JP2984077B2 - スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体Info
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- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れたトロンボキサン
Ａ2(ＴＸＡ2)レセプタ−アンタゴニスト作用を有する化
合物に関し、更に詳しくは、抗血栓剤、抗血管収縮剤ま
たは抗気管収縮剤などＴＸＡ2に起因する疾患治療剤と
して使用されるスルホニルアミノ置換 ビシクロ環系ヒ
ドロキサム酸誘導体またはその製薬上許容される塩に関
する。
Ａ2(ＴＸＡ2)レセプタ−アンタゴニスト作用を有する化
合物に関し、更に詳しくは、抗血栓剤、抗血管収縮剤ま
たは抗気管収縮剤などＴＸＡ2に起因する疾患治療剤と
して使用されるスルホニルアミノ置換 ビシクロ環系ヒ
ドロキサム酸誘導体またはその製薬上許容される塩に関
する。
【０００２】
【従来の技術】スルホニルアミノビシクロ環系カルボン
酸誘導体（以下、単にカルボン酸誘導体という）が強い
ＴＸＡ2レセプタ−アンタゴニスト作用を有することが
報告さ れている（特開昭第６３−１３９１６１号、Ｕ
ＳＰ４６５４３５７、ＥＰ−Ａ−３１２９０６およびＤ
Ｅ３７２０７６０など）。これらカルボン酸誘導体は、
生体組織内で酸化をうけやすく、代謝されやすいという
問題があった。
酸誘導体（以下、単にカルボン酸誘導体という）が強い
ＴＸＡ2レセプタ−アンタゴニスト作用を有することが
報告さ れている（特開昭第６３−１３９１６１号、Ｕ
ＳＰ４６５４３５７、ＥＰ−Ａ−３１２９０６およびＤ
Ｅ３７２０７６０など）。これらカルボン酸誘導体は、
生体組織内で酸化をうけやすく、代謝されやすいという
問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のカルボン酸誘導
体と同様の薬理効果を有し、生物学的により安定なＴＸ
Ａ2レセプタ−アンタゴニストの開発が望まれていた。
体と同様の薬理効果を有し、生物学的により安定なＴＸ
Ａ2レセプタ−アンタゴニストの開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上の点
に鑑みて、数多くの化合物を合成し、検討を重ねた結
果、式（Ｉ）：
に鑑みて、数多くの化合物を合成し、検討を重ねた結
果、式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素または低
級アルキル；Ｒ3は水素 、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシまたはハロゲン；Ｘはアルキレンまたは
アルケニレン；Ｙはメチレンまたは酸素；ｎは０、１ま
たは２を表わす］で示されるヒドロキサム酸誘導体が本
発明目的を充足する事を見出し、本発明を完成した。
級アルキル；Ｒ3は水素 、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシまたはハロゲン；Ｘはアルキレンまたは
アルケニレン；Ｙはメチレンまたは酸素；ｎは０、１ま
たは２を表わす］で示されるヒドロキサム酸誘導体が本
発明目的を充足する事を見出し、本発明を完成した。
【０００５】本明細書中、「低級アルキル」として、Ｃ
1〜Ｃ6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチルまたはヘキシル
など を挙げることができ、より好ましくは、メチル、
エチルまたはプロピルを挙げることができる。
1〜Ｃ6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチルまたはヘキシル
など を挙げることができ、より好ましくは、メチル、
エチルまたはプロピルを挙げることができる。
【０００６】「低級アルコキシ」として、Ｃ1〜Ｃ6アル
キルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシまた
はヘキ シルオキシなどを挙げることができ、より好ま
しくは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシを挙げる
ことができる。
キルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシまた
はヘキ シルオキシなどを挙げることができ、より好ま
しくは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシを挙げる
ことができる。
【０００７】「ハロゲン」として、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を挙げることができる。
またはヨウ素を挙げることができる。
【０００８】「アルキレン」として、Ｃ4〜Ｃ7アルキレ
ン、例えば、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレンまたはヘプタメチレンンなどを挙げることがで
きる。
ン、例えば、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレンまたはヘプタメチレンンなどを挙げることがで
きる。
【０００９】「アルケニレン」として、Ｃ4〜Ｃ7アルケ
ニレン、例えば、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３
−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、
３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１−ヘキセニレ
ン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセ
ニレン、５−ヘキセニレン、１−ヘプテニレン、２−ヘ
プテニレン、３−ヘプテニレン、４−ヘプテニレン、５
−ヘプテニレンまたは６−ヘプテニレンなどを挙げるこ
とができる。より好ましくは、１−ペンテニレン、２−
ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、
１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレ
ン、４−ヘキセニレンまたは５−ヘキセニレンなどを挙
げることができる。
