KR980009238A - 설포닐아미노산 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 (ⅰ)내지 (ⅱ)에 관한 것이다: (ⅰ) 하기 화학식 1의 설포닐아미노산 유도체 및 이의 비-독성염을 포함하는 기질 금속 단백질 분해 효소 억제제:
(상기 식에서, R1은 수소, C1-4 알킬이고 ; R2은 수소, C1-8 알킬 등이고 ; E는 -CONR3-(이때, R3은 수소, C1-4 알킬 등임), -NR3CO-, -CO-O-, -O-CO- 등이고 ; A는 수소, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 Ar이고; J는 결합, C2-4 알킬렌 등이고 ; G는 (CH2)m-이거나(이때, m은 2, 3 또는 4임), 또는 (이때, R6및 R7은 수소, C1-8 알킬 등임)임), (ⅱ)하기 화학식 2의 신규한 설포닐아미노산 유도체 및 이의 비-독성염 :
(상기 식에서, 각 부호는 상기(ⅰ)에서 정의한 바와 같음), 및 (ⅲ) 상기 화학식 2의 화합물의 제조 방법.
상기 화학식 1의 화합물은 MMP의 과압출 및 과도한 활성에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 상기 질병의 예로는 류마토이드, 관절골염, 비정상 골흡수증, 골다공증, 치주염, 간질성 신염, 동맥경화증, 폐기종, 경변증, 각막손상, 종양 세포의 전이, 침범 또는 성장, 자가 면역 질병(코론병, 쇼그렌 증후근 등), 혈관 유지 또는 백혈구의 침범에 의해 유발되는 질병, 동맥혈화를 들 수 있다.
Description
[발명의 명칭]
설포닐아미노산 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적 ]
본 발명은 설포닐아미노산 유도체 및 활성 성분으로서 설포닐아미노산 유도체를 포함하는 기질 금속단백질 분해효소 억제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 하기 (ⅰ)내지 (ⅲ)에 관한 것이다: (ⅰ)하기 화학식 1의 설포닐아미노산 유도체 및 이의 비-독성염을 활성성분으로서 포함하는 기질 금속 단백질 분해 효소 억제제:
(각 부호의 설명은 하기에서 정의하고자 한다)
(ⅱ) 하기 화학식 2의 신규한 설포닐아미노산 유도체 및 이의 비-독성염:
(각 부호의 설명은 하기에서 정의하고자 한다), 및 (ⅲ) 상기 화학식의 화합물의 제조 방법들.
(ⅲ) 상기 화학식의 화합물의 제조 방법들.
발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래 기술
기질 금속단백질 분해효소(matrix metalloproteninases ; MMPs)는 중성의 금속단백질 분해효소이며, 이들을 활성화시키기 위하여 활성 부위에 아연(Zn2+)을 필수적으로 함유한다. 이들은 생물학적 조건하에서 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸스, 피브로넥틴, 엘라스틴, 젤라틴 등을 분해시켜, 관절 조직, 골조직, 결합 조직의 성장 및 조직 리모델링을 일으킨다.
일차 구조가 상이한 10가지 이상의 MMP의 분류가 확인되었다.
이들 MMP 호소의 공통적인 특징은 다음과 같다: (1)활성 부위에 Zn2+를 가지며, 칼륨(Ca2+)에 따라 활성이 달라지고, (2) 불활성 전효소로서 분비되며, 세포의 외부에서 활성화되고, (3) 아미노산 서열에 대하여 높은 상동성을 가지며, (4)생체내에서 각종 세포외 기질 성분에 대하여 분해 성능을 가지며, (5) MMP에 대하여 특이성이 있는 금속단백질 분해효소의 조직 억제제(TIMP)로 규정된다. MMP 억제제는 MMP의 과압출 및 과도한 활성화에 의해 유발되는 각종 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이들 질병의 예료는 류마토이드, 관절골염, 비정상 골흡수증, 치주염, 간질성 신염, 동맥경화증, 폐기종, 경변증, 각막 손상, 종양 세포의 전이, 침범 또는 성장, 자가 면역 질병(코론병, 쇼그렌 증후근 등), 혈관 유주 또는 백혈구의 침범에 의해 유발되는 질병, 동맥혈화를 들 수 있다.
MMP에 대하여 억제 활성을 갖는 일부 화합물들은 공지되어 있다. 콜라겐의 분할부위(Gly-lle-Ala-Gly 또는 Gly-Leu-Aal-Gly) 부근의 서열은 콜라게나제에 대하여 높은 친화성을 가진다.
기질의 분할 부위상에 아연 친화성기를 갖도록 화학적으로 개질된 기질 유사체 MMP를 연구 및 개발하려는 노력이 있어왔다(기질 금속단백질 분해호소(MMPs)의 억제제, Nigel RA Beeley, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty외 다수, Curr, Opin, Ther, Patents., 4, 7-16(1994), Current Drugs Ltd ISSN 0962-2594). 그러나, 이들 기질-유사체 억제제는 여러 가지 문제점을 가진다. 따라서, 상기 억제제는 비-펩티드 억제제가 바람직하며, 비-펩티드 화합물로서 일부 화합물들이 보고된 바 있다.
예를 들면, 하기 화학식
의 아릴-설폰아미노 유도체는 기질 금속단백질 분해효소에 대하여 억제 활성을 가진다고 유럽 특히 제 606046호에 기술되어 있다. 상기 식에서, (a) ArX는 탄소환식 아릴 또는 복소환식 아릴이고 ; RX은 수소, 저급 알킬, 탄소환식 아릴-저급 알킬 등이고 ; R1X은 수소, 저급 알킬, 탄소환식 아릴-저급 알킬 등이고 ; R2X은 수소, 저급 알킬이고; 또는 (b) RX및 R1X는 이들이 부착된 사슬과 함께 1, 2, 3, 4-테트라히드로-이소퀴놀린, 피페리딘 등을 형성하고 ; ArX및 R2X는 (a)에서 정의한 바와 같고 ; 또는 (c) R1X및 R2X는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알칸, 옥사시클로헥산, 티아-시클로헥산 (이들은 비-치환되거나 또는 저급 알킬로 치환됨)등을 형성하고 ; ArX및 R2X는 (a)에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식
의 페닐설포닐아미노산 유도체는 환원 효소에 대하여 억제 활성을 갖는다고 문헌(Giochemical Pharmacology, 40, 2219-2226(1990)에 기술되어 있다 상기식에서, Rly는 수소이고, R2y는 수소이며; Rly는 4-메톡시이고, R2y는 수소이며; Rly는 4-플루오로이고, R2y는 수소이며; Rly는 4-니트로이고, R2y는 수소이며; Rly는 3-니트로이고, R2y는 수소이며; Rly는 2-니트로이고, R2y는 수소이며; Rly는 4-포프밀이고, R2y는 수소이며; Rly는 수소이고, R2y는 (S)-페닐이며; Rly는 수소이고, R2y는 (R)-페닐이며; Rly는 4-메틸이고, R2y는 (S)-페닐이며; Rly는 4-메틸이고, R2y는 (R)-페닐이며; Rly는 4-메톡시이고, R2y는 (S)-페닐이며; Rly는 4-메톡시이고, R2y는 (R)-페닐이며; Rly는 4-플루오로이고, R2y는 (S)-페닐이며; Rly는 4-플루오로이고, R2y는 (R)-페닐이며; Rly는 4-니트로이고, R2y는 (S)-페닐이며; Rly는 4-니트로이고, R2y는 (R)-페닐이다.
하기 일반식
의 피발산 유도체의 p-치환된 페닐 에스테르는 엘라스타제에 대한 억제 활성이 있다고 유럽 특허 제347168 호에 기술되어 있다 : 상기 식에서, YZ는 설포닐(-SO2-) 또는 카르보닐(-CO-)이며, R1z및 R2z는 서로 동일하거나 상이한 수고, C1-16 알킬로서, 카르복시(-COOH)로 치환될 수 있고 ; R3z는 수소, 히도록시, C1-6 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 또는 C2-5 아실옥시이고 ; mz는 1 내지 4이다.
하기 화합물들은 항미생물성 활성을 가진다고 문헌(H. Serb. Chem. Soc. 56(6), 311-318(1991))에 기술되어 있다: N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}E, L-알라닌, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}β-알라닌, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D, L-발린, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D, L-류신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D, L-세린, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D, L-알라닌 메틸 에스테르, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린 메틸 에스테르, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D, L-발린메틸에스테르, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신메틸에스테르, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D, L-세린 메틸 세스테르, 및 N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신 메틸 에스테르.
하기 화합물들은 항필라리아성 활성을 가진다고 문헌(Indian J. Chem. 30B, 182-187(1991))에 기술되어 있다: N-{{4-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, N-{{3-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, N-{{4-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, 및 N-{{3-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산.
하기 화합물들은 항신생물성 활성을 가진다고 문헌(Indian J. Chem. 28B, 843-847(1989))에 기술되어 있다: N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, N-{{4-(4-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, 및 N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산.
발명이 이루고자 하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술
기질 금속단백질 분해효소 억제제를 개발하기 위한 많은 연구가 있어왔으며, 본 발명은 상기 화학식 1의 일련의 설포닐아미노산 유도체가 기질 금속단백질 분해효소에 대하여 억제 활성을 가진다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화학식 1의 설포닐아미노산 유도체가 기질 금속단백질 분해효소로서 전혀 공지된 바 없다. 또한, 본 발명의 화학식 2의 설포닐아미노산 유도체는 공지된 바 없는 신규한 화합물이다.
게다가, 본 발명의 화합물들은 특히, 기질 금속단백질 분해효소로 분류되는 겔라티나제에 대한 선택적 억제 활성을 가진다.
발명의 구성 및 작용
본 발명은 하기 (ⅰ)내지 (ⅲ)에 관한 것이다: (ⅰ) 하기 화학식 1의 설포닐아미노산 유도체 및 이의 비-독성염을 포함하는 기질 금속 단백질 분해 효소 억제제:
상기 식에서, R1은 수소, C1-4 알킬이고 ; R2은 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) 페닐, 또는 (4) 페닐로 치환된 C1-4 알킬, -COCR16(이때, R16은 C1-4 알킬임)로 치환된 C1-4 알킬, 또는 -CONR17R18(이때, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알칼임)로 치환된 C1-4 알킬이고; E는 (1) -CONR3-(이때, R3은 수소, C1-4 알킬 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬임), (2) -NR3CO-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (3) -CO-O-, (4) -O-CO-, (5) -NR3-CO-NR3- (6) -CO-CH2-, (7) -CO-, (8) -O-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (9) -NR3-CO-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (10) -O-CO-O, (11) -CS-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (12) -NR3-CS-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (13) -NR3-CS-NR3- (이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (14) -O-CS-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (15) -NR3-CS-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (16) -CS-O-, (17) -O-CS, (18) -O-CS-O- 이고; A는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, 또는 (4) Ar이고(이때, Ar은 탄소환식 아릴 또는 복소환식 아릴이고, 이들 고리는 1-3개의 C1-15 알킬, C1-15 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 히드록시, 벤질옥시 -NR9R10(이때, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬임) ; -COOR11(이때, R11은 수소 또는 C1-4 알칼임); 트리플루오로 메틸, 페닐 또는 복소환식 고리로 치환될 수 있음); J는 (1)결합, (2)C2-4 알킬렌, (3) C2-4 알케닐렌, 또는 (4) (이때, R4및 R5은 각각 독립적으로 (ⅰ)수소, (ⅱ)C1-4 알킬, (ⅲ) C1-4 알콕시, 또는 R4및 R5은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알킬이 됨)이고; G는 (1) (CH2)m-이거나(이때, m은 2, 3 또는 4임), 또는 (2) (이때, R6및 R7은 각각 (ⅰ) 수소, (ⅱ) C1-8 알킬, (ⅲ) -COOR8(이때, R8은 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된1-4 알칼임), (ⅳ) Ar(상기에서 정의한 바와 같음), (ⅴ) 복원환식 고리, (ⅵ)-COOR8로 치환된 C1-8 알킬(이때, R8은 상기에서 정의한 바와 같음) ; C1-4 알콕시, 히드록시, 벤질옥시, -NR12R13(이때, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬임) : -NR14COOR15(이때, R14은 수소, 또는 C1-4 알킬이고, R15는 수소, C1-8 알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬임) ; Ar 또는 복소환식 고리이고 ; 단, C1-8 알킬중 하나의 칸소는 1개의 황으로 치환될 수 있거나 ; 또는 R6및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알킬이 된)이다.
(ⅱ) 하기 화학식 2의 신규한 설포닐아미노산 유도체 및 이의 비-독성염:
상기 식에서, R1은 수소, C1-4 알킬이고 ; R2은 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) 페닐, 또는 (4) 페닐로 치환된 C1-4 알킬, -COCR16(이때, R16은 C1-4 알킬임)로 치환된 C1-4 알킬, 또는 -CONR17R18(이때, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알칼임)로 치환된 C1-4 알킬이고; E는 (1) -CONR3-(이때, R3은 수소, C1-4 알킬 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬임), (2) -NR3CO-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (3) -CO-O-, (4) -O-CO-, (5) -NR3-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음). (6) -CO-CH2-, (7) -CO-, (8) -O-CO-NR3-, (9) -NR3-CO-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (10) -O-CO-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (11) -CS-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (12) -NR3-CS-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (13) -NR3-CS-NR3- (이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (14) -O-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (15) -NR3-CS-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (16) -CS-O-, (17) -O-CS, (18) -O-CS-O- 이고; A는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, 또는 (4) Ar이고(이때, Ar은 탄소환식 아릴 또는 복소환식 아릴이고, 이들 고리는 1-3개의 C1-15 알킬, C1-15 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 히드록시, 벤질옥시 -NR9R10(이때, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬임) ; -COOR11(이때, R11은 수소 또는 C1-4 알칼임); 트리플루오로 메틸, 페닐 또는 복소 환식 고리로 치환될 수 있음); J는 (1)결합, (2)C2-4 알킬렌, (3) C2-4 알케닐렌, 또는 (4) (이때, R4및 R5은 각각 독립적으로 (ⅰ)수소, (ⅱ)C1-4 알킬, (ⅲ) C1-4 알콕시이거나, 또는 R4및 R5은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알킬이 됨)이고; G는 (1) (CH2)m-이거나(이때, m은 2, 3 또는 4임),
또는 (2) (이때, R6및 R7은 각각 (ⅰ) 수소, (ⅱ) C1-8 알킬, (ⅲ) -COOR8(이때, R8은 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된1-4 알칼임), (ⅳ) Ar(상기에서 정의한 바와 같음), (ⅴ) 복소환식 고리, (ⅵ)-COOR8로 치환된 C1-8 알킬(이때, R8은 상기에서 정의한 바와 같음) ; C1-4 알콕시, 히드록시, 벤질옥시, -NR12R13(이때, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬임) : -NR14COOR15(R14은 수소, 또는 C1-4 알킬이고, R15는 수소, C1-8 알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬임) ; Ar 또는 복소환식 고리이고 ; 단, C1-8 알킬중 하나의 칸소는 1개의 황으로 치환될 수 있거나 ; 또는 R6및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알킬이 됨)이며, 단 하기 화합물들은 제외된다: (1) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (2) N-{{3-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (3) N-{{2-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (4) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (5) N-{{4-(페닐아세틸아미노)페닐}설포닐}글리신, (6) N-{{4-{(페닐에틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (7) N-{{4-(신나모일아미노)페닐}설포닐}글리신, (8) N-{{4-(N-페닐티오우레이도)페닐}설포닐}글리신, (9) N-{{4-(N-페닐우레이도)아미노}페닐}설포닐}글리신, (10) N-{{4-{(벤질옥시카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (11) N-{{4-{(페닐옥시메틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (12) N-{{4-{(벤질옥시메틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (13) N-{{4-(4-메톡시벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (14) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (15) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (16) N-{{4-(3-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (17) N-{{4-(2-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (18) N-{{4-(4-포르밀벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (19) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (20) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (21) N-{{4-(메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (22) N-{{4-(메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (23) N-{{4-(메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (24) N-{{4-(메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (25) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (26) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (27) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (28) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (29) N-{(4-피발로일옥시페닐)설포닐}-D,L-α-페닐글리신, (30) N-{(4-피발로일옥시페닐)설포닐}-D,L-페닐알라닌, (31) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (32) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-알라닌, (33) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-β-알라닌, (34) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린, (35) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-발린, (36) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신, (37) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-류신, (38) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-세린, (39) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌, (40) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신, (41) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-알라닌 메틸 에스테르, (42) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린 메틸에스테르, (43) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-발린 메틸 에스테르, (44) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신 메틸 에스테르, (45) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-세린 메틸 에스테르, (46) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신 메틸 에스테르, (47) N-{{4-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (48) N-{{3-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (49) N-{{4-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (50) N-{{3-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (51) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (52) N-{{4-(4-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (53) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (54) N-{{4-{2-(4-1-피롤리디닐)페닐)부티럴옥시}페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌 에틸에스테르, (55) N-{{4-{2-(4-1-니트로페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌에틸에스테르, (56) N-{{4-(2-메톡시-2-페닐아세틸옥시)페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌 에틸에스테르, (57) N-{{4-{{{1-(4-니트로페닐)시클로부틸}카르보닐옥시}페닐}설포날}-D-L-3-모르폴리노알라닌 에틸에스테르, (58) N-{{3-메틸-4{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-t-부톡시카르보닐-L-리신, (59) N-{{4-(2-페닐부티릴옥사)페닐}설포닐}글리신, (6) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-페닐알라닌, (61) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-아스파르트산, (62) N-{{4-{{{1-(4-니트로페닐)시클로부틸}카르보닐}옥시}페닐}설포닐}-D,L-아스파르트산, (63) 1-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐아미드}-1-시클로프로판카르복실산, (64) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-2-(2-푸라닐)글리신, (65) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-2-(2-티에닐)글리신, (66) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-L-발린, (67) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부틸럴옥시}페닐}설포닐}-S-카르복시메틸-L-시스테인, (68) N-{{4-{2-에틸-2-(4-메톡시페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-글리신, (69) N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-L-리신, (70) 5-{N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}아미노}펜탄산, 및 (71) N-{{(3-메틸-4-피발로일옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌.
(ⅲ) 상기 화학식 2의 설포닐아미노산 유도체 및 이의 비독성 염의 제조 방법.
특별한 언급이 없는한, 모든 이성체들은 본 발명에 속한다. 예를 들면 알킬, 알콕시 및 알킬렌에는 직쇄 및 이의 분지쇄도 포함된다. 비대칭 탄소(들)의 존재에 의해 발생하는 이성체, 예컨대 분지된 알킬 또한 본 발명에 속한다.
상기 화학식 1 및 2에서, R1, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R17, 또는 R18로 표시되는 c1-4 알킬은 메틸, 메틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성체 원자단을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, R2, R6, R7, R8, R15, A로 표시되는 C1-8알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이의 이성체 원자단을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, R2, R3, R8, R15로 표시되는 페닐로 치환된 C1-4 알킬은 1개의 페닐로 치환다니 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성체 원자단을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, R4, R5, R6, R7로 표시되는 C1-4 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이의 이성체 원자단을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, Ar의 치환제로서의 C1-5 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸,노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 및 이의 이성체 원자단을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, Ar의 치환제로서의 C1-5 알킬은 베톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시 및 이의 이성체 원자단을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, Ar의 치환제로서의 C1-5 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
상기 화학식 1 및 2에서, J로 나타낸 C2-4 알킬렌은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이의 이성체 원자단을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, J로 나타낸 C2-4 알케닐렌은 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타니닐렌 및 이의 이성체 원자단을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, R4및 R5은 이들이 부착된 탄소와 함께 형성되는 C3-7 시클로 알킬, R4및 R7는 이들이 부착된 탄소와 함께 형성되는 C3-7 시클로알킬, 또는 A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵실을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, R6및 R7에서 A, Ar로 표시되는 탄소환식 아릴은 C5-10 탄소환식 아릴, 예컨대 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, R6및 R7에서 A, e로 표시되는 복소환식 아릴은 1-2개의 질소, 1개의 산소 치/또는 1개의 황을 포함하는 C5-15 원의 모노- 또는 2-복소환식 아릴, 예컨태, 피롤, 이미다졸, 파라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀸옥살린, 퀸아졸린, 신놀린, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸을 의미한다.
