JP2001503400A - マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのα―アミノスルホニルヒドロキサム酸類 - Google Patents

マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのα―アミノスルホニルヒドロキサム酸類

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｒ1は、イソプロピル、2-メチルブト-2イル、フェニル、ベンジルまたは１Ｈ-インドール-3イルメチル；Ｒ2は、n-オクチル、フェニルまたはメトキシ、フルオロまたはブロモで置換されたフェニルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としての α-アミノスルホニルヒドロキサム酸類 発明の分野 本発明は、治療上有効なα-アミノスルホニルヒドロキサム酸類、それらを含 有する医薬組成物およびかかる化合物を用いる方法に関する。詳細には、本発明 の化合物は、組織退化にかかわるマトリックス・メタロプロテイナーゼの阻害剤 である。 発明の背景 結合組織統合性の喪失は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、腐敗性関節炎 、骨粗鬆症のごとき骨減少症、腫瘍転移（侵襲性および増殖性）、歯根膜炎、歯 肉炎、角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、胃潰瘍形成および結合組織退化に関連する 他の疾患を含む多くの疾病過程において生じる。先進世界では、これらの疾患が 高率で発生すると言えども、惹起する組織損傷を防ぐ治療法はない。コントロー ルできない結合マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)活性が損傷の原因で あり、それゆえにこれらの酵素阻害が治療的介入のための標的となってきたこと をかなりの系統の科学的証拠が示している。（Ｍａｔｒｉｓｉａｎ、Ｌ.Ｍ.、Ｂ ａｓｅｓ 、Ｖｏｌ．１４、ｐｐ４４５−４６３（１９９２）；Ｅｍｏｎａｒｄ、 Ｈ.ら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ .３６、ｐｐ１３１−１５３（１９９０）；Ｄｏｃｈｅｒｔｙ、Ａ.Ｊ.Ｐ.ら、Ａ ｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ 、Ｖｏｌ.４９、ｐｐ４６９−４７ ９（１９９０）参照）。 ヒドロキサム酸誘導体は、既知の治療上有効なＭＭＰ阻害剤のクラスであり、 種々のヒドロキサム酸誘導体を開示する多数の文献が当該分野においてある。本 発明は、アミノ窒素の水素が非飽和であって、α−炭素位に側鎖があるα−アミ ノスルホニルヒドロキサム酸類を提供する。本発明の化合物は、マトリックス・ メタロプロテイナーゼ族からの種々の酵素、優位にはゼラチナーゼを阻害するこ とにおいて、予 期しない優れた活性を有し、ゆえに骨粗鬆症、腫瘍転移（侵襲および増殖）、歯 根膜炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、胃潰瘍形成、炎症、および結合 組織退化に関連する他の疾患のごときマトリックス・メタロ・エンドプロテイナ ーゼ疾患の治療に有用である。 情報の開示 以下の特許公開は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としてスルホ ンアミドヒドロキサム酸類を開示する。 欧州特許公開０,６０６,０４６ Ａ１は、マトリックス・メタロプロテイナー ゼ阻害剤として有用なアリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸類を開示する 。 国際公開ＷＯ ９５/３５２７５およびＷＯ ９５/３５２７６は、マトリックス ・メタロプロテイナーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸類およびカルボン酸 誘導体を開示する。 国際公開ＷＯ ９６/４０１０１ Ａ１は、癌および腫瘍性脈管形成の治療にお いてアリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸類の新しい使用を開示する。 国際公開ＷＯ ９６/２７５８３ Ａ１は、メタロプロテイナーゼ阻害剤として 有用な酪酸のアリールスルホンアミドＮ-ヒドロキサム酸誘導体を開示する。 国際公開ＷＯ ９６/３３１７２ Ａ１は、マトリックス・メタロプロテイナー ゼおよびＴＮＦ阻害剤としてアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体を開示す る。 国際公開ＷＯ ９７/２０８２４は、メタロプロテイナーゼ阻害剤としてベンゼ ンスルホニルヒドロキサム酸類を開示する。 国際公開ＷＯ ９７/１８１９４ Ａ１は、メタロプロテイナーゼ阻害剤として 環状および複素環状Ｎ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸類を開 示する。 欧州特許公開７５７９８４ Ａ１は、リウマチ疾患の治療に有用なゼラチナー ゼ阻害剤としてヒドロキサム酸誘導体を開示する。 欧州特許公開７５７０３７ Ａ２は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻 害剤として有用なアリールスルホンアミドアミノ酸誘導体を開示する。 ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ、Ｌ.Ｊ.ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ.４０、ｐ ｐ２５２５−２５２３、(１９９７)は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻 害剤としての先導的なヒドロキサム酸類の構造活性相関を開示する。 