ニレン、例えば、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３
−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、
３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１−ヘキセニレ
ン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセ
ニレン、５−ヘキセニレン、１−ヘプテニレン、２−ヘ
プテニレン、３−ヘプテニレン、４−ヘプテニレン、５
−ヘプテニレンまたは６−ヘプテニレンなどを挙げるこ
とができる。より好ましくは、１−ペンテニレン、２−
ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、
１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレ
ン、４−ヘキセニレンまたは５−ヘキセニレンなどを挙
げることができる。
【００１０】本発明化合物は、式からも明らかなように
ヒドロキサム酸誘導体であるので、当業者が予想しうる
程度の製薬上許容しうる塩は本発明思想の範囲に包含さ
れる。また、本発明化合物は式（Ｉ）に示されているよ
うに、４個の不斉中心を有しているが、平面構造式が式
（Ｉ）で表わしうる全ての立体異性体は本発明範囲に含
まれる。また本発明化合物は式：
ヒドロキサム酸誘導体であるので、当業者が予想しうる
程度の製薬上許容しうる塩は本発明思想の範囲に包含さ
れる。また、本発明化合物は式（Ｉ）に示されているよ
うに、４個の不斉中心を有しているが、平面構造式が式
（Ｉ）で表わしうる全ての立体異性体は本発明範囲に含
まれる。また本発明化合物は式：
【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前
記を同意義］で示される 立体配置を有する光学活性体
が最も好ましいが、非常に微量で高い活性を示すので、
特に光学純度を高めなくとも充分に本発明目的に供しう
る。また式（Ｉ）において、Ｒ1が水素である場合に
は、それらの互変異性体も本発明の範囲内に含 まれ
る。
記を同意義］で示される 立体配置を有する光学活性体
が最も好ましいが、非常に微量で高い活性を示すので、
特に光学純度を高めなくとも充分に本発明目的に供しう
る。また式（Ｉ）において、Ｒ1が水素である場合に
は、それらの互変異性体も本発明の範囲内に含 まれ
る。
【００１１】本発明化合物による生物学的安定性および
／またはパ−シャルアゴニスト作用の改善効果は、特に
２位の側鎖であるヒドロキサム酸誘導体に特徴的なもの
であると考えられている。従って、もう一方の側鎖であ
るフェニルスルホニルアミノ基のフェニル上の置換基と
しての低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまた
はハロゲンは、いずれに置換していても良い。ただ本発
明者らの研究によれば、とりわけ、非置換またはメチ
ル、ヒドロキシ、クロロもしくはブロモが４位に置換す
るのが主作用の面からみて好ましい。また、ヒドロキシ
は、アセチルなどでエステル化されていてもよい。
／またはパ−シャルアゴニスト作用の改善効果は、特に
２位の側鎖であるヒドロキサム酸誘導体に特徴的なもの
であると考えられている。従って、もう一方の側鎖であ
るフェニルスルホニルアミノ基のフェニル上の置換基と
しての低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまた
はハロゲンは、いずれに置換していても良い。ただ本発
明者らの研究によれば、とりわけ、非置換またはメチ
ル、ヒドロキシ、クロロもしくはブロモが４位に置換す
るのが主作用の面からみて好ましい。また、ヒドロキシ
は、アセチルなどでエステル化されていてもよい。
【００１２】また、一般的にカルボン酸を有するトロン
ボキサンＡ2レセプタ−アンタゴニ ストの生物学的安定
性および／またはパ−シャルアゴニスト作用は、ヒドロ
キサム酸誘導体に変換することで改善されることが予想
できる。
ボキサンＡ2レセプタ−アンタゴニ ストの生物学的安定
性および／またはパ−シャルアゴニスト作用は、ヒドロ
キサム酸誘導体に変換することで改善されることが予想
できる。
【００１３】本発明化合物の許容される塩としては、リ
チウム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金
属；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土
類金属；またはトリエチルアミン、アゼチジン、２−フ
ェニルベンズイミダゾ−ル、１，４−ジアミノブタン、
ｎ−ブチルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ヘキサメチレンジアミン、３−メチル−３−アミ
ノペンタン、ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン、２，２，４−トリメチルピペリジン、２
−ヒドロキシピリジン、４−ヒドロキシピリジン、２，
４，６−トリメチルピリジン、テトラヒドロ−２−メチ
ルピリジンもしくはピロリジンなどの有機塩基；などと
の塩を挙げることができ、とりわけナトリウム、カリウ
ムまたはカルシウムなどとの塩が好ましい。本発明化合
物（Ｉ）は、例えば、式（II）：
チウム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金
属；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土
類金属；またはトリエチルアミン、アゼチジン、２−フ
ェニルベンズイミダゾ−ル、１，４−ジアミノブタン、
ｎ−ブチルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ヘキサメチレンジアミン、３−メチル−３−アミ
ノペンタン、ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン、２，２，４−トリメチルピペリジン、２
−ヒドロキシピリジン、４−ヒドロキシピリジン、２，
４，６−トリメチルピリジン、テトラヒドロ−２−メチ
ルピリジンもしくはピロリジンなどの有機塩基；などと
の塩を挙げることができ、とりわけナトリウム、カリウ
ムまたはカルシウムなどとの塩が好ましい。本発明化合
物（Ｉ）は、例えば、式（II）：
