JP2004500304A - 4−アミノチアゾ−ル誘導体、その製造法およびサイクリン依存キナ−ゼ抑制剤としての使用法 - Google Patents
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Abstract
【課題】サイクリン依存キナ−ゼ(CDK類)、例えば、CDK1,CDK2,CDK4,CDK6などを抑制するアミノチアゾ−ルを含有する医薬組成物を提供すること。
【解決手段】一般式(I):
【化330】
(式中、R1は、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、炭素原子数1−6のアルコキシ、炭素原子数1−6のアルコ−ル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、(炭素原子数1−6アルキル)カルボニル、(炭素原子数1−6アルキル)アリ−ル、(炭素原子数1−6アルキル)シクロアルキル、(炭素原子数1−6アルキル)−(炭素原子数1−6アルコキシ)、アリ−ル−(炭素原子数1−6アルコキシ)、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、R1が置換基である場合には、各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味し;R2は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、かかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味する)で表される化合物または一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類または一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類であることを特徴とする化合物。
【選択図】なし
【解決手段】一般式(I):
【化330】
(式中、R1は、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、炭素原子数1−6のアルコキシ、炭素原子数1−6のアルコ−ル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、(炭素原子数1−6アルキル)カルボニル、(炭素原子数1−6アルキル)アリ−ル、(炭素原子数1−6アルキル)シクロアルキル、(炭素原子数1−6アルキル)−(炭素原子数1−6アルコキシ)、アリ−ル−(炭素原子数1−6アルコキシ)、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、R1が置換基である場合には、各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味し;R2は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、かかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味する)で表される化合物または一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類または一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類であることを特徴とする化合物。
【選択図】なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
この発明は、サイクリン依存キナ−ゼ(CDK類)、例えば、CDK1,CDK2,CDK4,CDK6などを抑制するアミノチアゾ−ルを含有する医薬組成物に関する。また、この発明は、かかる化合物を含有する医薬組成物の治療的もしくは予防的使用法と、有効量のかかる化合物を投与することによる悪性ならびにその他の障害の治療方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
細胞が未制御に増殖するのはガンのしるしである。種々の刺激に応答して細胞が増殖していることは、細胞***サイクルが調節されないことによって明白にされ、そのプロセスによって細胞が増殖し***する。一般に腫瘍細胞は細胞***サイクルを介して進行を間接的に調節する遺伝子を損傷する。
【0003】
CDK類は、細胞サイクルの異なる相間の推移を調節するのに決定的な役割を演ずる1群の酵素を構成する。かかる推移としては、例えば、G1相中の静止段階(有糸***と、新たな細胞***のためのDNA複製との間のギャップ)からS相への進行(活性DNA合成の期間)や、G2相からM相への進行(活性な有糸***や細胞***が発生する)などが挙げられる。例えば、Science, vol. 274 (1996), pp. 1643−1677; Ann. Rev. Cell Dev. Biol., vol. 13 (1997), pp. 261−291に記載の論文を参照のこと。CDKコンプレックスは、制限的サイクリンサブユニット(例えば、サイクリンA,B1,B2,D1,D2,D3,E)ならびに触媒的キナ−ゼサブユニット(例えば、cdc2(CDK1),CDK2,CDK4,CDK5,CDK6など)の会合を介して形成される。この名前が示唆しているように、CDK類は、その目標とする基質をリン酸化するためにサイクリンサブユニットに絶対的に依存していることとを示すと共に、異なるキナ−ゼ/サイクリン対は細胞サイクルの特異的部分を介して進行を調節する。
【0004】
Dサイクリン類は、細胞外生育シグナルに対して感受性があり、細胞サイクルのG1相中に有糸***に応答して活性化される。CDK4/サイクリンDは、レチノブラスト−マタンパク(Rp)をリン酸化することによる細胞サイクル進行において重要な役割を果たしていて、それによって、レチノブラスト−マタンパク(Rp)を不活性化する。次リン酸化Rbは、転写レギュレ−タの1群に結合するが、CDK4/サイクリンDによってRbを過リン酸化すると、これらの転写要因が解除されて、S相の進行の原因となる生産物を産生する遺伝子を活性化する。CDK4/サイクリンDによるRbのリン酸化と不活性化によって、細胞がG1相の制限点を越えて進行し、その結果、細胞外生育もしくは抑制シグナルに対する感受性が喪失し、細胞が細胞***を引き起こす。G1相後期中に、RbはまたCDK2/サイクリンEによってリン酸化され、不活性化される。また、最近の証拠によると、CDK2/サイクリンEはまた、Rbのリン酸化から独立した平行経路を介してS相への進行を調節することができる(ル−カス等: ”Cyclin E−induced S Phase without Activation of the pRb/E2F Pathway”, Genes and Dev., vol. 11 (1997), pp.1479−1492)。
【0005】
CDK4/サイクリンDとCDK2/サイクリンEの作用によって達成されるG1相からS相への進行は、負もしくは正双方の種々の生育調節機構を受けやすい。マイトゲンなどの生育刺激は、サイクリンD1の合成を増加し、それによって機能的CDK4を増加する。対照的に、細胞生育は、内因性調節タンパクの誘発によって、DNA損傷もしくは負の生育刺激に応答して抑制される。これらの天然タンパクインヒビタは、p21WAF1 / CIP1、p27KIP1とp16INK4ファミリ−を含み、この後者はCDK4を独占的に抑制する(Harper: ”Cyclin Dependent Kinase Inhibitors”, Cancer Surv., vol. 29 (1997), pp. 91−107)。抑制システムにおける異常、特にCDK4とCDK2の機能に影響を及ぼす異常は、家族性黒色腫、食道がん腫、膵ガンなどの悪性腫瘍の特長である非常に増殖する状態に細胞が進行することに関係している(Hall and Peters, ”Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin−Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer,” Adv. Cancer Res., vol. 68 (1996), pp. 67−108; Kamb et al., ”A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types,” Science, vol. 264 (1994), pp. 436−440)。サイクリンD1の超過発現は、食道、胸、扁平上皮細胞がん腫に関連している(例えば、DelSal et al., ”Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the G1 Restriction Point,” Critical Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), pp. 127−142)。p16ファミリのCDK4特異的インヒビタを解読する遺伝子はしばしば家族性黒色腫、神経膠腫、白血病、肉腫、膵腫、ノン・スモ−ル(non−small)細胞肺がん腫、頭がん腫、首がん腫における欠失ならびに突然変異を有している(Nobori et al., ”Deletions of the Cyclin−Dependent Kinase−4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers,” Nature, vol. 368 (1994), pp. 753−756)。サイクリンEの増幅ならびに超過発現はまた広い種類の固形腫瘍中に観察され、サイクリンEレベルの上昇は予知が悪いことと相関関係がある。その上、基質としてもCDK2/サイクリンEのインヒビタとしても作用するCDKインヒビタp27の細胞レベルは、胸がん、結腸がん、前立腺がんにおいては異常なほど低く、p27の発現レベルは疾患の段階に逆に関連している(Loda et al., ”Increased Proteasome−dependent Degradation of the Cyclin−Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas,” Nature Medicine, vol. 3 (1997), pp. 231−234)。p21タンパクはまたp53腫瘍抑制シグナルをCDK類に伝達しているようである。したがって、全ヒトがん腫の約50%においてp53の突然変異は間接的にCDK活性の調節解除につながる。
【0006】
デ−タによると、CDK類、特にCDK4やCDK2を抑制する化合物を抗増殖性治療薬として使用することを強力に証明している。ある種のバイオ分子はこの目的のために提案されている。例えば、アメリカ特許第5621082号(Xiong et al.)はCDK6のインヒビタを解読する核酸を開示していて、ヨ−ロッパ特許公開0666270A2はCDK1とCDK2のインヒビタとして作用するペプチド類ならびにペプチド擬似物質を記載する。数種の小分子はCDKインヒビタとして同定された(最近の論評として、Webster, ”The Therapeutic Potential of Targetting the Cell Cycle,” 例えば. Opin. Invest. Drugs, vol 7 (1998), pp. 865−887)。フラボンフラボピリド−ルは、他のキナ−ゼに比べて、CDK類の抑制に対して最も緩和な選択性を有するが、CDK4、CDK2、CDK1を0.1−0.3μM範囲のIC50で等しく抑制する。フラボピリド−ルは、現在腫瘍に対する化学療法剤として第2相臨床知験中である(Sedlacek et al., ”Flavopiridol (L86−8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy,” Int. J. Oncol., vol. 9 (1996), pp. 1143−1168)。フラボピリド−ルの同族体が他の刊行物に記載されている(例えば、アメリカ特許第5733920号(Mansuri et al. (国際公開第WO97/16447、WO97/42949、WO98/17662)。プリンベ−スについての結果は次の刊行物に記載されている(例えば、Schow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 7 (1997), pp. 2697−2702; Grant et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abs. 1207; Legravend et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 8 (1998), pp. 793−798; Gray et al., Science, vol. 281 (1998), pp. 533−538; Furet et al., 216th ACS Natl. Mtg. (Aug 23−27, 1998, Boston), Abst MEDI−218)。その上、サイクリン依存キナ−ゼと発育因子媒介キナ−ゼを抑制するある種のピリミジンが以下の刊行物に記載されている(例えば、国際公開第WO98/33798号;Ruetz et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3796; Meyer et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3794)。
【0007】
しかしながら、容易に合成することができかつ1つもしくはそれ以上のCDK類もしくはCDK/サイクリンコンプレックスに対して強力なインヒビタとなる小分子量化合物に対する必要性がある。CDK4はほとんどの細胞における細胞***の汎用活性剤として使用することができるので、また、CDK4/サイクリンDと、CDK2/サイクリンEのコンプレックスは、細胞サイクルのG1相の初期を支配するので、1つもしくはそれ以上の型の腫瘍を処置するためのCDK4ならびに/もしくはCDK2の効果的で特異的なインヒビタである。
【0008】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
したがって、この発明は、1つもしくはそれ以上のCDK類、例えば、CDK2、CDK4ならびに/もしくはCDK6またはそれらのサイクリンコンプレックスの活性を抑制する化合物ならびに組成物を得ることを目的とする。この発明の別の目的は、CDKの抑制を介して、好ましくはCDK4もしくはCDK4/D型サイクリンコンプレックスならびに/もしくはCDK2もしくはCDK2/E型サイクリンコンプレックスを介して、腫瘍の適応症を処置する有効な方法を提供することである。この発明の更に別の目的は、腫瘍細胞が増殖相に進行することを阻止するのに有効である化合物を含有する医薬組成物を提供することである。この発明のこれらの目的ならびに利点、さらにはその他の目的ならびに利点は、下記記載を参照すれば明白になり、この発明に係る細胞サイクル抑制剤を使用することによって達成される。
【0009】
この発明の1つの全般的な形態としては、この発明は以下の組成からなる医薬組成物に関するものであって、該医薬組成物は、
(a)下記組成を有する細胞サイクル抑制剤であって、
(i)一般式(I):
【化14】
(式中、R1は、炭素原子数1−6のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど)、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、炭素原子数1−6のアルコキシ、炭素原子数1−6のアルコ−ル、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)もしくは複素環式シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルなど)、単環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど)、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、アルデヒド、ケトンなど)、エ−テル、(炭素原子数1−6アルキル)カルボニル、(炭素原子数1−6アルキル)アリ−ル、(炭素原子数1−6アルキル)シクロアルキル、(炭素原子数1−6アルキル)−(炭素原子数1−6アルコキシ)、アリ−ル−(炭素原子数1−6アルコキシ)、チオエ−テル(例えば、アリ−ル−S−アリ−ル、シクロアルキル−S−アリ−ル、シクロアルキル−S−シクロアルキル、ジアルキルスルフィドなど)、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、
R2は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換の環構造であって、
R1とR2におけるかかる任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子(クロロ、ヨ−ド、ブロモ、フルオロ)、酸素(=O)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチルなど)、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)もしくは複素環式シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニルなど)、単環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式のもしくは非縮合多環式のアリ−ル(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど)、アミノ(例えば、第1級、第2級、第3級など)、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドもしくはエステルを意味する)
で表される化合物と;
(ii)一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類と;
(iii)一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類から選ばれる細胞サイクル抑制剤と;
(b)薬理的に許容される担体と;
から構成されている。
【0010】
この発明の別の全般的な形態としては、この発明は以下の組成からなる医薬組成物に関するものであって、該医薬組成物は、
(a)下記組成を有する細胞サイクル抑制剤であって、
(i)一般式(I):
【化15】
(式中、R1は、下記基群:
【化16】
から選ばれる基であり;
R2は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換の環構造であって、R2における任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子(クロロ、ヨ−ド、ブロモ、フルオロ)、酸素(=O)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチルなど)、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式のシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)もしくは複素環式のシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニルなど)、単環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式アリ−ル(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど)、アミノ(例えば、第1級、第2級、第3級など)、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドもしくはエステルを意味する)
で表される化合物と;
(ii)一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類と;
(iii)一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類から選ばれる細胞サイクル抑制剤と;
(b)薬理的に許容される担体と;
から構成されている。
【0011】
かかる組成物は、ほ乳類のCDK/サイクリンコンプレックス、昆虫のCDKまたはカビのCDKコンプレックスに対する抑制剤として有用である。かかる組成物はまた増殖、分化および/またはアポプト−シスを抑制するのに有用である。したがって、1つの全般的形態においては、この発明は、薬理的に有効な量の細胞サイクル抑制剤を含有する医薬組成物に関するものである。
【0012】
この発明の好ましい実施形態は、一般式IのR2がオルト置換アリ−ル環構造(例えば、オルト置換フェニルなど)で表される有効な細胞サイクル抑制剤に関するものである。かかる薬剤の内で特に好ましいものは、R2がオルトジ置換フェニルである細胞サイクル抑制剤である。
【0013】
また、この発明は、CDK抑制により媒介される疾患や障害を処置するための細胞サイクル抑制剤を使用する方法に関するものである。更に詳細には、この発明は、細胞サイクル抑制剤からなる医薬組成物を投与することによって、悪性腫瘍やガン型の障害を処置する方法に関するものである。更に、この発明は糸状菌性感染を予防または処置するために細胞サイクル抑制剤の使用方法に関するものである。
この発明のその他の形態、利点ならびに好ましい特性は下記詳細説明から明白となる。
【0014】
【発明の実施の態様】
この発明の1つの全般的実施態様においては、この発明は、医薬組成物に関するものであって、該組成物は、
(a)CDKを抑制するのに有効な量の細胞サイクル抑制剤であって、該細胞サイクル抑制剤が、一般式(I):
【0015】
【化17】
(式中、R1は、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、炭素原子数1−6のアルコキシ、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、(炭素原子数1−6アルキル)カルボニル、(炭素原子数1−6アルキル)アリ−ル、(炭素原子数1−6アルキル)シクロアルキル、(炭素原子数1−6アルキル)−(炭素原子数1−6アルコキシ)、アリ−ル−(炭素原子数1−6アルコキシ)、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基を意味し、
R2は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、
R1とR2とのそれぞれの任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステルを意味する)
で表される化合物;
(ii)一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類;または
(iii)一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物から選ばれる細胞サイクル抑制剤と;
(b)薬理的に許容される担体と;から構成されている。
【0016】
この発明の別の全般的実施態様においては、R1とR2とのそれぞれの任意の置換基は独立して、上記基に加えて、下記の基群、つまり、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルおよび炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ルからも選択することができる。かかる置換基は更にかかる基群から選択される置換基によって置換されていてもよい。
【0017】
R1分子の例としては、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、炭素原子数1−6のアルキルなどの置換もしくは非置換アリ−ルもしくはアルキルが挙げられる。好ましい実施態様においては、これらの基はまたハロゲン原子、酸素、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、シクロアルキル、複素環式シクロアルキル、アリ−ル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオエ−テル、シアノ、アミド、カルボキシル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステルなどから選ばれた1つもしくはそれ以上の置換基を任意に有していてもよい。
【0018】
R1分子のその他の好ましい例としては、上記R1分子の置換基の例として記載した置換基群から選択される任意の置換基を有するアルキルアミンもしくはピリジンで置換されたフェニル基を挙げることができる。アルキルアミン置換基としては、窒素含有環構成原子に加えて、例えば、N,OならびにSの1つもしくはそれ以上のから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい5員ないし7員複素環式シクロアルキルを挙げることができる。
【0019】
かかる好ましいR1分子の例としては、そのパラ位が、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、チアジニル、モルホリニルなどのヘテロシクロアルキルで置換されたフェニル基が挙げられる。更に、下記の基群が好ましいR1分子の例として挙げられる。
【0020】
【化18】
【0021】
その他の特に好ましいR1分子の例としては、カルボニルまたはスルホナミド分子であって、そのカルボニルの炭素原子とそのスルホナミドの窒素原子が更に任意に置換された分子を挙げることができる。以下の基は、好ましいR1分子の例として挙げることができる。
【0022】
【化19】
(以下、R3は、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルオキシまたはアミンを意味する)。
【0023】
その他の好ましいR1分子の例としては、例えば、置換もしくは置換されたフェニル、アルキルベンジル、アルキル、ベンジルカルボキシルエステル、ベンジルオキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピリジニル、フェネチル、アルキルカルボキシル、アルキルピペリジニル、フェニルアミノ、シクロヘキシル、ベンジルカルボキシルアルキル、ベンジルニトロ、フェニル−アルコキシル、エチルベンゾエ−ト、ベンジルカルボキシル、アルキルベンゾイミダゾ−ル、ベンゾイミダゾ−ル、ベンジルジメチルアミノ、ピリジニル−スルファニル、シアノベンジル、フェニルスルファニルなどを挙げることができる。
【0024】
好ましい実施態様においては、一般式(I)におけるR2分子は、置換もしくは非置換の炭素環式もしくは複素環式の単環または置換もしくは非置換の縮合もしくは非縮合炭素環式もしくは複素環式の多環のような大きな基である。より好ましくは、R2分子は、例えば、置換(炭素もしくはポリ)−(モノサイクルもしくはポリサイクル)であって、更に好ましくは、R2分子は芯構造との接合点に隣接もしくは近接する位置に置換基を有する環状環構造である。
例えば、R2分子の好ましい例としては、例えば、オルト置換フェニルもしくはチエニルなどのオルト置換芳香族環構造、または2−置換シクロヘキシルペンテ−2−ニルのような1,2−置換シクロヘキシルアルキルもしくはシクロヘキシルアルケニル環構造を挙げることができる。R2分子の特に好ましい例としては、例えば、置換もしくは非置換のo−ハロフェニル(例えば、o−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、o−ヨ−ドフェニル、o−ブロモフェニルなど)、o−ニトロフェニル、o−アミノフェニル、o−炭素原子数1−6のアルキルフェニル、o−炭素原子数1−6のアルコキシフェニル(例えば、o−メトキシフェニル、o−エトキシフェニルなど)、o−炭素原子数1−6のアルコキシベンゾチオフェニル、o−メチルチオフェニル、ベンゾニトリル、カルボキシベンジルなどが挙げられる。例えば、2,6−ジハロフェニル(例えば、2,6−ジフルオロフェニルなど)、2−ハロ−6−トリフルオロメチルフェニル(例えば、2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニルなど)などのオルトジ置換アリ−ルもR2分子の特に好ましい例として挙げられる。R2が1つもしくはそれ以上の追加の置換基を任意に有していてもよい、つまり、パラ位に別の置換基を有するオルト置換アリ−ルのような、1,2−置換環式環構造である一般式(I)の化合物も、驚いたことに、有力なCDKインヒビタであることが判明した。
【0025】
一般式(I)で示す化合物の特に好ましい例としては、例えば、下記構造式:
【0026】
【化20】
で示される化合物を挙げることができる。
【0027】
一般式(I)で示す化合物の特に好ましい別の例としては、下記構造式:
【0028】
【化21】
で示される化合物である。
【0029】
一般式(I)で示す化合物の特に好ましい化合物他の例としては、例えば、下記構造式:
【0028】
【化22】
で示される化合物が挙げられる。
【0030】
この発明に係る医薬組成物は、一般式(I)の化合物とは別にもしくはそれに加えて、活性成分として、一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類またはかかる化合物もしくは塩類のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物から構成されていてもよい。かかる化合物、塩類、プロドラッグまたは代謝物は、以下集合的に単に「細胞サイクル抑制剤」と指称することがある。
【0031】
この発明に係る組成物は、細胞サイクルのG0相もしくはG1相において活性なもの、例えば、CDK2,CDK4ならびに/もしくはCDK6コンプレックスなどのCDK/サイクリンコンプレックスのキナ−ゼ活性を阻害する。この発明の好ましい組成物は、約1μM以下、より好ましくは約500nM以下、更に好ましくは約200nM以下、最も好ましくは約100nM以下のCDK4もしくはCDK4/D型サイクリンコンプレックスに対して阻害定数を有する細胞サイクル抑制剤を含有する。この発明において特に好ましい化合物は、CDK4/サイクリンD3型サイクリンコンプレックスに対して約100nM以下の阻害定数(Ki、CDK4/D3)を有するものである。この発明の他の好ましい組成物は、約1μM以下、より好ましくは約500nM以下、更に好ましくは約200nM以下、最も好ましくは約100nM以下のCDK2もしくはCDK2/E型サイクリンコンプレックスに対して阻害定数を有する細胞サイクル抑制剤を含有する。
【0032】
一般式(I)のある種の化合物は、種々の立体異性体もしくは互変異性体として存在する。この発明は、特に純粋な鏡像異性体、ラセミ体混合物、互変異性体を含むかかるCDK抑制化合物の全てを含有する。
【0033】
「薬理的に許容される」という用語は、該細胞サイクル抑制剤が投与される対象に対して薬理学的に許容されかつ実質的に無毒であることを意味している。薬理的に許容される塩類には、適切な無毒の有機もしくは無機の酸もしくは無機の塩基から形成する慣用されている酸付加塩もしくは塩基付加塩が含有されている。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピノン酸、グリコ−ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマ−ル酸などの有機酸から誘導されるものが挙げることができる。塩基付加塩の例としては、例えば、アンモニウムヒドロキシド(例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの第4級アンモニウムヒドロキシドなど)から誘導されるもの、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなど)ヒドロキシドから誘導されるもの、炭酸塩、重炭酸塩、アミン類、ベンジルアミン類、ピペリジン類、ピロリジン類などの有機塩基類より誘導されるものが挙げられる。
【0034】
「プロドラッグ」という用語は、薬理的に許容されるされる一般式(I)の化合物もしくはその塩の代謝前駆体を指称している。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であるが、生体内で一般式(I)の活性化合物に変換される。「活性代謝物」という用語は、薬理的に許容され、かつ、薬理的に有効な一般式(I)の化合物の代謝産物を指称している。一般式(I)の化合物のプロドラッグも代謝物も当業者にとっては既知の技法によって決定することができる。
【0035】
この発明に係る細胞サイクル抑制剤は、ほ乳類、特にヒトにおける、細胞内組織の望ましくない増殖による増殖障害を処置する医薬品として有用である。一般式(I)の化合物は、例えば、ガン、乾癬、白血球の望ましくない増殖に関わる免疫障害、再発狭窄症その他の平滑筋障害などの過度の細胞増殖に関連する障害を有する主体を治療するために使用できる。更に、かかる化合物は、有糸***組織ならびに/もしくは細胞の脱分化を予防するために使用される。
【0036】
この発明の医薬組成物もしくは製剤は、薬理的に許容される担体と有効量の少なくとも1種の細胞サイクル抑制剤とから構成されている。「有効量」という用語は、有意的に、真核生物、例えば、ほ乳類、昆虫、植物もしくはカビの細胞の増殖を抑制し、脱分化を予防し、かつ、ここに示す有用性、例えば、特定の治療処置に対して有効である量を意味する。
【0037】
この発明において、治療もしくは抑制効果を得るために投与される細胞サイクル抑制剤の特定服用用量は、当業者に既知の用法で、症例に関わる特定環境、例えば、投与する薬剤の種類、投与経路、処置する条件、処置する対象もしくはホストなどにしたがって決めることができる。単一もしくは複数用量で投与できる細胞サイクル抑制剤の1日服用量の例としては、体重1kg当たり約0.01mgないし約50mgの用量レベルであればよい。
この発明に係る細胞サイクル抑制剤は、経口、直腸、経皮、静脈、皮下、筋肉、経鼻などの適切な各種経路にて投与することができる。細胞サイクル抑制剤は投与前に所望の経路に適した組成物に配合するのが好ましい。
【0038】
この発明に係る組成物もしくは製剤は、有効量の細胞サイクル抑制剤と、薬理的に許容される担体、例えば、該剤に対する希釈剤や賦形剤などから構成されている。担体が希釈剤として使用されるときには、その担体は、固体、半固体もしくは液体物質であって、活性成分に対するベヒクル、賦形剤、媒体などとして作用するものであってもよい。この発明の組成物は、活性成分を担体と混合するかまたは担体で希釈してまたは担体で被覆してもしくは担体のカプセルに入れて、カプセル、小袋、紙袋などの形状に調剤することができる。1種もしくはそれ以上の細胞サイクル抑制剤やその他のあらゆる活性成分に加えて、その他の成分の例としては、例えば、アビセル(ミクロ結晶セルロ−ス)、スタ−チ、ラクト−ス、硫酸カルシウム2水和物、テラアルバ、シュ−クロ−ス、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、落花生油、オリ−ブオイル、グリセリルモノステアレ−ト、ツイ−ン80(ポリソルベ−ト80)、1,3−ブタンジオ−ル、ココアバタ−、みつロウ、ポリエチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ソルビタンモノステアレ−ト、ポリソルベ−ト60、2−オクチルドデカノ−ル、ベンジルアルコ−ル、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベ−ト、ジナトリウム水素ホスフェ−ト、塩化ナトリウム、水などが挙げられる。
【0039】
この発明に係る組成物は、所望の投与形態に適する種々の形状に製剤することができる。例えば、医薬組成物は、錠剤、ピル剤、粉剤、トロ−チ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エロゾ−ル剤(固体としてもしくは液状媒体中)、軟膏剤(例えば、細胞サイクル抑制剤を10重量%まで含有)、ソフトジェル剤、ハ−ドジェル剤、座薬、殺菌注射剤、包装粉剤などの形状に調剤することができる。
【0040】
この発明に係る組成物は、細胞サイクル抑制剤と、任意に追加する1種もしくはそれ以上の別の細胞サイクル抑制剤とから構成することもでき、かかる追加する細胞サイクル抑制剤としては、例えば、該細胞サイクル抑制剤と相溶性がありかつ処置する適応症に適している既知の抗増殖性剤などの活性成分が挙げることができる。好ましい実施態様において、この発明の医薬組成物は、活性成分として一般式(I)の細胞サイクル抑制剤を有効量含有している。
【0041】
【実施例】
この発明に係る化合物は、下記に記載する方法に類似する方法によっても製造することができ、下記実施例の番号の前に付した記号(つまり、A,B,C,D,E,F,G,H,J,K,L,M,N)は一般的な合成方法を示している。
【0042】
実施例A(1):(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−(3−ニトロフェニル)メタノン
【0043】
【化23】
【0044】
文献記載(Gewald et al., J. Prakt. Chem., vol. 35 (1967), pp. 97−104)の方法に従って、ナトリウム(188mg、8.20mmol)を0℃でメタノ−ル(9mL)に注意を払って溶解し、室温にした。得られた溶液は、シアナミド(345mg、8.20mmol)とフェニルイソチオシアネ−ト(0.98mL,8.2mmol)との混合物に少しずつ添加すると、この際に熱が発生した。これに2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノン(2.00g、8.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1夜攪拌した。次いで、混合物を水(150mL)で希釈し、得られた黄褐色の固形物をろ取し、水と少量のエ−テルで洗浄し、真空で乾燥し、エタノ−ルから再結晶すると、表題化合物が2.17g(52%収率)得られた。この化合物は暗褐色の結晶で、その融点(mp)は186−187℃であった。
【0045】
【表1】
【0046】
実施例A(2):(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−(4−ニトロフェニル)メタノン
【0047】
【化24】
【0048】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。フェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−4’−ニトロ−アセトフェノンから、エタノ−ルから再結晶すると、mp162−164℃の赤褐色結晶が3.06g(55%収率)得られた。
【0049】
【表2】
【0050】
実施例A(3):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−フェニルメタノン
【0051】
【化25】
【0052】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。ピリジン−3−イルイソチオシアネ−トと塩化フェナシルから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、mp227−229℃の黄色結晶4.1g(75%収率)が得られた。
【0053】
【表3】
【0054】
実施例A(4):(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾ−ル−5−イル)−ピリジン−2−イルメタノン
【0055】
【化26】
【0056】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。フェニルイソチオシアネ−トと2−(2−ブロモアセチル)ピリジン(Menasse et al., Helv. Chim. Acta, vol. 38 (1955), pp. 1289−1291; Imuta et al., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), pp. 3352−3355)から得られた生成物を95%エタノ−ルから再結晶すると、mp181.5−183.0℃の褐色針状結晶510mg(71%収率)が得られた。
【0057】
【表4】
【0058】
実施例A(5):エチル4−[4−アミノ−5−(2−ニトロベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾエ−ト
【0059】
【化27】
【0059】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−カルボエトキシ−フェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、mp262−265℃の黄色結晶性粉末1.2g(59%収率)が得られた。
【0060】
【表5】
【0061】
実施例A(6):[4−アミノ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0062】
【化28】
【0063】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾ−ル(Galley et al., ドイツ特許公開公報DE2259220(1973);C.A. No. 478781 (1973))と2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、mp190.0−192.5℃の褐色結晶性粉末1.2g(62%収率)が得られた。
【0064】
【表6】
【0065】
実施例A(7):[4−アミノ−2−(4−ヨ−ドフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0066】
【化29】
【0067】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ヨ−ドフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp182−184℃の橙赤色粉末7.9g(88%収率)が得られた。
【0068】
【表7】
【0069】
実施例A(8):[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−フェニルメタノン
【0070】
【化30】
【0071】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと塩化フェナシルから、mp280.0−281.5℃の固形物2.5g(60%収率)が得られた。
【0072】
【表8】
【0073】
実施例A(9):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0074】
【化31】
【0075】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアネ−ト−1H−ベンゾイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ル/メタノ−ルで再結晶すると、mp249−255℃の赤褐色不定形粉末1.5g(83%収率)が得られた。
【0076】
【表9】
【0077】
実施例A(10):[4−アミノ−2−(4−メトキシフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0078】
【化32】
【0079】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−メトキシフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物を水性エタノ−ルで再結晶すると、mp185−188℃の褐赤色結晶562mg(43%収率)が得られた。
【0080】
【表10】
【0081】
実施例A(11):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0082】
【化33】
【0083】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。ピリジン−3−イルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物を5%MeOH/塩化メチレンによるカラムクロマトグラフィで再結晶すると、mp143.5−146.0℃の黄色固形物750mg(42%収率)が得られた。
【0084】
【表11】
【0085】
実施例A(12):4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−カルボン酸メチルエステル
【0086】
【化34】
【0087】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアネ−ト−1H−ベンゾイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818−822)とメチルブロモアセテ−トから、mp266−267℃の黄色固体が63%収率で得られた。
【0088】
【表12】
【0089】
実施例A(13):[4−アミノ−2−(p−トリルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(2,4−ジメトキシフェニル)メタノン
【0090】
【化35】
【0091】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。p−トリルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’、4’−ジメトキシアセトフェノンから得られた生成物をMeOH/CHCl3で再結晶すると、mp215−216℃の黄色固形物が78mg(24%収率)得られた。
【0092】
【表13】
【0093】
実施例A(14):[4−アミノ−2−(p−トリルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0094】
【化36】
【0095】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。p−トリルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’、4’−ジメトキシアセトフェノンから得られた生成物をMeOH/CHCl3で再結晶すると、mp220−221℃の黄色結晶が65mg(33%収率)得られた。
【0096】
【表14】
【0097】
実施例B:[4−アミノ−2−(p−トリルアミノ)チアゾ−ル−5−カルボニル]−フェニルベンゾエ−ト
【0098】
【化37】
【0099】
文献記載(Gewald et al., J. Prakt. Chem., vol. 35 (1967), pp. 97−104)の方法に従って、中間体、つまり、S−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−N’−シアノ−N”−p−トリルイソチオウレアを調製した。ナトリウム(6.7mg、0.29mmol)をメタノ−ル(0.5mL)に注意を払って溶解し、室温にまで冷却した。得られた溶液に、p−トリルイソチオシア−ト(43mg、0.29mmol)とシアナミド(12mg,0.29mmol)を添加した。1時間後、4−ブロモアセチルフェニルベンゾベンゾエ−ト(92mg、0.29mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1夜攪拌した。次いで、混合物を水(10mL)で希釈し、得られたこ暗褐色の固形物をろ取し、水と少量のエ−テルで洗浄し、真空で乾燥し、エタノ−ル/クロロホルムから再結晶すると、下記構造式を有するS−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−N’−シアノ−N”−p−トリルイソチオウレアが白色針状結晶として63mg(51%収率)得られた。
【0100】
【化38】
【0101】
【表15】
【0102】
上記中間体から、表題化合物を次のようにして調製した。粗S−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−N’−シアノ−N”−p−トリルイソチオウレア(0.29mmol)とトリエチルアミン(101μL,0.73mmol)とを酢酸エチル(1mL)に溶解した溶液を還流下2時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮して粗固形物を得た。この固形物をMeOH/CHCl3から結晶化すると、連続して、生成物として、mp245−247℃の黄色針状物が67mg(54%収率)得られた。
【0103】
【表16】
【0104】
実施例C(1):4−[4−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]安息香酸メチルエステル
【0105】
【化39】
【0106】
4−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアネ−ト(82mg、0.5mmol)とシアナミド(23mg,0.55mmol)とをアセトニトリル(5mL)に入れた混合物に、カリウムtert−ブトキシド(61mg,0.55mmol)のtert−ブタノ−ル(5mL)溶液を添加した。室温で30分後、2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノン(115mg,0.5mmol)を添加した。室温で2時間放置後、反応溶液を水(50mL)で希釈した。得られた生成物をろ過して集めて、水とエチルエ−テルで洗浄し、真空下で乾燥すると、黄色固体が172mg(90%収率)得られた。
【0107】
【表17】
【0108】
実施例C(2):[4−アミノ−2−(4−ベンジルオキシフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(4−メトキシフェニル)メタノン
【0109】
【化40】
【0110】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ベンジルオキシフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノンから、mp222−224℃の黄褐色固体が85%収率で得られた。
【0111】
【表18】
【0112】
実施例C(3):[4−アミノ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(4−メトキシフェニル)メタノン
【0113】
【化41】
【0114】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジメチルアミノ−フェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノンから、mp178−180℃の黄色固体が85%収率で得られた。
【0115】
【表19】
【0116】
実施例C(4):[4−アミノ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(2−ニトロ−フェニル)メタノン
【0117】
【化42】
【0118】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジメチルアミノ−フェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp195℃以上(分解)の黄色固体が90%収率で得られた。
【0119】
【表20】
【0120】
実施例C(5):(4−アミノ−2−フェネチルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−(2−ニトロ−フェニル)メタノン
【0121】
【化43】
【0122】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。フェネチルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp75.0−81.5℃以上(分解)の不定形黄色固体が90%収率で得られた。
【0123】
【表21】
【0124】
実施例C(6):メチル2(S)−[4−アミノ−5−(4−ニトロ−ベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ブチレ−ト
【0125】
【化44】
【0126】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。メチル2(S)−イソチオシアネ−ト−ブチレ−トと2−ブロモ−4’−ニトロアセトフェノンから、不定形の赤褐色固体が89%収率で得られた。
【0127】
【表22】
【0128】
実施例C(7):[4−アミノ−2−((4−ジメチルアミノフェニル)アミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン
【0129】
【化45】
【0130】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。ジメチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと2−(2−ブロモアセチル)−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから得られた生成物をエタノ−ンで再結晶すると、mp123−126℃の黄色粉末が210mg(92%収率)で得られた。
【0131】
【表23】
【0132】
実施例C(8):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン
【0133】
【化46】
【0134】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−(2−ブロモアセチル)−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから、mp235−240℃の黄色粉末が160mg(53%収率)で得られた。
【0135】
【表24】
【0136】
実施例C(9):[4−アミノ−2−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(4−ジメチルアミノ−フェニル)メタノン
【0137】
【化47】
【0138】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジメチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと2−(2−ブロモアセチル)−5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから、mp265−268℃の黄色粉末が54%収率で得られた。
【0139】
【表25】
【0140】
実施例C(10):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン
【0141】
【化48】
【0142】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−(2−ブロモアセチル)−5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから、mp275−280℃の黄色粉末が59%収率で得られた。
【0143】
【表26】
【0144】
実施例C(11):[4−アミノ−2−(ベンゾ[1,3]ジオキソ−ル−5−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0145】
【化49】
【0146】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3,4−メチレンジオキシフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp200.0−202.5℃の黄色固体が73%収率で得られた。
【0147】
【表27】
【0148】
実施例C(12):[4−アミノ−2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ヨ−ドフェニル)メタノン
【0149】
【化50】
【0150】
下記式:
【0151】
【化51】
で示す構造を有する2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンを始めに次 のようにして調製した。文献記載(King et al., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp. 3459−3461)の方法に従って、銅(II)ブロミド(6.34mg,28.8mmol)を2’−ヨ−ドアセトフェノン(3.54mg,14.4mmol)のEtOAc溶液に添加し、得られた混合物を還流下で90分間加熱した。得られた混合物を冷やした後、得られた固体物をろ取し、EtOAcで洗浄した。ろ液を濃縮すると、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンが黄色油状物として4.60g(98%収率)得られた。この油状物は以前報告された物質と一致した(Lutz et al., J. Org. Chem., vol. 12 (1947), p. 617)。
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−メトキシフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンから、mp187−190℃の黄色固体が71%収率で得られた。
【0152】
【表28】
【0153】
実施例C(13):[4−アミノ−2−(4−ニトロ−フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0154】
【化52】
【0155】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp266.0−268.2℃の黄色固体が45%収率で得られた。
【0156】
【表29】
【0157】
実施例C(14):(4−アミノ−2−シクロヘキシルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0158】
【化53】
【0159】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。シクロヘキシルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp116−118℃の黄色固体が45%収率で得られた。
【0160】
【表30】
【0161】
実施例C(15):[4−アミノ−2−(4−イソプロピル−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル)]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0162】
【化54】
【0163】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。イソプロピルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp202.5−205.0℃の黄色固体が58%収率で得られた。
【0164】
【表31】
【0165】
実施例C(16):{4−アミノ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)エチルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0166】
【化55】
【0167】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−クロロフェネチルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp117−120℃の黄色固体が61%収率で得られた。
【0168】
【表32】
【0169】
実施例C(17):[4−アミノ−2−(4−ジエチルアミノ−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0170】
【化56】
【0171】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジエチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp202.5−205.0℃の黄色固体が63%収率で得られた。
【0172】
【表33】
【0173】
実施例C(18):[4−アミノ−2−(4−ジエチルアミノ−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(4−ニトロフェニル)メタノン
【0174】
【化57】
【0175】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジエチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−4’−ニトロアセトフェノンから、mp220−221℃の黄色固体が63%収率で得られた。
【0176】
【表34】
【0177】
実施例C(19):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0178】
【化58】
【0179】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−(2−ブロモアセチル)−3−メチルチオフェン(アメリカ特許第5189049号;文献記載(King et al., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp. 3459−3461)の方法に従って、銅(II)ブロミドでブロム化したアセチル;実施例C(19)における代表的方法)とから、mp285−287℃の黄色粉末が67%収率で得られた。
【0180】
【表35】
【0181】
実施例C(20):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0182】
【化59】
【0183】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、mp290−292℃の黄色粉末が77%収率で得られた。
【0183】
【表36】
【0184】
実施例C(21):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0185】
【化60】
【0186】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ピリジルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、mp200−202℃の黄色粉末が63%収率で得られた。
【0187】
【表37】
【0188】
実施例C(22):3−[4−アミノ−5−(2−シアノベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾニトリル
【0189】
【化61】
【0190】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−シアノフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp235−236℃のオレンジ色固体が94%収率で得られた。
【0191】
【表38】
【0192】
実施例C(23):[4−アミノ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0193】
【化62】
【0194】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−メトキシプロピルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp170−172℃の黄色固体が90%収率で得られた。
【0195】
【表39】
【0196】
実施例C(24):1−{4−[4−アミノ−5−(2−ニトロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}エタノン
【0197】
【化63】
【0198】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−アセチルフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp264−265℃の黄色固体が87%収率で得られた。
【0199】
【表40】
【0200】
実施例C(25):{4−アミノ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0201】
【化64】
【0202】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)フェニル]イソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp150−152℃のオレンジ色固体が52%収率で得られた。
【0203】
【表41】
【0204】
実施例C(26):メチル3−[4−アミノ−5−(2−メトキシベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾエ−ト
【0205】
【化65】
【0206】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンから、mp214−215℃の象牙色固体が59%収率で得られた。
【0207】
【表42】
【0208】
実施例C(27):{4−アミノ−2−[2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2−メトキシフェニル)メタノン
【0209】
【化66】
【0210】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−クロロフェネチルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンから得られた生成物を10%i−PrOH/CHCl3で抽出し、ET2Oで洗浄すると、mp150−151℃の象牙色固体を49%収率で得られた。
【0211】
【表43】
【0212】
実施例C(28):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2、4−ジクロロフェニル)メタノン
【0213】
【化67】
【0214】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ピリジルイソチオシアネ−トと2、2’、4’−トリクロロアセトフェノンから、mp209−210℃の黄色固体を39%収率で得られた。
【0215】
【表44】
【0216】
実施例C(29):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−メトキシフェニル)メタノン
【0217】
【化68】
【0218】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ピリジルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンから、mp245−246℃のくすんだ白色/象牙色固体を67%収率で得られた。
【0219】
【表45】
【0220】
実施例C(30):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−ナフタレン−2−イルメタノン
【0221】
【化69】
【0222】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ピリジルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−アセトキシアセトフェノンから、エタノ−ルで再結晶すると、mp242−243℃(分解)の黄色固体を12%収率で得られた。
【0223】
【表46】
【0224】
実施例C(31):[4−アミノ−2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(5−クロロベンゾフラン−2−イル)メタノン
【0225】
【化70】
【0226】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−メトキシベンジルイソチオシアネ−トと2−ブロモアセチル−5−クロロベンゾフランから、mp241−242℃の黄色粉末を62%収率で得られた。
【0227】
【表47】
【0228】
実施例C(32):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−メトキシフェニル)メタノン
【0229】
【化71】
【0230】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンから、mp180−185℃(分解)の不定形黄色粉末が72%収率で得られた。
【0231】
【表48】
【0232】
実施例C(33):4−[4−アミノ−5−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0233】
【化72】
【0234】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−2’、4’−ジメトキシアセトフェノンから、mp249−250℃の黄色粉末が75%収率で得られた。
【0235】
【表49】
【0236】
実施例C(34):エチル4−[4−アミノ−2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−ベンゾエ−ト
【0237】
【化73】
【0238】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドとエチル4−ブロモアセチルベンゾエ−トから、mp225−227℃の黄色粉末が75%収率で得られた。
【0239】
【表50】
【0240】
実施例C(35):4−[4−アミノ−5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0241】
【化74】
【0242】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、mp242−244℃の黄色固体が75%収率で得られた。
【0243】
【表51】
【0244】
実施例C(36):{4−アミノ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルスルファニル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0245】