発明の概要 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ1は、イソプロピル、2-メチルブト-2-イル、フェニル、ベンジルまた は１Ｈ-インドール-3-イル-メチル；およびＲ2は、n-オクチル、フェニルまたは メトキシ、フルオロまたはブロモで置換されたフェニルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。 本発明の当該化合物は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ族からの種々の 酵素、優位にはゼラチナーゼを阻害し、ゆえに結合組織退化に関連する疾患の予 防剤および治療剤として有用である。 発明の詳細な記載 本発明の目的に関して、「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物を 投与するための有用な塩類をいい、これらは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水 素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳 酸塩、メシラート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン 酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩等を含む。これらの塩は水 素化型であってもよい。本発明のいくつかの化合物は、ナトリウム、カリウム、 カルシウムおよびマグネシウム塩のごとき金属塩を形成することもでき、これら は、「医薬上許容される塩」なる語に等しい。 本発明の化合物は、伝統的手法に従ってそれらの塩に転化できる。 Ｒ1置換基は、イソプロピル、2-メチルブト-2イル、フェニル、ベンジルまた は１Ｈ-インドール-3イルメチルである。 Ｒ2置換基は、n-オクチル、フェニル、p-メトキシフェニル、p-フルオロフェ ニルまたはブロモフェニルである。 本発明の式Ｉの化合物は、アミノ酸のα位置にてキラル中心を含み、２種のエ ナンチオマーまたは両者のラセミ混合物が存在する。本発明は、カーン−インゴ ールド−プレローグ命名システム下、Ｒ−配置を有する化合物に関する。 本発明の化合物は、以下を含む： ａ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-イン ドリル)プロパンアミド、 ｂ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-インドリル)-プ ロパンアミド、 ｃ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-イン ドリル)-プロパンアミド、 ｄ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-フェニ ル-プロパンアミド、 ｅ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)アミノ]-3−(3-イン ドリル)-プロパンアミド、 ｆ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(n-オクチルスルホニル)アミノ]-3-(3-インドリル)- プロパンアミド、 ｇ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-2-フェニ ルアセトアミド、 ｈ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-メチル ブタンアミド、 ｉ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミノ]-3-メチルブタンアミ ド、または Ｊ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3,3- ジメチルペンタンアミド。 本発明の化合物は、下記に記載されたプロセスに従って調製できる。 反応図式Ｉにおいて、Ｒ1およびＲ2は、先に定義のごとき基であり；Ｒ'は、 水素または低級アルキルまたは(非)置換フェニルのいずれかである。 構造１は、第３級アミンまたはピリジンのごとき適当な塩基の存在においてス ルホニル化して、直接的にスルホンアミド２または３を与える。反応は、反応に 不利に影響しない溶媒中で行うこともできる（例えば、ジクロロメタン、ジエチ ルエーテル、テトラヒドロフランまたはその混合液）。本発明において、出発の アミノ酸またはエステルの全ては、商業的に入手可能か、またはよく知られた反 応を利用して有機化学分野における当業者によって容易に調製することもできる 。化合物２からカルボン酸塩３への鹸化は、酸性または塩基性条件のいずれかの 下、効率よく生じる。ヒドロキシルアミンとのカルボン酸塩３の直接的カップリ ングは、所望のヒドロキサム酸塩５を提供する。 反応図式Ｉ この反応において、一般的にシリカゲルのクロマトグラフィーを使用して、ヒド ロキサム酸塩を精製する。あるいは、カルボン酸塩３をＯ-ベンジルヒドロキシ アミンと反応させる。この反応は、有機溶媒中により多く溶解するカップリング 生成物４を提供し、従って容易に単離される。当業者によく知られた手法によっ てベンジル基の水添分解は、化合物５を与える。 本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物を、標準的および伝統的な技術を 使用して固体または液体の薬理学上許容される担体、および所望により、薬理学 上許容される添加物および賦形剤と組み合せることによって調製することもでき る。固形型組成物は、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセルおよび坐剤を含む。 固形担体 は、希釈剤、矯味剤、安定化剤、潤沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤および 被包剤として機能もできる少なくとも一つの物質であることができる。不活性固 体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、 ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース物質、低溶融性ワックス 、ココア脂等を含む。