【化４】 [式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同意義］で示さ
れるアミンと式（III）：
れるアミンと式（III）：
【化５】 ［式中、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｎはそれぞれ前記と同意義；Ｚ
は電子吸引基を表わす］ で示される化合物とを縮合さ
せることにより製造できる。
は電子吸引基を表わす］ で示される化合物とを縮合さ
せることにより製造できる。
【００１４】「電子吸引基」とは、カルボニルを活性化
する電子吸引基を意味し、通常のアシル化反応で使用さ
れるものを用いればよい。
する電子吸引基を意味し、通常のアシル化反応で使用さ
れるものを用いればよい。
【００１５】本反応は、オルガニック・ケミストリ−
（ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）第１２巻II
I、４０６頁〜４３２頁（アカデミック・プレス）に記
載されて いるヒドロキサム酸製造の常法に従って行な
うことができる。
（ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）第１２巻II
I、４０６頁〜４３２頁（アカデミック・プレス）に記
載されて いるヒドロキサム酸製造の常法に従って行な
うことができる。
【００１６】出発物質は、特開昭第６３−１３９１６１
号、特願平第１−３１４０２８号、ＵＳＰ４６５４３５
７またはＥＰ−Ａ−３１２９０６などの記載に従って製
造することができる。
号、特願平第１−３１４０２８号、ＵＳＰ４６５４３５
７またはＥＰ−Ａ−３１２９０６などの記載に従って製
造することができる。
【００１７】本発明化合物は、トロンボキサンＡ2の作
用発現を抑制するため、炎症、高血 圧症、血栓、脳卒
中、心筋梗塞、脳梗塞の予防や治療に有効である。ま
た、従来のＴＸＡ2レセプタ−アンタゴニストは、経口
投与などの血中濃度が比較的緩や かに上昇する様な投
与形態では、非常に好ましい薬効を示すが、急激に高血
中濃度に達する様な投与形態、即ち、ワン-ショット(on
e-shot)静注などでは、投与 直後に、非常に短時間では
あるが、ＴＸＡ2レセプタ−アゴニスト作用（パ−シャ
ルアゴニスト作用）を示すことが確認されているものも
あり、副作用面で好ましくなかった。
用発現を抑制するため、炎症、高血 圧症、血栓、脳卒
中、心筋梗塞、脳梗塞の予防や治療に有効である。ま
た、従来のＴＸＡ2レセプタ−アンタゴニストは、経口
投与などの血中濃度が比較的緩や かに上昇する様な投
与形態では、非常に好ましい薬効を示すが、急激に高血
中濃度に達する様な投与形態、即ち、ワン-ショット(on
e-shot)静注などでは、投与 直後に、非常に短時間では
あるが、ＴＸＡ2レセプタ−アゴニスト作用（パ−シャ
ルアゴニスト作用）を示すことが確認されているものも
あり、副作用面で好ましくなかった。
【００１８】それに対して、本発明化合物は以下に示す
如く、パ−シャルアゴニスト作用が低減され、該作用を
事実上示さないものもある。前述の通り、パ−シャルア
ゴニスト作用が極めて弱いかまたは無い化合物が特に注
射剤として適しているのはいうまでもない。さらに、本
発明化合物は安定性および吸収性において優れているの
で所望ならば吸入剤、経口剤または坐剤などにも製剤化
しうる。
如く、パ−シャルアゴニスト作用が低減され、該作用を
事実上示さないものもある。前述の通り、パ−シャルア
ゴニスト作用が極めて弱いかまたは無い化合物が特に注
射剤として適しているのはいうまでもない。さらに、本
発明化合物は安定性および吸収性において優れているの
で所望ならば吸入剤、経口剤または坐剤などにも製剤化
しうる。
【００１９】経口投与による場合、本発明目的化合物
は、通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もし
くは顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁
剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれ
の剤型としても用いることができる。非経口投与による
場合、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤
として用いることができる。その調製に際しては、慣用
の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶液剤、乳
化剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の
添加剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであって
もよい。
は、通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もし
くは顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁
剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれ
の剤型としても用いることができる。非経口投与による
場合、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤
として用いることができる。その調製に際しては、慣用
の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶液剤、乳
化剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の
添加剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであって
もよい。
【００２０】本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、目標
とする治療効果、投与方法、年齢、体重などによってか
わるので、一概には規定できないが、通常、成人１日投
与量は体重１kgあたり、経口的には、約０.０１mg〜約
５０mg、好ましくは約０．０ ５〜約１０mgを、また非
経口的には、約０．００１〜約５mg、好ましくは約０.
００５mg〜約１mgであり、これを１〜５回に分割して投
与すれば良い。
とする治療効果、投与方法、年齢、体重などによってか
