)，6.8(m，1H)，7.15(m，7H)，7.4(m，2H).C29H32N2O5的M/Z[M-H]-＝489。
实施例1E10.化合物25：(S)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英 -6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-羟基-3-苯基丙酰胺的制备
化合物25以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600551
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.65(br，7H)，3.1(dd，2H)，4.2(m，6H)，4.8(sd，1H)，6.6(m，1H)，6.8(m，3H)，7.3(m，5H).C24H30N2O5的M/Z[M-H]-＝427。
实施例1E11.化合物27：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-苯氧基丙酰胺的制备
化合物27以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600552
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.7(br，6H)，2.9(m，2H)，4.2(m，7H)，4.95(sd，1H)，6.45(m，1H)，6.75(s，1H)，6.85(m，3H)，6.95(t，1H)，7.2(m，3H).C24H30N2O5的M/Z[M-H]-＝427。
实施例1E12.化合物31：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺的制备
化合物31以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600553
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.8(br，4H)，3.0(m，2H)，4.2(s，4H)，4.3(m，1H)，5.05(sd，1H)，6.8(s，2H)，6.9(s，1H)，7.35(m，1H)，7.45(t，2H)，7.6(t，1H)8.2(d，2H).C23H26N2O5的M/Z[M-H]-＝411。
实施例1E13.化合物32：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(苯基硫基)丙酰胺的制备
化合物32以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600561
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.4(t，2H)，2.7(br，4H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，4.2(m，5H)，4.9(sd，1H)，5.95(br，1H)，6.8(m，3H)，7.2(m，1H)，7.3(m，3H).C24H30N2O4S的M/Z[M-H]-＝443。
实施例1E14.化合物35：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-邻甲苯基乙酰胺的制备
化合物35以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600562
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.1(s，3H)，2.5(br，4H)，2.75(m，2H)，3.5(s，2H)，4.1(m，1H)，4.25(s，4H)，4.8(sd，1H)，5.75(br，1H)，6.5(d，1H)，6.65(s，1H)，6.75(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(m，3H).C24H30N2O4的M/Z[M-H]-＝411。
实施例1E15.化合物36：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-间甲苯基乙酰胺的制备
化合物36以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.35(s，3H)，2.5(br，4H)，2.75(m，2H)，3.45(s，2H)，4.1(m，1H)，4.25(s，4H)，4.85(sd，1H)，5.8(br，1H)，6.55(d，1H)，6.75(m，2H)，6.9(d，2H)，7.1(sd，1H)，7.2(m，1H).C24H30N2O4的M/Z[M-H]-＝411。
实施例1E16.化合物39：2-(苄基硫基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4] 二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-乙酰胺的制备
化合物39以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600572
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.7(br，4H)，2.9(m，2H)，3.0(m，2H)，3.3(d，1H)，3.55(d，1H)，4.2(m，5H)，5.05(sd，1H)，6.85(s，2H)，6.9(s，1H)，7.1(sd，2H)，7.3(m，3H).C24H30N2O4S的M/Z[M-H]-＝443。
实施例1E17.化合物47：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺的制备
化合物47以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600581
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.6(br，4H)，2.8(sd，2H)，3.55(s，2H)，4.15(m，1H)，4.2(s，4H)，4.85(sd，1H)，5.85(br，1H)，6.6(d，1H)，6.75(m，2H)，7.25(d，3H)，7.4(m，1H)，7.6(sd，2H)，7.9(sd，1H)，8.6(sd，1H)，8.85(s，1H).C28H31N3O4的M/Z[M-H]-＝474。
实施例1E18.化合物48：2-(4′-氯代联苯基-4-基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢 苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)乙酰胺的制备
化合物48以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600582
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.75(br，4H)，2.55(br，4H)，2.8(sd，2H)，3.55(s，2H)，4.15(m，1H)，4.2(s，4H)，4.85(sd，1H)，5.8(br，1H)，6.6(d，1H)，6.75(m，2H)，7.2(d，2H)，7.4(m，2H)，7.55(sd，4H).C29H31ClN2O4的M/Z[M-H]-＝508。
实施例1E19.化合物51：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
化合物51以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.55(br，4H)，2.8(sd，2H)，3.55(s，2H)，4.15(m，1H)，4.25(s，4H)，4.85(sd，1H)，5.8(br，1H)，6.6(d，1H)，6.75(m，2H)，7.35(d，1H)，7.45(m，2H)，7.55(sd，1H).C24H27F3N2O4的M/Z[M-H]-＝465。
实施例1E20.化合物53：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺的制备
化合物53以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600592
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.55(br，4H)，2.8(sd，2H)，3.50(s，2H)，4.15(m，1H)，4.25(s，4H)，4.85(sd，1H)，5.8(br，1H)，6.6(d，1H)，6.75(m，1H)，6.8(d，1H)，6.85(d，1H)，6.9(d，1H)，7.0(t，1H)，7.3(sq，1H).C23H27FN2O4的M/Z[M-H]-＝415。
实施例1E21.化合物54：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)丙酰胺的制备
化合物54以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600601
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.65(br，6H)，2.85(m，2H)，3.80(s，3H)，4.2(m，7H)，4.95(sd，1H)，6.45(m，4H)，6.75(s，2H)，6.85(s，1H)，7.2(t，1H).C25H32N2O6的M/Z[M-H]-＝457。
实施例1E22.化合物55：3-(2，5-二氯代苯氧基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯 并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丙酰胺的制备
化合物55以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600602
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.65(br，6H)，2.8(m，2H)，4.1(m，1H)，4.25(m，6H)，4.95(sd，1H)，6.3(br，1H)，6.75(s，2H)，6.8(s，1H)，6.9(m，2H)，7.25(m，1H).C24H28Cl2N2O5的M/Z[M-H]-＝496。
实施例1E23.化合物57：3-(4-氯代苯氧基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丙酰胺的制备
化合物57以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600611
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.75(br，4H)，2.65(br，6H)，2.8(m，2H)，4.2(m，7H)，4.95(sd，1H)，6.3(br，1H)，6.8(m，5H)，7.2(m，2H).C24H29ClN2O5的M/Z[M-H]-＝461。
实施例1E24.化合物58：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-氟代苯氧基)丙酰胺的制备
化合物58以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600612
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.75(br，4H)，2.65(br，6H)，2.8(m，2H)，4.2(m，7H)，4.95(sd，1H)，6.4(br，1H)，6.8(m，5H)，7.0(m，2H).C24H29FN2O5的M/Z[M-H]-445。
实施例1E25.化合物59：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(对甲苯基氧基)丙酰胺的制备
化合物59以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600613
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.75(br，4H)，2.3(s，3H)，2.65(br，6H)，2.8(m，2H)，4.2(m，7H)，4.95(sd，1H)，6.45(br，1H)，6.75(m，4H)，6.85(s，1H)，7.1(m，2H).C25H32N2O5的M/Z[M-H]-＝441。
实施例1E26.化合物60：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(2-氟代苯氧基)丙酰胺的制备
化合物60以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600621
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.75(br，4H)，2.65(br，6H)，2.75(m，2H)，4.2(m，7H)，4.95(sd，1H)，6.35(br，1H)，6.7(s，2H)，6.85(s，1H)，6.95(m，2H)，7.05(m，2H).C24H29FN2O5的M/Z[M-H]-＝445。
实施例1E27.化合物61：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)丙酰胺的制备
化合物61以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600622
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.75(br，4H)，2.65(br，6H)，2.75(m，2H)，3.8(s，3H)，4.1(m，2H)，4.2(br，5H)，4.95(sd，1H)，6.45(br，1H)，6.8(m，7H).C25H32N2O6的M/Z[M-H]-＝457。
实施例1E28.化合物188：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-乙基苯氧基)丙酰胺(2R，3R)-2，3- 二羟基琥珀酸酯的制备
化合物188以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600631
1H NMR(D2O，400mHz，ppm)；0.93(t，3H)，1.75(br，2H)，1.86(br，2H)，2.35(q，2H)，2.4(br，2H)，2.9(br，2H)，3.25(m，2H)，3.4(br，2H)，3.9(br，6H)，4.3(br，3H)，4.6(br，1H)，6.6(m，5H)，7.0(d，2H).C26H34N2O5·C4H6O6的M/Z[M-H]-＝454。