液体型組成物は、溶液、懸濁液および乳液を含む。例えば 、所望により伝統的な着色剤、香料、安定化剤、濃化剤を含有する水、水−プロ ピレングリコールおよび水−ポリプロピレングリコール系中に溶解する本発明の 化合物の溶液を提供することもできる。 医薬組成物は、伝統的な技術を使用することによって提供される。好ましくは 、当該組成物は活性成分、すなわち本発明によれば式Ｉの化合物の有効量を含有 する単位投薬形態である。 医薬組成物およびその単位投薬形態において、活性成分、すなわち本発明によ れば式Ｉの化合物であるが、の量は、詳細な適用方法、特定の化合物の効力およ び所望の濃度に広範に依存して変化または適合することもできる。一般的に、活 性成分の量は組成物の重量により０.５％ないし９０％の間の範囲にわたるであ ろう。 結合組織退化を含む、またはコラゲナーゼ、ストロメライシンおよびゼラチナ ーゼを含有するマトリックスメタロプロテアーゼ族からの種々の酵素を阻害する 疾患に病むまたは感受性のある患者の治療のための治療的使用において、ある濃 度、すなわちかくのごとき酵素を阻害する効果のあるであろう治療を受ける患者 において、活性成分の量または血中レベルを獲得および維持する用量で、当該化 合物またはその医薬組成物は、経口的、非経口的および／または局所的に投与さ れるであろう。一般的に、活性成分の有効量は約０.１ないし１００ｍｇ/ｋｇの 範囲にあるであろう。投与形態は、患者の要求、治療される結合組織退化の重篤 度、および用いられた特定の化合物に依存して変更することもできると理解され る。また、初期投与投薬量を迅速に所望の血中レベルに達するため上限レベルを 超えて増加させ、または初期用量を最適条件よりも少なくし、毎日投薬量を詳細 な状態に依存して治療経過の間に累進的に増加できることも理解されている。ま た、もし所望されるなら、毎日投薬量は、投与について多重用量に分割、例えば １日に２ないし４回にすること もできる。 本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ族、優位にはゼラチナー ゼからの種々の酵素を阻害し、ゆえに変形性関節症、慢性関節リウマチ、腐敗性 関節炎、骨粗鬆症のごとき骨減少症、腫瘍転移（侵襲性および増殖性）、歯根膜 炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、胃潰瘍形成、マトリックスメタロプ ロテアーゼ、優位にはコラゲナーゼからの種々の酵素および結合組織退化に関連 する他の疾患のごときマトリックスメタロエンドプロテイナーゼ疾患の治療に有 用である。かかる疾患および状態は、通常の熟練の医師によってよく知られ、容 易く診断される。 非経口的投与のための医薬組成物は、医薬上許容される液体担体、例えば注射 用水および約３.５〜６のｐＨを有する適当な緩衝等張液のごとき薬理学上許容 される液体担体中に溶解した可溶化塩（酸付加塩または塩基塩）として、式Ｉに 従う当該化合物の医薬上許容される量を一般に含有するであろう。適当な緩衝剤 は、例えばオルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウ ム、N-メチルグルカミン、L(+)-リジンおよびL(+)-アルギニン、少数の指定物を 含む。式Ｉに従う化合物は、約１ｍｇ/ｍｌないし約４００ｍｇ/ｍｌの範囲にお いて、薬理学上許容される注射濃度を提供するのに十分な量の担体中に一般的に 溶解されるであろう。得られた液体医薬組成物は、投薬量の前記記載の阻害有効 量を得るように投与されるであろう。本発明に従う式Ｉの化合物は、固形および 液体投薬形態で経口的に有利に投与される。 本発明の当該化合物およびそれらの方法は、以下の実施例との結び付きにおい てよりよく理解され、それは、本発明の図示を意図したもので、本発明の範囲を 限定するものではない。 実施例１ N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)- アミノ]-3-(3-インドリル)-プロパンアミドの調製 工程１ 2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-インドリル)- プロパン酸メチルエステルの調製 窒素雰囲気下、磁気的に撹拌および氷浴中で冷却した塩化メチレンの４０ｍｌ 中のD-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(４ｍｌ)の懸濁液に、ＮＭＭの８ｍ ｍｏｌおよび4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドの４ｍｍｏ１を添加する。 混合液を一晩雰囲気温度までもどす。酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液 で２回洗浄し、引き続いて水、１Ｍ炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄す る。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ｍ.ｐ.１２０−１２２℃の 白色固体の１.０５ｇ(６５％)を与える。 工程２ 2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-インドリル） プロパン酸の調製 エタノールの１５ｍｌ中に懸濁した2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)ア ミノ]-3-(3-インドリル)プロパン酸メチルエステルの１.３ｍｍｏｌに、２.５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を添加する。固体懸濁物を溶解し、雰囲気温度にて一晩 撹拌させる。混合液を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。 有機相をブラインで洗浄し、流酸ナトリウムで乾燥する。それを濃縮して白色固 体の０.４５ｇ(９３％)を与える。 