わるので、一概には規定できないが、通常、成人１日投
与量は体重１kgあたり、経口的には、約０.０１mg〜約
５０mg、好ましくは約０．０ ５〜約１０mgを、また非
経口的には、約０．００１〜約５mg、好ましくは約０.
００５mg〜約１mgであり、これを１〜５回に分割して投
与すれば良い。
【００２１】以下に実施例および試験例を示し、本発明
を更に具体的に説明するが、これらによって本発明が限
定されるものではない。
を更に具体的に説明するが、これらによって本発明が限
定されるものではない。
【００２２】実施例１ (１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-(５Ｚ)-７-(３-フェニルスルホ
ニルアミノビシクロ[ ２.２.１]ヘプト-２-イル)-５-ヘ
プテノヒドロキサム酸 (Ia)の製造
ニルアミノビシクロ[ ２.２.１]ヘプト-２-イル)-５-ヘ
プテノヒドロキサム酸 (Ia)の製造
【化６】 (１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-(５Ｚ)-７-(３-フェニルスルホ
ニルアミノビシクロ[ ２.２.１]ヘプト-２-イル)-５-ヘ
プテン酸(IIIa)１．１３３ｇ（３ｍＭ）をジクロロメタ
ン１０ｍｌに溶解し、窒素気流中室温にてオキザリルク
ロライド９１５μｌ（３ｍＭ×３．５）を加え、浴温５
０℃にて穏やかに加温還流する。１時間後に反応液を濃
縮し、残渣にベンゼンを加えて再度濃縮して過剰の試薬
を除去する。別にヒドロキシルアミン塩酸塩１．０４ｇ
（３ｍＭ×５）をＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液１０ｍｌを室温にて加え５分間撹拌する。
こ の中に、先に得たカルボン酸クロライドをＴＨＦ６
ｍｌに溶解して室温にて加え、１．５時間強く撹拌す
る。反応液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸に分配し、有機
層を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタ
ンとエ−テルの混液から結晶化させ、目的化合物（Ｉ
ａ）９１０ｍｇ（収率７７．１％）を得る。無色柱状
晶。ｍｐ．９８〜１００℃。IR(Nujol)νmax: 3340, 32
46, 1648, 1161, 1093, 1059, 758, 717, 687 cm-1。1H
NMR(CDCl3)δppm: 0.95〜2.30(m,17H), 3.00〜3.13(m,1
H), 5.20〜5.43(m,2H), 5.75(d,J=7Hz,1H), 7.45〜7.65
(m,3H), 7.80〜7.95(m,2H)。[α]D +23.7±0.6°(CH3O
H, 1.011%, 25.5℃)。元素分析(C20H28N2O4Sとして):計
算値(%):C 61.19, H 7.20, N7.14, S 8.17, 実測値(%):
C 61.20, H 7.17, N 7.15, S 8.25。
ニルアミノビシクロ[ ２.２.１]ヘプト-２-イル)-５-ヘ
プテン酸(IIIa)１．１３３ｇ（３ｍＭ）をジクロロメタ
ン１０ｍｌに溶解し、窒素気流中室温にてオキザリルク
ロライド９１５μｌ（３ｍＭ×３．５）を加え、浴温５
０℃にて穏やかに加温還流する。１時間後に反応液を濃
縮し、残渣にベンゼンを加えて再度濃縮して過剰の試薬
を除去する。別にヒドロキシルアミン塩酸塩１．０４ｇ
（３ｍＭ×５）をＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液１０ｍｌを室温にて加え５分間撹拌する。
こ の中に、先に得たカルボン酸クロライドをＴＨＦ６
ｍｌに溶解して室温にて加え、１．５時間強く撹拌す
る。反応液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸に分配し、有機
層を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタ
ンとエ−テルの混液から結晶化させ、目的化合物（Ｉ
ａ）９１０ｍｇ（収率７７．１％）を得る。無色柱状
晶。ｍｐ．９８〜１００℃。IR(Nujol)νmax: 3340, 32
46, 1648, 1161, 1093, 1059, 758, 717, 687 cm-1。1H
NMR(CDCl3)δppm: 0.95〜2.30(m,17H), 3.00〜3.13(m,1
H), 5.20〜5.43(m,2H), 5.75(d,J=7Hz,1H), 7.45〜7.65
(m,3H), 7.80〜7.95(m,2H)。[α]D +23.7±0.6°(CH3O
H, 1.011%, 25.5℃)。元素分析(C20H28N2O4Sとして):計
算値(%):C 61.19, H 7.20, N7.14, S 8.17, 実測値(%):
C 61.20, H 7.17, N 7.15, S 8.25。
【００２３】化合物（Ｉａ）のナトリウム塩 化合物（Ｉａ）１９６ｍｇ（０．５ｍＭ）をメタノ−ル
３ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド（０．１６３Ｎ
／メタノ−ル）３．０６ｍｌ（０．５ｍＭ）を０℃にて
加え、数分間撹拌後、減圧にて濃縮する。残渣を水に溶
かし、凍結乾燥し、化合物（Ｉａ）のナトリウム塩、無
色粉末２０７ｍｇ（定量的）を得る。
３ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド（０．１６３Ｎ
／メタノ−ル）３．０６ｍｌ（０．５ｍＭ）を０℃にて
加え、数分間撹拌後、減圧にて濃縮する。残渣を水に溶
かし、凍結乾燥し、化合物（Ｉａ）のナトリウム塩、無
色粉末２０７ｍｇ（定量的）を得る。
【００２４】実施例２ (１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-(５Ｚ)-７-[３-(4-ヒドロキシ
フェニルスルホニルア ミノ)ビシクロ[２.２.１]ヘプト
-２-イル]-５-ヘプテノヒドロキサム酸 (Ib)の製造(1)
フェニルスルホニルア ミノ)ビシクロ[２.２.１]ヘプト
-２-イル]-５-ヘプテノヒドロキサム酸 (Ib)の製造(1)
【化７】 (１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-(５Ｚ)-７-[３-アミノビシクロ
[２.２.１]ヘプト-２-イル]-５-ヘプテン酸メチルエス
テルのトリフロロ酢酸塩５４８ｍｇ（１．５ｍ Ｍ）を