상기 화학식 1 및 2에서, R6및 R7및 A, Ar의 치환제로 표시되는 복소환식 고리는 1-2개의 질소, 1개의 산소 및/또는 1개의 황을 포함하는 C5-15 원의 모노- 또는 2-복소환식 고리를 의미한다. 이 복소환식 고리는 부분적으로 포화된 고리 및 완전히 포화된 고리를 포함하는 바, 상기 고리는 1-2개의 질소, 1개의 산소 및/또는 1개의 황을 포함하는 C5-15 원의 모노- 또는 2-복소환식 아릴, 예컨대, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디하드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인 (테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모프폴린, 티오모폴린함께 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘퍼히드로나프티리딘디히드로퀸옥살린, 테트라히드로퀸옥산린, 피히드로퀸옥살린, 디히드로퀸아졸린, 테트라히드로퀸아졸린, 퍼히드로퀸아졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린함께 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이미다졸, 퍼히드로벤즈이미다졸을 의미한다.
본 발명에서, 벤젠 고리의 오른쪽 측면에는 E결합이 있고, E결합의 왼쪽에는 J가 있다. 예를 들면, E가 -CO-NR3인 경우에, J-CO-NR3벤젠 고리가 된다.
염류
본 발명의 비-독성염에는 모든 약학적 허용염, 예컨대 일반적인 염, 산 부가염, 수화물염이 포함된다.
본 발명의 화학식 1 및 2의 화합물은 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 비-독성염 및 수용성 염이 바람직하다. 적당한 염의 예는 다음과 같다: 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등)의 염, 알칼리 토 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 알모늄염, 약학적 유기 아민(테트라메틸암모늄, 티에틸아민, 메릴아민, 아민, 디에탄올민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염.
본 발명의 화학식 1 및 2의 화합물은 상응하는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 비-독성염 및 수용성 염이 바람직하다. 적당한 염의 예는 다음과 같다: 무기산의 염(예, 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 황산염, 인산염, 질산염); 유기산의 염(예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 메탄설포네트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 툴루엔설포네이트, 이세티오네이트, 글루쿠로네이트, 글루코네이트).
화학식 1 및 2의 화합물 및 이의 염은 통용되는 방법에 의해 상응하는 수화물로 전환시킬 수 있다.
화학식 1 및 2의 본 발명의 화합물 중에서, 하기 화학식들의 설포닐아미노산 유도체, 이의 에스테르 유도체 및 이의 비-곧성염은 바람직하다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A 및 G는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, R1및 E는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, R1및 E는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, R1및 E는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, R1및 E는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, A R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다;
상기 식에서, R1및 E는 상기에서 정의한 바와 같다; 화학식 1 및 2의 구체적인 바람직한 화합물을 표 1-23에 제시하였고, 이의 화학명, 이의 에스테르 유도체 및 이의 비-독성염 및 예시 화합물을 제시하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
(1) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (2) N-{{3-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (3) N-{{2-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (4) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (5) N-{{4-(페닐아세틸아미노)페닐}설포닐}글리신, (6) N-{{4-{(페닐에틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (7) N-{{4-(신나모일아미노)페닐}설포닐}글리신, (8) N-{{4-(N-페닐우레이도)페닐}설포닐}글리신, (9) N-{{4-(N-페닐티오우레이도)아미노}페닐}설포닐}글리신, (10) N-{{4-{(벤질옥시카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (11) N-{{4-{(페닐옥시메틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (12) N-{{4-{(벤질옥시메틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (13) N-{{4-(4-메톡시벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (14) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (15) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (16) N-{{4-(3-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (17) N-{{4-(2-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (18) N-{{4-(4-포르밀벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (19) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (20) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (21) N-{{4-(메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (22) N-{{4-(메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (23) N-{{4-(메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (24) N-{{4-(메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (25) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (26) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (27) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (28) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (29) N-{(4-피발로일옥시페닐)설포닐}-D,L-α-페닐글리신, (30) N-{(4-피발로일옥시페닐)설포닐}-D,L-페닐알라닌, (31) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (32) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-알라닌, (33) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-β-알라닌, (34) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린, (35) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-발린, (36) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신, (37) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-류신, (38) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-세린, (39) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌, (40) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신, (41) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-알라닌 메틸 에스테르, (42) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린 메틸 에스테르, (43) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-발린 메틸 에스테르, (44) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신 메틸 에스테르, (45) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-세린 메틸 에스테르, (46) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신 메틸 에스테르, (47) N-{{4-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (48) N-{{3-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (49) N-{{4-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (50) N-{{3-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (51) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (52) N-{{4-(4-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (53) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (54) N-{{4-{2-(4-1-피롤리디닐)페닐)부티릴 옥시}페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌에틸에스테르, (55) N-{{4-{2-(4-1-니트로페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노 알라닌 에틸 에스테르, (56) N-{{4-(2-메톡시-2-페닐아세틸옥시)페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌 에틸에스테르, (57) N-{{4-{{{1-(4-니트로페닐)시클로부틸)카르보닐}옥시}페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌 에틸 에스테르, (58) N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-t-부톡시카르보닐-L-리신, (59) N-{{4-(2-페닐부티릴옥)페닐}설포닐}글리신, (6) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-페닐알라닌, (61) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-아스파르트산, (62) N-{{4-{{{1-(4-니트로페닐)시클로부틸}카르보닐}옥시}페닐}설포닐}-D,L-아스파르트산, (63) 1-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐아미드}-1-시클로프로판카르복실산, (64) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-2-(2-푸라닐)글리신, (65) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-2-(2-티에닐)글리신, (66) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-L-발린, (67) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-S-카르복시메틸-L-시스테인, (68) N-{{4-{2-에틸-2-(4-메톡시페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-글리신, (69) N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}, (70) 5-{N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}아미노}펜탄산, 및 (71) N-{{(3-메틸-4-피발로일옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌.
제조 방법
(1)본 발명의 화학식 2의 화합물에 있어서, A-J-E, A에서 Ar의 치환체, G에서 R6및 R7, 및 -COOR2는 -COOH가 아니거나, 또는 -COOH 함유 원자단이 아니고, A에서 Ar의 치환체, G에서 R6및 R7은 아민, 히드록시 또는 이들을 함유한 원자단이 아닌 화합물은 하기 화학식 3의 화합물이다.
상기 식에서, R2-1은 C1-8 알킬, 페닐, 또는 페닐, -COOR16(이때, R16은 상기에서 정의한 바와 같음), 또는 -CONR17R18(이때, R17및 R18은 상기에서 정의한 바와 같음)로 치환된 C1-4 알킬이고 ; E1, J1및 A1은 E, J 및 A와 동일한 의미를 가지며, 단, E1은 -OCO- 또는 -OCS- 이고, J1은 결합이 아니며, A1은 할로겐이 아니며 ; A1및 G1은 A 및 G와 동일한 의미를 가지며, 단 A1에서 Ar의 치환체 및 G1의 R6및 R7은 아미노, 히드록시 및 이들을 함유한 원자단이 아니며; 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다. 이 화합물은 하기 (a) 내지 (k) 방법에 따라 제조할 수 있다:
(a) 상기 화학식 3에서, E1이 CONR3-인 화합물, 즉, 하기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물로 아미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 후속 공정으로 탈보호화시킬 수 있다.
상기 식들에서, Ea이 CO-NR3-이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
아미드라 방법은 공지되어 있다. 상기 방법에는 하기 방법들이 포함된다: (1)아실 활로겐화합물에 의한 방법, (2) 혼합된 산 무수물에 의한 방법, (3)축합제에 의한 방법,
이들 방법을 하기에 상세히 설명하였다.
(1) 아실 할로겐화물에 의한 이 방법은 -20℃ 내지 환류 온도에서 산 할로겐화화물(옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)을 사용하여 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 수행하거나, 또는 용매 없이 수행하고, 수득된 아실 할로겐화물 유도체는 0 내지 40℃에서 삼차아민(피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸 아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 아민과 반응시킬 수 있다.
(2) 혼합된 산 무수물에 의한 방법은 예컨대, 카르복실산을 -20℃ 내지 40℃에서 삼차 아민(피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸 아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서, 또는 용매 없이 산 할로겐화물(피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 크로로포르메이트 등)과 반응시킬 수 있고, 수득한 혼합된 산 무수물 유도체는 0 내지 40℃에서 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 상응하는 아민과 반응시킬 수 있다.
(3) 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-{3-(디메틸아미노)프로필}카르보디이미드 (EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 등)을 사용하는 방법에서, 예컨대 카르복실산을 0 내지 40℃에서 축합제를 사용하여 삼차 아민(피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸 아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 부재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서, 또는 용매 없이 아민과 반응시킬 수 있다.
상술한 (1),(2) 및 (3)에 제시한 반응들은 바람직한 결과를 수득하기 위하여 물을 회피하는 불활성 기체(아르곤, 질소 등)하에서 수행해야만 한다.
탈보호 방법은 공지되어 있다. 그 방법의 예로는 하기 방법들을 들 수 있으며, 적당한 조건은 보호기의 특징에 따라 하기 (1),(2) 및 (3)중에서 선택한다: (1) 알칼리 조건하에서 탈보호법, (2) 산성 조건하에서 탈보호법, (3) 가수소 분해법.
이 방법들을 하기에 상세히 설명하고자 한다.
(1) 알칼리 조건하에서 탈보호법은 0 내지 40℃에서 알칼리 금속 수산화물(수산화칼륨, 수산화나트륨 등), 알칼리 토 금속 수산화물(수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 이의 수용액 또는 이의 혼합물을 사용하여 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등)중에서 수행할 수 있다.
(2) 산성 조건하에서 탈보호법은 0 내지 120℃에서 유기산(트리플루오로아세트산 등), 또는 무기산(염화수소, 브롬화수소 등) 또는 이의 혼합물을 사용하여 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아세트산, 물 또는 이의 2 이상의 혼합물)중에서 수행할 수 있다.
(3) 가수소 분해법은 0 내지 200℃, 수소 기체 또는 포름산암모늄의 상압 또는 승압에서, 무기산(염화수소산, 황산, 하이포아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(아세트산, p-톨루엔설폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 또는 부재하, 및 촉매(탄소상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 수산화 팔라듐, 이산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하에서 용매{(에테르(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등), 알콜(메탄올, 에탄올 등), 벤젠(벤젠, 톨루엔 등), 아미드(디메틸포름아미드 등), 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이의 2 이상의 혼합물 등}중에서 수행할 수 있다.
(b) 상기 화학식 3에서, E1이 CONR3-인 화합물, 즉, 하기 화학식 7의 화합물은 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 탈보호시킨다:
상기 식들에서, Eb이 -O-CO-NR3-이고, X는 할로겐이며, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 유형의 반응은 공지이며, 예컨대 이 반응은 유기 용매(아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등)중에서, 그리고 물의 존재 혹은 부재하에서, 0 내지 40℃에서 유기 염기(4-디메틸아미노피리딘 등)또는 무기 염기(알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알카리 토금속 수산화물(수산화칼슘 등), 또한 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼슘 등))를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 같은 동일한 방법에 따라 수행할 수 있다.
(c) 상기 화학식 3에서, E1이 -NR3-CO-NR3- 또는 -NR3-CS-NR3-인 화합물, 즉, 하기 화학식 9의 화합물은 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물 및 하기 화학식 11과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 탈보호시킨다:
상기 식들에서, Eb이 -NR3-CO-NR3- 또는 -NR3-CS-NR3-이고, T는 산소 또는 황이며, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 유형의 반응은 공지이며, 이 반응은 0 내지 80℃에서, 아민(트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 혹은 부재하에서 유기 용매(디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등)중에서 수행될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 같은 동일한 방법에 따라 수행할 수 있다.
그외에도, 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 12의 화합물 또는 하기 화학식 13의 화합물과 반응시킴으로써 상기 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 탈보호시킬수 있다:
상기 식들에서, 모든 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응은 공지이며, 이 반응은 0 내지 80℃에서, 아민(트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 혹은 부재하에서 유기 용매(아세톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 테트라히드로푸란 등)중에서 수행되거나, 또한 전술한 바와 같은 아미드화 반응에서 (1) 방법과 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다. 이 탈보호 반응은 전술한 바와 같은 동일한 방법에 따라 수행할 수 있다. (1)방법에 의해 수행될 수 있다.
(d) 상기 화학식 3에서, E1이 -CO-O- 인 화합물, 즉, 하기 화학식 14의 화합물은 하기 화학식 15의 화합물을 상기 화학식 6의 화합물로 에스테르화 반응시킴으로서 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 탈보호시킬 수 있다:
상기 식들에서, Ed는 -CO-O- 이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 에스테르화 반응 방법은 공지이며, 그 예로는 하기 방법들을 들 수 있다: (1) 아실 활로겐화물에 의한 방법, (2) 혼합된 산 무수물에 의한 방법, (3)축합제에 의한 방법, 이들 방법을 하기에 상세히 설명하였다.
(1) 아실 활로겐화물에 의한 방법은 -20℃ 내지 환류 온도에서 산 할로겐화합물(옥살릴 클로라아드, 티오닐 클로라이드 등)을 사용하여 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 수행하거나, 또는 용매 없이 수행하고, 수득된 아실 할로겐화물 유도체는 0 내지 40℃에서 삼차 아민(피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸 아닐린, 디메틸아미노 피리딘 등)의 존재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 알콜 유도체와 반응시킬 수 있다.
(2) 혼합된 산 무수물에 의한 방법은 예컨대, 카르복실산 유도체를 삼차 아민(피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸 아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로부란 등)중에서, 또는 용매 없이 아실 할로겐화물 또는 산 유도체(에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)과 반응시킬 수 있고, 수득한 혼합된 산 무수물 유도체는 0 내지 40℃에서 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로부란 등)중에서 알콜 유도체와 반응시킬 수 있다.
(3) 축합제(DCC, EDC, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 등)을 사용하는 방법에서, 예컨대 카르복실산을 0 내지 40℃에서 축합제를 사용하여 삼차 아민(피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 부재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르 등)중에서, 또는 용매 없이 알콜 유도체와 반응시킬 수 있다.
상술한 (1),(2) 및 (3)에 제시한 반응들은 바람직한 결과를 수득하기 위하여 물을 회피하는 불활성 기체(아르곤, 질소 등)하에서 수행해야만 한다.
탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(e) 상기 화학식 3에서, E1이 -O-CO-O- 인 화합물, 즉, 하기 화학식 16의 화합물은 상기 화학식 15의 화합물을 상기 화학식 8의 화합물로 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 탈보호시킬 수 있다:
상기 식에서, Ee이 -O-CO-O- 이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응은 (b)와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(f) 상기 화학식 3에서, E1이 -NR3-CO-인 화합물, 즉, 하기 화학식 17의 화합물은 하기 화학식 18의 화합물과 상기 화학식 10의 화합물로 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 보호기를 제거할 수 있다:
상기 식에서, Ef이 -NR3-CO-이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응은 (a)와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(g) 상기 화학식 3에서, E1이 -O-CO-인 화합물, 즉, 하기 화학식 19의 화합물은 하기 화학식 18의 화합물을 하기 화학식 20의 화합물로 에스테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 보호기를 제거할 수 있다:
상기 식들에서, Eg이 -O-CO-이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응은 (d)와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(h) 상기 화학식 3에서, E1이 -NR3-CO-O-인 화합물, 즉, 하기 화학식 21의 화합물은 하기 화학식 22의 화합물과 상기 화학식 10의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 보호기를 제거할 수 있다:
상기 식들에서, Eh이 -NR3-CO-O-이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응은 (b)와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(j) 상기 화학식 3에서, E1이 -CO- 또는 -CO-CH2-인 화합물, 즉, 하기 화학식 23의 화합물은 하기 화학식 24의 화합물 또는 하기 화학식 25의 화합물을 하기 화학식 26의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라 차후에 보호기를 제거할 수 있다:
상기 식들에서, Ej이 -CO- 또는 -CO-CH2-이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
유기 구리 시약을 사용하는 상기 반응은 공지하며, 유기 리튬 시약 및 무기 구리(요오드화구리, 시안화 구리 등)를 사용하여, 유기 용매(테트라히드로푸란, 에테르 등)중에서 제조된 유기 구리 시약은 -78℃ 내지 0℃에서 아실 할로겐화물과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 바람직한 결과를 수득하기 위하여 물을 회피하는 불활성 기체(아르곤, 질소 등)하에서 수행해야만 한다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 같은 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(j-A) 상기 화학식 3에서, E1이 -CO-NR3-, -O-CO-NR3-, -NR3-CO-O-, -CO-O-, -CO-CH2-, 또는 -O-CO-O-인 화합물, 즉, 하기 화학식 27의 화합물은 하기 화학식 28의 화합물과 하기 화학식 29의 화합물로 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라, 차후에 보호기를 제거할 수 있다:
상기 식들에서, EjA이 -CO-NR3-, -O-CO-NR3-, -NR3-CO-O-, -CO-O-, -CO-CH2-, 또는 -O-CO-O-이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 아미드화 반응은 전술한 방법(1)의 아실 할로겐화물을 사용하는 방법과 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(j-2) 상기 화학식 3에서, E1이 -CO-NR3-, -NR3-CO-, -NR3-CO-NR3-, -O-CO-NR3-, 또는 -NR3-CO-O-인 화합물, 즉, 하기 화학식 30의 화합물은 하기 화학식 31의 화합물에서 -NH-를 -N(R)3-1-로 전환시킴으로써 제조할 수 있고(이때, R3-1은 C1-4 알킬, 페닐 또는 페닐로 치환된 C1-4 알킬임), 필요에 따라 차후에 원자단(RB)를 탈보호시킬 수 있다.:
상기 식들에서, E1B이 -CO-NR3-, -NR3-CO-, -NR3-CO-NR3-, -O-CO-NR3-, 또는 -NR3-CO-O-이고, E1BB는 -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, 또는 -NH-CO-O-이고, RB는 아미노의 보호기(예, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐)이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 -NH-에서 -N(R3-1)로 전환시키는 반응은 0-40℃에서 상응하는 R3-1-할로겐화물을 사용하여 염기(수소화나트륨 등) 존재하의 유기 용매(디메틸포름아미드 등)에서 수행할 수 있다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 같은 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(k) 상기 화학식 3에서, E1이 -CS-NR3-, -NR3-CS-, -NR3-CS-NR3-, -O-CS-NR3-, -NR3-CS-O-, -CS-O-, -O-CS- 또는 -O-CS-O-인 화합물, 즉, 하기 화학식 32의 화합물은 상기 화학식 5, 7, 9, 14, 16, 17, 19 또는 21의 방법에서 제조된 화합물, 즉 하기 화합물 33의 화합물을 하기 화학식
의 로손(Lawesson′s) 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 필요에 따라, 차후에 탈보호 반응을 수행할 수 있다:
상기 식들에서, Ek는 -CS-NR3-, -NR3-CS-, -NR3-CS-NR3-, -O-CS-NR3-, -NR3-CS-O-, -CS-O-, -O-CS- 또는 -O-CS-O이고, Em는 -CO-NR3-, -NR3-CO-, -NR3-CO-NR3-, -O-CO-NR3-, -NR3-CO-O-, -CO-O-, -O-CO-, 또는 -O-CO-O-이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
로손 시약을 사용하는 상기 반응은 공지인바, 20 내지 150℃에서 유기 용매(디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 바람직한 결과를 수득하기 위하여 물을 회피하는 불활성 기체(아르곤, 질소 등)의 존재하에서 수행하여야 한다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화학식 2의 화합물에 있어서, A-J-E, A에서 Ar의 치환제, G에서 R6및 R7, 및 -COOR2중 하나 이상이 -COOH 또는 -COOH 함유 원자단이 거나, 또는 A에서 Ar의 치환체, G에서 R6및 R7중 하나 이상이 아미노 또는 히드록시 또는 이들을 함유한 원자단인 하기 화학식 34의 화합물은 상기 화학식 3의 화합물을 탈보호 시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, G2, E2, J2및 A2은 G, E, J 및 A와 동일하고, 단, A2-J2-E2-, A에서 Ar의 치환체, G2에서 R6및 R7, 및 -COOR2중 하나 이상이 -COOH 또는 -COOH 함유 원자단이거나, 또는 A에서 Ar의 치환체, G2에서 R6및 R7중 하나 이상이 아미노, 히드록시 또는 이들을 함유하는 원자단이거나, 또는 A2-J2-E2-는 -CSOH이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 2의 화합물에 있어서, A에서 Ar의 치환제가 아미노인 하기 화학식 35의 화합물은 상기 방법으로 제조된 하기 화학식 36의 화합물을 가수소 분해시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식들에서, A3는 A와 동일하고, 단, A3에서 Ar의 치환체는 아미노이고, A4는 A와 동일하고, 단, A4에서 Ar의 치환체는 니트로이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
가수소 분해 반응은 상술한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
상기 화학식 5, 15, 18, 22, 24 또는 25의 화합물은 공지의 방법, 예컨대 하기 반응식 1 내지 3 또는 실시예의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
상기 반응식에서, Y는 히드록시의 보호기(예, 벤질, 벤질옥시카르보닐)이고, W는 보호기(예, 벤질, 메틸)이고, 기타 다른 부호는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식에서, 화학식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)는 상기 화학식 5의 화합물의 부분 화합물이다. 화학식(Ⅸ)의 화합물은 상기 화학식 15의 화합물의 부분 화합물이다. 화합물(XI)의 화합물은 상기 화학식 18의 화합물의 부분 화합물이다.