【化75】
【0246】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルスルファニル)フェニル]イソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから、mp130−132℃のオレンジ色固体が52%収率で得られた。
【0247】
【表52】
【0248】
実施例C(37):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0249】
【化76】
【0250】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから、180℃以上で崩壊する黄色固体が56%収率で得られた。
【0251】
【表53】
【0252】
実施例C(38):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0253】
【化77】
【0254】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ル水溶液から再結晶化し、ベンゼン共沸物を介して乾燥すると、mp294−296℃の黄色固体が46%収率で得られた。
【0255】
【表54】
【0256】
実施例C(39):フェニル4−[4−アミノ−2−(4−スルファモイル−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−ベンゾエ−ト
【0257】
【化78】
【0258】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと4−(ブロモアセチル)−フェニルベンゾエ−トから、mp300℃以上の黄色固体が77%収率で得られた。
【0259】
【表55】
【0260】
実施例C(40):[4−アミノ−2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(4−メチル−1H−イミダゾ−ル−5−イル)メタノン
【0261】
【化79】
【0262】
下記式:
【0263】
【化80】
で表される5−ブロモアセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ルを次のようにしてまず調製した。臭素(0.40mg,7.77mmol)を、5−アセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ル(964mg,7.77mmol; LaMattina et al., J. Org. Chem., vol. 48 (1983), pp. 897−898)とHOAc(20mL)との溶液に滴下した。2日後、HOAcを真空下で除去し、残査をCH2Cl2と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、明褐色固体が625mg(40%収率)得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0264】
【表56】
【0265】
表題化合物は、実施例C(1)に使用したのと同様の方法で調製した。4−メトキシ−フェニルイソチオシアネ−トと5−ブロモアセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ルから、mp248−50℃の黄色粉末を57%収率で得た。
【0266】
【表57】
【0267】
実施例C(41):[4−アミノ−2−(4−イミダゾイル−1−イル−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0268】
【化81】
【0269】
下記式:
【0270】
【化82】
で表される1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ルをまず調製した。1−(4−アミノフェニル)−1H−イミダゾ−ル(1.00g,6.30mmol;Venuti et al., J. Med. Chem., vol. 31 (1988), pp. 2136−2145)のアセトン(10mL)溶液(0℃)に、チオホスゲン(250μL、7.6mmol)溶液と、25%水性炭酸ナトリウム(15mL)溶液とを同時に添加した。得られた混合物は0℃で30分間攪拌し、1.5時間掛けて室温まで昇温した。アセトンを減圧下で除去し、残査を水で希釈した。クリ−ム色の沈殿物をろ去し、高真空下で乾燥すると、明黄褐色固体が1.20g(95%粗収率)得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0271】
【表58】
1H NMR (DMSO−d6):δ8.33 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.76 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, s)
【0272】
表題化合物は、実施例C(1)に使用したのと同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ルと2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、mp180.0−180.5℃の黄色固体を14%収率で得た。
【0273】
【表59】
【0274】
実施例C(42):[4−アミノ−2−(4−イミダゾ−ル−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0275】
【化83】
【0276】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から、mp300℃以上の黄色固体が83%収率で得られた。
【0277】
【表60】
【0278】
実施例C(43):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−5−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(1−メチル−1H−ピロ−ル−2−イル)メタノン
【0279】
【化84】
【0280】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−クロロアセチル−N−メチルピロ−ル(Croce et al., Synthesis (1990), pp. 212−213) から、mp284−285℃の黄色固体が42%収率で得られた。
【0281】
【表61】
【0282】
実施例C(44):1−{4−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}エタノン
【0283】
【化85】
【0284】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。アセチルフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19)から)から、mp171−2℃の黄色固体が89%収率で得られた。
【0285】
【表62】
【0286】
実施例C(45):トランス−3RS−アミノ−4RS−{4−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゾイル}−ジヒドロフラン−2−オン
【0287】
【化86】
【0288】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゾイル−DL−ホモセリンと2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19)から)からの生成物を10%i−PrOH/CHCl3から抽出すると、mp162−3℃の黄色固体が43%収率で得られた。
【0289】
【表63】
【0290】
実施例C(46):エチル3RS−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ブチレ−ト
【0291】
【化87】
【0292】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。エチルdl−3−イソチオシアナト−ブチレ−トと2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19)から)からの生成物を10%i−PrOH/CHCl3から抽出し、3%MeOH/CH2Cl2のフラッシュカラムクロマトグラフィ−で精製すると、mp129−30℃の黄色固体が45%収率で得られた。
【0293】
【表64】
【0294】
実施例C(47):4−[4−アミノ−5−(4−メチルチアゾ−ル−5−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0295】
【化88】
【0296】
下記式:
【0297】
【化89】
で表される5−ブロモアセチル−4−メチルチアゾ−ルを文献記載の方法(Sych et al., J. Gen. Chem. USSR, vol. 32 (1962), pp. 970−975)で調製した。臭素(0.75mg、7.77mmol)を、1−(4−メチルチアゾ−ル−5−イル)エタノン(2.05mg,14.5mmol;Ganapathi et al., Proc.−Indian Acad. Sci. A, vol. 22 (1945), pp. 362−378)に滴下した。得られた混合物は85℃で1.5時間攪拌すると、黄色のケ−キ状になった。HOAc(3mL)を添加して、1.5時間後に冷やした。酢酸を真空下で除去し、残査をCH2Cl2と飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。得られた有機層はブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黒色固体が1.3g(41%収率)得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ8.35 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.81 (3H, s)
【0298】
表題化合物は、実施例C(1)に使用したのと同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモアセチル−4−メチルチアゾ−ルから、mp265−266℃の黄色固体を31%収率で得た。
【0299】
【表65】
【0300】
実施例C(48):4−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0301】
【化90】
【0302】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から、mp284.5−286.0℃の黄色固体が69%収率で得られた。
【0303】
【表66】
【0304】
実施例C(49):4−[4−アミノ−5−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0305】
【化91】
【0306】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−(2−ブロモアセチル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェンから、mp274.0−275.5℃の黄色粉末が73%収率で得られた。
【0307】
【表67】
【0308】
実施例C(50):4−[4−アミノ−5−(2,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0309】
【化92】
【0310】
下記式:
【0311】
【化93】
で表される3−ブロモアセチル−2,5−ジメチルチオフェンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))と同様にして調製した。3−アセチル−2,5−ジメチルチオフェン(6.83g、44.3mmol)から黄色油状物が10.1g(98%収率)得られた。この生成物を精製せずにその後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): 7.22 (1H, s), 4.64 (2H, s), 2.58 (3H, s),
2.36 (3H, s)
【0312】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと3−ブロモアセチル−2,5−ジメチルチオフェンから、mp263−5℃の黄色粉末が69%収率で得られた。
【0313】
【表68】
【0314】
実施例C(51):4−[4−アミノ−5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0315】
【化94】
【0316】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと6−ブロモアセチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから、mp300−305℃(d)の灰色がかった黄色固体が48%収率で得られた。
【0317】
【表69】
【0318】
実施例C(52):[4−アミノ−2−(1H−ベンジイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0319】
【化95】
【0320】
下記式:
【0321】
【化96】
で表される2−ブロモ−2’,6’−ジクロロアセトフェノンを下記のようにして調製した。2’,6’−ジクロロアセトフェノン(1.0g,5.30mmol)のHOAc(5mL)溶液に臭素(272μL、5.30mmol)を滴下した。得られた混合物を90℃で1時間加熱し、次いで氷冷水で希釈し、エ−テルと炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。得られた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してヘパリンで2度共沸させると、明黄色油状物が1.41g(100%収率)得られた。この物質は1H NMRとIRによって既知物質であることが判明した(Mlotkowska et al., Pol. J. Chem., vol. 55 (1981), pp. 631−642)。またこの油状物質は精製せずに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): 7.39−7.33 (3H, m), 4.23 (2H, s)
【0322】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノンから、mp203−208℃の黄色固体が47%収率で得られた。
【0323】
【表70】
【0324】
実施例C(53):{4−アミノ−2−[4−(1H−イミダゾ−ル−2−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0325】
【化97】
【0326】
下記式:
【0327】
【化98】
で表される2−(4−ニトロフェニル)−1H−イミダゾ−ルを下記のようにして調製した。2−フェニルイミダゾ−ル(5.00g,34.7mmol)の濃硫酸(20mL)溶液(0℃)に濃硝酸(2.2mL、35mmol)の濃硫酸(5mL)溶液を添加した。得られた褐色混合物を0℃で2時間攪拌した後、破砕氷で急冷した。生成した白っぽい沈殿物をろ去し、水で洗浄し、沸騰メタノ−ルで再結晶すると、黄色固体が3.0g(46%収率)得られた。この粗生成物は精製せずに後の処理に使用した。
1H NMR (MeOH−d4): δ8.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 7.26 (2H, s)
【0328】
下記式:
【0329】
【化99】
で表される4−(1H−イミダゾ−ル−2−イル)アニリンを下記のようにして調製した。2−(4−ニトロフェニル)−1H−イミダゾ−ル(1.5g,7.93mmol)の無水エタノ−ル(30mL)懸濁液に10%Pd−C(250mg)を添加した。得られた褐色混合物を水素雰囲気下で5時間攪拌した後、得られた混合物をセライトパッドを通してろ過し、得られた破砕氷で急冷した。生成した白っぽい沈殿物をろ去し、水で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮すると、赤色ガム状物が1.20g(95%粗収率)得られた。この粗生成物は精製せずに後の処理に使用した。
【0330】
下記式:
【0331】
【化100】
で表される2−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ルを実施例C(41)の1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ルと同様にして調製した。4−(1H−イミダゾ−ル−2−イル)アニリンから、褐色帯びた固体が得られ、得られた固体をクロロホルムで再結晶すると85%収率で得られた。この生成物は精製せずに後の処理に使用した。
1H NMR (MeOH−d4): δ7.88 (4H, bd, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, s)
【0332】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−ベンズイミダゾ−ルと2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチルアセトフェノンから、メタノ−ル:クロロホルム(8:92)で薄層クロマトで精製すると、mp195−197℃の黄色固体が21%収率で得られた。
【0333】
【表71】
【0334】
実施例C(54):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0335】
【化101】
【0336】
下記式:
【0337】
【化102】
で表される4−(4−イソチオシアナトフェニル)−モルホリンを下記のようにして調製した。4−モルホリノアニリン(2.0g,11.2mmol)とトリエチルアミン(5.01mL、35.9mmol)のTHF(200mL)溶液(0℃)に、チオホスゲン(1.03mL、13.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1昼夜攪拌した後、エ−テルと水の間に分配した。得られたエ−テル層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、暗褐色固体が2.46g(99%収率)得られた。
1H NMR (CDCl3):δ7.15 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.87 (2H, d, J =
9.3 Hz), 3.80 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.0 Hz)
【0338】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)−モルホリンと2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、メタノ−ル:クロロホルム(8:92)で薄層クロマトで精製すると、mp253−254.5℃の黄色固体が28%収率で得られた。
【0339】
【表72】
【0340】
実施例C(55):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0341】
【化103】
【0342】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)−モルホリン(実施例C(54))と2−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(実施例C(52))から、mp245−247℃の黄色固体が9%収率で得られた。
【0343】
【表73】
【0344】
実施例C(56):エチル4−[4−アミノ−5−(2,6−ジクロロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゾエ−ト
【0345】
【化104】
【0346】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−エトキシカルボニルフェニルイソチオシナネ−トと2−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(実施例C(52))から、不定形の黄色固体が48%収率で得られた。
【0347】
【表74】
【0348】
実施例C(57):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−2−イル]−(2,4,6−トリメチルフェニル)メタノン
【0349】
【化105】
【0350】
下記式:
【0351】
【化106】
で表される2−ブロモ−2’、4’、6’−トリメチルアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した(実施例C(12)参照)。2’、4’、6’−トリメチルアセトフェノン(1.50g,9.25mmol)から、澄んだ液体が2.26g(100%収率)得られた。個の液体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.87 (2H, s), 4.27 (2H, s), 2.22 (9H, s)
【0352】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、4’、6’−トリメチルアセトフェノンから、mp185℃以上の黄色粉末が26%収率で得られた。
【0353】
【表75】
【0354】
実施例C(58):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−2−イル]−(2,3,6−トリメチルフェニル)メタノン
【0355】
【化107】
【0356】
下記式:
【0357】
【化108】
で表される2−ブロモ−2’、3’、6’−トリメチルアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した(実施例C(12)参照)。2’、3’、6’−トリメチルアセトフェノン(1.50g,9.25mmol)から、澄んだ液体が2.10g(93%収率)得られた。この液体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0358】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、3’、6’−トリメチルアセトフェノンから、196℃以上で分解する黄色粉末が70%収率で得られた。
【0359】
【表76】
【0360】
実施例C(59):[4−アミノ−2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)メタノン
【0361】
【化109】
【0362】
下記式:
【0363】
【化110】
で表される4−(ブロモアセチル)−3、5−ジメチルピリジン・ヒドロブロミドをまず調製した。4−アセチル−3,5−ジメチルピリジン(500mg、3.36mmol;Kutney et al., Can. J. Chem., vol. 41 (1963), pp. 695−702)を30%HBrの酢酸(1mL)溶液に溶解し、70℃に加熱し、臭素(0.17mL,3.36mmol)を30%HBrの酢酸(0.5mL)溶液に溶解した溶液で処理した。2時間後、得られた混合物を室温に冷やし、エ−テル(8mL)を添加した。得られた沈殿物をろ去し、エ−テルで2℃洗浄し、乾燥すると、紫色固体が1.03g(100%収率)得られた。この固体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0364】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと4−(ブロモアセチル)−3、5−ジメチルピリジン・ヒドロブロミドから、黄褐色固体が得られ、この固体を10%メタノ−ル/三塩化メタンでカラムクロマトで精製し、メタノ−ルで再結晶すると、不定形の黄色固体が35mg(51%収率)得られた。
【0365】
【表77】
【0366】
実施例C(60):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2、6−ジメチルフェニル)メタノン
【0367】
【化111】
【0368】
下記式:
【0369】
【化112】
で表される2’、6’−ジメチルアセトフェノンを、o−ニトロアセトフェノン(Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp. 708−710)の手法に従って調製した。2,6−ジメチル安息香酸(3.00g,20.0mmol)から、黄色油状物が2.56g(86%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.02 (2H, d,
J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 2.25 (6H, s)
【0370】
下記式:
【0371】
【化113】
で表される2−ブロモ−2’、6’−ジメチルアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した(実施例C(12)参照)。2’、6’−ジメチルアセトフェノン(1.50g,10.1mmol)から、澄んだ色の油状物が2.04g(89%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, t, J =
7.2 Hz), 4.29 (2H, s), 2.26 (6H, s)
【0372】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、6’−ジメチルアセトフェノンから、mp185℃以上(185℃以上で分解した)の黄色固体が71%収率で得られた。
【0373】
【表78】
【0374】
実施例C(61):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−メチル−6−ニトロフェニル)メタノン
【0375】
【化114】
【0376】
下記式:
【0377】
【化115】
で表される2’−6’−ニトロアセトフェノンを、o−ニトロアセトフェノン(Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp. 708−710)の手法に従って調製した。2−メチル−6−ニトロ安息香酸(15.0g,82.8mmol)から、黄色油状物が14.7g(99%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J =
7.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 2.56 (3H, s),
2.35 (3H, s)
【0378】
下記式:
【0379】
【化116】
で表される2−ブロモ−2’−メチル−6’−ニトロアセトフェノンを、5−ブロモアセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ルと同様にして調製した(実施例C(40)参照)。粗2’−メチル−6’−ニトロアセトフェノン(1.56g,8.72mmol)から、白色固体が2.17g(97%収率)得られた。この固体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 2.40 (3H, s)
【0380】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’−メチル−6’−ニトロアセトフェノンから、mp198−201℃の褐色固体が32%収率で得られた。
【0381】
【表79】
【0382】
実施例C(62):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2、6−ジメチルフェニル)メタノン
【0383】
【化117】
【0384】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)モルホリン(実施例C(54))と2−ブロモ−2’、6’−ジメチルアセトフェノン(実施例C(60))から、mp221−233℃の褐色固体が23%収率で得られた。
【0385】
【表80】
【0386】
実施例C(63):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−5−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノン
【0387】
【化118】
【0388】
下記式:
【0389】
【化119】
で表される4−ブロモ−3,5−ジクロロピリジンをまず下記のようにして調製した。3,5−ジクロロピリジン−4−カルボン酸(4.00mg,20.9mmol;Cale et al., J. Med. Chem., vol. 32 (1989), pp. 2178−2199)、ベンゼン(20mL)、DMF(0.4mL)、チオニルクロリド(3.80mL,52.0mmol)の混合物を環流下で60分間加熱し、室温まで冷やし、真空下で濃縮し、エ−テル(20mL)に懸濁し、トリメチルシリルジアゾメタン(25mL、20Mヘキサン)溶液で注意して処理した。72時間後、48%HBr(18mL)を20分間掛けて注意して滴下すると、初期には激しく発泡した。30分間後、得られた混合物を炭酸水素ナトリウムで注意してアルカリ性にし、エ−テルで抽出した。エ−テル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、オレンジ色の油状物が得られた。この油状物を50%塩化メチレン/ヘキサン溶出液でカラムクロマトを通して精製すると、3,5−ジクロロピリジン−4−カルボニルクロリドが油状物として2.50g(51%収率)が分離され、これから目的物の黄色を帯びた結晶が2.00g(31%収率)得られた。この結晶は室温でその色が黒くなったが、更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0390】
【表81】
【0391】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と4−ブロモアセチル−3,5−ジクロロピリジンから得られた生成物を10%メタノ−ル/クロロホルム中に抽出し、同一試薬でカラムクロマトに通して精製すると、不定形の黄色固体が198mg(55%収率)得られた。エタノ−ルから沈殿した分析用サンプルはmp235−240℃(d)であった。
【0392】
【表82】
【0393】
実施例C(64):2S−[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−5−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−N−カルボベンジルオキシ−ピロリジン
【0394】
【化120】
【0395】
下記式:
【0396】
【化121】
で表される2S−ブロモアセチル−N−カルボベンジルオキシピロリジンをまず下記のようにして調製した。N−カルボベンジルオキシピロリジン(1.20g、4.80mmol)を文献記載の方法(Aoyama et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 29 (1981), pp. 3249−3255)に従って、塩化オキサリルと触媒量のDMFとを用いて調製した。この粗酸塩化物のTHF(5mL)とMeCN(5mL)の溶液(0℃)に、トリメチルシリルジアゾメタン(5.0mL、2.0M、ヘキサン)溶液を注意深く滴下すると、初期には激しくガスを発生した。得られた赤色懸濁液を加温し、室温で1昼夜攪拌した。次いで、得られた褐色混合物を0℃に冷却し、47%HBr(4.1mL)とエ−テル(10mL)で注意を払って処理すると、初期には激しくガスを発生した。得られた混合物を1時間掛けて室温にまで加温して、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム(20mL)でアルカリ性にし、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、褐色油状物が1.57g(100%収率)得られた。この油状物を更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.44−7.24 (5H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.6 Hz),
4.27 (1H, d, J = 15.6 Hz)
【0397】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2S−ブロモアセチル−N−カルボベンジルオキシピロリジンから得れた固体をI−PrOH/ヘキサンで2回沈殿すると、mp150−165℃(d)の不定形の黄色固体が154mg(54%収率)得られた。
【0398】
【表83】
【0399】
実施例C(65):2S−[4−アミノ−2−(4−スルファミルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−N−カルボベンジルオキシ−ピロリジン
【0400】
【化122】
【0401】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2S−ブロモアセチル−N−カルボベンジルオキシピロリジンから得れた固体を5%メタノ−ル/クロロホルム溶出液でカラムクロマトにて精製すると、mp150−160℃(d)の不定形の黄色固体が140mg(46%収率)得られた。
【0402】
【表84】
【0403】
実施例C(66):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−ブロモ−6−メチルフェニル)メタノン
【0404】
【化123】
【0405】
下記式:
【0406】
【化124】
で表される2’−ブロモ−6’−メチルアセトフェノンを、o−ニトロアセトフェノン(Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp. 708−710)の手法に従って調製した。2−メチル−6−ブロモ安息香酸(3.10g,14.4mmol)から、黄色油状物が2.45g(80%収率)得られた。この油状物は、1H NMRによって既知であり(Swenton et al., J. Org. Chem., vol. 58 (1993), pp.3308−3316)、また更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0407】
下記式:
【0408】
【化125】
で表される2,2’−ジブロモ−6’−メチルアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12)参照)に類似した手法に従って調製した。粗2’−ブロモ−6’−メチルアセトフェノン(1.00g,4.69mmol)から、黄色油状物が1.48g得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.44−7.37 (1H, m), 7.21−7.17 (2H, m),
4.42 (2H, s), 2.31 (3H, s)
【0409】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2、2’−ジブロモ−6’−メチルアセトフェノンから、mp208−210℃の褐色固体が32%収率で得られた。
【0410】
【表85】
【0411】
実施例C(67):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルビフェニル−2−イル)メタノン
【0412】
【化126】
【0413】
下記式:
【0414】
【化127】
で表される1−(3−メチルビフェニル−2−イル)エタノンを次のようにして調製した。2’−ブロモ−6’−メチルアセトフェノン(760mg,3.58mmol;実施例C(66))とPd(OAc)2(114mg)のDMF(38mL)溶液(0℃;Ar°下)に、フェニルボロン酸(phenylboronic acid)(495mg)と2M水性炭酸水素ナトリウム(1.6mL)とを連続して添加した。得られた混合物を90℃で3時間加熱し、次いで水(50mL)で希釈して、エ−テル(100mL)で2度抽出した。得られたエ−テル層を濃縮すると粗生成物が得られ、これを2−5%エ−テル/ヘキサン溶出液を用いてカラムクロマトで段階的勾配法で精製すると、黄色油状物が670mg(89%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.44−7.31 (5H, m), 7.25−7.19 (2H, m),
7.16−7.09 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.93 (3H, s)
【0415】
下記式:
【0416】
【化128】
で表される2−ブロモアセチル−3−メチルビフェニルを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12)参照)に類似した手法に従って調製した。粗1−(3−メチルビフェニル−2−イル)エタノン(295mg,1.40mmol)から、黄色油状物が413mg得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.48−7.18 (8H, m), 4.42 (2H, s), 2.38 (3H, s)
【0417】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモアセチル−3−メチルビフェニルから、mp184−190℃の褐色固体が49%収率で得られた。
【0418】
【表86】
【0419】
実施例C(68):[4−アミノ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノン
【0420】
【化129】
【0421】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ブロモアセチル−2,5−ジメチルチオフェン(実施例C(52))と1−(2−イソチオシアノエチル)−4−メトキシベンゼンから、mp175℃の白色固体が72%収率で得られた。
【0422】
【表87】
【0423】
実施例C(69):[4−アミノ−2−[4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノン
【0424】
【化130】
【0425】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)モルホリン(実施例C(54))と4−ブロモアセチル−3,5−ジクロロピリジン(実施例C(63))から、mp291.5−292.5℃の黄色固体が58%収率で得られた。
【0426】
【表88】
【0427】
実施例C(70):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルフェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノン
【0428】
【化131】
【0429】
下記式:
【0430】
【化132】
で表される1−メチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンを以下のようにしてまず調製した。1−メチルピペラジン(4.00g,39.9mmol)と1−クロロ−4−ニトロベンゼン(3.14g,20.0mmol)とを80℃で24時間加熱し、その後冷却して、水で希釈した。水性層をメタノ−ル:クロロホルム(20:80;xx50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧下での濃縮、エタノ−ルから再結晶すると、黄色固形物が3.2g(75%収率)得られた。この油状物は、1H NMRによって分析した結果、文献記載の物質と合致し(de Silva et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, vol. 9 (1933), pp. 1611−1616)、そして更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0431】
下記式:
【0432】
【化133】
で表される4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを以下のようにしてまず調製した。1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2g,9.02mmol)の無水エタノ−ル(30mL)懸濁液に、10%Pd−C’250mg)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で5時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮すると、褐色固形物が1.7g(99%収率)得られた。この固形状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 3.42 (2H, bs), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.68
(4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s)
【0433】
下記式:
【0434】
【化134】
【0435】
で表される1−(4−イソシアナトフェニル)−4−メチルピペラジンを1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ルを製造する方法(実施例C(41))と類似する方法に従って調製した。4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンから、mp118−120℃(文献上では、mp120−122℃;Galstuckova et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), vol. 5 (1969), pp. 1121−1124)のクリ−ム色固形物が1.7g(83%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。また、この物質は、Marton et al., Chem. Zvesti. Vol. 27 (1973), pp. 808−810に報告されたIRスペクトルと合致した。
【表89】
【0436】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジンと4−ブロモアセチル−3,5−ジクロロピリジン(実施例C(63))から、エタノ−ル/水で再結晶すると、mp150−151℃の淡褐色固体が40mg(23%収率)得られた。
【0437】
【表90】
【0438】
実施例C(71):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0439】
【化135】
【0440】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と4−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(実施例C(52))から、水/エタノ−ル/クロロホルムで再結晶すると、mp160−162℃の黄色固体が2.2g(64%収率)得られた。
【0441】
【表91】
【0442】
実施例C(72): [4−アミノ−1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル]−(3,5−ジブロモチオフェン−2−イル)メタノン
【0443】
【化136】
【0444】
下記式:
【0445】
【化137】
で表される2−アセチル−3,5−ジブロモチオフェンを以下のようにしてまず調製した。2,4−ジブロモチオフェン(2.0g,8.27mmol)とアセチルクロリド(0.82mL、11.6mmol)のエ−テル(3mL)溶液に、AlCl33(1.5g、11.2mmol)とすこしづつ添加した。4時間後、更にエ−テルとAlCl3とを別に添加し、得られた混合物を1時間環流した後、冷やした。反応液を注意深く氷で急冷し、エ−テルで抽出した。得られたエ−テル層を活性炭で脱色して、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド中を通過させ、濃縮すると、暗褐色油状物が1.8g(77%収率)得られた。この油状物は、1HNMRスペクトルによって分析した結果、文献記載の物質と合致し(del Agua et al., J. Heterocycl. Chem., vol. 18 (1981), pp. 1345−1347)、そして更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0446】
下記式:
【0447】
【化138】
で表される2−ブロモアセチル−3,5−ジブロモチオフェンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))と同様の手法でまず調製した。2−アセチル−3,5−ジブロモチオフェン(220mg,0.77mmol)から、暗褐色固形物が295mg得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.13 (1H, s), 4.54 (2H, s)
【0448】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモアセチル−3、5−ジブロモチオフェンから、mp261−264℃の暗褐色固体が50%収率で得られた。
【0449】
【表92】
【0450】
実施例C(73):4−[4−アミノ−5−(3,5−ジブロモチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【0451】
【化139】
【0452】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと4−ブロモアセチル−3、5−ジブロモチオフェン(実施例C(72))から、mp254−255℃の黄色粉末が41%収率で得られた。
【0453】
【表93】
【0454】
実施例C(74):[4−アミノ−2−(2H−ベンズイミダ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)メタノン
【0455】
【化140】
【0456】
下記式:
【0457】
【化141】
で表される1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸をまず下記のようにして調製した。水酸化ナトリウム(3.86g,96.5mmol)の水溶液(20mL)を1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸エチルエステル(5.39g,32.0mmol;Ohno et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 42 (1994), pp. 1463−1473)のエタノ−ル溶液(20mL)に添加した。5時間後、得られた混合物を0℃に冷却し、38%塩酸でpH3−4の酸性にした。得られた白色固体物をろ去し、少量の冷エタノ−ル:水(1:1)で洗浄し、高真空下で乾燥すると、白色固形物が3.51g(78%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1ク NMR (CDCl3):δ8.49 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.46 (3H, s)
【0458】
下記式:
【0459】
【化142】
で表される1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸N−メチルアミドを次に下記のようにして調製した。1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸(2.01g,14.4mmol)のDMF(20mL)混合物に、O−(7−アザベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェ−ト(HATU;6.00g,15.8mmol)と、ジイソプロピルアミン(7.5mL,43mmol)を添加した。5分後、得られた澄んだ溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン・ヒドロクロリド(1.54g,15.79mmol)を添加した。1時間後、得られた黄色溶液を、クロロホルムと水との間に分配した。分離した有機層を水とブラインで洗浄して、炭酸カルシウムで乾燥し、濃縮した後、高真空下で乾燥すると、明褐色固形物が1.88g(72%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ7.36 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s),
3.47 (3H, s), 2.45 (3H, s)
【0460】
下記式:
【0461】
【化143】
で表される1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノンを下記のようにして調製した。1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸N−メトキシ−N−メチルアミド(1.69g,9.21mmol)のTHF(55mL)溶液(−78℃)に、1.4M CH3MgBrのエ−テル(8.55mL,12.0mmol)溶液を滴下した。得られた混合物を1時間掛けて室温まで加温して、次いで1N塩酸で急冷し、1N水酸化ナトリウムでpH9に塩基性にした。ついで、減圧下で濃縮してTHFを除去し、酢酸エチル(200mL)で抽出をした。得られた有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色固形物が1.2g(94%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ7.35 (1H, s), 3.57 (3H, s), 2.55 (3H, s),
2.53 (3H, s)
【0462】
下記式:
【0463】
【化144】
で表される2−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノンを下記のようにして調製した。1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノン(464mg,3.36mmol)のHOAc(8.5mL)溶液(0℃)に、臭素(173μl,3.36mmol)を滴下した。室温で36時間放置した後、粗2−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1−イミダゾ−ル−4−イル)エタノン・ヒドロブロミド塩を褐色固体物としてろ取し、連続的に最小量の水とエ−テルで洗浄し、クロロホルムに溶解し、0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムで処理し、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が719mg(99%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (DMSO−d6): δ8.40 (1H, s), 4.68 (2H, s), 3.66 (3H, s),
2.67 (3H, s)
【0464】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノンから、mp275.5−277℃の暗褐色固体が15%収率で得られた。
【0465】
【表94】
【0466】
実施例C(75):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロ−3−ニトロ−フェニル)メタノン
【0467】
【化145】
【0468】
下記式:
【0469】
【化146】
で表される2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノンを次のようにして調整した。2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノン(1,3g,5.6mmol;Breslin, et al., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), pp. 771−793)の氷酢酸(5mL)溶液に、臭素(352μL,6.83mmol)を室温で添加した。得られた混合物を80℃で1時間加熱した後、冷却し、エ−テルで希釈した。得られた有機層を氷冷した水(25mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(3x25mL)、ブライン(25mL)で洗浄した後、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が1.7g(97%粗収率)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d,
J = 8.7 Hz), 4.40 (2H, s)
【0470】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノンと4−(4−イソチオシアノフェニル)モルホリン(実施例C(54))から得られた粗固体物を、ヘキサン/酢酸エチル(70:30)溶出液を用いたフラッシュカラムクロマトによって精製すると、mp170−172℃の暗褐色泡状物が52%収率で得られた。
【0471】
【表95】
【0472】
実施例C(76):4−[4−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【0473】
【化147】
【0474】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと5−ブロモアセチル−1、5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル(実施例C(74))から、mp293−294℃の黄色固体が8%収率で得られた。
【0475】
【表96】
【0476】
実施例C(77):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)メタノン
【0477】
【化148】
【0478】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−フェニル)モルホリン(実施例C(54))と5−ブロモアセチル−1、5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル(実施例C(74))から、mp300℃以上の黄色固体が12%収率で得られた。
【0479】
【表97】
【0480】
実施例C(78):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチル−5−ニトロチオフェン−2−イル)メタノン
【0481】
【化149】
【0482】
下記式:
【0483】
【化150】
で表される2−アセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェンをまず下記のようにして調製した。2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロチオフェン(5.17g,23.3mmol;Spinelli et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), pp. 620−622)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(IV)(8.65mL,25.6mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(163mg,0.23mmol)のトルエン(10.5mL)溶液をAr°下で100℃で2.5時間加熱した。5%水性塩酸(78mL)を添加して、得られた混合物を60℃で15分間撹拌し、次いでエ−テルと水との間に分配した。得られた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残査をエ−テル(130mL)に溶解した。1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU;2.2eq)と、ヨウ素の0.1Mエ−テル溶液を、色が数秒継続するように滴下した。得られた溶液をシリカゲルの短いカラムに通し、真空で濃縮すると、黄色固形物が3.74g(87%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.72 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.57 (3H, s)
【0484】
下記式:
【0485】
【化151】
で表される2−ブロモアセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンに類似する方法によって調製した。2−アセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェン(230mg,1.24mmol)から、曇った黄色油状物が330mg得られた。この固体物には、NMRで痕跡量のジブロム化された副産物が含まれていることが判明した。また、この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.75 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.60 (3H, s)
【0486】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモアセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェンから、mp300℃以上の黄色固体が23%収率で得られた。
【0487】
【表98】
【0488】
実施例C(79):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0489】
【化152】
【0490】
下記式:
【0491】
【化153】
で表される2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))に類似する方法でまず調製した。2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(703mg、4.5mmol)から、明黄色油状物が1.01g(96%収率)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.56−7.42 (1H, m), 7.07−6.98 (2H, m),
4.38 (2H, s)
【0492】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロ−アセトフェノンから、mp194−200℃の黄色結晶が78%収率で得られた。
【0493】
【表99】
【0494】
実施例C(80):{4−アミノ−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0495】
【化154】
【0496】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp168−170℃の黄色固体物が71%収率で得られた。
【0497】
【表100】
【0498】
実施例C(81):({4−アミノ−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0499】
【化155】
【0500】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と2−ブロモ−2’,6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチルアセトフェノンから得られた生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶すると、mp239−240℃の黄色針状物が68%収率で得られた。
【0501】
【表101】
【0502】
実施例C(82):N−{3−[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−2,4−ジクロロフェニル}アセタミド
【0503】
【化156】
【0504】
下記式:
【0505】
【化157】
で表される3’−アミノ−2’、6’−ジクロロアセトフェノンを次のようにしてまず調製した。SnCl2ニ水和物(7.70g、34.2mmol)の6N水性HCl(20mL)溶液に、2’、6’−ジクロロア−3’−アセトフェノン(4.00g、17.1mmol;Breslin, et al., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), pp. 771−793)を添加した。得られた混合物を還流下で5時間加熱して、冷やし、無水炭酸ナトリウムで注意して処理した。次に、得られた白色沈殿物をろ取し、クロロホルムで洗浄した。得られた有機層を保存し、水層をクロロホルム(3x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、黒色油状物が得られた。この油状物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)溶出液を用いて、フラッシュカラムクロマトによって精製すると、淡褐色油状物が2.6g(75%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J =
8.7 Hz), 4.12 (2H, bs), 2.56 (3H, s)
【0506】
下記式:
【0507】
【化158】
で表されるN−(3−アセチル−2、4−ジクロロフェニル)アセタミドを次に調製した。3’−アミノ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(2.40g、11.8mmol)の氷酢酸(25mL)溶液に、無水酢酸(5.56mL、58.8mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で2時間加熱して、冷やし、エ−テル(100mL)で希釈した。次に、得られた有機層を水(2x50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、n−へパリンで共沸させると、淡白色固体物が2.3g得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, bs),
7.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.60 (3H, s), 2.22 (3H, s)
【0508】
下記式:
【0509】
【化159】
で表されるN−(3−ブロモアセチル−2、4−ジクロロフェニル)アセタミドを、2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノンに類似した方法で調製した(実施例C(75))。N−(3−アセチル−2、4−ジクロロフェニル)アセタミドから、淡褐色油状物が100%粗収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0510】
【表102】
【0511】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)とN−(3−ブロモアセチル−2,4−ジクロロフェニル−アセタミドからの生成物をメタノ−ル:塩化メチレン(10:90)からHOAc:MeOH:CH2CH2(1:10:90)を用いてフラッシュカラムクロマトによる段階的勾配法によって精製し、200℃以上で分解する黄色泡状物が56%収率で得られた。
【0512】
【表103】
【0513】
実施例C(83):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルビフェニル−2−イル)メタノン
【0514】
【化160】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)モルホリン(実施例C(54))と2−ブロモアセチル−3−メチルビフェニル(実施例C(67))から、mp125−35℃の黄色固体物が29%収率で得られた。
【0515】
【表104】
【0516】
実施例C(84):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−ブロモ−6−メチルフェニル)メタノン
【0517】
【化161】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)モルホリン(実施例C(54))と2、2’−ジブロモ−6’−メチルアセトフェノン(実施例C(66))から得られた生成物をメタノ−ル/クロロホルムで摩砕すると、mp105−125℃の黄色固体物が22%収率で得られた。
【0518】
【表105】
【0519】
実施例C(85):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0520】
【化162】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp258−260℃の明黄色結晶が69%収率で得られた。
【0521】
【表106】
【0522】
実施例C(86):N−{3−[4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−カルボニル]−2、4−ジクロロ−フェニル}アセタミド
【0523】
【化163】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))とN−(2−ブロモアセチル−3−クロロフェニル)アセタミド(実施例C(82))から得られた生成物をエタノ−ル/クロロホルムで再結晶すると、mp195−197℃の黄色結晶が60mg(13%収率)得られた。
【0524】
【表107】
【0525】
実施例C(87):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル}−3−メチル−チオフェン−2−イルメタノン
【0526】
【化164】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から得られた生成物を、エタノ−ル/クロロホルムで再結晶すると、mp237.0−237.5℃の暗黄色固形物が75%収率で得られた。
【0527】
【表108】
【0528】
実施例C(88):トランス−3RS−アミノ−4RS−{4−[4−アミノ−5−(3,5−ジクロロピリジン−4−カルボニル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾイル}ジヒドロフラン−2−オン
【0529】
【化165】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナトベンゾイル−DL−ホモセリンラクト−スと4−ブロモアセチル−3、5−ジクロロピリジン(実施例C(63))から得られた生成物を、10%メタノ−ル/クロロホルムを溶出液として使用してカラムクロマトで精製すると、mp250℃以上で分解する不定形の黄色固形物が203mg(79%収率)得られた。
【0530】
【表109】
【0531】
実施例C(89):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロ−3−ニトロフェニル)メタノン
【0532】
【化166】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノン(実施例C(75))と6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)からの生成物を1%HOAc:10%MeOH:CH2CH2溶出液を用いてカラムクロマトによって精製し、mp250−252℃の黄色粉末が26%収率で得られた。
【0533】
【表110】
【0534】
実施例C(90):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル]フェニルアミノ}チアゾ−ル−5−イル]−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノン
【0535】
【化167】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ブロモアセチル−2、5−ジメチルチオフェン(実施例C(50))と1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))からの生成物を5−10%MeOH:CH2CH2溶出液を用いてフラッシュカラムクロマトによって段階的勾配法によって精製し、mp205−206℃の黄色固体物が70%収率で得られた。
【0536】
【表111】
【0537】
実施例C(91):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(3−アミノ−4−ブロモ−2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0538】
【化168】
【0539】
下記式:
【0540】
【化169】
で表される3’−アミノ−4’−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノンをまず次のように調製する。3’−アミノ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノン(実施例C(82);2.15g、11.3mmol)のHOAc(8.7mL)溶液から注意してアルゴンで脱ガスし、0℃に冷却し、臭素を添加して、次いで反応液を室温に昇温した。30分後、得られた混合物を氷/水で洗浄し、エ−テルで抽出した。エ−テル層を合わせて飽和水性炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させると、褐色固形物が2.87g(90%収率)得られた。
【0541】
下記式:
【0542】
【化170】