工程３ N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ］-3- (3-インドリル)-プロパンアミドの調製 窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した塩化メチレンの６ｍｌおよびＤＭＦの１ｍｌ 中の2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-インドリル)-プロパ ン酸(０.６７ｍｍｏｌ)に、ＨＯＢＴの０.８３ｍｍｏｌ、ＥＤＣの０.７２ｍｍ ｏｌおよびＮＭＭの０.７３ｍｍｏｌを添加する。混合液を１時間撹拌させる。 小試験管中で、ＤＭＦの１ｍｌ中のヒドロキシルアミン塩酸塩の１ｍｍｏｌおよ びＮＭＭの０.９ｍ ｍｏｌを撹拌し、純粋な懸濁液を形成し、次いでカルボジイミド反応混合液に導 入する。混合液を一晩雰囲気温度にもどす。１０％ＨＣｌ水溶液および酢酸エチ ルの各々５０ｍｌで希釈する。有機相を１０％ＨＣｌ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム で２回およびブラインで洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮および 塩化メチレン中の３０％アセトンおよび１％酢酸で溶出するシリカゲルのクロマ トグラフィーに付す。ヒドロキサム酸生成物を含有する画分を貯蔵および濃縮し て、白色固体の１３５ｍｇ(５２％)を与える。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０.７５、１０.６、８.７９、７.９１、７.４６、７.２４、６.９９、６.９７ 、６.８７、６.８２、３.７６、３.７２、２.９１、２.６４。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ ｚ ７７９、３９０、３８９、３２９、１３０。ＩＲ(ｍｕｌｌ)ｃｍ-1３３２４ 、２９２５、１６６５、１５９５、１４９７、１４５８、１２６１、１１５７。 [α]D=＋６６°(０．６２、エタノール)。 実施例２ N-ヒドロキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3インドリ ル)-プロパンアミドの調製 実施例１(工程１〜３)に概説した一般的手法に従い、4-フルオロベンゼンスル ホニルクロリドで出発する以外は重要でない変形を施し、白色固体として表題化 合物を得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ０.８、１０.６、８.７９、８.１３、７.５９- ７.２２、７.０３-６.８６、３.７９、２.９３、２.６４。ＭＳ（ＥＩ）ｍ/ｚ： ３５９、２０２、１５７、１３０。[α]D=＋３８°(１.７５、エタノール)。 実施例３ N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)アミノ]-3-( 3-インドリル)-プロパンアミドの調製 実施例１(工程１〜３)に概説した一般的手法に従い、4-フルオロベンゼンスル ホニルクロリドで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ１０.８、１０.７、８.９０、８.２５、７.５６ −７.６、７.３８、７.３１、７.００−７.１４、６.９６、３.８６、２.７６− ２．１０。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｚ：３７８、３７８、１４７、１３０、７３、６９ 、５８、５７、５５、４３、４１。 実施例４ N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)- アミノ]-3-フェニル-プロパンアミドの調製 実施例１(工程１〜３)に概説した一般的手法に従い、D-フェニルアラニンメチ ルエステル塩酸塩で出発する以外は重要でない変形を施し、白色固体として表題 化合物を得る。 1Ｈ ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ１０.７、８.８８、８.０５、７.５６、７.２１ -７.２３、７.０９-７.１１、６.９８、３.８６、３.７９３.８２、２.５６-２. ８５。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｚ：３５１、２９０、２３６、１２３、７５、５７。 実施例５ N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)-アミノ]-3-(3 -インドリル)-プロパンアミドの調製 工程１． 2(R)-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-インドリル)- プロパン酸メチルエステルの調製 雰囲気温度のピリジンの１２ｍｌ中のD-トリプトファンメチルエステル塩酸塩 の１ｇ（３.９ｍｍｏ１）に、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリドの１ｇ(３. ９ｍｍｏｌ)を添加する。黄色混合液を一晩撹拌させる。次いで、１０％ＨＣｌ でそれを貯蔵し、何回かに分けて酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を１０ ％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液 を活性化チャコールで脱色し、白色固体の１.１ｇ(６５％)まで濃縮する。 工程２． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3- インドリル)-プロパンアミドの調製 実施例１(工程２および３)に概説した一般的手法に従い、2(R)-[(4-ブロモベ ンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-インドリル)-プロパン酸メチルエステルで出発 する以外は重要でない変形を施し、灰色がかった白色固体として表題化合物を得 る。 