DE60210819T2 - Pyrazolopyridazinderivate - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft kondensierte Pyridazin-Derivate, Verfahren zur Herstellung solcher kondensierten Pyridazine und die Verwendung solcher kondensierten Pyridazine in der Behandlung von bestimmten Krankheiten oder Zuständen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kondensierte Pyridazin-Derivate, die nützlich als Cyclin-abhängige Kinaseinhibitoren sind, und die Verwendung der kondensierten Pyridazine in der Behandlung von Störungen, die durch unangemessene Cyclin-abhängige Kinaseaktivität vermittelt werden.
• Eine wirksame Chemotherapie sowie Strahlentherapie zur Krebsbehandlung, die eine akzeptable Toxizität gegenüber normalen Zellen hat, ist ein andauerndes Ziel auf dem Gebiet der Onkologie. Zahlreiche cytotoxische Mittel werden in der Behandlung von Krebs verwendet, einschließlich von cytotoxischen Mitteln, die sich schnell teilende Zellen nachteilig beeinflussen, einschließlich normaler Zellen, die im Prozeß der Zellteilung sind. Typischerweise können solche Mittel eine Wirkung auf den Zellzyklus bei G₁ – die Periode zwischen der Mitose und DNA-Synthese; S – die Periode der DNA-Synthese; G₂ – das prämitotische Intervall; und/oder M – die Periode der Mitose haben und werden als phasenspezifische Mittel bezeichnet. Solche Mittel sind nicht wirksam in G₀, der stillen oder ruhenden Zellphase. Deshalb sind solche antineoplastischen Mittel wirksam gegen Zellen im Prozeß der Zellteilung und sind am wirksamsten gegen Krebstypen, die eine hohe Wachstumsfraktion haben, das heißt Tumoren, die einen hohen Prozentwert von sich teilenden Zellen haben. In problematischer Weise haben solche Mittel jedoch auch eine nachteilige Wirkung auf sich schnell vermehrende normale Gewebe wie Haarfollikel und Darmepithel (siehe Goodman und Gilman's, The Pharmacologic Basis Of Therapeutics, 9. Auflage, Seiten 1230–1232), was zu Chemotherapie-induzierter Alopezie (CIA) oder Mukositis führen kann. CIA sowie Mukositis sind häufig emotionell und/oder physisch belastende Nebenwirkungen von Krebs-Chemo- und -Strahlentherapien.
• Proteinkinasen katalysieren die Phosphorylierung verschiedener Reste in Proteinen, einschließlich von Proteinen, die an der Regulierung von Zellwachstum und -differenzierung beteiligt sind. Proteinkinasen spielen eine kritische Rolle in der Kontrolle des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung und sind Schlüsselmediatoren für zelluläre Signale, die zur Produktion von Wachstumsfaktoren und Cytokinen führen. Siehe zum Beispiel Schlessinger und Ullrich, Neuron 1992, 9, 383. Es wurde auch gezeigt, daß die durch Proteinkinasen vermittelten Signale das Wachstum, den Tod und die Differenzierung in der Zelle durch Regulierung der Prozesse des Zellzyklus kontrollieren.
• Das Fortschreiten durch den eukaryontischen Zellzyklus wird durch eine Familie von Proteinkinasen, die als Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) bezeichnet werden, und ihre Wechselwirkung mit einer Familie von Proteinen, die als Cycline bezeichnet werden, kontrolliert (Myerson et al., EMBO Journal 1992, 11, 2909–17). Die koordinierte Aktivierung und Inaktivierung unterschiedlicher Cyclin/CDK-Komplexe ist notwendig für das normale Fortschreiten durch den Zellzyklus (Pines, Trends in Biochemical Sciences 1993, 18, 195–7; Sherr, Cell 1993, 73, 1059–1065). Sowohl die kritischen G1-S- als auch G2-M-Übergänge werden durch die Aktivierung unterschiedlicher Cyclin/CDK-Aktivitäten kontrolliert. In G1 wird angenommen, daß sowohl Cyclin D/CDK4 als auch Cyclin E/CDK2 das Einsetzen der S-Phase vermitteln. Das Fortschreiten durch die S-Phase erfordert die Aktivität von Cyclin A/CDK2, wohingegen die Aktivierung von Cyclin A/cdc2 (CDK1) und Cyclin B/cdc2 für das Einsetzen der Metaphase erforderlich sind. Es ist deshalb nicht überraschend, daß der Verlust an Kontrolle der CDK-Regulation ein häufiges Ereignis in hyperproliferativen Krankheiten und Krebs ist (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144–8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773–80; Hunter und Pines, Cell 1994, 79, 573–82).
• Entsprechend kann die Inhibierung von CDKs das Fortschreiten im Zellzyklus in normalen Zellen verhindern und die Toxizität von cytotoxischen Mitteln beschränken, die in der S-Phase, G2 oder Mitose wirken. Eine solche Unterbrechung des Zellzyklus von sich normal vermehrenden Zellen sollte deshalb sich vermehrende Zellen wie Haarfollikel und epitheliale Schleimhaut vor den Wirkungen von cytotoxischen Mitteln schützen und dadurch eine wirksame Behandlung für Nebenwirkungen liefern, die mit Krebs-Chemo- und -Strahlentherapien verbunden sind.
• WO 01/14375 offenbart Imidazo[1,2-a]pyridin- und Pyrazolo[2,3-a]pyridin-Derivate, die eine den Zellzkylus inhibierende Aktivität besitzen, insbesondere die Inhibierung der Zellzykluskinasen CDK2, CDK4 und CDK6, und als solche nützlich in der Behandlung von Krankheitszuständen sind, die mit aberrierenden Zellzyklen und aberrierender Zellproliferation wie Krebs, fibroproliferativen und differenzierenden Störungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Karposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunkrankheiten, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit retinaler Gefäßproliferation verbunden sind.
• Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben neue kondensierte Pyridazin-Derivate gefunden, die Inhibitoren von CDK sind, spezifisch von CDK2- und CDK4-Aktivität. Solche Pyridazin-Derivate sind nützlich in der Behandlung von CIA und Mukositis sowie Krebs.
• Kurze Zusammenfassung der Erfindung
• In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I):

  

  oder ein Salz, Solvat oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, worin:
  D N oder CH ist;
  R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, -CF₃, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist;
  y 0, 1 oder 2 ist;
  a 1 oder 2 ist;
  R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR⁸, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -OS(O)₂R⁹, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist;
  R³ -(Q)_p-(Q¹) ist, worin Q O, N(R⁸) oder S(O)_y ist, p 0 oder 1 ist, y 0, 1 oder 2 ist und Q¹ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Aryl, mit -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵ oder -OC(H)(OH)R⁶NR⁴R⁵ substituiertes Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder -R⁶NR⁴R⁵ ist;
  R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden;
  R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist;
  R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist;
  R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -S(O)₂R⁹ ist;
  R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist;
  R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist;
  R' C_1-3-Alkylen ist; und
  R'' -OR⁷, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷ oder -OC(O)R⁷ ist.
• In einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (II):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, worin:
  D N oder CH ist;
  R₁ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -CF₃, Halogen, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist;
  y 0, 1 oder 2 ist;
  a 1 oder 2 ist;
  R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR⁸, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -OS(O)₂R⁹, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -N(R⁷)C(O)R⁷ ist;
  Q¹ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Aryl, mit -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵ oder -OC(H)(OH)R⁶NR⁴R⁵ substituiertes Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder -R⁶NR⁴R⁵ ist;
  R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden;
  R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist;
  R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁷)C(O)R⁷ ist;
  R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -S(O)₂R⁹ ist;
  R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist;
  R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist;
  R' C_1-3-Alkylen ist; und
  R'' -OR⁷, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷ oder -OC(O)R⁷ ist.
• In einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (III):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, worin:
  R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -CF₃, Halogen, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist;
  y 0, 1 oder 2 ist;
  a 1 oder 2 ist;
  R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, -CF₃, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR⁸, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -OS(O)₂R⁹, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -N(R⁷)C(O)R⁷ ist;
  Q¹ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Aryl, mit C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵ oder -OC(H)(OH)R⁶NR⁴R⁵ substituiertes Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder -R⁶NR⁴R⁵ ist;
  R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden;
  R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist;
  R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, S(O)₂NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁷)C(O)R⁷ ist;
  R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -S(O)₂R⁹ ist;
  R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist;
  R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist;
  R' C_1-3-Alkylen ist; und
  R'' -OR⁷, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷ oder -OC(O)R⁷ ist.
• In einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, worin:
  R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist;
  y 0, 1 oder 2 ist;
  a 1 oder 2 ist;
  R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR⁸, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -OS(O)₂R⁹, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -N(R⁷)C(O)R⁷ ist;
  b 1, 2 oder 3 ist;
  R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ und -SO₂OH oder
  b 2 ist und die zwei R^x-Gruppen zusammen mit der Phenyl-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine kondensierte Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus:

  

  worin R_y und R_z unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen,

  

  worin R ausgewählt ist aus -CF₃, Halogen und Wasserstoff;
  R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden;
  R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist;
  R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵; -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁷)C(O)R⁷ ist;
  R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkenyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -S(O)₂R⁹ ist;
  R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist;
  R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist;
  R¹¹ C_1-6-Alkyl ist;
  R' C_1-3-Alkylen ist; und
  R'' -OR⁷, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷ oder -OC(O)R⁷ ist.
• In einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IVa):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, worin:
  b 1, 2 oder 3 ist;
  y 0, 1 oder 2 ist;
  R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ und -SO₂OH oder
  b 2 ist und zwei R^x-Gruppen zusammen mit der Phenyl-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine kondensierte Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus:

  

  worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen,

  