で表される3’−アミノ−2、4’−ジブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノンを、5−ブロモアセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ル(実施例C(40))に類似させて調製した。3’−アミノ−4’−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノンから得られた生成物を、2.5%−5%塩化メチレン:ヘキサンを用いてカラムクロマトによって段階的勾配法で精製すると、白色固形物が725mg(22%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。後の分画から出発物質の33%が得られた。
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と、3’−アミノ−2,4’−ジブロモ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノンから、mp227−230℃の明黄色結晶が34%収率で得られた。
【0543】
【表112】
【0544】
実施例C(92):4−[4−アミノ−5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル]チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0545】
【化171】
【0546】
下記式:
【0547】
【化172】
で表される3−ブロモアセチル−2,5−ジクロロチオフェンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))に類似する方法で調製した。3−アセチル−2,5−ジクロロチオフェン(2.0g,10.2mmol)から、黄色油状物が2.9g(100%収率)得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.25 (1H, s), 4.40 (2H, s)
【0548】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと3−ブロモアセチル−2,5−ジクロロチオフェンから、mp274−276℃の黄色固体物が65%収率で得られた。
【0549】
【表113】
【0550】
実施例C(93):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ]チアゾ−ル−5−イル]−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタノン
【0551】
【化173】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と、3−ブロモアセチル−2,5−ジクロロチオフェン(実施例C(92))から得られた生成物をTHFで沈殿させると、mp300℃以上の不定形の黄色結晶が52%収率で得られた。
【0552】
【表114】
【0553】
実施例C(94):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチル−5−ニトロ−チオフェン−2−イル)メタノン
【0554】
【化174】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と、2−ブロモアセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェン(実施例C(78))から得られた生成物を水性エタノ−ルで沈殿させると、暗褐色不定形固体物が64%収率で得られた。
【0555】
【表115】
【0556】
実施例C(95):4−[4−(4−アミノ−5−(3−メチル−5−ニトロチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0557】
【化175】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、2−ブロモアセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェン(実施例C(78))から、mp268−269℃の暗褐色固体物が38%収率で得られた。
【0558】
【表116】
【0559】
実施例C(96):(3−アミノ−4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェニル)−{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}メタノン
【0560】
【化176】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と、3’−アミノ−2,4’−ジブロモ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノン(実施例C(91))から得られた生成物を、エタノ−ルで再結晶化すると、mp180−182℃の黄色粉末が43%収率で得られた。
【0561】
【表117】
【0562】
実施例C(97):2−[4−(1−アセチルピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−4−アミノチアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0562】
【化177】
【0563】
下記式:
【0564】
【化178】
で表される1−アセチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを、N−(3−アセチル−2,4−ジクロロ−フェニル)アセタミド(実施例C(82))に類似する方法で調製した。1−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンから、黄色固体物が83%収率で得られた。この固形物は1H NMRによって文献記載(Katz et al., J. Amer. Chem. Soc., vol. 111 (1989), pp. 7554−7557)の既知化合物であることが判明した。
【0565】
下記式:
【0566】
【化179】
で表される1−アセチル−4−(4−アミノフェニル)ピペラジンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アニリン(実施例C(82))に類似する方法で調製した。1−アセチル−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンから、淡白色固体物が100%粗収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.85(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J =
8.7 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3,
5.0 Hz), 3.62 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.98−3.10 (4H, m), 2.18
(3H,s)
【0567】
下記式:
【0568】
【化180】
で表される1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))に類似する方法で調製した。1−アセチル−4−(4−アミノフェニル)−ピペラジンから、クリ−ム色粉末が88%収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.1, 5.3 Hz), 3.64 (2H, dd, J =
4.9, 5.3 Hz), 3.16−3.27 (4H, m), 2.10 (3H,s)
【0569】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノン(実施例C(52))と、1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンから得られた粗生成物を、ヘキサンで沈殿すると、mp265−267℃のクリ−ム色固体物が37%収率で得られた。
【0570】
【表118】
【0571】
実施例C(98):2−[4−(1−アセチルピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−4−アミノチアゾ−ル−5−イル−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0572】
【化181】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジン(実施例C(97))と2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から、mp290−292℃の黄色固体物が37%収率で得られた。
【0573】
【表119】
【0574】
実施例C(99):4−[4−アミノ−5−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【0575】
【化182】
【0576】
下記式:
【0577】
【化183】
で表される2−ブロモ−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−アセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))に類似する方法で調製した。2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−アセトフェノン(745mg,3.61mmol)から、明黄色油状物が1.05g得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.69−7.52 (2H, m), 7.44−7.35 (1H, m),
4.42 (3H, s)
【0578】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、粗2−ブロモ−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチルアセトフェノンから、mp290−292℃の明黄色固体物が21%収率で得られた。
【0579】
【表120】
【0580】
実施例C(100):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0581】
【化184】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と、2−ブロモ−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチルアセトフェノン(実施例C(99))から得られた粗生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp155−158℃の黄色粉末が74%収率で得られた。
【0582】
【表121】
【0583】
実施例C(101):4−アミノ−2−[4−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2、6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0584】
【化185】
【0585】
下記式:
【0586】
【化186】
で表される1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを下記のようにしてまず調製した。1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2.00mg,9.65mmol)のジオキサン(30mL)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.48mL,10.6mmol)とジ−t−ブチルジカルボネ−ト(2.10g,9.65mmol)を添加した。12時間放置後、得られた混合物は水(100mL)中に注入し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせた硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して得られた生成物を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化すると、黄色針状物が2.2g得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
【表122】
【0587】
下記式:
【0588】
【化187】
で表される1−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンから、淡褐色ゲル状物が100%粗収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
【0589】
【表123】
【0590】
下記式:
【0591】
【化188】
で表される1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンから、クリ−ム色針状物が87%収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.3 Hz),
1.54 (9H, s)
【0592】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から得られた粗生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp140−143℃の黄色固形物が67%収率で得られた。
【0593】
【表124】
【0594】
実施例C(102):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンズアミド
【0595】
【化189】
【0596】
下記式:
【0597】
【化190】
で表される4−イソチオシアナトベンズアミドを文献記載の方法(McKee et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 48 (1946), pp. 2506−2507)で調製した。(4−アミノベンズアミド(5.00g,36.7mmol)の水(60mL)溶液と、38%HCl水溶液(15mL)とに、チオホスゲン(3.08mL,40.4mmol)を添加した。約30分間後、得られた白色沈殿物をロ取し、水洗し、高真空下で乾燥すると、白色粉末が4.66g(78%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.08 (1H, bs), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, s)
【0598】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンズアミドと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から、mp297−298℃の黄色固形物が26%収率で得られた。
【0599】
【表125】
【0600】
実施例C(103):tert−ブチル({4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]フェニル}メチルアミノ)アセテ−ト
【0601】
【化191】
【0602】
下記式:
【0603】
【化192】
で表されるtert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−トを下記のようにまず調製した。サルコシンt−ブチルエステル・ヒドロクロリド(2.0g,11mmol)のDMSO(6mL)溶液に、4−フルオロ−ニトロベンゼン(1.6g,11mmol)と、トリエチルアミン(3.4mL,24mmol)とを添加した。得られた混合物を100℃で12時間加熱して、得られた黄色懸濁液を冷却し、水(100mL)で希釈し、エ−テル(2x100mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で乾燥して得られた生成物をエ−テル/ヘキサンから再結晶化すると、黄色針状物が2.0g得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.18 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.62 (2H,
d, J = 9.7 Hz), 4.08 (2H, s), 3.20 (3H, s), 1.42 (9H, s)
【0604】
下記式:
【0605】
【化193】
で表せるtert−ブチル[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]アセテ−トを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−トから、赤色油状物が95%粗収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.60−6.80 (4H, m), 4.08 (2H, s),
3.20 (2H, bs), 3.80 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.42 (9H, s)
【0606】
下記式:
【0607】
【化194】
で表せるtert−ブチル[(4−イソチオシアナト−フェニル)メチルアミノ]アセテ−トを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。tert−ブチル[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]アセテ−トから、淡褐色固形物が98%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.52 (2H, d,
J = 9.1 Hz), 3.90 (2H, s), 2.92 (3H, s), 1.30 (9H, s)
【0608】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。tert−ブチル[(4−イソチオシアナト−フェニル)メチルアミノ]アセテ−トと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から、mp200.0−200.5℃のクリ−ム色粉末が34%収率で得られた。
【0609】
【表126】
【0610】
実施例C(104):4−アミノ−2−[4−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0611】
【化195】
【0612】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジン(実施例C(101))と、2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から得られた生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶化すると、mp175−176℃の黄色固体物が387mg(52%収率)得られた。
【0613】
【表127】
【0612】
実施例C(105):4−アミノ−2−[4−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0613】
【化196】
【0614】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジン(実施例C(101))と、2−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(実施例C(52))から得られた粗生成物をメタノ−ル:クロロホルム(2.5:97.5)を用いてフラッシュカラムクロマトによって精製すると、mp165−167℃の黄色固体物が90%収率得られた。
【0615】
【表128】
【0616】
実施例C(106):(3−アセタミド−2,6−ジクロロフェニル)−[4−アミノ−2−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)アミノ−チアゾ−ル−5−イル]−メタノン
【0617】
【化197】
【0618】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジン(実施例C(101))と、N−(3−ブロモアセチル−2、4−ジクロロフェニル)アセタミド(実施例C(82))から、mp248−250℃の淡黄色固体物が57%収率得られた。
【0619】
【表129】
【0620】
実施例C(107):4−[4−アミノ−5−(2,4,6−トリクロロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【0621】
【化198】
【0622】
下記式:
【0623】
【化199】
で表せる2,4,6−トリクロロアセトフェノンを次のようにしてまず調製した。文献記載の方法(Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp. 708−710)によって調整した。Mg削りくず(283mg,11.3mmol)とエタノ−ル(0.25mL)に四塩化メタン(11μL)を添加した。反応が静まる前に、ジメチルマロネ−ト(1.71mL,11.33mmol)のエタノ−ル(0.91mL)溶液を反応が維持される割合で添加した。30分後、混合物を1時間環流してMgを消費した後、冷却した。得られた固形の塊をエ−テル(25mL)に懸濁した後、2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライド(2.50g、10.3mL)のエ−テル(5mL)溶液を注意して添加した。3日後、硫酸(0.6mL)の水(10mL)溶液を注意して添加して、あらゆる固形物を溶解し、エ−テル(2x20mL)で抽出した。抽出液を硫酸Mgで乾燥した後、蒸発するとくすんだ色の油状物質が得られ、この油状物を酢酸(3mL)、水(2mL)、硫酸(0.33mL)中に入れ、環流まで加熱した。7.5時間後、得られた混合物を1昼夜冷却し、1N水酸化ナトリウム(35mL)でアルカリ性にした後、エ−テル(3x10mL)で抽出した。得られたエ−テル層を合わせ、硫酸Mgで乾燥した後、蒸発すると、白色固形物が1.80g(78%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した(Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796−802に記載されているように)。
【0624】
下記式:
【0625】
【化200】
で表せる2−ブロモ−2’,4’,6’−トリクロロアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))と同様にして調製した。粗2’,4’,6’−トリクロロアセトフェノンから、黄金色結晶が1.27g(94%収率)得られ、この結晶を更に精製することなしに使用した(Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796−802に記載されているように)。
1H NMR (CDCl3): δ7.42 (2H, s), 4.42 (s, 2H)
【0626】
標記化合物を、過剰量のカリウムt−ブトキシド(2.2当量)を使用する以外は、実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、2−ブロモ−2’,4’,6’−トリクロロアセトフェノンから得られた生成物を10%メタノ−ル/クロロホルムでカラムクロマトによって精製し、メタノ−ル/クロロホルムから沈殿すると、不定形の淡黄色固体物が96mg(21%収率)得られた。
【0627】
【表130】
【0628】
実施例C(108):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
【0629】
【化201】
【0630】
下記式:
【0631】
【化202】
で表せる4−アミノ−N−メチルベンゼンスルホンアミドを下記のようにして調製した。N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.58g,11.9mmol;Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)と10%Pd/C(250mg)のメタノ−ル(60mL)溶液を水素雰囲気下で2時間攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、無色のフレ−ク状結晶が2.17g(98%収率)得られた。この結晶は、1H NMRによって文献記載(Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)の既知物質であることが判明した。また、この物質は更に精製することなしに使用した。
【0632】
下記式:
【0633】
【化203】
で表せる4−イソチオシアナト−N−メチルベンゼンスルホンアミドを、4−イソチオシアナト−ベンズアミド(実施例C(102))と同様にして調製した。4−アミノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(2.17g,11.7mmol)から、白色の綿毛状粉末が2.10g(79%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (DMSO−d6): δ7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, q, J = 4.9 Hz), 2.43 (3H, d, J =
4.9 Hz)
【0634】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−N−メチルベンゼンスルホンアミドと、2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から得られた粗生成物を10%i−PrOH/CHCl3で抽出して、5%メタノ−ル/クロロホルムでカラムクロマトによって精製すると、不定形の黄色粉末(200℃以上で分解)が41%収率で得られた。
【0635】
【表131】
【0636】
実施例C(109):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【0637】
【化204】
【0638】
下記式:
【0639】
【化205】
で表せる4−アミノ−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを次に下記のようにして調製した。粗N、N−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(3.89g,16.9mmol;Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)、10%Pd/C(800mg)、メタノ−ル(80mL)、THF(200mL)とを水素雰囲気下で6時間攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、黄色固形物が3.68g得られた。この結晶は、1H NMRによって文献記載(Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)の既知物質であることが判明した。また、この物質は更に精製することなしに使用した。
【0640】
下記式:
【0641】
【化206】
で表せる4−イソチオシアナト−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを下記のようにして次に調製した。4−アミノ−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(2.0g,12mmol)のアセトン(50mL)溶液に、チオホスゲン(0.91mL,12mmol)のアセトン(20mL)溶液と25%炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)とを添加した。5−8℃で5分後、混合物を加温し、半時間ほど室温で攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて除去し、水(70mL)を添加して、得られた明黄色沈殿物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥すると、白色粉末が2.35g(97%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (DMSO−d6): δ7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 2.63 (6H, s)
【0642】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミドと、2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から得られた粗褐色固形物をエタノ−ル/クロロホルムでカラムクロマトによって精製すると、mp240−242℃の明褐色結晶が52%収率で得られた。
【0643】
【表132】
【0644】
実施例C(110):(4−アミノ−2−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)メチル−アミノ]−フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0645】
【化207】
【0646】
下記式:
【0647】
【化208】
で表せるN−(4−ニトロフェニル)−N,N’、N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロ−フェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。4−フルオロニトロベンゼンと、N,N、N’−トリメチルエチレンジアミンから、褐色油状物が87%粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
【0648】
【表133】
【0649】
下記式:
【0650】
【化209】
で表せるN−(4−アミノフェニル)−N、N’,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。N−(4−ニトロフェニル)−N,N、N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミンから、赤味褐色油状物が92%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.62 (4H, s), 3.30 (2H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz),
2.85 (3H, s), 2.47 (2H, dd, J = 7.7, 7.2 Hz), 2.32 (6H, s)
【0651】
下記式:
【0652】
【化210】
で表せるN−(4−イソチオシアナト−フェニル)−N、N’,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。N−(4−アミノフェニル)−N,N’、N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミンから、褐色油状物が75%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 7.6, 7.1 Hz), 3.15 (1H, bs),
3.02 (3H, s), 2.80 (6H, s)
【0653】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。N−(4−イソチオシアナト−フェニル)−N,N’、N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミンと、2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から得られた粗生成物をエタノ−ル:クロロホルム(2.5:97.5−10:90)で段階的勾配法でのカラムクロマトによって精製すると、mp96−98℃の黄色固形物が55%収率で得られた。
【0654】
【表134】
【0655】
実施例C(111):2−[4−(1−アセチルピペラジン−4−イル)−フェニルアミノ]−4−アミノチアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0656】
【化211】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジン(実施例C(97))と、2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から、mp298℃のクリ−ム色固形物が320mg(66%収率)得られた。
【0657】
【表135】
【0658】
実施例C(112):2−[4−(1−アセチルピペラジン−4−イル)−フェニルアミノ]−4−アミノチアゾ−ル−5−イル−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノン
【0659】
【化212】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジン(実施例C(97))と、3−ブロモアセチル−2,5−ジメチルチオフェン(実施例C(50))から、mp282−283℃の淡クリ−ム色固形物が200mg(53%収率)得られた。
【0660】
【表136】
【0661】
実施例C(113):4−[4−アミノ−5−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンズアミド
【0662】
【化213】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンズアミド(実施例C(102))と、2−ブロモ−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチルアセトフェノン(実施例C(99))から得られた粗生成物を、8−10%エタノ−ル:クロロホルムを用いて段階的勾配法によるカラムクロマトによって精製すると、145℃以上で分解する不定形の黄色固形物が14%収率で得られた。
【0663】
【表137】
【0664】
実施例C(114):4−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−N−メチルベンベンスルホンアミド
【0665】
【化214】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−N−メチルベンゼンスルホンアミド(実施例C(108))と、2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から、mp197.0−199.5℃の黄色固形物が57%収率で得られた。
【0666】
【表138】
【0667】
実施例C(115):4−[4−アミノ−5−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンベンスルホンアミド
【0668】
【化215】
【0669】
下記式:
【0670】
【化216】
で表せる2−クロロ−2’,4’,6’−トリフルオロアセトフェノンを次のようにして調製した。1,3,5−トリフルオロベンゼン(5.17mL,50.0mmol)のジクロロエタン(12.5mL)溶液を機械的に攪拌しながら、これに塩化アルミニウム(13.4g,115mmol)を15分掛けて徐々に注意して添加した。得られた混合物を注意して環流下で加熱した後、クロロアセチルクロライド(6.20g、4.37mmol)を45分掛けて滴下した。環流下で6時間後、得られた混合物を12時間掛けて冷却し、氷/水(200mL)に注意して注入した後、エ−テル(3x30mL)で抽出した。エ−テル層を合わせて、10%HCl(2x30mL)、1N水酸化ナトリウム(3x30mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸Mgで乾燥した後、蒸発させると、黄色固形物が5.28g(51%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。なお、エ−テル/ヘキサンから結晶化した分析用サンプルは黄色ミクロ結晶で、mp43−45℃であった。
【0671】
【表139】
【0672】
標記化合物を、過剰量のカリウムt−ブトキシド(2.2当量)を使用した以外は、実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、2−クロロ−2’、4’、6’−トリフルオロアセトフェノンから得られた赤褐色固形物を5%メタノ−ル:塩化メチレンに痕跡量のヘキサンを入れた液から沈殿させると、148℃以上で分解する不定形の黄色固形物が70mg(33%収率)得られた。
【0673】
【表140】
【0674】
実施例C(116):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0675】
【化217】
【0676】
下記式:
【0677】
【化218】
で表せる1−メチル−4−(4−ニトロベンゼンスルホニル)ピペラジンを、N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(実施例C(108))を製造するために使用した方法(Khanna et al., J.Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)と同様にして調製した。4−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと、1−メチルピペラジンとから、黄色固形物が5.1g(88%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
【0678】
下記式:
【0679】
【化219】
で表せる4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)アニリンを、N−メチル−4−アミノベンゼンスルホンアミド(実施例C(108))に使用した方法と同様にして調製した。1−メチル−4−(4−ニトロベンゼンスルホニル)ピペラジンから、灰色固形物が99%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO−6): δ7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 6.16 (2H, bs), 3.30 (4H, bs), 3.03 (4H, bs),
2.58 (3H, s)
【0680】
下記式:
【0681】
【化220】
で表せる1−(4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニル)−4−メチルピペラジンを、4−イソチオシアナト−ベンズアミド(実施例C(102))に使用した方法と同様にして調製した。4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)アニリンから、白色結晶が1.1g(94%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 3.27 (4H, bs), 2.77 (4H, bs), 2.47 (3H, s)
【0682】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニル)−4−メチルピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から、mp172−174℃の黄色固形物が69%収率で得られた。
【0683】
【表141】
【0684】
実施例C(117):(4−アミノ−2−{4−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]−フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0685】
【化221】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。N−(4−イソチオシアナトフェニル)−N、N’、N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(実施例C(110))と、2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から得られた生成物をメタノ−ル:塩化メチレン(5:95)溶出液としてフラッシュカラムクロマトで精製すると、黄色泡状物が70%収率で得られた。
【0686】
【表142】
【0687】
実施例C(118):4−{4−[4−アミノ−5−(2、6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}−1−メチルピペラジン−2−オン
【0688】
【化222】
【0689】
下記式:
【0690】
【化223】
で表せる4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。ピペラジン−2−オン(Aspinall et al., J. Amer. Chem. Soc., vol. 62 (1940), pp. 1202−1204)と、4−フルオロニトロベンゼンから、黄色固形物が63%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d,
J = 9.2 Hz), 6.38 (1H, bs), 4.10 (2H, s), 3.74−2.52 (4H, m)
【0691】
下記式:
【0692】
【化224】
で表せる1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オンを次に調製した。4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オン(500mg,2.26mmol)のTHF(5mL)懸濁液にNaH(60mg,2.5mmol)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した後、ヨ−ドメタン(162μL,2.59mmol)を添加し、次いで得られた混合物を室温に加温した。12時間後、溶媒を真空下で除去すると、黄色ガム状物が得られた。この物質を水で処理し、高真空下で数時間乾燥すると420mg(79%収率)の生成物が得られた。
1H NMR (CDCl3): δ8.18 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.78 (2H, d, J =
9.4 Hz), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, dd, J = 4.7, 3.6 Hz), 3.54
(2H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 3.02 (3H, s)
【0693】
下記式:
【0694】
【化225】
で表せる4−(4−アミノフェニル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オンから、褐色ガム状物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.76 (2H, s), 3.44 (2H, dd, J = 5.8, 4.9 Hz), 3.20
(2H, dd, J = 4.9, 4.0 Hz), 3.02 (3H, s)
【0695】
下記式:
【0696】
【化226】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。4−(4−アミノフェニル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンから、クリ−ム色粉末が85%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.90 (2H, s), 3.50 (4H, bs), 3.70 (3H, s)
【0697】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))と、4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1−メチルピペラジン−2−オンから、mp300℃以上の黄色固形物が77%収率で得られた。
【0698】
【表143】
【0699】
実施例C(119):[4−アミノ−2−(4−チオモルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0700】
【化227】
【0701】
下記式:
【0702】
【化228】
で表せる4−チオモルホリン−4−イルアニリンを以下のようにまず調製した。4−(4−ニトロフェニル)チオモルホリン(1.50g、6.70mmol;Beach et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), pp. 217−221)と10%Pd/C(200mg、湿らせたデグッサ型、50重量%)とを、エチルアセテ−ト(20mL)とメタノ−ル(20mL)中水素雰囲気下で1昼夜攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色フレ−ク状結晶が1.28g(98%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0703】
下記式:
【0704】
【化229】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)チオモルホリンを、4−イソチオシアナト−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(実施例C(109))と同様にして調製した。4−チオモルホリン−4−イルアニリンから、黄色粉末が83%収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (2H, d, J =
9.1 Hz), 3.59 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz), 2.72 (4H, ddd,
J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz)
【0705】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)−チオモルホリンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp128−130℃の黄色粉末が51%収率で得られた。
【0706】
【表144】
【0707】
実施例C(120):4−{4−[4−アミノ−5−(2、6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−2−オン
【0708】
【化230】
【0709】
下記式:
【0710】
【化231】
で表せる4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−2−オンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オン(実施例C(115))から、淡褐色油状物が100%粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3OD): δ7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J =
8.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.59 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz), 3.46 (4H,
dd, J = 5.9, 4.8 Hz)
【0712】
下記式:
【0713】
【化232】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)ピペラジン−2−オンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−2−オンから、クリ−ム色固形物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ9.00 (1H, bs), 8.20 (2H, d, J = 9.0 Hz),
7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.50 (2H, s), 4.00−4.30 (4H, m)
【0714】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))と4−(4−イソチオシアナトフェニル)ピペラジン−2−オンから、mp280−282℃の黄色固形物が56%収率で得られた。
【0715】
【表145】
【0716】
実施例C(121):{4−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジフルオロフェニル}メタノン
【0717】
【化233】
【0718】
下記式:
【0719】
【化234】
で表せる1−シクロプロピルメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンをまず調製した。1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2.50g,12.1mmol)のDMF(10mL)溶液に、無水炭酸ナトリウム(639mg,6.03mmol)とブロモメチルシクロプロパン(585μL,6.03mmol)とを添加した。得られた混合物を100℃で1昼夜加熱し、冷却後、水(30mL)で希釈した。得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮すると、オレンジ味褐色固形物が得られた。この固形物を2.5%メタノ−ル/クロロホルムを用いてフラッシュカラムクロマトにより精製すると、黄色固形物が2.65g(84%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0720】
【表146】
【0721】
下記式:
【0722】
【化235】
で表せる4−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イル)アニリンを、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−シクロプロピルメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンから、赤色固形物が99%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0723】
【表147】
【0724】
下記式:
【0725】
【化236】
で表せる1−シクロプロピルメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル−(実施例C(41))と同様にして調製した。4−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イル)アニリンから、暗褐色油状物が95%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0726】
【表148】
【0727】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−シクロプロピルメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物をエタノ−ルから結晶化すると、mp215−218℃の黄色固形物が17%収率で得られた。
【0728】
【表149】
【0729】
実施例C(122):[4−アミノ−2−(4−ピリジン−4−イルフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0730】
【化237】
【0731】
下記式:
【0732】
【化238】
で表せる4−ピリジン−4−イルアニリンをまず調製した。4−(4−ニトロフェニル)ピリジン(600mg,3.0mmol;Wang et al., J. Phys. Chem., vol. 99 (1995), pp. 6876−6888)と、10%Pd/Cとのエタノ−ル(20mL)溶液を水素雰囲気下で1昼夜攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色固形物が510mg(100%収率)得られた。
1H NMR (CDCl3): δ8.59 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 6.79 (4H, d, J = 8.6
Hz)
【0733】
下記式:
【0734】
【化239】
で表せる4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピリジンを次のようにして調製した。4−ピリジン−4−イルアニリン(200mg,1.18mmol)のTHF(35mL)溶液に0℃で連続的にトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)とチオホスゲン(99μL,1.29mmol)とを滴下した。0℃で20分間、次いで室温で10分間放置後、溶媒を除去し、得られた残査を水中に懸濁し、ろ過し、最少量の水で洗浄した後、真空下で乾燥すると、褐色固形物が240mg(96%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz)
【0735】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピリジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物をエタノ−ルから結晶化すると、mp300℃以上の黄色粉末が64%収率で得られた。
【0737】
【表150】
【0738】
実施例C(123):{4−アミノ−2−[4−(4−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0739】
【化240】
【0740】
下記式:
【0741】
【化241】
で表せる1−カルバモイル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを文献記載(Cain et al., J. Med. Chem., vol. 20 (1977), pp. 987−996)の方法によってまず調製した。1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンをカリウムシアネ−トで処理すると、白色固形物が705mg(99%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J =
8.6 Hz), 5.97 (2H, bs), 4.58 (2H, bs), 3.39 (4H, dd, J = 5.1,
4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz)
【0742】
下記式:
【0743】
【化242】
で表せる1−(4−アミノフェニル)−4−カルバモイルピペラジンを次に調製した。4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸アミド(760mg,3.22mmol)、10%Pd/C(120mg)、メタノ−ル(20mL)、THF(20mL)との混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色固形物が705mg(99%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J =
8.6 Hz), 5.97 (2H, bs), 4.58 (2H, bs), 3.39 (4H, dd, J = 5.1,
4.9 Hz), 2.82 (2H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz)
【0744】
下記式:
【0745】
【化243】
で表せる1−カルバモイル−4−(4−イソチオシアナトフェニル)ピペラジンを次に調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−カルバモイルピペラジン(300mg,1.36mmol)のTHF(30mL)懸濁液に、−35℃で、連続的にトリエチルアミン(0.38mL,2.37mmol)とチオホスゲン(104μL,1.36mmol)とを滴下した。溶媒を蒸発し、得られたタ−ル性残査を水で希釈した。得られた明褐色固形物をろ去し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥すると、褐色粉末が337mg(94%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J =
9.0 Hz), 4.45 (2H, bs), 3.50 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz), 3.15 (4H,
dd, J = 5.4, 5.0 Hz)
【0746】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−カルバモイル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp278.5−279℃の明灰色粉末が337mg(94%収率)得られた。
【0747】
【表151】
【0748】
実施例C(124):{4−アミノ−2−[4−(3R、4−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0749】
【化244】
【0750】
下記式:
【0751】
【化245】
で表せる3R−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンをまず調製した。(R)−(−)−2−メチルピペラジン(186mg,1.86mmol)、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(131mg,0.93mmol)、トリエチルアミン(0.26mL,1.86mmol)、アセトニトリル(2mL)とを環流下で1昼夜攪拌した後、真空下で濃縮した。残査を水に懸濁し、得られた固形物をろ去し、最少量の水で洗浄し、真空下で乾燥すると、明黄色固形物が128mg(62%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0752】
【表152】
【0753】
下記式:
【0754】
【化246】
で表せる1、2R−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンを次に調製した。3R−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(124mg,0.56mmol)、ナトリウムホルメ−ト(93mg、1.37mmol)、ギ酸(1.5mL)、ホルマリン(1.5mL)との混合物を80℃で1昼夜攪拌し、冷却し、氷/水に注入し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色結晶が116mg(71%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0755】
【表153】
【0756】
下記式:
【0757】
【化247】
で表せる4−(3R、4−ジメチル−ピペラジン−1−イル)アニリンを次のように調製した。1、2R−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(168mg,0.71mmol)、10%Pd/C(30mg)、メタノ−ル(10mL)との混合物を水素雰囲気下で1.5時間攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、曇った黄色油状物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0758】
【表154】
【0759】
下記式:
【0760】
【化248】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1,2R−ジメチルピペラジンを次に調製した。4−(3R、4−ジメチルピペラジン−1−イル)アニリン(0.71mmol)のTHF(15mL)液に、−35℃で、連続的にトリエチルアミン(0.20mL,1.43mmol)とチオホスゲン(58μL,0.75mmol)とを滴下した。溶媒を蒸発し、得られた残査をクロロホルムと水で分配し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、褐色粉末が184mg得られた。この物質には、痕跡量のトリエチルアミンが含まれていることが1H NMRで判明したが、この物質は更に精製することなしに次の工程に使用しても十分であった。
【0761】
【表155】
【0762】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1,2R−ジメチルピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp115−118℃の黄色粉末が57%収率で得られた。
【0763】
【表156】
【0764】
実施例C(125):{4−アミノ−2−[4−(3S、4−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0765】
【化249】
【0766】
下記式:
【0767】
【化250】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1,2S−ジメチルピペラジンを、そのエナンシオマ−である4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1,2R−ジメチルピペラジンを調製する工程(実施例C(124))に従って調製した。得られた黄色粉末は対応するNMRスペクトルを示した。またこの物質は更に精製することなしに次の工程に使用しても十分であった。
【0768】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1,2S−ジメチルピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp110−116℃の黄色粉末が57%収率で得られた。
【0769】
【表157】
【0770】
実施例C(126):(4−アミノ−2−{4−[(3−ジメチルアミノプロピル)メチルアミノ]フェニルアミノ}チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0771】
【化251】
【0772】
下記式:
【0773】
【化252】
で表せるN−(4−ニトロフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。4−フルオロニトロベンゼンと、N,N,N’−トリメチルプロパンジアミンから得られた黄色油状物を、280℃まで1torrで加熱して、出発物質を除去すると、オレンジ色油状物が4.26g(85%粗収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0774】
【表158】
【0775】
下記式:
【0776】
【化253】
で表せるN−(4−アミノフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンを次に調製した。N−(4−ニトロフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミン(1.72g,7.25mmol)、スズ(II)クロリド・ジハイドレ−ト(8.05g、36.2mmol)、ジオキサン(25mL)、エタノ−ル(5mL)との混合物を環流下でで3.5時間攪拌し、冷却した。得られた混合物に、後でのろ過が容易になるようにガス発生が無くなるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた固形物をメタノ−ルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、10%メタノ−ル/クロロホルムで4度抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた黒色油状物を、溶出液として1%メタノ−ル/塩化メチレンを用いてアルミナ(中性、活性I)カラムクロマトで精製すると、暗褐色油状物が0.39g(26%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.67 (4H, dd, J = 9.0, 8.6 Hz), 3.22 (2H, t,
J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, bs), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (6H, s)
,
1.70 (2H, p, J = 7.4 Hz)
【0777】
下記式:
【0778】
【化254】
で表せるN−(4−イソチオシアナトフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンを、4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1,2R−ジメチルピペラジン(実施例C(124))と同様にして調製した。N−(4−アミノフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンから、黒色油状物が86%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0779】
【表159】
【0780】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。N−(4−イソチオシアナトフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた黒色油状物を、7−14%メタノ−ル/クロロホルムを用いてフラッシュカラムクロマトによる段階的勾配法にて精製し、塩化メチレン/ヘキサンから結晶化すると、mp115−120℃(分解)の不定形黄色固体が57%収率で得られた。
【0781】
【表160】
【0782】
実施例C(127):(2,6−ジフルオロフェニル)−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル]−メタノン
【0783】
【化255】
【0784】
下記式:
【0785】
【化256】
で表せる1−(4−ニトロフェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。4−フルオロニトロベンゼンと、1−(4−ピリジル)ピペラジン(Ratous et al., J. Med. Chem., vol. 8 (1965), pp. 104−107)ジアミンから、褐色粉末が27%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3OD): δ8.20 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.08 (2H, d,
J = 9.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.62−3.68 (4H, m),
3.50−3.56 (4H, m)
【0786】
下記式:
【0787】
【化257】
で表せる4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジンから、褐色粉末が100%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【表161】
【0789】
下記式:
【0790】
【化258】
で表せる1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジンを次のように調製した。4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)アニリン(2.00mg,7.86mmol)の10%塩酸水溶液(10mL)に、チオホスゲン(720μL,9.43mmol)を添加した。0.5時間後、得られた黄色沈殿物をろ去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、高真空下で乾燥すると、黄色粉末が1.9g(82%収率)得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (DMSO−d6): δ6.73 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (4H, d,
J = 8.8 Hz), 3.32 (4H, bs), 3.29 (4H, bs)
【0791】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、メタノ−ル/クロロホルム中の痕跡量のDMSOを用いて再結晶化すると、mp155−157℃(分解)の淡黄褐色粉末が30%収率で得られた。
【0792】
【表162】
【0793】
実施例C(128):{4−アミノ−2−[4−(1−メチル[1,4]ジアゼパン−4−イル)フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0794】
【化259】
【0795】
下記式:
【0796】
【化260】
で表せる1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−[1,4]−ジアゼパンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。1−メチル−ホモピペラジンから、黄色粉末が93%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.64 (2H, d,
J = 9.5 Hz), 3.56−3.70 (4H, m), 2.74 (2H, dd, J = 4.9, 3.3 Hz),
2.58 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.00−2.08 (2H, m)
【0797】
下記式:
【0798】
【化261】