상기 반응식 각각의 반응은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응식에서, 화학식(V), (VII) 및 (X)의 화합물은 그 지체가 공지의 화합물이며, 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본원의 각각의 반응에 있어서, 생성물은 통용되는 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들면, 정제 공정은 대기압 또는 감압하에서 증류하거나, 고성능 액체 크로마토그래프를 사용하거나, 또는 실리카겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용하는 박충 크로마토그래피 혹은 칼럼 크로마토그래피를 사용하거나, 수세 또는 재 결정화 함으로써 수행될 수 있다. 정제 공정은 각 반응을 수행한 후에 실시하거나, 또는 일련의 반응을 수행한 후에 실시할 수 있다.
본 발명에서 사용된 기타 출발물질 및 반응 시약은 그 자체가 공지이며, 공지의 방법에 따라 재조할 수도 있다.
약학적 활성
각 기질 금속단백질 분해효소에 대한 잠재적 억제 활성을 하기에 제시한 바와 같이 입증하였다. 겔라티나제 A 활성의 억제성에 대한 IC50값은 다음과 같이 측정하였다.
(1) 겔라티나제 A에 대한 억제 활성
방법
겔라티나제 A(7μl: 분석용 완충액(90μl))는 인체의 정상 스킨 피부 섬유아세포(human normal skin dermal fibroblasts ; HNDF)로 정제한다. 여기서 37℃에서 1시간 동안 10 mM의 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA)(10μl)를 첨가함으로써 활성화시킨다.
활성화된 겔라티나제 A(7μl/튜브, 98μl)는 각종 농도의 테스트 화합물 또는 디메틸설폭사이드(2μl) 및 0.05%의 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)로 표지화된 젤라틴(100μl)과 혼합시키고, 37℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 이 반응은 94.7%의 에탄올(750μl)을 함유하는 0.1M의 트리스-HCI(pH 9.5)을 첨가함으로써 완결시켰다. 이 혼합물을 교반시킨 다음, 0℃에서 30분간 방치하였다. 이 혼합물을 900xg로 30분동안 원심분리시켰다. IC50은 상청액에서 형광 강도를 측정함으로써 측정하였다. (Ex = 495nm, 및 Em-520nm), 이 결과를 하기 표 24에 제시하였다.
[표 24]
독성
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮으며, 따라서, 약학적 용도로 사용할 때 안전하다고 간주할 수 있다.
약학적 용도
기질 금속단백질 분해효소를 억제하는 것은 기질 금속단백질 분해효소의 과입출 및 과도한 활성에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 상기 질병의 예로는 인간을 비롯한 동물, 특히 인간의 류마토이드, 관절골염, 비정상 골흡수증, 골다공증, 치주염, 간질성 신염, 동맥경화증, 폐기종, 경변증, 각막 손상, 종양 세포의 전이, 침범 또는 성장, 자가 면역 질병(코론병, 쇼그렌 증후근 등), 혈관 유주 또는 백혈구의 침범에 의해 유발되는 질병, 동맥혈화를 들 수 있다.
상술한 바와 같은 목적에 있어서, 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 비-독성 산부가염 또는 이의 수화물은 경구 또는 비경구로 전신에 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
투여하고자 하는 용량은 연령, 체중, 증후, 희망하는 치료적 효과, 투여 경로, 및 치료 기간 등에 의해 달라진다. 성인의 경우에, 1 인당 투여량은 일반적으로 1mg 내지 1000mg을 경구로 1 mg 내지 100mg씩 1일 수회 투여할 수 있고, 비경구로(바람직하게는 정맥내 투여) 1일 수회 투여하거나, 또는 정맥으로 1일 1 내지 24시간 동안 연속 투여할 수 있다.
상술한 바와 같이, 사용하고자 하는 투여량은 각종 조건에 따라 달라진다. 따라서, 투여량은 상기 범위보다 다소 적거나 많을 수 있다.
본 발명 화합물을 투여시, 경구용으로 고형제, 액상제 또는 기타 조제로 사용할 수 있으며, 비경구용으로 주사액, 찰제 또는 좌약 등으로써 사용된다.
경구용 고형 조성제에는 압착 정제, 환제, 캡슐, 분산성 산제 및 과립제가 포함된다.
캡슐에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
상기 제제에서, 1종 이상의 활성 화합물(들)은 1종 이상의 불활성 희석제(예, 락토오스, 만나톨, 글리코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세 결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알류미네이트 등)와 혼합된다. 이 제제는 또한, 일반적으로 상기 불활성 희석제와는 다른 부가의 물질, 예컨대 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트 등), 붕해제(예, 셀룰로오스 칼슘 등), 안정화제, 및 용해 보조제(예, 글루탐산, 아스파르트산 등)를 포함한다.
필요에 따라, 정제 또는 환제는 위 또는 장용 물질(예, 슈가, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등)의 막으로 코팅하거나, 또는 2종 이상의 막으로 코팅할 수 있다. 또한 상기 코팅은 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐내에 붕쇄제를 포함할 수 있다.
경구용 액상 제제에는 약학적 허용 유탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다.
상기 제제에는, 1종 이상의 활성 화합물(들)은 당 분야에서 널리 사용된 불활성 희석제(들)(정제수, 에탄올 등)를 포함한다. 불활성 희석제 외에도, 상기 제제는 보조제(예, 습윤제, 현수제 등), 감미제, 향미제, 향료, 및 방부제를 포함할 수 있다.
기타 경구용 제제에는 분무용 제제가 포함되는 바, 이 제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있으며, 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함한다. 분무 제제는 불활성 희석제외에도 부가의 물질를 포함할 수 있다; 예를 들면, 안정화제(황산 나트륨 등), 등장 완충액(염화나트륨, 구연산나트륨, 시트르산 등). 상기 분무용 제제의 제조 방법은 미국 특허 제2,868,691호 또는 3,095,355호에 기술된 방법을 사용할 수 있다.
비경구용 주사액제에는 멸균 수용액 또는 멸균 비-수성 용액, 현탁액 및 유탁액이 포함된다. 수성 용액, 현탁액에는 주사용 멸균수 및 생리학적 염 용액이 포함된다. 비-수성 용액, 현탁액으로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 같은 식물성유, 에탄올 같은 알콜, POLYSORBATE 80(등록 상표명) 등을 들 수 있다.
주사액제는 불활성 희석제외에도 부가 물질, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제, 현수제, 안정화제, 용해 보조제(예, 글루탐산, 아수파르트산 등)를 포함한다.
이들은 예컨대 박테리아 보유 필터를 통해 여과시키거나, 상기 제제내에 안정화제를 혼입시키거나, 또는 조사(irradiation)시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 이들은 멸균 고형 제제의 형태로 제조될 수도 있으며, 이들은 멸균수에 용해시킬 수 있거나, 또는 사용하기 직전에 주입하기 위한 기타 멸균 희석제(들)에 용해시킬 수 있다.
기타 비경구용 제제로는 외용 액체, 및 직장 투여용의 피부용 찰제, 연고, 좌약 및 질용 페사리를 들수 있고, 이들은 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함할 수 있으며, 그 자체가 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다.
[실시예]
[비교 실시예 및 실시예]
하기 비료 실시예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것이나, 이들에 의해 본 발명이 제한되어서는 안된다.
이들 실시예에서 사용된 용매는 전개용 용매 또는 용출용 용매이고, 사용된 이 용매들의 비율은 크로마토그래피 분리 또는 TLC에서 부피 단위이다.
이들 실시예에서 NMR에 사용된 용매는 측정용으로 사용된 용매이다.
[비교 실시예 1]
N-{(4-니트로페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(46.3g)를 피리딘(200ml)에 용해된 글리신 t-부틸 에스테르 염산염(35g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 침전된 결정체를 헥산과 에틸 아세테이트(9:1)의 혼합물로 수세하고, 건조시켜 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(61.4g)을 수득하였다.
TLC : Rf (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)
[비교 실시예 2]
N-{(4-아미노페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
에탄올(200ml)과 테트라히드로푸란(200ml)에 용해된 비교 실시예 1에서 제조한 화합물(57.1g)의 용액에, 10% 팔라듐 탄소(2.2g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록 상표명)를 통해 여과시켰다. 이 여과액을 농축시켰다. 침전된 결정체를 헥산과 에틸 아세테이트(4:1)의 혼합물로 수세하고, 건조시켜 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(50g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.36 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)
[실시예 1]
N-{(4-(p-톨루오일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
0℃에서 피리딘(100ml)에 용해된 비교 실시예 2에서 제조한 화합물(1.2g)의 용액에, p-톨루오일 클로라이드(0.5ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 IN의 염화수소산(100ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 중탄산나트륨의 포화 수용액, 염화나트륨의 포화 수용액으로 수세하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 수세하고, 건조하여 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(1.52g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.56 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC1) : δ 8.08-8.00 (1H, br.s), 7.86 (2H, d, J=9.2Hz), 7.82 (2H, d, J=9.2Hz), 7.78 (2H, d, J=8.2Hz), 5.04 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, d, J=5.4Hz), 2.44 (3H, s), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(1)-1(9)]
하기 물리적 데이터를 갖는 화합물을 실시예 1의 일련의 반응과 동일한 절차에 따르되, p-톨루오일 클로라이드 대신에 상응하는 아실 클로라이드를 사용하여 수득하였다.
[실시예 1(1)]
N-{(4-(p-이소부티릴아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.41 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 7.77 (2H, d, J=9.0Hz), 7.68 (2H, d, J=9.0Hz), 5.15 (1H, t, J=5.4Hz), 3.64 (2H, d, J=5.4Hz), 2.56 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.25 (6H, d, J=6.8Hz).
[실시예 1(2)]
N-{(4-(p-아세틸아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.36 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 7) NMR (CDC13) : δ 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.76-7.72 (1H), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 5.11 (1H, t, J=5.4Hz), 3.65 (2H, d, J=5.4Hz), 2.21 (3H, s), 1.36 (9H, s).
[실시예 1(3)]
N-{(4-(o-톨루오일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.64 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88-7.22 (1H), 7.52-7.22 (4H, m), 5.01 (1H, t, J=5.4Hz), 3.65 (2H, d, J=5.4Hz), 2.49 (3H, s), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(4)]
N-{(4-(m-톨루오일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.59 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 8.10-8.04 (1H, br.s), 7.85 (2H, d, J=9.2Hz), 7.80 (2H, d, J=9.2Hz), 7.72-7.60 (2H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 5.05 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, d).
[실시예 1(5)]
N-{(4-(2-클로로벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.52 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 8.22-8.12 (1H, br.s), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.84-7.74 (1H, m), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.36 (3H, m), 5.03 (1H, t, J=5.6Hz), 3.67 (2H, d, J=5.6Hz), 1.36(9H, s).
[실시예 1(6)]
N-{(4-(3-클로로벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.58 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 8.02-7.94 (1H, br.s), 7.92-7.22 (6H, m), 7.61-7.40 (2H, m), 5.02 (1H, t, J=5.4Hz), 3.68 (2H, d, J=5.4Hz), 1.37(9H, s).
[실시예 1(7)]
N-{(4-(4-클로로벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.64 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 8.00-7.90 (1H, br.s), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 5.00 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, d, J=5.4Hz), 1.37(9H, s).
[실시예 1(8)]
N-{(4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.42 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 10.08-10.00 (1H, br.s), 8.28 (1H, dd, J=2.0 8.0Hz), 7.87 (2H, d, J=9.4Hz), 7.82 (2H, d, J=9.4Hz), 7.60-7.48 (1H, m), 7.21-7.11 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 4.99 (1H, t, J=5.4Hz), 4.09(3H, s), 3.67 (SH, d, J=5.4Hz), 1.36(9H, s).
[실시예 1(9)]
N-{(4-(3-메톡시벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.52 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 8.02-7.96 (1H, br.s), 7.87 (2H, d, J=9.2Hz), 7.80 (2H, d, J=9.2Hz), 7.45-7.36 (3H, m), 7.15-7.36 (3H, m), 5.01 (1H, t, J=5.4Hz), 3.88 (3H, s), 3.68 (2H, d, J=5.4Hz), 1.37(9H, s).
[실시예 1(10)]
N-{(4-(벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.70 (에틸 아세테이트 ), NMR (CDC13) : δ 8.2 (1H, so, 7.9-7.8 (6H, m), 7.6-7.3 (3H, m), 5.02 (1H, t, J=5.4Hz), 3.68 (2H, d, J=5.4Hz), 1.37(9H, s).
[실시예 1(11)]
N-{(4-(4-플루오벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.53 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13+CD3OD) : δ 7.88 (2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 7.82-7.75 (4H, m), 7.11 (1H, t, J=8.8Hz), 3.60 (2H, s), 1.31(9H, s).
[실시예 1(12)]
N-{(4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.40 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 7.94-7.90 (1H, br.s), 7.86 (2H, d, J=9.2Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79 (2H, d, J=9.2Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 5.00 (1H, t, J=5.4Hz), 3.89 (3H, s), 1.37(9H, s).
[실시예 1(13)]
N-{(4-(2-니트로벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.62 (에틸 아세테이트 ), NMR (CD3OD) : δ 8.19 (1H, d, J=8.4Hz), 7.9-7.7 (7H, m), 3.65 (2H, s), 1.35(9H, s).
[실시예 1(14)]
N-{(4-(3-니트로벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.72 ( 에틸 아세테이트 ), NMR (CDC13+CD3OD) : δ 8.85(1H, s), 8.43 (1H, d, J=8.0Hz), 8.35 (1H, d, J=8.0Hz), 7.94(2H, 3, J=8.8Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, t, J=8.0Hz), 3.68 (2H, s), 1.38(9H, s).
[실시예 1(15)]
N-{(4-(4-니트로벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.74 ( 에틸 아세테이트 ), NMR (DMSO-d6) : δ 10.88(1H, s), 8.39 (2H, d, J=8.8Hz), 8.20 (2H, d, J=8.8Hz), 8.01 (1H, t, J=6.0Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79(2H, 3, J=8.8Hz), 3.58 (2H, d, J=6.0Hz), 1.32(9H, s).
[실시예 1(16)]
N-{(4-(4-에틸벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.56 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 8.00-7.96 (1H, br,s), 7.87 (2H, d, J=8.4Hz), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz), 7.08 (2H, d, J=8.2Hz), 7.34(2H, 3, J=8.2Hz) 5.00 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, d, J=5.4Hz), 2.74 (2H, q, J=7.4Hz), 1.37 (9H, s), 1.28 (3H, t, J=7.4Hz).
[실시예 1(17)]
N-{(4-(4-프로필벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.62 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 8.02-7.95 (1H, br.s), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 5.01 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, d, J=5.4Hz), 2.67 (2H, q, J=7.4Hz), 1.80-1.60 (2H, m), 0.37 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.4Hz).
[실시예 1(18)]
N-{P4-(2-프로오로벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.53 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) NMR (CDC13) : δ 8.65 (1H, br.s), 8.18 (1H. dt, J=2.0, 8.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64-7.51 (1H, m), 7.35 (1H, dt, J=1.0, 7.4Hz), 7.28-7.15 (1H, m), 5.02 (1H, t, J=5.4Hz), 3.68 (2H, d, J=5.4Hz), 1.36 (9H, s),
[실시예 1(19)]
N-{(4-(3-플루오로벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.53 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 ), NMR (CDC13) : δ 8.00-7.93(1H, br.s), 7.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 5.01 (1H, t, J=5.4Hz), 3.68 (2H, d, J=5.4Hz), 7.68-7.44 (3H, m), 7.35-7.27 (1H, m), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(20)]
N-{{4-(시클로헥실카르보닐아미노)페닐})설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.55 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 ), NMR (CDC13) : δ 7.44-7.32(1H, br.s), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 5.00 (1H, t, J=5.4Hz), 3.65 (2H, d, J=5.0Hz), 2.35-2.18 (1H, m), 2.04-1.20 (10H, m), 1.36 (9H, s).
[실시예 1(21)]
N-{{4-(4-트리플루오일메틸벤조일아미노)페닐})설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.65 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 ), NMR (DMSO-d6) : δ 10.83(1H, br.s), 8.18 (2H, d, J=8.0Hz), 8.04-7.95 (1H), 7.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 3.55 (2H, d, J=6.2Hz), 1.32 (9H, s).
[실시예 1(22)]
N-{{4-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.26 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 ), NMR (CDC13) : δ 7.95 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.0 3.8Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.0 4.8Hz), 7.16 (1H, dd, J=3.8 4.8Hz), 5.05 (1H, t, J=5.4Hz), 3.68 (2H, d, J=5.4Hz), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(23)]
N-{{4-(2-푸라닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.19 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 ), NMR (CDC13) : δ 8.25 (1H, s), 7.86-7.82(4H, m), 7.55 (1H, d, J=1.8Hz), 7.30 (1H, d, J=3.6Hz), 6.60 (1H, dd, J=1.8 3.6Hz), 5.03 (1H, t, J=5.6Hz), 3.68 (2H, d, J=5.6Hz), 1.36 (9H, s).
[실시예 1(24)]
N-{{4-(2-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.45 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 ), NMR (CDC13) : δ 10.33-10.20 (1H, br.s), 8.64-8.60 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=7.8Hz), 8.00-7.85 (1H, m), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88 (2H, d, J=9.0Hz), 7.53 (1H, m), 5.02 (1H, t, J=5.4Hz), 3.68 (2H, d, J=5.4Hz), 1.36 (9H, s).
[실시예 1(25)]
N-{{4-(3-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.40 (에틸아세테이트), NMR (CDC13) : δ 9.11 (1H, br.s), 8.81 (1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.27-8.20 (1H, m), 8.20-8.10 (1H, br.s), 7.88 (2H, d, J=9.0Hz), 7.81 (2H, d, J=9.0Hz), 7.53-7.44 (1H, m), 5.10 (1H, t, J=5.4Hz), 3.69 (2H, d, J=5.4Hz), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(26)]
N-{{4-(4-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.36 (에틸 아세테이트), NMR (CDC13+CD3OD(10 drops)) : δ 8.76-8.71 (2H, m), 7.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89-7.82 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=9.0Hz), 3.66 (2H, s), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(27)]
N-{{4-(4-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.27 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13+CD3OD) : δ 8.16 (1H, m), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.82 (2H, d, J=9.0Hz), 7.61 (1H, m), 7.40 (1H, m), 3.66 (2H, s), 1.36 (9H, s).