  worin R ausgewählt ist aus -CF₃, Halogen und Wasserstoff;
  R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden;
  R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist;
  R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist;
  R¹⁰ NH₂, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist; und
  R¹¹ C_1-6-Alkyl ist.
• In einem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IVa):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, worin:
  b 1, 2 oder 3 ist;
  y 0, 1 oder 2 ist;
  R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ und -SO₂OH;
  R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden;
  R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist;
  R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist;
  R¹⁰ NH₂, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist; und
  R¹¹ C_1-6-Alkyl ist.
• In einem siebten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienten einschließt.
• In einem achten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Störung in einem Säugetier bereitgestellt, wobei die Störung durch unagemessene CDK-Aktivität vermittelt wird, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Säugetier einschließt.
• In einem neunten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung in der Therapie bereitgestellt.
• In einem zehnten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Störung bereitgestellt, die durch unangemessene CDK-Aktivität vermittelt wird.
• In einem elften Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutisch Zusammensetzung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienten einschließt, zur Prävention oder Reduzierung der Schwere von epithelialer Cytotoxizität in einem Patienten, der eine cytotoxische Therapie erhält.
• In einem zwölften Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Prävention oder Reduzierung der Schwere von epithelialer Cytotoxizität in einem Patienten bereitgestellt, der eine zytotoxische Therapie erhält, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an den Patienten.
• In einem dreizehnten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem Säugetier bereitgestellt, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Säugetier einschließt.
• In einem vierzehnten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem Säugetier bereitgestellt, das das Verabreichen therapeutisch wirksamer Mengen (i) einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon und (ii) wenigstens einer zusätzlichen Antikrebstherapie an das Säugetier einschließt.
• Ausführliche Beschreibung der Erfindung
• Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "wirksame Menge" diejenige Menge eine Wirkstoffs oder pharmazeutischen Mittels, die die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen hervorruft, die zum Beispiel von einem Forscher oder Krankenhausarzt gesucht wird. Außerdem bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" jede Menge, die im Vergleich zu einem entsprechenden Patienten, der nicht eine solche Menge erhalten hat, zu einer verbesserten Behandlung, Heilung, Prävention oder Linderung einer Krankheit, Störung oder Nebenwirkung oder zu einer Abnahme der Rate des Fortschreitens einer Krankheit oder Störung führt. Der Begriff schließt in seinem Umfang auch Mengen ein, die wirksam zur Steigerung einer normalen physiologischen Funktion sind.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Nieder" eine Gruppe mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkyl" einen linearen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Niederalkyl, Niederhalogenalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Aminosulfonyl, Nitro oder Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl besteht, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnen die Begriffe "C_1-3-Alkyl" und "C_1-6-Alkyl" eine Alkyl-Gruppe wie oben definiert, die wenigstens 1 und höchstens 3 bzw. 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "C_1-3-Alkyl"- und "C_1-6-Alkyl"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl und n-Butyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkylen" einen linearen oder verzweigtkettigen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen und Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl einschließt, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Alkylen" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Methylen, Ethylen, n-Propylen, n-Butylen und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnen die Begriffe "C_1-3-Alkylen" und "C_1-4-Alkylen" eine Alkylen-Gruppe wie oben definiert, die wenigstens 1 und höchstens 3 bzw. 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "C_1-3-Alkylen"- und "C_1-4-Alkylen"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen und n-Butylen ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkenyl" einen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, gegeben substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen und Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl einschließt, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und Isobutenyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnen die Begriffe "C_2-4-Alkenyl" und "C_2-6-Alkenyl" eine Alkenyl-Gruppe wie oben definiert, die wenigstens 2 und höchstens 4 bzw. 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "C_2-4-Alkenyl"- und "C_2-6-Alkenyl"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und Isobutenyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkenylen" einen linearen oder verzweigtkettigen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen und Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl einschließt, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Alkenylen" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Ethen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, Buten-1,2-diyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_2-3-Alkenylen" eine Alkenylen-Gruppe wie oben definiert, die wenigstens 2 und höchstens 3 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "C_2-3-Alkenylen"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Ethen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkinyl" einen Kohlenwasserstoff-Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Aryl, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen und Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl einschließt, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Alkinyl" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Acetylenyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl und 1-Hexinyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnen die Begriff "C_2-4-Alkenyl" und "C_2-6-Alkinyl" eine Alkinyl-Gruppe wie oben definiert, die wenigstens 2 und höchsten 4 bzw. 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "C_2-4-Alkinyl"- und "C_2-6-Alkinyl"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Acetylenyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl und 1-Hexinyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkinylen" einen linearen oder verzweigtkettigen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen und Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl einschließt, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Alkinylen" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3-diyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_2-6-Alkinylen" eine Alkinylen-Gruppe wie oben definiert, die wenigstens 2 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "C_2-6-Alkinylen"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3-diyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Halogen" oder "Halo" Fluor (-F), Chlor (-Cl), Brom (-Br) oder Iod (-I).
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_1-6-Halogenalkyl" einen linearen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der wenigstens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert mit wenigstens einem Halogen, wobei Halogen wie hier definiert ist. Beispiele für lineare oder verzweigtkettige "C_1-6-Halogenalkyl"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl und n-Butyl ein, die unabhängig mit einem oder mehreren Halogenen, z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod, substituiert sind.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_1-6-Hydroxyalkyl" einen linearen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der wenigstens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält, substituiert mit wenigstens einem Hydroxy, wobei Hydroxy wie hier definiert ist. Beispiele für lineare oder verzweigtkettige "C_1-6-Hydroxyalkyl"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl und n-Butyl ein, die unabhängig mit einer oder mehreren Hydroxy-Gruppen substituiert sind.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls einen C_1-4-Alkylen-Linker einschließt, durch den er gebunden sein kann. Exemplarische "Cycloalkyl"-Gruppen schließen ohne Beschränkung Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_3-7-Cycloalkyl" eine Cycloalkyl-Gruppe wie oben definiert mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die auch gegebenenfalls einen C_1-4-Alkylen-Linker einschließt, durch den sie gebunden sein kann. Exemplarische "C_3-7-Cycloalkyl"-Gruppen schließen ohne Beschränkung Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_3-7-Cycloalkylen" einen nicht-aromatischen alicyclischen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen und Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl einschließt, wobei mehrfache Substitutionsgrad erlaubt sind. Beispiele für "Cycloalkylen" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung Cyclopropyl-1,1-diyl, Cyclopropyl-1,2-diyl, Cyclobutyl-1,2-diyl, Cyclopentyl-1,3-diyl, Cyclohexyl-1,4-diyl, Cycloheptyl-1,4-diyl und Cyclooctyl-1,5-diyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_3-7-Cycloalkenyl" einen nicht-aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, der gegebenenfalls einen C_1-4-Alkylen-Linker einschließt, durch den er gebunden sein kann. Exemplarische "C_3-7-Cycloalkenyl"-Gruppen schließen ohne Beschränkung Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_3-7-Cycloalkenylen" einen nicht-aromatischen alicyclischen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen und Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl einschließt, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Cycloalkenylen" wie hier verwendet schließen ohne Beschränkung 4,5-Cyclopenten-1,3-diyl, 3,4-Cyclohexen-1,1-diyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "heterocyclisch" oder der Begriff "Heterocyclyl" einen 3- bis 12-gliedrigen heterocyclischen nicht-aromatischen Ring, der ungesättigt ist oder einen oder mehrere Grade von Ungesättigtheit aufweist, enthaltend eine oder mehrere heteroatomare Substitutionen, die aus S, SO, SO₂, O und N ausgewählt sind, wobei der Ring gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Halogen und Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl besteht, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Ein solcher Ring kann gegebenenfalls an einen oder mehrere andere "heterocyclische" Ringe, Cycloalkylringe oder Arylringe kondensiert sein. Beispiele für "heterocyclisch" schließen ohne Beschränkung Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxanyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperizinyl, 4-Methyl-1-piperizinyl, 2-Pyrrolidinon, Morpholinyl, 4-Morpholinylpropyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothiophenyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Aryl" einen gegebenenfalls substituierten Benzolring oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzolringsystem, das an einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Benzolringe unter Bildung von zum Beispiel Anthracen-, Phenanthracen- Naphthalinringsystemen kondensiert ist. Exemplarische optionale Substituenten schließen Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhalogenalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfanyl, Heterocyclylsulfonyl, Sulfo, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl oder Acyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl und Aryl ein, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Aryl"-Gruppen schließen ohne Beschränkung Phenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Biphenyl sowie substituierte Derivate davon ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Arylen" ein Benzolring-Diradikal oder ein Benzolringsystem-Diradikal, das an einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Benzolringe kondensiert ist, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Aminosulfonyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaryloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederhalogenalkyl wie Perfluoralkyl, Heteroaryl und Aryl einschließt, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Arylen" schließen ohne Beschränkung Benzol-1,4-diyl, Naphthalin-1,8-diyl, Anthracen-1,4-diyl und dgl. ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Aralkyl" eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe wie hier definiert, gebunden durch einen Niederalkylen-Linker, worin Niederalkylen wie hier definiert ist. Beispiele für "Aralkyl" schließen ohne Beschränkung Benzyl, Phenylpropyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Isoxazolylmethyl, 5-Methyl-3-isoxazolylmethyl und 2-Imidazolylethyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Heteroaryl" einen monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring oder ein kondensiertes bicyclisches aromatisches Ringsystem, das zwei solche monocyclischen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ringe umfaßt. Diese Heteroarylringe enthalten ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffheteroatome, worin N-Oxide und Schwefeloxide und -dioxide zulässige Heteroatomsubstitutionen sind, und können gegebenenfalls mit bis zu drei Vertretern substituiert sein, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Aminosulfonyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaryloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl, Heteroaryl und Aryl besteht, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele für "Heteroaryl"-Gruppen wie hier verwendet schließen Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Indazolyl und substituierte Versionen davon ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Heteroarylen" ein 5- bis 7-gliedriges aromatisches Ringdiradikal oder ein polycyclisches heterocyclisches aromatisches Ringdiradikal, das ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome enthält, wobei N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide zulässige heteroaromatische Substitutionen sind, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Amino, Carboxy, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Carbamoyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Carboxamid, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertem Aminosulfonyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaryloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederhalogenalkyl wie Niederperfluoralkyl, Heteroaryl und Aryl besteht, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Für polycyclische aromatische Ringsystem-Diradikale können ein oder mehrere der Ringe ein oder mehrer Heteroatome enthalten. Beispiele für "Heteroarylen" wie hier verwendet sind Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl, 1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl, 1,3-Thiazol-2,4-diyl, 1,3-Thiazol-2,5-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,4-diyl, Chinolin-2,3-diyl und dgl.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Hydroxy" die Gruppe -OH.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkoxy" die Gruppe R_aO-, worin R_a Alkyl wie oben definiert ist, und die Begriffe "C_1-3-Alkoxy" und "C_1-6-Alkoxy" bezeichnen die Gruppe R_aO-, worin R_a C_1-3-Alkyl bzw. C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Halogenalkoxy" die Gruppe R_aO-, worin R_a Halogenalkyl wie oben definiert ist, und die Begriffe "C_1-3-Halogenalkoxy" und "C_1-6-Halogenalkoxy" bezeichnen die Gruppe R_aO-, worin R_a C_1-3-Halogenalkyl bzw. C_1-6-Halogenalkyl wie oben definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Aralkoxy" die Gruppe R_bR_aO-, worin R_a Alkylen ist und R_b Arylen ist, die beide wie oben definiert sind.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkylsulfanyl" die Gruppe R_aS-, worin R_a Alkyl wie oben definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Arylsulfanyl" die Gruppe R_aS-, worin R_a Aryl wie oben definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkylsulfenyl" die Gruppe R_sS(O)-, worin R_a Alkyl wie oben definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkylsulfonyl" die Gruppe R_aS(O)₂-, worin R_a Alkyl wie oben definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Heterocyclylsulfonyl" die Gruppe R_sS(O)₂-, worin R_a Heterocyclyl wie oben definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Oxo" die Gruppe =O.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Mercapto" die Gruppe -SH.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Carboxy" die Gruppe -COOH.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Cyano" die Gruppe -CN.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Cyanoalkyl" die Gruppe -R_aCN, worin R_a C_1-3-Alkylen wie oben definiert ist. Exemplarische "Cycloalkyl"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ohne Beschränkung Cyanomethyl, Cyanoethyl und Cyanopropyl ein.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Nitro" die Gruppe -NO₂.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Azido" die Gruppe -N₃.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Aminosulfonyl" die Gruppe -SO₂NH₂.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Carbamoyl" die Gruppe -OC(O)NHR_a, worin R_a Wasserstoff oder Alkyl wie hier definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Carboxamid" die Gruppe -C(O)NH₂.
• Wie hier verwendet soll der Begriff "Sulfanyl" die Gruppe -S- bezeichnen.
• Wie hier verwendet soll der Begriff "Sulfenyl" die Gruppe -S(O)- bezeichnen.
• Wie hier verwendet soll der Begriff "Sulfonyl" die Gruppe -S(O)₂- oder -SO₂- bezeichnen.
• Wie hier verwendet soll der Begriff "Sulfo" die Gruppe -S(O)₂OH bezeichnen.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Acyl" die Gruppe R_aC(O)-, worin R_a Alkyl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl wie hier definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Aroyl" die Gruppe R_aC(O)-, worin R_a Aryl wie hier definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Heteroaroyl" die Gruppe R_aC(O)-, worin R_a Heteroaryl wie hier definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkoxycarbonyl" die Gruppe R_aOC(O)-, worin R_a Alkyl wie hier definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Acyloxy" die Gruppe R_aC(O)O-, worin R_a Alkyl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl wie hier definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Aroyloxy" die Gruppe R_aC(O)O-, worin R_a Aryl wie hier definiert ist.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Heteroaroyloxy" die Gruppe R_aC(O)O-, worin R_a Heteroaryl wie hier definiert ist.
• Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das anschließend beschriebene Ereignis (die anschließend beschriebenen Ereignisse) auftreten kann oder nicht, und schließt sowohl Ereignisse ein, die auftreten, als auch Ereignisse, die nicht auftreten.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" jedes pharmazeutisch akzeptable Derivat einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel einen Ester oder ein Amid, das bei Verabreichung an ein Säugetier eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einen aktiven Metaboliten davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Solche Derivate sind für die Fachleute ohne unangemessenes Experimentieren und unter Verweis auf die Lehre von Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles and Practice, das hier durch Verweis in dem Ausmaß eingeführt wird, daß es physiologisch funktionelle Derivate lehrt, ersichtlich.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Solvat" einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I), (II), (III), (IV) oder (IVa) oder ein Salz oder physiologisch funktionelles Derivat davon) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Solche Lösungsmittel für den Zweck der Erfindung dürfen nicht die biologische Aktivität des gelösten Stoffes beeinträchtigen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Wasser, Methanol, Ethanol und Essigsäure ein. Bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel. Beispiele für geeignete pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel schließen Wasser, Ethanol und Essigsäure ein. Am meisten bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel Wasser.
• Die Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV) oder (IVa) haben die Fähigkeit, in mehr als einer Form zu kristallisieren, eine Eigenschaft, die als Polymorphie bekannt ist, und es versteht sich, daß solche polymorphen Formen ("Polymorphe") im Umfang der Formeln (I), (II), (III), (IV) und (IVa) sind. Polymorphie kann allgemein als Reaktion auf Veränderungen von Temperatur oder Druck oder beiden auftreten und kann auch aus Variationen des Kristallisationsprozesses herrühren. Polymorphe können durch verschiedene physikalische fachbekannte Eigenschaften wie Röntgenbeugungsmuster, Löslichkeit und Schmelzpunkt unterschieden werden.
• Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "substituiert" eine Substitution mit dem angegebenen Substituent oder den Substituenten, wobei mehrfache Substitutionsgrade zulässig sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
• Bestimmte hier beschriebene Verbindungen können ein oder mehrere chirale Atome enthalten oder können in anderer Weise als zwei Enantiomere existieren. Entsprechend können die Verbindungen dieser Erfindung Mischungen von Enantiomeren sowie gereinigte Enantiomere oder enantiomer angereicherte Mischungen einschließen. Auch eingeschlossen im Umfang der Erfindung sind die individuellen Isomere der durch die obigen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (IVa) dargestellten Verbindungen sowie beliebige vollständig oder teilweise äquilibrierte Mischungen daraus. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die individuellen Isomere der durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind.
• Es versteht sich, daß die nachfolgenden Ausführungsformen Verbindungen im Umfang der Formel (I), Formel (II), Formel (III), Formel (IV) und Formel (IVa) wie oben definiert bezeichnen, wenn nicht spezifisch durch die Definition jeder Formel beschränkt oder spezifisch in anderer Weise beschränkt. Es versteht sich auch, daß die hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, einschließlich von Verwendungen und Zusammensetzungen, obwohl sie typischerweise in bezug auf Formel (I) beschrieben werden, auch auf Verbindungen der Formel (II), Formel (III), Formel (IV) und Formel (IVa) anwendbar sind.
• Es versteht sich auch, daß die angegebenen "Aryl"-, "Heteroaryl"- oder "Heterocyclyl"-Gruppen gegebenenfalls wie oben in den Definitionen für "Aryl", "Heteroaryl" bzw. "Heterocyclyl" angegeben substituiert sein können. Außerdem können solche "Aryl"-, "Heteroaryl"- und "Heterocyclyl"-Gruppen wie spezifisch angegeben mit zusätzlichen Gruppen substituiert sein, die von den in den Definitionen aufgeführten verschieden sind.
• In einer Ausführungsform ist D N. In einer anderen Ausführungsform ist D CH.
• In einer Ausführungsform ist R¹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Wasserstoff. In einer anderen Ausführungsform ist R¹ C_1-6-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder n-Butyl.
• In einer Ausführungsform ist R² Wasserstoff, C_1-6-Alkenyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, -OR⁸, S(O)_yR¹⁰ und -NR⁴R⁵. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R² Wasserstoff, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl oder -OR⁸. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R² Wasserstoff. In einer anderen Ausführungsform ist R² -OR⁸, worin R⁸ Wasserstoff, Methyl und Isopropyl ist.
• In einer alternativen Ausführungsform ist R² Heterocyclyl, bevorzugt Morpholinyl oder Pyrrolidinyl; Aryl, bevorzugt Phenyl; oder Heteroaryl, bevorzugt Pyridinyl oder Thienyl.
• In einer Ausführungsform ist Q N(R⁸), p ist 1 und Q¹ ist C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl oder Aryl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q N(R⁸), p ist 1 und Q¹ ist C_3-7-Cycloalkyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Q N(R⁸), p ist 1 und Q¹ ist Cyclopropyl.
• In einer anderen Ausführungsform ist Q N(R⁸), p ist 1 und Q¹ ist Aryl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q N(R⁸), p ist 1 und Q¹ ist Phenyl oder mit wenigstens einem aus C_1-6-Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Heteroaryl oder Heterocyclyl substituiertes Phenyl.
• In einer Ausführungsform ist Q S(O)_y, p ist 1, y ist 0 und Q¹ ist C_1-6-Alkyl, bevorzugt Methyl. In einer anderen Ausführungsform ist Q 0, p ist 1 und Q¹ ist C_1-6-Alkyl, bevorzugt Isopropyl.
• In einer Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (II):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
• In einer Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (III):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon.
• In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (IV):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, worin b 1, 2 oder 3 ist und R^x Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ oder -SO₂OH ist; bevorzugt b 1 oder 2 ist und R^x Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, Heterocyclyl oder -NR⁴R⁵ ist; besonders bevorzugt b 1 ist und R^x -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₂, -CN oder -NO₂ ist; alternativ b 2 ist und die zwei R^x-Gruppen zusammen mit der Phenyl-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine kondensierte Gruppe bilden, ausgewählt aus:

  

  worin R_y und R_z unabhängig aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind,

  

  worin R aus -CF₃, Halogen oder Wasserstoff ausgewählt ist.
• In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (IVa):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, worin b 1, 2 oder 3 ist und R^x Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ oder -SO₂OH ist; bevorzugt b 1 oder 2 ist und R^x Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, Heterocyclyl oder -NR⁴R⁵ ist; besonders bevorzugt b 1 ist und R^x -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -CN oder -NO₂ ist; alternativ b 2 ist und die zwei R^x-Gruppen zusammen mit der Phenyl-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine kondensierte Gruppe bilden, ausgewählt aus:

  

  worin R_y und R_z unabhängig aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind,

  

  worin R aus -CF₃, Halogen oder Wasserstoff ausgewählt ist.
• In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (IVa):