で表せる4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−[1,4]−ジアゼパンから、紫色油状物が100%粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0799】
【表163】
【0800】
下記式:
【0801】
【化262】
で表せる1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチル−[1,4]−ジアゼパンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様に調製した。4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)アニリンから得られた粗生成物をクロロホルムで抽出すると、最終的には黒色油状物が85%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0802】
【表164】
【0803】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチル−[1,4]−ジアゼパンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、エタノ−ルから結晶化すると、mp138−140℃の明黄褐色粉末が26%収率で得られた。
【0804】
【表165】
【0805】
実施例C(129):3−({4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}メチルアミノ)プロピオニトリル
【0806】
【化263】
【0807】
下記式:
【0808】
【化264】
で表せる3−[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]プロピオニトリルを下記のように調製した。ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(7.23mL、メタノ−ル40%溶液)をN−メチル−4−ニトロアニリン(5.00g,32.9mmol)とアクリロニトリル(7.23mL)のジオキサン(80mL)の懸濁液に添加した。得られた溶液を55℃で3.5時間加熱し、次いで水中に注入し、20%イソプロパノ−ルでクロロホルム中で抽出した。分離した有機層を水洗し、炭酸カリウムで乾燥し,濃縮すると、黄色固形物の懸濁液が得られた。これをエ−テルで希釈した後、この固形物をろ去し、真空下で乾燥すると、黄色固形物が6.15g(91%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ8.17 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (2H, d,
J = 9.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.19 (3H, s), 2.66
(2H, t, J = 6.7 Hz)
【0809】
下記式:
【0810】
【化265】
で表せる3−[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]プロピオニトリルを、4−(3S、4−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン(実施例C(134))と同様にして調製した。3−[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]プロピオニトリルから、褐色油状物が100%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.68 (4H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90
(3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.0 Hz)
【0811】
下記式:
【0812】
【化266】
で表せる3−[(4−イソチオシアナトフェニル)メチルアミノ]プロピオニトリルを、4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1、2S−ジメチルピペラジン(実施例C(134))と同様に調製した。3−[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]プロピオニトリルから、褐色固形物が95%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.62 (2H, d, J =
9.1 Hz), 3.72 (2H, t J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, s), 2.58 (2H, t, J =
6.8 Hz)
【0813】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−[4−(4−イソチオシアナトフェニル)メチルアミノ]プロピオニトリルと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、エタノ−ルから結晶化すると、mp120−130℃(分解)の不定形黄褐色粉末が66%収率で得られた。
【0814】
【表166】
【0815】
実施例C(130):2−[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−カルボニル]−フェニルベンゾエ−ト
【0816】
【化267】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。更に、2種の別の反応生成物をフラッシュカラムクロマトから単離し、同定した。その結果、(Z)−と(E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−3H−チアゾ−ル−2−イリデン−シアナミドの特長を示した。4−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと2’−ベンゾイルオキシ−2−ブロモ−アセトフェノンから、mp258−260℃の標記化合物が黄色固形物として得られた。
【0817】
【表167】
【0818】
先に溶出した成分は、下記構造式:
【0819】
【化268】
を有する(Z)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−3H−チアゾ−ル−2−イリデン−シアナミドであり、黄色不定形固形物として単離された。
【0820】
【表168】
【0821】
後に溶出した成分は、下記構造式:
【0822】
【化269】
を有する(E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−3H−チアゾ−ル−2−イリデン−シアナミドであり、黄色不定形固形物として単離された。
【0823】
【表169】
【0824】
実施例C(131):(4−アミノ−2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)−メタノン
【0825】
【化270】
【0826】
下記式:
【0827】
【化271】
で表される1−(4−ニトロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンと1,1,1−トリフルオロ−2−ヨ−ドエタンとから、黄味オレンジ色固形物が33%粗収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J =
9.2 Hz), 3.51−3.38 (4H, m), 3.10−2.99 (2H, m), 2.87−2.77 (4H, m)
【0828】
下記式:
【0829】
【化272】
で表される4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル]アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンから、淡褐色固形物が100%粗収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, bs), 3.11 − 3.06 (6H, m), 2.86 (4H,
dd, J = 5.1, 4.7 Hz)
【0830】
下記式:
【0831】
【化273】
で表される1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と同様にして調製した。4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンから、褐色粉末が89%収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q,
J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz)
【0832】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、溶出液として5%メタノ−ル/クロロホルムを用いたカラムクロマトから精製すると、mp99−102℃の黄色粉末が63%収率で得られた。
【0833】
【表170】
【0834】
実施例C(131):(4−アミノ−2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)−メタノン
【0835】
【化274】
【0836】
下記式:
【0837】
【化275】
で表される1−(4−ニトロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンと1,1,1−トリフルオロ−2−ヨ−ドエタンとから、黄味オレンジ色固形物が33%粗収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d,
J = 9.2 Hz), 3.51−3.38 (4H, m), 3.10−2.99 (2H, m), 2.87−2.77
(4H, m)
【0838】
下記式:
【0839】
【化276】
で表される4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル]アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンから、淡褐色固形物が100%粗収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J =
8.8 Hz), 3.40 (2H, bs), 3.11 − 3.06 (6H, m), 2.86 (4H, dd, J =
5.1, 4.7 Hz)
【0840】
下記式:
【0841】
【化277】
で表される1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と同様にして調製した。4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンから、褐色粉末が89%収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 3.25 (2H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q,
J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz)
【0842】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、溶出液として5%メタノ−ル/クロロホルムを用いたカラムクロマトから精製すると、mp99−102℃の黄色粉末が63%収率で得られた。
【0843】
【表171】
【0844】
実施例D(1):(3−アミノフェニル)−(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−メタノン
【0845】
【化278】
【0846】
実施例A(1)で得られた標記化合物である(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾ−ル−5−イル)−(3−ニトロフェニル)−メタノン(520mg,1.53mmol)と、10%Pd/C(80mg)との混合物をTHF(10mL)に添加して、水素雰囲気下で1昼夜攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮して得られた粗固形物(470mg)をエチルアセテ−ト/ベンゼンで再結晶化すると、mp162−164℃の明黄色粉末が100mg(19%収率)得られた。
【0847】
【表172】
【0848】
実施例D(2):(4−アミノフェニル)−(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−メタノン
【0849】
【化279】
【0850】
標記化合物を実施例D(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例A(2)で得られた標記化合物である(4−ニトロフェニル)−(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−メタノンを触媒で還元すると、mp300℃以上の赤色不定形粉末が410mg(90%収率)得られた。
【0851】
【表173】
【0852】
実施例D(3):[4−アミノ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル)−(2−アミノフェニル)−メタノン
【0853】
【化280】
【0854】
標記化合物を実施例D(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。実施例C(4)で得られた標記化合物を触媒で還元すると、不定形固形物が26mmg(30%収率)得られた。
【0855】
【表174】
【0856】
実施例D(4):[4−アミノ−2−(4−アミノフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル)−フェニルメタノン
【0857】
【化281】
【0858】
標記化合物を実施例D(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例A(8)で得られた標記化合物である[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−フェニルメタノン(450mg,1.32mmol)を触媒で還元して得られた生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp167−169℃以上のオレンジ色粉末が120mg(29%収率)得られた。
【0859】
【表175】
【0860】
実施例D(5):4−[4−アミノ−5−(3−アミノ−5−アミノ−チオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
【0861】
【化282】
【0862】
標記化合物を実施例D(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例C(95)で得られた標記化合物を水添化して得られた生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp268−271℃の褐色粉末が96%収率で得られた。
【0863】
【表176】
【0864】
実施例E(1):4−[4−アミノ−5−(2−ニトロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ)−安息香酸
【0865】
【化283】
【0866】
実施例A(5)で得られた標記化合物であるエチル4−[4−アミノ−5−(2−ニトロベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾエ−ト(950mg,2.3mmol)のメタノ−ル(15mL)懸濁液に水酸化ナトリウム(10mL)を添加した。30分後、得られた混合物を1N塩酸でpH1に酸性化した。この際に黄色沈殿物が形成された。この混合物を水(100mL)で希釈し、得られた固形物をろ去し、水洗した後、エタノ−ルから再結晶化すると、mp289−292℃の黄色結晶が672mg(76%収率)得られた。
【0867】
【表177】
【0868】
実施例E(2):4−[4−アミノ−2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル)−安息香酸
【0869】
【化284】
【0870】
実施例C(34)で得られた標記化合物であるエチル4−[4−アミノ−2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−ベンゾエ−ト(500mg,1.12mmol)のメタノ−ル(10mL)懸濁液に水酸化ナトリウム(10mL)水溶液を添加した。4時間後、得られた混合物を1N塩酸でpH3に酸性化した。得られた褐色固形物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp298.5−300℃の明褐色結晶が330mg(70%収率)得られた。
【0871】
【表178】
【0872】
実施例F:2−[4−アミノ−2−(4−メトキシフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル)−ベンゾニトリル
【0873】
【化285】
【0874】
実施例C(12)で得られた標記化合物(2.00g,4.43mmol)のピリジン溶液(5mL)に銅(I)シアニド(709mg,8.86mmol)を添加し、環流下で加熱した。2時間後、得られた混合物を冷却し、1N塩酸水溶液で酸性化した後、20%メタノ−ル/クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム抽出液を合わせ、水とブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発させると、暗褐色粘性油状物が得られた。この油状物を5%メタノ−ル/塩化メチレンを用いて分取薄層クロマトにより精製し、エタノ−ルから沈殿させると、110−116℃で分解した黄色不定形固形物が255mg(61%収率)得られた。
【0875】
【表179】
【0876】
実施例G:[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル)−(3−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−メタノン
【0877】
【化286】
【0878】
実施例C(82)で得られた標記化合物であるN−{3−[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−2,4−ジクロロフェニル}アセタミド(100mg,0.220mmol)を6N塩酸水溶液(4mL)に注入し、室温で24時間攪拌した。得られた混合物を2N水酸化ナトリウムでpH7にして、得られた淡黄色沈殿物をろ去し、水洗後、メタノ−ル/水から再結晶化し、高真空下で乾燥すると、mp235−237℃の黄色固形物が36%収率で得られた。
【0879】
【表180】
【0880】
実施例H(1):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン・トリハイドロクロライド
【0881】
【化287】
【0882】
標記化合物を下記のように調製した。実施例C(104)で得られた標記化合物(100mg、0.20mmol)をTHF(1mL)とメタノ−ル(0.5mL)混合溶液に溶解した溶液に、4NHClのジオキサン(200μL、0.80mmol)溶液を添加して得られた懸濁液を環流下で2時間加熱した後冷却し、ろ過した。単離した固形物を無水エ−テルで洗浄し乾燥すると、mp198−200℃の黄色固形物が97%収率で得られた。
【0883】
【表181】
【0884】
実施例H(2):(3−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−メタノン・トリハイドロクロライド
【0885】
【化288】
【0886】
標記化合物は実施例H(1)に記載した同様の方法で調製した。実施例C(106)で得られた標記化合物から、mp280℃以上の黄色固形物が48%収率で得られた。
【0887】
【表182】
【0888】
実施例H(3):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0889】
【化289】
【0900】
標記化合物は実施例H(1)に記載した同様の方法で調製した。実施例C(105)で得られた標記化合物から、mp298−300℃の黄色固形物が44%収率で得られた。
【0901】
【表183】
【0902】
実施例J(1):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4,6−トリクロロフェニル)メタノン
【0903】
【化290】
【0904】
下記式:
【0905】
【化291】
で表される{4−アミノ−2−[4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,4,6−トリクロロフェニル)−メタノンを実施例C(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。1−t−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジン(実施例C(101)から)と2−ブロモ−2’、4’、6’−トリクロロアセトフェノン(実施例C(107)から)とから得られた黒色タ−ル状物質をエタノ−ルで沈殿すると、mp192−193℃(d)の黄色不定形粉末が144mg(50%収率)得られた。
【0906】
【表184】
【0907】
標記化合物を次のようにして調製した。{4−アミノ−2−[4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,4,6−トリクロロフェニル)−メタノン(50mg,0.086mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA:0.5mL)中で0℃で攪拌した。0℃で20分後、最小量の水を添加して、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。得られた懸濁液をろ過すると、黄色ペ−スト状物質が得られた。これをメタノ−ル/クロロホルム中に懸濁すると、黄色不定形粉末が22mg(42%収率)単離した。
【0908】
【表185】
【0909】
実施例J(2):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0910】
【化292】
標記化合物を実質的には実施例J(1)と同様に調製した。実施例C(101)で得られた標記化合物(250mg,0.48mmol)の塩化メチレン溶液に0℃でTFA(5mL)を添加した。0℃で20分後、得られた澄んだ溶液を真空下で濃縮し、残査を最小量の水に懸濁して0℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウムでpH9にして得られた固形物を集めて、エタノ−ルから再結晶化すると、mp190−193℃の黄色固形物が116mg(58%収率)で得られた。
【0911】
【表186】
【0912】
実施例J(3):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4,6−トリフルオロフェニル)メタノン
【0913】
【化293】
【0914】
下記式:
【0915】
【化294】
で表される{4−アミノ−2−[4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−メタノンを実施例C(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。1−t−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジン(実施例C(101)から)と、2’−ブロモ−2、4、6−トリフルオロアセトフェノン(実施例C(115)から)とから得られた黄色固形物をエタノ−ルから結晶化すると、黄色不定形粉末が200mg(80%収率)得られた。この粉末は、mp125−130℃で暗色になり、融点が132−135℃(分解)であった。
【0916】
【表187】
【0917】
標記化合物は実施例J(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。得られた褐色固形物を溶出液として10%メタノ−ル/クロロホルムを用いたカラムクロマトで精製すると、205℃以上で分解した黄色−オレンジ色不定形固形物が22mg(42%収率)単離した。
【0918】
【表188】
【0919】
実施例J(4):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−N−ピペリジン−4−イルメチルベンゼンスルホンアミド
【0920】
【化295】
【0921】
下記式:
【0922】
【化296】
で表されるN−t−ブトキシカルボニル−4−カルバモイルピペリジンを次のように調製した。イソニペコタミド(8.51g,39.0mmol)のジオキサン(100mL)液に、ジ−tert−ブチルジカルボネ−ト(8.51g,39.0mmol)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.0mL,42.9mmol)を添加した。得られた混合物を1昼夜攪拌し、減圧下で蒸発乾固した。該残査をクロロホルムと1N塩酸とに分配し、得られた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後,濃縮すると、白色固形物が8.3g(93%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0923】
【表189】
【0924】
下記式:
【0925】
【化297】
で表される4−アミノメチル−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンを次のように調製した。N−t−ブトキシカルボニル−4−カルバモイルピペリジン(15.6mmol)のTHF液(40mL)に、Ar下で、−78℃でLiAlH4(592mg,15.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温し、半時間後、−78℃に再度冷却し、酢酸エチルで急冷し、EtOAcと2NNaOHに分配した。得られた有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色スラリ−状物質が1.98g(59%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0926】
下記式:
【0927】
【化298】
で表されるN−t−ブトキシカルボニル−4−[(4−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−ピペリジンを次のように調製した。4−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(2.05g,9.24mmol)を4−アミノメチル−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン(1.98g、9.24mmol)のTHF液(20mL)に室温下で添加した。得られた混合物を1時間環流し、真空下で濃縮し、塩化メチレンと1NHClに分配した。得られた有機層はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルパッド中を通し、濃縮すると、黄色固形物が1.71g(46%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0928】
下記式:
【0929】
【化299】
で表される4−[4−(アミノベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンを次のように調製した。N−t−ブトキシカルボニル−4−[4−(ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−ピペリジン(1.70g,4.26mmol)、10%Pd/C(250mg)、メタノ−ル(10mL),THF(10mL)を水素雰囲気下で2時間撹拌してろ過した。得られたろ液を濃縮して得られた残査を5%メタノ−ル/クロロホルムを溶出液として用いてカラムクロマトによって精製すると、白色固形物が1.39g(88%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0930】
下記式:
【0931】
【化300】
で表されるN−t−ブトキシカルボニル−4−[(4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−ピペリジンを、1−[4−(4−イソチオシアナト−フェニル)モルホリン(実施例C(54))と同様に調製した。4−[4−(アミノベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンから、黄色固形物が39%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0932】
下記式:
【0933】
【化301】
で表される4−{[4−(5−アセチル−4−アミノチアゾ−ル−2−イルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンを実施例C(1)と同様にして調製した。N−t−ブトキシカルボニル−4−[(4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−ピペリジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)から)とから、黄色固形物が50%で得られた。
【0934】
【表190】
【0935】
標記化合物は実施例J(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。4−{[4−(5−アセチル−4−アミノチアゾ−ル−2−イルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンから褐色固形物を28%収率で得られた。
【0936】
【表191】
【0937】
実施例J(5):{4−アミノ−2−[4−シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0938】
【化302】
【0939】
下記式:
【0940】
【化303】
で表される2,6−シス−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンを、3R−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(実施例C(124))と同様に調製した。シス−2,6−ジメチルピペラジンから、mp130−131.5℃の黄色粉末が2.19g(100%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0941】
【表192】
【0942】
下記式:
【0943】
【化304】
で表される1−t−ブトキシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを次のように調製した。2,6−シズ−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(1.00g,4.25mmol)のジオキサン液(20mL)に、ジ−t−ブチルジカルボネ−ト(1.12g,5.12mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.37mL,9.76mmol)とを添加した。80℃で3時間後、得られた混合物を冷却し、蒸発乾固した。得られた固形物を水で懸濁し、ろ去し、水洗した後、真空下で乾燥すると、黄色粉末が1.40g(98%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0944】
【表193】
【0945】
下記式:
【0946】
【化305】
で表される1−(4−アミノフェニル)−4−t−ブトキシカルボニル−3,5−ジメチル−ピペラジンを次のように調製した。粗1−t−ブトキシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン(1.48g,4.41mmol)のTHF液(20mL)とメタノ−ル液(20mL)を触媒として10%Pd/Cを用いて水添化すると、澄んだ粘性のある油状物が1.12g(83%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0947】
【表194】
【0948】
下記式:
【0949】
【化306】
で表される1−(t−ブトキシカルボニル)−2,6−シス−ジメチル−4−(4−イソチオシアナトフェニル)ピペラジンを、4−(4−イソチオシアナトフェニル)モルホリン(実施例C(54))と同様に調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−t−ブトキシカルボニル−3,5−ジメチル−ピペラジンから得られた澄んだ粘性のある泡状物を冷エ−テル/ヘキサンから再結晶化すると、mp97−98℃の淡黄褐色結晶が68%収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0950】
【表195】
【0951】
【化307】
で表される4−アミノ−2−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−2,6−シス−ジメチル−ピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)−メタノンを実施例C(1)と同様にして調製した。1−(t−ブトキシカルボニル)−2,6−シス−ジメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)から)とから、黄色固形物が51%で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0952】
【表196】
【0953】
標記化合物は実施例J(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。4−アミノ−2−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−2、6−ジメチル−ピペラジン−4−イル]−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノンから、mp293−294.5℃の褐色粉末を52%収率で得られた。
【0954】
【表197】
【0955】
実施例J(6):{4−アミノ−2−[4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0956】
【化308】
【0957】
下記式:
【0958】
【化309】
で表される2,2−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンをまず調製した。粗2,6−ジメチルピペラジン(10.0mmol;Chu et al., Can. J. Chem., vol. 70 (1992), pp. 1328−1337)と、4−フルオロ−ニトロベンゼン(5.0mmol、706mg)と、炭酸カリウム(8.3g,60.0mmol)のDMSO(10mL)液を100℃で4時間加熱し、冷却し、水(100mL)とブラインで希釈し、エ−テル:酢酸エチル(200:50mL)で抽出した。得られた有機層を3度水洗し、ブラインで洗浄し、濃縮すると、黄色粉末が1.17g(100%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.80 (2H, d, J =
9.5 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 3.20 (2H, s), 3.07
(2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 1.21 (6H, s)
【0959】
下記式:
【0960】
【化310】
で表される1−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンを、1−(4−アミノフェニル)−4−(t−ブトキシカルボニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン(実施例J(5))と同様に調製した。2,2−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンから、明黄色固形物が99%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.15 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.64 (2H, d, J =
9.4 Hz), 3.90 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 6.0,
5.5 Hz), 3.53 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1.44 (6H, s)
【0961】
下記式:
【0962】
【化311】
で表される1−(4−アミノフェニル)−4−(t−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチル−ピペラジンを次のように調製した。1−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(700mg,2.09mmol)と、10%Pd/C(100mg)のTHF(15mL)とメタノ−ル(15mL)液を水素雰囲気下で2時間撹拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、明褐色スラリ−状物質が得られた。このスラリ−状物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.69−5.65 (4H, m), 3.67 (2H, dd, J = 5.8,
5.4 Hz), 3.21− 3.14 (2H, m), 3.01 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.43
(6H, s)
【0963】
下記式:
【0964】
【化312】
で表される1−(t−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンを、4−イソチオシアナト−ベンズアミド(実施例C(102))と同様に調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−(t−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチル−ピペラジンから、白色固形物が80%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 5.9,
5.5 Hz), 3.37 (2H, s), 1.57 (9H, s), 1.44 (6H, s)
【0965】
下記式:
【0966】
【化313】
で表される4−アミノ−2−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルピペラジン−4−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)−メタノンを実施例C(1)と同様にして調製した。1−(t−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)とから、黄色粉末が60%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0967】
【表198】
【0968】
標記化合物は実施例J(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。4−アミノ−2−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−2、2−ジメチル−ピペラジン−4−イル]−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノンから、mp205−210℃の褐色固形物を51%収率で得られた。
【0969】
【表199】
【0970】
実施例K:{4−アミノ−2−[4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0971】
【化314】
【0972】
下記式:
【0973】
【化315】
で表される1−(4−ニトロ−フェニル)−4−ピリジン−2−イルピペラジンを、t−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様に調製した。1−ピリジン−2−イル−ピペラジンと、4−フルオロニトロベンゼンとから、黄色固形物が85%収率で得られた。
【0974】
【表200】
【0975】
下記式:
【0976】
【化316】
で表される4−(1−ピリジン−2−イル−ピペラジン−4−イル)アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様に調製した。1−(4−ニトロフェニル)−4−ピリジン−2−イル−ピペラジンから、灰色固形物が94%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0977】
【表201】
【0978】
下記式:
【0979】
【化317】
で表される1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−ピリジン−2−イルピペラジンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジン(実施例C(127))と同様に調製した。4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)アニリンから、黄色固形物が2.2g(95%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.26 (1H, bd, J = 6.3 Hz), 7.91 (1H, ddd, J =
18.1, 7.1, 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82−7.00 (4H, m),
4.10 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 3.48 (4H, dd, J = 5.3, 5.2 Hz)
【0980】
標記化合物は次のようにして調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン(250mg、0.84mmol)の乾燥メタノ−ル溶液(4mL)にシアナミド(35mg、0.84mmol)と、NaOH(67mg、1.67mmol)の乾燥メタノ−ル溶液(4mL)とを添加した。1時間後、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)から;178mg、0.76mmol)を添加した。次の日に、得られた黄色懸濁液をろ過した。得られた固形物を水洗し、高真空下で乾燥すると、mp138−140℃の黄色固形物が86%収率で得られた。
【0981】
【表202】
【0982】
実施例L:{4−アミノ−2−[4−(4−カルボキサミド−ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0982】
【化318】
【0983】
下記式:
【0984】
【化319】
で表される4−カルボキサミド−1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジンを、t−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様に調製した。4−フルオロニトロベンゼンとイソニペコタミドとから、黄色粉末が98%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0985】
【表203】
【0986】
下記式:
【0987】
【化320】
で表される1−(4−アミノフェニル)−4−カルボキサミド−ピペリジンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様に調製した。4−カルボキサミド−1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジンから、淡黄色粉末が100%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0988】
1H NMR (CD3OD): δ6.60 (2H, bs), 6.42 (2H, bs), 3.22 (2H, bs),
2.38 (2H, bs), 2.02 (1H, bs), 1.72−1.92 (4H, m)
【0989】
下記式:
【0990】
【化321】
で表される4−カルボキサミド−1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペリジンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−ピリジン−2−イルピペラジン(実施例K(1))と同様に調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−カルボキサミド−ピペリジンから、クリ−ム色粉末が93%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0991】
【表204】
【0992】
標記化合物は次のようにして調製した。4−カルボキサミド−1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペリジン(198mg、0.76mmol)のメタノ−ル溶液(3mL)にシアナミド(32mg、0.76mmol)と、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液(0.5Nの1.65mL、0.83mmol)とを添加した。30分後、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(162mg、0.69mmol;実施例C(79)から)を添加した。2時間後、水を添加して、得られた黄色沈澱物をろ去し、水洗し、沸騰メタノ−ルから再結晶化すると、得られた黄色懸濁液をろ過した。得られた固形物を水洗し、高真空下で乾燥すると、mp300℃以上の不定形黄色粉末が200mg(63%収率)得られた。
【0993】
【表205】
【0994】
実施例M:1−{4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
【0995】
【化322】
【0996】
下記式:
【0997】
【化323】
で表される1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸を、t−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様に調製した。4−フルオロニトロベンゼンとイソニコチン酸とから、黄色粉末が89%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0998】
【表206】
【0999】
下記式:
【1000】
【化324】
で表されるベンジル1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−トを次のように調製した。1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(500mg、2.01mmol)のアセトニトリル(10mL)懸濁液に、炭酸カリウム(612mg、4.44mmol)とベンジルブロミド(265μL,2.22mmol)とを添加した。得られた混合物を還流下で2時間加熱した後、冷却し、水で希釈した。得られた水層をエ−テル(2x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、黄色固形物が470mg(64%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1001】
【表207】
【1002】
下記式:
【1003】
【化325】
で表されるベンジル1−(4−アミノフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−トを次のように調製した。ベンジル1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−ト(400mg,1.18mmol)のジオキサン(5mL)とエタノ−ル(1mL)溶液に、塩化スズ(II)ジヒドレ−ト(1.06g,4.70mmol)を添加した。得られた溶液を還流下で4時間加熱した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8にした後、ろ過した。得られたろ液を水(50mL)で希釈し、5%MeOHのクロロホルム溶液(2x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、クリ−ム色粉末が400mg(100%粗収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1004】
【表208】
【1005】
下記式:
【1006】
【化326】
で表されるベンジル1−(4−イソチオシアナトフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−トを次のように調製した。ベンジル1−(4−アミノフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−ト(400mg,1.29mmol)のTHF溶液(5mL)に、トリエチルアミン(435μL,3.12mmol)と、チオホスゲン(108μL,1.42mmol)とを連続して−35℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、0.5時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、クロロホルム(2x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色粉末が400mg(92%収率)得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1007】
【表209】
【1008】
下記式:
【1009】
【化327】
で表されるベンジル1−{4−(4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ)フェニル}ピペリジン−4−カルボキシレ−トを実施例C(1)の表記化合物と同様にして調製した。ベンジル1−(4−イソチオシアナトフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−トと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)から)とから、褐色粉末が82%で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1010】
【表210】
【1011】
標記化合物は次のようにして調製した。ベンジル1−{4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]フェニル}−ピペリジン−4−カルボキシレ−ト(150mg、0.27mmol)のエタノ−ル溶液(10mL)に20%Pd(II)ヒドロキシド/C(60mg)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で48時間攪拌した。触媒をセライトパッド上でろ過し、エタノ−ルで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、最少量の酢酸エチルとクロロホルムとを添加すると沈澱が生じた。この固形物をろ去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、mp275−277℃の淡青色不定形粉末が40mg(30%)得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1011】
【表211】
【1012】
実施例N(1):[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ヒドロキシフェニル)メタノン
【1013】
【化328】
【1014】
実施例N(2):N−[5−(2−ヒドロキシベンゾイル)−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−4−イル]−ベンズアミド
【1015】
【化329】
【1016】
上記表記化合物は同一実験から得られた。実施例C(130)の表記化合物を2.5%KOH水溶液(5当量)とテトラヒドロフランとの混合物中で1時間攪拌した。得られた粗生成物混合物を、5%メタノ−ル/塩化メチレンを用いてフラッシュカラムクロマトにより分離すると、上記実施例N(1)とN(2)で示された化合物がそれぞれ30%、50%収率で得られた。
【1017】
実施例N(1)の化合物である[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ヒドロキシフェニル)メタノンは下記の性質を有している。
【1018】
【表212】
【1019】
実施例N(2)の化合物であるN−[5−(2−ヒドロキシベンゾイル)−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−4−イル]−ベンズアミドは下記の性質を有している。
【1020】
【表213】
【1021】
その他の化合物は、上記に記載した方法と同様にして調製することができる。この発明に係る化合物の別の例を同定した結果およびそれらの生化学的ならびに生物学的アッセイの結果を下記表I,II,IIIに示す。
【1022】
生化学的ならびに生物学的評価
サイクリン依存キナ−ゼ活性は、酵素触媒を用いて、放射性リン酸が[32P]ATPもしくは[33P]ATPからタンパク基質に経時的に導入される量を定量することによって測定した。特記なき場合には、アッセイは、96ウエルプレ−ト中で、各反応毎に、全量50μLを用いて、10mMHEPES(N−[2−ヒドロキシ]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸])(pH7.4)、10mM塩化マグネシウム、25μMアデノシントリホスフェ−ト(ATP)、1mg/mLオバルブミン、5μg/mLロイペプチン、1mMジチオスレイト−ル、10mMグリセロホスフェ−ト、0.1mMバナジウム酸ナトリウム、1mMナトリウムフルオライド、2.5mMエチレングリコ−ル−ビス(β−アミノエチルエ−テル)−N、N、N’、N’−テトラ酢酸(EGTA)、2%(v/v)ジメチルスルホキシド、0.03−0.4μCi[32/33P]ATPの存在下で行った。反応は、酵素で開始し、30℃で培養し、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)を250mMに添加して20分後に終了した。次いで、リン酸化した基質は96ウエルろ過マニホ−ルドを用いてニトロセルロ−スもしくはホスホセルロ−スメンブレンに取り込んだ。取り込まれなかった放射能活性は0.85%リン酸で洗浄を繰り返して除去した。放射能活性は乾燥したメンブレンをホスホ−ルイメ−ジャ−(phosphorimager)に露光させて定量した。
見掛けのKi値は、インヒビタ化合物の異なる濃度で酵素活性をアッセイし、酵素不存在下でのバックグラウンド放射能を差し引いて測定した。動的パラメ−タ(kcat、ATPに対するKm)は、ATP濃度に対する初期割合の依存度を決定することによって、通常のアッセイ条件での各酵素に対して測定した。抑制デ−タは、カレイダグラフ(Kaleidagraph (Synergy Software))を用いた競合的抑制に対する方式もしくはKineTic(BioKin, Ltd)ソフトウエアを使用した競合的密着抑制に合致した。
【1023】
CDK4/サイクリンDレチノブラスト−マ・キナ−ゼ活性:
ヒトCDK4とサイクリンD3とのコンプレックスまたはサイクリンD1とヒトCDK4とグルタチオン−S−トランスフェレ−ス(GST−CDK4)の融合物とのコンプレックスまたはヒトCDK4と遺伝的に切欠いた(1−264)サイクリンD3は、従来の生化学的クロマトグラフ技術を用いて、対応するバキュロウイルス(baculovirus)発現ベクタ−(例えば、Meijer and Kim, ”Chemical Inhibitors of Cyclin−Dependent Kinases,” Methods in Enzymol., vol. 283 (1997), pp. 113−128)で同時感染した昆虫細胞から精製した。酵素コンプレックス(5もしくは50nM)を精製した遺伝子組み替えレチノブラスト−マ・タンパクフラグメント(Rb)0.3−0.5μgを基質としてアッセイした。組み替えしたRbフラグメント(天然レチノブラスト−マタンパクの残基386−928;62.3kDa)は、天然106kDAタンパク中に検出されたリン酸化された部位の大部分と、精製が簡単なように6個のヒスチジン残基のタグとを含んでいた。リン酸化Rb基質は、ニトロセルロ−スでのミクロろ過によって捕獲され、上記したようにホスホ−ルイメ−ジャ−を用いて定量された。密着インヒビタを測定するために、酵素コンプレックス濃度を5nMに低下し、アッセイ期間を60分に延長した。このアッセイ期間中は、生成物形成の時間依存性は直線的であった。
【1024】
CDK2は、文献記載の方法(Rosenblatt et al., ”Purification and Crystallization of Human Cyclin−dependent Kinase 2,” J. Mol. Biol., vol. 230, 1993, pp. 1317−1319)によって、バキュロウイルス発現ベクタ−で感染した昆虫細胞から精製した。サイクリンAは全長組み替えサイクリンAを発現するE. coli細胞から精製し、切欠サイクリンA構成物は限定タンパク質分解によって生成され、前記のように(Jeffrey et al., ”Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A−CDK2 complex,” Nature, vol. 376 (27 July 1995), pp. 313−320)精製した。精製し、タンパク分解したサイクリンAは、3倍ないし5倍モル過剰量のCDK2でのアッセイに含まれていていた。別の方法としては、CDK2とタンパク分解したサイクリンAとのコンプレックスを調製し、ゲルろ過によって精製した。このアッセイ用基質は、CDK4アッセイに使用した同じRb基質フラグメントである。また、CDK2/サイクリンAと、CDK4/サイクリンD3アッセイの方法は、CDK2が150nMもしくは5nMで存在する以外は、実質的には同じである。Ki値は上記のようにして測定した。
【1025】
CDK1(cdc2)/サイクリンBヒスチジンH1キナ−ゼ活性:
ヒトCDK1(cdc2)とサイクリンBとのコンプレックスは、New England Biolabs (Beverly MA)から購入した。別の方法としては、cdk1/グルタチオン−S−トランスフェレ−ス−サイクリンBコンプレックスは、グルタチオンアフィニテイ−クロマトグラフィを用いて、対応するバキュロウイルス発現ベクタ−で同時感染した昆虫細胞から精製した。アッセイは、上記したように、各アッセイ毎に、2.5単位のCDK1(cdc2)/サイクリンB、10μgヒスチジンH1プロテイン、0.1−0.3μCi[32/33P]ATPを用いて30℃で行った。リン酸化ヒストン基質は、ホスホセルロ−スP81メンブレンを用いたミクロろ過によって捕獲し、上記したようにホスホ−ルイメ−ジャ−を用いて定量した。Ki値は上記の曲線適合プログラムを用いて測定した。
【1026】
上記した特定の実施例ならびに追加実施例の化合物について行った結果を下表I,II,IIIに示す。なお、追加実施例には、「I」という接頭語を、例えば実施例I(1)、I(2)等々のように付している。また、「*」を付した化合物は公知の構造を有するものである(つまり、化合物自体が公知である)。特記なき場合には、単位とアッセイは、表中の列に示した通りである。また、略語「N.I.」は表示濃度では抑制されなかったことを示している。
【1027】
【表214】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1028】
【表215】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1029】
【表216】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1030】
【表217】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1031】
【表218】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1032】
【表219】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1033】
【表220】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1034】
【表221】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1035】
【表222】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1036】
【表223】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1037】
【表224】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1038】
【表225】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1039】
【表226】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1040】
【表227】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1041】
【表228】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1042】
【表229】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1043】
【表230】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1044】
【表231】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1045】
【表232】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1046】
細胞生育に対する抑制:細胞毒性の評価
細胞生育に対する抑制は、テトラゾリウム塩アッセイを用いて測定した。このアッセイは、生存細胞が3−(4,5−ジメチルチアゾ−ル−2−イル)−2,5−[2H]−ジフェニルテトラゾリウムブロミドがホルマザンに還元する能力に基づいている(Mossman, Journal of Immunological Methods, vol. 65 (1983), pp. 55−58)。次いで、非水溶性紫色ホルマザン生成物は、分光高度計にて検出された。種々のセルライン(HCT−116、Saos−2、U2−OS,SW480,COLO−205,RXF−393,M14,MDA−MB−48,MCF7)を96ウエルプレ−トで生育した。細胞を135μ/ウエルの容量で、適切な培地にプレ−トした。培地は、Saos−2、U2−OS,SW480,HCT−116細胞に対しては、マッコイ5A培地、COLO−205,RXF−393,M14細胞に対してはRPMI培地、MDA−MB−48,MCF7細胞に対してはMinimum Essential Medium Eagle培地を使用した。プレ−トは4時間培養した後、抑制化合物を添加した。異なる濃度の抑制化合物を、0.5%(v/v)ジメチルスルホキシド(15μL/ウエル)に添加し、細胞は37℃で(5%二酸化炭素下で)4ないし6日間(セルタイプによって異なる)培養した。培養完了時に、MTTを最終濃度が0.2mL/mLになるように添加し、細胞を37℃で4時間以上培養した。プレ−トを遠心分離し、培地を除去した後、ホルマザン(ジメチルスルホキシドに溶解した)の540nmでの吸光度を測定した。生育を50%抑制するインヒビタ化合物の濃度は、インヒビタ化合物vs抑制率(%)の半ログプロットの直線部分から決定した。全ての結果は0.5%(v/v)ジメチルスルホキシドだけで処理した細胞を抑制するかどうかを比較した。
【1047】
【表233】
【1048】
【表234】
【1049】
【表235】
【1050】
【表236】
【1051】
【表237】
【1052】
【表238】
【1053】
【表239】
【1054】
pRbイムノブロット
化合物のレチノブラスト−マタンパク(pRb)のリン酸化抑制力はウエスタンブロット分析によって評価した。抗Rb抗体は、高リン酸化pKbから低リン酸化pRbへの変換を測定するのに使用した。抗ホスホRb(ser780)抗体は、CDK4/サイクリンDによるリン酸化を上記に示したセリン780でのリン酸化を特異的に測定するために使用した。pKbのリン酸化抑制は表IIIにおいて「+」と示して、pRbのリン酸化抑制をしない場合には、表中では「−」と示している。
【1055】
ヒト結腸腫瘍細胞(HCT−116細胞;5x106)を、100mMデイッシュに接種し、1昼夜培養した。各化合物を5μモル12時間添加した。次いで、細胞を集めて遠心分離した。細胞ペレットを、100μLの溶菌バッファ−(50mMHEPES(pH7.0)、250mMNaCl、5mMエチレンジアミンテトラ酢酸、0.1%ノニデットP−40、1mMジチオスレイト−ル、2mMピロリン酸ナトリウム、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、1μg/mlアプロトニン、1μg/mlロイペプチン、50μg/mlフェニルメチルスルホニルフルロライド)を添加して溶菌した。タンパク50μgを、6%ゲルを用いて、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAAGE)によって分離した。得られたタンパクはニトロセルロ−スに移行し、5%ブロック用バッファ−のTrisバッファ−生理食塩水で1昼夜ブロックした。抗Rb抗体(Phaarmingen)、抗ホスホ−Rb(Ser780)抗体(代謝物)、2次抗体は室温で1時間培養した後、0.01%ツイ−ン−20のTrisバッファ−生理食塩水で3度洗浄した。得られたRbタンパクは、アマシャム社(Amersham)による化学発光法(chemiluminescense)を用いて検出した。
【1056】
【表240】
【1057】
上記の実施例では、この発明に係る一般式(I)で表される化合物と、種々のCDK/サイクリンコンプレックスに対する活性レベルを決定するために容易に実施できるアッセイとが示されている。かかるアッセイと、当該技術分野において公知のその他のアッセイとは、選択した目標物に対して所望のレベルの活性を有するインヒビタを選択するのに使用することができる。
この発明は、特定のかつ好ましい実施態様を参照して説明しているけれども、種々の変形ならびに改良が通常の実験やこの発明を実施するに当たって行うことができることは当業者であれば認識することができる。例えば、当業者であれば、一般式(I)の化合物における誘導体ならびに置換体が医薬組成物における効能に対して著しい悪影響を及ぼすことなく作製できることを認識することができる。したがって、この発明は、上記記載に限定されることなく、特許請求の範囲ならびにそれと均等の記載によってのみ制限されるものである。
【発明の属する技術分野】
この発明は、サイクリン依存キナ−ゼ(CDK類)、例えば、CDK1,CDK2,CDK4,CDK6などを抑制するアミノチアゾ−ルを含有する医薬組成物に関する。また、この発明は、かかる化合物を含有する医薬組成物の治療的もしくは予防的使用法と、有効量のかかる化合物を投与することによる悪性ならびにその他の障害の治療方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
細胞が未制御に増殖するのはガンのしるしである。種々の刺激に応答して細胞が増殖していることは、細胞***サイクルが調節されないことによって明白にされ、そのプロセスによって細胞が増殖し***する。一般に腫瘍細胞は細胞***サイクルを介して進行を間接的に調節する遺伝子を損傷する。
【0003】
CDK類は、細胞サイクルの異なる相間の推移を調節するのに決定的な役割を演ずる1群の酵素を構成する。かかる推移としては、例えば、G1相中の静止段階(有糸***と、新たな細胞***のためのDNA複製との間のギャップ)からS相への進行(活性DNA合成の期間)や、G2相からM相への進行(活性な有糸***や細胞***が発生する)などが挙げられる。例えば、Science, vol. 274 (1996), pp. 1643−1677; Ann. Rev. Cell Dev. Biol., vol. 13 (1997), pp. 261−291に記載の論文を参照のこと。CDKコンプレックスは、制限的サイクリンサブユニット(例えば、サイクリンA,B1,B2,D1,D2,D3,E)ならびに触媒的キナ−ゼサブユニット(例えば、cdc2(CDK1),CDK2,CDK4,CDK5,CDK6など)の会合を介して形成される。この名前が示唆しているように、CDK類は、その目標とする基質をリン酸化するためにサイクリンサブユニットに絶対的に依存していることとを示すと共に、異なるキナ−ゼ/サイクリン対は細胞サイクルの特異的部分を介して進行を調節する。
【0004】