[실시예 1(28)]
N-{{4-(3-푸릴카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.29 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13+CD3OD) : δ 8.17 (1H, m), 7.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.82 (2H, d, J=9.0Hz), 7.49 (1H, m), 6.88 (1H, m), 3.66 (2H, s), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(29)]
N-{{4-(4-메톡시카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.43 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.05-7.98 (1H, br.s), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz), 7.82 (2H, d. J=9.0Hz), 5.01 (1H, t, J=5.4Hz), 3.97 (3H, s), 3.69 (2H, d. J=5.4Hz), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(30)]
N-{{4-(4-시아노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.41 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.15 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8.2Hz), 7.85 (2H, d, J=9.0Hz), 7.80 (2H, d. J=8.2Hz), 7.79 (2H, d, J=9.0Hz), 5.06 (1H, t, J=5.4Hz), 3.68 (3H, s), 3.69 (2H, d. J=5.4Hz), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(31)]
N-{{4-(4-벤질옥시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.58 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.41 (1H, s), 8.04-7.88 (1H, so, 7.97 (2H, d, J=8.4Hz), 7.96 (2H, d. J=8.4Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.28 (5H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4Hz), 5.21 (2H, s) 3.56 (2H, s), 1.32 (9H, s).
[실시예 1(32)]
N-{{4-(4-카르복시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
표제 화합물의 물리적 데이터를 측정하지 않았고, 다음 단계에 사용하였다.
[실시예 1(33)]
N-{{4-(신나모일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.50 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79 (1H, d, J=15.6Hz), 7.77 (2H, d. J=8.8Hz), 7.66-7.50 (3H, m), 7.46-7.38 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=15.6Hz), 5.03 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, d. J=5.4Hz), 1.36 (9H, s).
[실시예 1(34)]
N-{{4-(4-부틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.27 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7 : 3), NMR (CDC13) : δ 7.97 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.80 (2H, d, J=9.0Hz), 7.79 (2H, d. J=8.0Hz), 7.32 (2H, d. J=8.0Hz), 5.01 (1H, t. J=5.4Hz), 3.68 (2H, d. J=5.4Hz), 2.69 (2H, t. J=7.4Hz), 1.70-1.50 (2H, m), 1.45-1.20 (2H, m), 1.37 (9H, s), 0.94(3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 1(35)]
N-{{4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.28 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7: 3), NMR (CDC13) : δ 7.99 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.80 (2H, d, J=9.0Hz), 7.79 (2H, d. J=8.2Hz), 7.31 (2H, d. J=8.2Hz), 5.02 (1H, t. J=5.4Hz), 3.67 (2H, d. J=5.4Hz), 2.68 (2H, t. J=7.4Hz), 1.72-1.50 (2H, m), 1.45-1.20 (4H, m), 1.36 (9H, s), 0.89 (3H, t, J=6.6Hz).
[실시예 1(36)]
N-{{4-(4-페닐벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.67 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.61 (1H, s), 8.08 (2H, d, J=8.4Hz), 8.04-7.93 (1H, m), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz), 7.85 (2H, d. J=8.4Hz), 7.82-7.72 (2H), 7.77 (2H, d, J=9.0Hz), 7.58-7.36 (3H, m), 3.57 (3H, t, J=6.4Hz), 1.32 (9H, s).
[실시예 1(37)]
N-{{4-(4-벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.39 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDC13) : δ 8.02 (1H, s), 7.9-7.75 (6H, m), 7.65-7.45 (3H, m), 5.14 (2H, d, J=9.9Hz), 3.66 (1H, dd, J=4.4, 9.9Hz), 2.05 (1H, m), 1.26 (9H, s), 1.00 (3H, d. J=7.0Hz), 0.85 (3H, d. J=7.0Hz).
[실시예 1(38)]
N-{{4-(1-나프토일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.57 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDC13) : δ 8.34-8.24 (1H, m), 8.10 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8.0Hz), 7.94-7.85 (1H, m), 7.85-7.76 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.2, 7.2Hz), 7.64-7.51 (2H, m) 7.47 (1H, d. J=7.2Hz), 5.03 (1H, t. J=5.4Hz), 3.65 (2H, d, J=5.4Hz), 1.38 (9H, s).
[실시예 1(39)]
N-{{4-(2-나프토일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.57 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDC13) : δ 8.40 (1H, d, J=0.8Hz), 8.23 (1H, s), 8.02-7.80 (8H, m), 7.68-7.54 (2H, m), 5.03 (1H, t, J=5.2Hz), 3.68 (2H, d, J=5.2Hz), 1.38 (9H, s).
[실시예 1(40)]
N-{{4-(3-벤질옥시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.49 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 7.95 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.78 (2H, d, J=9.0Hz), 7.54-7.32 (8H, m), 7.24-7.15 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.00 (1H, t. J=5.4Hz), 3.67 (2H, d. J=5.4Hz), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(41)]
N-{{4-(2-벤질옥시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.53 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 10.25 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=7.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62-7.47 (5H, m), 7.32-7.22 (1H, m), 7.27 (2H, d. J=8.8Hz), 7.17 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.94 (1H, t, J=5.4Hz), 3.62 (2H, d, J=5.4Hz), 1.34 (9H, s).
[실시예 1(42)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.46 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.02 (1H, s), 7.9-7.75 (6H, m), 7.65-7.45 (3H, m), 5.63 (1H, d, J=8.2Hz), 4.00 (1H, m), 2.82(1H, dd, J=4.6, 16.8Hz), 2.72 (1H, dd. J=4.8 16.8Hz), 1.44 (9H, s), 1.33 (9H, s).
[실시예 1(43)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.42 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.08 (1H, s), 7.9-7.8 (6H, m), 7.65-7.25 (3H, m), 5.26 (1H, d, J=9.4Hz), 3.83 (1H, m), 2.40 (2H, m) 2.15-1.65 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.28 (9H, s).
[실시예 1(44)]
N-{{4-(페닐아세틸아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.41 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz), 7.48-7.29 (6H, m), 5.03 (1H, t. J=5.4Hz), 3.76 (2H, s), 3.63 (1H, d, J=5.4Hz), 1.35 (9H, s).
[실시예 1(45)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.45 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 10.29 (1H, s), 8.2-8.5 (1H), 7.96 (2H, dd, J=1.5 8.2Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.6-7.45 (5H, m), 3.86 (1H, m) 1.8-1.5 (3H, m), 1.46 (9H, s), 0.91 (3H, D, J=6.2Ha), 0.90 (3H, d. J=602Hz).
[실시예 1(46)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-류신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.45 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 10.29 (1H, s), 8.2-8.5 (1H), 7.96 (2H, dd, J=1.6 8.0Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.6-7.45 (5H, m), 3.86 (1H, m) 1.8-1.5 (3H, m), 1.46 (9H, s), 0.91 (3H, D, J=6.2Ha), 0.90 (3H, d. J=602Hz).
[실시예 1(47)]
N-{{4-(페녹시카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.55 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.48-7.36 (2H, m), 7.33-7.16 (4H, m), 5.01 (1H, t. J=5.4Hz), 3.67 (2H, d, J=5.4Hz), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(48)]
N-{{4-(4-디메틸아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.23 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 10.18 (1H, s), 8.0-7.85 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 6.77 (2H, d, J=9.0Hz), 3.56 (2H, d, J=6.0Hz), 3.01 (6H, s), 1.32 (9H, s).
[실시예 1(49)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-발린 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.43 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 7.99 (1H, s), 7.9-7.75 (6H, s), 7.6-7.45 (3H, m), 5.13 (1H, d, J=9.8Hz), 3.65 (1H, dd, J=4.4 9.8Hz), 2.05 (1H, m) 1.26 (9H, s), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 0.85 (3H, d. J=6.8Hz).
[실시예 1(50)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.44 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.02 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.76 (4H, s), 7.65-7.45 (3H, m), 7.3-7.1(5H, m), 5.13 (1H, d, J=9.08Hz), 4.10 (1H, dt, J=9.0 6.0Hz), 3.03 (2H, d, J=6.0Hz), 1.23 (9H, s).
[실시예 1(51)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.44 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 7.98 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.76 (4H, s), 7.65-7.45 (3H, m), 7.3-7.1 (5H, m), 5.11 (1H, d, J=9.2Hz), 4.10 (1H, dt, J=9.2 6.0Hz), 3.03 (2H, d, J=6.0Hz), 1.23 (9H, s).
[실시예 1(52)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-알라닌 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.37 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.15 (1H, br.s), 7.89 (2H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 7.81 (4H, s), 7.65-7.45 (3H, m), 5.30 (1H, dr.d, J=8.2Hz), 3.86 (1H, m), 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 1.32 (9H, s).
[실시예 1(53)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.37 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.10 (1H, br.s), 7.88 (2H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 7.81 (4H, s), 7.65-7.45 (3H, m), 5.28 (1H, d, J=8.2Hz), 3.86 (1H, m), 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 1.32 (9H, s).
[실시예 1(54)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-t-부톡시카르보닐-L-리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.28 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.13 (1H, br.s), 7.91 (2H, m), 7.83 (4H, s) 7.65-7.45 (3H, m), 5.23 (1H, d, J=9.0Hz), 4.38 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.03 (2H, m), 1.9-1.3 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.30 (9H, s).
[실시예 1(55)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-t-부톡시카르보닐-L-리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.28 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.19 (1H, br.s), 7.91 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.45 (3H, m), 5.22 (1H, d, J=8.8Hz), 4.57 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.03 (2H, m), 1.90-1.25 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.30 (9H, s).
[실시예 1(56)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-글루탐산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.41 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.11 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz), 7.81 (4H, s), 7.65-7.45 (3H, m), 5.26 (1H, d, J=9.0Hz), 3.82 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.28 (9H, s).
[실시예 1(57)]
N-{{4-(4-도데실벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.33 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7: 3), NMR (CDC13) : δ 7.98 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.80 (2H, d, J=9.0Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 5.01 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67(2H, d, J=5.4Hz), 2.86(2H, t, J=7.4Hz), 1.74-1.50(2H, m), 1.37(9H, s), 1.36-1.10(18H, m), 0.88(3H, t, J=6.8Hz)
[실시예 1(58)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}부티르산 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.31 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.09 (1H, s), 7.9-7.75 (6H, m), 7.65-7.45 (3H, m), 4.80 (1H, d, J=6.4Hz), 3.00 (2H, q, J=6.4Hz), 2.27 (2H, t, J=6.8Hz), 1.76 (2H, m), 1.43 (9H, s).
[실시예 1(59]
N-{{4-(4-벤조일아미노)페닐}설포닐}3-t-부톡시-L-프로피온산 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.44 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.09 (1H, br.s), 7.9-7.75 (6H, m), 7.65-7.45 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=9.4Hz), 4.0-3.95 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=3, 8.5Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.2 8.5Hz), 1.32 (9H, s), 1.11 (9H, s).
[실시예 1(60)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}3-t-부톡시-D-프로피온산 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.44 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.04 (1H, br.s), 7.9-7.75 (6H, m), 7.65-7.45 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=9.2Hz), 4.0-3.95 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.2 8.6Hz), 1.32 (9H, s), 1.11 (9H, s).
[실시예 1(61)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.40 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.17 (1H, s), 7.9-7.75 (6H, m), 7.6-7.45 (3H, m), 5.64 (1H, d, J=8.0Hz), 3.99 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J=4.6, 16.8Hz), 2.72 (1H, dd, J=4.6 16.8Hz), 1.43 (9H, s), 1.33 (9H, s).
[실시예 1(62)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.43 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CD3OD+CDC13(1:1)) : δ 7.9-7.8 (4H, m), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.1 (7H, m), 4.04 (1H, t, J=6.6Hz), 2.98 (2H, d, J=6.6Hz), 2.44 (3H, s) 1.23 (9H, s).
[실시예 1(63)]
N-{{4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.66 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3: 2), NMR (CDC13) : δ 7.95 (1H, s), 7.84-7.68 (6H, m), 7.35-7.08 (7H, m), 5.10 (1H, d, J=10.0Hz), 4.14-4.00 (1H, m), 3.02 (2H, d, J=6.0Hz), 2.67 (2H, t, J=7.8Hz), 1.72-1.56 (2H, m), 1.48-1.25 (4H, m), 1.21 (9H, s), 0.89 (3H, t, J=5.0Hz).
[실시예 1(64)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-L-발린 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.54 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3: 2), NMR (CDC13) : δ 7.93 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.0Hz), 7.76(2H, d, J=8.0Hz), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 5.08 (1H, d, J=10.8Hz), 3.62 (1H, dd, J=4.4 10.8Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-1.90 (1H, m), 1.25 (9H, s), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6Hz).
[실시예 1(65)]
N-{{4-(4-헥실벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.22 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7: 3), NMR (CDC13) : δ 8.04 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=9.0Hz), 7.79 (4H, m), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 5.04 (1H, t, J=5.2Hz), 3.67(2H, d, J=5.2Hz), 2.68 (2H, t, J=8.0Hz), 1.76-1.50 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.35-1.20 (6H, m), 0.88 (3H, t, J=6.8Hz).
[실시예 1(66)]
N-{{4-(4-헥틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.29 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7: 3), NMR (CDC13) : δ 8.03 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=9.0Hz), 7.79 (4H, m), 7.31 (2H, d, J=8.2Hz), 5.03 (1H, t, J=5.6Hz), 3.67 (2H, d, J=5.6Hz), 2.68 (2H, t, J=8.2Hz), 1.72-1.50 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.35-1.10 (8H, m), 0.88 (3H, t, J=6.8Hz).
[실시예 1(67)]
N-{{4-(4-이소프로필벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.19 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7: 3), NMR (CDC13) : δ 8.01 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.82-7.72 (4H, m), 7.36 (2H, d, J=8.4Hz), 5.01 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, d, J=5.4Hz), 2.99 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.29 (9H, m), 1.29 (6H, d, J=6.8Hz).
[실시예 1(68)]
N-{{4-(4-이소부틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.23 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7: 3), NMR (CDC13) : δ 8.04 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.82-7.72 (4H, m), 7.27 (2H, d, J=8.2Hz), 5.03 (1H, t, J=5.4Hz), 3.67 (2H, d, J=5.4Hz), 2.56 (2H, d, J=7.0Hz), 1.91 (1H, m), 1.37 (9H, s), 0.92 (6H, d, J=6.6Hz).
[실시예 1(69)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-2,2-디메틸글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.40 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 8.03 (1H, s), 7.9-7.75 (6H, m), 7.65-7.45 (3H, m), 5.42 (1H, s), 1.45 (9H, s), 1.41 (6H, s).
[실시예 1(70)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}아미노}-3-t-부톡시-D-프로피온산 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.69 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 7.99 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 7.78 (2H, d, J=8.0Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 5.43 (1H, d, J=9.2Hz), 3.97 (1H, td, J=3.0 9.2Hz), 3.69 (1H, dd, J=3.0 8.6Hz), 3.51 (1H, dd, J=3.0 806Hz), 2.43 (3H, s), 1.31 (9H, s), 1.10 (9H, s).
[실시예 1(71)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-L-류신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.50 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 7.90 (1H, s), 7.85-7.70 (6H, m), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 5.02 (1H, d, J=10Hz), 3.90-3.75 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.9-1.75 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.26 (9H, s), 0.93 (6H, d, J=6.6Hz).
[실시예 1(72)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.57 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.47 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.6Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 3.80-3.64 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.28 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=7.0Hz).
[실시예 1(73)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-발린 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.65 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDC13) : δ 10.45 (1H, s), 8.02-7.92 (3H, m), 7.88 (2H, d, J=8.0Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 3.48-3.38 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.02-1.80 (1H, m), 1.22 (9H, s), 0.83 (6H, t, J=5.6Hz).
[실시예 1(74)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-류신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.68 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.45 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=9.0Hz), 7.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 3.70-3.54 (1H, m), 1.72-1.50 (1H, m), 1.44-1.30 (2H, m), 1.23 (9H, s), 0.84 (3H, d, J=6.6Hz), 0.76 (3H, d, J=6.6Hz).
[실시예 1(75)]
N-{{2-메틸-4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.29 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDD13) : δ 7.95 (2H, d, J=8.3Hz), 7.77 (2H, d, J=6.4Hz), 7.75-7.57 (2H, m), 7.31 (2H, d, J=8.3Hz), 5.10 (1H, m), 3.63 (2H, d, J=2.2Hz), 2.68 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.37 (9H, s).
[실시예 1(76)]
N-{{2-메틸-4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.48 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 97: 31), NMR (CDD13) : δ 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 7.82-7.73 (4H, m), 7.33 (2H, d, J=7.8Hz), 5.00 (1H, t, J=4.7Hz), 3.67 (1H, t, J=4.7Hz), 3.67 (2H, d, J=4.7Hz), 2.45 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.38 (9H, s).
[실시예 1(77)]
N-{{4-2-히드록시-4-메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.29 (클로로포름 : 메탄올 -97 : 3), NMR (CDD13) : δ 11.64 (1H, s), 8.09 (1H, br.s), 7.85 (2H, d, J=8.3Hz), 7.74 (2H, d, J=8.3Hz), 7.43(1H, d, J=7.5Hz), 6.86 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=7.5Hz), 5.25 (1H, t, J=7.6Hz), 3.87 (2H, 오증선, J=7.6Hz), 2.37 (3H, s), 1.37 (3H, d, J=7.6Hz), 1.32 (9H, s).
[실시예 1(78)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-트립토판 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.43 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CDD13) : δ 9.19 (1H, s), 7.94 (2H, dd, J=1.4 7.8Hz), 7.68-7.40 (7H, m), 7.36-7.24(5H, m), 7.18-6.98 (5H, m), 6.84 (1H, s), 4.91 (1H, s), 4.25 (1H, dd, J=5.2 6.8Hz), 3.30-3.06 (2H, m).
[실시예 1(79)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신 벤질 에스테르
TLC : Rf 0.48 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDD13+CD3OD(10 drops)) : δ 8.58 (1H, s), 7.80-7.78 (2H, m), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.29 (8H, m), 7.25-7.17(2H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 6.62 (2H, d, J=8.6Hz), 4.97 (2H, s), 4.10 (1H, dd, J=5.8 7.8Hz), 2.99 (1H, dd, J=5.8 14.0Hz), 2.81 (1H, dd, J=7.8 14.0Hz).
[실시예 1(80)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-트립토판 벤질 에스테르
TLC : Rf 0.34 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDD13+CD3OD) : δ 7.98-7.90 (2H, m), 7.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60-7.39 (6H, m), 7.35-7.25 (5H, m), 7.17-6.97 (3H, m), 6.85 (1H, s), 4.91 (2H, s), 4.25 (1H, t, J=6.4Hz), 3.30-3.06 (2H, m).
[실시예 1(81)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-티로신 벤질 에스테르
TLC : Rf 0.31 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDD13) : δ 8.64-8.57 (1H, m), 8.15 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.0Hz), 7.80-7.42 (6H, m), 7.40-7.20 (6H, m), 6.76 (2H, d, J=8.4Hz), 6.58 (2H, d, J=8.4Hz), 5.17 (1H, d, J=9.2Hz), 5.04 (2H, s), 4.18-4.04 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=5.0 14.2Hz), 2.75 (1H, dd, J=7.8, 14.2Ha)
[실시예 1(82)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-히스티딘 벤질 에스테르
TLC : Rf 0.31 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1), NMR (CDC13+CD3OD) : δ 8.17 (1H, s), 7.96-7.80 (6H, m), 7.68-7.42 (3H, m), 7.40-7.22 (5H, m), 7.04 (1H, s), 5.10 (2H, s), 3.80 (1H, dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 2.98 (1H, dd, J=4.6Hz, 14.6Hz), 2.81 (1H, dd, J=7.6Hz, 14.6Hz).