实施例1E29.化合物189：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-丙酰基苯氧基)丙酰胺 (2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物189以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600632
1H NMR(D2O，400mHz，ppm)；0.93(t，3H)，1.75(br，2H)，1.86(br，2H)，2.45(br，2H)，2.8(q，2H)，2.9(br，2H)，3.25(m，2H)，3.4(br，2H)，3.9(br，6H)，4.3(br，3H)，4.6(br，1H)，6.5(d，1H)，6.5(d，2H)，6.7(d，2H)，7.7(d，2H).C27H34N2O6·C4H6O6的M/Z[M-H]-＝483。
实施例1E30.化合物193：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-(3-氧代丁基)苯氧基)丙酰胺 (2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物193以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
1H NMR(D2O，400mHz，ppm)；1.75(br，2H)，1.86(br，2H)，1.94(s，3H)，2.45(br，2H)，2.6(m，4H)，2.9(br，2H)，3.25(m，2H)，3.4(br，2H)，3.9(br，6H)，4.3(br，3H)，4.6(br，1H)，6.6(m，5H)，7.0(d，2H).C28H36N2O6·C4H6O6的M/Z[M-H]-＝497。
实施例1E31.化合物202：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙酰胺 (2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物202以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600642
1H NMR(D2O，400mHz，ppm)；1.75(br，2H)，1.86(br，2H)，2.45(br，2H)，2.62(t，2H)，2.9(br，2H)，3.1(s，3H)，3.25(m，2H)，3.4(br，4H)，3.9(br，6H)，4.3(br，3H)，4.6(br，1H)，6.6(m，5H)，7.0(d，2H).C27H36N2O6·C4H6O6的M/Z[M-H]-＝485。
实施例1E32.化合物63：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-(3′-甲氧基联苯基-4-基)乙酰胺的制 备
化合物63以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600651
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(br，4H)，2.5(br，4H)，2.75(m，2H)，3.5(br，2H)，3.9(sd，3H)，4.2(m，5H)，4.95(sd，1H)，5.9(br，1H)，6.5-7.6(m，11H).C30H34N2O5的M/Z[M-H]-＝503。
实施例1E33.化合物127：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(4-乙氧基苯基)-4-氧代丁酰胺的制 备
化合物127以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600652
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.4(t，3H)，1.8(br，4H)，2.7(br，6H)，3.2(m，2H)，4.05(q，2H)，4.2(m，2H)，4.25(m，5H)，4.95(sd，1H)，6.05(br，1H)，6.9(m，5H)，7.95(d，2H).C27H34N2O6的M/Z[M-H]-＝483。
实施例1E34.化合物154：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺的制 备
化合物154以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600661
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.8(br，4H)，2.7(br，6H)，3.2(m，1H)，3.45(s，3H)，3.9(s，3H)，4.2(m，5H)，4.95(sd，1H)，6.05(br，1H)，6.9(m，5H)，7.95(d，2H).C26H32N2O6的M/Z[M-H]-＝469。
实施例1E35.化合物181：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-6-(4-异丙氧基苯基)-6-氧代己酰胺的 制备
化合物181以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.4(d，6H)，1.8(br，8H)，2.15(br，2H)，2.8(br，10H)，4.25(m，5H)，4.65(m，1H)，4.95(sd，1H)，6.05(br，1H)，6.9(m，5H)，7.95(d，2H).C30H40N2O6的M/Z[M-H]-＝525。
实施例1E36.化合物191：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-5-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酰胺 (2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物191以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600671
1H NMR(D2O，400mHz，ppm)；1.40(br，1H)，1.53(br，1H)，1.75(br，2H)，1.91(br，2H)，1.98(m，1H)，2.15(m，1H)2.45(m，2H)，2.95(m，2H)，3.35(dd，2H)，3.4(m，2H)，3.68(br，5H)，3.77(br，2H)，4.3(br，3H)，4.68(br，1H)，6.47(d，1H)，6.65(d，2H)，6.85(d，2H)，7.63(d，2H).C27H34N2O6·C4H6O6的M/Z[M-H]＝483。
实施例1E37.化合物265：N-((1R，2R)-1-(苯并[δ][1，3]间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-5-(4-异丙氧基苯基)-5-氧代戊酰胺 (2S，3S)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物265以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600672
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.30(sd，6H)，1.70-1.85(m，2H)，2.04(br，4H)，2.09-2.26(m，2H)，2.64-2.82(m，2H)，3.31-3.48(m，5H)，4.37(s，2H)，4.43(br，1H)，4.68(m，1H)，4.71(sd，1H)，5.76(s，2H)，6.66(d，1H)，6.82-6.95(m，4H)，7.84(d，2H)；C28H36N2O6·C4H6O6的MS：[M-H]-645。
实施例1E38.化合物267：N-((1R，2R)-1-(苯并[δ][1，3]间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代己酰胺 (2S，3S)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物267以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600681
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.49(br，4H)，2.03(br，4H)，2.89(t，2H)，3.33-3.46(m，6H)，3.84(s，3H)，4.37(s，2H)，4.43(d，1H)，4.76(br，1H)，5.81(s，2H)，6.68(d，1H)，6.81(d，1H)，6.88(s，1H)，6.96(d，2H)，7.92(d，2H)；C27H34N2O6·C4H6O6的MS：[M-H]-633。
实施例1E39.化合物268：N-((1R，2R)-1-(苯并[δ][1，3]间二氧杂环戊烯-5- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-7-(4-异丙氧基苯基)-7-氧代庚酰胺 (2S，3S)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物268以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600682
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.15-1.18(m，2H)，1.30(d，6H)，1.40-1.45(m，2H)，1.57-1.65(m，2H)，2.03(br，4H)，2.12-2.17(m，2H)，2.88(t，2H)，3.33-3.48(m，5H)，4.38(s，2H)，4.42(d，1H)，4.67(m，1H)，4.78(d，1H)，5.83(d，2H)，6.71(d，1H)，6.82(d，1H)，6.89(s，1H)，6.92(d，2H)，7.90(d，2H)；C30H40N2O6·C4H6O6的MS：[M-H]-675。
实施例1E40.化合物197：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(4-甲氧基苯氧基)丁酰胺 (2S，3S)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物197以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600691
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.78-1.91(m，2H)，2.00(br，4H)，2.32(t，2H)，3.33-3.47(m，6H)，3.69(s，3H)，3.72(t，2H)，4.11(br，4H)，4.37(s，2H)，4.41(d，1H)，4.72(d，1H)，6.69-6.86(m，7H)；C26H34N2O6·C4H6O6的MS：[M-H]-621。
实施例1E41.化合物187：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-(3-甲基丁酰基)苯氧基)丙酰胺 (2S，3S)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物187以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600692
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.95(d，6H)，2.00(br，4H)，2.17(m，2H)，2.66(t，2H)，2.78(d，2H)，3.34-3.44(m，5H)，4.12-4.17(m，6H)，4.40(s，2H)，4.45(d，1H)，4.73(sd，1H)，6.67(d，1H)，6.79(d，1H)，6.86(s，1H)，6.93(d，2H)，7.91(d，2H)；C29H38N2O6·C4H6O6的MS：[M-H]-661。
实施例1E42.化合物83：2-(4-氯代苯氧基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)乙酰胺的制备
化合物83以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600701
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(br，4H)，2.63(br，4H)，2.78(dd，1H)，2.89(dd，1H)，4.24(s，4H)，4.27(br，1H)，4.36(q，2H)，4.94(d，1H)，6.71(d，1H)，6.77-6.82(m，4H)，6.86(d，1H)，7.24(s，1H)；C23H27ClN2O5的MS：[M-H]-447。
实施例1E43.化合物87：2-(3，4-二氯代苯氧基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯 并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)乙酰胺的制备
化合物87以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600702
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(br，4H)，2.67(br，4H)，2.79(dd，1H)，2.92(dd，1H)，4.25(br，s，5H)，4.35(q，2H)，4.95(d，1H)，6.71-6.84(m，5H)，7.01(d，1H)，7.34(d，1H)；C23H26Cl2N2O5的MS：[M-H]-482。
实施例1E44.化合物86：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-(3-苯氧基苯基)乙酰胺的制备
化合物86以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600711
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72(br，4H)，2.57(br，4H)，2.75-2.80(m，2H)，3.45(s，2H)，4.11-4.13(m，1H)，4.23(s，4H)，4.84(d，1H)，5.86(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.71(d，1H)，6.74(d，1H)，6.80(br，1H)，6.85(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.14(t，1H)，7.28-7.36(m，2H)；C29H32N2O5的MS：[M-H]-489。