ジクロロメタン４ｍｌに溶解し、窒素気流中、０℃にて
トリエチルアミン６２５μｌ（１．５ｍＭ×３）、ｐ−
アセトキシフェニルスルホニルクロライド３６０ｍｇ
（１．５ｍＭ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加え
て、同温度にて２０分間撹拌する。反応液を酢酸エチル
と２Ｎ塩酸に分配し、有機層を水洗、乾燥後、減圧にて
濃縮する。残渣をカラムクロマグラフィ−［トルエン−
酢酸エチル（９：１）に付し、アセトキシ体のスルホン
アミド３１０ｍｇ（収率：４５．９％）を得る。無色ガ
ム状。
[２.２.１]ヘプト-２-イル]-５-ヘプテン酸メチルエス
テルのトリフロロ酢酸塩５４８ｍｇ（１．５ｍ Ｍ）を
ジクロロメタン４ｍｌに溶解し、窒素気流中、０℃にて
トリエチルアミン６２５μｌ（１．５ｍＭ×３）、ｐ−
アセトキシフェニルスルホニルクロライド３６０ｍｇ
（１．５ｍＭ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加え
て、同温度にて２０分間撹拌する。反応液を酢酸エチル
と２Ｎ塩酸に分配し、有機層を水洗、乾燥後、減圧にて
濃縮する。残渣をカラムクロマグラフィ−［トルエン−
酢酸エチル（９：１）に付し、アセトキシ体のスルホン
アミド３１０ｍｇ（収率：４５．９％）を得る。無色ガ
ム状。
【００２５】該化合物３００ｍｇ（０．６６ｍＭ）をメ
タノ−ル３ｍｌに溶解し、１ＮＫＯＨ水溶液２．６４ｍ
ｌ（０．６６ｍＭ×４）を室温にて加えて、４時間撹拌
する。反応液をトルエンと水に分配し、水層を２Ｎ塩酸
にて酸性として、酢酸エチルにて抽出する。抽出液は水
洗、乾燥後、減圧にて濃縮し、ヒドロキシ体のスルホン
アミド（IIIb）２５８ｍｇ（定量的）を得る。無色ガム
状。1HNMR(CD3OD)δppm: 0.96〜2.05(m,14H), 2.12〜(b
rs,1H), 2.25(t,J=7.4Hz,2H), 2.85〜2.93(m,1H), 5.10
〜5.33(m,2H), 6.85〜6.95(m,2H), 7.65〜7.75(m,2H)。
タノ−ル３ｍｌに溶解し、１ＮＫＯＨ水溶液２．６４ｍ
ｌ（０．６６ｍＭ×４）を室温にて加えて、４時間撹拌
する。反応液をトルエンと水に分配し、水層を２Ｎ塩酸
にて酸性として、酢酸エチルにて抽出する。抽出液は水
洗、乾燥後、減圧にて濃縮し、ヒドロキシ体のスルホン
アミド（IIIb）２５８ｍｇ（定量的）を得る。無色ガム
状。1HNMR(CD3OD)δppm: 0.96〜2.05(m,14H), 2.12〜(b
rs,1H), 2.25(t,J=7.4Hz,2H), 2.85〜2.93(m,1H), 5.10
〜5.33(m,2H), 6.85〜6.95(m,2H), 7.65〜7.75(m,2H)。
【００２６】(2)
【化８】 実施例１と同様にして、本発明化合物（Ｉｂ）およびそ
のナトリウム塩を製造する。収率２６．４％、無色泡状
物。IR(Nujol)νmax: 3270, 1642, 1604, 1587, 1500,
1148, 1093, 837, 677 cm-1。1HNMR(CD3OD)δppm: 0.97
〜2.15(m,17H),2.85〜2.95(m,1H), 5.10〜5.35(m,2H),
6.85〜6.95(m,2H), 7.65〜7.75(m,2H)。[α]D +17.5±
1.0°(CH3OH, c 0.561, 22.0℃)。元素分析(C20H28N2O5
S・0.2H2Oとして):計算値(%):C 58.28, H 6.96, N 6.80,
S 7.78, 実測値(%):C 58.47, H7.02, N 6.81, S 7.3
5。
のナトリウム塩を製造する。収率２６．４％、無色泡状
物。IR(Nujol)νmax: 3270, 1642, 1604, 1587, 1500,
1148, 1093, 837, 677 cm-1。1HNMR(CD3OD)δppm: 0.97
〜2.15(m,17H),2.85〜2.95(m,1H), 5.10〜5.35(m,2H),
6.85〜6.95(m,2H), 7.65〜7.75(m,2H)。[α]D +17.5±
1.0°(CH3OH, c 0.561, 22.0℃)。元素分析(C20H28N2O5
S・0.2H2Oとして):計算値(%):C 58.28, H 6.96, N 6.80,
S 7.78, 実測値(%):C 58.47, H7.02, N 6.81, S 7.3
5。
【００２７】実施例３ (１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)-(５Ｚ)-６-[３-(４-ブロモフェ
ニルスルホニルアミノメチル)ビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト-２-イル]-５-ヘキセノヒドロキサム酸（Ｉｃ）の製
造
ニルスルホニルアミノメチル)ビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト-２-イル]-５-ヘキセノヒドロキサム酸（Ｉｃ）の製
造
【化９】 実施例１と同様にして、本発明化合物（Ｉｃ）およびそ
のナトリウム塩を製造する。収率４２．５％、無色泡状
物。IR(CHCl3)νmax: 3360, 1662, 1577, 1471, 1405,
1391, 1331, 1160, 1093, 1069, 1009, 820, 601 c
m-1。1HNMR(CDCl3) δppm: 1.10〜2.35(m,16H), 2.75〜
3.10(m,2H), 4.95〜5.30(m,2H), 5.27(d,J=9Hz,1H), 7.
62〜7.83(m,4H)。[α]D +15.3±0.5°(CH3OH, c 1.018
%, 25.5℃)。元素分析(C20H27N2O4SBr・0.4H2Oとして):
計算値(%):C 50.18, H 5.87, N 5.85,S 6.70, 実測値
(%):C 50.24, H 5.85, N 6.01, S 6.78。
のナトリウム塩を製造する。収率４２．５％、無色泡状
物。IR(CHCl3)νmax: 3360, 1662, 1577, 1471, 1405,
1391, 1331, 1160, 1093, 1069, 1009, 820, 601 c
m-1。1HNMR(CDCl3) δppm: 1.10〜2.35(m,16H), 2.75〜
3.10(m,2H), 4.95〜5.30(m,2H), 5.27(d,J=9Hz,1H), 7.