[실시예 1(83]
2-{N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐아미노}-(3-피리딜)-D-알라닌 벤질 에스테르
TLC : Rf 0.32 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 5), NMR (CDC13) : δ 8.41 (1H, dd, J=2.0, 5.0Hz), 8.25 (1H, d, J=2.0Hz), 8.08 (1H, s), 7.81 (2H, m), 7.74 (4H, s), 7.65-7.45 (3H, m), 7.35-7.3 (4H, m), 7.25-715 (2H, m), 7.09 (1H, dd J=5, 8.0Hz), 5.58 (1H, d, J=801Hz), 4.97 (1H, s), 4.27 (1H, dt, J=6.0Hz, 8.0Hz), 3.05(2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 1(84)]
N-{{4-(p-톨루일아미노)페닐}설포닐}-D-트립토판 벤질 에스테르
TLC : Rf 0.32 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDC13+CD3OD) : δ 7.81 (2H, d, J=8.0Hz), 7.56 (4H, s), 7.43 (1H, D, J=7.0Hz), 7.35-7.25 (6H, m), 7.15-7.00 (4H, m) 6.81 (1H, s), 4.92 (2H, s), 4.25 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.45 (3H, s),
[실시예 1(85)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 에틸 에스테르
TLC : Rf 0.26 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.59 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=6.2Hz), 8.0-7.95 (4H, m), 7.77 (2, d, J=8.8Hz), 7.65-7.5 (3H, m), 4.00 (2H, q, J=7.0Hz), 3.68 (2H, d, J=6.2Hz), 1.12 (3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 1(86)]
N-{{4-(p-톨루일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌 피발로일옥시메틸 에스테르
TLC : Rf 0.38 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDC13) : δ 8.05 (1H, br.s), 7.82(4H, s), 7.78(2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0Hz), 5.67 (1H, d, J=14.6Hz), 5.59 (1H, d, J=14.6Hz), 5.15 (1H, br.d, J=8.8Hz), 4.03 (1H, m), 2.44(3H, s), 1.39(3H, d, J=7.0Hz), 1.17(9H, s).
[실시예 1(87)]
N-{{4-(p-톨루일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌 디메틸 아미노카르보닐 에스테르
TLC : Rf 0.42 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 100 : 10 : 1 : 1), NMR (CDC13+CD3OD(3 드롭)) : δ 7.82 (6H, m), 7.31 (2H, d, J=8.2Hz), 4.56 (1H, d, J=14.6Hz), 4.37 (1H, d, J=14.6Hz), 4.10 (1H, q, J=7.4Hz), 2.94 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.46 (3H, d, J=704Hz).
[실시예 1(88)]
N-{{4-(p-톨루일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌 벤질 에스테르
TLC : Rf 0.56 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 100 : 10 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.49 (1H, s), 7.96 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.25 (7H, m), 4.96 (2H, s), 3.94(1H, m), 2.40 (3H, s), 1.19 (3H, d, J=7.2Hz).
[실시예 1(89)]
N-{{4-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.25 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.51 (1H, s), 8.12-8.05 (2H, m), 7.94-7.88 (3H, m 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24 (1H, t, J=3.8Hz), 3.72 (1H, 오증선, J=7.4Hz), 1.27 (9H, s), 1.14 (3H, d, J=7.4Hz).
[실시예 1(90)]
N-{{3-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.65 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDD13) : δ 8.26-8.16 (2H, m), 8.00 (1H, t, J=1.8Hz), 7.94-7.87 (5H, m), 5.24 (1H, t, J=5.4Hz), 3.70 (2H, d, J=5.4Hz), 1.35 (9H, s).
[실시예 1(90)]
N-{{2-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.51 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2), NMR (CDD13) : δ 10.27 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=8.4Hz), 8.05-7.94 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J=1.8 8.0Hz), 7.70-7.45 (4H, m), 7.30-7.18 (1H, m), 5.20 (1H, t, J=5.2Hz), 3.61 (2H, d, J=5.2Hz), 1.33 (9H, s).
[실시예 2]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신
트리플루오로아세트산(10ml)과 물(1ml)에 용해된 실시예 1에서 제조된 화합물 (1.45 g)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 수세하고, 건조시켜 하기의 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(1.16g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.46 (1H, s), 8.02-7.84 (1H), 7.97 (2H, d, J=9.0Hz), 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 7.75 (2H, d, J=9.0Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz), 3.55 (2H, d, J=6.2Hz), 2.40 (3H, s).
[실시예 2(1)-2(80)]
하기 물리적 데이터를 갖는 화합물은 실시예 1에서 제조된 화합물 대신에 실시예 1(1)-1(77) 및 1(89)-1(91)에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 2의 일련의 반응과 동일한 절차에 따라 수득하거나, 또는 종래의 방법에 따라 상응하는 염으로 전환시킴으로써 수득하였다.
[실시예 2(1)]
N-{{4-(이소부티릴아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.34 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (CD3OD) : δ 7.80 (2H, d, J=9.5Hz), 7.76 (2H, d, J9.5Hz), 3.67 (2H, s), 2.64 (1H, m), 1.19(6H, d, J=6.8Hz).
[실시예 2(2)]
N-{{4-(아세틸아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.23 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.26 (1H, s), 7.84 (1H, t, J=6.0H1z), 7.73 (2H, d, J=9.6Hz), 7.68 (2H, d, J=9.6Hz), 3.52 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(3)]
N-{{4-(o-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.63 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=9.0Hz), 7.96-7.84 (1H), 7.74 (2H, d, J=9.0Hz), 7.51-7.24 (4H, m), 3.54 (2H, d, J=5.8Hz), 2.39 (3H, s).
[실시예 2(4)]
N-{{4-(3-메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.8-12.4 (1H, br.s), 10.49 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (1H, t, J=6.2Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.50-7.36 (2H, m), 3.55 (2H, d, J=6.2Hz), 2.41 (3H, s).
[실시예 2(5)]
N-{{4-(2-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.42 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (CD3OD) : δ 7.88 (2H, d, J=9.4Hz), 7.83 (2H, d, J=9.4Hz), 7.60-7.38 (4H, m), 3.70 (2H, s).
[실시예 2(6)]
N-{{4-(3-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.42 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (CD3OD) : δ 7.99-7.94 (1H, m), 7.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.93-7.80 (1H, m), 7.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.64-7.46 (2H, m), 3.69 (2H, s).
[실시예 2(7)]
N-{{4-(4클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.42 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (CD3OD) : δ 7.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0Hz), 7.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 3.70 (2H, s).
[실시예 2(8)]
N-{{4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.58 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.45 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=6.2Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, dd, J=7.4, 1.6Hz), 7.52 (1H, ddd, J=8.4, 7.4, 2.0Hz), 7.18 (1H, d, J=8.0Hz), 7.07 (1H, td, J=7.6, 1.0Hz), 3.89 (3H, s), 3.56 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(9)]
N-{{4-(3-메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.44 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.52 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, t, J=6.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58-7.74(3H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 3.84 (3H,s), 3.56 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(10)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.19 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 50 : 10 : 1 : 1), NMR (CO3OD) : δ 8.0-7.8 (6H, m), 7.6-7.5 (3H, m), 3.70 (2H, s).
[실시예 2(11)]
N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.36 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : : δ 10.56 (1H, s), 8.05 (2H, dd, J=8.8, 5.4Hz), 7.96 (2H, d, J=9.2Hz), 7.91 (1H, t, J=6.2Hz), 7.77 (2H, d, J=9.2Hz), 3.56 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(12)]
N-{{4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.43 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.39 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (1H, t, J=6.2Hz), 7.75 (2H, d, J=9.0Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 3.84 (3H, s), 3.55 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(13)]
N-{{4-(2-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.44 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.65 (1H, br.s), 11.02 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=7.8Hz), 8.0-7.70 (8H, m), 3.57 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(14)]
N-{{4-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.56 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.65 (1H, br.s), 10.89 (1H, s), 8.81 (1H, t, J=2.0Hz), 8.5-8.4 (2H, m), 8.0-7.85 (4H, m), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 3.57 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(15)]
N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.55 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.65 (1H, br.s), 10.88(1H, s), 8.39 (2H, d, J=9.0Hz), 8.20 (2H, d, J=9.0Hz), 7.98 (d, J=8.8Hz) 및 7.96(t, J=6.0Hz) (총 3H), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 3.58 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(16)]
N-{{4-(4-에틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.53 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (CD3OD) : 7.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6Hz), 3.69 (2H, s), 2.73 (2H, q, J=7.6Hz), 1.27 (3H, t, J=7.6Hz).
: δ [실시예 2(17)]
N-{{4-(4-프로필벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.54 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (CD3OD) : 7.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.86 (2H, d, J=8.2Hz), 7.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.83 (2H, d, J=9.0Hz), 3.69 (2H, s), 2.68 (2H, dd, J=7.4, 8.2Hz), 1.80-1.60 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.2Hz).
: δ [실시예 2(18)]
N-{{4-(2-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.40-11.60 (1H, s), 10.74 (1H, s), 7.96-7.84 (1H, t, J=6.0Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8Jz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.72-7.52 (2H, m), 7.42-7.28 (2H, m), 3.55 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(19)]
N-{{4-(3-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.38 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.40-11.60 (1H, br.s), 10.61 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1H, t, J=6.0Hz), 7.87-7.72 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67-7.40 (2H, m), 3.56 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(20)]
N-{{4-(시클로헥실카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.43 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (CDC13+CD3OD(10 도롭)) : δ 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 3.71 (2H, s), 2.40-2.20 (1H, m), 2.00-1.20 (10H, m).
[실시예 2(21)]
N-{{4-(4-트리플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.40 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.40-11.60 (1H, br.s), 10.76 (1H, S), 8.16 (2H, d, J=8.0Hz), 8.03-7.87 (1H, t, J=6.2Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 3.57 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(22)]
N-{{4-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.47 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.60 (1H, br.s), 10.52 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=3.8Hz), 8.0-7.9 (4H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=3.8 5.0Hz), 3.57 (2H, d, J=Hz).
[실시예 2(23)]
N-{{4-(2-루릴카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.65 (1H, br.s), 10.51 (1H, s), 8.0-7.9 (4H, m), 7.75 (H, d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, d, J=3.4Hz), 6.73 (1H, dd, J=1.6, 3.4Hz), 3.57 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(24)]
N-{{4-(2-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신 염산염
TLC : Rf 0.50 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.98 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=4.6Hz), 8.24-8.02 (2H, m), 8.12 (2H, d, J=8.8Hz), 8.01-7.82 (1H br.s), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74-7.65 (1H, m), 3.57(2H, d, J=5.4Hz).
[실시예 2(25)]
N-{{4-(3-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.25 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 10.76 (1H, s), 9.12 (1H, d, J=1.8Hz), 8.77 (1H, dd, J=1.8, 5.0Hz), 8.31 (1H, dt, J=1.8, 8.2Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0Hz), 7.93 (1H, t, J=5.4Hz), 7.79 (2H, d, J=9.0Hz), 7.58 (1H, dd, J=5.0, 8.2Hz), 3.57 (2H, d, J=5.4Hz).
[실시예 2(26)]
N-{{4-(4-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.20 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.20-12.00 (1H, br.s), 10.80 (1H, s), 8.83-8.76 (2H, m), 8.02-7.90 (1H, t, J=6.2Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89-7.85 (2H, m), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 3.57 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(27)]
N-{{4-(3-티에닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.5 (1H, br.s), 10.36 (1H, s), 8.4 (1H, m) 7.95-7.9 (3H, m), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz), 7.65 (2H, m), 3.57 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(28)]
N-{{4-(3-푸리카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.67 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.6 (1H, br.s). 10.23 (1H, s), 8.43 (1H, m), 7.95-7.85 (3H, m), 7.82 (1H, m), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 7.01 (1H, m), 3.57 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(29)]
N-{{4-(4-메톡시카르보닐벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.41 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 10.75 (1H, s), 8.12 (2H, d, J=9.2Hz), 8.07 (H, d, J=9.0Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1H, t, J=6.0Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 3.90 (3H, s), 3.58 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(30)]
N-{{4-(4-시아노카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.34 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 10.79 (1H, s), 8.12 (2H, d, J=8.8Hz), 8.04 (2H, d, J=8.8Hz), 8.01-7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 3.58 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(31)]
N-{{4-(4-벤질옥시카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 10.41 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, t, J=6.2Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.28 (5H, m), 5.21 (2H, s), 3.57 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(32)]
N-{{4-(4-카르복시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.51 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.3-12.70 (1H, br.s), 10.74 (1H, s), 8.11 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.06 (2H, d, J=9.0Hz), 7.98 (2H, d, J=9.0Hz), 7.94 (1H, t, J=6.2Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 3.58 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(33)]
N-{{4-(신나모일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.80-12.4 (1H, br.s), 10.57 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=6.2Hz), 7.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.70-7.52 (3H, m), 7.50-7.38 (3H, m), 6.85 (1H, d, J=15.8Hz), 3.56 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(34)]
N-{{4-(4-부틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.55 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.40-11.60 (1H, br.s), 10.47 (1H s), 7.80 (1H, br.t, J=6.0Hs), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 3.56 (2H, d, J=6.0Hz), 2.64 (2H, t, J=7.6Hz), 1.76-1.42 (2H, m), 1.42-1.10 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.4Hz).
[실시예 2(35)]
N-{{4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.51 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.40-11.60 (1H, br.s), 10.48 (1H s), 7.80 (1H, br.t, J=6.0Hs), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 3.56 (2H, d, J=6.0Hz), 2.66 (2H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.48 (2H, m), 1.48-1.18 (4H, m), 0.87 (3H, t, J=6.6Hz).
[실시예 2(36)]
N-{{4-(4-페닐벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.50 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.40-11.60 (1H, br.s), 10.62 (1H, s), 8.08 (2H, d, J=8.4Hz), 8.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.93 (1H, t, J=6.0Hz), 7.90-7.70 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60-7.36 (3H, m), 3.58 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(37)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린
TLC : Rf 0.75 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.6 (1H, br.s), 10.57 (1H, s), 8.0-7.9 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.5 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J=6, 9.4Hz), 2.0-1.85 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.8Hz), 0.81 (3H, d, J=6.8Hz).
[실시예 2(38)]
N-{{4-(1-나프토일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.49 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 10.92 (1H, s), 8.26-7.86 (6H, m), 7.85-7.70 (3, m), 7.68-7.50 (3H, m), 3.58 (2H, d, J=5.8Hz).
[실시예 2(39)]
N-{{4-(2-나프토일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.49 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 10.75 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.15-7.99 (6H, m), 7.94 (1H, t, J=6.2Hz), 7.81 (2H, d, J=9.2Hz), 7.72-7.58 (2H, m), 3.59 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(40)]
N-{{4-3-벤질옥시벤조일아미노)페닐)설포닐}글리신
TLC : Rf 0.54 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3: 1), NMR (DMSO-d6) : δ13.5-11.5 (1H, br.S), 10.51 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, t, J=6.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62-7.22 (9H, m), 5.19 (2H, S), 3.56 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(41)]
N-{{4-2-벤질옥시벤조일아미노)페닐}설포닐}글라신
TLC : Rf 0.73 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 10.50 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=6.2hZ), 7.78-7.67(4H, m), 7.68 (1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 7.60-7.48 (3H, m), 7.44-7.25 (4H, m), 7.10 (1H, dt, J=0.8, 7.6Hz), 5.24 (2H, s), 3.54 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(42)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신-L-아스파르트산
TLC : Rf 0.35 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (CD3OD) : δ 8.00-7.80 (6H, m), 7.65-7.50 (3H, m), 4.22 (1H, t, J=9.0Hz), 2.73 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(43)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신-L-글루탐산
TLC : Rf 0.49 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (CD3OD) : δ 8.00-7.80 (6H, m), 7.65-7.50 (3H, m), 3.93 (1H, dd, J=2.8, 9.0Hz), 2.41 (2H, t, J=7.5Hz), 2.15-1.95 (1H, m), 1.90-1.75 (1H, m).
[실시예 2(44)]
N-{{4-(페닐아세틸아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.44 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.51 (1H, s), 7.86 (1H, t, J=6.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69(2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.18 (5H, m), 3.67 (2H, s), 3.53 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(45)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신-L-류신
TLC : Rf 0.41 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.29 (1H, s), 8.16 (1H, br.t J=9.0Hz), 7.97 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.6Hz), 7.6-7.45 (5H, m), 3.86 (1H, m), 1.8-1.5 (3H, m), 0.91 (6H, d, J=5.4Hz).
[실시예 2(46)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신-D-류신
TLC : Rf 0.41 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.29 (1H, s), 8.16 (1H, br.t, J=9.0Hz), 7.97 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.6-7.45 (5H, m), 3.86 (1H, m), 1.8-1.5 (3H, m), 0.90 (6H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(47)]
N-{{4-(페녹시카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.44 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.20-12.00 (1H, br.s), 10.64 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=6.2Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 7.51-7.38 (2H, m), 7.33-7.20 (3H, m), 3.55 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 2(48)]
N-{{4-(4-디메틸아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.54 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.18 (1H, s), 8.00-7.80 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 6.77 (2H, d, J=9.0Hz), 3.55 (2H), 3.03 (6H, s).
[실시예 2(49)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-발린
TLC : Rf 0.73 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.6 (1H, br.s), 10.56 (1H, s), 8.0-7.85 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.5 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J=6.1, 9.3Hz), 2.0-1.85 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.8Hz), 0.81 (3H, d, J=6.8Hz).
[실시예 2(50)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌
TLC : Rf 0.68 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.71 (1H, br.s), 10.54 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=9.0Hz), 7.97 (2H, m), 7.86(2H, m), 7.65-7.5 (5H, m), 7.25-7.1 (5H, m), 3.95-3.8 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=5.8, 138Hz), 2.72 (1H, dd, J=8.8, 13.8Hz).
[실시예 2(51)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐알라닌
TLC : Rf 0.68 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.71 (1H, br.s), 10.53 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=9.0Hz), 7.97 (2H, m), 7.86 (2H, m), 7.65-7.50 (5H, m), 7.3-7.1 (5H,m), 3.95-3.8 (1H, m), 2.94 (1H, dd,J=5.8, 13.8Hz), 2.73 (1H, dd, J=8.4, 13.8Hz).
[실시예 2(52)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-알라닌
TLC : Rf 0.62 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.6 (1H, br.s), 10.58 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.0-7.9 (4H, m), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.5 (3H, m), 3.75 (1H, m), 1.16 (3H, d, J=7.4Hz).
[실시예 2(53)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌
TLC : Rf 0.62 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.6 (1H, br.s), 10.58 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 8.0-7.9 (4H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.5 (3H, m), 3.76(1H, m), 1.16 (3H, d, J=7.4Hz).
[실시예 2(54)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-리신
TLC : Rf 0.19 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 2 : 1 : 0.1 : 테일링), NMR (DMSO-d6 + CF3COOH(1 드롭)) : δ 10.59 (1H, s), 8.05-7.95 (5H, m), 7.80-7.50 (4H, m), 3.70-3.60 (1H, m), 2.80-2.65 (2H, m), 1.70-1.20 (6H. m).
[실시예 2(55)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-리신
TLC : Rf 0.19 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 2 : 1 : 0.1 : 테일링), NMR (DMSO-d6 + CF3COOH(1 드롭)) : δ 10.59 (1H, s), 8.05-7.95 (5H, m), 7.80-7.50 (4H, m), 3.70-3.60 (1H, m), 2.80-2.65 (2H, m), 1.70-1.20 (6H. m).
[실시예 2(56)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-글루탐산
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.4 (2H, br.s), 10.57 (1H, s), 8.05(1H, d, J=9.0Hz), 7.97 (4H, m), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.50 (3H, m), 3.76 (1H, m), 2.23 (2H, t, J=7.4Hz), 1.95-1.55 (2H, m).
[실시예 2(57)]
N-{{4-(4-도데실벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.68 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 10.46 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (1H, t, J=6.2Hz), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 3.55 (2H, d, J=6.2Hz), 2.65 (2H, t, J=7.8Hz), 1.70-1.48 (2H, m), 1.40-1.10 (18H, m), 0.85 (3H, t, J=6.6Hz).