1Ｈ ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ１０.７、８.８６、８.２９、７.４１、７.３４ 、７.２８、７.２４、７.０３−６.９８、６.８８、３.７８、２.９０、２.７０ 。ＩＲ（ｍｕｌｌ）ｃｍ-1２９２４、１６６５、１４５８、１１６１、７４１。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ/ｚ ４４０、４３９、４３８、４３７、３７９、３７７、１３ ０。[α]D=＋６１°(０.７、メタノール)。 実施例６ N-ヒドロキシ-2(R)-[(n-オクチルスルホニル)アミノ]-3-(3- インドリル)-プロパンアミドの調製 実施例７(工程１)に概説した一般的手法に従い、n-オクチルスルホニルクロリ ドで出発する以外は重要でない変形を施し、2(R)-[(nオクチルスルホニル)アミ ノ]-3-(3-インドリル)-プロパン酸メチルエステルを無色油として得る。1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.２８、７.５７、７.３５、７.１９、７.１２、７.０５ 、５.０、４.４４、３.７２、３.３２、３.２４、２.７３、１.６５-１.５０、 １.２９-１.１５、０.８８。 実施例１(工程２〜３)に概説した一般的手法に従い、2(R)-[(n-オクチルスル ホニル)アミノ]-3-(3-インドリル)-プロパン酸メチルエステルで出発する以外は 重要でない変形を施し、ガラス状固体として表題化合物を得る。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）δ１０.９、１０.８、９.０、７.６２、７.５４、７.３１、７.１ ７、７.０７、７.０、３.９、３.０５−２.９、２.４、１.３−０.９、０.８６ 。ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ：３９５、３３４、１７４、１５７、１３０。[α]D=＋３０ °(０.８、エタノール)。 実施例７ N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ］-2- フェニルアセトアミドの調製 工程１． 2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-2−フェニル酢酸メ チルエステルの調製 雰囲気温度のピリジンの１０ｍｌ中の(R)-フェニルグリジンメチルエステル( 塩 酸塩[α]D=−１１１°(１.３４、１０％ＨＣｌ水溶液)の６ｍｍｏｌに、4-メト キシベンゼンスルホニルクロリドの６.７ｍｍｏｌを添加する。黄色混合液を一 晩撹拌する。次いで、それを１０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ、何回かに分けて酢酸エ チルで抽出する。合わせた有機相を１０％ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を固体の２ｇ(定量的収率)まで濃縮する 。 工程２． 2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル）アミノ]-2-フェニル酢酸 の調製 エタノールの１５ｍｌ中の2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-2- フェニル酢酸メチルエステルの３ｍｍｏｌの懸濁液に、２.５Ｍ水酸化ナトリウ ム水溶液の５ｍｌを添加する。固体懸濁物を溶解し、雰囲気温度にて一晩撹拌し 、停止させる。得られた懸濁液を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで 抽出し、ブラインを添加して相分離を促進する。有機相を水で洗浄し、ブライン で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。それを濃縮して白色固体の０.９５ｇ（ 定量的収率）を与える。 工程３． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-2- フェニルアセトアミドの調製 実施例１(工程３)に概説した一般的手法に従い、2(R)-[(4-メトキシベンゼン スルホニル)アミノ]-2-フェニル酢酸で出発する以外は重要でない変形を施し、 白色固体として表題化合物を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０.８５、 ８.９１、８.４４、７.５７、７.２３−７.１６、６.９０、４.７８、３.７６． ＩＲ(ｍｕｌｌ)ｃｍ-1３２６１、２９２４、１６３９、１５９６、１４５３、１ ３３３、１２６３、１１５７。ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｚ：３３７、２７６、１５０。[ α]D=−４.４°(０.８７、エタノール)。Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ、 ５３.６；Ｈ、４.７９；Ｎ、８.３３。測定値：Ｃ、５３.５５；Ｈ、４.８４； Ｎ、８.２５。 実施例８ N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-アミノ]-3- メチルブタンアミドの調製工程１． N-ベンジルオキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3 -メチルブタンアミドの調製 ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍｌ)中のN-(p-メトキシベンゼンスルホニル)-D-バリン(１. ０１ｇ、３.５３ｍｍｏｌ)の溶液に、所与の順序で次の試薬を添加する：ＨＯＢ Ｔ(４７７ｍｇ、３.５３ｍｍｏｌ)、4-メチルモルホリン(１.９５ｍｌ、１７.７ ｍｍｏｌ)、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(１.６９ｍｇ、１０.６ｍｍ ｏｌ)およびＥＤＣ(８８０ｍｇ、４.５９ｍｍｏ１)。得られたスラリーを室温に て一晩(２０時間)撹拌する。