  

  oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon, worin b 1, 2 oder 3 ist; y 0, 1 oder 2 ist; und R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ oder -SO₂OH; bevorzugt b 1 oder 2 ist und R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, -CN, -C(O)OH, -C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹; besonders bevorzugt b 1 oder 2 ist und R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -CN, C_1-6-Halogenalkyl oder -NO₂; am meisten bevorzugt b 1 ist und R^x ausgewählt ist aus -F, -CH₃, -CN, -CF₃ oder -NO₂.
• Spezifische Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein:
  N-Cyclopropyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-N-methyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-pyrimidinamin;
  N-Phenyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(4-Chlorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(4-Fluorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  3-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril;
  4-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzoesäure;
  4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-pyrimidinamin;
  N-(3-Nitrophenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(2-Chlorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(4-Methoxyphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-pyrimidinamin;
  N-[3-(1,3-Oxazol-5-yl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1H-benzimidazol-6-amin;
  N-(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amin;
  N-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amin;
  N-(4-Chlorbenzyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N¹,N¹-Dimethyl-N³-(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiaminmethansulfonat;
  N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  1-{3-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]propyl}-2-pyrrolidinon;
  N-[3-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-[3-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-[3-Chlor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-{4-[(Diethylamino)methyl]phenyl}-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-[2-(Diethylamino)ethyl]-4-[(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzamid;
  N-Cyclopropyl-4-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-4-(2-ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin;
  4-(2-Butylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin;
  N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin;
  4-(2-Ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin;
  4-(2-Butylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-4-(6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin;
  4-(6-Methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin;
  3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol;
  N-Cyclopropyl-4-(6-isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin;
  N-[4-(6-Isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinyl]-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amin;
  3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat;
  4-[6-(2-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-4-[6-(2-thienyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-4-[6-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-4-(6-vinylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-amin;
  N-Cyclopropyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-4-[6-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
  N-Cyclopropyl-4-[6-(phenylsulfanyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
  4-[6-(4-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-(4-methoxyphenyl)-2-pyrimidinamin;
  4-[6-(4-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin;
  N¹,N¹-Dimethyl-N⁴-{4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-1,4-benzoldiamin;
  1-(Dimethylamino)-3-[4-({4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinyl}amino)phenoxy]-2-propanol;
  N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-[3-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  4-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril;
  N-(4-Nitrophenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(3-Methoxyphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin;
  N-(4-Aminosulfonylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin und
  N-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; oder
  Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
• Zusätzliche Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die gemäß den nachfolgenden Schemata und Beispielen hergestellt werden können, sind in Tabelle 1 dargestellt:
• Tabelle 1

  
• 
• 
• Typischerweise sind die erfindungsgemäßen Salze pharmazeutisch akzeptable Salze. Salze, die im Begriff "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfaßt sind, bezeichnen nicht-toxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung. Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze umfassen, die aus einem Stickstoffatom an einem Substituenten in der Verbindung der Formel (I) abgeleitet sind. Repräsentative Salze schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kalium, Salicylat, Natrium, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid, Trimethylammonium und Valerianat. Andere Salze, die nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung sein, und diese bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
• Obwohl es möglich ist, zur Verwendung in der Therapie therapeutisch wirksame Mengen einer Verbindung der Formel (I) sowie von Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten davon als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es möglich, den Wirkstoff als pharmazeutische Zusammensetzung anzubieten. Entsprechend stellt die Erfindung ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die therapeutisch wirksame Mengen von Verbindungen der Formel (I) und von Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten davon und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten einschließen. Die Verbindungen der Formel (I) und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon sind wie oben beschrieben. Der Träger (die Träger), das Verdünnungsmittel (die Verdünnungsmittel) oder der Exzipient (die Exzipienten) muß (müssen) in dem Sinne akzeptabel sein, daß er/es (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind). Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, das das Vermischen einer Verbindung der Formel (I) oder von Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten davon mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten einschließt.
• Pharmazeutische Formulierungen können in Einheitsdosisformen angeboten werden, die eine vorher festgelegte Menge Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten. Eine solche Einheit kann zum Beispiel 0,5 mg bis 1 g, bevorzugt 1 mg bis 700 mg, einer Verbindung der Formel (I) enthalten, abhängig vom behandelten Zustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten. Bevorzugte Einheitsarzneiformulierung sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder Unterdosis wie hier oben angegeben oder einen geeigneten Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Außerdem können solche pharmazeutischen Formulierungen durch jedes der auf dem pharmazeutischen Gebiet allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
• Pharmazeutische Formulierungen können zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg angepaßt werden, zum Beispiel auf dem oralen (einschließlich bukkalen oder sublingualen), rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen, sublingualen oder transdermalen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen oder intradermalen) Weg. Solche Formulierungen können durch jedes auf dem Gebiet der Pharmazie bekanntes Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Inverbindungbringen des Wirkstoffs mit dem Träger (den Trägern) oder (dem) Exzipienten.
• Zur oralen Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie zum Beispiel als Kapseln oder Tabletten; als Pulver oder Granalien; als Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeiten; als eßbare Schäume oder Cremes; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsionen.
• Zum Beispiel kann die aktive Wirkstoffkomponente zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dgl. kombiniert werden. Pulver werden durch Zerkleinern der Verbindung auf eine geeignete feine Größe und Vermischen mit einem ähnlich zerkleinerten pharmazeutischen Träger wie einem eßbaren Kohlehydrat, wie zum Beispiel Stärke oder Mannit, hergestellt. Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Dispergiermittel und Färbemittel können auch vorhanden sein.
• Kapseln werden durch Herstellen einer Pulvermischung wie oben beschrieben und Füllen von geformten Gelatinehüllen hergestellt. Gleitmittel und Schmiermittel wie kolloidale Kieselerde, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol können zur Pulvermischung vor dem Füllvorgang hinzugegeben werden. Ein Tablettensprengmittel oder Solubilisierungsmittel wie Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat kann auch zur Verbesserung der Verfügbarkeit des Medikaments hinzugegeben werden, wenn die Kapsel eingenommen wird.
• Außerdem können nach Wunsch oder Notwendigkeit geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Tablettensprengmittel oder Färbemittel ebenfalls in die Mischung aufgenommen werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder beta-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummen wie Gummi arabicum, Tragacanthharz oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dgl. ein. In diesen Arzneiformen verwendete Schmiermittel schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dgl. ein. Tablettensprengmittel schließen ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dgl. ein. Tabletten werden zum Beispiel durch Herstellen einer Pulvermischung, Granulieren oder Schlagen, Zugeben eines Schmiermittels und Tablettensprengmittels und Verpressen zu Tabletten formuliert. Eine Pulvermischung wird durch Vermischen der geeignet zerkleinerten Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Grundlage wie. oben beschrieben und gegebenenfalls mit einem Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, eine Lösungsverzögerer wie Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger wie einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel wie Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat hergestellt. Die Pulvermischung kann durch Benetzen mit einem Bindemittel wie Sirup, Stärkepase, Gummi arabicum-Schleim oder Lösungen von Cellulose- oder Polymermaterialien und Treiben durch ein Sieb granuliert werden. Als Alternative zum Granulieren kann die Pulvermischung durch die Tablettenpresse geführt werden und das Ergebnis sind unperfekt geformt Brocken, die zu Granalien zerschlagen werden. Die Granalien können zur Verhinderung des Klebens an den Tablettenformstempeln mittels Zugabe von Stearinsäure, eines Stearatsalzes, Talkum oder Mineralöl geschmiert werden. Die geschmierte Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Träger kombiniert und direkt zu Tabletten ohne Gang durch die Granulierungs- oder Schlagschritte verpreßt werden. Ein klarer oder opaker Schutzüberzug, der aus einem Versiegelungsüberzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker oder Polymermaterial und einem Politurüberzug aus Wachs besteht, kann vorgesehen werden. Farbstoffe können zu diesen Überzügen hinzugegeben werden, um unterschiedliche Einheitsarzneiformen zu unterscheiden.
• Orale Flüssigkeiten wie Lösungen, Sirupe und Elixiere können in Einheitsarzneiform hergestellt werden, so daß eine gegebene Menge eine vorher festgelegte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Auflösen der Verbindung in einer geeignet aromatisierten wäßrigen Lösung hergestellt werden, während Elixiere durch die Verwendung eines nicht-toxischen alkoholischen Trägers hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht-toxischen Träger formuliert werden. Solubilisatoren und Emulgatoren wie ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmacksadditive wie Pfefferminzöl oder natürliche Süßungsmittel oder Saccharin oder andere künstliche Süßungsmittel und dgl. können auch hinzugegeben werden.
• Nach Eignung können Einheitsarzneiformulierungen zur oralen Verabreichung mikroverkapselt werden. Die Formulierung kann auch zur Verlängerung oder Aufrechterhaltung der Freisetzung hergestellt werden, zum Beispiel durch Überziehen oder Einbetten von teilchenförmigem Material in Polymeren, Wachs oder dgl.
• Die Verbindungen der Formel (I) und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon können auch in Form von Liposomenübertragungssystemen verabreicht werden, wie zum Beispiel in kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposomen können aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen geformt werden.
• Die Verbindungen der Formel (I) und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon können auch durch Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekuppelt sind, abgegeben werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als ausrichtungsfähige Wirkstoffträger gekuppelt werden. Solche Polymer können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Resten, einschließen. Außerdem können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekuppelt werden, die nützlich im Erreichen der kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs sind, zum Beispiel Polymilchsäure, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Poly- dihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
• Zur transdermalen Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als diskrete Pflaster angeboten werden, die in innigem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers für einen ausgedehnten Zeitraum verbleiben sollen. Zum Beispiel kann der aktive Bestandteil aus dem Pflaster durch Iontophorese abgegeben werden, wie allgemein beschrieben in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
• Zur topischen Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Puder, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden.
• Zur Behandlung des Auges oder anderer externer Gewebe, zum Beispiel Mund und Haut, werden die Formulierungen bevorzugt als topische Salbe oder Creme aufgetragen. Bei Formulierung in einer Salbe kann der aktive Bestandteil mit entweder einer paraffinischen oder wassermischbaren Salbengrundlage eingesetzt werden. Alternativ kann der aktive Bestandteil in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage oder einer Wasser-in-Öl-Grundlage formuliert werden.
• Zur topischen Verabreichung an das Auge angepaßte pharmazeutische Formulierungen schließen Augentropfen ein, in denen der aktive Bestandteil in einem geeigneten Träger, speziell einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
• Zur topischen Verabreichung in den Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen schließen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülungen ein.
• Zur rektalen Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Suppositorien oder Klistiere angeboten werden.
• Zur nasalen Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße zum Beispiel im Bereich von 20 bis 500 μm ein, das in der Weise verabreicht wird, in der Schnupftabak eingenommen wird, das heißt durch schnelle Inhalation durch die Nasenpassage aus einem Behälter des Pulvers, der dicht unter die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, in denen der Träger eine Flüssigkeit ist, zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen schließen wäßrige oder Öllösungen des aktiven Bestandteils ein.
• Zur Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen schließen feine Partikelstäube oder Nebel ein, die mittels verschiedener Typen von Druckdosieraerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
• Zur vaginalen Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen angeboten werden.
• Zur parenteralen Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern, zum Beispiel versiegelten Ampullen und Fläschchen, angeboten werden und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten hergestellt werden.
• Es versteht sich, daß die Formulierungen zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen andere Mittel einschließen können, die auf dem Gebiet in bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, zum Beispiel können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
• Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung wird von einer Anzahl von Faktoren abhängen, die zum Beispiel das Alter und Gewicht des Tieres, den genauen Zustand, der der Behandlung bedarf, und seine Schwere, die Natur der Formulierung und den Verabreichungsweg einschließen, und wird letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen. Jedoch wird eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von neoplastischem Wachstum, zum Beispiel Dickdarm- oder Mammakarzinom, allgemein im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugetier) pro Tag und besonders gewöhnlich im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag sein. So wäre für ein erwachsenes Säugetier von 70 kg die tatsächliche Menge pro Tag gewöhnlich von 70 bis 700 mg, und diese Menge kann in einer einzelnen Dosis pro Tag oder besonders gewöhnlich in einer Anzahl (wie zwei, drei, vier, fünf oder sechs) von Unterdosen pro Tag gegeben werden, so daß die gesamte tägliche Dosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) als solche bestimmt werden. Es wird erwogen, daß ähnliche Dosierungen angemessen für die Behandlung der anderen oben bezeichneten Zustände sein würden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze und Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung der oben genannten Zustände eingesetzt werden. Insbesondere wird in der Antikrebstherapie die Kombination mit anderen chemotherapeutischen, hormonellen oder Antikörpermitteln sowie die Kombination mit der chirurgischen Therapie und Strahlentherapie erwogen. Erfindungsgemäße Kombinationstherapien umfassen somit die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon und die Verwendung wenigstens eines anderen Krebsbehandlungsverfahrens. Bevorzugt umfassen die erfindungsgemäßen Kombinationtherapien die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon und wenigstens eines anderen pharmazeutisch aktiven Mittels, bevorzugt eines antineoplastischen Mittels. Die Verbindung(en) der Formel (I) und das (die) andere(n) pharmazeutisch aktive(n) Mittel können zusammen oder separat verabreicht werden, und bei separater Verabreichung kann dies gleichzeitig oder sequenziell in jeder Reihenfolge erfolgen. Die Mengen der Verbindung(en) der Formel (I) und des (der) anderen pharmazeutisch aktiven Mittels (Mittel) und die relativen Zeitpunkte der Verabreichung werden ausgewählt werden, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erreichen.
• Die Verbindungen der Formel (I) oder Salze, Solvate oder physiologisch funktionelle Derivate davon und wenigstens eine zusätzliche Krebsbehandlungstherapie können in Kombination gleichzeitig oder sequenziell in jeder therapeutisch geeigneten Kombination für solche anderen Antikrebstherapien eingesetzt werden. In einer Ausführungsform ist die andere Antikrebstherapie wenigstens eine zusätzliche chemotherapeutische Therapie, die die Verabreichung wenigstens eines antineoplastischen Mittels einschließt. Die Verabreichung in Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder von Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon mit anderen neoplastischen Mitteln kann in Kombination gemäß der Erfindung durch Verabreichung gleichzeitig in (1) einer pharmazeutischen Einheitszusammensetzung, die beide Verbindungen einschließt, oder (2) separaten pharmazeutischen Zusammensetzungen sein, die jeweils eine der Verbindungen einschließen. Alternativ kann die Kombination separat in einer sequenziellen Weise verabreicht werden, worin ein antineoplastisches Mittel zuerst und das andere als zweites verabreicht wird oder umgekehrt. Eine solche sequenzielle Verabreichung kann zeitnah oder zeitentfernt sein.
• Antineoplastische Mittel können antineoplastische Wirkungen in einer Zellzyklus-spezifischen Weise induzieren, d.h. sie sind phasenspezifisch und wirken auf eine spezifische Phase des Zellzyklus, oder sie binden DNA und wirken in einer nicht-Zellzyklus-spezifischen Weise, das heißt sie sind nicht-Zellzyklus-spezifisch und wirken durch andere Mechanismen.
• In Kombination mit den Verbindungen und Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten davon der Formel (I) nützliche antineoplastische Mittel schließen die folgenden ein:
• (1) Zellzyklus-spezifische antineoplastische Mittel, die ohne Beschränkung einschließen: Diterpenoide wie Paclitaxel und sein Analogon Docetaxel; Vinca-Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin; Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid; Fluorpyrimidine wie 5-Fluorouracil und Fluordesoxyuridin; Antimetaboliten wie Allopurinol, Fludurabin, Methotrexat, Cladrabin, Cytarabin, Mercaptopurin und Thioguanin; und Camptothecine wie 9-Aminocamptothecin, Topotecan, Irinotecan, CPT-11 und die verschiedenen optischen Formen von 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20-camptothecin;
• (2) cytotoxische Chemotherapeutika, die ohne Beschränkung einschließen: alkylierende Mittel wie Melphalan, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Mechlorethamin, Hexamethylmelamin, Busulfan, Carmustin, Lomustin und Dacarbazin; Antitumor-Antibiotika wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dacttinomycin und Mithramycin; und Platin-Koordinationskomplexe wie Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin; und
• (3) andere Chemotherapeutika, die ohne Beschränkung einschließen: Antiöstrogene wie Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen; Progesterone wie Megestrolacetat; Aromatase-Inhibitoren wie Anastrozol, Letrazol, Vorazol und Exemestan; Antiandrogene wie Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid und Cyproteronacetat; LHRH-Agonisten und -Antagonisten wie Goserelinacetat und Luprolid; Testosteron-5α-dihydroreduktase-Inhibitoren wie Finasterid; Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat; Antiprogestogene; Inhibitoren der Rezeptorfunktion des Urokinaseplasminogenaktivators; Cyclooxygenase Typ 2 (COX-2)-Inhibitoren wie Celecoxib; angiogene Inhibitoren wie VEGFR-Inhibitoren und TIE-2-Inhibitoren; Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion wie Inhibitoren der Funktion von Hepatozyten-Wachstumsfaktor; erb-B2, erb-B4, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFr), aus Blutplättchen stammender Wachstumsfaktorrezeptor (PDGFr), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) und TIE-2; und andere Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Cyclin-abhängige Inhibitoren wie CDK2- und CDK4-Inhibitoren, die von den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen verschieden sind.
• In einer anderen Ausführungsform können therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formel (I) oder von Salzen, Solvaten oder physiologisch abgeleiteten Derivaten davon und Mittel, die die Wachstumsfaktorrezeptorfunktion inhibieren, in Kombination an ein Säugetier zur Behandlung einer Störung verabreicht werden, die durch unangemessene CDK-Aktivität vermittelt wird, zum Beispiel in der Behandlung von Krebs. Solche Wachstumsfaktorrezeptoren schließen zum Beispiel EGFr, PDGFr, erb-B2, VEGFr oder TIE-2 ein. Wachstumsfaktorrezeptoren und Mittel, die die Wachstumsfaktorrezeptorfunktion inhibieren, werden zum Beispiel beschrieben in John C. Kath, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (6): 803–818 und in Shawyer et al., DDT, Bd. 2, Nr. 2, Februar 1997.
• In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Prävention oder Reduzierung der Schwere von epithelialer Cytotoxizität in einem Patienten bereitgestellt, der eine cytotoxische Therapie erfährt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an den Patienten.
• In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem Säugetier bereitgestellt, das das Verabreichen von therapeutisch wirksamen Mengen (i) einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon und (ii) wenigstens einer zusätzlichen Antikrebstherapie an das Säugetier einschließt. In einer Ausführungsform ist die Antikrebstherapie cytotoxisch.
• Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (I) und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon Antikrebsaktivität als Ergebnis der Inhibierung der Proteinkinase CDK2 und/oder CDK4 und ihrer Wirkung auf ausgewählte Zellinien haben, deren Wachstum von CDK2- und/oder CDK4-Kinaseaktivität abhängig ist.
• Die vorliegende Erfindung stellt somit auch Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie und insbesondere in der Behandlung von Störungen bereit, die durch unangemessene CDK-Aktivität vermittelt werden.
• Die hier bezeichnete unangemessene CDK-Aktivität ist jede CDK-Aktivität, die von der in einem besonderen Säugetierpatienten erwarteten normalen CDK-Aktivität abweicht. Unangemessene CDK-Aktivität kann die Form von zum Beispiel einer abnormalen Zunahme der Aktivität oder einer Aberration im Zeitpunkt und/oder der Kontrolle von CDK-Aktivität annehmen. Eine solche unangemessene Aktivität kann dann zum Beispiel aus Überexpression oder Mutation der Proteinkinase oder Ligand resultieren, was zu einer unangemessenen oder unkontrollierten Aktivierung des Rezeptors führt. Außerdem versteht es sich, daß ungewollte CDK-Aktivität auf einer abnormalen Quelle wie einer Malignität beruhen kann. Das heißt der Grad der CDK-Aktivität muß nicht abnormal sein, um als unangemessen betrachtet zu werden, vielmehr stammt die Aktivität aus einer abnormalen Quelle.
• Die vorliegende Erfindung ist auf Verfahren zur Regulierung, Modulierung oder Inhibierung von CDK2 und/oder CDK4 zur Prävention und/oder Behandlung von Störungen gerichtet, die mit unregulierter CDK-Aktivität in Verbindung stehen. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in der Behandlung von bestimmten Formen von Krebs verwendet werden. Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um Additive oder synergistische Wirkungen mit bestimmten existierenden Krebschemotherapien und Bestrahlung bereitzustellen, und/oder können verwendet werden, um Schutz vor den epithelialen cytotoxischen Wirkungen bestimmter existierender Krebschemotherapien und Bestrahlung bereitzustellen.
• Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers bereit, das an einer Störung leidet, die durch unangemessene CDK-Aktivität vermittelt wird, einschließlich empfänglicher Malignitäten, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon an den Patienten einschließt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Störung Krebs. In einer Ausführungsform ist das CDK CDK2. In einer anderen Ausführungsform ist das CDK CDK4. In einer anderen Ausführungsform ist das CDK CDK2 und CDK4.
• Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers bereit, das an Krebs leidet, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon an den Patienten einschließt.
• Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung bereit, die durch unangemessene CDK-Aktivität gekennzeichnet ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Störung Krebs. In einer Ausführungsform ist das CDK CDK2. In einer anderen Ausführungsform ist das CDK CDK4. In einer anderen Ausführungsform ist das CDK CDK2 und CDK4.
• Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs und bösartigen Tumoren bereit.
• Das Säugetier, das der Behandlung mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bedarf, ist typischerweise ein Mensch.
• Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die Standardchemie einschließen. Jede zuvor definierte Variable wird weiterhin die zuvor definierte Bedeutung haben, wenn nicht anders angegeben. Illustrative allgemeine Syntheseverfahren sind nachfolgend dargestellt, und dann werden spezifische Verbindungen der Erfindung in den Ausführungsbeispielen hergestellt.
• Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, wie es zum Teil durch die folgenden Syntheseschemata dargestellt wird. In allen nachfolgend beschriebenen Schemata versteht es sich, daß Schutzgruppen für empfindliche oder reaktive Gruppen nach Bedarf in Übereinstimmung mit allgemeinen Prinzipien der Chemie eingesetzt werden. Schutzgruppen werden gemäß Standardverfahren der organischen Synthese manipuliert (T. W. Green und P. G. M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Diese Gruppen werden in einer zweckmäßigen Stufe der Verbindungssynthese unter Verwendung von Verfahren entfernt, die den Fachleuten leicht ersichtlich sind. Die Auswahl von Verfahren sowie die Reaktionsbedingungen und die Reihenfolge ihrer Ausführung sollen übereinstimmend mit der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sein. Die Fachleute werden erkennen, falls ein Stereozentrum in Verbindungen der Formel (I) existiert. Entsprechend schließt die vorliegende Erfindung sowohl mögliche Stereoisomere ein und schließt nicht nur racemische Verbindungen, sondern auch die individuellen Entantiomere ein. Wenn eine Verbindung als einzelnes Enantiomer erwünscht ist, kann sie durch stereospezifische Synthese oder durch Aufspaltung des Endprodukts oder jeder zweckmäßigen Zwischenstufe erhalten werden. Aufspaltung des Endprodukts, einer Zwischenstufe oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes geeignete fachbekannte Verfahren bewirkt werden. Siehe zum Beispiel Sterochemistry of Organic Compounds von E. L. Eliel, S. H. Wilen und L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
• Als allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beinhaltet die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) mit einer Verbindung der allgemeinen (B). Formel (A) und Formel (B) sind in Schema 1 dargestellt.
• Schema 1:

  
• Q ist Alkyloxy, Alkylthio oder Dialkylamino, und die ganze Zahl a und die Gruppen R¹, R² und R³ sind wie oben definiert.
• Das allgemeine Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (B) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, und Erwärmen der Reaktionsmischung auf ca. 50–200°C durchgeführt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, 2-Butoxyethanol und dgl., und die Base kann zum Beispiel ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin sein.
• Wie in Schema 2 gezeigt, können Verbindungen der allgemeinen Formel (A) zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (C) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal hergestellt werden, um Verbindungen der Formel (A) zu ergeben, worin Q Me₂N ist, oder mit einem Trialkylorthoformiat oder einem Dialkoxymethylacetat, um Verbindungen der Formel (A) zu ergeben, worin Q eine Alkoxy-Gruppe ist. Zweckmäßig ist das Dimethylformamiddialkylacetal Dimethylformamiddimethylacetal oder Dimethylformamiddi-tert-butylacetal, und die Reaktion wird durch Vermischen der Verbindung der allgemeinen Formel (C) mit dem Dimethylformamiddialkylacetal und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktion durchgeführt. Bevorzugte Trialkyl orthoformiate schließen Trimethylorthoformiat und Triethylorthoformiat ein. In einer ähnlichen Weise kann Diethoxymethylacetat eingesetzt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (A) herzustellen, worin Q EtO- ist. Die ganze Zahl a und die Gruppen R¹ und R² sind wie oben definiert.
• Schema 2

  
• Verbindungen der allgemeinen Formel (C) können gemäß Schema 3 aus Verbindungen der allgemeinen Formel (D) und der allgemeinen Formel (E) durch ein Cycloadditionsverfahren hergestellt werden. Typischerweise wird das Cycloadditionsverfahren durch Kombinieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (D) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (E) in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandeln der Mischung mit einer Base durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion erwärmt werden. Bevorzugt ist das Lösungsmittel Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Diethylether und dgl. und die Base ist ein Amin wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diazabicycloundecen (DBU). In einem anderen bevorzugten Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel (D) und (E) in einer Mischung von Lösungsmitteln kombiniert und mit einer Base behandelt. Bevorzugt sind die Lösungsmittelgemische DMSO und Wasser oder Methanol und Wasser und die Base ist Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Gruppen R¹ und R² und die ganze Zahl a sind wie oben definiert.
• Schema 3

  
• Verbindungen der allgemeinen Formel (D) sind in der Literatur bekannt und können wie in Schema 4 gezeigt durch Oxidation von Alkoholen der allgemeinen Formel (F) unter Bedingungen hergestellt werden, die typischer weise für die Oxidation von Propargylalkoholen eingesetzt werden. Gruppe R¹ ist wie oben definiert.
• Schema 4

  
• Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (D) gemäß Schema 5 durch Reaktion eines Ethins der allgemeinen Formel (G) mit einer geeigneten Base zur Bildung des Ethinylanions und Behandlung des Anions mit Dimethylacetamid hergestellt werden. Bevorzugt ist die Bas ein Alkyllithium wie n-Butyllithium oder ein Lithiumdialkylamid wie Lithiumdiisopropylamid (LDA). R¹ ist wie oben definiert.
• Schema 5

  
• Wie in Schema 6 gezeigt, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (E) N-Aminopyridazine und werden zweckmäßig durch Behandlung eines Pyridazins der allgemeinen Formel (H) mit einem Aminierungsreagens hergestellt. Zweckmäßig ist das Aminierungsreagens O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH) oder Hydroxylamin-O-sulfonsäure (HOSA). Bevorzugt ist das Aminierungsmittel Hydroxylamin-o-sulfonsäure in Wasser unter Zugabe eines Puffers zur Kontrolle des pH des Reaktionsmediums. Die ganze Zahl a und R² sind wie oben definiert.
• Schema 6

  
• Wie in Schema 7 gezeigt, können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu veränderten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der allgemeinen Formel (J), worin eine R²-Gruppe ein Methoxy-Substituent (OMe) ist und sich in Stellung 6 befindet, wobei das nachfolgend beschriebene Numerierungssystem verwendet wird, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (K) umgewandelt werden, worin R² eine Hydroxyl-Gruppe in Stellung 6 ist. Die Umwandlung kann durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (J) mit einer Säure oder einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls Erwärmen der Mischung durchgeführt werden. Bevorzugt ist die Base ein Amin wie Morpholin. Bevorzugt ist die Säure wäßriger Iodwasserstoff. Die ganze Zahl a und die Gruppen R¹, R² und R³ sind wie oben definiert.
• 
• Schema 7

  
• Die Alkoholfunktion in Verbindungen der allgemeinen Formel (K) kann weiter gemäß Schema 8 durch Behandlung mit zum Beispiel Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder N-Phenyltrifluormethylsulfonimid umgewandelt werden, um ein Triflat zu liefern. Die Triflate sind in der Literatur als Abgangsgruppen bekannt und können leicht durch Behandlung mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel verdrängt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (L) zu ergeben. Die ganze Zahl a und die Gruppen R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ sind wie oben definiert.
• Schema 8

  
• Verbindungen der allgemeinen Formel (C) werden in ähnlicher Weise zu veränderten Verbindungen der allgemeinen Formel (C) umgewandelt.
• In Schema 9 können Verbindungen der allgemeinen Formel (M), worin eine R²-Gruppe ein Methoxy-Substituent ist und sich in Stellung 6 befindet, zur entsprechenden Hydroxy-Verbindung der allgemeinen Formel (N) durch Behandlung mit einem Amin wie Morpholin oder einer Säure wie wäßrigem Iodwasserstoff umgewandelt werden. Die Hydroxy-Derivate der allgemeinen Formel (N) können zu Triflaten der allgemeinen Formel (O) durch Behandlung mit einem Trifluormethansulfonylierungsmittel wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder N-Phenyltrifluormethansulfonimid umgewandelt werden. Triflate der allgemeinen Formel (O) können zu Amino-, Thio- oder Ether-Derivaten durch Behandlung mit Aminen, Thiolen bzw. Alkoholen umgewandelt werden, gegebenenfalls in Gegenwart eines Metallkatalysators. Alternativ können Triflate wie diejenigen der allgemeinen Formel (O) mit einem Übergangsmetallkatalysator und einem Kupplungspartner umgesetzt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (P) zu ergeben. Bevorzugt ist der Übergangsmetallkatalysator ein Palladium- oder Nickelkomplex. Besonders bevorzugt ist der Katalysator ein Palladiumkomplex wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Kupplungspartner können Derivate von Zinn, Bor, Zink, Aluminium, Kupfer, Magnesium, Zirkonium und dgl. sein. Bevorzugte Kupplungspartner schließen Trialkylzinn-Derivate oder borhaltige Derivate ein. Solche Reaktionen sind in der Literatur gut dokumentiert und werden allgemein als Stille-Kupplungen bzw. Suzuki-Kupplungen bezeichnet. Unter diesen Bedingungen können Triflate wie diejenigen der allgemeinen Formel (O) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (P) umgewandelt werden, worin die Gruppe Aryl, Heteroaryl, Ethenyl, Ethinyl und dgl. darstellen kann. Ein Fachmann wird einsehen, daß die Aryl-, Heteroaryl-, Ethenyl- oder Ethinyl-Gruppen geeignet substituiert sein können. Die ganze Zahl a und die Gruppen R¹ und R² sind wie oben definiert.
• Schema 9