实施例1E45.化合物280：2-(3，4-二氟代苯基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯 并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)乙酰胺的制备
化合物280以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600712
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(br，4H，2.68(br，4H)，2.84(d，2H)，3.45(s，2H)，4.17(m，1H)，4.25(s，4H)，4.88(d，1H)，5.88(d，1H)，6.65(d，1H)，6.79(d，1H)，6.95(m，1H)，6.95(t，1H)，7.13(q，1H)；C23H26F2N2O4的MS：[M-H]-434。
实施例1E46.化合物103：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺的制备
化合物103以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600721
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(br，4H)，2.48(br，4H)，2.69(d，2H)，3.40(s，2H)，4.08(m，1H)，4.17(s，4H)，4.80(s，1H)，5.84(t，1H)，6.55(d，1H)，6.66(s，1H)，6.70(d，1H)，7.10(t，3H)；C24H27F3N2O5的MS：[M-H]-481。
实施例1E47.化合物90：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-5-(噻吩-2-基)异噁唑-3-羧酰胺的制备
化合物90以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600722
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82(br，4H)，2.73-2.81(m，4H)，2.89-2.93(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，4.23(s，4H)，4.41(br，1H)，5.07(s，1H)，5.30(d，1H)，6.74(s，1H)，6.83(t，2H)，6.90(s，1H)，7.12-7.14(m，2H)，7.47(d，1H)，7.52(d，1H)；C23H25N3O5S的MS：[M-H]-456。
实施例1E48.化合物92：3-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二 氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丙酰胺的制备
化合物92以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600731
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77(br，4H)，2.38(t，2H)，2.60(br，4H)，2.8(m，4H)，3.86(s，3H)，4.20(br，1H)，4.24(s，4H)，4.87(s，1H)，5.80(d，1H)，6.66(d，1H)，6.8(m，3H)，7.00(d，1H)，7.18(s，1H)；C25H31ClN2O5的MS：[M-H]-475。
实施例1E49.化合物96：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的制备
化合物96以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73(br，4H)，2.4(m，2H)，2.53(m，4H)，2.7(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，4.17(br，1H)，4.23(s，4H)，4.89(s，1H)，5.83(br，1H)，6.68(d，1H)，6.79(d，2H)，7.24(d，2H)，7.50(d，2H)；C25H29F3N2O5的MS：[M-H]-479。
实施例1E50.化合物101：4-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢 苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)丁酰胺的制备
化合物101以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600741
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77(br，4H)，2.10-2.15(m，2H)，2.24-2.27(m，2H)，2.64-2.67(m，4H)，2.79-2.83(m，2H)，3.02(t，2H)，4.18(s，4H)，4.26(br，1H)，4.92(d，1H)，6.12(br，1H)，6.75-6.81(m，2H)，6.86(s，1H)，7.37(t，1H)，7.45(t，1H)，7.85(d，1H)，7.92(d，1H)；C26H31N3O4S的MS：[M-H]-482。
实施例1E51.化合物102：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-6-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-亚磺 酰氨基)己酰胺的制备
化合物102以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600742
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.20(m，2H)，1.38-1.50(m，4H)，1.77(br，4H)，2.08(q，2H)，2.63-2.66(m，4H)，2.79(d，2H)，2.87(t，2H)，4.2(m，9H)，4.91(br，1H)，5.93(br，1H)，6.77(q，2H)，6.84(s，1H)，6.93(d，1H)，7.31(d，1H)，7.37(s，1H)；C29H39N3O8S的MS：[M-H]-590。
实施例1E52.化合物104：N-(5-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英 -6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺的制备
化合物104以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600751
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.52(m，2H)，1.59-1.69(m，2H)，1.77(br，4H)，2.15-2.21(m，2H)，2.62-2.65(m，4H)，2.81(br，2H)，3.30-3.42(m，2H)，4.19-4.23(m，5H)，4.94(br，1H)，5.98(br，1H)，6.76(br，1H)，6.78-6.86(m，3H)，7.40-7.50(m，3H)，7.80(d，2H)；C27H35N3O5的MS：[M-H]-482。
实施例1E53.化合物281：N1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-N5-(噻唑-2-基)戊二酰胺的制备
化合物281以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600752
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74(br，4H)，1.97-2.03(m，2H)，2.20-2.26(m，2H)，2.40-2.45(m，2H)，2.64-2.68(m，5H)，2.88(m 1H)，4.20(s，4H)，4.26-4.29(m，1H)，4.83(d，1H)，6.12(br，1H)，6.74-6.79(m，2H)，6.85(s，1H)，6.95(d，1H)，7.41(d，1H)；C23H30N4O5S的MS：[M-H]-475。
实施例1E54.化合物282：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代戊酰胺 的制备
化合物282以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600761
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(br，4H)，1.92-2.00(m，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.60-2.65(m，4H)，2.70-2.95(m，4H)，3.93(d，6H)，4.17-4.23(m，5H)，4.90(d，1H)，5.96(br，1H)，6.75-6.79(m，2H)，6.85(s，1H)，6.87(d，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，1H)；C28H36N2O7的MS：[M-H]-513。
实施例1E55.化合物283：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-5-氧代-5-对甲苯基戊酰胺的制备
化合物283以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600762
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77(br，4H)，1.96-2.02(m，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.40(s，3H)，2.63-2.80(m，4H)，2.82-2.95(m，4H)，4.18-4.23(m，5H)，4.91(d，1H)，5.94(br，1H)，6.74-6.77(m，2H)，6.85(s，1H)，7.26(d，2H)，7.81(d，2H)；C27H34N2O5的MS：[M-H]-467。
实施例1E56.化合物113：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-5-氧代-5-苯基戊酰胺的制备
化合物113以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(br，4H)，1.95-2.01(m，2H)，2.22-2.25(m，2H)，2.62-2.63(m，4H)，2.78-2.95(m，4H)，4.17-4.22(m，5H)，4.91(sd，1H)，5.99(br，1H)，6.77(st，2H)，6.85(s，1H)，7.44-7.58(m，3H)，7.92(d，2H)；C26H32N2O5的MS：[M-H]-453。
实施例1E57.化合物284：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-5-(4-异丙氧基苯基)-5-氧代戊酰胺的 制备
化合物284以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600772
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(d，6H)，1.75(br，4H)，1.90-2.02(m，2H)，2.20-2.25(m，2H)，2.60-2.66(m，4H)，2.70-2.86(m，4H)，4.17(s，4H)，4.22(br，1H)，4.62-4.65(m，1H)，4.89(sd，1H)，6.07(d，1H)，6.77(s，2H)，6.85(s，1H)，6.87(d，2H)，7.86(d，2H)；C29H38N2O6的MS：[M-H]-511。
实施例1E58.化合物140：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-6-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-6-氧代 己酰胺的制备
化合物140以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600781
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61-1.63(m，4H)，1.77(br，4H)，2.16(t，2H)，2.32(s，6H)，2.61-2.67(m，4H)，2.74-2.89(m，2H)，2.91(t，2H)，3.75(s，3H)，4.21(br，5H)，4.90(sd，1H)，5.93(br，1H)，6.75-6.82(m，2H)，6.85(sd，1H)，7.61(s，2H)；C30H40N2O6的MS：[M-H]-525。
实施例1E59.化合物141：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代己酰胺的制 备
化合物141以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600782
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.64(m，4H)，1.76(br，4H)，2.17(t，2H)，2.61-2.65(m，4H)，2.72-2.79(m，2H)，2.89(t，2H)，3.86(s，3H)，4.20(br，5H)，4.89(d，1H)，6.01(br，1H)，6.77(q，2H)，6.85(s，1H)，6.91(d，2H)，7.90(d，2H)；C28H36N2O6的MS：[M-H]-497。
实施例1E60.化合物155：6-(4-叔丁基苯基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-6-氧代己酰胺的制备
化合物155以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600783
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，1.63-1.65(m，4H)，1.77(br，4H)，2.17(t，2H)，2.64-2.66(br，4H)，2.75(dd，1H)，2.2.81(dd，1H)，2.91(t，2H)，4.20(br，5H)，4.90(d，1H)，6.02(br，1H)，6.77-6.82(q，2H)，6.85(d，1H)，7.46(d，2H)，7.86(d，2H)；C31H42N2O5的MS：[M-H]-523。