Dサイクリン類は、細胞外生育シグナルに対して感受性があり、細胞サイクルのG1相中に有糸***に応答して活性化される。CDK4/サイクリンDは、レチノブラスト−マタンパク(Rp)をリン酸化することによる細胞サイクル進行において重要な役割を果たしていて、それによって、レチノブラスト−マタンパク(Rp)を不活性化する。次リン酸化Rbは、転写レギュレ−タの1群に結合するが、CDK4/サイクリンDによってRbを過リン酸化すると、これらの転写要因が解除されて、S相の進行の原因となる生産物を産生する遺伝子を活性化する。CDK4/サイクリンDによるRbのリン酸化と不活性化によって、細胞がG1相の制限点を越えて進行し、その結果、細胞外生育もしくは抑制シグナルに対する感受性が喪失し、細胞が細胞***を引き起こす。G1相後期中に、RbはまたCDK2/サイクリンEによってリン酸化され、不活性化される。また、最近の証拠によると、CDK2/サイクリンEはまた、Rbのリン酸化から独立した平行経路を介してS相への進行を調節することができる(ル−カス等: ”Cyclin E−induced S Phase without Activation of the pRb/E2F Pathway”, Genes and Dev., vol. 11 (1997), pp.1479−1492)。
【0005】
CDK4/サイクリンDとCDK2/サイクリンEの作用によって達成されるG1相からS相への進行は、負もしくは正双方の種々の生育調節機構を受けやすい。マイトゲンなどの生育刺激は、サイクリンD1の合成を増加し、それによって機能的CDK4を増加する。対照的に、細胞生育は、内因性調節タンパクの誘発によって、DNA損傷もしくは負の生育刺激に応答して抑制される。これらの天然タンパクインヒビタは、p21WAF1 / CIP1、p27KIP1とp16INK4ファミリ−を含み、この後者はCDK4を独占的に抑制する(Harper: ”Cyclin Dependent Kinase Inhibitors”, Cancer Surv., vol. 29 (1997), pp. 91−107)。抑制システムにおける異常、特にCDK4とCDK2の機能に影響を及ぼす異常は、家族性黒色腫、食道がん腫、膵ガンなどの悪性腫瘍の特長である非常に増殖する状態に細胞が進行することに関係している(Hall and Peters, ”Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin−Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer,” Adv. Cancer Res., vol. 68 (1996), pp. 67−108; Kamb et al., ”A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types,” Science, vol. 264 (1994), pp. 436−440)。サイクリンD1の超過発現は、食道、胸、扁平上皮細胞がん腫に関連している(例えば、DelSal et al., ”Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the G1 Restriction Point,” Critical Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), pp. 127−142)。p16ファミリのCDK4特異的インヒビタを解読する遺伝子はしばしば家族性黒色腫、神経膠腫、白血病、肉腫、膵腫、ノン・スモ−ル(non−small)細胞肺がん腫、頭がん腫、首がん腫における欠失ならびに突然変異を有している(Nobori et al., ”Deletions of the Cyclin−Dependent Kinase−4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers,” Nature, vol. 368 (1994), pp. 753−756)。サイクリンEの増幅ならびに超過発現はまた広い種類の固形腫瘍中に観察され、サイクリンEレベルの上昇は予知が悪いことと相関関係がある。その上、基質としてもCDK2/サイクリンEのインヒビタとしても作用するCDKインヒビタp27の細胞レベルは、胸がん、結腸がん、前立腺がんにおいては異常なほど低く、p27の発現レベルは疾患の段階に逆に関連している(Loda et al., ”Increased Proteasome−dependent Degradation of the Cyclin−Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas,” Nature Medicine, vol. 3 (1997), pp. 231−234)。p21タンパクはまたp53腫瘍抑制シグナルをCDK類に伝達しているようである。したがって、全ヒトがん腫の約50%においてp53の突然変異は間接的にCDK活性の調節解除につながる。
【0006】
デ−タによると、CDK類、特にCDK4やCDK2を抑制する化合物を抗増殖性治療薬として使用することを強力に証明している。ある種のバイオ分子はこの目的のために提案されている。例えば、アメリカ特許第5621082号(Xiong et al.)はCDK6のインヒビタを解読する核酸を開示していて、ヨ−ロッパ特許公開0666270A2はCDK1とCDK2のインヒビタとして作用するペプチド類ならびにペプチド擬似物質を記載する。数種の小分子はCDKインヒビタとして同定された(最近の論評として、Webster, ”The Therapeutic Potential of Targetting the Cell Cycle,” 例えば. Opin. Invest. Drugs, vol 7 (1998), pp. 865−887)。フラボンフラボピリド−ルは、他のキナ−ゼに比べて、CDK類の抑制に対して最も緩和な選択性を有するが、CDK4、CDK2、CDK1を0.1−0.3μM範囲のIC50で等しく抑制する。フラボピリド−ルは、現在腫瘍に対する化学療法剤として第2相臨床知験中である(Sedlacek et al., ”Flavopiridol (L86−8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy,” Int. J. Oncol., vol. 9 (1996), pp. 1143−1168)。フラボピリド−ルの同族体が他の刊行物に記載されている(例えば、アメリカ特許第5733920号(Mansuri et al. (国際公開第WO97/16447、WO97/42949、WO98/17662)。プリンベ−スについての結果は次の刊行物に記載されている(例えば、Schow et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 7 (1997), pp. 2697−2702; Grant et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abs. 1207; Legravend et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 8 (1998), pp. 793−798; Gray et al., Science, vol. 281 (1998), pp. 533−538; Furet et al., 216th ACS Natl. Mtg. (Aug 23−27, 1998, Boston), Abst MEDI−218)。その上、サイクリン依存キナ−ゼと発育因子媒介キナ−ゼを抑制するある種のピリミジンが以下の刊行物に記載されている(例えば、国際公開第WO98/33798号;Ruetz et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3796; Meyer et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3794)。
【0007】
しかしながら、容易に合成することができかつ1つもしくはそれ以上のCDK類もしくはCDK/サイクリンコンプレックスに対して強力なインヒビタとなる小分子量化合物に対する必要性がある。CDK4はほとんどの細胞における細胞***の汎用活性剤として使用することができるので、また、CDK4/サイクリンDと、CDK2/サイクリンEのコンプレックスは、細胞サイクルのG1相の初期を支配するので、1つもしくはそれ以上の型の腫瘍を処置するためのCDK4ならびに/もしくはCDK2の効果的で特異的なインヒビタである。
【0008】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
したがって、この発明は、1つもしくはそれ以上のCDK類、例えば、CDK2、CDK4ならびに/もしくはCDK6またはそれらのサイクリンコンプレックスの活性を抑制する化合物ならびに組成物を得ることを目的とする。この発明の別の目的は、CDKの抑制を介して、好ましくはCDK4もしくはCDK4/D型サイクリンコンプレックスならびに/もしくはCDK2もしくはCDK2/E型サイクリンコンプレックスを介して、腫瘍の適応症を処置する有効な方法を提供することである。この発明の更に別の目的は、腫瘍細胞が増殖相に進行することを阻止するのに有効である化合物を含有する医薬組成物を提供することである。この発明のこれらの目的ならびに利点、さらにはその他の目的ならびに利点は、下記記載を参照すれば明白になり、この発明に係る細胞サイクル抑制剤を使用することによって達成される。
【0009】
この発明の1つの全般的な形態としては、この発明は以下の組成からなる医薬組成物に関するものであって、該医薬組成物は、
(a)下記組成を有する細胞サイクル抑制剤であって、
(i)一般式(I):
【化14】
(式中、R1は、炭素原子数1−6のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど)、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、炭素原子数1−6のアルコキシ、炭素原子数1−6のアルコ−ル、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)もしくは複素環式シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルなど)、単環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど)、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、アルデヒド、ケトンなど)、エ−テル、(炭素原子数1−6アルキル)カルボニル、(炭素原子数1−6アルキル)アリ−ル、(炭素原子数1−6アルキル)シクロアルキル、(炭素原子数1−6アルキル)−(炭素原子数1−6アルコキシ)、アリ−ル−(炭素原子数1−6アルコキシ)、チオエ−テル(例えば、アリ−ル−S−アリ−ル、シクロアルキル−S−アリ−ル、シクロアルキル−S−シクロアルキル、ジアルキルスルフィドなど)、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、
R2は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換の環構造であって、
R1とR2におけるかかる任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子(クロロ、ヨ−ド、ブロモ、フルオロ)、酸素(=O)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチルなど)、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)もしくは複素環式シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニルなど)、単環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式のもしくは非縮合多環式のアリ−ル(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど)、アミノ(例えば、第1級、第2級、第3級など)、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドもしくはエステルを意味する)
で表される化合物と;
(ii)一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類と;
(iii)一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類から選ばれる細胞サイクル抑制剤と;
(b)薬理的に許容される担体と;
から構成されている。
【0010】
この発明の別の全般的な形態としては、この発明は以下の組成からなる医薬組成物に関するものであって、該医薬組成物は、
(a)下記組成を有する細胞サイクル抑制剤であって、
(i)一般式(I):
【化15】
(式中、R1は、下記基群:
【化16】
から選ばれる基であり;
R2は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換の環構造であって、R2における任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子(クロロ、ヨ−ド、ブロモ、フルオロ)、酸素(=O)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチルなど)、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式のシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)もしくは複素環式のシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニルなど)、単環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式アリ−ル(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど)、アミノ(例えば、第1級、第2級、第3級など)、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドもしくはエステルを意味する)
で表される化合物と;
(ii)一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類と;
(iii)一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類から選ばれる細胞サイクル抑制剤と;
(b)薬理的に許容される担体と;
から構成されている。
【0011】
かかる組成物は、ほ乳類のCDK/サイクリンコンプレックス、昆虫のCDKまたはカビのCDKコンプレックスに対する抑制剤として有用である。かかる組成物はまた増殖、分化および/またはアポプト−シスを抑制するのに有用である。したがって、1つの全般的形態においては、この発明は、薬理的に有効な量の細胞サイクル抑制剤を含有する医薬組成物に関するものである。
【0012】
この発明の好ましい実施形態は、一般式IのR2がオルト置換アリ−ル環構造(例えば、オルト置換フェニルなど)で表される有効な細胞サイクル抑制剤に関するものである。かかる薬剤の内で特に好ましいものは、R2がオルトジ置換フェニルである細胞サイクル抑制剤である。
【0013】
また、この発明は、CDK抑制により媒介される疾患や障害を処置するための細胞サイクル抑制剤を使用する方法に関するものである。更に詳細には、この発明は、細胞サイクル抑制剤からなる医薬組成物を投与することによって、悪性腫瘍やガン型の障害を処置する方法に関するものである。更に、この発明は糸状菌性感染を予防または処置するために細胞サイクル抑制剤の使用方法に関するものである。
この発明のその他の形態、利点ならびに好ましい特性は下記詳細説明から明白となる。
【0014】
【発明の実施の態様】
この発明の1つの全般的実施態様においては、この発明は、医薬組成物に関するものであって、該組成物は、
(a)CDKを抑制するのに有効な量の細胞サイクル抑制剤であって、該細胞サイクル抑制剤が、一般式(I):
【0015】
【化17】
(式中、R1は、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、炭素原子数1−6のアルコキシ、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、(炭素原子数1−6アルキル)カルボニル、(炭素原子数1−6アルキル)アリ−ル、(炭素原子数1−6アルキル)シクロアルキル、(炭素原子数1−6アルキル)−(炭素原子数1−6アルコキシ)、アリ−ル−(炭素原子数1−6アルコキシ)、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基を意味し、
R2は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、
R1とR2とのそれぞれの任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステルを意味する)
で表される化合物;
(ii)一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類;または
(iii)一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物から選ばれる細胞サイクル抑制剤と;
(b)薬理的に許容される担体と;から構成されている。
【0016】
この発明の別の全般的実施態様においては、R1とR2とのそれぞれの任意の置換基は独立して、上記基に加えて、下記の基群、つまり、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルおよび炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ルからも選択することができる。かかる置換基は更にかかる基群から選択される置換基によって置換されていてもよい。
【0017】
R1分子の例としては、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、炭素原子数1−6のアルキルなどの置換もしくは非置換アリ−ルもしくはアルキルが挙げられる。好ましい実施態様においては、これらの基はまたハロゲン原子、酸素、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、シクロアルキル、複素環式シクロアルキル、アリ−ル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオエ−テル、シアノ、アミド、カルボキシル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステルなどから選ばれた1つもしくはそれ以上の置換基を任意に有していてもよい。
【0018】
R1分子のその他の好ましい例としては、上記R1分子の置換基の例として記載した置換基群から選択される任意の置換基を有するアルキルアミンもしくはピリジンで置換されたフェニル基を挙げることができる。アルキルアミン置換基としては、窒素含有環構成原子に加えて、例えば、N,OならびにSの1つもしくはそれ以上のから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい5員ないし7員複素環式シクロアルキルを挙げることができる。
【0019】
かかる好ましいR1分子の例としては、そのパラ位が、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、チアジニル、モルホリニルなどのヘテロシクロアルキルで置換されたフェニル基が挙げられる。更に、下記の基群が好ましいR1分子の例として挙げられる。
【0020】
【化18】
【0021】
その他の特に好ましいR1分子の例としては、カルボニルまたはスルホナミド分子であって、そのカルボニルの炭素原子とそのスルホナミドの窒素原子が更に任意に置換された分子を挙げることができる。以下の基は、好ましいR1分子の例として挙げることができる。
【0022】
【化19】
(以下、R3は、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルオキシまたはアミンを意味する)。
【0023】
その他の好ましいR1分子の例としては、例えば、置換もしくは置換されたフェニル、アルキルベンジル、アルキル、ベンジルカルボキシルエステル、ベンジルオキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピリジニル、フェネチル、アルキルカルボキシル、アルキルピペリジニル、フェニルアミノ、シクロヘキシル、ベンジルカルボキシルアルキル、ベンジルニトロ、フェニル−アルコキシル、エチルベンゾエ−ト、ベンジルカルボキシル、アルキルベンゾイミダゾ−ル、ベンゾイミダゾ−ル、ベンジルジメチルアミノ、ピリジニル−スルファニル、シアノベンジル、フェニルスルファニルなどを挙げることができる。
【0024】
好ましい実施態様においては、一般式(I)におけるR2分子は、置換もしくは非置換の炭素環式もしくは複素環式の単環または置換もしくは非置換の縮合もしくは非縮合炭素環式もしくは複素環式の多環のような大きな基である。より好ましくは、R2分子は、例えば、置換(炭素もしくはポリ)−(モノサイクルもしくはポリサイクル)であって、更に好ましくは、R2分子は芯構造との接合点に隣接もしくは近接する位置に置換基を有する環状環構造である。
例えば、R2分子の好ましい例としては、例えば、オルト置換フェニルもしくはチエニルなどのオルト置換芳香族環構造、または2−置換シクロヘキシルペンテ−2−ニルのような1,2−置換シクロヘキシルアルキルもしくはシクロヘキシルアルケニル環構造を挙げることができる。R2分子の特に好ましい例としては、例えば、置換もしくは非置換のo−ハロフェニル(例えば、o−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、o−ヨ−ドフェニル、o−ブロモフェニルなど)、o−ニトロフェニル、o−アミノフェニル、o−炭素原子数1−6のアルキルフェニル、o−炭素原子数1−6のアルコキシフェニル(例えば、o−メトキシフェニル、o−エトキシフェニルなど)、o−炭素原子数1−6のアルコキシベンゾチオフェニル、o−メチルチオフェニル、ベンゾニトリル、カルボキシベンジルなどが挙げられる。例えば、2,6−ジハロフェニル(例えば、2,6−ジフルオロフェニルなど)、2−ハロ−6−トリフルオロメチルフェニル(例えば、2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニルなど)などのオルトジ置換アリ−ルもR2分子の特に好ましい例として挙げられる。R2が1つもしくはそれ以上の追加の置換基を任意に有していてもよい、つまり、パラ位に別の置換基を有するオルト置換アリ−ルのような、1,2−置換環式環構造である一般式(I)の化合物も、驚いたことに、有力なCDKインヒビタであることが判明した。
【0025】
一般式(I)で示す化合物の特に好ましい例としては、例えば、下記構造式:
【0026】
【化20】
で示される化合物を挙げることができる。
【0027】
一般式(I)で示す化合物の特に好ましい別の例としては、下記構造式:
【0028】
【化21】
で示される化合物である。
【0029】
一般式(I)で示す化合物の特に好ましい化合物他の例としては、例えば、下記構造式:
【0028】
【化22】
で示される化合物が挙げられる。
【0030】
この発明に係る医薬組成物は、一般式(I)の化合物とは別にもしくはそれに加えて、活性成分として、一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類またはかかる化合物もしくは塩類のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物から構成されていてもよい。かかる化合物、塩類、プロドラッグまたは代謝物は、以下集合的に単に「細胞サイクル抑制剤」と指称することがある。
【0031】
この発明に係る組成物は、細胞サイクルのG0相もしくはG1相において活性なもの、例えば、CDK2,CDK4ならびに/もしくはCDK6コンプレックスなどのCDK/サイクリンコンプレックスのキナ−ゼ活性を阻害する。この発明の好ましい組成物は、約1μM以下、より好ましくは約500nM以下、更に好ましくは約200nM以下、最も好ましくは約100nM以下のCDK4もしくはCDK4/D型サイクリンコンプレックスに対して阻害定数を有する細胞サイクル抑制剤を含有する。この発明において特に好ましい化合物は、CDK4/サイクリンD3型サイクリンコンプレックスに対して約100nM以下の阻害定数(Ki、CDK4/D3)を有するものである。この発明の他の好ましい組成物は、約1μM以下、より好ましくは約500nM以下、更に好ましくは約200nM以下、最も好ましくは約100nM以下のCDK2もしくはCDK2/E型サイクリンコンプレックスに対して阻害定数を有する細胞サイクル抑制剤を含有する。
【0032】
一般式(I)のある種の化合物は、種々の立体異性体もしくは互変異性体として存在する。この発明は、特に純粋な鏡像異性体、ラセミ体混合物、互変異性体を含むかかるCDK抑制化合物の全てを含有する。
【0033】
「薬理的に許容される」という用語は、該細胞サイクル抑制剤が投与される対象に対して薬理学的に許容されかつ実質的に無毒であることを意味している。薬理的に許容される塩類には、適切な無毒の有機もしくは無機の酸もしくは無機の塩基から形成する慣用されている酸付加塩もしくは塩基付加塩が含有されている。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピノン酸、グリコ−ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマ−ル酸などの有機酸から誘導されるものが挙げることができる。塩基付加塩の例としては、例えば、アンモニウムヒドロキシド(例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの第4級アンモニウムヒドロキシドなど)から誘導されるもの、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなど)ヒドロキシドから誘導されるもの、炭酸塩、重炭酸塩、アミン類、ベンジルアミン類、ピペリジン類、ピロリジン類などの有機塩基類より誘導されるものが挙げられる。
【0034】
「プロドラッグ」という用語は、薬理的に許容されるされる一般式(I)の化合物もしくはその塩の代謝前駆体を指称している。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であるが、生体内で一般式(I)の活性化合物に変換される。「活性代謝物」という用語は、薬理的に許容され、かつ、薬理的に有効な一般式(I)の化合物の代謝産物を指称している。一般式(I)の化合物のプロドラッグも代謝物も当業者にとっては既知の技法によって決定することができる。
【0035】
この発明に係る細胞サイクル抑制剤は、ほ乳類、特にヒトにおける、細胞内組織の望ましくない増殖による増殖障害を処置する医薬品として有用である。一般式(I)の化合物は、例えば、ガン、乾癬、白血球の望ましくない増殖に関わる免疫障害、再発狭窄症その他の平滑筋障害などの過度の細胞増殖に関連する障害を有する主体を治療するために使用できる。更に、かかる化合物は、有糸***組織ならびに/もしくは細胞の脱分化を予防するために使用される。
【0036】
この発明の医薬組成物もしくは製剤は、薬理的に許容される担体と有効量の少なくとも1種の細胞サイクル抑制剤とから構成されている。「有効量」という用語は、有意的に、真核生物、例えば、ほ乳類、昆虫、植物もしくはカビの細胞の増殖を抑制し、脱分化を予防し、かつ、ここに示す有用性、例えば、特定の治療処置に対して有効である量を意味する。
【0037】
この発明において、治療もしくは抑制効果を得るために投与される細胞サイクル抑制剤の特定服用用量は、当業者に既知の用法で、症例に関わる特定環境、例えば、投与する薬剤の種類、投与経路、処置する条件、処置する対象もしくはホストなどにしたがって決めることができる。単一もしくは複数用量で投与できる細胞サイクル抑制剤の1日服用量の例としては、体重1kg当たり約0.01mgないし約50mgの用量レベルであればよい。
この発明に係る細胞サイクル抑制剤は、経口、直腸、経皮、静脈、皮下、筋肉、経鼻などの適切な各種経路にて投与することができる。細胞サイクル抑制剤は投与前に所望の経路に適した組成物に配合するのが好ましい。
【0038】
この発明に係る組成物もしくは製剤は、有効量の細胞サイクル抑制剤と、薬理的に許容される担体、例えば、該剤に対する希釈剤や賦形剤などから構成されている。担体が希釈剤として使用されるときには、その担体は、固体、半固体もしくは液体物質であって、活性成分に対するベヒクル、賦形剤、媒体などとして作用するものであってもよい。この発明の組成物は、活性成分を担体と混合するかまたは担体で希釈してまたは担体で被覆してもしくは担体のカプセルに入れて、カプセル、小袋、紙袋などの形状に調剤することができる。1種もしくはそれ以上の細胞サイクル抑制剤やその他のあらゆる活性成分に加えて、その他の成分の例としては、例えば、アビセル(ミクロ結晶セルロ−ス)、スタ−チ、ラクト−ス、硫酸カルシウム2水和物、テラアルバ、シュ−クロ−ス、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、落花生油、オリ−ブオイル、グリセリルモノステアレ−ト、ツイ−ン80(ポリソルベ−ト80)、1,3−ブタンジオ−ル、ココアバタ−、みつロウ、ポリエチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ソルビタンモノステアレ−ト、ポリソルベ−ト60、2−オクチルドデカノ−ル、ベンジルアルコ−ル、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベ−ト、ジナトリウム水素ホスフェ−ト、塩化ナトリウム、水などが挙げられる。
【0039】
この発明に係る組成物は、所望の投与形態に適する種々の形状に製剤することができる。例えば、医薬組成物は、錠剤、ピル剤、粉剤、トロ−チ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エロゾ−ル剤(固体としてもしくは液状媒体中)、軟膏剤(例えば、細胞サイクル抑制剤を10重量%まで含有)、ソフトジェル剤、ハ−ドジェル剤、座薬、殺菌注射剤、包装粉剤などの形状に調剤することができる。
【0040】
この発明に係る組成物は、細胞サイクル抑制剤と、任意に追加する1種もしくはそれ以上の別の細胞サイクル抑制剤とから構成することもでき、かかる追加する細胞サイクル抑制剤としては、例えば、該細胞サイクル抑制剤と相溶性がありかつ処置する適応症に適している既知の抗増殖性剤などの活性成分が挙げることができる。好ましい実施態様において、この発明の医薬組成物は、活性成分として一般式(I)の細胞サイクル抑制剤を有効量含有している。
【0041】
【実施例】
この発明に係る化合物は、下記に記載する方法に類似する方法によっても製造することができ、下記実施例の番号の前に付した記号(つまり、A,B,C,D,E,F,G,H,J,K,L,M,N)は一般的な合成方法を示している。
【0042】
実施例A(1):(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−(3−ニトロフェニル)メタノン
【0043】
【化23】
【0044】
文献記載(Gewald et al., J. Prakt. Chem., vol. 35 (1967), pp. 97−104)の方法に従って、ナトリウム(188mg、8.20mmol)を0℃でメタノ−ル(9mL)に注意を払って溶解し、室温にした。得られた溶液は、シアナミド(345mg、8.20mmol)とフェニルイソチオシアネ−ト(0.98mL,8.2mmol)との混合物に少しずつ添加すると、この際に熱が発生した。これに2−ブロモ−3’−ニトロアセトフェノン(2.00g、8.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1夜攪拌した。次いで、混合物を水(150mL)で希釈し、得られた黄褐色の固形物をろ取し、水と少量のエ−テルで洗浄し、真空で乾燥し、エタノ−ルから再結晶すると、表題化合物が2.17g(52%収率)得られた。この化合物は暗褐色の結晶で、その融点(mp)は186−187℃であった。
【0045】
【表1】
【0046】
実施例A(2):(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−(4−ニトロフェニル)メタノン
【0047】
【化24】
【0048】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。フェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−4’−ニトロ−アセトフェノンから、エタノ−ルから再結晶すると、mp162−164℃の赤褐色結晶が3.06g(55%収率)得られた。
【0049】
【表2】
【0050】
実施例A(3):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−フェニルメタノン
【0051】
【化25】
【0052】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。ピリジン−3−イルイソチオシアネ−トと塩化フェナシルから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、mp227−229℃の黄色結晶4.1g(75%収率)が得られた。
【0053】
【表3】
【0054】
実施例A(4):(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾ−ル−5−イル)−ピリジン−2−イルメタノン
【0055】
【化26】
【0056】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。フェニルイソチオシアネ−トと2−(2−ブロモアセチル)ピリジン(Menasse et al., Helv. Chim. Acta, vol. 38 (1955), pp. 1289−1291; Imuta et al., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), pp. 3352−3355)から得られた生成物を95%エタノ−ルから再結晶すると、mp181.5−183.0℃の褐色針状結晶510mg(71%収率)が得られた。
【0057】
【表4】
【0058】
実施例A(5):エチル4−[4−アミノ−5−(2−ニトロベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾエ−ト
【0059】
【化27】
【0059】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−カルボエトキシ−フェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、mp262−265℃の黄色結晶性粉末1.2g(59%収率)が得られた。
【0060】
【表5】
【0061】
実施例A(6):[4−アミノ−2−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0062】
【化28】
【0063】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾ−ル(Galley et al., ドイツ特許公開公報DE2259220(1973);C.A. No. 478781 (1973))と2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、mp190.0−192.5℃の褐色結晶性粉末1.2g(62%収率)が得られた。
【0064】
【表6】
【0065】
実施例A(7):[4−アミノ−2−(4−ヨ−ドフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0066】
【化29】
【0067】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ヨ−ドフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp182−184℃の橙赤色粉末7.9g(88%収率)が得られた。
【0068】
【表7】
【0069】
実施例A(8):[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−フェニルメタノン
【0070】
【化30】
【0071】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと塩化フェナシルから、mp280.0−281.5℃の固形物2.5g(60%収率)が得られた。
【0072】
【表8】
【0073】
実施例A(9):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0074】
【化31】
【0075】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアネ−ト−1H−ベンゾイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ル/メタノ−ルで再結晶すると、mp249−255℃の赤褐色不定形粉末1.5g(83%収率)が得られた。
【0076】
【表9】
【0077】
実施例A(10):[4−アミノ−2−(4−メトキシフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0078】
【化32】
【0079】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−メトキシフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物を水性エタノ−ルで再結晶すると、mp185−188℃の褐赤色結晶562mg(43%収率)が得られた。
【0080】
【表10】
【0081】
実施例A(11):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0082】
【化33】
【0083】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。ピリジン−3−イルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物を5%MeOH/塩化メチレンによるカラムクロマトグラフィで再結晶すると、mp143.5−146.0℃の黄色固形物750mg(42%収率)が得られた。
【0084】
【表11】
【0085】
実施例A(12):4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−カルボン酸メチルエステル
【0086】
【化34】
【0087】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアネ−ト−1H−ベンゾイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), pp. 818−822)とメチルブロモアセテ−トから、mp266−267℃の黄色固体が63%収率で得られた。
【0088】
【表12】
【0089】
実施例A(13):[4−アミノ−2−(p−トリルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(2,4−ジメトキシフェニル)メタノン
【0090】
【化35】
【0091】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。p−トリルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’、4’−ジメトキシアセトフェノンから得られた生成物をMeOH/CHCl3で再結晶すると、mp215−216℃の黄色固形物が78mg(24%収率)得られた。
【0092】
【表13】
【0093】
実施例A(14):[4−アミノ−2−(p−トリルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0094】
【化36】
【0095】
標記化合物を実施例A(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。p−トリルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’、4’−ジメトキシアセトフェノンから得られた生成物をMeOH/CHCl3で再結晶すると、mp220−221℃の黄色結晶が65mg(33%収率)得られた。
【0096】
【表14】
【0097】
実施例B:[4−アミノ−2−(p−トリルアミノ)チアゾ−ル−5−カルボニル]−フェニルベンゾエ−ト
【0098】
【化37】
【0099】
文献記載(Gewald et al., J. Prakt. Chem., vol. 35 (1967), pp. 97−104)の方法に従って、中間体、つまり、S−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−N’−シアノ−N”−p−トリルイソチオウレアを調製した。ナトリウム(6.7mg、0.29mmol)をメタノ−ル(0.5mL)に注意を払って溶解し、室温にまで冷却した。得られた溶液に、p−トリルイソチオシア−ト(43mg、0.29mmol)とシアナミド(12mg,0.29mmol)を添加した。1時間後、4−ブロモアセチルフェニルベンゾベンゾエ−ト(92mg、0.29mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1夜攪拌した。次いで、混合物を水(10mL)で希釈し、得られたこ暗褐色の固形物をろ取し、水と少量のエ−テルで洗浄し、真空で乾燥し、エタノ−ル/クロロホルムから再結晶すると、下記構造式を有するS−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−N’−シアノ−N”−p−トリルイソチオウレアが白色針状結晶として63mg(51%収率)得られた。
【0100】
【化38】
【0101】
【表15】
【0102】
上記中間体から、表題化合物を次のようにして調製した。粗S−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−N’−シアノ−N”−p−トリルイソチオウレア(0.29mmol)とトリエチルアミン(101μL,0.73mmol)とを酢酸エチル(1mL)に溶解した溶液を還流下2時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮して粗固形物を得た。この固形物をMeOH/CHCl3から結晶化すると、連続して、生成物として、mp245−247℃の黄色針状物が67mg(54%収率)得られた。
【0103】
【表16】
【0104】
実施例C(1):4−[4−アミノ−5−(4−メトキシベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]安息香酸メチルエステル
【0105】
【化39】
【0106】
4−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアネ−ト(82mg、0.5mmol)とシアナミド(23mg,0.55mmol)とをアセトニトリル(5mL)に入れた混合物に、カリウムtert−ブトキシド(61mg,0.55mmol)のtert−ブタノ−ル(5mL)溶液を添加した。室温で30分後、2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノン(115mg,0.5mmol)を添加した。室温で2時間放置後、反応溶液を水(50mL)で希釈した。得られた生成物をろ過して集めて、水とエチルエ−テルで洗浄し、真空下で乾燥すると、黄色固体が172mg(90%収率)得られた。
【0107】
【表17】
【0108】
実施例C(2):[4−アミノ−2−(4−ベンジルオキシフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(4−メトキシフェニル)メタノン
【0109】
【化40】
【0110】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ベンジルオキシフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノンから、mp222−224℃の黄褐色固体が85%収率で得られた。
【0111】
【表18】
【0112】
実施例C(3):[4−アミノ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(4−メトキシフェニル)メタノン
【0113】
【化41】
【0114】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジメチルアミノ−フェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−4’−メトキシアセトフェノンから、mp178−180℃の黄色固体が85%収率で得られた。
【0115】
【表19】
【0116】
実施例C(4):[4−アミノ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル] −(2−ニトロ−フェニル)メタノン
【0117】
【化42】
【0118】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジメチルアミノ−フェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp195℃以上(分解)の黄色固体が90%収率で得られた。
【0119】
【表20】
【0120】
実施例C(5):(4−アミノ−2−フェネチルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−(2−ニトロ−フェニル)メタノン
【0121】
【化43】
【0122】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。フェネチルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp75.0−81.5℃以上(分解)の不定形黄色固体が90%収率で得られた。
【0123】
【表21】
【0124】
実施例C(6):メチル2(S)−[4−アミノ−5−(4−ニトロ−ベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ブチレ−ト
【0125】
【化44】
【0126】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。メチル2(S)−イソチオシアネ−ト−ブチレ−トと2−ブロモ−4’−ニトロアセトフェノンから、不定形の赤褐色固体が89%収率で得られた。
【0127】
【表22】
【0128】
実施例C(7):[4−アミノ−2−((4−ジメチルアミノフェニル)アミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン
【0129】
【化45】
【0130】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。ジメチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと2−(2−ブロモアセチル)−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから得られた生成物をエタノ−ンで再結晶すると、mp123−126℃の黄色粉末が210mg(92%収率)で得られた。
【0131】
【表23】
【0132】
実施例C(8):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン
【0133】
【化46】
【0134】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−(2−ブロモアセチル)−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから、mp235−240℃の黄色粉末が160mg(53%収率)で得られた。
【0135】
【表24】
【0136】
実施例C(9):[4−アミノ−2−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(4−ジメチルアミノ−フェニル)メタノン
【0137】
【化47】
【0138】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジメチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと2−(2−ブロモアセチル)−5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから、mp265−268℃の黄色粉末が54%収率で得られた。
【0139】
【表25】
【0140】
実施例C(10):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン
【0141】
【化48】
【0142】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−(2−ブロモアセチル)−5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから、mp275−280℃の黄色粉末が59%収率で得られた。
【0143】
【表26】
【0144】
実施例C(11):[4−アミノ−2−(ベンゾ[1,3]ジオキソ−ル−5−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0145】
【化49】
【0146】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3,4−メチレンジオキシフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp200.0−202.5℃の黄色固体が73%収率で得られた。
【0147】
【表27】
【0148】
実施例C(12):[4−アミノ−2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ヨ−ドフェニル)メタノン
【0149】
【化50】
【0150】
下記式:
【0151】
【化51】
で示す構造を有する2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンを始めに次 のようにして調製した。文献記載(King et al., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp. 3459−3461)の方法に従って、銅(II)ブロミド(6.34mg,28.8mmol)を2’−ヨ−ドアセトフェノン(3.54mg,14.4mmol)のEtOAc溶液に添加し、得られた混合物を還流下で90分間加熱した。得られた混合物を冷やした後、得られた固体物をろ取し、EtOAcで洗浄した。ろ液を濃縮すると、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンが黄色油状物として4.60g(98%収率)得られた。この油状物は以前報告された物質と一致した(Lutz et al., J. Org. Chem., vol. 12 (1947), p. 617)。
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−メトキシフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンから、mp187−190℃の黄色固体が71%収率で得られた。
【0152】
【表28】
【0153】
実施例C(13):[4−アミノ−2−(4−ニトロ−フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0154】
【化52】
【0155】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp266.0−268.2℃の黄色固体が45%収率で得られた。
【0156】
【表29】
【0157】
実施例C(14):(4−アミノ−2−シクロヘキシルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0158】
【化53】
【0159】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。シクロヘキシルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp116−118℃の黄色固体が45%収率で得られた。
【0160】
【表30】
【0161】
実施例C(15):[4−アミノ−2−(4−イソプロピル−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル)]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0162】
【化54】
【0163】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。イソプロピルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp202.5−205.0℃の黄色固体が58%収率で得られた。
【0164】
【表31】
【0165】
実施例C(16):{4−アミノ−2−[2−(4−クロロ−フェニル)エチルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0166】
【化55】
【0167】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−クロロフェネチルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp117−120℃の黄色固体が61%収率で得られた。
【0168】
【表32】
【0169】
実施例C(17):[4−アミノ−2−(4−ジエチルアミノ−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0170】
【化56】
【0171】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジエチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp202.5−205.0℃の黄色固体が63%収率で得られた。
【0172】
【表33】
【0173】
実施例C(18):[4−アミノ−2−(4−ジエチルアミノ−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(4−ニトロフェニル)メタノン
【0174】
【化57】
【0175】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−ジエチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−4’−ニトロアセトフェノンから、mp220−221℃の黄色固体が63%収率で得られた。
【0176】
【表34】
【0177】
実施例C(19):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0178】
【化58】
【0179】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−(2−ブロモアセチル)−3−メチルチオフェン(アメリカ特許第5189049号;文献記載(King et al., J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp. 3459−3461)の方法に従って、銅(II)ブロミドでブロム化したアセチル;実施例C(19)における代表的方法)とから、mp285−287℃の黄色粉末が67%収率で得られた。
【0180】
【表35】
【0181】
実施例C(20):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0182】
【化59】
【0183】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、mp290−292℃の黄色粉末が77%収率で得られた。
【0183】
【表36】
【0184】
実施例C(21):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0185】
【化60】
【0186】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ピリジルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、mp200−202℃の黄色粉末が63%収率で得られた。
【0187】
【表37】
【0188】
実施例C(22):3−[4−アミノ−5−(2−シアノベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾニトリル
【0189】
【化61】
【0190】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−シアノフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp235−236℃のオレンジ色固体が94%収率で得られた。
【0191】
【表38】
【0192】
実施例C(23):[4−アミノ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0193】
【化62】
【0194】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−メトキシプロピルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp170−172℃の黄色固体が90%収率で得られた。
【0195】
【表39】
【0196】
実施例C(24):1−{4−[4−アミノ−5−(2−ニトロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}エタノン
【0197】
【化63】
【0198】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−アセチルフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp264−265℃の黄色固体が87%収率で得られた。
【0199】
【表40】
【0200】
実施例C(25):{4−アミノ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2−ニトロフェニル)メタノン
【0201】
【化64】
【0202】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)フェニル]イソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−ニトロアセトフェノンから、mp150−152℃のオレンジ色固体が52%収率で得られた。
【0203】
【表41】
【0204】
実施例C(26):メチル3−[4−アミノ−5−(2−メトキシベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾエ−ト
【0205】
【化65】
【0206】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンから、mp214−215℃の象牙色固体が59%収率で得られた。
【0207】
【表42】
【0208】
実施例C(27):{4−アミノ−2−[2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2−メトキシフェニル)メタノン
【0209】
【化66】
【0210】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−クロロフェネチルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンから得られた生成物を10%i−PrOH/CHCl3で抽出し、ET2Oで洗浄すると、mp150−151℃の象牙色固体を49%収率で得られた。
【0211】
【表43】
【0212】
実施例C(28):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2、4−ジクロロフェニル)メタノン
【0213】
【化67】
【0214】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ピリジルイソチオシアネ−トと2、2’、4’−トリクロロアセトフェノンから、mp209−210℃の黄色固体を39%収率で得られた。
【0215】
【表44】
【0216】
実施例C(29):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−メトキシフェニル)メタノン
【0217】
【化68】
【0218】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ピリジルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンから、mp245−246℃のくすんだ白色/象牙色固体を67%収率で得られた。
【0219】
【表45】
【0220】
実施例C(30):[4−アミノ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−ナフタレン−2−イルメタノン
【0221】
【化69】
【0222】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ピリジルイソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’−アセトキシアセトフェノンから、エタノ−ルで再結晶すると、mp242−243℃(分解)の黄色固体を12%収率で得られた。
【0223】
【表46】
【0224】
実施例C(31):[4−アミノ−2−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(5−クロロベンゾフラン−2−イル)メタノン
【0225】
【化70】
【0226】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−メトキシベンジルイソチオシアネ−トと2−ブロモアセチル−5−クロロベンゾフランから、mp241−242℃の黄色粉末を62%収率で得られた。
【0227】
【表47】
【0228】
実施例C(32):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−メトキシフェニル)メタノン
【0229】
【化71】
【0230】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’−メトキシアセトフェノンから、mp180−185℃(分解)の不定形黄色粉末が72%収率で得られた。
【0231】
【表48】
【0232】
実施例C(33):4−[4−アミノ−5−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0233】
【化72】
【0234】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−2’、4’−ジメトキシアセトフェノンから、mp249−250℃の黄色粉末が75%収率で得られた。
【0235】
【表49】
【0236】
実施例C(34):エチル4−[4−アミノ−2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−ベンゾエ−ト
【0237】
【化73】
【0238】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドとエチル4−ブロモアセチルベンゾエ−トから、mp225−227℃の黄色粉末が75%収率で得られた。
【0239】
【表50】
【0240】
実施例C(35):4−[4−アミノ−5−(2,4−ジメチルベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0241】
【化74】
【0242】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、mp242−244℃の黄色固体が75%収率で得られた。
【0243】
【表51】
【0244】
実施例C(36):{4−アミノ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルスルファニル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0245】
【化75】
【0246】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルスルファニル)フェニル]イソチオシアネ−トと2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから、mp130−132℃のオレンジ色固体が52%収率で得られた。
【0247】
【表52】
【0248】
実施例C(37):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0249】
【化76】
【0250】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから、180℃以上で崩壊する黄色固体が56%収率で得られた。
【0251】
【表53】
【0252】
実施例C(38):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0253】
【化77】
【0254】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ル水溶液から再結晶化し、ベンゼン共沸物を介して乾燥すると、mp294−296℃の黄色固体が46%収率で得られた。
【0255】
【表54】
【0256】
実施例C(39):フェニル4−[4−アミノ−2−(4−スルファモイル−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−ベンゾエ−ト
【0257】
【化78】
【0258】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと4−(ブロモアセチル)−フェニルベンゾエ−トから、mp300℃以上の黄色固体が77%収率で得られた。
【0259】
【表55】
【0260】
実施例C(40):[4−アミノ−2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(4−メチル−1H−イミダゾ−ル−5−イル)メタノン
【0261】
【化79】
【0262】
下記式:
【0263】
【化80】
で表される5−ブロモアセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ルを次のようにしてまず調製した。臭素(0.40mg,7.77mmol)を、5−アセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ル(964mg,7.77mmol; LaMattina et al., J. Org. Chem., vol. 48 (1983), pp. 897−898)とHOAc(20mL)との溶液に滴下した。2日後、HOAcを真空下で除去し、残査をCH2Cl2と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、明褐色固体が625mg(40%収率)得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0264】
【表56】
【0265】
表題化合物は、実施例C(1)に使用したのと同様の方法で調製した。4−メトキシ−フェニルイソチオシアネ−トと5−ブロモアセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ルから、mp248−50℃の黄色粉末を57%収率で得た。
【0266】
【表57】
【0267】
実施例C(41):[4−アミノ−2−(4−イミダゾイル−1−イル−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0268】
【化81】
【0269】
下記式:
【0270】
【化82】
で表される1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ルをまず調製した。1−(4−アミノフェニル)−1H−イミダゾ−ル(1.00g,6.30mmol;Venuti et al., J. Med. Chem., vol. 31 (1988), pp. 2136−2145)のアセトン(10mL)溶液(0℃)に、チオホスゲン(250μL、7.6mmol)溶液と、25%水性炭酸ナトリウム(15mL)溶液とを同時に添加した。得られた混合物は0℃で30分間攪拌し、1.5時間掛けて室温まで昇温した。アセトンを減圧下で除去し、残査を水で希釈した。クリ−ム色の沈殿物をろ去し、高真空下で乾燥すると、明黄褐色固体が1.20g(95%粗収率)得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0271】
【表58】
1H NMR (DMSO−d6):δ8.33 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.76 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, s)
【0272】
表題化合物は、実施例C(1)に使用したのと同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ルと2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、mp180.0−180.5℃の黄色固体を14%収率で得た。
【0273】
【表59】
【0274】
実施例C(42):[4−アミノ−2−(4−イミダゾ−ル−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0275】
【化83】
