JP2009536620A5

JP2009536620A5 -

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Publication number: JP2009536620A5
Application number: JP2009507151A
Authority: JP
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2010-06-17

Claims

補助化合物および式（Ｉｄ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる、組み合わせ物：

（式中、Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ^５であり、
Ｊ^１−Ｊ^２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）、（Ｒ^７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ^８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ^８）_２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ^７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ^６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ^１およびＱ^２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ^１およびＱ^２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ^２Ｒ^３基に対してα位の炭素原子には位置せず、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｑ^２は結合ではない）、
Ｒ^１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビル、およびＣ_１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ^２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
ＮＲ^２Ｒ^３は、それが結合するリンカー基Ｑ^２の炭素原子とが共に、シアノ基を形成し、
Ｒ^４、Ｒ^６、およびＲ^８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^９、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^９、またはＮＨＣＯＮＨＲ^９から選ばれ、
Ｒ^５およびＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ_３から選ばれ、
Ｒ^９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒ^ａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ、またはＮＲ^ｃＳＯ_２であり、Ｒ^ｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ_１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、またはＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒ^ｃは、水素およびＣ_１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ^１はＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｃであり、Ｘ^２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ^ｃである）。
補助化合物および式（ＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる、請求項１に記載の組み合わせ物：

（式中、Ｒ^１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｇは、ＮＲ^２Ｒ^３であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｔ、Ｊ^１、およびＪ^２は、請求項１で定義した通りである）。
ＴがＮである、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
Ｊ^１−Ｊ^２がＮ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＣ＝ＣＨおよびＨＮ−Ｃ（Ｏ）から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
Ｒ^２およびＲ^３が独立して水素およびメチルから選ばれ、したがって、ＮＲ^２Ｒ^３がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基になり得る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
Ｅが非芳香族である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
Ｅが芳香族である、請求項１に記載の組み合わせ物。
補助化合物および式（Ｉｃ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる、組み合わせ物：

（式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ^５基であり、
Ｊ^１−Ｊ^２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）、（Ｒ^７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ^８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ^８）_２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ^７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ^６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ^１とＮＲ^２Ｒ^３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ^２Ｒ^３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有しており（但しヒドロキシ基は存在する場合ＮＲ^２Ｒ^３基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
Ｒ^１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して水素、Ｃ_１−４ヒドロカルビル、およびＣ_１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基から選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ^２およびＲ^３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ_１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ^２Ｒ^３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ^１、Ａ、およびＮＲ^２Ｒ^３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ_１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ_２；ＣＯＮＨＲ^９；ＣＦ_３；ＮＨ_２；ＮＨＣＯＲ^９；およびＮＨＣＯＮＨＲ^９から選ばれ、
Ｒ^９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒ^ａ−Ｒ^ｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒ^ａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ、またはＮＲ^ｃＳＯ_２であり、Ｒ^ｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ_１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ_１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、またはＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒ^ｃは、水素およびＣ_１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ^１はＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｃであり、Ｘ^２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ^ｃである）。
Ｅがフェニルおよびピペリジン基から選ばれる、請求項８に記載の組み合わせ物。
Ｅが非置換である、請求項９に記載の組み合わせ物。
ＴがＮである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して水素およびメチルから選ばれる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物を含んでなる、医薬組成物。
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物を含んでなる、医薬組成物。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の新規組み合わせ物および薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の罹患率を緩和または減少させるために、補助化合物との組合せ療法に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
哺乳類における腫瘍増殖を阻害するために、補助化合物との組合せ療法に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
その必要のある患者における癌を予防、治療または管理するために、補助化合物との組合せ療法に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。