实施例1E61.化合物156：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁 英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)-7-氧代庚酰胺的 制备
化合物156以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600791
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.30(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)，1.77(br，4H)，2.13(t，2H)，2.61-2.66(m，4H)，2.74-2.82(m，2H)，2.88(t，2H)，3.86(s，3H)，4.20(br，5H)，4.90(d，1H)，5.93(br，1H)，6.78(q，2H)，6.85(s，1H)，6.91(d，2H)，7.92(d，2H)；C29H38N2O6的MS：[M-H]-511。
实施例1E62.化合物144：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-8-(4-甲氧基苯基)-8-氧代辛酰胺的 制备
化合物144以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600792
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.33(m，4H)，1.54(m，2H)，1.68(t，2H)，1.78(br，4H)，2.11(br，2H)，2.65(br，4H)，2.76-2.11(m，4H)，3.86(s，3H)，4.21(br，5H)，4.90(br，1H)，6.02(d，1H)，6.78-6.84(m，3H)，6.91(d，2H)，7.92(d，2H)；C30H40N2O6的MS：[M-H]-525。
实施例1E63.化合物159：7-(4-氯代苯基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-7-氧代庚酰胺的制备
化合物159以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600801
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.37(m，2H)，1.57(m，2H)，1.68(m，2H)，1.77(br，4H)，2.13(t，2H)，2.62-2.65(m，4H)，2.76-2.82(m，2H)，2.90(t，2H)，4.20(br，5H)，4.90(d，1H)，5.93(d，1H)，6.78(q，2H)，6.85(s，1H)，7.42(d，2H)，7.87(d，2H)；C28H35ClN2O5的MS：[M-H]-515。
实施例1E64.化合物160：7-(4-叔丁基苯基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-7-氧代庚酰胺的制备
化合物160以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600802
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.34(m，11H)，1.56-1.71(m，4H)，1.77(br，4H)，2.13(t，2H)，2.63-2.66(m，4H)，2.76-2.819(m，2H)，2.91(t，2H)，4.20(br，5H)，4.90(sd，1H)，5.90(d，1H)，6.81(q，2H)，6.85(s，1H)，7.46(d，2H)，7.88(d，2H)；C32H44N2O5的MS：[M-H]-537。
实施例1E65.化合物168：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)-7-氧代庚酰胺 (2S，3S)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物168以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.15-1.19(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，1.60(m，2H)，2.02(br，4H)，2.09-2.21(m，2H)，2.90(t，2H)，3.35-3.49(m，5H)，3.83(s，3H)，4.12(br，4H)，4.38(s，2H)，4.43(m，1H)，4.74(sd，1H)，6.71(d，1H)，6.79(dq，1H)，6.86(sd，1H)，6.96(d，2H)，7.92(d，2H)；C29H38N2O6·C4H6O6的MS：[M-H]-661。
实施例1E66.化合物162：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-(4-异丙氧基苯基)-4-氧代丁酰胺的 制备
化合物162以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600812
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(d，6H)，1.77(br，4H)，2.52-2.56(m，2H)，2.64-2.83(m，6H)，3.09-3.36(m，2H)，4.22(br，5H)，4.63-4.66(m，1H)，4.89(sd，1H)，6.13(d，1H)，6.78(s，2H)，6.88(t，3H)，7.90(d，2H)；C28H36N2O6的MS：[M-H]-497。
实施例1E67.化合物176：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-4-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺 (2S，3S)-2，3-二羟基琥珀酸酯的制备
化合物176以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600821
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.08(br，4H)，2.54-2.72(m，2H)，3.24-3.48(m，6H)，4.19(s，4H)，4.29(m，4H)，4.74(sd，1H)，6.76(d，1H)，6.86(d，1H)，6.92(s，1H)，7.81(d，2H)，8.13(d，2H)；C26H29F3N2O5·C4H6O6的MS：[M-H]-657。
实施例1E68.化合物65(Genz-528152-1)：2-(3′-氯代联苯基-4- 基)-N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1- 基)丙-2-基)乙酰胺的制备
化合物65以与以上所述相似的方式，按照流程1进行制备。
Figure GPA00001148450600822
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(br，4H)，2.54(br，4H)，2.72-2.81(m，2H)，3.53(s，2H)，4.12-4.23(m，5H)，4.85(d，1H)，5.82(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.70(sd，1H)，6.73(d，1H)，7.19(d，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.38(t，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.52(d，2H)，7.59(d，1H)；C29H31ClN2O4：[M-H]-507。
实施例1E69.化合物262：N-[2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-吡咯烷-1-基甲 基-乙基]-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙酰胺的制备
化合物262以与以上所述相似的方式，按照流程2进行制备。
Figure GPA00001148450600831
1H NMR(CDCl3400mHz，ppm)；1.75(m，4H)，2.55(m，2H)，2.65(m，4H)，2.85(m，2H)，3.8(s，6H)，4.1(m，2H)，4.25(m，1H)，5.0(d，1H)，6.5(br.d，1H)，6.8(m，4H)，7.25(m，4H).C24H32N2O5的M/Z：[M-H]+429。
实施例1E70.化合物270：5-(4-异丙氧基-苯基)-5-氧代-戊酸[2-羟基 -2-(4-甲氧基-苯基)-1-吡咯烷-1-基甲基-乙基]-酰胺的制备
化合物270以与以上所述相似的方式，按照流程2进行制备。
Figure GPA00001148450600832
1H NMR(CDCl3400mHz，ppm)；1.4(d，6H)，1.8(m，4H)，2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，2.6(m，4H)，2.8(m，4H)，3.75(s，3H)，4.25(m，1H)，4.65(m，1H)，5.0(d，1H)，5.95(br.d，1H)，6.85(m，4H)，7.25(m，2H)，7.9(m，2H).C24H32N2O5的M/Z：[M-H]+483.3。
实施例1E71.化合物285：7-(4-甲氧基-苯基)-7-氧代-庚酸[2-羟基-2-(4- 甲氧基-苯基)-1-吡咯烷-1-基甲基-乙基]-酰胺的制备
化合物285以与以上所述相似的方式，按照流程2进行制备。
Figure GPA00001148450600841
1H NMR(CDCl3400mHz，ppm)；1.25(m，2H)，1.6(m，4H)，1.8(m，4H)，2.15(m，2H)，2.65(m，4H)，2.85(m，4H)，3.75(s，3H)，3.9(s，3H)，4.2(m，1H)，5.0(d，1H)，5.9(br.d，1H)，6.85(d，2H)，6.95(d，2H)，7.2(d，2H)，7.95(d，2H).C24H32N2O5的M/Z：[M-H]+483.3。
实施例1E72.化合物262：N-[2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-吡咯烷-1-基甲 基-乙基]-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙酰胺的制备
化合物262以与以上所述相似的方式，按照流程2进行制备。
Figure GPA00001148450600842
1H NMR(CDCl3400mHz，ppm)；1.75(m，4H)，2.55(m，2H)，2.65(m，4H)，2.85(m，2H)，3.8(s，6H)，4.1(m，2H)，4.25(m，1H)，5.0(d，1H)，6.5(b r.d，1H)，6.8(m，4H)，7.25(m，4H).C24H32N2O5的M/Z：[M-H]+429。
实施例1E73.化合物270：5-(4-异丙氧基-苯基)-5-氧代-戊酸[2-羟基 -2-(4-甲氧基-苯基)-1-吡咯烷-1-基甲基-乙基]酰胺的制备
化合物270以与以上所述相似的方式，按照流程2进行制备。
Figure GPA00001148450600851
1H NMR(CDCl3400mHz，ppm)；1.4(d，6H)，1.8(m，4H)，2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，2.6(m，4H)，2.8(m，4H)，3.75(s，3H)，4.25(m，1H)，4.65(m，1H)，5.0(d，1H)，5.95(br.d，1H)，6.85(m，4H)，7.25(m，2H)，7.9(m，2H).C24H32N2O5的M/Z：[M-H]+483.3。
实施例1E74.化合物305的制备
由以下结构式表征的化合物305，以与以上所述相似的方式，按照流程2进行制备。
Figure GPA00001148450600852
1H NMR(CDCl3400mHz，ppm)；1.25(m，14H)，1.6(m，4H)，1.8(m，4H)，2.1(t，2H)，2.6(t，2H)，2.8(m，6H)，4.2(m，5H)，4.9(d，1H)，6.0(br d，1H)，6.8(m，3H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)，8.4(m，2H).C24H32N2O5的M/Z：[M-H]+538。
实施例1E75.化合物320：辛酸[2-羟基-2(4-甲氧基-苯基)-1-吡咯烷-1-基 甲基-乙基]-酰胺的制备
由以下结构式表征的化合物320，以与以上所述相似的方式，按照流程2进行制备。
Figure GPA00001148450600861
1H NMR(CDCl3400mHz，ppm)；0.9(t，3H)，1.2(m，8H)，1.5(m，2H)，1.8(m，4H)，2.1(t，2H)，2.65(m，4H)，2.8(d，2H)，3.8(s，3H)，4.2(m，1H)，4.95(d，1H)，5.9(br d，1H)，6.9(2s，2H)，7.25(m，2H).C22H36N2O3的M/Z：[M-H]+377.4。
实施例1E76.环状酰胺类似物的制备
Figure GPA00001148450600862
(流程6)
环状酰胺类似物根据流程6来制备。根据美国专利6,855,830B2的中间体4的制备来制备2-氨基-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇。在氮气气氛下使该胺与不同的腈在碳酸钾和甘油中偶联，例如于115℃18小时。由以下结构式表征的化合物323通过按照流程6来制备。通过柱色谱法使用甲醇和二氯甲烷的混合物纯化化合物323。
Figure GPA00001148450600871
1H NMR(CDCl3400mHz，ppm)；0.95(t，3H)，1.35(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，4H)，2.7(m，6H)，2.8(m，2H)，4.2(m，5H)，5.4(d，1H)，6.85(m，3H)，7.2(m，2H)，7.9(d，2H).C24H32N2O5的M/Z：[M-H]+421.54
实施例2.脑酰胺衍生物的合成：氨基甲酸酯类似物的制备
实施例2A1.(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯的制备