62〜7.83(m,4H)。[α]D +15.3±0.5°(CH3OH, c 1.018
%, 25.5℃)。元素分析(C20H27N2O4SBr・0.4H2Oとして):
計算値(%):C 50.18, H 5.87, N 5.85,S 6.70, 実測値
(%):C 50.24, H 5.85, N 6.01, S 6.78。
【００２８】実施例４ (１Ｒ*,２Ｒ*,３Ｒ*,４Ｓ*)-(５Ｚ)-７-(３-フェニルス
ルホニルアミノ-７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト-
２-イル)-５-ヘプテノヒドロキサム酸 (Id)の 製造
ルホニルアミノ-７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト-
２-イル)-５-ヘプテノヒドロキサム酸 (Id)の 製造
【化１０】 実施例１と同様にして、本発明化合物（Ｉｄ）およびそ
のナトリウム塩を製造する。収率６７．４％，無色泡状
物。IR(CHCl3)νmax: 3350, 1664, 1447, 1343, 1327,
1160, 1093, 982, 583 cm-1。1HNMR(CDCl3)δppm: 1.20
〜2.30(m,13H),2.86〜3.00(m,1H), 4.02(d,J=4.3Hz,1
H), 4.42(brs,1H), 5.10〜5.37(m,2H), 5.63(d,J=9.0H
z,1H), 7.47〜7.66(m,3H), 7.84〜8.00(m,2H)。元素分
析(C19H26N2O5S・0.5H2Oとして):計算値(%):C 56.55, H
6.76, N 6.94, S 7.94, 実測値(%):C56.66, H 6.65, N
7.11, S 7.74。
のナトリウム塩を製造する。収率６７．４％，無色泡状
物。IR(CHCl3)νmax: 3350, 1664, 1447, 1343, 1327,
1160, 1093, 982, 583 cm-1。1HNMR(CDCl3)δppm: 1.20
〜2.30(m,13H),2.86〜3.00(m,1H), 4.02(d,J=4.3Hz,1
H), 4.42(brs,1H), 5.10〜5.37(m,2H), 5.63(d,J=9.0H
z,1H), 7.47〜7.66(m,3H), 7.84〜8.00(m,2H)。元素分
析(C19H26N2O5S・0.5H2Oとして):計算値(%):C 56.55, H
6.76, N 6.94, S 7.94, 実測値(%):C56.66, H 6.65, N
7.11, S 7.74。
【００２９】実施例５ (１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-(５Ｚ)-Ｏ−メチル−７-(３-フ
ェニルスルホニルアミノビシクロ[２.２.１]ヘプト-２-
イル)-５-ヘプテノヒドロキサム酸 (Ie)の製 造
ェニルスルホニルアミノビシクロ[２.２.１]ヘプト-２-
イル)-５-ヘプテノヒドロキサム酸 (Ie)の製 造
【化１１】 メトキシアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にし
て、本発明化合物（Ｉｅ）を得る。収率７０．７％。ｍ
ｐ．７８〜８０℃。IR(CHCl3)νmax: 3395, 3280, 301
0,2965, 2885, 1690, 1461, 1450, 1323, 1160, 1095,5
90, 555 cm-1。1HNMR(CDCl3)δppm: 0.92〜2.26(m,17
H), 2.97〜3.10(m,1H), 3.78(s,3H), 5.00(brs,1H),5.2
0〜5.38(m,2H), 7.44〜7.67(m,3H), 7.87〜7.92(m,2H),
8.53〜8.69(m,1H)。[α]D +17.2±0.6°(CH3OH, 1.032
%, 23.0℃)。元素分析(C21H30N2O4Sとして):計算値(%):
C 62.04, H 7.44, N 6.89, S 7.89, 実測値(%):C 61.8
0, H 7.40, N6.89, S 7.78。
て、本発明化合物（Ｉｅ）を得る。収率７０．７％。ｍ
ｐ．７８〜８０℃。IR(CHCl3)νmax: 3395, 3280, 301
0,2965, 2885, 1690, 1461, 1450, 1323, 1160, 1095,5
90, 555 cm-1。1HNMR(CDCl3)δppm: 0.92〜2.26(m,17
H), 2.97〜3.10(m,1H), 3.78(s,3H), 5.00(brs,1H),5.2
0〜5.38(m,2H), 7.44〜7.67(m,3H), 7.87〜7.92(m,2H),
8.53〜8.69(m,1H)。[α]D +17.2±0.6°(CH3OH, 1.032
%, 23.0℃)。元素分析(C21H30N2O4Sとして):計算値(%):
C 62.04, H 7.44, N 6.89, S 7.89, 実測値(%):C 61.8
0, H 7.40, N6.89, S 7.78。
【００３０】実施例６ (１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-(５Ｚ)-Ｎ−メチル−７-(３-フ
ェニルスルホニルアミノビシクロ[２.２.１]ヘプト-２-
イル)-５-ヘプテノヒドロキサム酸 (If)の製 造
ェニルスルホニルアミノビシクロ[２.２.１]ヘプト-２-
イル)-５-ヘプテノヒドロキサム酸 (If)の製 造
【化１２】 Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例
１と同様にして、本発明化合物（Ｉｆ）を得る。収率７
８．７％。ｍｐ．１２６〜１２７℃。IR(CHCl3)νmax:
3300, 3150, 1638, 1148, 1091, 1074, 765, 723, 690
cm-1。1HNMR(CDCl3)δppm: 0.96〜2.60(m,17H), 2.90〜
3.09(m,1H), 3.35(s,3H), 5.22〜5.40(m,2H), 5.72〜5.
89(brs,1H), 7.42〜7.62(m,3H), 7.84〜7.95(m,2H)。
[α]D +22.9±0.6°(CH3OH, 1.011%, 25.0 ℃)。元素分
析(C21H30N2O4S・0.25H2Oとして):計算値(%):C 61.36, H
7.48, N 6.81, S 7.80, 実測値(%):C 61.40, H 7.40,
N 6.72, S 7.72。
１と同様にして、本発明化合物（Ｉｆ）を得る。収率７
８．７％。ｍｐ．１２６〜１２７℃。IR(CHCl3)νmax:
3300, 3150, 1638, 1148, 1091, 1074, 765, 723, 690
cm-1。1HNMR(CDCl3)δppm: 0.96〜2.60(m,17H), 2.90〜
3.09(m,1H), 3.35(s,3H), 5.22〜5.40(m,2H), 5.72〜5.