溶液を蒸留し、残留物質をシリカゲルクロマトグラ フィー（ＳＧの５０ｇ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋でない固体の１. ８９ｇを与え；固体はＥｔＯＡc(１５０ｍｌ)中で復元され、１ＮＨＣｌ（３× ５０ｍｌ）およびブライン(５０ｍｌ)で洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥し、濃縮して生成物の１.１１ｇ(７９％)を与える。熱ＥｔＯＡｃ/ヘキサンか ら当該物質を再結晶して、白色固体として表題化合物７７９ｍｇを与える。ｍｐ １５６−１５８℃；[α]25 D=＋１１°(ｃ １.０１、ＣＨＣｌ3)；ＩＲ(鉱油)３ ２５２、１６５７、１５９６、１５０２、１４４５、１３５４、１３２８、１３ ０６、１２６６、１１６５、１１６０、１１４６、１０９６、７４８、６７１ｃ ｍ-1；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８.５６、７.７７、７.３６ 、６.９６、５.２２、４.６５−４.８０、３.８４、３.３０−３.４０、１.９０ −２.０５、０.７０−０.９０。 工程２ N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3- メチルブタンアミドの調製 ５０％ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)中の工程１の生成物であるN-ベンジル オキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-メチルブタンアミド の溶液をＮ2で脱気し、ピアールマン(Ｐｅａｒｌｍａｎｓ)触媒（１６０ｍｇ） で処理 する。バルーンを経由してＨ2で置換する。３時間後、反応混合液をセライトを 通して濾過し、過剰のＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで残留ケーキを洗浄する。濾液 を濃縮して白色固体の６２０ｍｇを与える。熱ＥｔＯＡｃ/ＣＨ2Ｃｌ2およびヘ キサンから当該物質を再結晶して、白色の結晶固体(ｍｐ １６６〜１６８℃)と して表題化合物(３４５ｍｇ、５６％)を与える。また、母液は付加的生成物の２ ５１ｍｇ（９７％の総収率）を与える。[α]25 D=−４°(ｃ ０.９３、ＤＭＳＯ) ；ＩＲ(鉱油)３２６９、１６３４、１５９９、１５３９、１４９７、１３３７、 １３１０、１２６１、１１６２、１０９６、１０２５、８４５、８０４、６７４ 、６２９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０.５１、８. ８１、７.６５−７.８５、７.６９、７.０５、３.８３、３.２０−３.３０、１. ６５−１.８０、０.６０−０.９０；ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３０２(Ｍ+)、２５９、２ ４２、１７１、１０７、９２、７６；分析値：Ｃ、４７.７６；Ｈ、６.３０；Ｎ 、９.３３；Ｓ、１０.２７。 実施例９ N-ヒドロキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミノ]-3- メチルブタンアミドの調製 工程１． (R)-[2-メチル-1-[[(フェニルメトキシ)アミノ]カルボニル]プロピル ]-カルバミン酸,1,1-ジメチルエチルエステルの調製 N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-バリン(３.２８ｇ、１５.１ｍｍｏｌ)および ＣＨ2Ｃｌ2(６０ｍｌ)の溶液にＣＤＩ(２.４５ｇ、１５.１ｍｍｏｌ)を添加する 。溶液を室温にて１時間撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン(２.９０ｍｌ， １６.６ｍｍｏｌ)およびＯ-ベンジルヒドロキシルアミン(２.６４ｇ)１６.５ｍ ｍｏｌ)を添加し、室温にて１６時間撹拌する。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希 釈し、５％ ＨＣｌ(２×５０ｍｌ)、ＮａＨＣＯ3(５０ｍｌ)およびブライン(５ ０ｍｌ)で洗浄する。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して粗く行 われた白色固体と して表題化合物４.４２ｇ（９１％）を与える。 工程２ D-2-アミノ-N-(ベンジルオキシ-3-メチル-ブチルアミドの調製 ０℃の工程１の生成物である(R)-[2-メチル-1-[[(フェニルメトキシ)アミノ] カルボニル]プロピル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(１.００ｇ、 ３.１０ｍｍｏｌ)およびＣＨ2Ｃｌ2（１０.０ｍｌ）の溶液にＴＦＡ（８.０ｍｌ ）を添加する。溶液を０℃にて１時間撹拌し、濃縮する。基本的仕上げ（ＣＨ2 Ｃｌ2、ＮａＨＣＯ3、ＭｇＳＯ4)は、粗く行われた白色固体として表題化合物６ ６５ｍｇ(９６％)を与える。 工程３ N-ベンジルオキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミノ]-3- メチルブタンアミドの調製 ＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍｌ)中の工程２の生成物であるD-2-アミノ-N-(ベンジルオキ シ)-3-メチル-ブチルアミド(４４２ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ)およびフニッヒ塩基 (Ｈｕｎｉｇ'ｓ ｂａｓｅ、３８０μｌ、２.１８ｍｍｏｌ)の冷却（０℃）溶液 にベンゼンスルホニルクロリド(２８０μｌ、２.１９ｍｍｏｌ)を添加する。０ ℃にて１時間後、溶液を室温まで暖める。反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2および飽和Ｎ ａＨＣＯ3間に分配する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。