步骤1-2：(R)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯的制备：将盐酸N，O-二甲基羟基胺(45g，0.46mmol，1.5当量)和N-甲基吗啉(84mL，0.765mol，2.5当量)缓慢添加到冷(-15℃)的d-CBz丝氨酸(73.0g，0.305mol)在CH2Cl2(560mL)中的混悬液中并保持温度在-5℃以下。将混合物冷却回至～-15℃并加入EDCI(62g，0.323mol，1.05当量)。将混合物搅拌5小时，保持温度在5℃以下。通过旋转蒸发除去溶剂并使混合物在HCl(1M，300mL)和EtOAc(500mL)之间分配。分离有机层并用HCl(1M，2X 100mL)，然后用饱和NaHCO3(2X 150mL)洗涤。将混合物在MgSO4上干燥，过滤，然后通过旋转蒸发除去溶剂。将(R)-3-羟基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯重新溶解于丙酮(375mL)和2，2-二甲氧基丙烷(375mL)的混合物中并加入三氟化硼合***(boron trifluoride ethereate)(3mL)。将混合物在室温搅拌5小时，然后加入三乙胺(3mL)。除去溶剂至干燥，并且在通过柱色谱法使用己烷/EtOAc/丙酮混合物纯化后获得为白色固体的(R)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯(73.0g，两个步骤为74％产率)。
1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.5(s，2H)，1.6(s，3H)，1.7(s，2H)，1.75(s，3H)，3.14(s，3H)，3.24(2H)，3.4(3H)，3.76(s，2H)，4.0(m，1.7H)，4.16(m，1H)，4.2(m，1.7)，4.78(m，1H)，4.88(m，0.6H)，5.06(q，2H)，5.18(q，1H)，7.4(m，8H)。
步骤3：(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯的制备：
Figure GPA00001148450600881
将LiALH4(1M，20mL，20mmol)溶液逐滴加入冷(-15℃)的(R)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯(12.2g，37.9mmol)在THF(75mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，温度保持在0℃以下。向混合物中缓慢加入饱和的KHSO4溶液(100mL)并将其升温至室温。将混合物过滤并除去溶剂至干燥。通过柱色谱法(SiO2，使用己烷/EtOAc混合物)纯化后获得为澄清油状物的(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯(9.161g，92％产率)。1H NMR(CDCl3，400mHz，ppm)；1.7(m，6H)，4.15(m，2H)，4.4(m，1H)，5.15，(s，1H)，5.2(m，1H)，7.3(m，5H)，9.6(m，1H)。
实施例2A2.(R)-4-((R)-羟基(4-甲氧基苯基)甲基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧 酸苄酯的制备
Figure GPA00001148450600891
将1，2-二溴乙烷(0.2mL)缓慢添加至热(65℃)的镁屑(magnesiumturnings)(0.91g，37mmol)在THF(14mL)的溶液中，随后逐滴加入在THF(14mL)中的4-溴代茴香醚(4mL，32mmol)溶液。将混合物回流2小时，然后冷却至室温。于-78℃将格氏溶液逐滴加入CuI(6.8g，36mmol)在Me2S(20mL)/THF(100mL)混合物的混悬液中。将混合物缓慢升温至-45℃并搅拌30分钟，保持温度在-45℃至-35℃之间。将混合物冷却回至-78℃，并将Garner′s醛[(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯](3.20g，12.6mmol)在THF(15mL)中的溶液逐滴加入。将混合物在低温搅拌过夜(15小时，T max＝10℃)。将反应混合物用NH4Cl(饱和100mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。除去溶剂至干燥并通过柱色谱法(SiO2，使用己烷/EtOAc/丙酮混合物)纯化混合物，得到为无色油状物的产物(1.697g，36％产率)。
实施例2A3.(1R，2R)-1，3-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯 的制备
Figure GPA00001148450600901
将4-(羟基-(4-甲氧基苯基)甲基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-羧酸苄酯(1.679g，4.5mmol)和amberlyst 15(1.85g)在MeOH(20mL)中的混合物在室温搅拌2天。将混合物离心并将固体用MeOH(2X 40mL)洗涤。除去溶剂至干燥，并且通过柱色谱法(SiO2，使用CH2Cl2/EtOAc混合物)纯化后，得到为白色固体的产物(1.26g，84％产率)。
实施例2A4.化合物289：(1R，2R)-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(吡咯烷-1- 基)丙-2-基氨基甲酸苄酯的合成
Figure GPA00001148450600902
将
Figure GPA00001148450600903
基氯(mesityl chloride)(0.28mL，3.6mmol)缓慢加入冷(-10℃)的(1R，2R)-1，3-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(1.07g，3.23mmol)在吡啶(1.5mL)的溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后向混合物中缓慢加入吡咯烷(2.7mL，33mmol)。将混合物加热至45℃，持续6小时，然后除去溶剂至干燥。通过柱色谱法(SiO2，使用CH2Cl2、MeOH、NH4OH的混合物)纯化后，获得为澄清油状物的产物(0.816g，66％产率)。
实施例3：脑酰胺衍生物的合成：合成脲类似物的一般过程
Figure GPA00001148450600911
(流程5)
将根据美国专利6,855,830(其全部教导通过引用并入本文)的中间体4的制备而制备的(1R，2R)-2-氨基-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇溶解于二氯甲烷，并向溶液中加入活化的
Figure GPA00001148450600912
分子筛，随后加入特定的异氰酸酯(R4NO)。反应时间根据异氰酸酯取代而在1至12小时之间变化。以下实施例3A1-3A21所示的化合物6、7、10、17、40、41、42、43、68、69、70、71、80、81、82、133、257、261、286和287按照反应流程5制备。化合物通过柱色谱法纯化。
实施例3A1.化合物6：1-苄基-3-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英 -6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)脲的制备
Figure GPA00001148450600913
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.4-2.6(m，5H)，2.6-2.7(dd，1H)，4.0(m，1H)，4.2(s，4H)，4.3(m，2H)，4.8(d，1H)，4.86(d，1H)，5.0(br，1H)，6.6-6.9(m，3H)，7.2-7.4(m，5H)；C23H29N3O4的MS m/z 412.2[M+H]。
实施例3A2.化合物17：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-氟代苄基)脲的制备
Figure GPA00001148450600921
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.6(s，4H)，2.4-2.6(m，6H)，3.9(m，1H)，4.0-4.1(m，2H)，4.13(s，4H)，4.7(d，1H)，5.4(d，1H)，6.6-7.1(m，7H)；C23H28FN3O4的MS m/z 430.2[M+H]。
实施例3A3.化合物40：1-(4-溴代苄基)-3-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)脲的制备
Figure GPA00001148450600922
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.4-2.8(m，6H)，4.0(m，1H)，4.1-4.2(m，2H)4.2(s，4H)，4.8(d，1H)，5.3(d，1H)，5.6-5.8(br，1H)，6.8-7.0(m，3H)，7.0(d，2H)，7.4(d，2H)；C23H28BrN3O4的MS m/z490[M]，491[M+H]，492[M+2]。
实施例3A4.化合物41：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-甲氧基苄基)脲的制备
Figure GPA00001148450600923
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.6(s，4H)，2.4-2.6(m，6H)，3.7(s，3H)，3.9(m，1H)，4.1(d，2H)，4.2(s，4H)，4.7(d，1H)，5.2(d，1H)，5.5-5.7(br，1H)，6.6-6.8(m，5H)，7.1(d，2H)；C24H31N3O5的MS m/z 442.2[M+H]。
实施例3A5.化合物80：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(3-甲氧基苄基)脲的制备
Figure GPA00001148450600931
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.4-2.6(m，6H)，3.8(s，3H)，4.0(m，1H)，4.1-4.2(s，6H)，4.8(d，1H)，5.1(d，1H)，5.2-5.4(br，1H)，6.6-6.8(m，6H)，7.2(dd，1H)；C24H31N3O5的MS m/z 442.2[M+H]。
实施例3A6.化合物42：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-甲基苄基)脲的制备
Figure GPA00001148450600932
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.6(s，4H)，2.3(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，4.0(m，1H)，4.2(d，2H)，4.21(s，4H)，4.7(d，1H)，5.2(d，1H)，5.4-5.6(br，1H)，6.7-7.1(m，7H)；MS(对于C24H31N3O4 m/z 426.2[M+H]
实施例3A7.化合物43：1-(4-氯代苄基)-3-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)脲的制备
Figure GPA00001148450600941
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.5-2.7(m，6H)，4.0(m，1H)，4.2(s，6H)，4.8(d，1H)，5.2(d，1H)，5.4-5.5(br，1H)，6.7-6.9(m，3H)，7.1(d，2H)，7.3(d，2H)；C23H28N3ClO4的MS m/z 446[M+H]，447.5[M+2]。
实施例3A8.化合物10：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-((S)-1-苯乙基)脲的制备
Figure GPA00001148450600942
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4(d，3H)，1.6(s，4H)，2.2-2.5(m，4H)，2.5(dd，1H)，2.6(dd，1H)，3.9(m，1H)，4.2(s，4H)，4.5(m，1H)，4.8(d，1H)，5.0(d，1H)，5.1-5.3(br，1H)，6.6-6.9(m，3H)，7.2-7.4(m，5H)；C24H31N3O4的MS m/z 426.2[M+H]。
实施例3A9.化合物286：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-((R)-1-苯乙基)脲的制备
Figure GPA00001148450600943
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.3(d，3H)，1.7(s，4H)，2.2-2.6(m，6H)，3.9(m，1H)，4.2(s，4H)，4.6-4.7(m，2H)，5.3(d，1H)，5.6-5.7(br，1H)，6.6(d，1H)，6.7(d，1H)，6.8(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)；C24H31N3O4的MS m/z 426.0[M+H]。
实施例3A10.化合物69：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(萘-2-基)脲的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.6(s，4H)，2.4-2.8(m，6H)，4.1(s，5H)，4.8(s，1H)，6.0(d，1H)，6.7(s，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.8(m，7H)；C26H29N3O4的MS m/z 448.1[M+H]。
实施例3A11.化合物288：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(萘-1-基)脲的制备
Figure GPA00001148450600952