[실시예 2(58)]
N-{4-(4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}부티르산
TLC : Rf 0.76 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.05 (1H, br.s), 10.59 (1H, s), 8.05-7.95 (4H, m), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.45 (4H, m), 2.75 (2H, q, J=6.8Hz), 2.22 (2H, d, J=7.2Hz), 1.60 (2H, m).
[실시예 2(59)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-세린
TLC : Rf 0.42 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.57 (1H, s), 8.0-7.95 (4H, m), 7.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.76 (2H, d, J=8.6Hz), 7.65-7.5 (3H, m), 3.74 (1H, m), 3.49 (2H, d, J=5.2Hz).
[실시예 2(60)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-세린
TLC : Rf 0.42 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.57 (1H, s), 8.0-7.9 (4H, m), 7.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.5 (3H, m), 3.75 (1H, m), 3.49 (2H, d, J=5.4Hz).
[실시예 2(61)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-아스파르트산
TLC : Rf 0.35 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6), 10.57 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.6Hz) : δ 8.0-7.9(4H, m), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.5 (3H, m), 4.05 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=6.6, 16.8Hz), 2.40 (1H, dd, J=6.6, 16.8Hz).
[실시예 2(62)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐알라닌
TLC : Rf 0.28 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 100 : 10 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.9-12.4 (1H, br.s), 10.44 (1H, s), 8.17 (1: δ9.2Hz), 7.9-7.8 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36 (2H, d, J=8.2Hz), 7.3-7.1 (5H, m), 3.9-3.8 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=6.0, 14Hz), 2.72 (1H, dd, J=8.8, 14Hs), 2.40 (3H. s).
[실시예 2(63)]
N-{{4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐알라닌
TLC : Rf 0.21 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 95 : 4 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.0-12.20 (1H, br.s), 10.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=9.0Hz), 7.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.08 (5H, m), 3.92-3.78 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=5,8, 13.4Hz), 2.71 (1H, dd, J=8.8, 13.4Hz), 2.66 (2H, t, J=8.2Hz), 1.70-1.50 (2H. m), 1.44-1.18 (4H, m), 0.87 (3H, t, J=6.8Hz).
[실시예 2(64)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-L-발린
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 45 : 4 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.90-12.30 (1H, br.s), 10.45 (1H, s), 7.94 (1H, br.d, J=0.6Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.2Hz), 3.49(1H, dd, J=6.2, 9.6Hz), 2.39 (3H, s), 2.00-1.90 (1H, m), 0.83 (3H, d, J=6.8Hz), 0.80 (3H, d, J=6.8Hz).
[실시예 2(65)]
N-{{4-(4-헥실벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.18 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.4-12.0 (1H, br.s), 10.46 (1H, s), 7.97 (3H, m), 7.88 (2H, d, J=8.0Hs), 7.87 (2H, d, J=8.0Hs), 7.87 (1H), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz), 3.55 (2H, d, J=5.8Hz), 2.66 (2H, t, J=7.8Hz), 1.70-1.50 (2H, m), 1.40-1.15 (6H, m), 0.86 (3H, t, J=6.6Hz).
[실시예 2(66)]
N-{{4-(4-헵틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.18 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.0-12.40 (1H, br.s), 10.48 (1H, s), 7.97 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2Hs), 7.87 (1H), 7.77 (2H, d, J=9.0Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 3.57 (2H, d, J=6.2Hz), 2.66 (2H, t, J=7.8Hz), 1.70-1.44 (2H, m), 1.40-1.10 (8H, m), 0.86 (3H, t, J=7.0Hz).
[실시예 2(67)]
N-{{4-(4-이소프로필벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.51 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.2-12.0 (1H, br.s), 10.48 (1H, s), 7.96 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.2Hz), 3.57 (2H, d, J=6.0Hz), 2.99 (1H, m), 1.24 (6H, d, J=6.8Hz).
[실시예 2(68)]
N-{{4-(4-이소부틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.53 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.20-12.00 (1H, br.s), 10.49 (1H, s), 7.96 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H, d, J=8.2Hz), 3.57 (2H, d, J=6.2Hz), 2.54 (2H, d, J=7.2Hz), 1.88 (1H, m), 0.89 (6H, d, J=6.4Hz).
[실시예 2(69)]
N-{{4-(4벤조일아미노)페닐}설포닐}-2,2-디메틸글리신
TLC : Rf 0.14 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 100 : 10 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.55 (1H, br.s), 10,56 (1H, s), 8.0-7.85 (5H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.50 (3H. m), 1.27 (6H, s).
[실시예 2(70)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-세린
TLC : Rf 0.25 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.40-11.60 (1H, br.s), 10.47 (1H, s), 7.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz), 7.86 (1H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2), 3.80-3.68 (1H, m), 3.53-3.47 (2H), 2.39 (3H. s).
[실시예 2(71)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-L-류신
TLC : Rf 0.22 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 100 : 10 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.55 (1H, br.s), 10.48 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.36 (2H, d, J=8.2Hz), 3.65 (1H, m), 2.40 (3H. s), 1.59 (1H, m), 1.37 (2H m), 0.82 (3H, d, J=6.6Hz), 0.72 (3H, d, J=6.4Hz).
[실시예 2(72)]
N-{{4-(p-톨루오루아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌
TLC : Rf 0.30 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.20-12.00 (1H, br.s), 10.48 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.2Hz), 7.97(2H, 3, J=8.8Hz), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 3.82-3.66 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.15 (3H, d, J=7.0Hz).
[실시예 2(73)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-발린
TLC : Rf 0.53 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.80-12.40 (1H, br.s), 10.46 (1H, s), 7.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.94-7.90 (2H, d, J=8.2Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 3.60-3.45 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.02-1.80 (1H, m), 0.81 (6H, d, J=6.8Hz).
[실시예 2(74)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-류신
TLC : Rf 0.54 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.80-12.30 (1H, br.s), 10.46 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=9.0Hz), 7.96 (2H, d, J=9.8Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 3.75-3.55 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.70-1.48 (1H, m), 1.46-1.30 (2H, s), 0.82 (3H, d, J=6.6Hz), 0.72 (3H, d, J=6.6Hz).
[실시예 2(75)]
N-{(2-메틸-4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.61 (클로로포름 : 메탄올 : = 2 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.38 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=3.6Hz), 7.88 (2H, d, J=8.1Hz), 7.80-7.77 (3H, m), 7.34 (2H, d, J=8.1Hz), 3.58 (2H, d, J=3.6Hz), 2.59 (3H, s), 2.40 (3H, s).
[실시예 2(76)]
N-{(3-메틸-4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.24 (클로로포름 : 메탄올 : = 2 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.64 (1H, s), 9.88 (1H, s), 7.94 (1H, t, J=6.2Hz), 7.85 (2H, d, J=8.1Hz), 7.66 (3H, m), 7.30 (2H, d, J=8.1Hz), 3.55 (2H, d, J=6.2Hz), 2.36 (3H, s), 2.28 (3H, s).
[실시예 2(77)]
N-{{4-히드록시-4-메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌
TLC : Rf 0.37 (클로로포름 : 메탄올 : = 2 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.62 (1H, br.s), 11.66 (1H, s), 10.56 (1H, s), 8.06 (1H, t, J=8.6Hz), 7.93-7.70 (5H, m), 6,82 (1H, s), 6.80 (1H, d. J=7.2Hz), 3.76 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.15 (3H, d, J=7.2Hz).
[실시예 2(78)]
N-{{4-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌
TLC : Rf 0.21 (클로로포름 : 메탄올 : 물 = 4 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.60 (1H, br.s), 10.49 (1H, s), 8.05-7.98 (2H, m), 7.91-7.85 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (1H, t, J=3.8Hz), 3.77-3.68 (1H, m), 1.13 (3H, d, J=7.2Hz).
[실시예 2(79)]
N-{(3-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.36 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.54 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.14-7.90 (4H, m), 7.68-7.44 (5H, m), 3.60 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 2(80)]
N-{(2-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.34 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.00-12.60 (1H, br.s), 10.26 (1H, s), 8.67-8.56 (1H), 8.52-8.44 (1H, m), 8.02-7.92 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J=1.4, 7.8Hz), 7.74-7.54 (4H, m), 7.38-7.27 (1H, m), 3.65 (2H, d, J=4.6Hz).
[실시예 3]
N-((20(벤조일아미노)페닐)설포닐)글리신
N,N-디메틸포름아미드(7.5ml)와 메탄올(7.5 ml)에 용해된 실시예 2(13)에서 제조한 화합물(569 mg)의 용액에, 10%팔라듐 탄소(100 mg)과 암모늄 포르메이트(378 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과 시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 물과 에테르로 수세하고, 건조시켜 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물을 수득하였다.
TLC : Rf 0.47 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.60 (1H, br.s), 10.30 (1H, s), 7.95-7.85 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (H, d, J=8.0Hz), 7.22 (1H, t, J=8.0Hz), 6.76 (1H, d, J=8.0Hz), 6.60 (1H, t, J=8.0Hz), 6.38 (2H, br), 6.60 (1H, t, J=8.0Hz), 3,56 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 3(1)-3(13)]
다음과 같은 물리적 데이터를 가진 화합물들을 실시예 2 (13)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 2(14), 2(15), 2(31), 2(33), 2(40), 2(41), 1(78), 1(79), 1(80), 1(81), 1(82), 1(83), 및 1(84)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 3의 일련의 반응 절차 공정과 동일한 절차에 의해 수득하였다.
[실시예 3(1)]
N-{{4-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.35 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.41 (1H, s), 7.85-7.0 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.05 (3H, m), 6.77 (1H, d, J=7.6Hz), 3.56 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 3(2)]
N-{{4-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.35 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.60 (1H, br.s), 10.08(1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1H, t, J=6.0Hz), 7.73 및 7.72 (총 4H, 각각 d, 둘다 J=9.9Hz), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 5,83 (2H, br), 3.55 (2H, d, J=6.0Hz).
[실시예 3(3)]
N-{{4-(4-히드록시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.58 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 20 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.31 (1H, s), 8.01-7.82 (1H, m), 7.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 6.88 (2H, d, J=8.4Hz), 3.53 (2H, m).
[실시예 3(4)]
N-{{4-((2-페닐에틸)카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.29 (1H, s), 7.80-7.50 (5H, m), 7.36-7.08 (5H, m), 3.50-3.40 (2H, m), 3.00-2.78 (2H, m), 2.74-3.50 (2H, m).
[실시예 3(5)]
N-{{4-(3-히드록시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.24 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.48 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96-7.76 (1H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44-7.28 (3H, m), 7.40-6.95 (1H, m), 3.60-3.50 (2H, m).
[실시예 3(6)]
N-{{4-(2-히드록시벤조일아미노페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.38 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.2-10.8 (1H, br.s), 10.65 (1H, s), 8.00-7.84 (2H, m), 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, m), 7.06-6.92 (2H, m), 3.60-3.48 (2H, m).
[실시예 3(7)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-트립토판
TLC : Rf 0.26 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.60 (1H, br.s), 10.78 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.12-8.00 (1H, m), 7.97 (2H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 7.85 (2H, d, J=9.0Hz), 7.64-7.49 (5H, m), 7.37-7.25 (2H, m), 7.10-6.86 (3H. m), 4.00-3.80 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=6.6, 14.4Hz), 2.87 (1H, dd, J=7.2, 14.4Hz).
[실시예 3(8)]
N-{{4-(벤조일아미노페닐}설포닐}-L-티로신
TLC : Rf 0.56 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.53 (1H, s), 9.25-9.05 (1H, br.s), 8.00-1.93 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60-7.48 (3H, m), 6.92 (2H, d, J=8.4Hz), 6.60 (2H, d, J=8.4Hz), 3.80-3.64 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=5.8, 13.6Hz), 2.65 (1H, dd, J=7.6, 13.6Hz).
[실시예 3(9)]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-트립토판
TLC : Rf 0.26 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.80-12.30 (1H, br.s), 10.79 (1H, s), 10,50 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.6Hz), 8.02-7.93 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68-7.50 (5H, m), 7.38-7.25 (2H, m), 7.11-6.87 (3H, m), 4.00-3.81 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=6.6, 14.8Hz), 2.86 (1H, dd, J=7.8, 14.8Hz).
[실시예 3(10)]
N-{{4-(벤조일아미노페닐}설포닐}-D-티로신
TLC : Rf 0.56 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.8-12.0 (1H, br.s), 10.54 (1H, s), 9.20 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.02-7.93 (2H, m), 7.89 *2H, d, J=8.8Hz), 7.70-7.50 (5H, m), 6.92 (2H, d, J=8.4Hz), 6.61 (2H, d, J=8.4Hz), 3.90-3.70 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J=6.4, 13.6Hz), 2.62 (1H, dd, J=8.2, 13.6Hz).
[실시예 3(11)]
N-{{4-(벤조일아미노페닐}설포닐}-D-히스티딘
TLC : Rf 0.16 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 14 : 6 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 10.82 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.10 (2H, d, J=9.0Hz), 8.04(2h, d, J=9.0Hz), 8.00-7.92 (2H, m), 7.68-7.48 (4H, m), 7.45 (1H, s), 3.45-3.25 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=3.6, 15.6Hz), 2.70 (1H, dd, J=9.0, 15.6Hz).
[실시예 3(12)]
2-{N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐아미노}-(3-피리딜)-D-알라닌
TLC : Rf 0.35 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 2 : 1 : 0.1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.84 (1H, br.s), 10.54 (1H, s), 8.37 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=9.0Hz), 7.96 (2H, m), 7.86 (2H, d, J=8.6Hz), 7.65-7.5 (6H, m), 7.21 (1H, dd, J=4.9, 7.5Hz), 3.89 (1H, m), 3.05-2.7 (2H, m).
[실시예 3(13)]
N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-트립토판
TLC : Rf 0.13 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 100 : 10 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 12.57 (1H, br.s), 10.8 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.8Hz), 7.9-7.8 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.25 (4H, m), 7.1-6.9 (3H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J=60, 18.0Hz), 2.84 (1H, dd, J=7.4, 18.0Hz), 2.39 (3H, s).
[비교 실시예 3]
나트륨 4-(벤질옥시카르보닐옥시)벤젠설포네이트
수소화 나트륨(3.8 g)의 수성 용액 (40 ml)에, 나트륨 4-히드록시벤젠설포네이트 이수산화물(20g) 및 테트라히드로푸란(28ml)을 첨가하였다. 이 혼합물에, 벤질 클로로포르메이트(12.3 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 침전된 결정체를 물로 수세하고, 건조시켜 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물 (18.1g)을 수득하였다.
NMR (CD3OD) : δ 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.30 (5H, m), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz), 5.25 (2H, s).
[비교 실시예 4]
4-(벤질옥시카르보닐옥시)벤젠설포닐클로라이드
N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해된 실시예 3에서 제조한 화합물(10.2 g)의 현탁액에, 설포닐 클로라이드(3.4 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하다. 이 반응 혼합물을 얼음물(50 ml)에 부었다. 침전된 결정체를 물로 수세하고, 건조시켜 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물 (9.6 g)을 수득하였다.
NMR (CD3OD) : δ 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.30 (5H, m), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz), 5.25 (2H, s).
[실시예 4]
N-{{4-(벤질옥시카르보닐옥시)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
비교 실시예 4에서 제조된 화합물(3.0 g)을 피리딘(20 ml)에 용해된 글리신 t-부틸에스테르 염산염(1.5 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 IN 염화수소산의 수용액, 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(2.4 g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.78 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1: 1), NMR (CD3OD) : δ 8.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50 (2H, d, J=8.0Hz), 7.74-7.40 (5H, m), 5.30 (2H, s)
[비교 실시예 5]
N-{{4-(히드록시페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
에탄올(50 ml)에 용해된 실시예 4에서 제조한 화합물(2.3 g)의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (200 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표명)를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : →2 : 1)로 정제하여 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(1.5 g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.62 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1), NMR (CDCl3) : δ 7.90(2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.30 (5H, m), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 5.30 (2H, s), 5.05 (1H, t, J=6.0Hz), 3.70 (2H, d, J=6.0Hz), 1.40 (9H, s).
[실시예 5]
N{{4-(히드록시페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
다음과 같은 물리적 데이타를 가진 화합물을 비교 실시예 2에서 제조한 화합물 대신에 실시예 5에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 1의 일련의 반응 절차에 의해 수득하였다.
TLC : Rf 0.62 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.20 (2H, d, J=7.2Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.68 (1H, t, J=7.2Hz), 7.54 (2H, t, J=7.2Hz), 7.39 (2H, d, J=9.0Hz), 5.07 (1H, t, J=5.2Hz), 3.71 (2H, d, J=5.2Hz), 1.39 (9H, s).
[실시예 5(1)-5(6)]
다음과 같은 물리적 데이터를 가진 화합물들은 글리신 t-부틸 에스테르 염산염 대신에 상응하는 아미노산 에스테르 유도체를 사용하여 실시예 4의 일련의 반응 절차공정과 동일한 절차를 이용한 다음, 벤조일 클로라이드 대신에 상응하는 아실 클로라이드 유도체 또는 상응하는 카르복실산 유도체 및 축합체(예, 1,3-디시클로헥시카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-{3-(디메틸아미노)프로필}카르보디아미드 (EDC))를 사용하여 비교 실시예 5의 일련의 반응 절차 공정과 동일한 절차방법을 이용하고, 그후 실시예 5의 일련의 반응 절차 공정과 동일한 절차를 이용하여 수득하고, 통용되는 방법에 의해 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 5(1)]
N-{{4-(4-아미노벤조일옥시)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.41 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1)
[실시예 5(2)]
N-{{4-(4-구아니디벤조일옥시)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.35 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1)
[실시예 5(3)]
N-{{4-(4-아미디노벤조일옥시)페닐}설포닐}-L-페닐 알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.43 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1)
[실시예 5(4)]
N-{{4-벤조일옥시)페닐}설포닐}글리신 에틸 에스테르
TLC : Rf 0.44 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.20 (2H, d, J=7.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.68 (1H, m), 7.53 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 5.11 (1H, t, J=5.4Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 3.82 (2H, d, J=5.4Hz), 1.23 (3H, t, J=7.1Hz).
[실시예 5(5)]
N-{{4-벤조일옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.77 (에틸 아세테이트), NMR (CDCl3) : δ 8.21 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.68 (1H, t, J=8.0Hz), 7.54 (2H, t, J=8.0Hz), 7.40 (2H, d, J=9.0Hz), 5.31 (1H, t, J=6.0Hz), 3.19 (2H, q, J=6.0Hz), 2.49 (2H, t, J=6.0Hz), 1.44(9H, s).
[실시예 5(6)]
N-{{4-(4-아미디노벤조일옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌 t-부틸 에스테르 아세테이트
TLC : Rf 0.36 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1)
[실시예 6]
N-{{4-(벤조일옥시)페닐}설포닐}글리신
다음과 같은 물리적 데이터를 가진 화합물을 실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 5에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 2의 일련의 반응 절차 공정과 동일한 절차에 의해 수득하였다.
TLC : Rf 0.12 (클로로포름 : 메탄올 : 물 = 90 : 10 : 1), NMR (CDCl3+CD3OD) : δ 8.16 (2H, d, J=7.6Hz), 7.93 (2 H, d, J=9.0Hz), 7.66 (1H, t, J=7.6Hz), 7.55 (2H, t, J=7.6Hz), 7.34 (2H, d, J=9.0Hz), 3.77 (2H, s).
[실시예 6(1)-6(5)]
다음과 같은 물리적 데이터를 가진 화합물들을 실시예 5에서 제조한 하합물 대신에 실시예 5(1)-5(3), 5(5) 및 5(6)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 6의 일련의 반응 절차 공정과 동일한 절차에 의해 수득하고, 필요에 따라, 통용되는 방법을 이용하여 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 6(1)]
N-{{4-(4-아미디노벤조일옥시)페닐}설포닐}글리신 메탄설포네이트
TLC : Rf 0.27 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 3 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 9.55 (2H, br), 9.35 (2H, br), 8.35 (2H, d, J=8.0Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (d, J=9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=9.0Hz), 3.60 (2H, br.) 3.40 (1H, br.), 2.40 (6H, s).