【0276】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から、mp300℃以上の黄色固体が83%収率で得られた。
【0277】
【表60】
【0278】
実施例C(43):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−5−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(1−メチル−1H−ピロ−ル−2−イル)メタノン
【0279】
【化84】
【0280】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−クロロアセチル−N−メチルピロ−ル(Croce et al., Synthesis (1990), pp. 212−213) から、mp284−285℃の黄色固体が42%収率で得られた。
【0281】
【表61】
【0282】
実施例C(44):1−{4−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}エタノン
【0283】
【化85】
【0284】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。アセチルフェニルイソチオシアネ−トと2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19)から)から、mp171−2℃の黄色固体が89%収率で得られた。
【0285】
【表62】
【0286】
実施例C(45):トランス−3RS−アミノ−4RS−{4−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゾイル}−ジヒドロフラン−2−オン
【0287】
【化86】
【0288】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゾイル−DL−ホモセリンと2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19)から)からの生成物を10%i−PrOH/CHCl3から抽出すると、mp162−3℃の黄色固体が43%収率で得られた。
【0289】
【表63】
【0290】
実施例C(46):エチル3RS−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ブチレ−ト
【0291】
【化87】
【0292】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。エチルdl−3−イソチオシアナト−ブチレ−トと2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19)から)からの生成物を10%i−PrOH/CHCl3から抽出し、3%MeOH/CH2Cl2のフラッシュカラムクロマトグラフィ−で精製すると、mp129−30℃の黄色固体が45%収率で得られた。
【0293】
【表64】
【0294】
実施例C(47):4−[4−アミノ−5−(4−メチルチアゾ−ル−5−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0295】
【化88】
【0296】
下記式:
【0297】
【化89】
で表される5−ブロモアセチル−4−メチルチアゾ−ルを文献記載の方法(Sych et al., J. Gen. Chem. USSR, vol. 32 (1962), pp. 970−975)で調製した。臭素(0.75mg、7.77mmol)を、1−(4−メチルチアゾ−ル−5−イル)エタノン(2.05mg,14.5mmol;Ganapathi et al., Proc.−Indian Acad. Sci. A, vol. 22 (1945), pp. 362−378)に滴下した。得られた混合物は85℃で1.5時間攪拌すると、黄色のケ−キ状になった。HOAc(3mL)を添加して、1.5時間後に冷やした。酢酸を真空下で除去し、残査をCH2Cl2と飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。得られた有機層はブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黒色固体が1.3g(41%収率)得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ8.35 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.81 (3H, s)
【0298】
表題化合物は、実施例C(1)に使用したのと同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモアセチル−4−メチルチアゾ−ルから、mp265−266℃の黄色固体を31%収率で得た。
【0299】
【表65】
【0300】
実施例C(48):4−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0301】
【化90】
【0302】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から、mp284.5−286.0℃の黄色固体が69%収率で得られた。
【0303】
【表66】
【0304】
実施例C(49):4−[4−アミノ−5−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0305】
【化91】
【0306】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−(2−ブロモアセチル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェンから、mp274.0−275.5℃の黄色粉末が73%収率で得られた。
【0307】
【表67】
【0308】
実施例C(50):4−[4−アミノ−5−(2,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0309】
【化92】
【0310】
下記式:
【0311】
【化93】
で表される3−ブロモアセチル−2,5−ジメチルチオフェンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))と同様にして調製した。3−アセチル−2,5−ジメチルチオフェン(6.83g、44.3mmol)から黄色油状物が10.1g(98%収率)得られた。この生成物を精製せずにその後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): 7.22 (1H, s), 4.64 (2H, s), 2.58 (3H, s),
2.36 (3H, s)
【0312】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと3−ブロモアセチル−2,5−ジメチルチオフェンから、mp263−5℃の黄色粉末が69%収率で得られた。
【0313】
【表68】
【0314】
実施例C(51):4−[4−アミノ−5−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0315】
【化94】
【0316】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと6−ブロモアセチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから、mp300−305℃(d)の灰色がかった黄色固体が48%収率で得られた。
【0317】
【表69】
【0318】
実施例C(52):[4−アミノ−2−(1H−ベンジイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0319】
【化95】
【0320】
下記式:
【0321】
【化96】
で表される2−ブロモ−2’,6’−ジクロロアセトフェノンを下記のようにして調製した。2’,6’−ジクロロアセトフェノン(1.0g,5.30mmol)のHOAc(5mL)溶液に臭素(272μL、5.30mmol)を滴下した。得られた混合物を90℃で1時間加熱し、次いで氷冷水で希釈し、エ−テルと炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。得られた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してヘパリンで2度共沸させると、明黄色油状物が1.41g(100%収率)得られた。この物質は1H NMRとIRによって既知物質であることが判明した(Mlotkowska et al., Pol. J. Chem., vol. 55 (1981), pp. 631−642)。またこの油状物質は精製せずに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): 7.39−7.33 (3H, m), 4.23 (2H, s)
【0322】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノンから、mp203−208℃の黄色固体が47%収率で得られた。
【0323】
【表70】
【0324】
実施例C(53):{4−アミノ−2−[4−(1H−イミダゾ−ル−2−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0325】
【化97】
【0326】
下記式:
【0327】
【化98】
で表される2−(4−ニトロフェニル)−1H−イミダゾ−ルを下記のようにして調製した。2−フェニルイミダゾ−ル(5.00g,34.7mmol)の濃硫酸(20mL)溶液(0℃)に濃硝酸(2.2mL、35mmol)の濃硫酸(5mL)溶液を添加した。得られた褐色混合物を0℃で2時間攪拌した後、破砕氷で急冷した。生成した白っぽい沈殿物をろ去し、水で洗浄し、沸騰メタノ−ルで再結晶すると、黄色固体が3.0g(46%収率)得られた。この粗生成物は精製せずに後の処理に使用した。
1H NMR (MeOH−d4): δ8.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 7.26 (2H, s)
【0328】
下記式:
【0329】
【化99】
で表される4−(1H−イミダゾ−ル−2−イル)アニリンを下記のようにして調製した。2−(4−ニトロフェニル)−1H−イミダゾ−ル(1.5g,7.93mmol)の無水エタノ−ル(30mL)懸濁液に10%Pd−C(250mg)を添加した。得られた褐色混合物を水素雰囲気下で5時間攪拌した後、得られた混合物をセライトパッドを通してろ過し、得られた破砕氷で急冷した。生成した白っぽい沈殿物をろ去し、水で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮すると、赤色ガム状物が1.20g(95%粗収率)得られた。この粗生成物は精製せずに後の処理に使用した。
【0330】
下記式:
【0331】
【化100】
で表される2−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ルを実施例C(41)の1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ルと同様にして調製した。4−(1H−イミダゾ−ル−2−イル)アニリンから、褐色帯びた固体が得られ、得られた固体をクロロホルムで再結晶すると85%収率で得られた。この生成物は精製せずに後の処理に使用した。
1H NMR (MeOH−d4): δ7.88 (4H, bd, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, s)
【0332】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−ベンズイミダゾ−ルと2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチルアセトフェノンから、メタノ−ル:クロロホルム(8:92)で薄層クロマトで精製すると、mp195−197℃の黄色固体が21%収率で得られた。
【0333】
【表71】
【0334】
実施例C(54):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4−ジメチルフェニル)メタノン
【0335】
【化101】
【0336】
下記式:
【0337】
【化102】
で表される4−(4−イソチオシアナトフェニル)−モルホリンを下記のようにして調製した。4−モルホリノアニリン(2.0g,11.2mmol)とトリエチルアミン(5.01mL、35.9mmol)のTHF(200mL)溶液(0℃)に、チオホスゲン(1.03mL、13.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1昼夜攪拌した後、エ−テルと水の間に分配した。得られたエ−テル層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、暗褐色固体が2.46g(99%収率)得られた。
1H NMR (CDCl3):δ7.15 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.87 (2H, d, J =
9.3 Hz), 3.80 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.0 Hz)
【0338】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)−モルホリンと2−ブロモ−2’、4’−ジメチルアセトフェノンから、メタノ−ル:クロロホルム(8:92)で薄層クロマトで精製すると、mp253−254.5℃の黄色固体が28%収率で得られた。
【0339】
【表72】
【0340】
実施例C(55):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0341】
【化103】
【0342】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)−モルホリン(実施例C(54))と2−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(実施例C(52))から、mp245−247℃の黄色固体が9%収率で得られた。
【0343】
【表73】
【0344】
実施例C(56):エチル4−[4−アミノ−5−(2,6−ジクロロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゾエ−ト
【0345】
【化104】
【0346】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−エトキシカルボニルフェニルイソチオシナネ−トと2−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(実施例C(52))から、不定形の黄色固体が48%収率で得られた。
【0347】
【表74】
【0348】
実施例C(57):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−2−イル]−(2,4,6−トリメチルフェニル)メタノン
【0349】
【化105】
【0350】
下記式:
【0351】
【化106】
で表される2−ブロモ−2’、4’、6’−トリメチルアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した(実施例C(12)参照)。2’、4’、6’−トリメチルアセトフェノン(1.50g,9.25mmol)から、澄んだ液体が2.26g(100%収率)得られた。個の液体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.87 (2H, s), 4.27 (2H, s), 2.22 (9H, s)
【0352】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、4’、6’−トリメチルアセトフェノンから、mp185℃以上の黄色粉末が26%収率で得られた。
【0353】
【表75】
【0354】
実施例C(58):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−2−イル]−(2,3,6−トリメチルフェニル)メタノン
【0355】
【化107】
【0356】
下記式:
【0357】
【化108】
で表される2−ブロモ−2’、3’、6’−トリメチルアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した(実施例C(12)参照)。2’、3’、6’−トリメチルアセトフェノン(1.50g,9.25mmol)から、澄んだ液体が2.10g(93%収率)得られた。この液体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0358】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、3’、6’−トリメチルアセトフェノンから、196℃以上で分解する黄色粉末が70%収率で得られた。
【0359】
【表76】
【0360】
実施例C(59):[4−アミノ−2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3,5−ジメチルピリジン−4−イル)メタノン
【0361】
【化109】
【0362】
下記式:
【0363】
【化110】
で表される4−(ブロモアセチル)−3、5−ジメチルピリジン・ヒドロブロミドをまず調製した。4−アセチル−3,5−ジメチルピリジン(500mg、3.36mmol;Kutney et al., Can. J. Chem., vol. 41 (1963), pp. 695−702)を30%HBrの酢酸(1mL)溶液に溶解し、70℃に加熱し、臭素(0.17mL,3.36mmol)を30%HBrの酢酸(0.5mL)溶液に溶解した溶液で処理した。2時間後、得られた混合物を室温に冷やし、エ−テル(8mL)を添加した。得られた沈殿物をろ去し、エ−テルで2℃洗浄し、乾燥すると、紫色固体が1.03g(100%収率)得られた。この固体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0364】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと4−(ブロモアセチル)−3、5−ジメチルピリジン・ヒドロブロミドから、黄褐色固体が得られ、この固体を10%メタノ−ル/三塩化メタンでカラムクロマトで精製し、メタノ−ルで再結晶すると、不定形の黄色固体が35mg(51%収率)得られた。
【0365】
【表77】
【0366】
実施例C(60):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2、6−ジメチルフェニル)メタノン
【0367】
【化111】
【0368】
下記式:
【0369】
【化112】
で表される2’、6’−ジメチルアセトフェノンを、o−ニトロアセトフェノン(Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp. 708−710)の手法に従って調製した。2,6−ジメチル安息香酸(3.00g,20.0mmol)から、黄色油状物が2.56g(86%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.02 (2H, d,
J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 2.25 (6H, s)
【0370】
下記式:
【0371】
【化113】
で表される2−ブロモ−2’、6’−ジメチルアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した(実施例C(12)参照)。2’、6’−ジメチルアセトフェノン(1.50g,10.1mmol)から、澄んだ色の油状物が2.04g(89%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, t, J =
7.2 Hz), 4.29 (2H, s), 2.26 (6H, s)
【0372】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’、6’−ジメチルアセトフェノンから、mp185℃以上(185℃以上で分解した)の黄色固体が71%収率で得られた。
【0373】
【表78】
【0374】
実施例C(61):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−メチル−6−ニトロフェニル)メタノン
【0375】
【化114】
【0376】
下記式:
【0377】
【化115】
で表される2’−6’−ニトロアセトフェノンを、o−ニトロアセトフェノン(Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp. 708−710)の手法に従って調製した。2−メチル−6−ニトロ安息香酸(15.0g,82.8mmol)から、黄色油状物が14.7g(99%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J =
7.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 2.56 (3H, s),
2.35 (3H, s)
【0378】
下記式:
【0379】
【化116】
で表される2−ブロモ−2’−メチル−6’−ニトロアセトフェノンを、5−ブロモアセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ルと同様にして調製した(実施例C(40)参照)。粗2’−メチル−6’−ニトロアセトフェノン(1.56g,8.72mmol)から、白色固体が2.17g(97%収率)得られた。この固体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 2.40 (3H, s)
【0380】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’−メチル−6’−ニトロアセトフェノンから、mp198−201℃の褐色固体が32%収率で得られた。
【0381】
【表79】
【0382】
実施例C(62):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2、6−ジメチルフェニル)メタノン
【0383】
【化117】
【0384】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)モルホリン(実施例C(54))と2−ブロモ−2’、6’−ジメチルアセトフェノン(実施例C(60))から、mp221−233℃の褐色固体が23%収率で得られた。
【0385】
【表80】
【0386】
実施例C(63):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−5−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノン
【0387】
【化118】
【0388】
下記式:
【0389】
【化119】
で表される4−ブロモ−3,5−ジクロロピリジンをまず下記のようにして調製した。3,5−ジクロロピリジン−4−カルボン酸(4.00mg,20.9mmol;Cale et al., J. Med. Chem., vol. 32 (1989), pp. 2178−2199)、ベンゼン(20mL)、DMF(0.4mL)、チオニルクロリド(3.80mL,52.0mmol)の混合物を環流下で60分間加熱し、室温まで冷やし、真空下で濃縮し、エ−テル(20mL)に懸濁し、トリメチルシリルジアゾメタン(25mL、20Mヘキサン)溶液で注意して処理した。72時間後、48%HBr(18mL)を20分間掛けて注意して滴下すると、初期には激しく発泡した。30分間後、得られた混合物を炭酸水素ナトリウムで注意してアルカリ性にし、エ−テルで抽出した。エ−テル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、オレンジ色の油状物が得られた。この油状物を50%塩化メチレン/ヘキサン溶出液でカラムクロマトを通して精製すると、3,5−ジクロロピリジン−4−カルボニルクロリドが油状物として2.50g(51%収率)が分離され、これから目的物の黄色を帯びた結晶が2.00g(31%収率)得られた。この結晶は室温でその色が黒くなったが、更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0390】
【表81】
【0391】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と4−ブロモアセチル−3,5−ジクロロピリジンから得られた生成物を10%メタノ−ル/クロロホルム中に抽出し、同一試薬でカラムクロマトに通して精製すると、不定形の黄色固体が198mg(55%収率)得られた。エタノ−ルから沈殿した分析用サンプルはmp235−240℃(d)であった。
【0392】
【表82】
【0393】
実施例C(64):2S−[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−5−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−N−カルボベンジルオキシ−ピロリジン
【0394】
【化120】
【0395】
下記式:
【0396】
【化121】
で表される2S−ブロモアセチル−N−カルボベンジルオキシピロリジンをまず下記のようにして調製した。N−カルボベンジルオキシピロリジン(1.20g、4.80mmol)を文献記載の方法(Aoyama et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 29 (1981), pp. 3249−3255)に従って、塩化オキサリルと触媒量のDMFとを用いて調製した。この粗酸塩化物のTHF(5mL)とMeCN(5mL)の溶液(0℃)に、トリメチルシリルジアゾメタン(5.0mL、2.0M、ヘキサン)溶液を注意深く滴下すると、初期には激しくガスを発生した。得られた赤色懸濁液を加温し、室温で1昼夜攪拌した。次いで、得られた褐色混合物を0℃に冷却し、47%HBr(4.1mL)とエ−テル(10mL)で注意を払って処理すると、初期には激しくガスを発生した。得られた混合物を1時間掛けて室温にまで加温して、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム(20mL)でアルカリ性にし、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、褐色油状物が1.57g(100%収率)得られた。この油状物を更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.44−7.24 (5H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.6 Hz),
4.27 (1H, d, J = 15.6 Hz)
【0397】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2S−ブロモアセチル−N−カルボベンジルオキシピロリジンから得れた固体をI−PrOH/ヘキサンで2回沈殿すると、mp150−165℃(d)の不定形の黄色固体が154mg(54%収率)得られた。
【0398】
【表83】
【0399】
実施例C(65):2S−[4−アミノ−2−(4−スルファミルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−N−カルボベンジルオキシ−ピロリジン
【0400】
【化122】
【0401】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2S−ブロモアセチル−N−カルボベンジルオキシピロリジンから得れた固体を5%メタノ−ル/クロロホルム溶出液でカラムクロマトにて精製すると、mp150−160℃(d)の不定形の黄色固体が140mg(46%収率)得られた。
【0402】
【表84】
【0403】
実施例C(66):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−ブロモ−6−メチルフェニル)メタノン
【0404】
【化123】
【0405】
下記式:
【0406】
【化124】
で表される2’−ブロモ−6’−メチルアセトフェノンを、o−ニトロアセトフェノン(Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp. 708−710)の手法に従って調製した。2−メチル−6−ブロモ安息香酸(3.10g,14.4mmol)から、黄色油状物が2.45g(80%収率)得られた。この油状物は、1H NMRによって既知であり(Swenton et al., J. Org. Chem., vol. 58 (1993), pp.3308−3316)、また更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0407】
下記式:
【0408】
【化125】
で表される2,2’−ジブロモ−6’−メチルアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12)参照)に類似した手法に従って調製した。粗2’−ブロモ−6’−メチルアセトフェノン(1.00g,4.69mmol)から、黄色油状物が1.48g得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.44−7.37 (1H, m), 7.21−7.17 (2H, m),
4.42 (2H, s), 2.31 (3H, s)
【0409】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2、2’−ジブロモ−6’−メチルアセトフェノンから、mp208−210℃の褐色固体が32%収率で得られた。
【0410】
【表85】
【0411】
実施例C(67):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルビフェニル−2−イル)メタノン
【0412】
【化126】
【0413】
下記式:
【0414】
【化127】
で表される1−(3−メチルビフェニル−2−イル)エタノンを次のようにして調製した。2’−ブロモ−6’−メチルアセトフェノン(760mg,3.58mmol;実施例C(66))とPd(OAc)2(114mg)のDMF(38mL)溶液(0℃;Ar°下)に、フェニルボロン酸(phenylboronic acid)(495mg)と2M水性炭酸水素ナトリウム(1.6mL)とを連続して添加した。得られた混合物を90℃で3時間加熱し、次いで水(50mL)で希釈して、エ−テル(100mL)で2度抽出した。得られたエ−テル層を濃縮すると粗生成物が得られ、これを2−5%エ−テル/ヘキサン溶出液を用いてカラムクロマトで段階的勾配法で精製すると、黄色油状物が670mg(89%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.44−7.31 (5H, m), 7.25−7.19 (2H, m),
7.16−7.09 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.93 (3H, s)
【0415】
下記式:
【0416】
【化128】
で表される2−ブロモアセチル−3−メチルビフェニルを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12)参照)に類似した手法に従って調製した。粗1−(3−メチルビフェニル−2−イル)エタノン(295mg,1.40mmol)から、黄色油状物が413mg得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.48−7.18 (8H, m), 4.42 (2H, s), 2.38 (3H, s)
【0417】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモアセチル−3−メチルビフェニルから、mp184−190℃の褐色固体が49%収率で得られた。
【0418】
【表86】
【0419】
実施例C(68):[4−アミノ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノン
【0420】
【化129】
【0421】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ブロモアセチル−2,5−ジメチルチオフェン(実施例C(52))と1−(2−イソチオシアノエチル)−4−メトキシベンゼンから、mp175℃の白色固体が72%収率で得られた。
【0422】
【表87】
【0423】
実施例C(69):[4−アミノ−2−[4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノン
【0424】
【化130】
【0425】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)モルホリン(実施例C(54))と4−ブロモアセチル−3,5−ジクロロピリジン(実施例C(63))から、mp291.5−292.5℃の黄色固体が58%収率で得られた。
【0426】
【表88】
【0427】
実施例C(70):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルフェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メタノン
【0428】
【化131】
【0429】
下記式:
【0430】
【化132】
で表される1−メチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンを以下のようにしてまず調製した。1−メチルピペラジン(4.00g,39.9mmol)と1−クロロ−4−ニトロベンゼン(3.14g,20.0mmol)とを80℃で24時間加熱し、その後冷却して、水で希釈した。水性層をメタノ−ル:クロロホルム(20:80;xx50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧下での濃縮、エタノ−ルから再結晶すると、黄色固形物が3.2g(75%収率)得られた。この油状物は、1H NMRによって分析した結果、文献記載の物質と合致し(de Silva et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, vol. 9 (1933), pp. 1611−1616)、そして更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0431】
下記式:
【0432】
【化133】
で表される4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを以下のようにしてまず調製した。1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2g,9.02mmol)の無水エタノ−ル(30mL)懸濁液に、10%Pd−C’250mg)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で5時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮すると、褐色固形物が1.7g(99%収率)得られた。この固形状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 3.42 (2H, bs), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.68
(4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s)
【0433】
下記式:
【0434】
【化134】
【0435】
で表される1−(4−イソシアナトフェニル)−4−メチルピペラジンを1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ルを製造する方法(実施例C(41))と類似する方法に従って調製した。4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンから、mp118−120℃(文献上では、mp120−122℃;Galstuckova et al., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), vol. 5 (1969), pp. 1121−1124)のクリ−ム色固形物が1.7g(83%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。また、この物質は、Marton et al., Chem. Zvesti. Vol. 27 (1973), pp. 808−810に報告されたIRスペクトルと合致した。
【表89】
【0436】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジンと4−ブロモアセチル−3,5−ジクロロピリジン(実施例C(63))から、エタノ−ル/水で再結晶すると、mp150−151℃の淡褐色固体が40mg(23%収率)得られた。
【0437】
【表90】
【0438】
実施例C(71):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0439】
【化135】
【0440】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と4−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(実施例C(52))から、水/エタノ−ル/クロロホルムで再結晶すると、mp160−162℃の黄色固体が2.2g(64%収率)得られた。
【0441】
【表91】
【0442】
実施例C(72): [4−アミノ−1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル]−(3,5−ジブロモチオフェン−2−イル)メタノン
【0443】
【化136】
【0444】
下記式:
【0445】
【化137】
で表される2−アセチル−3,5−ジブロモチオフェンを以下のようにしてまず調製した。2,4−ジブロモチオフェン(2.0g,8.27mmol)とアセチルクロリド(0.82mL、11.6mmol)のエ−テル(3mL)溶液に、AlCl33(1.5g、11.2mmol)とすこしづつ添加した。4時間後、更にエ−テルとAlCl3とを別に添加し、得られた混合物を1時間環流した後、冷やした。反応液を注意深く氷で急冷し、エ−テルで抽出した。得られたエ−テル層を活性炭で脱色して、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド中を通過させ、濃縮すると、暗褐色油状物が1.8g(77%収率)得られた。この油状物は、1HNMRスペクトルによって分析した結果、文献記載の物質と合致し(del Agua et al., J. Heterocycl. Chem., vol. 18 (1981), pp. 1345−1347)、そして更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0446】
下記式:
【0447】
【化138】
で表される2−ブロモアセチル−3,5−ジブロモチオフェンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))と同様の手法でまず調製した。2−アセチル−3,5−ジブロモチオフェン(220mg,0.77mmol)から、暗褐色固形物が295mg得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.13 (1H, s), 4.54 (2H, s)
【0448】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモアセチル−3、5−ジブロモチオフェンから、mp261−264℃の暗褐色固体が50%収率で得られた。
【0449】
【表92】
【0450】
実施例C(73):4−[4−アミノ−5−(3,5−ジブロモチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【0451】
【化139】
【0452】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと4−ブロモアセチル−3、5−ジブロモチオフェン(実施例C(72))から、mp254−255℃の黄色粉末が41%収率で得られた。
【0453】
【表93】
【0454】
実施例C(74):[4−アミノ−2−(2H−ベンズイミダ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)メタノン
【0455】
【化140】
【0456】
下記式:
【0457】
【化141】
で表される1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸をまず下記のようにして調製した。水酸化ナトリウム(3.86g,96.5mmol)の水溶液(20mL)を1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸エチルエステル(5.39g,32.0mmol;Ohno et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 42 (1994), pp. 1463−1473)のエタノ−ル溶液(20mL)に添加した。5時間後、得られた混合物を0℃に冷却し、38%塩酸でpH3−4の酸性にした。得られた白色固体物をろ去し、少量の冷エタノ−ル:水(1:1)で洗浄し、高真空下で乾燥すると、白色固形物が3.51g(78%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1ク NMR (CDCl3):δ8.49 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.46 (3H, s)
【0458】
下記式:
【0459】
【化142】
で表される1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸N−メチルアミドを次に下記のようにして調製した。1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸(2.01g,14.4mmol)のDMF(20mL)混合物に、O−(7−アザベンゾトリアゾ−ル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェ−ト(HATU;6.00g,15.8mmol)と、ジイソプロピルアミン(7.5mL,43mmol)を添加した。5分後、得られた澄んだ溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン・ヒドロクロリド(1.54g,15.79mmol)を添加した。1時間後、得られた黄色溶液を、クロロホルムと水との間に分配した。分離した有機層を水とブラインで洗浄して、炭酸カルシウムで乾燥し、濃縮した後、高真空下で乾燥すると、明褐色固形物が1.88g(72%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ7.36 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s),
3.47 (3H, s), 2.45 (3H, s)
【0460】
下記式:
【0461】
【化143】
で表される1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノンを下記のようにして調製した。1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボン酸N−メトキシ−N−メチルアミド(1.69g,9.21mmol)のTHF(55mL)溶液(−78℃)に、1.4M CH3MgBrのエ−テル(8.55mL,12.0mmol)溶液を滴下した。得られた混合物を1時間掛けて室温まで加温して、次いで1N塩酸で急冷し、1N水酸化ナトリウムでpH9に塩基性にした。ついで、減圧下で濃縮してTHFを除去し、酢酸エチル(200mL)で抽出をした。得られた有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色固形物が1.2g(94%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ7.35 (1H, s), 3.57 (3H, s), 2.55 (3H, s),
2.53 (3H, s)
【0462】
下記式:
【0463】
【化144】
で表される2−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノンを下記のようにして調製した。1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノン(464mg,3.36mmol)のHOAc(8.5mL)溶液(0℃)に、臭素(173μl,3.36mmol)を滴下した。室温で36時間放置した後、粗2−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1−イミダゾ−ル−4−イル)エタノン・ヒドロブロミド塩を褐色固体物としてろ取し、連続的に最小量の水とエ−テルで洗浄し、クロロホルムに溶解し、0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムで処理し、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が719mg(99%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (DMSO−d6): δ8.40 (1H, s), 4.68 (2H, s), 3.66 (3H, s),
2.67 (3H, s)
【0464】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−1−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)エタノンから、mp275.5−277℃の暗褐色固体が15%収率で得られた。
【0465】
【表94】
【0466】
実施例C(75):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロ−3−ニトロ−フェニル)メタノン
【0467】
【化145】
【0468】
下記式:
【0469】
【化146】
で表される2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノンを次のようにして調整した。2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノン(1,3g,5.6mmol;Breslin, et al., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), pp. 771−793)の氷酢酸(5mL)溶液に、臭素(352μL,6.83mmol)を室温で添加した。得られた混合物を80℃で1時間加熱した後、冷却し、エ−テルで希釈した。得られた有機層を氷冷した水(25mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(3x25mL)、ブライン(25mL)で洗浄した後、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が1.7g(97%粗収率)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d,
J = 8.7 Hz), 4.40 (2H, s)
【0470】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノンと4−(4−イソチオシアノフェニル)モルホリン(実施例C(54))から得られた粗固体物を、ヘキサン/酢酸エチル(70:30)溶出液を用いたフラッシュカラムクロマトによって精製すると、mp170−172℃の暗褐色泡状物が52%収率で得られた。
【0471】
【表95】
【0472】
実施例C(76):4−[4−アミノ−5−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【0473】
【化147】
【0474】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと5−ブロモアセチル−1、5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル(実施例C(74))から、mp293−294℃の黄色固体が8%収率で得られた。
【0475】
【表96】
【0476】
実施例C(77):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(1,5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル−4−イル)メタノン
【0477】
【化148】
【0478】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−フェニル)モルホリン(実施例C(54))と5−ブロモアセチル−1、5−ジメチル−1H−イミダゾ−ル(実施例C(74))から、mp300℃以上の黄色固体が12%収率で得られた。
【0479】
【表97】
【0480】
実施例C(78):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチル−5−ニトロチオフェン−2−イル)メタノン
【0481】
【化149】
【0482】
下記式:
【0483】
【化150】
で表される2−アセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェンをまず下記のようにして調製した。2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロチオフェン(5.17g,23.3mmol;Spinelli et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), pp. 620−622)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(IV)(8.65mL,25.6mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(163mg,0.23mmol)のトルエン(10.5mL)溶液をAr°下で100℃で2.5時間加熱した。5%水性塩酸(78mL)を添加して、得られた混合物を60℃で15分間撹拌し、次いでエ−テルと水との間に分配した。得られた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残査をエ−テル(130mL)に溶解した。1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU;2.2eq)と、ヨウ素の0.1Mエ−テル溶液を、色が数秒継続するように滴下した。得られた溶液をシリカゲルの短いカラムに通し、真空で濃縮すると、黄色固形物が3.74g(87%)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.72 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.57 (3H, s)
【0484】
下記式:
【0485】
【化151】
で表される2−ブロモアセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノンに類似する方法によって調製した。2−アセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェン(230mg,1.24mmol)から、曇った黄色油状物が330mg得られた。この固体物には、NMRで痕跡量のジブロム化された副産物が含まれていることが判明した。また、この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.75 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.60 (3H, s)
【0486】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモアセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェンから、mp300℃以上の黄色固体が23%収率で得られた。
【0487】
【表98】
【0488】
実施例C(79):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0489】
【化152】
【0490】
下記式:
【0491】
【化153】
で表される2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))に類似する方法でまず調製した。2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(703mg、4.5mmol)から、明黄色油状物が1.01g(96%収率)得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.56−7.42 (1H, m), 7.07−6.98 (2H, m),
4.38 (2H, s)
【0492】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロ−アセトフェノンから、mp194−200℃の黄色結晶が78%収率で得られた。
【0493】
【表99】
【0494】
実施例C(80):{4−アミノ−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0495】
【化154】
【0496】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp168−170℃の黄色固体物が71%収率で得られた。
【0497】
【表100】
【0498】
実施例C(81):({4−アミノ−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0499】
【化155】
【0500】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と2−ブロモ−2’,6’−ジクロロ−4’−トリフルオロメチルアセトフェノンから得られた生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶すると、mp239−240℃の黄色針状物が68%収率で得られた。
【0501】
【表101】
【0502】
実施例C(82):N−{3−[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−2,4−ジクロロフェニル}アセタミド
【0503】
【化156】
【0504】
下記式:
【0505】
【化157】
で表される3’−アミノ−2’、6’−ジクロロアセトフェノンを次のようにしてまず調製した。SnCl2ニ水和物(7.70g、34.2mmol)の6N水性HCl(20mL)溶液に、2’、6’−ジクロロア−3’−アセトフェノン(4.00g、17.1mmol;Breslin, et al., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), pp. 771−793)を添加した。得られた混合物を還流下で5時間加熱して、冷やし、無水炭酸ナトリウムで注意して処理した。次に、得られた白色沈殿物をろ取し、クロロホルムで洗浄した。得られた有機層を保存し、水層をクロロホルム(3x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、黒色油状物が得られた。この油状物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)溶出液を用いて、フラッシュカラムクロマトによって精製すると、淡褐色油状物が2.6g(75%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J =
8.7 Hz), 4.12 (2H, bs), 2.56 (3H, s)
【0506】
下記式:
【0507】
【化158】
で表されるN−(3−アセチル−2、4−ジクロロフェニル)アセタミドを次に調製した。3’−アミノ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(2.40g、11.8mmol)の氷酢酸(25mL)溶液に、無水酢酸(5.56mL、58.8mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で2時間加熱して、冷やし、エ−テル(100mL)で希釈した。次に、得られた有機層を水(2x50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、n−へパリンで共沸させると、淡白色固体物が2.3g得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, bs),
7.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.60 (3H, s), 2.22 (3H, s)
【0508】
下記式:
【0509】
【化159】
で表されるN−(3−ブロモアセチル−2、4−ジクロロフェニル)アセタミドを、2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノンに類似した方法で調製した(実施例C(75))。N−(3−アセチル−2、4−ジクロロフェニル)アセタミドから、淡褐色油状物が100%粗収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【0510】
【表102】
【0511】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)とN−(3−ブロモアセチル−2,4−ジクロロフェニル−アセタミドからの生成物をメタノ−ル:塩化メチレン(10:90)からHOAc:MeOH:CH2CH2(1:10:90)を用いてフラッシュカラムクロマトによる段階的勾配法によって精製し、200℃以上で分解する黄色泡状物が56%収率で得られた。
【0512】
【表103】
【0513】
実施例C(83):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルビフェニル−2−イル)メタノン
【0514】
【化160】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)モルホリン(実施例C(54))と2−ブロモアセチル−3−メチルビフェニル(実施例C(67))から、mp125−35℃の黄色固体物が29%収率で得られた。
【0515】
【表104】
【0516】
実施例C(84):[4−アミノ−2−(4−モルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2−ブロモ−6−メチルフェニル)メタノン
【0517】
【化161】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)モルホリン(実施例C(54))と2、2’−ジブロモ−6’−メチルアセトフェノン(実施例C(66))から得られた生成物をメタノ−ル/クロロホルムで摩砕すると、mp105−125℃の黄色固体物が22%収率で得られた。
【0518】
【表105】
【0519】
実施例C(85):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0520】
【化162】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp258−260℃の明黄色結晶が69%収率で得られた。
【0521】
【表106】
【0522】
実施例C(86):N−{3−[4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−カルボニル]−2、4−ジクロロ−フェニル}アセタミド
【0523】
【化163】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))とN−(2−ブロモアセチル−3−クロロフェニル)アセタミド(実施例C(82))から得られた生成物をエタノ−ル/クロロホルムで再結晶すると、mp195−197℃の黄色結晶が60mg(13%収率)得られた。
【0524】
【表107】
【0525】
実施例C(87):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル}−3−メチル−チオフェン−2−イルメタノン
【0526】
【化164】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から得られた生成物を、エタノ−ル/クロロホルムで再結晶すると、mp237.0−237.5℃の暗黄色固形物が75%収率で得られた。
【0527】
【表108】
【0528】
実施例C(88):トランス−3RS−アミノ−4RS−{4−[4−アミノ−5−(3,5−ジクロロピリジン−4−カルボニル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾイル}ジヒドロフラン−2−オン
【0529】
【化165】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナトベンゾイル−DL−ホモセリンラクト−スと4−ブロモアセチル−3、5−ジクロロピリジン(実施例C(63))から得られた生成物を、10%メタノ−ル/クロロホルムを溶出液として使用してカラムクロマトで精製すると、mp250℃以上で分解する不定形の黄色固形物が203mg(79%収率)得られた。
【0530】
【表109】
【0531】
実施例C(89):[4−アミノ−2−(1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロ−3−ニトロフェニル)メタノン
【0532】
【化166】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−3’−ニトロアセトフェノン(実施例C(75))と6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)からの生成物を1%HOAc:10%MeOH:CH2CH2溶出液を用いてカラムクロマトによって精製し、mp250−252℃の黄色粉末が26%収率で得られた。
【0533】
【表110】
【0534】
実施例C(90):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル]フェニルアミノ}チアゾ−ル−5−イル]−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノン
【0535】
【化167】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−ブロモアセチル−2、5−ジメチルチオフェン(実施例C(50))と1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))からの生成物を5−10%MeOH:CH2CH2溶出液を用いてフラッシュカラムクロマトによって段階的勾配法によって精製し、mp205−206℃の黄色固体物が70%収率で得られた。
【0536】
【表111】
【0537】
実施例C(91):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(3−アミノ−4−ブロモ−2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0538】
【化168】
【0539】
下記式:
【0540】
【化169】
で表される3’−アミノ−4’−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノンをまず次のように調製する。3’−アミノ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノン(実施例C(82);2.15g、11.3mmol)のHOAc(8.7mL)溶液から注意してアルゴンで脱ガスし、0℃に冷却し、臭素を添加して、次いで反応液を室温に昇温した。30分後、得られた混合物を氷/水で洗浄し、エ−テルで抽出した。エ−テル層を合わせて飽和水性炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させると、褐色固形物が2.87g(90%収率)得られた。
【0541】
下記式:
【0542】
【化170】
で表される3’−アミノ−2、4’−ジブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノンを、5−ブロモアセチル−4−メチル−1H−イミダゾ−ル(実施例C(40))に類似させて調製した。3’−アミノ−4’−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノンから得られた生成物を、2.5%−5%塩化メチレン:ヘキサンを用いてカラムクロマトによって段階的勾配法で精製すると、白色固形物が725mg(22%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。後の分画から出発物質の33%が得られた。
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と、3’−アミノ−2,4’−ジブロモ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノンから、mp227−230℃の明黄色結晶が34%収率で得られた。
【0543】
【表112】
【0544】
実施例C(92):4−[4−アミノ−5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−カルボニル]チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0545】
【化171】
【0546】
下記式:
【0547】
【化172】
で表される3−ブロモアセチル−2,5−ジクロロチオフェンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))に類似する方法で調製した。3−アセチル−2,5−ジクロロチオフェン(2.0g,10.2mmol)から、黄色油状物が2.9g(100%収率)得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.25 (1H, s), 4.40 (2H, s)
【0548】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと3−ブロモアセチル−2,5−ジクロロチオフェンから、mp274−276℃の黄色固体物が65%収率で得られた。
【0549】
【表113】
【0550】
実施例C(93):[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ]チアゾ−ル−5−イル]−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)メタノン
【0551】
【化173】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。6−イソチオシアナト−1H−ベンズイミダゾ−ル(Boev et al., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), pp. 818−822)と、3−ブロモアセチル−2,5−ジクロロチオフェン(実施例C(92))から得られた生成物をTHFで沈殿させると、mp300℃以上の不定形の黄色結晶が52%収率で得られた。
【0552】
【表114】
【0553】
実施例C(94):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチル−5−ニトロ−チオフェン−2−イル)メタノン
【0554】
【化174】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と、2−ブロモアセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェン(実施例C(78))から得られた生成物を水性エタノ−ルで沈殿させると、暗褐色不定形固体物が64%収率で得られた。
【0555】
【表115】
【0556】
実施例C(95):4−[4−(4−アミノ−5−(3−メチル−5−ニトロチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【0557】
【化175】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、2−ブロモアセチル−3−メチル−5−ニトロチオフェン(実施例C(78))から、mp268−269℃の暗褐色固体物が38%収率で得られた。
【0558】
【表116】
【0559】
実施例C(96):(3−アミノ−4−ブロモ−2,6−ジクロロ−フェニル)−{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}メタノン
【0560】
【化176】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と、3’−アミノ−2,4’−ジブロモ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノン(実施例C(91))から得られた生成物を、エタノ−ルで再結晶化すると、mp180−182℃の黄色粉末が43%収率で得られた。
【0561】
【表117】
【0562】
実施例C(97):2−[4−(1−アセチルピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−4−アミノチアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0562】
【化177】
【0563】
下記式:
【0564】
【化178】