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.6(s，4H)，2.4(s，4H)，2.6(d，2H)，4.1(m，1H)，4.2(s，4H)，4.8(d，1H)，5.4(d，1H)，6.5(d，1H)，6.6(d，1H)，6.7(s，1H)，7.2-7.6(m，3H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.0(d，1H)；C26H29N3O4的MS m/z 448.1[M+H]。
实施例3A12.化合物71：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-((S)-1-(萘-1-基)乙基)脲的制备
Figure GPA00001148450600961
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4(s，4H)，1.5(d，3H)，2.3(s，4H)，2.4(dd，1H)，2.6(dd，1H)，3.9(br，1H)，4.2(s，4H)，4.7(s，1H)，5.0(d，1H)，5.3(br，1H)，5.5(br，1H)，6.6(m，3H)，7.4-7.6(m，4H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)；C28H33N3O4的MS m/z 476.2[M+H]。
实施例3A13.化合物70：1-(联苯基-4-基)-3-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并 [β][1，4]二噁英-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)脲的制备
Figure GPA00001148450600962
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.6-2.8(m，6H)，4.1(br，1H)，4.2(s，4H)，4.9(br，1H)，5.9(d，1H)，6.8(s，2H)，6.9(s，1H)，7.2-7.6(m，9H)；C28H31N3O4m/z 474.1[M+H]。
实施例3A14.化合物81：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲的制备
Figure GPA00001148450600971
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.4-2.7(m，6H)，4.0(br，1H)，4.2(s，4H)，4.8(br，1H)，5.9(br，1H)，6.8(s，2H)，6.9(s，1H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)；C23H26F3N3O4的MS m/z 465.97[M+H]。
实施例3A15.化合物68：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
Figure GPA00001148450600972
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.5-2.9(m，6H)，4.0(br，1H)，4.2(s，4H)，4.8(br，1H)，5.9(br，1H)，6.8(s，2H)，6.9(s，1H)，7.2-7.6(m，4H)；C23H26F3N3O4的MS m/z 466.0[M+H]。
实施例3A16.化合物82：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲的制备
Figure GPA00001148450600973
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.4-2.7(m，6H)，4.0(br，1H)，4.2(s，4H)，4.8(br，1H)，5.9(br，1H)，6.8(s，2H)，6.9(s，1H)，7.0(d，2H)，7.2(d，2H)；C23H26F3N3O5的MS m/z 481.5[M]，482.5[M+H]。
实施例3A17.化合物133：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)脲的制备
Figure GPA00001148450600981
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.4-2.7(m，6H)，2.7(s，3H)，4.1(br，1H)，4.2(s，4H)，4.8(br，1H)，5.9(d，1H)，6.8(s，2H)，6.9(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(d，2H)，7.7(d，2H)；C26H30N4O4S的MSm/z 494.9[M+H]。
实施例3A18.化合物7：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-十二烷基脲的制备
Figure GPA00001148450600982
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.9(t，3H)，1.3(br，18H)，1.4(m，2H)，1.8(s，4H)，2.5-2.7(m，6H)，3.1(q，2H)，4.0(m，1H)，4.3(s，4H)，4.4(br，1H)，4.76(d，1H)，4.8(d，1H)，6.7-6.8(dd，2H)，6.9(s，1H)；C28H47N3O4的MS m/z 489.7[M+H]，490.9[M+2]。
实施例3A19.化合物287：1-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲的制备
Figure GPA00001148450600991
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.7(s，4H)，2.5-2.7(m，6H)，3.0(t，2H)，3.8(q，2H)，4.0(m，1H)，4.2(s，4H)，4.8(d，2H)，4.9(d，1H)，6.7-6.8(m，3H)，6.9(d，1H)，6.9(dd-1H)，7.1(d，1H)；C22H29N3O4S的MS m/z 432.1[M+H]。
实施例3A20.化合物257：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-吗啉代丙-2-基)-3-(4-(甲氧基苯氧基)丙酰胺的制备
Figure GPA00001148450600992
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.4-2.6(m，7H)，2.7(dd，1H)，3.5-3.7(m，4H)，3.8(s，3H)，4-4.2(m，2H)，4.2(s，4H)，4.2-4.3(m，1H)，4.9(d，1H)，6.5(d，1H)，6.7-6.9(m，7H)；C25H32N2O7的MS m/z 473.1[M+H]。
实施例3A21.化合物261：N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[β][1，4]二噁英-6- 基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙-2-基)-3-(4-(甲氧基苯氧基)丙酰胺的制备
Figure GPA00001148450600993
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.4(br，2H)，1.6(br，4H)，2.2-2.8(m，6H)，3.8(s，3H)，4.0-4.2(m，2H)，4.2(s，4H)，4.2-4.3(m，1H)，4.9(s，1H)，6.4(d，1H)，6.7-6.9(m，7H)；C25H34N2O6的MS m/z 471.1[M+H]。
实施例4：化合物A(N-((1R，2R)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-1- 羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)壬酰胺)有效抑制小鼠模型中的PKD
Figure GPA00001148450601001
设计：
给jck小鼠从26至64日龄随意施用食物中的化合物A(0.225％化合物A与标准的膳食饲料以粉末形式混合)。给对照jck小鼠从26至64日龄饲喂对照粉末膳食。在第63日龄，将动物转移至代谢笼以收集24小时的尿。在第64日龄，通过施用CO2将动物处死。通过心脏穿刺收集血液用于血清分离。分离肾脏并剖开；将每个肾脏的一半在4％低聚甲醛的PBS中固定过夜用于石蜡包埋和H&E染色。
结果：
结果总结于表1中并在以下进行讨论。
Figure GPA00001148450601002
肾脏和体重：
测定了处死时的总体重和肾脏重量。注意到总体重具有统计学显著的减少(p-值＜0.05，2-尾t-检验)。还观察到治疗动物肾脏重量/体重比的显著差异(p-值＜0.05，2-尾t-检验)，提示了药物的效力。
囊肿体积：
通过定量囊肿区域在来自治疗和对照动物的肾脏组织切片中的百分数，乘以肾脏/体重比而测量了囊肿体积。在治疗动物中观察到囊肿体积的显著减少(p-值＜0.05，2-尾t-检验)。
肾脏功能：
测定了源于处死动物的血清样品中的血液尿氮(BUN)水平。在未治疗的对照中BUN水平升高，而治疗动物显示BUN水平的显著减少(p-值＜0.05，2-尾t-检验)。
结论：
在食物中以0.225％施用化合物A会导致囊肿疾病统计学显著的减少，如通过肾脏/体重比和囊肿体积所测量的。这伴随有相对于对照的治疗动物肾功能的改善。在雄性和雌性中都观察到这些改善。因此，这些结果证明葡糖脑酰胺合酶抑制是治疗多囊性肾疾病的有效策略。
虽然参考其实施例的实施方案对本发明进行了特别地显示和描述，但是本领域技术人员应理解，在不背离所附权利要求包括的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节方面做出各种改变。

Claims (64)

1.一种治疗受治疗者中多囊性肾疾病的方法，所述方法包括给所述受治疗者施用有效量的以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FPA00001148450500011
其中：
R1是取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团；
Y是-H、可水解的基团、或取代或未取代的烷基基团；
R2和R3各自独立地是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团、或R2和R3与N(R2R3)的氮原子一起形成取代或未取代的非芳族杂环；
X是共价键；-(CR5R6)m-；-(CR5R6)n-Q-；-O-；-S-；或-NR7-；
Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR8-、-NR8-、-NR8C(O)-、-NR8C(O)NR8-、-OC(O)-、-SO3-、-SO-、-S(O)2-、-SO2NR8-、或-NR8SO2-；
当X是-(CR5R6)m时，R4是取代或未取代的脂肪族基团、或取代或未取代的芳基基团、取代或未取代的杂芳基基团、-CN、-NCS、-NO2或卤素；或
当X不是-(CR5R6)m时，R4是取代或未取代的脂肪族基团、或取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团；和
R5和R6各自独立地是-H、-OH、-SH、卤素、取代或未取代的低级烷氧基基团、取代或未取代的低级烷硫基基团、或取代或未取代的低级脂肪族基团；
每个R7独立地是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团、或R7和R4与NR7R4的氮原子一起形成取代或未取代的非芳族杂环基团；
每个R8独立地是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团；
n是1、2、3、4或5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；和
m是1、2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地和独立地取代：卤素、烷基、卤代烷基、Ar1、-OR30、-O(卤代烷基)、-SR30、-NO2、-CN、-NCS、-N(R31)2、-NR31C(O)R30、-NR31C(O)OR32、-N(R31)C(O)N(R31)2、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-C(O)N(R31)2、-S(O)2R30、-SO2N(R31)2、-S(O)R32、-SO3R32、-NR31SO2N(R31)2、-NR31SO2R32、-Vo-Ar1、-Vo-OR30、-Vo-O(卤代烷基)、-Vo-SR30、-Vo-NO2、-Vo-CN、-Vo-N(R31)2、-Vo-NR31C(O)R30、-Vo-NR31CO2R32、-Vo-N(R31)C(O)N(R31)2、-Vo-C(O)R30、-Vo-C(S)R30、-Vo-CO2R30、-Vo-OC(O)R30、-Vo-C(O)N(R31)2-、-Vo-S(O)2R32、-Vo-SO2N(R31)2、-Vo-S(O)R32、-Vo-SO3R32、-Vo-NR31SO2N(R31)2、-Vo-NR31SO2R32、-O-Vo-Ar1、-O-V1-N(R31)2、-S-Vo-Ar1、-S-V1-N(R31)2、-N(R31)-Vo-Ar1、-N(R31)-V1-N(R31)2、-NR31C(O)-Vo-N(R31)2、-NR31C(O)-Vo-Ar1、-C(O)-Vo-N(R31)2、-C(O)-Vo-Ar1、-C(S)-Vo-N(R31)2、-C(S)-Vo-Ar1、-C(O)O-V1-N(R31)2、-C(O)O-Vo-Ar1、-O-C(O)-V1-N(R31)2、-O-C(O)-Vo-Ar1、-C(O)N(R31)-V1-N(R31)2、-C(O)N(R31)-Vo-Ar1、-S(O)2-Vo-N(R31)2、-S(O)2-Vo-Ar1、-SO2N(R31)-V1-N(R31)2、-SO2N(R31)-Vo-Ar1、-S(O)-Vo-N(R31)2、-S(O)-Vo-Ar1、-S(O)2-O-V1-N(R31)2、-S(O)2-O-Vo-Ar1、-NR31SO2-Vo-N(R31)2、-NR31SO2-Vo-Ar1、-O-[CH2]P-O-、-S-[CH2]P-S-和-[CH2]q-；
每个Vo独立地是C1-C10亚烷基基团；
每个V1独立地是C2-C10亚烷基基团；
Ar1是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；和
每个R30独立地是
i)氢；
ii)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的烷基基团：卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基基和卤代烷基；和