所 望の物質をＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ/ペンタンから再結晶して、結晶固体として表題 化合物４８１ｍｇ（６７％）を与える。ｍｐ１６３〜１６５℃。 工程４ N-ヒドロキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミノ]-3- メチルブタンアミドの調製 ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中のN-ベンジルオキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミ ノ]-3-メチルブタンアミド(１００ｍｇ、０.２８０ｍｍｏｌ)およびパールマン 触媒（２５ｍｇ）の懸濁液を１気圧にて３時間水素化する。混合液をセライトを 通して濾過し、濾液を濃縮する。所望の物質をＥｔＯＡｃ/ペンタンから再結晶 して、結晶固体として表題化合物６１ｍｇ（８０％）を与える。ｍｐ１５４〜１ ５５℃；ＩＲ(鉱油)３２６８、２９２５、２９５４、２８８１、２８５５、１６ ３６、１４４９、１３３６，１１６５、６９４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.５３、８.８３、７.９８、７.７６、７.５０−７. ６５、３. ２８、１.６５−１.８５、０.７４、０.７０；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７２；分 析値：Ｃ、４８.３７；Ｈ、６.０７；Ｎ、１０.１４。 実施例１０ N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3,3- ジメチルペンタンアミドの調製 工程１． 2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3,3-ジメチルペンタン 酸の調製 2-アミノ-3,3-ジメチルペンタン酸ヒドロクロリド(１.６３ｇ)、（ＪＣＳ Ｃ ｈｅｍ.Ｃｏｍｍ.１１、８３０-１９９２）を乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中のジイ ソプロピルエチルアミン(３.６ｇ、３.１当量)を混合する。4-メトキシベンゼン スルホニルクロリド(１.８６ｇ、１当量)を固体として添加する。得られた懸濁 液にＤＭＦ(２５ｍｌ)を添加する。室温にて一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除 去する。残渣を酢酸エチル(２００ｍｌ)および１Ｎ ＨＣｌ(１００ｍｌ)間に分 配する。有機相を分離し、水相を何回かに分けて酢酸エチルで抽出する。合わせ た有機相を１ＮＨＣｌで、次いでブラインで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、減圧下濃縮する。得られた粗生成物をＤＭＳＯ溶液として逆相 カラムに負荷する。カラムを段階的勾配（１０％増加）を用いて溶出し、３０％ アセトニトリル/水で開始し、９０％アセトニトリル/水で終了する。適当な画分 の組合せは、表題化合物の１１６ｍｇを与える。 工程２． N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3,3- ジメチルペンタンアミドの調製 工程１の生成物（０.１１６ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０７６ｇ、１.１当量） 、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０５４ｇ、１.１当量）およびジイソプロ ピルアミン（０.１４３ｇ、３当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ)を混合して、 均一溶 液を与える。ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.０５１ｇ、２当量)を固体として添 加する。ＤＭＦ(３ｍｌ)を添加してヒドロキシルアミン塩酸塩を溶解する。反応 液を室温にて一晩撹拌させる。次いで、減圧下溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル および１Ｎ ＨＣｌ間に分配する。合わせた有機相を分離し、酢酸エチルで再抽 出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下濃縮する。粗 生成物をＤＭＳＯ溶液として逆相カラムに負荷する。カラムを２０％アセトニト リル/水で開始し、１０％増加で上昇させる段階的勾配で溶出する。適当な画分 を組み合わせて、表題化合物の２２ｍｇを与える。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３０ ０ＭＨｚ）δ：１０.４、７.６９−７.６５、７.４３、７.０１−６.９８、３. ８０、１.２０−１.１７、０.７７、０.７５、０.６９。 実施例１１ 生物学的活性試験 阻害活性は、微粒子濃縮蛍光アッセイ（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒ ａｔｉｏｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｓｓａｙ）を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ にて１以上のＭＭＰ酵素（ストロメライシン、ゼラチナーゼおよびコラゲナーゼ ）において評価される。阻害剤は、ストロメライシン、ゼラチナーゼまたはコラ ゲナーゼによって、基質の退化を防御するＭＭＰ酵素と結合する。基質は、その フルオレセインおよびビオチン部位に結合した。次いで、完全な基質は、ビオチ ン部位を経由してアビジンコートした微粒子と結合する。微粒子を洗浄し、乾燥 すれば、蛍光性基が微粒子に付着しているので蛍光性シグナルが生じる。阻害剤 の存在なしで、基質はＭＭＰ酵素により退化し、フルオレセイン基を除去し、ゆ えに蛍光性シグナルは検出できなくなる。