  
• Wie in Schema 10 gezeigt, ein weiteres Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu alternativen Verbindungen der Formel (I), Verbindungen der allgemeinen Formel (Q), worin R³ eine Alkylthio-Gruppe ist, die mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt und gegebenenfalls erwärmt werden können, um Verbindungen der allgemeinen Formel (R) zu ergeben. Bevorzugte Lösungsmittel zum Bewirken der Reaktion schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol ein. Besonders bevorzugt wird die Reaktion auf ca. 150°C in einem geschlossenen Gefäß erwärmt.
• Ein noch mehr bevorzugtes Verfahren beinhaltet die Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel (R) zum entsprechenden Sulfoxid (S) oder Sulfon (T), gefolgt von der Reaktion mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen. Bevorzugte Verfahren zum Bewirken der Oxidation beinhalten die Verwendung von Reagentien, die typischerweise für die Oxidation von Schwefel-Verbindungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril und dgl. Bevorzugte Lösungsmittel zum Bewirken der Reaktion mit einem Amin schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol ein. Noch mehr bevorzugt wird die Reaktion auf ca. 150°C in einem versiegelten Gefäß erwärmt. Die ganze Zahl a und die Gruppen R¹, R², R⁵ und R⁷ sind wie oben definiert.
• Schema 10

  
• Wie in Schema 11 gezeigt, können Verbindungen der allgemeinen Formel (Q) zweckmäßig durch Behandeln einer Mischung aus Verbindungen der allgemeinen Formel (U) und Verbindungen der allgemeinen Formel (E) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktionsmischung hergestellt werden. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein halogeniertes Lösungsmittel wie Dichlormethan und die Base ist ein Amin wie Triethylamin, Diazabicycloundecen (DBU) und dgl. oder ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die ganze Zahl a und die Gruppen R¹ und R² sind wie oben definiert.
• Schema 11

  
• Wie in Schema 12 gezeigt, können Verbindungen der allgemeinen Formel (U) zweckmäßig durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin B ein Halogen wie Iodid, Bromid oder Chlorid oder ein Triflat ist, mit einem Ethin der allgemeinen Formel (G) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktionsmischung hergestellt werden. Bevorzugt ist B Iodid und der Palladiumkatalysator ist Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium(II) und dgl. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dgl. ein. Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind in der Literatur bekannt.
• Schema 12

  
• Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden jetzt allein als Beispiele veranschaulicht werden. Die für die exemplarisch angegebenen Verbindungen angegebenen physikalischen Daten sind übereinstimmend mit der diesen Verbindungen zugewiesenen Struktur.
• Beispiele
• Wie hier verwendet sind die in diesen Verfahren, Schemata und Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen übereinstimmend mit denjenigen, die in der zeitgenössischen wissenschaftlichen Literatur verwendet werden, zum Beispiel im Journal of the American Chemical Society oder im Journal of Biological Chemistry. Standardmäßige Einbuchstaben- oder Dreibuchstabenabkürzungen werden allgemein zur Bezeichnung von Aminosäureresten verwendet, von denen angenommen wird, daß sie in der L-Konfiguration sind, wenn nicht anders angegeben. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsstoffe von gewerblichen Anbietern erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Spezifisch können die folgenden Abkürzungen in den Beispielen und durchgehend in der Beschreibung verwendet werden:

  	mg (Milligramm);
  g (Gramm);	ml (Milliliter);
  l (Liter);	psi (Pfund pro Quadratzoll);
  μl (Mikroliter);	mM (millimolar);
  M (molar);	Hz (Hertz);
  i.v. (intravenös);	mol (Mol);
  MHz (Megahertz);	RT (Raumtemperatur);
  mmol (Millimol);	h (Stunden);
  min (Minuten);	DC (Dünnschichtchromatographie);
  Smp. (Schmelzpunkt);	RP (Umkehrphase);
  Tr (Retentionszeit);	i-PrOH (Isopropanol);

  MeOH (Methanol);	TFA (Trifluoressigsäure);
  TEA (Triethylamin);	THF (Tetrahydrofuran);
  TFAA (Trifluoressigsäureanhydrid);	EtOAc (Ethylacetat);
  DMSO (Dimethylsulfoxid);	DCM (Dichlormethan);
  DME (1,2-Dimethoxyethan);	DMF (N,N-Dimethylformamid);
  DCE (Dichlorethan);	CDI (1,1-Carbonyldiimidazol);
  DMPU (N,N'-Dimethylpropylen-	HOAc (Essigsäure);
  Harnstoff);	HOBT (1-Hydroxybenzotriazol);
  IBCF (Isobutylchlorformiat);	EDC (Ethylcarbodiimidhydrochlorid);
  HOSu (N-Hydroxysuccinimid);	FMOC (9-Fluorenylmethoxycarbonyl);
  mCPBA (meta-Chlorperbenzoesäure);	CBZ (Benzyloxycarbonyl);
  BOC (tert-Butyloxycarbonyl);	atm (Atmosphäre);
  DCC (Dicyclohexylcarbodiimid);	TMS (Trimethylsilyl);
  Ac (Acetyl);	TBS (b-Butyldimethylsilyl);
  TMSE (2-(Trimethylsilyl)ethyl);	Me (Methyl);
  TIPS (Triisopropylsilyl);	tBu (tert-Butyl);
  DMAP (4-Dimethylaminopyridin);	DEAD (Diethylazodicarboxylat);
  HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie);
  BOP (Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid);
  TBAF (Tetra-n-butylammoniufluorid);
  Et (Ethyl);
  HOSA (Hydroxylaminsulfonsäure);
  DIEA (Diisopropylethylamin).

• Alle Verweise auf Ether beziehen sich auf Diethylether; Kochsalzlösung bezeichnet eine gesättigte wäßrige Lösung von NaCl. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in °C (Grad Celsius) ausgedrückt. Alle Reaktionen wurden unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt, wenn nicht anders angegeben.
• ¹H-NMR-Spektren wurden an einem Instrument Vaian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 oder General Electric QE-300 aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm, δ-Einheiten) relativ zu Me₄Si ausgedrückt. Kopplungskonstanten sind in Einheiten von Hertz (Hz). Aufspaltungsmuster beschreiben offensichtliche Multiplizitäten und werden als s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), br (breit) bezeichnet.
• Niedrigauflösende Massenspektren (MS) wurden über LCMS an einem Spektrometer Micromass ZQ, ZMD oder QuattroMicro aufgezeichnet; hochauflösende MS wurden unter Verwendung eines Spektrometers JOEL SX-102A erhalten. Alle Massenspektren wurden unter Verfahren der Elektrospray-Ionisierung (ESI), chemischen Ionisierung (CI), Elektronenstoß (EI), chemischen Ionisierung bei Atmosphärendruck (APCI) oder Fast-Atom-Bombardment (FAB) erhalten. Infrarot-(IR)-Spektren wurden an einem FT-IR-Spektrometer Nicolet 510 unter Verwendung einer 1 mm NaCl-Zelle erhalten. Alle Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie an 0,25 mm E. Merck Kieselgelplatten (60F-254) überwacht, visualisiert mit UV-Licht, 5% ethanolischer Phosphomolybdänsäure oder p-Anisaldehyd-Lösung. Flash-Säulenchromatographie wurden an Kieselgel (230–400 mesh, Merck) durchgeführt. Optische Rotationen wurden unter Verwendung eines Polarimeters Perkin Elmer Modell 241 erhalten. Schmelzpunkte wurden unter Verwendung einer Vorrichtung Mel-Temp II bestimmt und sind unkorrigiert.
• Die folgenden Beispiele beschreiben die Synthesen von Zwischenstufeen, die besonders nützlich in der Synthese von Verbindungen der Formel (I), (II) und (III) sind: Beispiel 1: N-Cyclopropyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

  
• a) Zu einer Lösung aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-propen-1-on (43 mg, 0,20 mmol) in DMF (2 ml) wurden N-Cyclopropylguanidin·0,5H₂SO₄ (160 mg, 0,80 mmol) und Kaliumcarbonat (110 mg, 0,80 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 165°C für ca. 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde durch Flash-Säulenchromatographie (0–10% Gradient MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (38 mg, 75%). ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,13 (dd, 1H, J = 9,0, 1,6 Hz), 8,77 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 2,72 (m, 1H), 0,71 (m, 2H), 0,47 (m, 2H); MS (ESI (M + H)⁺ 253.
• b) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-propen-1-on. Zu einer Lösung aus 1-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-ylethanon (8,5 g, 52,7 mmol) in DMF (100 ml) wurde Dimethylformamiddi-tert-butylacetal (16,1 g, 79,2 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 100°C für ca. 4 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (8 g, 70%). ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 8,76 (dd, 1H, J = 10,0, 2,0 Hz), 8,74 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H, J = 4,0, 2,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,18 (bs, 3H), 2,97 (bs, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 217.
• c) 1-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-ylethanon. Zu einer Aufschlämmung aus 1-Aminopyridaziniumiodid (16 g, 72 mmol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurde 3-Butin-2-on (2,4 g, 36 mmol) gegeben. Der Reaktionskolben wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt, und eine Lösung aus KOH (5,0 g, 89 mmol) in Wasser (100 ml) wurde in einer Portion hinzugegeben. Die Mischung wurde bei RT für ca. 4 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit CH₂Cl₂ (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als roten Feststoff zu ergeben (4,0 g, 69%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,78 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,51 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,47 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 2,63 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 162.
• d) 1-Aminopyridaziniumiodid. Hydroxylamin-O-sulfonsäure (13,1 g, 115 mmol) wurde in Wasser (25 ml) gelöst, und der Reaktionskolben wurde in einem Eisbad auf 10°C abgekühlt. Wäßriges KHCO₃ (48 ml, 2,4 M) wurde hinzugegeben, bis die Lösung auf pH 5,0 war. Pyridazin (6,2 g, 77 mmol) wurde in einer Portion hinzugegeben, und der Kolben wurde für ca. 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Der pH wurde durch Zugabe von wäßrigem KHCO₃ auf 7,0 eingestellt (ca. 10 ml, 2,4 M). Die Reaktion wurde auf 40°C abgekühlt und die Mischung für ca. 1 Stunde gerührt. Kaliumiodid (12,8 g, 77 mmol) in Wasser (25 ml) wurde hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, gefolgt von der Zugabe von 5% Methanol in Ethanol (100 ml). Die Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (10,5 g, 61%). ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 8,85 (bs, 2H), 9,27 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,49 (ddd, 1H, J = 8,1, 6,3, 2,1 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,1, 5,2 Hz).
• e) N-Cyclopropylguanidin·0,5H₂SO₄. Zu einer Lösung aus O-Methylisoharnstoffhydrogensulfat (50,0 g, 290 mmol) in Wasser (150 ml) wurde Cyclopropylamin (33,0 g, 581 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 100°C für ca. 14 Stunden erwärmt. Das Wasser wurde im Vakuum entfernt. Ethanol (150 ml) wurde hinzugegeben und die Feststoffe durch Filtration isoliert. Die Feststoffe wurden unter Vakuum (1 Torr) für ca. 18 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben (47,6 g, 42%). ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 2,0 (m, 1H), 0,20 (m, 2H), 0,10 (m, 2H).
Beispiel 2: N-Cyclopropyl-N-methyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus N-Cyclopropyl-4-pyrazolo[1,5-]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin (25 mg, 0,1 mmol) in DMF (2 ml) wurden Natriumhydrid (6 mg, 0,25 mmol) und Methyliodid (0,013 ml, 0,15 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für ca. 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum aufkonzentriert. Wasser (10 ml) wurde hinzugegeben und die wäßrige Schicht mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als hellorangefarbenen Feststoff zu ergeben (20 mg, 80%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,46 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,23 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,73 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 267.
Beispiel 3: 4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-pyrimidinamin

• a) in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-2,2,2-Trifluorethylguanidin·0,5H₂SO₄ erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 8,81 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,80 (bm, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,17 (m, 2H); MS (APCI) (M + H)⁺ 295.
• b) N-(2,2,2-Trifluorethyl)guanidin·0,5H₂SO₄. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1e beschrieben wurde die Titelverbindung (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (21), 3389) als brauner Feststoff aus 2,2,2-Trifluorethylamin erhalten.
Beispiel 4: N-Phenyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus Phenylguanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,61 (s, 1H), 9,2 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 9,0, 4,1 Hz), 7,37 (m, 3H), 7,02 (t, 1H, J = 7,3 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 289.
Beispiel 5: N-(4-Chlorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(4-Chlorphenyl)guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,76 (s, 1H), 9,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,94 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,51 (s, 1H, J = 8,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 9,2, 4,5 Hz), 7,42 (m, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 323.
Beispiel 6: N-(4-Fluorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-(4-Fluorphenyl)guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,63 (s, 1H), 9,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,92 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H, J = 4,5, 1,8 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 9,0, 5,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 9,1, 4,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,9 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 307.
Beispiel 7: 3-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-(3-Cyanophenyl)guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,99 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,60–7,44 (m, 4H); MS (APCI) (M + H)⁺ 314.
• b) N-(3-Cyanophenyl)guanidin·HNO₃. Zu einer Lösung aus 3-Aminobenzonitril (3,31 g, 28 mmol) in EtOH (28 ml) wurde Cyanamid (2,5 ml einer 50%igen G/G Lösung in Wasser) gegeben. HNO₃ (1,98 ml, 14,2 M) wurde hinzugetropft. Die Mischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 100°C für ca. 3 Stunden erwärmt. Der Kolben wurde auf RT abkühlen gelassen. Et₂O (20 ml) wurde hinzugegeben und die Feststoffe durch Filtration isoliert. Die Feststoffe wurden unter Vakuum (1 Torr) für ca. 18 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als beigefarbenes Pulver zu ergeben (2,9 g, 46%). ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,80 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,69–7,57 (m, 6H); MS (ESI) (M + H)⁺ 161.
Beispiel 8: 4-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzoesäure

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus 4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoesäure·HCl erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,99 (s, 1H), 9,25 (s, 1H, J = 9,0 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H, J = 4,5, 2,6 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,93 (m, 4H), 7,53 (dd, 1H; J = 8,9, 4,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 5,5 Hz); MS (APCI) (M + H)⁺ 333.
Beispiel 9: 4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-[3-(Trifluormethyl)phenyl]guanidin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,98 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,65 (bs, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,32 (bs 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 357.
Beispiel 10: N-(3-Nitrophenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(3-Nitrophenyl)guanidin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 10,15 (s, 1H), 9,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,66 (d, 1H; J = 4,4 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 357.
• b) N-(3-Nitrophenyl)guanidin·HCl. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1e beschrieben wurde die Titelverbindung (Anal. Biochem. (1999), 276 (2), 251) als brauner Feststoff aus 3-Nitrophenylanilin erhalten.
Beispiel 11: N-(2-Chlorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(2-Chlorphenyl)guanidin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,06 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,60 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (m, 3H), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 323.
• b) N-(2-Chlorphenyl)guanidin·HCl. Hergestellt aus 2-Chlorphenylanilin wie in (J. Med. Chem. (1996), 39 (20), 4017) beschrieben.
Beispiel 12: N-(4-Methoxyphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(4-Methoxyphenyl)guanidin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,41 (s, 1H), 9,15 (bs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 9,1, 4,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,78 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 319.
Beispiel 13: 4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,50 (s, 1H), 9,21 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 8,92 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 9,1, 4,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 5,2, 4,5 Hz), 7,18 (s, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 379.
• b) N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)guanidin·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung (J. Med. Chem. (1975), 18 (11), 1077) als brauer Feststoff aus 3,4,5-Trimethoxyanilin erhalten.
Beispiel 14: N-[3-(1,3-Oxazol-5-yl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-[3-(1,3-Oxazol-5-yl)phenyl]guanidin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,78 (s, 1H), 9,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,49–7,39 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 356.
• b) N-[3-(1,3-Oxazol-5-yl)phenyl]guanidin·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 3-(1,3-Oxazol-5-yl)anilin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70–7,43 (m, 7H), 7,27 (d, 1H, J = 7,9 Hz); Ms (ESI) (M + H)⁺ 203.
Beispiel 15: N-(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1H-benzimidazol-6-amin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(1H-Benzimidazol-6-yl)guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 12,35 (bs, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,21 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45–7,41 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 329.
• b) N-(1H-Benzimidazol-6-yl)guanidin·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 1H-Benzimidazol-6-amin erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,76 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,42 (bs 4H), 7,37 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 176.
Beispiel 16: N-(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(1,3-Benzoxazol-2-yl)guanidin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 11,68 (s, 1H), 10,23 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 9,02 (s, 1H), 8,68–8,65 (m, 2H), 7,73–7,62 (m, 4H), 7,38–7,25 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 330.
Beispiel 17: N-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)guanidin erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 12,20 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 9,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H, J = 4,4, 1,8 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,06 (m, 1H); MS (ESI) (M + H)⁺ 363.
Beispiel 18: N-(4-Chlorbenzyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus N-(4-Chlorbenzyl)guanidin erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,20 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1H), 8,54 (bs, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,12 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,54 (s, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 337.
• b) N-(4-Chlorbenzyl)guanidin·HO₂CCF₃. Hergestellt aus 4-Chlorbenzylamin wie in (J. Med. Chem. (1975), 18 (3), 304) beschrieben.
Beispiel 19: N¹,N¹-Dimethyl-N³-(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[3-(Dimethylamino)propyl]guanidin·0,5H₂SO₄ erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,10 (bs, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 9,2, 4,4 Hz), 7,21 (bs, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 2,87 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,27 (bs, 6H), 1,73 (m, 2H); MS (APCI) (M + H)⁺ 298.
• b) N-[3-(Dimethylamino)propyl]guanidin·0,5H₂SO₄. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1e beschrieben wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff aus N-3-(Dimethylamino)propylamin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, D₂O) δ: 3,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,04 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 1,93 (m, 2H).
Beispiel 20: N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]guanidin·0,5H₂SO₄ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,10 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H, J = 4,2, 2,0 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 9,0, 4,2 Hz), 7,27 (bs, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,58 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (mn, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,78 (m, 2H); MS (APCI) (M + H)⁺ 340.
• b) N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]guanidin·0,5H₂SO₄. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1e beschrieben wurde die Titelverbindung (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7 (6), 675) als weißer Feststoff aus N-3-(4-Morpholinyl)propylamin erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 3,58 (bm, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 1,85 (m, 2H).
Beispiel 21: N-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]guanidin·0,5H₂SO₄ erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,00 (bs, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,8, 4,0 Hz), 7,20 (bs, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,32 (m, 6H), 2,34 (m, 6H), 2,11 (m, 3H), 1,68 (m, 2H); MS (APCI) (M + H)⁺ 353.
• b) N-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]guanidin·0,5H₂SO₄. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1e beschrieben wurde die Titelverbindung (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7 (6), 675) als weißer Feststoff aus N-3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propylamin erhalten.
Beispiel 22: 1-{3-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]propyl}-2-pyrrolidinon

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[3-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)propyl)guanidin·HO₂CCF₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,08 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,22 (bs, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,35 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 338.
• b) N-[3-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]guanidin·HO₂CCF₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1e beschrieben wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff aus 1-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon erhalten.
Beispiel 23: N-[3-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[3-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,95 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 9,1, 4,4 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,95 (s, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), MS (ESI) (M + H)⁺ 421.
• b) N-[3-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff aus 3-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilin erhalten.
Beispiel 24: N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HCl erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 9,0, 4,3 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,26 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), Ms (ESI) (M + H)⁺ 387.
• b) N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HCl. Hergestellt aus 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)anilin wie in J. Med. Chem. (1993), 36 (19), 2716 beschrieben.
Beispiel 25: N-[3-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung aus brauner Feststoff aus N-[3-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,35 (s, 1H), 9,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,86 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H, J = 4,6, 1,9 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,43–7,40 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 2,83–2,81 (m, 4H), 2,50–2,48 (m, 4H), 2,24 (m, 6H); MS (ESI) (M + H)⁺ 401.
• b) N-[3-Methyl-4-[4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 3-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilin erhalten.
Beispiel 26: N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(trifluormethyl)phenyl]guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,80 (s, 1H), 9,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,89 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,93 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (m, 2H), 2,284 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 455.
• b) N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(trifluormethyl)phenyl]guanidin·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff aus 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(trifluormethyl)phenylamin erhalten.
Beispiel 27: N-[3-Chlor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[3-Chlor-4-(4-morpholinyl)phenyl]guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,67 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H, J = 4,4, 1,8 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 9,1, 4,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,77 (m, 4H), 2,97 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)⁺ 408.
• b) N-[3-Chlor-4-(4-morpholinyl)phenyl]guanidin·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 3-Chlor-4-(4-morpholinyl)anilin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,50 (s, 1H), 7,37 (bs, 5H), 7,23 (s, 2H), 3,77 (m, 4H), 2,99 (m, 4H); MS (ESI) (M + H)⁺ 255.
Beispiel 28: N-{4-[(Diethylamino)methyl]phenyl}-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(trifluormethyl)phenyl]guanidin·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,75 (bs, 1H), 9,40 (bs, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,89 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,82 (bs, 2H), 7,45–7,39 (m, 3H), 4,24 (bs, 2H), 3,22 (bs, 4H), 1,20 (bs, 6H); MS (ESI) (M + H)⁺ 374.
• b) N-{4-[(Diethylamino)methyl]phenyl}guanidin·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 4-[(Diethylamino)methyl]anilin erhalten.
Beispiel 29: N-[2-(Diethylamino)ethyl]-4-[(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzamid

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus 4-{[Amino(imino)methyl]amino}-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid·HNO₃ erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,89 (s, 1H), 9,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H, J = 4,5, 1,9 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,90–7,83 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,42 (bs, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,60 (bs, 4H), 1,02 (bs, 6H); MS (ESI) (M + H)⁺ 431.
• b) 4-{[Amino(imino)methyl]amino}-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid·HNO₃. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid erhalten.
Beispiel 30: N-Cyclopropyl-4-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on (50 mg, 0,22 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde N-Cyclopropylguanidin·0,5H₂SO₄ (130 mg, 0,66 mmol) und Kaliumcarbonat (152 mg, 1,10 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 135°C für ca. 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert, dann in CH₂Cl₂ gelöst und mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (22 mg, 38%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,45 (s, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 0,91 (m, 2H), 0,68 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 267.
• b) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on. 1-(2-Methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon (165 mg, 0,95 mmol) wurde zu DMF-Dimethylacetal (6,0 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 120°C für ca. 3 Tage erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (60 mg, 26%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,68 (dd, 1H, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 4,5, 2,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 9,1, 4,5 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,91–3,10 (bm, 6H), 2,81 (s, 3H); MS (APCI) (M + H)⁺ 231.
• c) 1-(2-Methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon. Zu einer Aufschlämmung aus 1-Aminopyridaziniumiodid (709 mg, 3,2 mmol) in DMSO (6,0 ml) wurde 3-Pentin-2-on (1,45 g, 6,4 mmol) als Lösung (2:1 gemäß ¹H-NMR) in THF gegeben. Der Reaktionskolben wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt, und dann wurden KOH (178 mg, 3,2 mmol) und K₂CO₃ (219 mg, 1,59 mmol) in einer Portion hinzugegeben, Das Bad wurde entfernt und die Mischung bei RT für ca. 4 Stunden gerührt. Wasser wurde hinzugegeben (20 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether und EtOAc verrieben, um die Titelverbindung als roten Feststoff zu ergeben (165 mg, 29%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,69 (dd, 1H, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,42 (dd, 1H, J = 4,7, 2,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,1, 4,7 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
• d) 3-Pentin-2-on. Propin wurde in THF bei –78°C bis zur Sättigung kondensiert. nBuLi (10 ml, 25 mmol) wurde in einer Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 10 Minuten gerührt und dann mit Dimethylacetamid (2,3 ml, 25 mmol) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung bei RT für ca. 1 Stunde gerührt. Wasser wurde hinzugegeben (100 ml) gefolgt von der Zugabe von Diethylether (200 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum auf ca. 2 ml aufkonzentriert. Die THF-Lösung wurde im nächsten Schritt verwendet.
Beispiel 31: N-Cyclopropyl-4-(2-ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(2-ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on (75 mg, 0,31 mmol) in DMF (2,0 ml) wurden N-Cyclopropylguanidin·0,5H₂SO₄ (181 mg, 0,92 mmol) und Kaliumcarbonat (212 mg, 1,54 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 135°C für ca. 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert, dann in CH₂Cl₂ gelöst und mit Diethylether und Hexan verrieben, um die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff zu ergeben (32 mg, 36%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 4,4, 1,9 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,47 (s, 1H), 3,23 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,88 (m, 1H), 1,50 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 281.
• b) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(2-ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on. 1-(2-Ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon (350 mg, 1,85 mmol) wurde zu DMF-Dimethylacetal (9,0 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 120°C für ca. 3 Tage erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (75 mg, 17%). Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
• c) 1-(2-Ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon. Zu einer Aufschlämmung aus 1-Aminopyridaziniumiodid (1,60 g, 7,2 mmol) in DMSO (14,0 ml) wurde 3-Hexin-2-on (1,57 ml, 14,4 mmol) gegeben. Der Reaktionskolben wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt, und dann wurden KOH (403 mg, 7,2 mmol) und K₂CO₃ (500 mg, 3,6 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Das Bad wurde entfernt und die Mischung bei RT für ca. 1 Stunde gerührt. Wasser wurde hinzugegeben (60 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether und EtOAc verrieben, um die Titelverbindung als roten Feststoff zu ergeben (350 mg, 26%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,67 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,42 (dd, 1H, J = 4,5, 2,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz), 3,23 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,66 (s, 3H), 1,50 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 245.
Beispiel 32: 4-(2-Butylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on (50 mg, 0,22 mmol) in DMF (2,5 ml) wurden N-Cyclopropylguanidin·0,5H₂SO₄ (130 mg, 0,66 mmol) und Kaliumcarbonat (152 mg, 1,10 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 135°C für ca. 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert, dann in CH₂Cl₂ gelöst und mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (22 g, 38%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,87 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,43 (s, 1H), 3,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,79 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,81 (m, 2H), 0,58 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 309.
• b) (2E)-1-(2-Butylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on. 1-(2-Methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon (165 mg, 0,95 mmol) wurde zu DMF-Dimethylacetal (6,0 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 120°C für ca. 3 Tage erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (60 mg, 26%). Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
• c) 1-(2-Butylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon. Zu einer Aufschlämmung aus 1-Aminopyridaziniumiodid (1,60 g, 7,2 mmol) in DMSO (14,0 ml) wurde 3-Hexin-2-on (1,57 ml, 14,4 mmol) gegeben. Der Reaktionskolben wurde in einem Eisbad auf 4°C abgekühlt, und dann wurden KOH (403 mg, 7,2 mmol) und K₂CO₃ (500 mg, 3,6 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Das Bad wurde entfernt und die Mischung bei RT für ca. 1 Stunde gerührt. Wasser wurde hinzugegeben (60 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether und EtOAc verrieben, um die Titelverbindung als roten Feststoff zu ergeben (350 mg, 26%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,65 (dd, 1H, J = 9,0, 1,5 Hz), 8,42 (dd, 1H; J = 4,4, 1,5 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,65 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J = 7,5 Hz); Ms (APCI) (M + H)⁺ 218.
• d) 3-Octin-2-on. Zu einer Lösung aus Hexin (2,3 ml, 20,0 mmol) in THF (20,0 ml) bei –78°C wurde nBuLi (8,0 ml, 20 mmol) in einer Portion gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten gerührt und dann mit Dimethylacetamid (1,85 ml, 20 mmol) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung bei RT für ca. 1 Stunde gerührt. Wasser wurde hinzugegeben (100 ml), gefolgt von Zugabe von Diethylether (200 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Beispiel 33: N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 30a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HCl erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,65 (dd, 1H, J = 9,0, 1,8 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 9,1, 4,6 Hz), 6,95 (m, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); MS (APCI) (M + H)⁺ 401.
Beispiel 34: 4-(2-Ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 31a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HCl erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,66 (dd, 1H, J = 9,1, 1,9 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,31 (dd, 1H, J = 4,4, 1,9 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,9–7,1 (m, 5H), 3,25 (m, 4H), 3,16 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,65 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,49 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 415.
Beispiel 35: 4-(2-Butylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 32a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HCl erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,57 (dd, 1H, J = 9,0, 1,9 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,17 (m, 4H), 3,09 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,58 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 443.
Beispiel 36: N-Cyclopropyl-4-(6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,95 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,28 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,39 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 283.
• b) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 30b beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 1-(6-Methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 8,53 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,47 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,10 (bs, 3H), 2,90 (bs, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 247.
• c) 1-(6-Methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon. 3-Methoxypyridazin·HCl (16,6 g, 151 mmol) wurde zu pH 8,0-Puffer (250 ml) gegeben und auf 70°C erwärmt. HOSA (25,6 g, 227 mmol) in Wasser (10 ml) wurde auf ca, pH 7,5 durch Zugabe von wäßrigem KHCO₃ (110 ml, 2,4 M) neutralisiert. Die HOSA-Lösung wurde über einen Tropftrichter während einer Stunde hinzugetropft. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und mit CH₂Cl₂ (250 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und in einer Portion mit 3-Butin-2-on (5,3 ml, 75 mmol) versetzt, gefolgt von Zutropfen von KOH (9,52 g, 169 mmol) in Wasser (25 ml). Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmen gelassen und für ca. 2 Stunden gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc und Hexan verrieben, um die Titelverbindung als roten Feststoff zu ergeben (5,6 g, 39%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,54 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,24 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,09 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 192.
• d) 3-Methoxypyridazin·HCl. Zu einer Lösung aus 3-Chlor-6-methoxypyridazin (2,9 g, 20,0 mmol) in Methanol (30 ml) wurde Pd/C (145 mg, 10% G/G) gegeben. Wasserstoffgas wurde durch die Lösung geblasen, und dann ließ man einen Ballon mit Wasserstoffgas über der Reaktion für ca. 12 Stunden. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und das Filtrat aufgefangen und im Vakuum aufkonzentriert. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,47 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 9,1, 4,8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,19 (s, 3H).
Beispiel 37: 4-(6-Methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on (40 mg, 0,16 mmol) in DMF (2,0 ml) wurden N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]guanidin·HCl (99 mg, 0,32 mmol) und Kaliumcarbonat (112 mg, 0,80 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei einer Ölbadtemperatur von 130°C für ca. 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, dann in CH₂Cl₂ gelöst und mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (12 mg, 18%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,67 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,09 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 2,39 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 417.
Beispiel 38: 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol

• a) Eine Lösung aus N-Cyclopropyl-4-(6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin (510 mg, 1,81 mmol) in Morpholin (15 ml) wurde bei einer Ölbadtemperatur von 130°C für ca. 16 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (400 mg, 82%). ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 8,96 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,74 (m, 1H), 0,73 (m, 2H), 0,49 (bs, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 269.
Beispiel 39: N-Cyclopropyl-4-(6-isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(6-isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,91 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,25 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,41 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 5,35 (bs, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 311.
• b) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(6-isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 30b beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 1-(6-Isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon (150 mg, 0,7 mmol) erhalten. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (ESI) (M + H)⁺ 275.
• c) 1-(6-Isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon. Zu einer Lösung aus 1-(6-Hydroxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon (200 mg, 1,13 mmol) in THF (8,0 ml) wurden PPh₃ (445 mg, 1,70 mmol), DEAD (296 mg, 1,70 mmol) und iPrOH (0,432 ml, 5,65 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei RT für ca. 14 Stunden gerührt. Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben und die wäßrige Schicht mit EtOAc (3 × 40 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (ESI) (M + H)⁺ 220.
• d) 1-(6-Hydroxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon. Zu 1-(6-Methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)ethanon (600 mg, 3,14 mmol) wurde HI (10,0 ml, 57%ig in Wasser) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 90°C für ca. 12 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, die wäßrige Schicht auf pH 8,0 gebracht und mit EtOAc (3 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum auf konzentriert, um die Titelverbindung als gelben amorphen Feststoff zu ergeben (365 mg, 63%). ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 12,25 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,47 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 178.
Beispiel 40: N-[4-(6-Isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinyl]-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 37a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(6-isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-propen-1-on erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,64 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,97 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,41 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,43 (d, 6H, J = 6,1 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 445.
Beispiel 41: 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-trifluormethansulfonat

• a) Zu einer Lösung aus 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol (10,0 g, 37,3 mmol) in DMF (100 ml) wurden N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (15,0 g, 42,0 mmol) und DIEA (13 ml, 80 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT für ca. 2 Stunden gerührt. Wasser (500 ml) wurde hinzugegeben und die wäßrige Schicht mit EtOAc (3 × 1 l) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum auf konzentriert, um einen gelben amorphen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in CH₂Cl₂ gelöst und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradient 0–10% MeOH in CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (7,4 g, 50%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,36 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,54 (s, 1H), 8,35 (bs, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,65 (bs, 1H), 2,85 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 401.
Beispiel 42: 4-[6-(2-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat (21,0 mg, 0,08 mmol) in DMF (1 ml) wurden Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5 mg, 0,007 mmol), 2-Chlorphenylboronsäure (15 mg, 0,096 mmol) und Na₂CO₃ (21,0 mg in 0,5 ml Wasser) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 100°C für ca. 12 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAC (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (30% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (15 mg, 55%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,14 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,74–7,71 (m, 1H), 7,56–7,52 (m, 2H), 7,46–7,42 (m, 2H), 5,61 (bs, 1H), 2,88 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,66 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 363.
Beispiel 43: N-Cyclopropyl-4-[6-(2-thienyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 42a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus Thiophen-2-boronsäure erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,09 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,63 (d, 3H, J = 9,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 2,91 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,74 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 335.
Beispiel 44: N-Cyclopropyl-4-[6-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 42a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 4-Fluorphenylboronsäure erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,16 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,09 (dd, 2H, J = 8,80 5,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,47 (bs, 1H), 2,88 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); MS (APCI) (M + H)⁺ 347.
Beispiel 45: N-Cyclopropyl-4-(6-vinylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus 3-[2-(Cyclopropylamin)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat (100 mg, 0,25 mmol) in DMF (3 ml) wurden Pd₂(dba)₃ (12 mg, 0,0125 mmol), LiCl (32 mg, 0,75 mmol), AsPh₃ (31 mg, 0,10 mmol) und Vinyltributylstannan (120 mg, 0,375 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 60°C für ca. 4 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradient, 10–80% EtOAc in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben (26 mg, 37%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,05 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,44 (s, 1H, J = 5,3 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,92 (m, 2H), 6,22 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,48 (bs 1H), 2,86 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,66 (m, 2H); Ms (ESI) (M + H)⁺ 279.
Beispiel 46: N-Cyclopropyl-4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin

• a) Dieses Produkt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie aus Beispiel 41a isoliert. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 8,88 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,49 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,74 (m, 1H), 0,73 (m, 2H), 0,50 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 338.
Beispiel 47: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-amin

• a) Zu einer Lösung aus 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat (107 mg, 0,268 mmol) in DMF (2 ml) wurden DIEA (0,093 ml, 0,536 mmol) und Cyclopentylamin (0,026 ml, 0,268 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 50°C für ca. 1 Stunde erwärmt, worauf N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (95 mg, 0,268 mmol) hinzugegeben wurde, gefolgt von einer zusätzlichen Portion (äquivalent) Cyclopentylamin und DIEA. Dies wurde zweimal wiederholt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und mit Wasser (20 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradient 0–10% MeOH in CH₂Cl₂) gereinigt. Der Rückstand wurde in EtOAc suspendiert und mit Hexan verrieben, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (26 mg, 29%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,71 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,17 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,92 (bs, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,66 (m, 2H); MS (APCI) M + H)⁺ 336.
Beispiel 48: N-Cyclopropyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 47a beschrieben wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff aus Pyrrolidon erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,83 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,20 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,36 (s, 1H), 3,60 (mk 4H), 2,88 (m, 1H), 2,09 (m, 4H), 0,90 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 322.
Beispiel 49: N-Cyclopropyl-4-[6-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 42a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 2-Fluorpyridyl-4-boronsäure erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9,29 (bs, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 9,5, 5,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,63 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,41 (s, 1H), 2,88 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 348.
Beispiel 50: N-Cyclopropyl-4-[6-(phenylsulfanyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat (250 mg, 0,625 mmol) in DMSO (8 ml) wurden Pd(PPh₃)₄ (29 mg, 0,025 mmol), Benzolthiol (0,064 ml, 0,625 mmol) und NaO^tBu (120 mg, 1,31 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 100°C für ca. 2 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und mit Wasser (40 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 60 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradient 50–100% EtOAc in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (80 mg, 36%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,90 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,34 (s, 1H), 8,29 (bs, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,38 (s, 1H), 2,82 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,61 (m, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 361.
Beispiel 51: 4-[6-(4-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-(4-methoxyphenyl)-2-pyrimidinamin

• a) Zu einer Lösung aus 6-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin (42 mg, 0,124 mmol) in MeOH (2 ml) wurde Oxone (77 mg, 0,124 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für ca. 2 Stunden gerührt und dann mit Wasser (10 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 40 ml) und wäßrigem NaHCO₃ (1 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum auf konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde zu iPrOH (1,0 ml) und 4-Methoxyanilin (20 mg, 0,162 mmol) in einem versiegelten Reagenzglas gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 130°C für ca. 16 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und die Feststoffe durch Filtration aufgefangen, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (17 mg, 33%). ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,41 (s, 1H), 9,14 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,88 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,22 (dd, 2H, J = 8,5, 5,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,75 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 413.
• b) 6-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 44a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 3-[2-(Methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,02 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,54 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,21 (m, 2H), 2,71 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 338.
• c) 3-[2-(Methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 41a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 3-[2-(Methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 8,62 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 2,58 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 392.
• d) 3-[2-(Methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 38a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 6-Methoxy-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 8,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,53 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 2,57 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 260.
• c) 6-Methoxy-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 36c beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 4-Ethinyl-2-(methylthio)pyrimidin erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,79 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,30 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,08 (s, 3H), 2,63 (s, 3H); MS (APCI) (M + H)⁺ 274.
• f) 4-Ethinyl-2-(methylthio)pyrimidin. Zu einer Lösung aus 4-Iod-2-(methylthio)pyrimidin (9,0 g, 35,7 mmol) in DMF (150 ml) wurden TMS-Acetylen (7,0 g, 71,43 mmol), TEA (15 ml, 107 mmol), CuI (0,70 g, 3,57 mmol) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (1,25 g, 1,79 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 50°C für ca. 1 Stunde erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und mit Wasser (40 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 60 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradient 10–40% EtOAc in Hexan) gereinigt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in MeOH (20 ml) gelöst und auf 4°C abgekühlt, gefolgt von Zugabe von KF (2,0 g, 35 mmol). Die Mischung wurde für ca. 5 Minuten gerührt und auf ein Kissen aus Kieselgel gegossen. Das Kissen wurde mit 50% EtOAc in Hexan gewaschen. Die produkthaltigen Fraktionen wurden im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (4,0 g, 75%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,51 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,34 (s, 1H), 2,57 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 151.
• g) 4-Iod-2-(methylthio)pyrimidin. 4-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin (24,5 g, 153 mmol) wurde langsam zu HI (100 ml, 30%ig in H₂O) gegeben. Die Reaktion wurde bei RT für ca. 14 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit wäßrigem NaHCO₃ neutralisiert. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (35 g, 91%).
Beispiel 52: 4-[6-(4-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 51a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)anilin erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,88 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,07 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3 Hz), 7,50 (t, 3H, J = 8,4 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,02–6,98 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 3,23 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,63 (m, 4H), 2,38 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 481.
Beispiel 53: N¹,N¹-Dimethyl-N⁴-{4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-1,4-benzoldiamin

• a) Zu einer Lösung aus 3-[2-(Methylthio)pyrimidin-4-yl]-6-morpholin-4-ylpyrazolo[1,5-b]pyridazin (116 mg, 0,354 mmol) in MeOH (10 ml) wurde Oxone (456 mg, 0,741 mmol) in Wasser (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für ca. 2 Stunden gerührt und dann mit Wasser (20 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 80 ml) und wäßrigem NaHCO₃ (1 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum auf konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde zu iPrOH (2,0 ml) und N,N-Dimethylbenzol-1,4-diamin (72 mg, 0,53 mmol) in einem versiegelten Reagenzglas gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 130°C für ca. 16 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und der Feststoff durch Filtration aufgefangen, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (18,6 mg, 13%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,65 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,27 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,88–6,82 (m, 4H), 3,90 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,61 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,01 (s, 6H); MS (ESI) (M + H)⁺ 417.
• b) 3-[2-(Methylthio)pyrimidin-4-yl]-6-morpholin-4-ylpyrazolo[1,5-b]pyridazin. Zu einer Lösung aus 3-[2-(Methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat (165 mg, 0,635 mmol) in DMF (2 ml) wurde Morpholin (60 mg, 0,697 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für ca. 12 Stunden gerührt und dann mit Wasser (40 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 60 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert und durch Verreiben mit EtOAc/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (85 mg, 41%).
Beispiel 54: 1-(Dimethylamino)-3-[4-({4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinyl}amino)phenoxy]-2-propanol

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 53a beschrieben wurde die Titelverbindung als brauner Feststoff aus 1-(4-Aminophenoxy)-3-(dimethylamino)propan-2-ol erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,31 (s, 1H), 8,78 (bd, 1H, J = 9,1 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 3,94–3,80 (m, 3H), 3,74 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,50 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 12,3, 5,6 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 12,4, 6,5 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 491.
• Beispiel 55: N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

  
• In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 51 beschrieben wurde die Titelverbindung aus 1,3-Benzodioxolan-6-amin erhalten.
  ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,47 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (s, 2H);
  MS (ESI) (M + H)⁺ 333.
• Beispiel 56: N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

  
• In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 51 beschrieben wurde die Titelverbindung aus 1,4-Benzodioxan-6-amin erhalten.
  ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,52 (s, 1H), 9,20 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,99 (d, 1H, 8,7 Hz), 4,17 (m, 2H), 2,12 (m, 2H);
  MS (ESI) (M + H)⁺ 347. Beispiel 57: N-[3-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

  
• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-(3-Methoxy-(5-trifluormethyl)phenyl)guanidinnitrat erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,89 (s, 1H), 9,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,31 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 388.
• b) N-(3-Methoxy-(5-trifluormethyl)phenyl)guanidinnitrat. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung aus 3-Methoxy-(5-trifluormethyl)phenylguanidinnitrat erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,75 (s, 1H), 7,54 (br s, 3H), 7,49–7,09 (m, 3H), 3,83 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 234.
Beispiel 58: 4-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino)benzonitril

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-(4-Cyanophenyl)guanidinnitrat erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 10,09 (s, 1H), 9,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,91 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,48 (s, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 314.
• b) N-(4-Cyanophenyl)guanidinnitrat. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung aus 4-Aminobenzonitril erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 10,0 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,73 (br s, 3H), d, 2H, J = 8,5 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 161.
• Beispiel 59: N-(4-Nitrophenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

  
• In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-(4-Nitrophenyl)guanidinnitrat erhalten.
  ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 10,32 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,91 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,22 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,52 (m, 2H);
  MS (ESI) (M + H)⁺ 334.
• Beispiel 60: N-(3-Methoxyphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

  
• In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 51a beschrieben wurde die Titelverbindung aus 3-Methoxyanilin erhalten.
  ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,56 (s, 1H), 9,21 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,89 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,47–7,20 (m, 5H), 3,75 (s, 3H);
  MS (ESI) (M + H)⁺ 319. Beispiel 61: N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

  
• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben wurde die Titelverbindung aus N-(3,5-Dimethylphenyl)guanidinnitrat erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO) δ: 9,47 (s, 1H), 9,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,92 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,48–7,37 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 2,29 (s, 6H); MS (ESI) (M + H)⁺ 317.
• b) N-(3,5-Dimethylphenyl)guanidinnitrat. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7b beschrieben wurde die Titelverbindung aus 3,5-Dimethylanilin erhalten.
Beispiel 62: N-(4-Aminosulfonylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1a beschrieben, außer daß die Reaktion unter Verwendung von n-Butoxyethanol als Lösungsmittel durchgeführt und in einem Mikrowellenofen für 20 Minuten auf 180°C erwärmt wurde, wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff aus N-(4-Aminosulfonylphenyl)guanidincarbonat erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 10,0 (s, 1H), 9,20 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,94 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H, J = 2,0, 4,4 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53–7,47 (m, 2H), 7,21 (s, 2H); MS (ESI) (M + H)⁺ 368.
• b) N-(4-Aminosulfonylphenyl)guanidincarbonat: Zu einer Lösung aus Sulfanilamid (0,26 g, 1,5 mmol) in konz. HCl (0,4 ml) wurde Cyanamid (0,6 ml einer 50%igen G/G Lösung in Wasser) gegeben. Die Mischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 100°C für ca. 20 min erwärmt. Der Kolben wurde auf RT abkühlen gelassen. Das resultierende Öl wurde in ein Becherglas überführt, das eiskaltes gesättigtes NaHCO₃ enthielt. Die Lösung wurde im Gefrierschrank über Nacht abkühlen gelassen. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert und die Feststoffe wurden im Vakuum (1 Torr) für ca. 18 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben (0,32 g, 77%). ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,0 Hz); MS (ESI) (M + H)⁺ 215.
Beispiel 65: N-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin

• a) In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 62a beschrieben wurde die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff aus N-(4-Methylsulfonylphenyl)guanidincarbonat erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO) δ: 10,13 (s, 1H), 9,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H, J = 2,0, 4,4 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,54–7,49 (m, 2H), 3,18 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)⁺ 366.
• b) N-(4-Methylsulfonylphenyl)guanidincarbonat. In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 62b beschrieben wurde die Titelverbindung aus 4-(Methylsulfonyl)anilin erhalten.
• Biologische Daten
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Unterschiedliche Verbindungen aus dieser Klasse sind besonders wirksam in der Inhibierung von CDK2- und/oder CDK4-Enzymen in Konzentrationen, die von 0,0001 bis 1 μM reichen, und zeigen zusätzlich Spezifität relativ gegenüber anderen Kinasen. Repräsentative Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 2 gezeigt. Substratphosphorylierungsassays wurden wie folgt durchgeführt:
• CDK4
• Cyclin D1 und Cyclin-abhängige Kinase 4 wurden unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionssystems exprimiert. Die katalytische Aktivität von CDK4-Protein wurde durch Messung der Phosphorylierung von Rb-Protein getestet. Ein trunkiertes Rb-Protein (Reste 773–928 des nativen Retinoblastomproteins, fusioniert an Glutathion-S-Transferase zu Erleichterung der Reinigung) wurde als Phosphorylakzeptor verwendet. Die Testbedingungen waren 100 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure)], pH 7,5, 0,5 μM GST-Rb-Protein, 1 μCi/ml [³³P]-ATP (1 nM–20 μM), 5–20 mM MgCl₂, 2,5 mM EDTA, 1 mM Dithiothreit, 0,2 mg/ml Rinderserumalbumin, 2% (V/V) Dimethylsulfoxid (DMSO), CDK4-Enzym (5–50 nM) in einem Endvolumen von 50 μl. Die Reaktionen wurden für Zeiträume von 10–60 min bei 30°C inkubiert und durch Zugabe von 50 μl Abschrecklösung (1 mM ATP/100 mM EDTA, pH 7,0) beendet. Die Detektion der Proteinphosphorylierung wurde durch Szintillationszählung nach Auffangen von Protein in mit Glutathion beschichteten Platten mit 96 Vertiefungen oder durch Einfangen von Protein auf Phosphocellulosefiltern erreicht. Die durch diese Methodiken detektierten Impulse abzüglich des entsprechenden Hintergrundes wurden als proportional zu den Reaktionsanfangsraten angenommen. IC₅₀-Werte wurden durch Messung von Enzymaktivität in Gegenwart unterschiedlicher Inhibitorkonzentrationen (0,1 nM bis 50 μM) bestimmt. IC₅₀-Werte wurden durch Anpassung nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate an die Gleichung CPM = V_max·(1 – ([I]/(K + [I]))) + nsb bestimmt, oder pIC50-Werte wurden durch eine Anpassung an die Gleichung CPM = nsb + (V_max – nsb)/(1 + (x/10^x – pIC50)) bestimmt, wobei nsb die Hintergrundimpulse sind.
• CDK2
• Cyclin-abhängige Proteinkinase 2-Assays verwendeten das Peptid Biotin-Aminohexyl-ARRPMSPKKKA-NH₂ als Phosphorylgruppenakzeptor. CDK2 wurde unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionssystems exprimiert und wurde teilweise gereinigt, um 20–80% Gesamtprotein zu umfassen, ohne vorhandene detektierbare konkurrierende Reaktionen. Typischerweise wurden die Assays durch Inkubieren von Enzym (0,2–10 nM) mit und ohne Inhibitor, Peptidsubstrat (1–10 nM), [γ-³²P]ATP (1–20 nM) und 10–20 mM Mg²⁺ für Zeiträume allgemein im Bereich von 10–120 Minuten durchgeführt. Die Reaktionen wurden mit 0,2–2 Volumina von entweder 20%iger Essigsäure oder 50–100 mM EDTA, gepuffert auf pH 7 (Substratverbrauch < 20%), beendet. Der im Enzymassay eingesetzte Puffer war 100 mM HEPES pH 7,5, das 0,1 mg/ml BSA und 5% DMSO enthielt. Die Inhibitoren wurden in 100% DMSO vor der Zugabe zum Assay verdünnt. Die Detektion der Peptidphosphorylierung wurde durch Szintillationszählung gefolgt von entweder Auffangen von Peptid auf Phosphocellulosefiltern (für mit Essigsäure angehaltene Reaktionen), Sammeln von Peptid in Vertiefungen von mit Streptavidin (Pierce) beschichteten Platten mit 96 Vertiefungen (Reaktionen wurden mit EDTA angehalten) oder Zugabe von mit Avidin beschichteten und mit Szintillationsmittel imprägnierten Perlen (Scintillation Proximity Assays von Amersham, Reaktionen wurden mit EDTA angehalten) erreicht. Die durch jede dieser Methodiken detektierten Impulse abzüglich des entsprechenden Hintergrundes (Assays mit zusätzlich 40 mM EDTA oder ohne Peptidsubstrat) wurden als proportional zu den Reaktionsanfangsraten angenommen, und IC₅₀-Werte wurden durch Anpassung nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate an die Gleichung CPM = V_max·(1 – ([I]/(K + [I]))) + nsb bestimmt, oder pIC50-Werte wurden durch eine Anpassung an die Gleichung CPM = nsb + (V_max – nsb)/(1 + (x/10^x – pIC50)) bestimmt, worin nsb die Hintergrundimpulse sind. Die Filter wurden 4-mal mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen. Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung bestimmt.
• Tabelle 2

  
• Maßstab

• +++

  = < 0,1 μM

  ++

  = < 1,0 μM

  +

  = < 10 μM

• Tiermodell für Chemoprotektion
• Neugeborenes Rattenmodell der Chemotherapie-induzierten Alopezie: Hochschwangere weibliche Sprague Dawley-Ratten wurden von Charles River Breeding Laboratories erworben. Am gleichen Tag geborene Rattenjunge wurden bei Geburt zu 15 oder 16 Jungtieren/Muttertier/Käfig randomisiert und mit den Muttertieren während des Untersuchungszeitraums gehalten. Jede experimentelle Gruppe bestand aus entweder 5 oder 8 Ratten. Für das Etoposid-Modell von CIA erhielten die Rattenjungtiere Etoposid (VePesid, Bristol Laboratories Oncology Products, Princeton, NJ) mit 6 mg/kg ip im Alter von 13 Tagen (23). Die Verbindungen (0,05–50 mg/ml) wurden in 100% DMSO formuliert und topisch auf die Kopfhaut 4 Stunden und 2 Stunden vor der Etoposid-Injektion aufgetragen. Für das Cyclophosphamid/Doxorubicin-Modell von CIA erhielten die Jungtiere Cyclophosphamid (Cytoxan, Mead Johnson Oncology Products, Princeton, NJ) mit 35 mg/kg ip am Tag 12 und Doxorubicin (Adriamycin, Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, MI) mit 2,25 mg/kg ip an den Tagen 12 und 13. Die Verbindungen wurden in 100% DMSO formuliert und topisch auf die Kopfhaut mit 50 μl pro Anwendung aufgetragen. Die Jungtiere wurden mit zwei topischen Anwendungen der Verbindungen 10 Stunden und 4 Stunden (t = –10, –4 Stunden) an beiden Tagen 12 und 13 vor der Chemotherapieverabreichung behandelt. Die Jungtiere wurden von den Muttertieren während des Dosierungszeitraums der topischen Anwendung getrennt, um Putzen und Entfernung der Verbindung zu verhindern. Cytotoxisch behandelte Ratten erfuhren eine Ganzkörperalopezie im Alter von 21 Tagen. Inhibitor-Wirksamkeitsdaten wurden durch Vergleich des Prozentwertes der mit Wirkstoff behandelten ansprechenden Tiere und des Prozentwertes der mit Träger behandelten ansprechenden Tiere analysiert. Die auf der Rattenkopfhaut am Tag 21 vorhandene Haarmenge wurde bewertet und für jede mit Inhibitor behandelte Ratte gemittelt und als +, ++ und +++ eingeordnet.

  

  Mit:

+

ist leiche Haarbedeckung

++

ist moderate Haarbedeckung

+++

ist vollständige Haarbedeckung

Claims (14)

1. Verbindung der Formel (I):

   

   oder ein Salz oder Solvat davon; worin: D N oder CH ist; R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, -CF₃, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist; y 0, 1 oder 2 ist; a 1 oder 2 ist; R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR⁸, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -OS(O)₂R⁹, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R³ -(Q)_p-(Q¹) ist, worin Q O, N(R⁸) oder S(O)_y ist, p 0 oder 1 ist, y 0, 1 oder 2 ist und Q¹ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Aryl, mit -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵ oder -OC(H)(OH)R⁶NR⁴R⁵ substituiertes Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder -R⁶NR⁴R⁵ ist; R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden; R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist; R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -S(O)₂R⁹ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist; R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R' C_1-3-Alkylen ist; und R'' -OR⁷, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷ oder -OC(O)R⁷ ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel (II):

   

   oder ein Salz oder Solvat davon ist; worin: D N oder CH ist; R₁ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -CF₃, Halogen, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist; y 0, 1 oder 2 ist; a 1 oder 2 ist; R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR⁸, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -OS(O)₂R⁹, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; Q¹ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Aryl, mit -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵ oder -OC(H)(OH)R⁶NR⁴R⁵ substituiertes Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder -R⁶NR⁴R⁵ ist; R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden; R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist; R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -S(O)₂R⁹ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist; R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R' C_1-3-Alkylen ist; und R'' -OR⁷, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷ oder -OC(O)R⁸ ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel (III):

   

   oder ein Salz oder Solvat davon ist, worin: R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, -CF₃, Halogen, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist; y 0, 1 oder 2 ist; a 1 oder 2 ist; R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, -CF₃, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR⁸, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -OS(O)₂R⁹, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; Q¹ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Halogenalkyl, Aryl, mit C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵ oder -OC(H)(OH)R⁶NR⁴R⁵ substituiertes Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder -R⁶NR⁴R⁵ ist; R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden; R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist; R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, S(O)₂NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -S(O)₂R⁹ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist; R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R' C_1-3-Alkylen ist; und R'' -OR⁷, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷ oder -OC(O)R⁷ ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel (IV):

   

   oder ein Salz oder Solvat davon ist, worin: R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist; y 0, 1 oder 2 ist; a 1 oder 2 ist; R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR=, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -OS(O)₂R⁹, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; b 1, 2 oder 3 ist; R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ und -SO₂OH oder b 2 ist und die zwei R^x-Gruppen zusammen mit der Phenyl-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine kondensierte Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus:

   

   worin R_y und R_z unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen,

   

   worin R ausgewählt ist aus -CF₃, Halogen und Wasserstoff; R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden; R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist; R⁷ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)_yR¹⁰, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -S(O)₂NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -S(O)₂R⁹ ist; R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist; R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, -NR⁴R⁵, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁴R⁵, -N(H)R'C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁸, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ oder -N(R⁸)C(O)R⁸ ist; R¹¹ C_1-6-Alkyl ist; R' C_1-3-Alkylen ist; und R'' -OR⁷, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷ oder -OC(O)R⁷ ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel (IVa):

   

   oder ein Salz oder Solvat davon ist, worin: b 1, 2 oder 3 ist; y 0, 1 oder 2 ist; R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ und -SO₂OH oder b 2 ist und zwei R^x-Gruppen zusammen mit der Phenyl-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine kondensierte Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus:

   

   worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Halogen,

   

   worin R ausgewählt ist aus -CF₃, Halogen und Wasserstoff; R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden; R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist; R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist; R¹⁰ NH₂, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist; und R¹¹ C_1-6-Alkyl ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel (IVa):

   

   oder ein Salz oder Solvat davon ist, worin: b 1, 2 oder 3 ist; y 0, 1 oder 2 ist; R^x unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R¹¹, C_1-6-Halogenalkyl, -NO₂, -OH, -OR⁹, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -NR⁴R⁵, -R⁶NR⁴R⁵, -C(O)N(H)R⁶NR⁴R⁵, -S(O)_yR¹⁰ und -SO₂OH; R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder -C(O)R⁹ sind oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocyclyl bilden; R⁶ Alkylen, Arylen, Heteroarylen, C_3-7-Cycloalkylen, Alkenylen, C_3-7-Cycloalkenylen oder Alkinylen ist; R⁹ C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Halogenalkyl ist; R¹⁰ NH₂, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist; und R¹¹ C_1-6-Alkyl ist.
7. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 6, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: N-Cyclopropyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-N-methyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; 4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-pyrimidinamin; N-Phenyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(4-Chlorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(4-Fluorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; 3-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril; 4-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzoesäure; 4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-pyrimidinamin; N-(3-Nitrophenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(2-Chlorphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(4-Methoxyphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; 4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-pyrimidinamin; N-[3-(1,3-Oxazol-5-yl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1H-benzimidazol-6-amin; N-(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amin; N-(6-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amin; N-(4-Chlorbenzyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N¹,N¹-Dimethyl-N³-(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiaminmethansulfonat; N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; 1-{3-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]propyl}-2-pyrrolidinon; N-[3-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-[3-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-[3-Chlor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-{4-[(Diethylamino)methyl]phenyl}-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-[2-(Diethylamino)ethyl]-4-[(4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzamid; N-Cyclopropyl-4-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-4-(2-ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin; 4-(2-Butylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin; N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-4-(2-methylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin; 4-(2-Ethylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin; 4-(2-Butylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-4-(6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin; 4-(6-Methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin; 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ol; N-Cyclopropyl-4-(6-isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin; N-[4-(6-Isopropoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinyl]-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amin; 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yltrifluormethansulfonat; 4-[6-(2-Chlorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-4-[6-(2-thienyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-4-[6-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-4-(6-vinylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-amin; N-Cyclopropyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-4-[6-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-Cyclopropyl-4-[6-(phenylsulfanyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinamin; 4-[6-(4-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-(4-methoxyphenyl)-2-pyrimidinamin; 4-[6-(4-Fluorphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-2-pyrimidinamin; N¹,N¹-Dimethyl-N⁴-{4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-1,4-benzoldiamin; 1-(Dimethylamino)-3-[4-({4-[6-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-2-pyrimidinyl}amino)phenoxy]-2-propanol; N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-[3-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl]-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; 4-[(4-Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril; N-(4-Nitrophenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(3-Methoxyphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin; N-(4-Aminosulfonylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin und N-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl-2-pyrimidinamin besteht; oder ein Salz oder Solvat davon.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe von Verbindungen der Formel (IVc) ausgewählt ist:

   

   worin:

   

   
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines Salzes oder Solvats davon und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten umfaßt.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie.
11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Krebs, bösartigen Tumoren oder in der Prävention oder Reduzierung der Schwere von epithelialer Cytotoxizität.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Q):

    

    das den folgenden Schritt umfaßt: (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (U):

    

    mit einer Verbindung der Formel (E) in Gegenwart einer Base:

    

    worin: R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-4-Alkenyl, C_1-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, -S(O)_yC_1-3-Alkyl oder -NR⁴R⁵ ist; a 1 oder 2 ist; und R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_1-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Azido, Nitro, -OR⁸, -OR⁶R⁸, -R⁶R⁷, -R⁶R'', -S(O)_yR⁷, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -NR'(C=NR⁴)NR⁴R⁵, -OC(O)NR⁴R⁵, -OC(O)OR⁷, -C(=NR⁴)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵, -OC(O)R⁷ oder -NR⁸C(O)R⁸ ist.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die Base ein Amin ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die Base ein Alkalimetallhydroxid ist.