每个R31独立地是R30、-CO2R30、-SO2R30或-C(O)R30；或
-N(R31)2一起是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的非芳族杂环基团：卤素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基和(C1-C6二烷基)氨基；和
每个R32独立地是：
i)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷基羰基和卤代烷氧基和卤代烷基；或
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的烷基基团：卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷基羰基和卤代烷氧基和卤代烷基；和
每个p独立地是1、2、3或4；和
每个q独立地是3、4、5或6。
3.如权利要求2所述的方法，其中：
Y是-H、-C(O)R、-C(O)OR或-C(O)NRR′；和
R和R′各自独立地是-H；被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C6脂肪族基团：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；或芳基基团或杂芳基基团，每个芳基基团或杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基独立地并视需要地取代：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、低级卤代烷氧基、C1-C6脂肪族基团和C1-C6卤代脂肪族基团；或
R和R′与NRR′的氮原子一起形成非芳族杂环，所述非芳族杂环被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素；-OH；-CN；-NCS；-NO2；-NH2；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C6脂肪族基团：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基和杂芳基；和芳基基团或杂芳基基团，每个芳基基团或杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基独立地视需要地取代：卤素、-OH、-CN、-NCS、-NO2、-NH2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6脂肪族基团和C1-C6卤代脂肪族基团。
4.如权利要求3所述的方法，其中：
-N(R2R3)是5-元或6-元的非芳族含氮杂环基团，所述5-元或6-元的非芳族含氮杂环基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、卤代烷基、-OR40、-O(卤代烷基)、-SR40、-NO2、-CN、-N(R41)2、-NR41C(O)R40、-NR41C(O)OR42、-N(R41)C(O)N(R41)2、-C(O)R40、-C(S)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-C(O)N(R41)2、-S(O)2R42、-SO2N(R41)2、-S(O)R42、-SO3R42、Ar2、V2-Ar2、-V2-OR40、-V2-O(卤代烷基)、-V2-SR40、-V2-NO2、-V2-CN、-V2-N(R41)2、-V2-NR41C(O)R40、-V2-NR41CO2R42、-V2-N(R41)C(O)N(R41)2、-V2-C(O)R40、-V2-C(S)R40、-V2-CO2R40、-V2-OC(O)R40、-V2-C(O)N(R41)2-、-V2-S(O)2R42、-V2-SO2N(R41)2、-V2-S(O)R42、-V2-SO3R42、-O-V2-Ar2和-S-V2-Ar2；
每个V2独立地是C1-C4亚烷基基团；
Ar2是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R40独立地是
i)氢；
ii)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R41独立地是R40、-CO2R40、-SO2R40或-C(O)R40；或
-N(R41)2一起为被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的非芳族杂环基团：卤素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；和
每个R42独立地是：
i)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其中R5和R6各自独立地是-H；-OH；卤素；或C1-C6烷氧基或C1-C6烷基基团。
6.如权利要求5所述的方法，其中Y是-H。
7.如权利要求5所述的方法，其中由R4、R7和R8中的每个表示的脂肪族、芳基和杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、卤代烷基、Ar3、Ar3-Ar3、-OR50、-O(卤代烷基)、-SR50、-NO2、-CN、-NCS、-N(R51)2、-NR51C(O)R50、-NR51C(O)OR52、-N(R51)C(O)N(R51)2、-C(O)R50、-C(S)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-C(O)N(R51)2、-S(O)2R52、-SO2N(R51)2、-S(O)R52、-SO3R52、-NR51SO2N(R51)2、-NR51SO2R52、-V4-Ar3、-V-OR50、-V4-O(卤代烷基)、-V4-SR50、-V4-NO2、-V4-CN、-V4-N(R51)2、-V4-NR51C(O)R50、-V4-NR51CO2R52、-V4-N(R51)C(O)N(R51)2、-V4-C(O)R50、-V4-C(S)R50、-V4-CO2R50、-V4-OC(O)R50、-V4-C(O)N(R51)2-、-V4-S(O)2R52、-V4-SO2N(R51)2、-V4-S(O)R52、-V4-SO3R52、-V4-NR51SO2N(R51)2、-V4-NR51SO2R52、-O-V4-Ar3、-O-V5-N(R51)2、-S-V4-Ar3、-S-V5-N(R51)2、-N(R51)-V4-Ar3、-N(R51)-V5-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-Ar3、-C(O)-V4-N(R51)2、-C(O)-V4-Ar3、-C(S)-V4-N(R51)2、-C(S)-V4-Ar3、-C(O)O-V5-N(R51)2、-C(O)O-V4-Ar3、-O-C(O)-V5-N(R51)2、-O-C(O)-V4-Ar3、-C(O)N(R51)-V5-N(R51)2、-C(O)N(R51)-V4-Ar3、-S(O)2-V4-N(R51)2、-S(O)2-V4-Ar3、-SO2N(R51)-V5-N(R51)2、-SO2N(R51)-V4-Ar3、-S(O)-V4-N(R51)2、-S(O)-V4-Ar3、-S(O)2-O-V5-N(R51)2、-S(O)2-O-V4-Ar3、-NR51SO2-V4-N(R51)2、-NR51SO2-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-、-S-[CH2]P′-S-和-[CH2]q′-；
每个V4独立地是C1-C10亚烷基基团；
每个V5独立地是C2-C10亚烷基基团；
每个Ar3独立地是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基和卤代烷基；和
每个R50独立地是
i)氢；
ii)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的烷基基团：卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；和
每个R51独立地是R50、-CO2R50、-SO2R50或-C(O)R50；或
-N(R51)2一起为被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的非芳族杂环基团：卤素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；和
每个R52独立地是：
i)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或两个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；或
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的烷基基团：卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基和卤代烷基；和
由-N(R4R7)表示的非芳族杂环基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基和(C1-C6二烷基)氨基；
每个p′是1、2、3或4；和
每个q′是3、4、5或6。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述化合物由以下结构式表示：
或是其药学上可接受的盐，其中R4是视需要取代的脂肪族基团。
9.如权利要求8所述的方法，其中：
R1是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、-OR30、-SR30、-N(R31)2、Ar1、-Vo-OR30、-Vo-N(R31)2、-Vo-Ar1、-O-Vo-Ar1、-O-V1-N(R31)2、-S-Vo-Ar1、-S-V1-N(R31)2、-N(R31)-Vo-Ar1、-N(R31)-V1-N(R31)2、-O-[CH2]P-O-、-S-[CH2]P-S-和-[CH2]q-；
Ar1是苯基基团，每个苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R30独立地是
i)氢；
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R31独立地是R30；或-N(R31)2是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的非芳族杂环基团：卤素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。
10.如权利要求9所述的方法，其中-N(R2R3)是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团，所述吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、羟基、C1-C5烷氧基、硝基、氰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基或C1-C5卤代烷氧基、氨基、C1-C5烷基氨基和C1-C5二烷基氨基。
11.如权利要求10所述的方法，其中由R4表示的脂肪族基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、Ar3、Ar3-Ar3、-OR50、-O(卤代烷基)、-SR50、-NO2、-CN、-N(R51)2、-NR51C(O)R50、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-C(O)N(R51)2、-V4-Ar3、-V-OR50、-V4-O(卤代烷基)、-V4-SR50、-V4-NO2、-V4-CN、-V4-N(R51)2、-V4-NR51C(O)R50、-V4-C(O)R50、-V4-CO2R50、-V4-OC(O)R50、-V4-C(O)N(R51)2-、-O-V4-Ar3、-O-V5-N(R51)2、-S-V4-Ar3、-S-V5-N(R51)2、-N(R51)-V4-Ar3、-N(R51)-V5-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-Ar3、-C(O)-V4-N(R51)2、-C(O)-V4-Ar3、-C(O)O-V5-N(R51)2、-C(O)O-V4-Ar3、-O-C(O)-V5-N(R51)2、-O-C(O)-V4-Ar3、-C(O)N(R51)-V5-N(R51)2、-C(O)N(R51)-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
12.如权利要求11所述的方法，其中Y是-H。
13.如权利要求12所述的方法，其中-N(R2R3)是未取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
14.如权利要求13所述的方法，其中：
由R1表示的苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：-OR30、烷基和-O-[CH2]P-O-。
15.如权利要求14所述的方法，其中由R4表示的脂肪族基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
16.如权利要求15所述的方法，其中：
Ar3是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R50独立地是
i)氢；
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其中R4是脂肪族基团。
18.如权利要求17所述的方法，其中-N(R2R3)是N-吡咯烷基或N-吗啉基。
19.如权利要求18所述的方法，其中R1是4-羟基苯基或3，4-亚乙基二氧基-1-苯基。
20.如权利要求19所述的方法，其中R4是C6-C18烷基基团。
21.如权利要求20所述的方法，其中R4是C6-C8烷基基团。
22.如权利要求7所述的方法，其中：
X是-(CR5R6)n-Q-；Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR8-、-NR8-、-NR8C(O)-、-NR8C(O)NR8-、-OC(O)-、-SO3-、-SO-、-S(O)2-、-SO2NR8-、或-NR8SO2-；和R4是-H、取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团；或
X是-O-、-S-或-NR7-；和R4是取代或未取代的脂肪族基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团；或
X是-(CR5R6)m-；和R4是取代或未取代的环烷基基团、或取代或未取代的环烯基基团、取代或未取代的芳基基团、或取代或未取代的杂芳基基团、-CN、-NCS、-NO2或卤素；或