で表される1−アセチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを、N−(3−アセチル−2,4−ジクロロ−フェニル)アセタミド(実施例C(82))に類似する方法で調製した。1−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンから、黄色固体物が83%収率で得られた。この固形物は1H NMRによって文献記載(Katz et al., J. Amer. Chem. Soc., vol. 111 (1989), pp. 7554−7557)の既知化合物であることが判明した。
【0565】
下記式:
【0566】
【化179】
で表される1−アセチル−4−(4−アミノフェニル)ピペラジンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アニリン(実施例C(82))に類似する方法で調製した。1−アセチル−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンから、淡白色固体物が100%粗収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.85(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J =
8.7 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3,
5.0 Hz), 3.62 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.98−3.10 (4H, m), 2.18
(3H,s)
【0567】
下記式:
【0568】
【化180】
で表される1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))に類似する方法で調製した。1−アセチル−4−(4−アミノフェニル)−ピペラジンから、クリ−ム色粉末が88%収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.1, 5.3 Hz), 3.64 (2H, dd, J =
4.9, 5.3 Hz), 3.16−3.27 (4H, m), 2.10 (3H,s)
【0569】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジクロロ−アセトフェノン(実施例C(52))と、1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンから得られた粗生成物を、ヘキサンで沈殿すると、mp265−267℃のクリ−ム色固体物が37%収率で得られた。
【0570】
【表118】
【0571】
実施例C(98):2−[4−(1−アセチルピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−4−アミノチアゾ−ル−5−イル−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0572】
【化181】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジン(実施例C(97))と2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から、mp290−292℃の黄色固体物が37%収率で得られた。
【0573】
【表119】
【0574】
実施例C(99):4−[4−アミノ−5−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【0575】
【化182】
【0576】
下記式:
【0577】
【化183】
で表される2−ブロモ−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−アセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))に類似する方法で調製した。2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−アセトフェノン(745mg,3.61mmol)から、明黄色油状物が1.05g得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.69−7.52 (2H, m), 7.44−7.35 (1H, m),
4.42 (3H, s)
【0578】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、粗2−ブロモ−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチルアセトフェノンから、mp290−292℃の明黄色固体物が21%収率で得られた。
【0579】
【表120】
【0580】
実施例C(100):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
【0581】
【化184】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と、2−ブロモ−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチルアセトフェノン(実施例C(99))から得られた粗生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp155−158℃の黄色粉末が74%収率で得られた。
【0582】
【表121】
【0583】
実施例C(101):4−アミノ−2−[4−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2、6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0584】
【化185】
【0585】
下記式:
【0586】
【化186】
で表される1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを下記のようにしてまず調製した。1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2.00mg,9.65mmol)のジオキサン(30mL)懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.48mL,10.6mmol)とジ−t−ブチルジカルボネ−ト(2.10g,9.65mmol)を添加した。12時間放置後、得られた混合物は水(100mL)中に注入し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせた硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して得られた生成物を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化すると、黄色針状物が2.2g得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
【表122】
【0587】
下記式:
【0588】
【化187】
で表される1−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンから、淡褐色ゲル状物が100%粗収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
【0589】
【表123】
【0590】
下記式:
【0591】
【化188】
で表される1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンから、クリ−ム色針状物が87%収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.3 Hz),
1.54 (9H, s)
【0592】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から得られた粗生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp140−143℃の黄色固形物が67%収率で得られた。
【0593】
【表124】
【0594】
実施例C(102):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンズアミド
【0595】
【化189】
【0596】
下記式:
【0597】
【化190】
で表される4−イソチオシアナトベンズアミドを文献記載の方法(McKee et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 48 (1946), pp. 2506−2507)で調製した。(4−アミノベンズアミド(5.00g,36.7mmol)の水(60mL)溶液と、38%HCl水溶液(15mL)とに、チオホスゲン(3.08mL,40.4mmol)を添加した。約30分間後、得られた白色沈殿物をロ取し、水洗し、高真空下で乾燥すると、白色粉末が4.66g(78%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.08 (1H, bs), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, s)
【0598】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンズアミドと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から、mp297−298℃の黄色固形物が26%収率で得られた。
【0599】
【表125】
【0600】
実施例C(103):tert−ブチル({4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]フェニル}メチルアミノ)アセテ−ト
【0601】
【化191】
【0602】
下記式:
【0603】
【化192】
で表されるtert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−トを下記のようにまず調製した。サルコシンt−ブチルエステル・ヒドロクロリド(2.0g,11mmol)のDMSO(6mL)溶液に、4−フルオロ−ニトロベンゼン(1.6g,11mmol)と、トリエチルアミン(3.4mL,24mmol)とを添加した。得られた混合物を100℃で12時間加熱して、得られた黄色懸濁液を冷却し、水(100mL)で希釈し、エ−テル(2x100mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で乾燥して得られた生成物をエ−テル/ヘキサンから再結晶化すると、黄色針状物が2.0g得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.18 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.62 (2H,
d, J = 9.7 Hz), 4.08 (2H, s), 3.20 (3H, s), 1.42 (9H, s)
【0604】
下記式:
【0605】
【化193】
で表せるtert−ブチル[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]アセテ−トを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−トから、赤色油状物が95%粗収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.60−6.80 (4H, m), 4.08 (2H, s),
3.20 (2H, bs), 3.80 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.42 (9H, s)
【0606】
下記式:
【0607】
【化194】
で表せるtert−ブチル[(4−イソチオシアナト−フェニル)メチルアミノ]アセテ−トを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。tert−ブチル[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]アセテ−トから、淡褐色固形物が98%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.52 (2H, d,
J = 9.1 Hz), 3.90 (2H, s), 2.92 (3H, s), 1.30 (9H, s)
【0608】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。tert−ブチル[(4−イソチオシアナト−フェニル)メチルアミノ]アセテ−トと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から、mp200.0−200.5℃のクリ−ム色粉末が34%収率で得られた。
【0609】
【表126】
【0610】
実施例C(104):4−アミノ−2−[4−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0611】
【化195】
【0612】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジン(実施例C(101))と、2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から得られた生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶化すると、mp175−176℃の黄色固体物が387mg(52%収率)得られた。
【0613】
【表127】
【0612】
実施例C(105):4−アミノ−2−[4−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0613】
【化196】
【0614】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジン(実施例C(101))と、2−ブロモ−2’、6’−ジクロロアセトフェノン(実施例C(52))から得られた粗生成物をメタノ−ル:クロロホルム(2.5:97.5)を用いてフラッシュカラムクロマトによって精製すると、mp165−167℃の黄色固体物が90%収率得られた。
【0615】
【表128】
【0616】
実施例C(106):(3−アセタミド−2,6−ジクロロフェニル)−[4−アミノ−2−(4−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)アミノ−チアゾ−ル−5−イル]−メタノン
【0617】
【化197】
【0618】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジン(実施例C(101))と、N−(3−ブロモアセチル−2、4−ジクロロフェニル)アセタミド(実施例C(82))から、mp248−250℃の淡黄色固体物が57%収率得られた。
【0619】
【表129】
【0620】
実施例C(107):4−[4−アミノ−5−(2,4,6−トリクロロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゼンスルホンアミド
【0621】
【化198】
【0622】
下記式:
【0623】
【化199】
で表せる2,4,6−トリクロロアセトフェノンを次のようにしてまず調製した。文献記載の方法(Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), pp. 708−710)によって調整した。Mg削りくず(283mg,11.3mmol)とエタノ−ル(0.25mL)に四塩化メタン(11μL)を添加した。反応が静まる前に、ジメチルマロネ−ト(1.71mL,11.33mmol)のエタノ−ル(0.91mL)溶液を反応が維持される割合で添加した。30分後、混合物を1時間環流してMgを消費した後、冷却した。得られた固形の塊をエ−テル(25mL)に懸濁した後、2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライド(2.50g、10.3mL)のエ−テル(5mL)溶液を注意して添加した。3日後、硫酸(0.6mL)の水(10mL)溶液を注意して添加して、あらゆる固形物を溶解し、エ−テル(2x20mL)で抽出した。抽出液を硫酸Mgで乾燥した後、蒸発するとくすんだ色の油状物質が得られ、この油状物を酢酸(3mL)、水(2mL)、硫酸(0.33mL)中に入れ、環流まで加熱した。7.5時間後、得られた混合物を1昼夜冷却し、1N水酸化ナトリウム(35mL)でアルカリ性にした後、エ−テル(3x10mL)で抽出した。得られたエ−テル層を合わせ、硫酸Mgで乾燥した後、蒸発すると、白色固形物が1.80g(78%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した(Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796−802に記載されているように)。
【0624】
下記式:
【0625】
【化200】
で表せる2−ブロモ−2’,4’,6’−トリクロロアセトフェノンを、2−ブロモ−2’−ヨ−ドアセトフェノン(実施例C(12))と同様にして調製した。粗2’,4’,6’−トリクロロアセトフェノンから、黄金色結晶が1.27g(94%収率)得られ、この結晶を更に精製することなしに使用した(Baker et al., J. Chem. Soc. (1941), pp. 796−802に記載されているように)。
1H NMR (CDCl3): δ7.42 (2H, s), 4.42 (s, 2H)
【0626】
標記化合物を、過剰量のカリウムt−ブトキシド(2.2当量)を使用する以外は、実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、2−ブロモ−2’,4’,6’−トリクロロアセトフェノンから得られた生成物を10%メタノ−ル/クロロホルムでカラムクロマトによって精製し、メタノ−ル/クロロホルムから沈殿すると、不定形の淡黄色固体物が96mg(21%収率)得られた。
【0627】
【表130】
【0628】
実施例C(108):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−N−メチルベンゼンスルホンアミド
【0629】
【化201】
【0630】
下記式:
【0631】
【化202】
で表せる4−アミノ−N−メチルベンゼンスルホンアミドを下記のようにして調製した。N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.58g,11.9mmol;Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)と10%Pd/C(250mg)のメタノ−ル(60mL)溶液を水素雰囲気下で2時間攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、無色のフレ−ク状結晶が2.17g(98%収率)得られた。この結晶は、1H NMRによって文献記載(Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)の既知物質であることが判明した。また、この物質は更に精製することなしに使用した。
【0632】
下記式:
【0633】
【化203】
で表せる4−イソチオシアナト−N−メチルベンゼンスルホンアミドを、4−イソチオシアナト−ベンズアミド(実施例C(102))と同様にして調製した。4−アミノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド(2.17g,11.7mmol)から、白色の綿毛状粉末が2.10g(79%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (DMSO−d6): δ7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, q, J = 4.9 Hz), 2.43 (3H, d, J =
4.9 Hz)
【0634】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−N−メチルベンゼンスルホンアミドと、2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から得られた粗生成物を10%i−PrOH/CHCl3で抽出して、5%メタノ−ル/クロロホルムでカラムクロマトによって精製すると、不定形の黄色粉末(200℃以上で分解)が41%収率で得られた。
【0635】
【表131】
【0636】
実施例C(109):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【0637】
【化204】
【0638】
下記式:
【0639】
【化205】
で表せる4−アミノ−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを次に下記のようにして調製した。粗N、N−ジメチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(3.89g,16.9mmol;Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)、10%Pd/C(800mg)、メタノ−ル(80mL)、THF(200mL)とを水素雰囲気下で6時間攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、黄色固形物が3.68g得られた。この結晶は、1H NMRによって文献記載(Khanna et al., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)の既知物質であることが判明した。また、この物質は更に精製することなしに使用した。
【0640】
下記式:
【0641】
【化206】
で表せる4−イソチオシアナト−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを下記のようにして次に調製した。4−アミノ−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(2.0g,12mmol)のアセトン(50mL)溶液に、チオホスゲン(0.91mL,12mmol)のアセトン(20mL)溶液と25%炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)とを添加した。5−8℃で5分後、混合物を加温し、半時間ほど室温で攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて除去し、水(70mL)を添加して、得られた明黄色沈殿物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥すると、白色粉末が2.35g(97%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (DMSO−d6): δ7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 2.63 (6H, s)
【0642】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−N、N−ジメチルベンゼンスルホンアミドと、2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から得られた粗褐色固形物をエタノ−ル/クロロホルムでカラムクロマトによって精製すると、mp240−242℃の明褐色結晶が52%収率で得られた。
【0643】
【表132】
【0644】
実施例C(110):(4−アミノ−2−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)メチル−アミノ]−フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0645】
【化207】
【0646】
下記式:
【0647】
【化208】
で表せるN−(4−ニトロフェニル)−N,N’、N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロ−フェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。4−フルオロニトロベンゼンと、N,N、N’−トリメチルエチレンジアミンから、褐色油状物が87%粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
【0648】
【表133】
【0649】
下記式:
【0650】
【化209】
で表せるN−(4−アミノフェニル)−N、N’,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。N−(4−ニトロフェニル)−N,N、N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミンから、赤味褐色油状物が92%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.62 (4H, s), 3.30 (2H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz),
2.85 (3H, s), 2.47 (2H, dd, J = 7.7, 7.2 Hz), 2.32 (6H, s)
【0651】
下記式:
【0652】
【化210】
で表せるN−(4−イソチオシアナト−フェニル)−N、N’,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。N−(4−アミノフェニル)−N,N’、N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミンから、褐色油状物が75%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 7.6, 7.1 Hz), 3.15 (1H, bs),
3.02 (3H, s), 2.80 (6H, s)
【0653】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。N−(4−イソチオシアナト−フェニル)−N,N’、N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミンと、2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から得られた粗生成物をエタノ−ル:クロロホルム(2.5:97.5−10:90)で段階的勾配法でのカラムクロマトによって精製すると、mp96−98℃の黄色固形物が55%収率で得られた。
【0654】
【表134】
【0655】
実施例C(111):2−[4−(1−アセチルピペラジン−4−イル)−フェニルアミノ]−4−アミノチアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0656】
【化211】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジン(実施例C(97))と、2−ブロモ−2’,6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から、mp298℃のクリ−ム色固形物が320mg(66%収率)得られた。
【0657】
【表135】
【0658】
実施例C(112):2−[4−(1−アセチルピペラジン−4−イル)−フェニルアミノ]−4−アミノチアゾ−ル−5−イル−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノン
【0659】
【化212】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−アセチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジン(実施例C(97))と、3−ブロモアセチル−2,5−ジメチルチオフェン(実施例C(50))から、mp282−283℃の淡クリ−ム色固形物が200mg(53%収率)得られた。
【0660】
【表136】
【0661】
実施例C(113):4−[4−アミノ−5−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンズアミド
【0662】
【化213】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンズアミド(実施例C(102))と、2−ブロモ−2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチルアセトフェノン(実施例C(99))から得られた粗生成物を、8−10%エタノ−ル:クロロホルムを用いて段階的勾配法によるカラムクロマトによって精製すると、145℃以上で分解する不定形の黄色固形物が14%収率で得られた。
【0663】
【表137】
【0664】
実施例C(114):4−[4−アミノ−5−(3−メチルチオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−N−メチルベンベンスルホンアミド
【0665】
【化214】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−N−メチルベンゼンスルホンアミド(実施例C(108))と、2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から、mp197.0−199.5℃の黄色固形物が57%収率で得られた。
【0666】
【表138】
【0667】
実施例C(115):4−[4−アミノ−5−(2,4,6−トリフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−ベンベンスルホンアミド
【0668】
【化215】
【0669】
下記式:
【0670】
【化216】
で表せる2−クロロ−2’,4’,6’−トリフルオロアセトフェノンを次のようにして調製した。1,3,5−トリフルオロベンゼン(5.17mL,50.0mmol)のジクロロエタン(12.5mL)溶液を機械的に攪拌しながら、これに塩化アルミニウム(13.4g,115mmol)を15分掛けて徐々に注意して添加した。得られた混合物を注意して環流下で加熱した後、クロロアセチルクロライド(6.20g、4.37mmol)を45分掛けて滴下した。環流下で6時間後、得られた混合物を12時間掛けて冷却し、氷/水(200mL)に注意して注入した後、エ−テル(3x30mL)で抽出した。エ−テル層を合わせて、10%HCl(2x30mL)、1N水酸化ナトリウム(3x30mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸Mgで乾燥した後、蒸発させると、黄色固形物が5.28g(51%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。なお、エ−テル/ヘキサンから結晶化した分析用サンプルは黄色ミクロ結晶で、mp43−45℃であった。
【0671】
【表139】
【0672】
標記化合物を、過剰量のカリウムt−ブトキシド(2.2当量)を使用した以外は、実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、2−クロロ−2’、4’、6’−トリフルオロアセトフェノンから得られた赤褐色固形物を5%メタノ−ル:塩化メチレンに痕跡量のヘキサンを入れた液から沈殿させると、148℃以上で分解する不定形の黄色固形物が70mg(33%収率)得られた。
【0673】
【表140】
【0674】
実施例C(116):{4−アミノ−2−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0675】
【化217】
【0676】
下記式:
【0677】
【化218】
で表せる1−メチル−4−(4−ニトロベンゼンスルホニル)ピペラジンを、N−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(実施例C(108))を製造するために使用した方法(Khanna et al., J.Med. Chem., vol. 40 (1997), pp. 1619−1633)と同様にして調製した。4−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと、1−メチルピペラジンとから、黄色固形物が5.1g(88%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
【0678】
下記式:
【0679】
【化219】
で表せる4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)アニリンを、N−メチル−4−アミノベンゼンスルホンアミド(実施例C(108))に使用した方法と同様にして調製した。1−メチル−4−(4−ニトロベンゼンスルホニル)ピペラジンから、灰色固形物が99%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO−6): δ7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 6.16 (2H, bs), 3.30 (4H, bs), 3.03 (4H, bs),
2.58 (3H, s)
【0680】
下記式:
【0681】
【化220】
で表せる1−(4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニル)−4−メチルピペラジンを、4−イソチオシアナト−ベンズアミド(実施例C(102))に使用した方法と同様にして調製した。4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)アニリンから、白色結晶が1.1g(94%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 3.27 (4H, bs), 2.77 (4H, bs), 2.47 (3H, s)
【0682】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニル)−4−メチルピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロアセトフェノン(実施例C(79))から、mp172−174℃の黄色固形物が69%収率で得られた。
【0683】
【表141】
【0684】
実施例C(117):(4−アミノ−2−{4−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]−フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン
【0685】
【化221】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。N−(4−イソチオシアナトフェニル)−N、N’、N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(実施例C(110))と、2−ブロモアセチル−3−メチルチオフェン(実施例C(19))から得られた生成物をメタノ−ル:塩化メチレン(5:95)溶出液としてフラッシュカラムクロマトで精製すると、黄色泡状物が70%収率で得られた。
【0686】
【表142】
【0687】
実施例C(118):4−{4−[4−アミノ−5−(2、6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}−1−メチルピペラジン−2−オン
【0688】
【化222】
【0689】
下記式:
【0690】
【化223】
で表せる4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。ピペラジン−2−オン(Aspinall et al., J. Amer. Chem. Soc., vol. 62 (1940), pp. 1202−1204)と、4−フルオロニトロベンゼンから、黄色固形物が63%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d,
J = 9.2 Hz), 6.38 (1H, bs), 4.10 (2H, s), 3.74−2.52 (4H, m)
【0691】
下記式:
【0692】
【化224】
で表せる1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オンを次に調製した。4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オン(500mg,2.26mmol)のTHF(5mL)懸濁液にNaH(60mg,2.5mmol)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した後、ヨ−ドメタン(162μL,2.59mmol)を添加し、次いで得られた混合物を室温に加温した。12時間後、溶媒を真空下で除去すると、黄色ガム状物が得られた。この物質を水で処理し、高真空下で数時間乾燥すると420mg(79%収率)の生成物が得られた。
1H NMR (CDCl3): δ8.18 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.78 (2H, d, J =
9.4 Hz), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, dd, J = 4.7, 3.6 Hz), 3.54
(2H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 3.02 (3H, s)
【0693】
下記式:
【0694】
【化225】
で表せる4−(4−アミノフェニル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オンから、褐色ガム状物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.76 (2H, s), 3.44 (2H, dd, J = 5.8, 4.9 Hz), 3.20
(2H, dd, J = 4.9, 4.0 Hz), 3.02 (3H, s)
【0695】
下記式:
【0696】
【化226】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。4−(4−アミノフェニル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンから、クリ−ム色粉末が85%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.90 (2H, s), 3.50 (4H, bs), 3.70 (3H, s)
【0697】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))と、4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1−メチルピペラジン−2−オンから、mp300℃以上の黄色固形物が77%収率で得られた。
【0698】
【表143】
【0699】
実施例C(119):[4−アミノ−2−(4−チオモルホリン−4−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0700】
【化227】
【0701】
下記式:
【0702】
【化228】
で表せる4−チオモルホリン−4−イルアニリンを以下のようにまず調製した。4−(4−ニトロフェニル)チオモルホリン(1.50g、6.70mmol;Beach et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), pp. 217−221)と10%Pd/C(200mg、湿らせたデグッサ型、50重量%)とを、エチルアセテ−ト(20mL)とメタノ−ル(20mL)中水素雰囲気下で1昼夜攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色フレ−ク状結晶が1.28g(98%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0703】
下記式:
【0704】
【化229】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)チオモルホリンを、4−イソチオシアナト−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(実施例C(109))と同様にして調製した。4−チオモルホリン−4−イルアニリンから、黄色粉末が83%収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (2H, d, J =
9.1 Hz), 3.59 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz), 2.72 (4H, ddd,
J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz)
【0705】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナトフェニル)−チオモルホリンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp128−130℃の黄色粉末が51%収率で得られた。
【0706】
【表144】
【0707】
実施例C(120):4−{4−[4−アミノ−5−(2、6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−2−オン
【0708】
【化230】
【0709】
下記式:
【0710】
【化231】
で表せる4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−2−オンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−2−オン(実施例C(115))から、淡褐色油状物が100%粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3OD): δ7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J =
8.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.59 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz), 3.46 (4H,
dd, J = 5.9, 4.8 Hz)
【0712】
下記式:
【0713】
【化232】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)ピペラジン−2−オンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様にして調製した。4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−2−オンから、クリ−ム色固形物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ9.00 (1H, bs), 8.20 (2H, d, J = 9.0 Hz),
7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.50 (2H, s), 4.00−4.30 (4H, m)
【0714】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))と4−(4−イソチオシアナトフェニル)ピペラジン−2−オンから、mp280−282℃の黄色固形物が56%収率で得られた。
【0715】
【表145】
【0716】
実施例C(121):{4−アミノ−2−[4−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジフルオロフェニル}メタノン
【0717】
【化233】
【0718】
下記式:
【0719】
【化234】
で表せる1−シクロプロピルメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンをまず調製した。1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2.50g,12.1mmol)のDMF(10mL)溶液に、無水炭酸ナトリウム(639mg,6.03mmol)とブロモメチルシクロプロパン(585μL,6.03mmol)とを添加した。得られた混合物を100℃で1昼夜加熱し、冷却後、水(30mL)で希釈した。得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮すると、オレンジ味褐色固形物が得られた。この固形物を2.5%メタノ−ル/クロロホルムを用いてフラッシュカラムクロマトにより精製すると、黄色固形物が2.65g(84%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0720】
【表146】
【0721】
下記式:
【0722】
【化235】
で表せる4−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イル)アニリンを、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−シクロプロピルメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンから、赤色固形物が99%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0723】
【表147】
【0724】
下記式:
【0725】
【化236】
で表せる1−シクロプロピルメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1H−イミダゾ−ル−(実施例C(41))と同様にして調製した。4−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イル)アニリンから、暗褐色油状物が95%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0726】
【表148】
【0727】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−シクロプロピルメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物をエタノ−ルから結晶化すると、mp215−218℃の黄色固形物が17%収率で得られた。
【0728】
【表149】
【0729】
実施例C(122):[4−アミノ−2−(4−ピリジン−4−イルフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0730】
【化237】
【0731】
下記式:
【0732】
【化238】
で表せる4−ピリジン−4−イルアニリンをまず調製した。4−(4−ニトロフェニル)ピリジン(600mg,3.0mmol;Wang et al., J. Phys. Chem., vol. 99 (1995), pp. 6876−6888)と、10%Pd/Cとのエタノ−ル(20mL)溶液を水素雰囲気下で1昼夜攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色固形物が510mg(100%収率)得られた。
1H NMR (CDCl3): δ8.59 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 6.79 (4H, d, J = 8.6
Hz)
【0733】
下記式:
【0734】
【化239】
で表せる4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピリジンを次のようにして調製した。4−ピリジン−4−イルアニリン(200mg,1.18mmol)のTHF(35mL)溶液に0℃で連続的にトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)とチオホスゲン(99μL,1.29mmol)とを滴下した。0℃で20分間、次いで室温で10分間放置後、溶媒を除去し、得られた残査を水中に懸濁し、ろ過し、最少量の水で洗浄した後、真空下で乾燥すると、褐色固形物が240mg(96%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz)
【0735】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピリジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物をエタノ−ルから結晶化すると、mp300℃以上の黄色粉末が64%収率で得られた。
【0737】
【表150】
【0738】
実施例C(123):{4−アミノ−2−[4−(4−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0739】
【化240】
【0740】
下記式:
【0741】
【化241】
で表せる1−カルバモイル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを文献記載(Cain et al., J. Med. Chem., vol. 20 (1977), pp. 987−996)の方法によってまず調製した。1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンをカリウムシアネ−トで処理すると、白色固形物が705mg(99%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J =
8.6 Hz), 5.97 (2H, bs), 4.58 (2H, bs), 3.39 (4H, dd, J = 5.1,
4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz)
【0742】
下記式:
【0743】
【化242】
で表せる1−(4−アミノフェニル)−4−カルバモイルピペラジンを次に調製した。4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸アミド(760mg,3.22mmol)、10%Pd/C(120mg)、メタノ−ル(20mL)、THF(20mL)との混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色固形物が705mg(99%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J =
8.6 Hz), 5.97 (2H, bs), 4.58 (2H, bs), 3.39 (4H, dd, J = 5.1,
4.9 Hz), 2.82 (2H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz)
【0744】
下記式:
【0745】
【化243】
で表せる1−カルバモイル−4−(4−イソチオシアナトフェニル)ピペラジンを次に調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−カルバモイルピペラジン(300mg,1.36mmol)のTHF(30mL)懸濁液に、−35℃で、連続的にトリエチルアミン(0.38mL,2.37mmol)とチオホスゲン(104μL,1.36mmol)とを滴下した。溶媒を蒸発し、得られたタ−ル性残査を水で希釈した。得られた明褐色固形物をろ去し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥すると、褐色粉末が337mg(94%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J =
9.0 Hz), 4.45 (2H, bs), 3.50 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz), 3.15 (4H,
dd, J = 5.4, 5.0 Hz)
【0746】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−カルバモイル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp278.5−279℃の明灰色粉末が337mg(94%収率)得られた。
【0747】
【表151】
【0748】
実施例C(124):{4−アミノ−2−[4−(3R、4−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0749】
【化244】
【0750】
下記式:
【0751】
【化245】
で表せる3R−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジンをまず調製した。(R)−(−)−2−メチルピペラジン(186mg,1.86mmol)、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(131mg,0.93mmol)、トリエチルアミン(0.26mL,1.86mmol)、アセトニトリル(2mL)とを環流下で1昼夜攪拌した後、真空下で濃縮した。残査を水に懸濁し、得られた固形物をろ去し、最少量の水で洗浄し、真空下で乾燥すると、明黄色固形物が128mg(62%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0752】
【表152】
【0753】
下記式:
【0754】
【化246】
で表せる1、2R−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンを次に調製した。3R−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(124mg,0.56mmol)、ナトリウムホルメ−ト(93mg、1.37mmol)、ギ酸(1.5mL)、ホルマリン(1.5mL)との混合物を80℃で1昼夜攪拌し、冷却し、氷/水に注入し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色結晶が116mg(71%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0755】
【表153】
【0756】
下記式:
【0757】
【化247】
で表せる4−(3R、4−ジメチル−ピペラジン−1−イル)アニリンを次のように調製した。1、2R−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(168mg,0.71mmol)、10%Pd/C(30mg)、メタノ−ル(10mL)との混合物を水素雰囲気下で1.5時間攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、曇った黄色油状物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0758】
【表154】
【0759】
下記式:
【0760】
【化248】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1,2R−ジメチルピペラジンを次に調製した。4−(3R、4−ジメチルピペラジン−1−イル)アニリン(0.71mmol)のTHF(15mL)液に、−35℃で、連続的にトリエチルアミン(0.20mL,1.43mmol)とチオホスゲン(58μL,0.75mmol)とを滴下した。溶媒を蒸発し、得られた残査をクロロホルムと水で分配し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、褐色粉末が184mg得られた。この物質には、痕跡量のトリエチルアミンが含まれていることが1H NMRで判明したが、この物質は更に精製することなしに次の工程に使用しても十分であった。
【0761】
【表155】
【0762】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1,2R−ジメチルピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp115−118℃の黄色粉末が57%収率で得られた。
【0763】
【表156】
【0764】
実施例C(125):{4−アミノ−2−[4−(3S、4−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0765】
【化249】
【0766】
下記式:
【0767】
【化250】
で表せる4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1,2S−ジメチルピペラジンを、そのエナンシオマ−である4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1,2R−ジメチルピペラジンを調製する工程(実施例C(124))に従って調製した。得られた黄色粉末は対応するNMRスペクトルを示した。またこの物質は更に精製することなしに次の工程に使用しても十分であった。
【0768】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−1,2S−ジメチルピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から、mp110−116℃の黄色粉末が57%収率で得られた。
【0769】
【表157】
【0770】
実施例C(126):(4−アミノ−2−{4−[(3−ジメチルアミノプロピル)メチルアミノ]フェニルアミノ}チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0771】
【化251】
【0772】
下記式:
【0773】
【化252】
で表せるN−(4−ニトロフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。4−フルオロニトロベンゼンと、N,N,N’−トリメチルプロパンジアミンから得られた黄色油状物を、280℃まで1torrで加熱して、出発物質を除去すると、オレンジ色油状物が4.26g(85%粗収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0774】
【表158】
【0775】
下記式:
【0776】
【化253】
で表せるN−(4−アミノフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンを次に調製した。N−(4−ニトロフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミン(1.72g,7.25mmol)、スズ(II)クロリド・ジハイドレ−ト(8.05g、36.2mmol)、ジオキサン(25mL)、エタノ−ル(5mL)との混合物を環流下でで3.5時間攪拌し、冷却した。得られた混合物に、後でのろ過が容易になるようにガス発生が無くなるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた固形物をメタノ−ルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、10%メタノ−ル/クロロホルムで4度抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた黒色油状物を、溶出液として1%メタノ−ル/塩化メチレンを用いてアルミナ(中性、活性I)カラムクロマトで精製すると、暗褐色油状物が0.39g(26%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.67 (4H, dd, J = 9.0, 8.6 Hz), 3.22 (2H, t,
J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, bs), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (6H, s)
,
1.70 (2H, p, J = 7.4 Hz)
【0777】
下記式:
【0778】
【化254】
で表せるN−(4−イソチオシアナトフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンを、4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1,2R−ジメチルピペラジン(実施例C(124))と同様にして調製した。N−(4−アミノフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンから、黒色油状物が86%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0779】
【表159】
【0780】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。N−(4−イソチオシアナトフェニル)−N,N’,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた黒色油状物を、7−14%メタノ−ル/クロロホルムを用いてフラッシュカラムクロマトによる段階的勾配法にて精製し、塩化メチレン/ヘキサンから結晶化すると、mp115−120℃(分解)の不定形黄色固体が57%収率で得られた。
【0781】
【表160】
【0782】
実施例C(127):(2,6−ジフルオロフェニル)−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル]−メタノン
【0783】
【化255】
【0784】
下記式:
【0785】
【化256】
で表せる1−(4−ニトロフェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。4−フルオロニトロベンゼンと、1−(4−ピリジル)ピペラジン(Ratous et al., J. Med. Chem., vol. 8 (1965), pp. 104−107)ジアミンから、褐色粉末が27%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3OD): δ8.20 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.08 (2H, d,
J = 9.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.62−3.68 (4H, m),
3.50−3.56 (4H, m)
【0786】
下記式:
【0787】
【化257】
で表せる4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジンから、褐色粉末が100%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【表161】
【0789】
下記式:
【0790】
【化258】
で表せる1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジンを次のように調製した。4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)アニリン(2.00mg,7.86mmol)の10%塩酸水溶液(10mL)に、チオホスゲン(720μL,9.43mmol)を添加した。0.5時間後、得られた黄色沈殿物をろ去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、高真空下で乾燥すると、黄色粉末が1.9g(82%収率)得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (DMSO−d6): δ6.73 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (4H, d,
J = 8.8 Hz), 3.32 (4H, bs), 3.29 (4H, bs)
【0791】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、メタノ−ル/クロロホルム中の痕跡量のDMSOを用いて再結晶化すると、mp155−157℃(分解)の淡黄褐色粉末が30%収率で得られた。
【0792】
【表162】
【0793】
実施例C(128):{4−アミノ−2−[4−(1−メチル[1,4]ジアゼパン−4−イル)フェニルアミノ]チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0794】
【化259】
【0795】
下記式:
【0796】
【化260】
で表せる1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−[1,4]−ジアゼパンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。1−メチル−ホモピペラジンから、黄色粉末が93%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.64 (2H, d,
J = 9.5 Hz), 3.56−3.70 (4H, m), 2.74 (2H, dd, J = 4.9, 3.3 Hz),
2.58 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.00−2.08 (2H, m)
【0797】
下記式:
【0798】
【化261】
で表せる4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−[1,4]−ジアゼパンから、紫色油状物が100%粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【0799】
【表163】
【0800】
下記式:
【0801】
【化262】
で表せる1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチル−[1,4]−ジアゼパンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−1H−イミダゾ−ル(実施例C(41))と同様に調製した。4−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)アニリンから得られた粗生成物をクロロホルムで抽出すると、最終的には黒色油状物が85%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0802】
【表164】
【0803】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチル−[1,4]−ジアゼパンと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、エタノ−ルから結晶化すると、mp138−140℃の明黄褐色粉末が26%収率で得られた。
【0804】
【表165】
【0805】
実施例C(129):3−({4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}メチルアミノ)プロピオニトリル
【0806】
【化263】
【0807】
下記式:
【0808】
【化264】
で表せる3−[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]プロピオニトリルを下記のように調製した。ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(7.23mL、メタノ−ル40%溶液)をN−メチル−4−ニトロアニリン(5.00g,32.9mmol)とアクリロニトリル(7.23mL)のジオキサン(80mL)の懸濁液に添加した。得られた溶液を55℃で3.5時間加熱し、次いで水中に注入し、20%イソプロパノ−ルでクロロホルム中で抽出した。分離した有機層を水洗し、炭酸カリウムで乾燥し,濃縮すると、黄色固形物の懸濁液が得られた。これをエ−テルで希釈した後、この固形物をろ去し、真空下で乾燥すると、黄色固形物が6.15g(91%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3):δ8.17 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (2H, d,
J = 9.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.19 (3H, s), 2.66
(2H, t, J = 6.7 Hz)
【0809】
下記式:
【0810】
【化265】
で表せる3−[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]プロピオニトリルを、4−(3S、4−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン(実施例C(134))と同様にして調製した。3−[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]プロピオニトリルから、褐色油状物が100%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.68 (4H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90
(3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.0 Hz)
【0811】
下記式:
【0812】
【化266】
で表せる3−[(4−イソチオシアナトフェニル)メチルアミノ]プロピオニトリルを、4−(4−イソチオシアナトフェニル)−1、2S−ジメチルピペラジン(実施例C(134))と同様に調製した。3−[(4−アミノフェニル)メチルアミノ]プロピオニトリルから、褐色固形物が95%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.62 (2H, d, J =
9.1 Hz), 3.72 (2H, t J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, s), 2.58 (2H, t, J =
6.8 Hz)