89(brs,1H), 7.42〜7.62(m,3H), 7.84〜7.95(m,2H)。
[α]D +22.9±0.6°(CH3OH, 1.011%, 25.0 ℃)。元素分
析(C21H30N2O4S・0.25H2Oとして):計算値(%):C 61.36, H
7.48, N 6.81, S 7.80, 実測値(%):C 61.40, H 7.40,
N 6.72, S 7.72。
【００３１】
【発明の効果】本発明化合物は、トロンボキサンA2レセ
プターに対して強力なアンタゴニストとして作用し、ト
ロンボキサンA2に起因する血小板凝集または血管収縮な
どを著しく阻害する。このことより有用な抗血栓剤・抗
血管収縮剤になりうる化合物である。その代表的な化合
物について、invitro での血小板凝集抑制作用を下記
試験例に示す。
プターに対して強力なアンタゴニストとして作用し、ト
ロンボキサンA2に起因する血小板凝集または血管収縮な
どを著しく阻害する。このことより有用な抗血栓剤・抗
血管収縮剤になりうる化合物である。その代表的な化合
物について、invitro での血小板凝集抑制作用を下記
試験例に示す。
【００３２】試験例１ アンタゴニスト活性(ラット血小板凝集抑制作用) ［試験材料および試験方法］ 雄性ラット(Sprague-Dowley、7週令)の腹部動脈よりACD
(85 mM クエン酸ナト リウム、70 mM クエン酸、110 mM
グルコ−ス)1.5 mlおよびプロスタグランジンE1(20μ
g)の入ったプラスチック製シリンジにて血液10 mlを採
取した。血液は、プラスチック製試験管に入れ軽く転倒
混和した後、160 g、10分間遠心分離し、 上清の多血小
板血漿[PRP(platelet rich plasma)]を採取した。得ら
れたPRPにアピラ−ゼ(25μg/ml)を加えた後、40%ウシ血
清アルブミン上に重層し、1200 ×g、25分間遠心分離す
る。血小板ペレットを少量の緩衝液(137 mM NaCl、2.7
mMKCl、1.0 mM MgCl2、3.8 mM NaH2PO4、3.8 mM Hepe
s、5.6 mM グルコ−ス、0.035 % ウシ血清アルブミン、
pH 7.35)に浮遊させ、セファロ−ス 2B (Sepharose 2B)
のカラム(10 ml)に重層し、緩衝液にて溶出し、洗浄血
小板を得た。
(85 mM クエン酸ナト リウム、70 mM クエン酸、110 mM
グルコ−ス)1.5 mlおよびプロスタグランジンE1(20μ
g)の入ったプラスチック製シリンジにて血液10 mlを採
取した。血液は、プラスチック製試験管に入れ軽く転倒
混和した後、160 g、10分間遠心分離し、 上清の多血小
板血漿[PRP(platelet rich plasma)]を採取した。得ら
れたPRPにアピラ−ゼ(25μg/ml)を加えた後、40%ウシ血
清アルブミン上に重層し、1200 ×g、25分間遠心分離す
る。血小板ペレットを少量の緩衝液(137 mM NaCl、2.7
mMKCl、1.0 mM MgCl2、3.8 mM NaH2PO4、3.8 mM Hepe
s、5.6 mM グルコ−ス、0.035 % ウシ血清アルブミン、
pH 7.35)に浮遊させ、セファロ−ス 2B (Sepharose 2B)
のカラム(10 ml)に重層し、緩衝液にて溶出し、洗浄血
小板を得た。
【００３３】血小板凝集反応は、アグリゴメ−タ−(NKK
HEMA TRACER 1 MODEL PAT-6A・6M、二光バイオサイエン
ス)を用いて測定した。すなわち、血小板数が、5 × 10
8/μlになるように調整した洗浄血小板245 μlを測定用
キュベットに入れて、凝集 計にセットし、37℃で撹拌
(1000 rpm)、0.1 M CaCl2 3.8 μlを加え、1分後に試験
化合物液(ジメチルスルホキシド溶液)0.5 μlを加え、2
分後に凝集惹起物質としてコラ−ゲン[Collagen reagen
t Horm ホルモン-ケミエ、ミュンヘン、(HORMON-CHEMIE
Munchen GMBH)]を1μl(終濃度4μg/ml)加えて凝集より
生じた透光度の 変化を経時的に記録した。50%血小板凝
集阻害濃度は、凝集率より算出する。（血小板の凝集率
は、洗浄 血小板および緩衝液の透光度をそれぞれ0 %お
よび100 %とし、凝集惹起物質添加3分後の透光度として
測定した。）試験結果を第１表に示す。
HEMA TRACER 1 MODEL PAT-6A・6M、二光バイオサイエン
ス)を用いて測定した。すなわち、血小板数が、5 × 10
8/μlになるように調整した洗浄血小板245 μlを測定用
キュベットに入れて、凝集 計にセットし、37℃で撹拌
(1000 rpm)、0.1 M CaCl2 3.8 μlを加え、1分後に試験
化合物液(ジメチルスルホキシド溶液)0.5 μlを加え、2
分後に凝集惹起物質としてコラ−ゲン[Collagen reagen
t Horm ホルモン-ケミエ、ミュンヘン、(HORMON-CHEMIE
Munchen GMBH)]を1μl(終濃度4μg/ml)加えて凝集より
生じた透光度の 変化を経時的に記録した。50%血小板凝
集阻害濃度は、凝集率より算出する。（血小板の凝集率
は、洗浄 血小板および緩衝液の透光度をそれぞれ0 %お
よび100 %とし、凝集惹起物質添加3分後の透光度として
測定した。）試験結果を第１表に示す。
【００３４】
【表１】 化合物ＩａおよびＩｂは、ナトリウム塩として、試験化
合物に用いた。
合物に用いた。
【化１３】
【００３５】試験結果から明らかなように、本発明化合
物は、従来のトロンボキサンＡ2レ セプタ−アンタゴニ
ストと同程度の主作用を有している。特開昭６３−１３
９１６１に開示されている化合物のなかで、最も血小板
凝集抑制作用の強いと思われるものを対照化合物として
選んだので、試験結果は、本発明化合物が対照化合物よ
りやや活性が低いことを示している。しかしながら、当
該分野では、化合物を経静脈的に投与すれば、経口投与
の約１／１０量で、経口的投与時と同等以上の効果が得
られることが判っている。従って、本発明化合物が経静
脈投与に適していることを考え合わせれば、対照化合物
より、より少量の投与で、同等以上の薬理効果が期待さ
れる。
物は、従来のトロンボキサンＡ2レ セプタ−アンタゴニ
ストと同程度の主作用を有している。特開昭６３−１３
９１６１に開示されている化合物のなかで、最も血小板
凝集抑制作用の強いと思われるものを対照化合物として
選んだので、試験結果は、本発明化合物が対照化合物よ
りやや活性が低いことを示している。しかしながら、当
該分野では、化合物を経静脈的に投与すれば、経口投与
の約１／１０量で、経口的投与時と同等以上の効果が得
られることが判っている。従って、本発明化合物が経静
脈投与に適していることを考え合わせれば、対照化合物
より、より少量の投与で、同等以上の薬理効果が期待さ
れる。
【００３６】また、パ−シャルアゴニスト活性(ラット