[실시예 6(2)]
N-{{4-(4-구아니디노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신 메탄설포네이트
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 3 : 3 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.25 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0Hz), 3.73 (2H, s), 2.69 (3H, s)
[실시예 6(3)]
N-{{4-(4-아미디노벤조일옥시)페닐}설포닐}-L-페닐알리닌 아세테이트
TLC : Rf 0.24 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3COOD) : δ 8.40 (2H, d, J=7.5Hz), 8.05 (2H, d, J=7.5Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.15(5H, m), 4.30(1H, t, J=6.0Hz), 3.20 (1H, dd, J=15, 6.0Hz), 2.95 (1H, dd, J=15, 6.0Hz).
[실시예 6(4)]
N-{{4-(벤조일옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌
TLC : Rf 0.36 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 100 : 10 : 1 : 1), NMR (CDC13+CD3OD) : δ 8.20 (2H, d, J=7.0Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.69 (1H, t, J=7.0Hz), 7.55 (2H, t, J=7.0Hz), 7.40 (2H, d, J=9.0Hz), 3.22 (2H, t, J=6.0Hz), 2.55 (2H, t, J=6.0Hz).
[실시예 6(5)]
N-{{4-(4-아미디노벤조일옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌
TLC : Rf 0.176(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3COOD) : δ 8.40 (2H, d, J=7.5Hz), 8.05 (2H, d, J=7.5Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50(2H, d, J=8.0Hz), 3.25 (2H, t, J=6.0Hz), 2.60(2H, t, J=6.0Hz).
[비교 실시예 6]
4-(메톡시카르보닐)벤젠설포닐 클로라이드
티오닐 클로라이드(10 ml)에 용해된 4-카르복시벤젠설포닐 클로라이드(2.2 g)를 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(2.3 g)을 수득하였다.
[비교 실시예 7]
3-(메톡시카르보닐)벤젠설포닐 클로라이드
비교 실시예 6의 일련의 반응 절차와 동일한 절차에 따르되, 4-카르복시벤젠설포닐 클로라이드 대신에 3-카르복시벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예 7]
N-{{4-(메톡시카르보닐)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
비교 실시예 6의 일련의 반응 절차와 동일한 절차에 따르되, 비교 실시예 4에서 제조된 화합물을 대신에 비교 실시예 6에서 제조된 화합물을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC : Rf 0.56 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8Hz), 5.09 (1H, t, J=5.4Hz), 3.95 (3H, s), 3.70 (2H, d, J=5.4Hz), 1.34 (9H, s).
[실시예 7(1)-7(8)]
비교 실시예 6의 일련의 반응 절차와 동일한 절차에 따르되, 비교 실시예 6 또는 7에서 제조된 화합물과, 상응하는 아미노산을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예 7(1)]
N-{{4-(메톡시카르보닐)페닐}설포닐}-L-페닐아닐린 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.59 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.20 (3H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=9.0Hz), 4.10 (1H, m), 3.95 (3H, s) 3.00 (2H, d, J=6.0Hz), 1.20 (9H, s).
[실시예 7(2)]
N-{{4-(메톡시카르보닐)페닐}설포닐}-L-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.64 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0Hz), 5.65 (1H, d, J=9.0Hz), 3.90 (3H, s), 2.75 (1H, dd, J=15, 5.0Hz), 2.65 (1H, dd, J=15, 5.0Hz), 1.35 (9H, s), 1.25 (9H, s).
[실시예 7(3)]
N-{{3-(메톡시카르보닐)페닐}설포닐}-글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.45 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)
[실시예 7(4)]
N-{{4-(메톡시카르보닐)페닐}설포닐}-L-글루탐산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.59 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 5.31 (1H, d, J=9.0Hz), 3.96(3H. s), 3.92-3.80 (1H, m), 2.43-2.35 (2H, m), 2.16-1.98 (1H, m), 1.88-1.66) (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.24 (9H, s).
[실시예 7(5)]
N-{{4-(메톡시카르보닐)페닐}설포닐}-L-아르파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.83 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.15 (2H, d, J=9.0Hz), 7.94 (2H, d, J=9.0Hz), 5.72 (1H, d, J=9.0Hz), 4.08-4.00 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.91-2.65 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.30 (9H, s).
[실시예 7(6)]
N-{{3-(메톡시카르보닐)페닐}설포닐}-L-아르파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.33 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 2), NMR (CDCl3) : δ 8.51 (1H, t, J=2.0Hz), 8.24 (1H, dt, J=8.0 2Hz), 8.06 (1H, dt, J=8.0 2Hz), 7.60 (1H, t, J=8.0Hz), 5.73 (1H, d, J=9.0Hz), 4.10-4.01 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.91-2.66 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.27 (9H, s).
[실시예 7(7)]
N-{{4-(메톡시카르보닐페닐}설포닐}-L-글루탐산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.33 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.48 (1H, t, J=2.0Hz), 8.23 (1H, dt, J=8.0, 2Hz), 8.02 (1H, dt, J=8.0, 2Hz), 7.59 (1H, t, J=8.0Hz), 5.32 (1H, d, J=9.0Hz), 3.96 (3H, s), 3.92-3.81 (1H, m), 2.40 (2H, t, J=8.0Hz), 2.13-1.96 (1H, m), 1.87-1.66 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.23 (9H, s).
[실시예 7(8)]
N-{{4-(메톡시카르보닐페닐}설포닐}-β-알라닌 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.43 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.20 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 5.40 (1H, t, J=6.0Hz), 4.00 (3H, s), 3.20 (2H, dt, J=6.0, 6.0Hz), 2.50 (3H, t, J=6.0Hz), 1.45 (9H, s).
[실시예 8]
N-{{4-카르복시페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
메탄올(2 ml)과 디옥산(2ml)에 용해된 실시예 7에서 제조한 화합물(658mg)의 용액에, 5N 수산화나트륨 수용액(0.8ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2N 염산을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 : 아세트산 : 물 - 100 : 10 : 1 : 1)를 이용하여 정제시켜서 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(333g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.49 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 90 : 10 : 1 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.94 (2H, d, J=8.8Hz), 3.69 (2H, s), 1.31 (9H, s).
[실시예 8(1)-8(8)]
실시예 8의 일련의 반응 절차와 동일한 절차에 따르되, 실시예 7에서 제조된 화합물 대신, 실시예 7(1)-7(8)에서 제조된 화합물을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
[실시예 8(1)]
N-{{4-카르복시페닐}설포닐}-L-페닐아닐린 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.25 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7,85 (2H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.20 (3H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 5.30 (1H, d, J=9.0Hz), 4.15 (1H, m), 3.00 (2H, d, J=6.0Hz), 1.25 (9H, s).
[실시예 8(2)]
N-{{4-카르복시페닐}설포닐}-L-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.28 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.20 (2H, d, J=8.0Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0Hz), 5.80 (1H, d, J=9.0Hz), 4.05 (1H, m), 2.80 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.30 (9H, s).
[실시예 8(3)]
N-{{3-카르복시페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.22 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)
[실시예 8(4)]
N-{{4-(카르복시페닐}설포닐}-L-글루탐산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.25 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.30-8.10 (2H, br.d, J=8.0Hz), 8.10-7.80 (2H, br.d, J=8.0Hz), 5.50-5.30 (1H, br.d, J=9.0Hz), 4.00-3.78 (1H, m), 2.50-1.60 (8H, m), 1.43 (9H, s), 1.23 (9H, s).
[실시예 8(5)]
N-{{4-카르복시페닐}설포닐}-L-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.30 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.22-8.04 (2H, br.d, J=8.0Hz), 7.96-7.76 (2H, br.d, J=8.0Hz), 6.00-5.82 (1H, br.d, J=9.0Hz), 4.16-4.00 (1H, m), 2.92-2.63 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.25 (9H, s).
[실시예 8(6)]
N-{{3-카르복시페닐}설포닐}-L-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.46 (클로로포름 : 메탄올 : 물 = 8 : 2 : 0.1), NMR (CDCl3) : δ 8.63 (1H, t, J=2.0Hz), 8.29 (1H, dt, J=8.0Hz, 2.0Hz), 8.12 (1H, dt, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.64 (1H, t, J=8.0Hz), 6.00 (1H, d, J=9.0Hz), 4.16-4.07 (1H, m), 2.94-2.69 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.28 (9H, s).
[실시예 8(7)]
N-{{3-카르복시페닐}설포닐}-L-글루탐산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.54 (클로로포름 : 메탄올 : 물 = 8 : 2 : 0.1), NMR (CDCl3) : δ 8.57 (1H, t, J=2.0Hz), 8.29 (1H, dt, J=8.0Hz, 2.0Hz), 8.08 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 7.63 (1H, t, J=8.0Hz), 5.61 (1H, d, J=9.0Hz), 3.97-3.86 (1H, m), 2.42 (2H, t, J=7.0Hz), 2.15-1.98 (1H, m), 1.90-1.72 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.25 (9H, s).
[실시예 8(8)]
N-{카르복시페닐}설포닐}-β-알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.31 (클로로포름 : 메탄올 = 4 : 1), NMR (CDCl3) : δ 8.20 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 3.20 (2H, t, J=6.0Hz), 2.45 (2H, t, J=6.0Hz), 1.45 (9H, s).
[실시예 9]
N-{{4-(페녹시카르보닐}페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
피린딘(3.5ml)에 용해된 실시예 8에서 제조한 화합물(221mg)의 용액에, 페놀(79mg), N,N-디메틸아미노 피리딘(9ml) 및 디시클로헥실카르보디이미드(159mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 =5:1)를 이용하여 정제시켜서 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물을 수득하였다.
TLC : Rf 0.77 (에틸 아세테이트), NMR (CDCl3) : δ 8.35 (2H, d, J=8.8Hz), 8.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, t, J=6.0Hz), 7.31 (1H, t, J=6.0Hz), 7.22 (2H, d, J=6.0Hz), 5.16 (1H, t, J=5.4Hz), 3.74 (2H, d, J=5.4Hz), 1.37 (9H, s).
[실시예 9(1)-9(10)]
실시예 9의 일련의 반응 절차와 동일한 절차에 따르되, 실시예 8 및 실시예 8(1)-8(8)에서 제조된 화합물 및 상응하는 알콜 및 아민을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 화합물들을 수득하였고, 필요에 따라, 통용되는 방법에 의해 상응하는 염으로 전환시켰다.
[실시예 9(1)]
N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}-L-페닐알리닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.25 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.10 (5H, m), 4.00 (1H, t, J=7.5Hz), 3.00 (1H, dd, J=15.0, 7.5Hz), 2.85 (1H, dd, J=15.0, 7.5Hz), 1.25 (9H. s).
[실시예 9(2)]
N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}-L-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.51 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.35 (2H, d, J=8.0Hz), 8.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95(2H, d, J=9.0Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0Hz), 4.20 (1H, m), 2.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.30 (9H, s).
[실시예 9(3)]
N-{{3-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.33 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.60 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=8.0Hz), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.80 (1H, t, J=80Hz), 7.55 (2H, d, J=9.0Hz), 3.75 (2H, s), 1.35 (9H, s).
[실시예 9(4)]
N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.45 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.35 (2H, d, J=8.0Hz), 8.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 3.75 (2H, s), 1.40 (9H, s).
[실시예 9(5)]
N-{{4-(페닐카르바모일}페닐}설포닐}글라신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.40 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDCl3+CD3OD) : δ 8.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.0Hz), 7.39 (2H, t, J=8.0Hz), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz), 3.70 (2H, s), 1.36 (9H, s).
[실시예 9(6)]
N-{{4-{N-(4-아미디노페닐)카르바모일}페닐}설포닐}-L-글루탐산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.59 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.07 (2H, d, J=9.0Hz), 7.99 (2H, d, J=8.0Hz), 7.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz), 3.84 (1H, m), 2.35-2.23 (2H, m), 2.03-1.85 (1H, m) 1.76-1.55 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.21 (9H, s).
[실시예 9(7)]
N-{{4-{N-(4-아미디노페닐}카르바모일}페닐}설포닐}-L-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.59 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.12 (2H, d, J=9.0Hz), 8.04(2H, d, J=8.0Hz), 8.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 4.18 (1H, dd, J=7.0, 6.0Hz), 2.70 (1H, dd, J=16.0, 6.0Hz), 2.57 (1H, dd, J=16.0, 7.0Hz), 1.44 (9H, s), 1.29 (9H, s).
[실시예 9(8)]
N-{{3-{N-(4-아미디노페닐}카르바모일}페닐}설포닐}-L-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.59 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.45 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 8.09 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05 (2H, d, J=9.0Hz), 7.86 (2H, d, J=9.0Hz), 7.73 (1H, t, J=8.0Hz), 4.21 (1H, dd, J=7.0, 6.0Hz), 2.70 (1H, dd, J=16.0, 6.0Hz), 2.57 (1H, dd, J=16.0, 7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.27 (9H, s).
[실시예 9(9)]
N-{{3-{N-(4-아미디노페닐}카르바모일}페닐}설포닐}-L-글루탐산 디 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.59 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.44 (1H, t, J=2.0Hz), 8.22 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.08 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.06 (2H, d, J=9.0Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.74 (1H, t, J=8.0Hz), 3.92 (1H, dd, J=9.0Hz, 5.0Hz), 2.37 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.25 (9H.s).
[실시예 9(10)]
N-{{4-{N-(4-아미디노페닐}카르바모일}페닐}설포닐}-β-알라닌 t-부틸 에스테르 아세테이트
TLC : Rf 0.35 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.40 (2H, d, J=8.0Hz), 8.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0Hz), 3.15 (2H, t, J=6.0Hz), 2.45 (2H, t, J=6.0Hz), 2.00 (3H, s), 1.45 (9H, s).
[실시예 10]
N-{{4-(페녹시바르보닐)페닐}설포닐}글리신
실시예 2의 일련의 반응 절차와 동일한 절차를 이용하되, 실시예 1에서 제조된 화합물 대신 실시예 9에서 제조된 화합물을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC : Rf 0.22 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 90 : 10 : 1 : 1), NMR (CDCl3+CD3OD) : δ 8.33 (2H, d, J=8.8Hz), 8.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46 (2H, t, J=7.4Hz), 7.33 (2H, t, J=7.4Hz), 7.21 (2H, d, J=7.4Hz), 3.81 (2H, s).
[실시예 10(1)-10(12)]
실시예 10의 일련의 반응 절차에 따르되, 실시예 7,8 및 실시예 9(1)-9(10)에서 제조된 화합물을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 화합물들을 수득하였고, 필요에 따라, 통용되는 방법에 의해 상응하는 염으로 전환시켰다.
[실시예 10(1)]
N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐}페닐}설포닐}-L-페닐아닐린 메탄설포네이트
TLC : Rf 0.74 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 3 : 1 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.20 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.10 (5H, m), 4.10 (1H, dd, J=9.0, 5.0Hz), 3.10 (1H, dd, J=14, 5.0Hz), 2.85 (1H, dd, J=14, 9.0Hz), 2.70 (3H, s).
[실시예 10(2)]
N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐}페닐}설포닐}-L-아스파르트산 메탄설포네이트
TLC : Rf 0.21 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 3 : 1 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.35 (2H, d, J=8.0Hz), 8.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 4.30 (1H, t, J=6.5Hz), 2.80 (2H, d, J=6.5Hz), 2.70 (3H, s).
[실시예 10(3)]
N-{{3-(4-아미디노페녹시카르보닐}페닐}설포닐}글리신 메탄설포네이트
TLC : Rf 0.27 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 3 : 1 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.85 (1H, br.s), 8.40 (1H, d, J=8.0Hz), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.80 (1H, t, J=8.0Hz), 7.60 (2H, d, J=9.0Hz), 3.80 (2H, s), 2.70 (3H, s).
[실시예 10(4)]
N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐}페닐}설포닐}글리신 메탄설포네이트
TLC : Rf 0.30 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 3 : 1 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.35 (2H, d, J=8.0Hz), 8.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=9.0Hz), 3.80 (2H, s), 2.70 (3H, s).
[실시예 10(5)]
N-{{4-(N-페닐카르바모일)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.04 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 100 : 10 : 1 : 1), NMR (CDCl3+CD3OD+DMSO-d6) : δ 8.10 (2H, d, J=8.3Hz), 7.95 (2H, d, J=8.3Hz), 7.75 (2H, d, J=8.0Hz), 7.35 (2H, t, J=8.0Hz), 7.13 (1H, t, J=8.0Hz), 3.67 (2H, s).
[실시예 10(6)]
N-{{4-메톡시카르바모일)페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.16 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 90 : 10 : 1 : 1), NMR (CDCl3+CD3OD) : δ 8.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8Hz), 3.92 (3H, s), 3.74 (2H, s).
[실시예 10(7)]
N-{{4-카복시페닐}설포닐}글리신
TLC : Rf 0.02 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 90 : 10 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 8.25 (1H, t, J=6.2Hz), 8.08 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (2H, d. J=8.8Hz), 3.63 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 10(8)]
N-{{4-(N-(4-아미디노페닐)카르바모일)페닐}설포닐}-L-글루탐산
TLC : Rf 0.51 (에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 3 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6+MeSO3H(1 드롭)) : δ 10.85 (1H, s), 9.24 (2H, s), 8.98 (2H, s), 8.39 (1H, d, J=9.0Hz), 8.15 (2H, d, J=9.0Hz), 8.03 (2H, d, J=9.0Hz), 7.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 3.85 (1H, dt, J=9.0, 7Hz), 2.23 (2H, t, J=7.0Hz), 2.00-1.60 (2H, m).
[실시예 10(9)]
N-{{4-(N-(4-아미디노페닐)카르바모일)페닐}설포닐}-L-아스파르트산
TLC : Rf 0.51 (에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 3 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6+MeSO3H(1 드롭)) : δ 10.85 (1H, s), 9.24 (2H, s), 8.97 (2H, s), 8.43 (1H, d, J=9.0Hz), 8.14 (2H, d, J=9.0Hz), 8.03 (2H, d, J=9.0Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 4.13 (1H, dt, J=9.0, 60Hz), 2.64 (1H, dd, J=16.0Hz, 6.0Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.0Hz, 6.0Hz).
[실시예 10(10)]
N-{{3-(N-(4-아미디노페닐)카르바모일)페닐}설포닐}-L-아스파르트산
TLC : Rf 0.59 (에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 3 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6+MeSO3H(1 드롭)) : δ 10.88 (1H, s), 9.24 (2H, s), 8.95 (2H, s), 8.40 (1H, d, J=8.0Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0Hz), 8.03 (2H, d, J=9.0Hz), 8.02 (1H, d, J=8.0Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.76 (1H, t, J=8.0Hz), 4.14 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=16.0Hz, 6.0Hz), 2.46 (1H, dd, J=16.0Hz, 6.0Hz).
[실시예 10(11)]
N-{{3-(N-(4-아미디노페닐)카르바모일)페닐}설포닐}-L-글루탐산
TLC : Rf 0.65 (에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 3 : 1 : 1), NMR (DMSO-d6+MeSO3H(1 드롭)) : δ 10.88 (1H, s), 9.24 (2H, s), 9.01 (2H, s), 8.37 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.0Hz), 8.24 (1H, d, J=8.0Hz), 8.03 (2H, d, J=9.0Hz), 8.01 (1H, d, J=8.0Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.76 (1H, t, J=8.0Hz), 3.85 (1H, m), 2.22 (2H, t, J=7.0Hz), 1.90 (1H, m), 1.69 (1H, m).
[실시예 10(12)]
N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}-β-알라닌 메탄설포네이트
TLC : Rf 0.34 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 10 : 2 : 1), NMR (CD3OD) : δ 8.40 (2H, d, J=8.0Hz), 8.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.0Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0Hz), 3.20 (2H, t, J=6.5Hz), 2.75 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=6.5Hz).