【0813】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。3−[4−(4−イソチオシアナトフェニル)メチルアミノ]プロピオニトリルと2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、エタノ−ルから結晶化すると、mp120−130℃(分解)の不定形黄褐色粉末が66%収率で得られた。
【0814】
【表166】
【0815】
実施例C(130):2−[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−カルボニル]−フェニルベンゾエ−ト
【0816】
【化267】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。更に、2種の別の反応生成物をフラッシュカラムクロマトから単離し、同定した。その結果、(Z)−と(E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−3H−チアゾ−ル−2−イリデン−シアナミドの特長を示した。4−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと2’−ベンゾイルオキシ−2−ブロモ−アセトフェノンから、mp258−260℃の標記化合物が黄色固形物として得られた。
【0817】
【表167】
【0818】
先に溶出した成分は、下記構造式:
【0819】
【化268】
を有する(Z)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−3H−チアゾ−ル−2−イリデン−シアナミドであり、黄色不定形固形物として単離された。
【0820】
【表168】
【0821】
後に溶出した成分は、下記構造式:
【0822】
【化269】
を有する(E)−4−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−3H−チアゾ−ル−2−イリデン−シアナミドであり、黄色不定形固形物として単離された。
【0823】
【表169】
【0824】
実施例C(131):(4−アミノ−2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)−メタノン
【0825】
【化270】
【0826】
下記式:
【0827】
【化271】
で表される1−(4−ニトロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンと1,1,1−トリフルオロ−2−ヨ−ドエタンとから、黄味オレンジ色固形物が33%粗収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J =
9.2 Hz), 3.51−3.38 (4H, m), 3.10−2.99 (2H, m), 2.87−2.77 (4H, m)
【0828】
下記式:
【0829】
【化272】
で表される4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル]アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンから、淡褐色固形物が100%粗収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, bs), 3.11 − 3.06 (6H, m), 2.86 (4H,
dd, J = 5.1, 4.7 Hz)
【0830】
下記式:
【0831】
【化273】
で表される1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と同様にして調製した。4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンから、褐色粉末が89%収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q,
J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz)
【0832】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、溶出液として5%メタノ−ル/クロロホルムを用いたカラムクロマトから精製すると、mp99−102℃の黄色粉末が63%収率で得られた。
【0833】
【表170】
【0834】
実施例C(131):(4−アミノ−2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)−メタノン
【0835】
【化274】
【0836】
下記式:
【0837】
【化275】
で表される1−(4−ニトロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを、tert−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−ピペラジンと1,1,1−トリフルオロ−2−ヨ−ドエタンとから、黄味オレンジ色固形物が33%粗収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d,
J = 9.2 Hz), 3.51−3.38 (4H, m), 3.10−2.99 (2H, m), 2.87−2.77
(4H, m)
【0838】
下記式:
【0839】
【化276】
で表される4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル]アニリン(実施例C(70))と同様にして調製した。1−(4−ニトロフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンから、淡褐色固形物が100%粗収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J =
8.8 Hz), 3.40 (2H, bs), 3.11 − 3.06 (6H, m), 2.86 (4H, dd, J =
5.1, 4.7 Hz)
【0840】
下記式:
【0841】
【化277】
で表される1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンを、1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルピペラジン(実施例C(70))と同様にして調製した。4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンから、褐色粉末が89%収率で得られた。
1H NMR (CDCl3): δ7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 3.25 (2H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q,
J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz)
【0842】
標記化合物を実施例C(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。1−(4−イソチオシアナトフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79))から得られた生成物を、溶出液として5%メタノ−ル/クロロホルムを用いたカラムクロマトから精製すると、mp99−102℃の黄色粉末が63%収率で得られた。
【0843】
【表171】
【0844】
実施例D(1):(3−アミノフェニル)−(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−メタノン
【0845】
【化278】
【0846】
実施例A(1)で得られた標記化合物である(4−アミノ−2−フェニルアミノチアゾ−ル−5−イル)−(3−ニトロフェニル)−メタノン(520mg,1.53mmol)と、10%Pd/C(80mg)との混合物をTHF(10mL)に添加して、水素雰囲気下で1昼夜攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮して得られた粗固形物(470mg)をエチルアセテ−ト/ベンゼンで再結晶化すると、mp162−164℃の明黄色粉末が100mg(19%収率)得られた。
【0847】
【表172】
【0848】
実施例D(2):(4−アミノフェニル)−(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−メタノン
【0849】
【化279】
【0850】
標記化合物を実施例D(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例A(2)で得られた標記化合物である(4−ニトロフェニル)−(4−アミノ−2−フェニルアミノ−チアゾ−ル−5−イル)−メタノンを触媒で還元すると、mp300℃以上の赤色不定形粉末が410mg(90%収率)得られた。
【0851】
【表173】
【0852】
実施例D(3):[4−アミノ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル)−(2−アミノフェニル)−メタノン
【0853】
【化280】
【0854】
標記化合物を実施例D(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。実施例C(4)で得られた標記化合物を触媒で還元すると、不定形固形物が26mmg(30%収率)得られた。
【0855】
【表174】
【0856】
実施例D(4):[4−アミノ−2−(4−アミノフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル)−フェニルメタノン
【0857】
【化281】
【0858】
標記化合物を実施例D(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例A(8)で得られた標記化合物である[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−フェニルメタノン(450mg,1.32mmol)を触媒で還元して得られた生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp167−169℃以上のオレンジ色粉末が120mg(29%収率)得られた。
【0859】
【表175】
【0860】
実施例D(5):4−[4−アミノ−5−(3−アミノ−5−アミノ−チオフェン−2−カルボニル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
【0861】
【化282】
【0862】
標記化合物を実施例D(1)に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例C(95)で得られた標記化合物を水添化して得られた生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp268−271℃の褐色粉末が96%収率で得られた。
【0863】
【表176】
【0864】
実施例E(1):4−[4−アミノ−5−(2−ニトロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ)−安息香酸
【0865】
【化283】
【0866】
実施例A(5)で得られた標記化合物であるエチル4−[4−アミノ−5−(2−ニトロベンゾイル)チアゾ−ル−2−イルアミノ]ベンゾエ−ト(950mg,2.3mmol)のメタノ−ル(15mL)懸濁液に水酸化ナトリウム(10mL)を添加した。30分後、得られた混合物を1N塩酸でpH1に酸性化した。この際に黄色沈殿物が形成された。この混合物を水(100mL)で希釈し、得られた固形物をろ去し、水洗した後、エタノ−ルから再結晶化すると、mp289−292℃の黄色結晶が672mg(76%収率)得られた。
【0867】
【表177】
【0868】
実施例E(2):4−[4−アミノ−2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル)−安息香酸
【0869】
【化284】
【0870】
実施例C(34)で得られた標記化合物であるエチル4−[4−アミノ−2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−ベンゾエ−ト(500mg,1.12mmol)のメタノ−ル(10mL)懸濁液に水酸化ナトリウム(10mL)水溶液を添加した。4時間後、得られた混合物を1N塩酸でpH3に酸性化した。得られた褐色固形物をエタノ−ルから再結晶化すると、mp298.5−300℃の明褐色結晶が330mg(70%収率)得られた。
【0871】
【表178】
【0872】
実施例F:2−[4−アミノ−2−(4−メトキシフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル)−ベンゾニトリル
【0873】
【化285】
【0874】
実施例C(12)で得られた標記化合物(2.00g,4.43mmol)のピリジン溶液(5mL)に銅(I)シアニド(709mg,8.86mmol)を添加し、環流下で加熱した。2時間後、得られた混合物を冷却し、1N塩酸水溶液で酸性化した後、20%メタノ−ル/クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム抽出液を合わせ、水とブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発させると、暗褐色粘性油状物が得られた。この油状物を5%メタノ−ル/塩化メチレンを用いて分取薄層クロマトにより精製し、エタノ−ルから沈殿させると、110−116℃で分解した黄色不定形固形物が255mg(61%収率)得られた。
【0875】
【表179】
【0876】
実施例G:[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル)−(3−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−メタノン
【0877】
【化286】
【0878】
実施例C(82)で得られた標記化合物であるN−{3−[4−アミノ−2−(1H−ベンズイミダゾ−ル−6−イルアミノ)−チアゾ−ル−5−カルボニル]−2,4−ジクロロフェニル}アセタミド(100mg,0.220mmol)を6N塩酸水溶液(4mL)に注入し、室温で24時間攪拌した。得られた混合物を2N水酸化ナトリウムでpH7にして、得られた淡黄色沈殿物をろ去し、水洗後、メタノ−ル/水から再結晶化し、高真空下で乾燥すると、mp235−237℃の黄色固形物が36%収率で得られた。
【0879】
【表180】
【0880】
実施例H(1):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノン・トリハイドロクロライド
【0881】
【化287】
【0882】
標記化合物を下記のように調製した。実施例C(104)で得られた標記化合物(100mg、0.20mmol)をTHF(1mL)とメタノ−ル(0.5mL)混合溶液に溶解した溶液に、4NHClのジオキサン(200μL、0.80mmol)溶液を添加して得られた懸濁液を環流下で2時間加熱した後冷却し、ろ過した。単離した固形物を無水エ−テルで洗浄し乾燥すると、mp198−200℃の黄色固形物が97%収率で得られた。
【0883】
【表181】
【0884】
実施例H(2):(3−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−メタノン・トリハイドロクロライド
【0885】
【化288】
【0886】
標記化合物は実施例H(1)に記載した同様の方法で調製した。実施例C(106)で得られた標記化合物から、mp280℃以上の黄色固形物が48%収率で得られた。
【0887】
【表182】
【0888】
実施例H(3):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジクロロフェニル)メタノン
【0889】
【化289】
【0900】
標記化合物は実施例H(1)に記載した同様の方法で調製した。実施例C(105)で得られた標記化合物から、mp298−300℃の黄色固形物が44%収率で得られた。
【0901】
【表183】
【0902】
実施例J(1):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4,6−トリクロロフェニル)メタノン
【0903】
【化290】
【0904】
下記式:
【0905】
【化291】
で表される{4−アミノ−2−[4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,4,6−トリクロロフェニル)−メタノンを実施例C(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。1−t−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジン(実施例C(101)から)と2−ブロモ−2’、4’、6’−トリクロロアセトフェノン(実施例C(107)から)とから得られた黒色タ−ル状物質をエタノ−ルで沈殿すると、mp192−193℃(d)の黄色不定形粉末が144mg(50%収率)得られた。
【0906】
【表184】
【0907】
標記化合物を次のようにして調製した。{4−アミノ−2−[4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,4,6−トリクロロフェニル)−メタノン(50mg,0.086mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA:0.5mL)中で0℃で攪拌した。0℃で20分後、最小量の水を添加して、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。得られた懸濁液をろ過すると、黄色ペ−スト状物質が得られた。これをメタノ−ル/クロロホルム中に懸濁すると、黄色不定形粉末が22mg(42%収率)単離した。
【0908】
【表185】
【0909】
実施例J(2):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0910】
【化292】
標記化合物を実質的には実施例J(1)と同様に調製した。実施例C(101)で得られた標記化合物(250mg,0.48mmol)の塩化メチレン溶液に0℃でTFA(5mL)を添加した。0℃で20分後、得られた澄んだ溶液を真空下で濃縮し、残査を最小量の水に懸濁して0℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウムでpH9にして得られた固形物を集めて、エタノ−ルから再結晶化すると、mp190−193℃の黄色固形物が116mg(58%収率)で得られた。
【0911】
【表186】
【0912】
実施例J(3):[4−アミノ−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−(2,4,6−トリフルオロフェニル)メタノン
【0913】
【化293】
【0914】
下記式:
【0915】
【化294】
で表される{4−アミノ−2−[4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−メタノンを実施例C(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。1−t−ブトキシカルボニル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジン(実施例C(101)から)と、2’−ブロモ−2、4、6−トリフルオロアセトフェノン(実施例C(115)から)とから得られた黄色固形物をエタノ−ルから結晶化すると、黄色不定形粉末が200mg(80%収率)得られた。この粉末は、mp125−130℃で暗色になり、融点が132−135℃(分解)であった。
【0916】
【表187】
【0917】
標記化合物は実施例J(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。得られた褐色固形物を溶出液として10%メタノ−ル/クロロホルムを用いたカラムクロマトで精製すると、205℃以上で分解した黄色−オレンジ色不定形固形物が22mg(42%収率)単離した。
【0918】
【表188】
【0919】
実施例J(4):4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−N−ピペリジン−4−イルメチルベンゼンスルホンアミド
【0920】
【化295】
【0921】
下記式:
【0922】
【化296】
で表されるN−t−ブトキシカルボニル−4−カルバモイルピペリジンを次のように調製した。イソニペコタミド(8.51g,39.0mmol)のジオキサン(100mL)液に、ジ−tert−ブチルジカルボネ−ト(8.51g,39.0mmol)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.0mL,42.9mmol)を添加した。得られた混合物を1昼夜攪拌し、減圧下で蒸発乾固した。該残査をクロロホルムと1N塩酸とに分配し、得られた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後,濃縮すると、白色固形物が8.3g(93%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0923】
【表189】
【0924】
下記式:
【0925】
【化297】
で表される4−アミノメチル−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンを次のように調製した。N−t−ブトキシカルボニル−4−カルバモイルピペリジン(15.6mmol)のTHF液(40mL)に、Ar下で、−78℃でLiAlH4(592mg,15.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温し、半時間後、−78℃に再度冷却し、酢酸エチルで急冷し、EtOAcと2NNaOHに分配した。得られた有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色スラリ−状物質が1.98g(59%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0926】
下記式:
【0927】
【化298】
で表されるN−t−ブトキシカルボニル−4−[(4−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−ピペリジンを次のように調製した。4−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(2.05g,9.24mmol)を4−アミノメチル−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン(1.98g、9.24mmol)のTHF液(20mL)に室温下で添加した。得られた混合物を1時間環流し、真空下で濃縮し、塩化メチレンと1NHClに分配した。得られた有機層はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルパッド中を通し、濃縮すると、黄色固形物が1.71g(46%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0928】
下記式:
【0929】
【化299】
で表される4−[4−(アミノベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンを次のように調製した。N−t−ブトキシカルボニル−4−[4−(ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−ピペリジン(1.70g,4.26mmol)、10%Pd/C(250mg)、メタノ−ル(10mL),THF(10mL)を水素雰囲気下で2時間撹拌してろ過した。得られたろ液を濃縮して得られた残査を5%メタノ−ル/クロロホルムを溶出液として用いてカラムクロマトによって精製すると、白色固形物が1.39g(88%収率)得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0930】
下記式:
【0931】
【化300】
で表されるN−t−ブトキシカルボニル−4−[(4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−ピペリジンを、1−[4−(4−イソチオシアナト−フェニル)モルホリン(実施例C(54))と同様に調製した。4−[4−(アミノベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンから、黄色固形物が39%収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0932】
下記式:
【0933】
【化301】
で表される4−{[4−(5−アセチル−4−アミノチアゾ−ル−2−イルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンを実施例C(1)と同様にして調製した。N−t−ブトキシカルボニル−4−[(4−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニルアミノ)メチル]−ピペリジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)から)とから、黄色固形物が50%で得られた。
【0934】
【表190】
【0935】
標記化合物は実施例J(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。4−{[4−(5−アセチル−4−アミノチアゾ−ル−2−イルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}−N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジンから褐色固形物を28%収率で得られた。
【0936】
【表191】
【0937】
実施例J(5):{4−アミノ−2−[4−シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0938】
【化302】
【0939】
下記式:
【0940】
【化303】
で表される2,6−シス−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンを、3R−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(実施例C(124))と同様に調製した。シス−2,6−ジメチルピペラジンから、mp130−131.5℃の黄色粉末が2.19g(100%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0941】
【表192】
【0942】
下記式:
【0943】
【化304】
で表される1−t−ブトキシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを次のように調製した。2,6−シズ−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(1.00g,4.25mmol)のジオキサン液(20mL)に、ジ−t−ブチルジカルボネ−ト(1.12g,5.12mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.37mL,9.76mmol)とを添加した。80℃で3時間後、得られた混合物を冷却し、蒸発乾固した。得られた固形物を水で懸濁し、ろ去し、水洗した後、真空下で乾燥すると、黄色粉末が1.40g(98%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0944】
【表193】
【0945】
下記式:
【0946】
【化305】
で表される1−(4−アミノフェニル)−4−t−ブトキシカルボニル−3,5−ジメチル−ピペラジンを次のように調製した。粗1−t−ブトキシカルボニル−2,6−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン(1.48g,4.41mmol)のTHF液(20mL)とメタノ−ル液(20mL)を触媒として10%Pd/Cを用いて水添化すると、澄んだ粘性のある油状物が1.12g(83%収率)得られた。この油状物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0947】
【表194】
【0948】
下記式:
【0949】
【化306】
で表される1−(t−ブトキシカルボニル)−2,6−シス−ジメチル−4−(4−イソチオシアナトフェニル)ピペラジンを、4−(4−イソチオシアナトフェニル)モルホリン(実施例C(54))と同様に調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−t−ブトキシカルボニル−3,5−ジメチル−ピペラジンから得られた澄んだ粘性のある泡状物を冷エ−テル/ヘキサンから再結晶化すると、mp97−98℃の淡黄褐色結晶が68%収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0950】
【表195】
【0951】
【化307】
で表される4−アミノ−2−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−2,6−シス−ジメチル−ピペラジン−4−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)−メタノンを実施例C(1)と同様にして調製した。1−(t−ブトキシカルボニル)−2,6−シス−ジメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)から)とから、黄色固形物が51%で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0952】
【表196】
【0953】
標記化合物は実施例J(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。4−アミノ−2−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−2、6−ジメチル−ピペラジン−4−イル]−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノンから、mp293−294.5℃の褐色粉末を52%収率で得られた。
【0954】
【表197】
【0955】
実施例J(6):{4−アミノ−2−[4−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−チアゾ−ル−5−イル)−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0956】
【化308】
【0957】
下記式:
【0958】
【化309】
で表される2,2−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンをまず調製した。粗2,6−ジメチルピペラジン(10.0mmol;Chu et al., Can. J. Chem., vol. 70 (1992), pp. 1328−1337)と、4−フルオロ−ニトロベンゼン(5.0mmol、706mg)と、炭酸カリウム(8.3g,60.0mmol)のDMSO(10mL)液を100℃で4時間加熱し、冷却し、水(100mL)とブラインで希釈し、エ−テル:酢酸エチル(200:50mL)で抽出した。得られた有機層を3度水洗し、ブラインで洗浄し、濃縮すると、黄色粉末が1.17g(100%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.80 (2H, d, J =
9.5 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 3.20 (2H, s), 3.07
(2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 1.21 (6H, s)
【0959】
下記式:
【0960】
【化310】
で表される1−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンを、1−(4−アミノフェニル)−4−(t−ブトキシカルボニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン(実施例J(5))と同様に調製した。2,2−ジメチル−4−(4−ニトロ−フェニル)ピペラジンから、明黄色固形物が99%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.15 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.64 (2H, d, J =
9.4 Hz), 3.90 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 6.0,
5.5 Hz), 3.53 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1.44 (6H, s)
【0961】
下記式:
【0962】
【化311】
で表される1−(4−アミノフェニル)−4−(t−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチル−ピペラジンを次のように調製した。1−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(700mg,2.09mmol)と、10%Pd/C(100mg)のTHF(15mL)とメタノ−ル(15mL)液を水素雰囲気下で2時間撹拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、明褐色スラリ−状物質が得られた。このスラリ−状物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ6.69−5.65 (4H, m), 3.67 (2H, dd, J = 5.8,
5.4 Hz), 3.21− 3.14 (2H, m), 3.01 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.43
(6H, s)
【0963】
下記式:
【0964】
【化312】
で表される1−(t−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンを、4−イソチオシアナト−ベンズアミド(実施例C(102))と同様に調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−(t−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチル−ピペラジンから、白色固形物が80%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J =
9.0 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 5.9,
5.5 Hz), 3.37 (2H, s), 1.57 (9H, s), 1.44 (6H, s)
【0965】
下記式:
【0966】
【化313】
で表される4−アミノ−2−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチルピペラジン−4−イル)−フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)−メタノンを実施例C(1)と同様にして調製した。1−(t−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4−(4−イソチオシアナト−フェニル)ピペラジンと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)とから、黄色粉末が60%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0967】
【表198】
【0968】
標記化合物は実施例J(1)に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。4−アミノ−2−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−2、2−ジメチル−ピペラジン−4−イル]−フェニルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノンから、mp205−210℃の褐色固形物を51%収率で得られた。
【0969】
【表199】
【0970】
実施例K:{4−アミノ−2−[4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0971】
【化314】
【0972】
下記式:
【0973】
【化315】
で表される1−(4−ニトロ−フェニル)−4−ピリジン−2−イルピペラジンを、t−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様に調製した。1−ピリジン−2−イル−ピペラジンと、4−フルオロニトロベンゼンとから、黄色固形物が85%収率で得られた。
【0974】
【表200】
【0975】
下記式:
【0976】
【化316】
で表される4−(1−ピリジン−2−イル−ピペラジン−4−イル)アニリンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様に調製した。1−(4−ニトロフェニル)−4−ピリジン−2−イル−ピペラジンから、灰色固形物が94%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0977】
【表201】
【0978】
下記式:
【0979】
【化317】
で表される1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−ピリジン−2−イルピペラジンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−ピリジン−4−イルピペラジン(実施例C(127))と同様に調製した。4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)アニリンから、黄色固形物が2.2g(95%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3): δ8.26 (1H, bd, J = 6.3 Hz), 7.91 (1H, ddd, J =
18.1, 7.1, 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82−7.00 (4H, m),
4.10 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 3.48 (4H, dd, J = 5.3, 5.2 Hz)
【0980】
標記化合物は次のようにして調製した。1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−ピリジン−2−イル−ピペラジン(250mg、0.84mmol)の乾燥メタノ−ル溶液(4mL)にシアナミド(35mg、0.84mmol)と、NaOH(67mg、1.67mmol)の乾燥メタノ−ル溶液(4mL)とを添加した。1時間後、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)から;178mg、0.76mmol)を添加した。次の日に、得られた黄色懸濁液をろ過した。得られた固形物を水洗し、高真空下で乾燥すると、mp138−140℃の黄色固形物が86%収率で得られた。
【0981】
【表202】
【0982】
実施例L:{4−アミノ−2−[4−(4−カルボキサミド−ピペリジン−1−イル)フェニルアミノ]−チアゾ−ル−5−イル}−(2,6−ジフルオロフェニル)メタノン
【0982】
【化318】
【0983】
下記式:
【0984】
【化319】
で表される4−カルボキサミド−1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジンを、t−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様に調製した。4−フルオロニトロベンゼンとイソニペコタミドとから、黄色粉末が98%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0985】
【表203】
【0986】
下記式:
【0987】
【化320】
で表される1−(4−アミノフェニル)−4−カルボキサミド−ピペリジンを、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(実施例C(70))と同様に調製した。4−カルボキサミド−1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジンから、淡黄色粉末が100%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0988】
1H NMR (CD3OD): δ6.60 (2H, bs), 6.42 (2H, bs), 3.22 (2H, bs),
2.38 (2H, bs), 2.02 (1H, bs), 1.72−1.92 (4H, m)
【0989】
下記式:
【0990】
【化321】
で表される4−カルボキサミド−1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペリジンを、1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−4−ピリジン−2−イルピペラジン(実施例K(1))と同様に調製した。1−(4−アミノフェニル)−4−カルボキサミド−ピペリジンから、クリ−ム色粉末が93%収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0991】
【表204】
【0992】
標記化合物は次のようにして調製した。4−カルボキサミド−1−(4−イソチオシアナト−フェニル)−ピペリジン(198mg、0.76mmol)のメタノ−ル溶液(3mL)にシアナミド(32mg、0.76mmol)と、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液(0.5Nの1.65mL、0.83mmol)とを添加した。30分後、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(162mg、0.69mmol;実施例C(79)から)を添加した。2時間後、水を添加して、得られた黄色沈澱物をろ去し、水洗し、沸騰メタノ−ルから再結晶化すると、得られた黄色懸濁液をろ過した。得られた固形物を水洗し、高真空下で乾燥すると、mp300℃以上の不定形黄色粉末が200mg(63%収率)得られた。
【0993】
【表205】
【0994】
実施例M:1−{4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
【0995】
【化322】
【0996】
下記式:
【0997】
【化323】
で表される1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸を、t−ブチル[メチル−(4−ニトロフェニル)アミノ]アセテ−ト(実施例C(103))と同様に調製した。4−フルオロニトロベンゼンとイソニコチン酸とから、黄色粉末が89%収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【0998】
【表206】
【0999】
下記式:
【1000】
【化324】
で表されるベンジル1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−トを次のように調製した。1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(500mg、2.01mmol)のアセトニトリル(10mL)懸濁液に、炭酸カリウム(612mg、4.44mmol)とベンジルブロミド(265μL,2.22mmol)とを添加した。得られた混合物を還流下で2時間加熱した後、冷却し、水で希釈した。得られた水層をエ−テル(2x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、黄色固形物が470mg(64%収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1001】
【表207】
【1002】
下記式:
【1003】
【化325】
で表されるベンジル1−(4−アミノフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−トを次のように調製した。ベンジル1−(4−ニトロフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−ト(400mg,1.18mmol)のジオキサン(5mL)とエタノ−ル(1mL)溶液に、塩化スズ(II)ジヒドレ−ト(1.06g,4.70mmol)を添加した。得られた溶液を還流下で4時間加熱した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8にした後、ろ過した。得られたろ液を水(50mL)で希釈し、5%MeOHのクロロホルム溶液(2x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、クリ−ム色粉末が400mg(100%粗収率)得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1004】
【表208】
【1005】
下記式:
【1006】
【化326】
で表されるベンジル1−(4−イソチオシアナトフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−トを次のように調製した。ベンジル1−(4−アミノフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−ト(400mg,1.29mmol)のTHF溶液(5mL)に、トリエチルアミン(435μL,3.12mmol)と、チオホスゲン(108μL,1.42mmol)とを連続して−35℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、0.5時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、クロロホルム(2x50mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色粉末が400mg(92%収率)得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1007】
【表209】
【1008】
下記式:
【1009】
【化327】
で表されるベンジル1−{4−(4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ)フェニル}ピペリジン−4−カルボキシレ−トを実施例C(1)の表記化合物と同様にして調製した。ベンジル1−(4−イソチオシアナトフェニル)−ピペリジン−4−カルボキシレ−トと、2−ブロモ−2’、6’−ジフルオロ−アセトフェノン(実施例C(79)から)とから、褐色粉末が82%で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1010】
【表210】
【1011】
標記化合物は次のようにして調製した。ベンジル1−{4−[4−アミノ−5−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−チアゾ−ル−2−イルアミノ]フェニル}−ピペリジン−4−カルボキシレ−ト(150mg、0.27mmol)のエタノ−ル溶液(10mL)に20%Pd(II)ヒドロキシド/C(60mg)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で48時間攪拌した。触媒をセライトパッド上でろ過し、エタノ−ルで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、最少量の酢酸エチルとクロロホルムとを添加すると沈澱が生じた。この固形物をろ去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、mp275−277℃の淡青色不定形粉末が40mg(30%)得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【1011】
【表211】
【1012】
実施例N(1):[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ヒドロキシフェニル)メタノン
【1013】
【化328】
【1014】
実施例N(2):N−[5−(2−ヒドロキシベンゾイル)−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−4−イル]−ベンズアミド
【1015】
【化329】
【1016】
上記表記化合物は同一実験から得られた。実施例C(130)の表記化合物を2.5%KOH水溶液(5当量)とテトラヒドロフランとの混合物中で1時間攪拌した。得られた粗生成物混合物を、5%メタノ−ル/塩化メチレンを用いてフラッシュカラムクロマトにより分離すると、上記実施例N(1)とN(2)で示された化合物がそれぞれ30%、50%収率で得られた。
【1017】
実施例N(1)の化合物である[4−アミノ−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−5−イル]−(2−ヒドロキシフェニル)メタノンは下記の性質を有している。
【1018】
【表212】
【1019】
実施例N(2)の化合物であるN−[5−(2−ヒドロキシベンゾイル)−2−(4−ニトロフェニルアミノ)チアゾ−ル−4−イル]−ベンズアミドは下記の性質を有している。
【1020】
【表213】
【1021】
その他の化合物は、上記に記載した方法と同様にして調製することができる。この発明に係る化合物の別の例を同定した結果およびそれらの生化学的ならびに生物学的アッセイの結果を下記表I,II,IIIに示す。
【1022】
生化学的ならびに生物学的評価
サイクリン依存キナ−ゼ活性は、酵素触媒を用いて、放射性リン酸が[32P]ATPもしくは[33P]ATPからタンパク基質に経時的に導入される量を定量することによって測定した。特記なき場合には、アッセイは、96ウエルプレ−ト中で、各反応毎に、全量50μLを用いて、10mMHEPES(N−[2−ヒドロキシ]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸])(pH7.4)、10mM塩化マグネシウム、25μMアデノシントリホスフェ−ト(ATP)、1mg/mLオバルブミン、5μg/mLロイペプチン、1mMジチオスレイト−ル、10mMグリセロホスフェ−ト、0.1mMバナジウム酸ナトリウム、1mMナトリウムフルオライド、2.5mMエチレングリコ−ル−ビス(β−アミノエチルエ−テル)−N、N、N’、N’−テトラ酢酸(EGTA)、2%(v/v)ジメチルスルホキシド、0.03−0.4μCi[32/33P]ATPの存在下で行った。反応は、酵素で開始し、30℃で培養し、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)を250mMに添加して20分後に終了した。次いで、リン酸化した基質は96ウエルろ過マニホ−ルドを用いてニトロセルロ−スもしくはホスホセルロ−スメンブレンに取り込んだ。取り込まれなかった放射能活性は0.85%リン酸で洗浄を繰り返して除去した。放射能活性は乾燥したメンブレンをホスホ−ルイメ−ジャ−(phosphorimager)に露光させて定量した。
見掛けのKi値は、インヒビタ化合物の異なる濃度で酵素活性をアッセイし、酵素不存在下でのバックグラウンド放射能を差し引いて測定した。動的パラメ−タ(kcat、ATPに対するKm)は、ATP濃度に対する初期割合の依存度を決定することによって、通常のアッセイ条件での各酵素に対して測定した。抑制デ−タは、カレイダグラフ(Kaleidagraph (Synergy Software))を用いた競合的抑制に対する方式もしくはKineTic(BioKin, Ltd)ソフトウエアを使用した競合的密着抑制に合致した。
【1023】
CDK4/サイクリンDレチノブラスト−マ・キナ−ゼ活性:
ヒトCDK4とサイクリンD3とのコンプレックスまたはサイクリンD1とヒトCDK4とグルタチオン−S−トランスフェレ−ス(GST−CDK4)の融合物とのコンプレックスまたはヒトCDK4と遺伝的に切欠いた(1−264)サイクリンD3は、従来の生化学的クロマトグラフ技術を用いて、対応するバキュロウイルス(baculovirus)発現ベクタ−(例えば、Meijer and Kim, ”Chemical Inhibitors of Cyclin−Dependent Kinases,” Methods in Enzymol., vol. 283 (1997), pp. 113−128)で同時感染した昆虫細胞から精製した。酵素コンプレックス(5もしくは50nM)を精製した遺伝子組み替えレチノブラスト−マ・タンパクフラグメント(Rb)0.3−0.5μgを基質としてアッセイした。組み替えしたRbフラグメント(天然レチノブラスト−マタンパクの残基386−928;62.3kDa)は、天然106kDAタンパク中に検出されたリン酸化された部位の大部分と、精製が簡単なように6個のヒスチジン残基のタグとを含んでいた。リン酸化Rb基質は、ニトロセルロ−スでのミクロろ過によって捕獲され、上記したようにホスホ−ルイメ−ジャ−を用いて定量された。密着インヒビタを測定するために、酵素コンプレックス濃度を5nMに低下し、アッセイ期間を60分に延長した。このアッセイ期間中は、生成物形成の時間依存性は直線的であった。
【1024】
CDK2は、文献記載の方法(Rosenblatt et al., ”Purification and Crystallization of Human Cyclin−dependent Kinase 2,” J. Mol. Biol., vol. 230, 1993, pp. 1317−1319)によって、バキュロウイルス発現ベクタ−で感染した昆虫細胞から精製した。サイクリンAは全長組み替えサイクリンAを発現するE. coli細胞から精製し、切欠サイクリンA構成物は限定タンパク質分解によって生成され、前記のように(Jeffrey et al., ”Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A−CDK2 complex,” Nature, vol. 376 (27 July 1995), pp. 313−320)精製した。精製し、タンパク分解したサイクリンAは、3倍ないし5倍モル過剰量のCDK2でのアッセイに含まれていていた。別の方法としては、CDK2とタンパク分解したサイクリンAとのコンプレックスを調製し、ゲルろ過によって精製した。このアッセイ用基質は、CDK4アッセイに使用した同じRb基質フラグメントである。また、CDK2/サイクリンAと、CDK4/サイクリンD3アッセイの方法は、CDK2が150nMもしくは5nMで存在する以外は、実質的には同じである。Ki値は上記のようにして測定した。
【1025】
CDK1(cdc2)/サイクリンBヒスチジンH1キナ−ゼ活性:
ヒトCDK1(cdc2)とサイクリンBとのコンプレックスは、New England Biolabs (Beverly MA)から購入した。別の方法としては、cdk1/グルタチオン−S−トランスフェレ−ス−サイクリンBコンプレックスは、グルタチオンアフィニテイ−クロマトグラフィを用いて、対応するバキュロウイルス発現ベクタ−で同時感染した昆虫細胞から精製した。アッセイは、上記したように、各アッセイ毎に、2.5単位のCDK1(cdc2)/サイクリンB、10μgヒスチジンH1プロテイン、0.1−0.3μCi[32/33P]ATPを用いて30℃で行った。リン酸化ヒストン基質は、ホスホセルロ−スP81メンブレンを用いたミクロろ過によって捕獲し、上記したようにホスホ−ルイメ−ジャ−を用いて定量した。Ki値は上記の曲線適合プログラムを用いて測定した。
【1026】
上記した特定の実施例ならびに追加実施例の化合物について行った結果を下表I,II,IIIに示す。なお、追加実施例には、「I」という接頭語を、例えば実施例I(1)、I(2)等々のように付している。また、「*」を付した化合物は公知の構造を有するものである(つまり、化合物自体が公知である)。特記なき場合には、単位とアッセイは、表中の列に示した通りである。また、略語「N.I.」は表示濃度では抑制されなかったことを示している。
【1027】
【表214】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1028】
【表215】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1029】
【表216】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1030】
【表217】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1031】
【表218】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1032】
【表219】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1033】
【表220】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1034】
【表221】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1035】
【表222】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1036】
【表223】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1037】
【表224】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1038】
【表225】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1039】
【表226】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1040】
【表227】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1041】
【表228】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1042】
【表229】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1043】
【表230】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1044】
【表231】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1045】
【表232】
注:a=DタイプサイクリンがD3;b=DタイプサイクリンがD1;
c=Dタイプサイクリンが切欠D3
【1046】
細胞生育に対する抑制:細胞毒性の評価
細胞生育に対する抑制は、テトラゾリウム塩アッセイを用いて測定した。このアッセイは、生存細胞が3−(4,5−ジメチルチアゾ−ル−2−イル)−2,5−[2H]−ジフェニルテトラゾリウムブロミドがホルマザンに還元する能力に基づいている(Mossman, Journal of Immunological Methods, vol. 65 (1983), pp. 55−58)。次いで、非水溶性紫色ホルマザン生成物は、分光高度計にて検出された。種々のセルライン(HCT−116、Saos−2、U2−OS,SW480,COLO−205,RXF−393,M14,MDA−MB−48,MCF7)を96ウエルプレ−トで生育した。細胞を135μ/ウエルの容量で、適切な培地にプレ−トした。培地は、Saos−2、U2−OS,SW480,HCT−116細胞に対しては、マッコイ5A培地、COLO−205,RXF−393,M14細胞に対してはRPMI培地、MDA−MB−48,MCF7細胞に対してはMinimum Essential Medium Eagle培地を使用した。プレ−トは4時間培養した後、抑制化合物を添加した。異なる濃度の抑制化合物を、0.5%(v/v)ジメチルスルホキシド(15μL/ウエル)に添加し、細胞は37℃で(5%二酸化炭素下で)4ないし6日間(セルタイプによって異なる)培養した。培養完了時に、MTTを最終濃度が0.2mL/mLになるように添加し、細胞を37℃で4時間以上培養した。プレ−トを遠心分離し、培地を除去した後、ホルマザン(ジメチルスルホキシドに溶解した)の540nmでの吸光度を測定した。生育を50%抑制するインヒビタ化合物の濃度は、インヒビタ化合物vs抑制率(%)の半ログプロットの直線部分から決定した。全ての結果は0.5%(v/v)ジメチルスルホキシドだけで処理した細胞を抑制するかどうかを比較した。
【1047】
【表233】
【1048】
【表234】
【1049】
【表235】
【1050】
【表236】
【1051】
【表237】
【1052】
【表238】
【1053】
【表239】
【1054】
pRbイムノブロット
化合物のレチノブラスト−マタンパク(pRb)のリン酸化抑制力はウエスタンブロット分析によって評価した。抗Rb抗体は、高リン酸化pKbから低リン酸化pRbへの変換を測定するのに使用した。抗ホスホRb(ser780)抗体は、CDK4/サイクリンDによるリン酸化を上記に示したセリン780でのリン酸化を特異的に測定するために使用した。pKbのリン酸化抑制は表IIIにおいて「+」と示して、pRbのリン酸化抑制をしない場合には、表中では「−」と示している。
【1055】
ヒト結腸腫瘍細胞(HCT−116細胞;5x106)を、100mMデイッシュに接種し、1昼夜培養した。各化合物を5μモル12時間添加した。次いで、細胞を集めて遠心分離した。細胞ペレットを、100μLの溶菌バッファ−(50mMHEPES(pH7.0)、250mMNaCl、5mMエチレンジアミンテトラ酢酸、0.1%ノニデットP−40、1mMジチオスレイト−ル、2mMピロリン酸ナトリウム、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、1μg/mlアプロトニン、1μg/mlロイペプチン、50μg/mlフェニルメチルスルホニルフルロライド)を添加して溶菌した。タンパク50μgを、6%ゲルを用いて、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAAGE)によって分離した。得られたタンパクはニトロセルロ−スに移行し、5%ブロック用バッファ−のTrisバッファ−生理食塩水で1昼夜ブロックした。抗Rb抗体(Phaarmingen)、抗ホスホ−Rb(Ser780)抗体(代謝物)、2次抗体は室温で1時間培養した後、0.01%ツイ−ン−20のTrisバッファ−生理食塩水で3度洗浄した。得られたRbタンパクは、アマシャム社(Amersham)による化学発光法(chemiluminescense)を用いて検出した。
【1056】
【表240】
【1057】
上記の実施例では、この発明に係る一般式(I)で表される化合物と、種々のCDK/サイクリンコンプレックスに対する活性レベルを決定するために容易に実施できるアッセイとが示されている。かかるアッセイと、当該技術分野において公知のその他のアッセイとは、選択した目標物に対して所望のレベルの活性を有するインヒビタを選択するのに使用することができる。
この発明は、特定のかつ好ましい実施態様を参照して説明しているけれども、種々の変形ならびに改良が通常の実験やこの発明を実施するに当たって行うことができることは当業者であれば認識することができる。例えば、当業者であれば、一般式(I)の化合物における誘導体ならびに置換体が医薬組成物における効能に対して著しい悪影響を及ぼすことなく作製できることを認識することができる。したがって、この発明は、上記記載に限定されることなく、特許請求の範囲ならびにそれと均等の記載によってのみ制限されるものである。
Claims (17)
- 一般式(I):
R2は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、かかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味する)
で表される化合物または一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類または一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類であることを特徴とする化合物。 - 請求項1に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、R1が置換基である場合には、各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、酸素、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルであって、R2の各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルであることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、R1が置換フェニルであることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、R1がアルキルアミンもしくはピリジン基で置換されたフェニルであることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、R1が、任意に置換されたカルボニルもしくはスルホンアミドで置換されたフェニルであることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、R2がオルト置換フェニルまたはチエニルであることを特徴とする化合物。
- 請求項8に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、R2がo−ハロフェニルまたはo−ジハロフェニルであることを特徴とする化合物。
- 請求項9に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、R2がo−ジフルオロフェニルであることを特徴とする化合物。
- (a)CDK4またはCDK4/サイクリンコンプレックスを抑制するのに有効量の細胞サイクル抑制剤であって、該制御剤が、
(i)一般式(I):
R2は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、R2の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味する)
と;
(ii)一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類と;
(iii)一般式(I)の化合物の薬理的に活性な代謝物またはその薬理的に許容される塩類とから選ばれる細胞サイクル抑制剤と;
(b)薬理的に許容される担体と;からなることを特徴とする医薬組成物。 - 一般式(I):
R2は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、R2のかかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルを意味する)
で表される化合物と;
上記一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類と;
上記一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物nbnその薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる細胞サイクル抑制剤を治療の必要な対象に対して投与することを特徴とするCDK4もしくはCDK4/サイクリンコンプレックスの抑制によって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法。 - 一般式(I):
R2は、炭素環式もしくは複素環式であって、単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換環構造であって、R2のかかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルを意味する)で表されることを特徴とする化合物と;
上記一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類と;
上記一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物nbnその薬理的に許容される塩類。 - (a)CDK4またはCDK4/サイクリンコンプレックスを抑制するのに有効量の細胞サイクル抑制剤であって、該制御剤が、
(i)一般式(I):
R2は、炭素環式もしくは複素環式であって、単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換環構造であって、R2のかかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数1−6のアルキル、炭素原子数1−6のアルケニル、炭素原子数1−6のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数1−6のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルを意味する)で表される化合物と;
上記一般式(I)の化合物の薬理的に許容される塩類と;
上記一般式(I)の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物nbnその薬理的に許容される塩類とから選ばれる細胞サイクル抑制剤と;
(b)薬理的に許容される担体と;からなることを特徴とする医薬組成物。
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