X是共价键；和R4是取代或未取代的芳基基团或取代或未取代的杂芳基基团；和
n是1、2、3、4、5或6。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述化合物由选自由以下者所组成的群组的结构式所表示：
Figure FPA00001148450500121
或是其药学上可接受的盐，其中R7是-H或C1-C6烷基。
24.如权利要求23所述的方法，其中：
R1是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、-OR30、-SR30、-N(R31)2、Ar1、-Vo-OR30、-Vo-N(R31)2、-Vo-Ar1、-O-Vo-Ar1、-O-V1-N(R31)2、-S-Vo-Ar1、-S-V1-N(R31)2、-N(R31)-Vo-Ar1、-N(R31)-V1-N(R31)2、-O-[CH2]P-O-、-S-[CH2]p-S-和-[CH2]q-；
Ar1是苯基基团，每个苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R30独立地是
i)氢；
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R31独立地是R30，或-N(R31)2是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的非芳族杂环基团：卤素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。
25.如权利要求24所述的方法，其中-N(R2R3)是吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团，所述吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、羟基、C1-C5烷氧基、硝基、氰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基或C1-C5卤代烷氧基、氨基、C1-C5烷基氨基和C1-C5二烷基氨基。
26.如权利要求25所述的方法，其中由R4、R7和R8中的每个表示的脂肪族基团、芳基基团和杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、Ar3、Ar3-Ar3、-OR50、-O(卤代烷基)、-SR50、-NO2、-CN、-N(R51)2、-NR51C(O)R50、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-C(O)N(R51)2、-V4-Ar3、-V-OR50、-V4-O(卤代烷基)、-V4-SR50、-V4-NO2、-V4-CN、-V4-N(R51)2、-V4-NR51C(O)R50、-V4-C(O)R50、-V4-CO2R50、-V4-OC(O)R50、-V4-C(O)N(R51)2-、-O-V4-Ar3、-O-V5-N(R51)2、-S-V4-Ar3、-S-V5-N(R51)2、-N(R51)-V4-Ar3、-N(R51)-V5-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-Ar3、-C(O)-V4-N(R51)2、-C(O)-V4-Ar3、-C(O)O-V5-N(R51)2、-C(O)O-V4-Ar3、-O-C(O)-V5-N(R51)2、-O-C(O)-V4-Ar3、-C(O)N(R51)-V5-N(R51)2、-C(O)N(R51)-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FPA00001148450500141
或是其药学上可接受的盐，其中R4是视需要取代的芳基基团或视需要取代的杂芳基基团。
28.如权利要求27所述的方法，其中-N(R2R3)是未取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
29.如权利要求28所述的方法，其中：
由R1表示的苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：-OR30、烷基和-O-[CH2]P-O-。
30.如权利要求29所述的方法，其中：
R4是芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
31.如权利要求30所述的方法，其中：
Ar3是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R50独立地是
i)氢；
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
32.如权利要求31所述的方法，其中-N(R2R3)是N-吡咯烷基或N-吗啉基。
33.如权利要求32所述的方法，其中m是1、2或3。
34.如权利要求33所述的方法，其中R4为双芳基基团，所述双芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、氨基、硝基、Ar3、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和卤代烷氧基。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述视需要取代的双芳基基团是视需要取代的联苯基基团。
36.如权利要求33所述的方法，其中-(CH2)m-R4是
Figure FPA00001148450500161
并且其中苯基环A被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、氨基、硝基、Ar3、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和卤代烷氧基。
37.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物由选自由以下者所组成的群组的结构式所表示：
Figure FPA00001148450500162
或是其药学上可接受的盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中-N(R2R3)是未取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
39.如权利要求38所述的方法，其中：
由R1表示的苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：-OR30、烷基和-O-[CH2]P-O-。
40.如权利要求39所述的方法，其中R4是：
i)芳基基团或杂芳基基团，所述芳基基团或杂芳基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-；或
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的脂肪族基团：卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
41.如权利要求40所述的方法，其中：
Ar3是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R50独立地是
i)氢；
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
42.如权利要求41所述的方法，其中-N(R2R3)是N-吡咯烷基或N-吗啉基。
43.如权利要求42所述的方法，其中R4是视需要取代的烷基基团或视需要取代的苯基基团。
44.如权利要求43所述的方法，其中R1是4-羟基苯基或3，4-亚乙基二氧基-1-苯基。
45.如权利要求44所述的方法，其中R4是未取代的烷基基团，或是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：-OH、-OCH3和-OC2H5。
46.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物由选自由以下者所组成的群组的结构式所表示：
Figure FPA00001148450500181
或是其药学上可接受的盐。
47.如权利要求46所述的方法，其中R4是芳基基团、杂芳基基团、低级芳烷基基团或低级杂芳烷基基团，所述芳基基团、杂芳基基团、低级芳烷基基团或低级杂芳烷基基团中的每一个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基、卤代烷基、Ar3、-OR50、-O(卤代烷基)、-SR50、-NO2、-CN、-N(R51)2、-NR51C(O)R50、-C(O)R50、-C(O)OR50、-OC(O)R50、-C(O)N(R51)2、-V4-Ar3、-V-OR50、-V4-O(卤代烷基)、-V4-SR50、-V4-NO2、-V4-CN、-V4-N(R51)2、-V4-NR51C(O)R50、-V4-C(O)R50、-V4-CO2R50、-V4-OC(O)R50、-V4-C(O)N(R51)2-、-O-V4-Ar3、-O-V5-N(R51)2、-S-V4-Ar3、-S-V5-N(R51)2、-N(R51)-V4-Ar3、-N(R51)-V5-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-N(R51)2、-NR51C(O)-V4-Ar3、-C(O)-V4-N(R51)2、-C(O)-V4-Ar3、-C(O)O-V5-N(R51)2、-C(O)O-V4-Ar3、-O-C(O)-V5-N(R51)2、-O-C(O)-V4-Ar3、-C(O)N(R51)-V5-N(R51)2、-C(O)N(R51)-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
48.如权利要求47所述的方法，其中-N(R2R3)是未取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
49.如权利要求48所述的方法，其中：
由R1表示的苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：-OR30、烷基和-O-[CH2]P-O-。
50.如权利要求49所述的方法，其中R4是视需要取代的芳基或视需要取代的杂芳基基团，每个视需要取代的芳基或视需要取代的杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
51.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物由选自由以下者所组成的群组的结构式所表示：
Figure FPA00001148450500191
或是其药学上可接受的盐，其中：
k是1、2、3、4、5或6；和
R10是
i)-H，或
ii)芳基基团或杂芳基基团，每个芳基基团或杂芳基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基独立地视需要地取代：卤素、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤代烷氧基和卤代烷基，或
iii)C1-C6烷基基团，每个C1-C6烷基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要并独立地取代：卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、C1-10烷氧基、-O-[CH2]P-O-或-[CH2]q-。
52.如权利要求51所述的方法，其中-N(R2R3)是未取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
53.如权利要求52所述的方法，其中：
由R1表示的苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：-OR30、烷基和-O-[CH2]P-O-。
54.如权利要求53所述的方法，其中R10是C1-C6烷基基团；视需要取代的苯基基团；或视需要取代的单环或双环杂芳基基团。
55.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物由以下结构式所表示：
或是其药学上可接受的盐。
56.如权利要求55所述的方法，其中-N(R2R3)是未取代的吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。
57.如权利要求56所述的方法，其中：
由R1表示的苯基基团被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：-OR30、烷基和-O-[CH2]P-O-。
58.如权利要求57所述的方法，其中由R4表示的芳基和杂芳基基团中的每个独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OR50、-Ar3、-V4-Ar3、-V-OR50、-O(卤代烷基)、-V4-O(卤代烷基)、-O-V4-Ar3、-O-[CH2]p′-O-和-[CH2]q′-。
59.如权利要求58所述的方法，其中：
Ar3是被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；和
每个R50独立地是
i)氢；
ii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的苯基基团：卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基；或
iii)被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代的C1-C10烷基基团：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6卤代烷基。
60.如权利要求59所述的方法，其中-N(R2R3)是N-吡咯烷基或N-吗啉基。
61.如权利要求60所述的方法，其中R1是4-羟基苯基或3，4-亚乙基二氧基-1-苯基。
62.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由以下者所组成的群组：
Figure FPA00001148450500221
Figure FPA00001148450500231
或是其药学上可接受的盐，其中每个环A独立地被一个或多个选自由以下基团所组成的群组的取代基视需要地取代：卤素、烷基和烷氧基。
63.如权利要求1所述的方法，其中所述多囊性肾疾病是常染色体显性多囊性肾疾病。
64.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物由以下的结构式表示：
Figure FPA00001148450500241
或是其药学上可接受的盐。
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