ＤＭＳＯ中に試験化合物を所望の濃度 に溶解し、次いで溶液をＭＭＰ緩衝液(５０ｍＭ トリス-ＨＣｌ、ｐＨ７.５；１ ５０ｍＭ ＮａＣｌ；０.０２％ ＮａＮ3)で１：５で希釈する。各々の化合物の 連続的な２培希釈溶液を調製する。試験化合物の各プレート内に、濃縮され、活 性化された酵素溶液を移し、混合液を室温で１５分間インキュベートする。次い で、溶かされたＭＭＰ基質を全てのプレート内に加え、プレートを室温で暗く１ 〜３時間インキュベートする。この時点で、基質混合液を０.１％アビジンコー トしたポリスチレン微粒子と混合す る。１５分後、濾過およびビーズの洗浄に続いて、蛍光値を測定する。次いで、 Ki値を計算する。本発明の化合物の阻害データを表１に示す。低いKi値を持つ化 合物は、ＭＭＰ阻害剤としてより効果的であると期待される。ストロメライシン 、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼに対して１５μＭより小さいKiを持つ化合物 は、結合組織障害において治療効果を発揮するであろうことが期待される。 表 １ 本発明の当該化合物のＭＭＰ阻害定数(Ki、μＭ)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｐ 19/00 27/02 27/02 35/00 35/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 311/19 Ｃ０７Ｃ 311/19 311/29 311/29 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジェイコブセン，イー・ジョン アメリカ合衆国49080ミシガン州プレイン ウェル、サウス・レイク・ドスター・ドラ イブ74番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ1は、 ａ） イソプロピル、 ｂ） 2-メチルブト-2-イル、 ｃ） フェニル、 ｄ） ベンジル、または ｅ） １Ｈ-インドール-3イルメチル；および Ｒ2は、 ａ） n-オクチル、 ｂ） フェニル、または ｃ） メトキシ、フルオロまたはブロモで置換されたフェニルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1がイソプロピル、2-メチルブト-2イル、１Ｈ-インドール-3イルメチル、 フェニルおよびベンジルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ2がn-オクチル、フェニル、p-メトキシフェニル、p-フルオロフェニルお よびp-ブロモフェニルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ４．ａ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3- インドリル)プロパンアミド、 ｂ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-インドリル)-プ プロパンアミド、 ｃ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)アミノ]-3−(3-イ ンドリル)-プロパンアミド、 ｄ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-フェニ ル-プロパンアミド、 ｅ． N-ヒドロキン-2(R)-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)アミノ]-3-(3-インド リル)-プロパンアミド、 ｆ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(n-オクチルスルホニル)アミノ]-3−(3-インドリル) -プロパンアミド、 ｇ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-2-フェニ ルアセトアミド、 ｈ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3-メチル ブタンアミド、 ｉ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(ベンゼンスルホニル)アミノ]-3-メチルブタンアミ ド、または Ｊ． N-ヒドロキシ-2(R)-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]-3,3-ジメ チルペンタンアミドである請求項１記載の化合物。 ５．請求項１記載の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを特 徴とする過剰なマトリックス・メタロプロテイナーゼを阻害する方法。 ６．マトリックス・メタロプロテイナーゼがストロメライシン、コラゲナーゼお よびゼラチナーゼよりなる請求項５記載の方法。 ７．請求項１記載の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを特 徴とする結合組織退化を含む疾患に病むまたは感受性のあるヒトの治療方法。 ８．結合組織退化に関連する疾患が変形性関節症、慢性関節リウマチ、腐敗性関 節炎、骨粗鬆症のごとき骨減少症、腫瘍転移（侵襲性および増殖性）、歯根膜炎 、歯肉炎、角膜潰瘍形成、表皮性潰瘍形成または胃潰瘍形成である請求項７記載 の方法。 ９．請求項１記載の化合物の有効量を医薬組成物中にて経口的、非経口的または 局所的に投与する請求項５記載の方法。 １０．請求項１記載の化合物の有効量を医薬組成物中にて経口的、非経口的また は局所的に投与する請求項７記載の方法。 １１．該化合物が約０.１ないし約１００ｍｇ/ｋｇ体重/日の量で投与される請 求項５または７記載の方法。 １２．過剰なマトリックス・メタロプロテイナーゼを阻害するのに有効な請求項 １記載の化合物の有効量および医薬上許容される担体よりなる医薬組成物。
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