[실시예 11]
N-{{4(N-페닐우레이도)페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
아세톤(20ml)에 용해된 비교 실시예 2에서 제조된 화합물(1.20g)의 용액에, 페닐이소시아네이트(500μl)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 여기여 페닐 이소시아네이트(200μl)를 첨가하였다. 추가로, 페닐 이소시아네이트(500μl)를 첨가하고, 이 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류뮬을 에테르로 수세하고, 건조시켜 다음과 같이 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.40g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.25 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1), NMR (CDC13) : δ 7.72-7.60 (1H), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46-7.20 (5H, m), 7.28 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12-7.00 (1H, m), 5.39 (1H, t, J=5.6Hz), 3.63 (2H, d, J=5.6Hz), 1.36 (9H, s).
[실시예 12]
N-{{4-페닐우레이도)페닐}설포닐}글리신
실시예 2의 일련의 반응 절차와 동일한 절차를 이용하되, 실시예 11에서 제조된 화합물을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물들을 수득하였다.
TLC : Rf 0.34 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 9.08 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.82 (1H, t, J=6.2Hz), 7.69 (2H, d, J=9.0Hz), 7.60 (2H, d, J=9.0Hz), 7.52-7.40 (2H, m), 7.28 (2H, t, J=7.4Hz), 6.98(1H, t, J=7.4Hz), 3.53 (2H, d, J=6.2Hz).
[비교 실시예 8]
2-(4-클로로설포닐)페닐아세토페논
0℃에서, 디옥시벤조인(5.0g)을 설포닐 클로라이드(8.45ml)에 분활하여 첨가하였다. 이 용액을 10~15℃에서 30분간 교반한 다음, 50℃에서 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물, 염화나트륨의 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 수세하고, 건조시켜 추가분의 표제 화합물(1.09g)을 수득하였다. 그 외에도, 에테르 층을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 17:3)하여 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물 (2.24g: 총3.34g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.27 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1).
[실시예 13]
N-{{4-벤조일메틸페닐}설포닐}글리신 t-부틸 에스테르
실시예 4의 일련의 반응 절차와 동일한 절차를 이용하되, 실시예 8에서 제조된 화합물을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물들을 수득하였다.
TLC : Rf 0.21 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7 : 3), NMR (CDC13) : δ 8.05-7.97 (2H, m), 7.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.65-7.45 (3H, m), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz), 5.05 (1H, t, J-5.4Hz), 4.35 (2H, s), 3.67 (2H, d, J=8.6Hz), 1.34 (9H, s).
[실시예 14]
N-{{4-벤조일메틸페닐}설포닐}글리신
실시예 3의 일련의 반응 절차와 동일한 절차를 이용하되, 실시예 13에서 제조된 화합물을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물들을 수득하였다.
TLC : Rf 0.56 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1), TLC : Rf 0.56 (chloroform : Merthanol : Acetic acid = 16 : 3 : 1), NMR (DMSO-d6) : δ 13.50-11.50 (1H, br.s), 8.10-8.00 (2H, m), 7.98 (1H, t, J=6.2Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72-7.50 (3H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 4.53 (2H, s), 3.57 (2H, d, J=6.2Hz).
[실시예 14(1)]
N-{4-{{4-메톡시벤조일)메틸)설포닐}글리신
실시예 3의 일련의 반응 절차와 동일한 절차를 이용하되, 비교 실시예 8의 일련의 반응 절차와 동일한 절차를 사용하여 수득한 N-{4-{{4-메톡시벤조일)메틸)설포닐}글리신 t-부틸 에스테르를 사용하고, 상응하는 화합물을 사용하는 실시예 14의 절차를 이용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물들을 수득하였다.
TLC : Rf 0.35 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 : 물 = 50 : 10 : 1 : 1), NMR (CDC13+CD3OD) : δ 8.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (2H, d, J=8.3Hz), 7.41(2H, d, J=8.3Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 4.36 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.71 (2H, s).
[비교 실시예 9]
N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-N-t-부톡시카르보닐글리신 t-부틸 에스테르
아세토니트릴(60ml)에 용해된 실시예1(10)에서 제조된 화합물(1.20g)의 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(37mg) 및 디-T-부틸 디카르보네이트(811μl)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 농축 및 추출하였다. 추출액을 물, 중탄산나트륨의 포화수용액, 물 및 염화나트륨의 포화수용액 순으로 수세하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜서 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(1.61g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.61 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)
[비교 실시예 10]
N-{{4-(N-메틸-N-벤조일아미노)페닐}설포닐}-N-t-부톡시카르보닐글리신 t-부틸 에스테르
0℃에서, 디메틸포름아미드(20ml)에 용해된 비교 실시예 9에서 제조된 화합물 (1.6g)의 용액에 60% 수소화나트륨(1.43mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 요오도메탄(558μl)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 여기에 물을 첨가한 다음, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨의 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:3)하여 다음과 같은 물리적 데이터를 가진 표제 화합물 (1.05g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.54 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1).
[실시예 15]
N-{{4-(N-메틸-N-벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신
실시예 2의 일련의 반응 절차와 동일한 절차를 이용하되, 실시예 10에서 제조된 화합물(1.00g)을 사용하여 다음과 같은 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(641mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.47 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 16 : 3 : 1).
[조제예 1]
통용되는 방법에 따라 하기의 성분들을 혼합하고, 압착시켜 각각 50mg의 활성 성분을 함유하는 100 개의 정제를 만들었다.
·N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신 5g
·카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 (붕해제) 0.2g
·스테아르산 마그네슘 (윤활제) 0.1g
·미세 결정성 셀룰로오스 4.7g
[조제예 2]
통용되는 방법에 따라 하기의 성분들을 혼합시킨다. 이 용액을 통상의 방식으로 멸균시키고, 2ml 분량을 5ml 앰플에 담고, 동결건조시켜 각각 20mg의 활성 성분을 함유하는 100개의 앰플을 만들었다.
·N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신 2.00g
·만니톨 20g
·증류수 500ml
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 비-독성염 (E는 -O-CO-NR3-, -O-CO-O-, -O-CS-NR3- 또는 -O-CS-O이고, J는 결합이며, A는 수소인 화합물은 제외한다) :상기 식에서, R1은 수소, C1-4 알킬이고 ; R2은 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) 페닐, 또는 (4) 페닐로 치환된 C1-4 알킬, -COCR16(이때, R16은 C1-4 알킬임)로 치환된 C1-4 알킬, 또는 -CONR17R18(이때, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알칼임)로 치환된 C1-4 알킬이고; E는 (1) -CONR3-(이때, R3은 수소, C1-4 알킬 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬임), (2) -NR3CO-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (3) -CO-O-, (4) -O-CO-, (5) -NR3-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (6) -CO-CH2-, (7) -CO-, (8) -O-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (9) -NR3-CO-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (10) -O-CO-O, (11) -CS-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (12) -NR3-CS-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (13) -NR3-CS-NR3- (이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (14) -O-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (15) -NR3-CS-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (16) -CS-O-, (17) -O-CS, (18) -O-CS-O- 이고; A는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, 또는 (4) Ar이고(이때, Ar은 탄소환식 아릴 또는 복소환식 아릴이고, 이들 고리는 1-3개의 C1-15 알킬, C1-15 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 히드록시, 벤질옥시 -NR9R10(이때, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬임) ; -COOR11(이때, R11은 수소 또는 C1-4 알칼임); 트리플루오로 메틸, 페닐 또는 복소환식 고리로 치환될 수 있음); J는 (1)결합, (2)C2-4 알킬렌, (3) C2-4 알케닐렌, 또는 (4)(이때, R4및 R5은 각각 독립적으로 (ⅰ)수소, (ⅱ)C1-4 알킬, (ⅲ) C1-4 알콕시, 또는 R4및 R5은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알킬이 됨)이고; G는 (1) (CH2)m-이거나(이때, m은 2, 3 또는 4임), 또는 (2)(이때, R6및 R7은 각각 (ⅰ) 수소, (ⅱ) C1-8 알킬, (ⅲ) -COOR8(이때, R8은 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된1-4 알칼임), (ⅳ) Ar(상기에서 정의한 바와 같음), (ⅴ) 복원환식 고리, (ⅵ)-COOR8로 치환된 C1-8 알킬(이때, R8은 상기에서 정의한 바와 같음) ; C1-4 알콕시, 히드록시, 벤질옥시, -NR12R13(이때, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬임) : -NR14COOR15(이때, R14은 수소, 또는 C1-4 알킬이고, R15는 수소, C1-8 알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬임) ; Ar 또는 복소환식 고리(단, C1-8 알킬중 하나의 탄소는 1개의 황으로 치환될 수 있음)이거나 ; 또는 R6및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알킬이 된다.
- 기질 금속단백질 분해효소의 과압출 또는 과도한 활성이 원인이 되는 류마토이드, 관절골염, 비정상 골흡수증, 골다공증, 치주염, 간질성 신염, 동맥경화증, 폐기종, 경변증, 각막손상, 종양 세포의 전이, 침범 또는 성장, 자가 면역 질병, 혈관 유주 또는 백혈구의 침범에 의해 유발되는 질병, 동맥혈화와 같은 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학 조성물로서, 제1항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 비-옥성염과 약학적 허용 담체 또는 코팅을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 하합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{3-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{2-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(페닐아세틸아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-{(페닐에틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(신나모일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(N-페닐우레이도)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(N-페닐우레이도)아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-{(벤질옥시카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-{(페닐옥시카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-{(벤질옥시메틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-메톡시벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-포르밀벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, N-{{4-(메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, N-{{4-(메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, N-{{4-(메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, N-{{4-(메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, N-{(4-피발로일옥시페닐)설포닐}-D,L-α-페닐글리신, N-{(4-피발로일옥시페닐)설포닐}-D,L-페닐글리신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-알라닌, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-β-알라닌, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-발린, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-류신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-세린, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-알라닌 메틸 에스테르, N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린 N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-2-(2-티에닐)글리신, N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-L-발린, N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부틸럴옥시}페닐}설포닐}-S-카르복시메틸-L-시스테인, N-{{4-{2-에틸-2-(4-메톡시페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-글리신, N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-L-리신, 5-{N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}아미노}펜탄산, 및 N-{{(3-메틸-4-피발로일옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌.
- 하기 화학식 2의 화합물 및 이의 비-독성염.상기 식에서, R1은 수소, C1-4 알킬이고 ; R2은 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) 페닐, 또는 (4) 페닐로 치환된 C1-4 알킬, -COCR16(이때, R16은 C1-4 알킬임)로 치환된 C1-4 알킬, 또는 -CONR17R18(이때, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알칼임)로 치환된 C1-4 알킬이고; E는 (1) -CONR3-(이때, R3은 수소, C1-4 알킬 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬임), (2) -NR3CO-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (3) -CO-O-, (4) -O-CO-, (5) -NR3-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (6) -CO-CH2-, (7) -CO-, (8) -O-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (9) -NR3-CO-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (10) -O-CO-O, (11) -CS-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (12) -NR3-CS-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (13) -NR3-CS-NR3- (이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (14) -O-CO-NR3-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (15) -NR3-CS-O-(이때, R3은 상기에서 정의한 바와 같음), (16) -CS-O-, (17) -O-CS, (18) -O-CS-O- 이고; A는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, 또는 (4) Ar이고(이때, Ar은 탄소환식 아릴 또는 복소환식 아릴이고, 이들 고리는 1-3개의 C1-15 알킬, C1-15 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 히드록시, 벤질옥시 -NR9R10(이때, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬임) ; -COOR11(이때, R11은 수소 또는 C1-4 알칼임); 트리플루오로 메틸, 페닐 또는 복소환식 고리로 치환될 수 있음); J는 (1)결합, (2)C2-4 알킬렌, (3) C2-4 알케닐렌, 또는 (4)(이때, R4및 R5은 각각 독립적으로 (ⅰ)수소, (ⅱ)C1-4 알킬, (ⅲ) C1-4 알콕시, 또는 R4및 R5은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알킬이 됨)이고; G는 (1) (CH2)m-이거나(이때, m은 2, 3 또는 4임), 또는 (2)(이때, R6및 R7은 각각 (ⅰ) 수소, (ⅱ) C1-8 알킬, (ⅲ) -COOR8(이때, R8은 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된1-4 알칼임), (ⅳ) Ar(상기에서 정의한 바와 같음), (ⅴ) 복원환식 고리, (ⅵ)-COOR8로 치환된 C1-8 알킬(이때, R8은 상기에서 정의한 바와 같음) ; C1-4 알콕시, 히드록시, 벤질옥시, -NR12R13(이때, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬임) : -NR14COOR15(이때, R14은 수소, 또는 C1-4 알킬이고, R15는 수소, C1-8 알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬임) ; Ar 또는 복소환식 고리이고, 단, C1-8 알킬중 하나의 탄소는 1개의 황으로 치환될 수 있거나 ; 또는 R6및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-7 시클로알킬이 됨)이며, 단, E는 -O-CO-NR3-, -O-CO-O-, -O-CS-NR3- 또는 -O-CS-O이고, J는 결합이며, A는 수소인 하기 화합물들은 제외된다.(1) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (2) N-{{3-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (3) N-{{2-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (4) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (5) N-{{4-(페닐아세틸아미노)페닐}설포닐}글리신, (6) N-{{4-{(페닐에틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (7) N-{{4-(신나모일아미노)페닐}설포닐}글리신, (8) N-{{4-(N-페닐우레이도)페닐}설포닐}글리신, (9) N-{{4-(N-페닐우레이도)아미노}페닐}설포닐}글리신, (10) N-{{4-{(벤질옥시카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (11) N-{{4-{(페닐옥시카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (12) N-{{4-{(벤질옥시메틸카르보닐)아미노}페닐}설포닐}글리신, (13) N-{{4-(4-메톡시벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (14) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (15) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (16) N-{{4-(3-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (17) N-{{4-(2-니트로벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (18) N-{{4-(4-포르밀벤조일아미노}페닐}설포닐}글리신, (19) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (20) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (21) N-{{4-(메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (22) N-{{4-(메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (23) N-{{4-(메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (24) N-{{4-(메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (25) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (26) N-{{4-(4-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (27) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-α-페닐글리신, (28) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-α-페닐글리신, (29) N-{(4-피발로일옥시페닐)설포닐}-D,L-α-페닐글리신, (30) N-{(4-피발로일옥시페닐)설포닐}-D,L-페닐글리신, (31) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, (32) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-알라닌, (33) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-β-알라닌, (34) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린, (35) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-발린, (36) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신, (37) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-류신, (38) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-세린, (39) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌, (40) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신, (41) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-알라닌 메틸 에스테르, (42) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린 메틸에스테르, (43) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-발린 메틸 에스테르, (44) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신 메틸 에스테르, (45) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-D,L-세린 메틸 에스테르, (46) N-{{4-(2,4-디클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신 메틸 에스테르, (47) N-{{4-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (48) N-{{3-(3-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (49) N-{{4-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (50) N-{{3-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, (51) N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (52) N-{{4-(4-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (53) N-{{4-(4-니트로벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-글루탐산, (54) N-{{4-{2-(4-1-피롤리디닐)페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌에틸에스테르, (55) N-{{4-{2-(4-1-니트로페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌에틸에스테르, (56) N-{{4-(2-메톡시-2-페닐아세틸옥시)페닐}설포닐}-D,L-3-모르폴리노알라닌에틸에스테르, (57) N-{{4-{{{1-(4-니트로페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-t-부톡시카르보닐-L-리신, (59) N-{{4-(2-페닐부티릴옥사)페닐}설포닐}글리신, (6) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-페닐알라닌, (61) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-아스파르트산, (62) N-{{4-{{{1-(4-니트로페닐)시클로부틸}카르보닐}옥시}페닐}설포닐}-D,L-아스파르트산, (63) 1-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐아미드}-1-시클로프로판카르복실산, (64) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-2-(2-푸라닐)글리신, (65) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-D,L-2-(2-티에닐)글리신, (66) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-L-발린, (67) N-{{4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부틸릴옥시}페닐}설포닐}-S-카르복시메틸-L-시스테인, (68) N-{{4-{2-에틸-2-(4-메톡시페닐)부티릴옥시}페닐}설포닐}-글리신, (69) N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}-L-리신, (70) 5-{N-{{3-메틸-4-{2-{4-(1-피롤리디닐)페닐}부티릴옥시}페닐}설포닐}아미노}펜탄산, 및 (71) N-{{(3-메틸-4-피발로일옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌.
- 제4항에 있어서, E는 -CONR3-, -NR3CO-, -NR3-CO-NR3-, -O-CO-NR|3-, -NR3-CO-O-, -CS-NR3-, -NR3-CS-, -NR3-CS-NR3-, -O-CS-NR3-, -NR3-CS-O-(이때, R3은 제3항의 정안 바와 같음)인 화합물.
- 제4항에 있어서, E는 -CO-O-, -CO-CH2-, -CO-, -O-CO-O-, -CS-O-, -O-CS-, -O-CS-O인 화합물.
- 제4항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(이소부티릴아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(아세틸아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(o-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(m-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-클로로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-메톡시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-에틸시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-프로필벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-플루오로벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(시클로헥실카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-푸릴카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-피리딜카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-티에닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-푸릴카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-메톡시카르보닐벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-시아노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-벤질옥시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-카르복시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-부틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-페닐벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-발린, N-{{4-(1-나프토일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-나프토일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-벤질옥시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-벤질옥시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-류신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-류신, N-{{4-(페녹시카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-디메틸아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-발린, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-페닐 알라닌, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐 알라닌, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-알라닌, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-글루탐산, N-{{4-(4-도데실벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, 4-{N-{{4-벤조일아미노)페닐}설포닐}아미노}부티르산, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}아미노}-L-세린, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}아미노}-D-세린, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-아스파르트산, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐알라닌, N-{{4-(펜틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-페닐알라닌, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-L-발린, N-{{4-(4-헥실벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-헥틸벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-이소프로필벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-시소부틸필벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-2, 2-디메틸글리신, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}아미노}-D-세린, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-L-류린, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-발린, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-류신, N-{{2-메틸-4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{3-메틸-4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-히드록시-4-메틸벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌, N-{{4-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐}설포닐}-D-알라닌, N-{{3-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{2-(벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-아미노벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-페닐에틸)카르보닐아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(3-히드록시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(2-히드록시벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-트립토판, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-L-티로신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-트립토판, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-티로신, N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐}-D-히스티딘, 2-N-{{4-(벤조일아미노)페닐}설포닐아미노}-(3-피리딜)-D-알라닌, N-{{4-(p-톨루오일아미노)페닐}설포닐}-D-트립토판, N-{{4-(N-페닐카르바모일)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(N-(4-아미디노페닐)카르바모일)페닐}설포닐}-L-글루탐산, N-{{4-(N-(4-아미디노페닐)카르바모일)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, N-{{3-(N-(4-아미디노페닐)카르바모일)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, N-{{3-(N-(4-아미디노페닐)카르바모일)페닐}설포닐}-L-글루탐산, N-{{4-(N-메틸-N-벤조일아미노)페닐}설포닐}글리신.
- 제4항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, N-{{4-(벤질옥시카르보닐옥시)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(벤질옥시)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-아미디노벤질옥시)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-구아니디노벤질옥시)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-아미디노벤질옥시)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌, N-{{4-(벤질옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌, N-{{4-(4-아미디노벤질옥시)페닐}설포닐}-β-알라닌, N-{{4-(페녹시카르보닐)페닐}설포닐}글리신, N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}-L-페닐알라닌, N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}-L-아스파르트산, N-{{3-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}-L-글리신, N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}-L-글리신, N-{(4-페녹시카르보닐페닐)설포닐}글리신, N-{(4-카르보닐페닐)설포닐}글리신, N-{{4-(4-아미디노페녹시카르보닐)페닐}설포닐}-β-알라닌, N-{(4-벤조일메틸페닐)설포닐}글리신, 및 N-{4-{(4-메톡시벤조일_메틸}설포닐}글리신.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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