血小板形態変化惹起作用)を、血小板凝集反応の測定法
に準じて測定した。すなわち、洗浄血小板に０．１ＭＣ
ａＣｌ2を加え、１分後に試験化合物を加えた際に生じ
る化合物自身による透過度の減 少を測定して求めた。
この結果、前記対照化合物がED50 1 nMであったのに対
し て、本発明化合物Iaの濃度を1000 nMに上げても、パ
−シャルアゴニスト活性を 全く示さなかった。
血小板形態変化惹起作用)を、血小板凝集反応の測定法
に準じて測定した。すなわち、洗浄血小板に０．１ＭＣ
ａＣｌ2を加え、１分後に試験化合物を加えた際に生じ
る化合物自身による透過度の減 少を測定して求めた。
この結果、前記対照化合物がED50 1 nMであったのに対
し て、本発明化合物Iaの濃度を1000 nMに上げても、パ
−シャルアゴニスト活性を 全く示さなかった。
【００３７】さらにマウスを用いたin vivoでの静脈内
注射時のパ−シャルアゴニスト作用 である呼吸抑制作
用発現を指標として検定した結果、従来のカルボン酸誘
導体に比べて本発明化合物Iaは、極めて低いパ−シャル
アゴニスト性しか示さないことが確かめられたと共に作
用持続性を有する傾向が示された。このように本発明化
合物Iaは事実上、パ−シャルアゴニストを示さないの
で、静脈内注射薬としても有用な化合物である。
注射時のパ−シャルアゴニスト作用 である呼吸抑制作
用発現を指標として検定した結果、従来のカルボン酸誘
導体に比べて本発明化合物Iaは、極めて低いパ−シャル
アゴニスト性しか示さないことが確かめられたと共に作
用持続性を有する傾向が示された。このように本発明化
合物Iaは事実上、パ−シャルアゴニストを示さないの
で、静脈内注射薬としても有用な化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 31/34 31/34 Ｃ０７Ｃ 311/20 Ｃ０７Ｃ 311/20 311/29 311/29 Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｃ０７Ｄ 493/08 Ａ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 311/19 C07C 311/20 C07C 311/29 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素または低
級アルキル；Ｒ3は水素 、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシまたはハロゲン；Ｘはアルキレンまたは
アルケニレン；Ｙはメチレンまたは酸素；ｎは０、１ま
たは２を表わす］で示される化合物またはその製薬上許
容される塩。 - 【請求項２】Ｒ1およびＲ2が水素である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】光学活性体である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】（＋）−体である請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
トロンボキサンＡ2起因性疾患治療剤。 - 【請求項６】注射剤である請求項５記載のトロンボキサ
ンＡ2起因性疾患治療剤 。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP10372890 | 1990-04-19 | ||
| JP2-103728 | 1990-04-19 | ||
| JP3065483A JP2984077B2 (ja) | 1990-04-19 | 1991-03-05 | スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体 |
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|---|---|
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| JP2984077B2 true JP2984077B2 (ja) | 1999-11-29 |
Family
ID=14361715
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| US5883131A (en) * | 1997-07-09 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
| US7914486B2 (en) | 2001-12-20 | 2011-03-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Catheter having an improved balloon-to-catheter bond |
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| US4456616A (en) * | 1982-12-27 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
| US4663336A (en) * | 1985-07-01 | 1987-05-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
| US4654357A (en) * | 1985-08-09 | 1987-03-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted sulfonamide prostaglandin analogs |
| CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
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- 1991-03-15 US US07/668,853 patent/US5137914A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 CA CA002040319A patent/CA2040319C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1991-04-18 DK DK91106218.0T patent/DK0453960T3/da active
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- 1995-03-20 GR GR950400606T patent/GR3015475T3/el unknown
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