TW202333754A - 並環雜環衍生物及其在醫藥上的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,及其中間體和製備方法,以及在製備治療與HPK1激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
Description
本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,及其中間體和製備方法,以及在製備治療與HPK1激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
激酶催化蛋白質、脂類、糖、核苷和其他細胞代謝產物的磷酸化,在真核細胞生理學的各個方面發揮著關鍵作用。尤其是蛋白激酶和脂類激酶參與控制啟動的信號事件,細胞對細胞外介質或刺激如生長因數、細胞因數或趨化因數的反應而生長、分化和存活。一般來說,蛋白質激酶分為兩類,一類優先磷酸化酪氨酸殘基,另一類優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基。
造血祖細胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1, 又名Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1, MAP4K1)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶,屬於MAP4K家族成員,是T細胞受體(TCR)的負信號調節劑。TCR的活化會招募並啟動HPK1,從而將SLP76蛋白的Ser376氨基酸殘基磷酸化,進而使TCR的信號複合體不穩定,最終抑制T細胞的活化與增殖。與野生型相比,HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展現出了更優的T細胞增殖活性及抗腫瘤的免疫性。同時,HPK1激酶缺失的小鼠並未表現出致死性的炎症反應(
ACS Med. Chem. Lett. 2021,
12, 443–450)。HPK1成為了一類重要治療靶點,吸引了廣泛的研發興趣(
J. Med. Chem. 2022,
65, 8065–8090)。因此,有必要開發新型的HPK1抑制劑藥物,用於治療與HPK1相關的腫瘤疾病。
本發明的目的就是提供一種能夠抑制HPK1激酶的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,及其中間體和製備方法,以及在製備治療與HPK1活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中
(I)
在某些實施方案中,
選自
、
、
、
;
在某些實施方案中,
選自
、
、
、
、
、
、
;
在某些實施方案中,
選自
或
;
在某些實施方案中,
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
;
在某些實施方案中,Z
1、Z
2或Z
3中的任意一個選自Se,其他的選自N或CR
z;
在某些實施方案中,R
z選自H、鹵素、氰基、OH、NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
在某些實施方案中,R
z選自H、鹵素、氰基、OH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
在某些實施方案中,R
z選自H、F、Cl、Br、I、NH
2、氰基、OH、NHCH
3、NHCH
2CH
3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基;
在某些實施方案中,R
z選自H、F、Cl、Br、NHCH
3、NHCH
2CH
3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基;
在某些實施方案中,任意兩個R
z直接連接,形成C
4-6碳環或者4至6員雜環,所述的碳環或者雜環任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,任意兩個R
z直接連接,形成C
4-6碳環或者4至6員雜環,所述的碳環或者雜環任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
1選自H、鹵素、氰基、NR
a1R
a2、OR
a1、-SO
2-NR
a1R
a2、-NR
a1SO
2-R
a2、-SO
2-R
a2、-NR
a1C(=O)-R
a2、C
1-6烷基、C
3-10碳環或3至10員雜環,所述的烷基、碳環或雜環任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基或C
1-6烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
1選自H、鹵素、氰基、NR
a1R
a2、OR
a1、-SO
2-NR
a1R
a2、-NR
a1SO
2-R
a2、-SO
2-R
a2、-NR
a1C(=O)-R
a2、C
1-4烷基、C
3-6單環碳環、4至8員單環雜環,所述的烷基、碳環或雜環任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
1選自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHR
a2、-NHSO
2-R
a2、-NHC(=O)-R
a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基或哌嗪基,所述的甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基或哌嗪基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
在某些實施方案中,R
1選自OH、NHC(=O)CH
3、NHC(=O)CH
2CH
3、NH
2、-NHCH
3、-NHCH
2CH
3、-NHCH
2CH(CH
3)
2、-NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH-環戊基、-NH-環己基、-NH-氧雜環己基、-NH-嗎啉基、-NH-哌啶基、-NH-吡啶基、-NH-苯基、-NHCH
2-環丙基、-NHCH
2-環丁基、-NHCH
2-環戊基、-NHCH
2-環己基、-NHCH
2-氧雜環己基、-NHCH
2-嗎啉基、-NHCH
2-哌啶基、-NHCH
2-吡啶基、-NHCH
2-苯基、-NHSO
2CH
3、-NHSO
2CH
2CH
3、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基,所述的甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環己基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基、苯基任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、CF
3、甲基、乙基、CH
2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代;
在某些實施方案中,R
a1、R
a2各自獨立的選自H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-10碳環基、-C
1-4亞烷基-3至10員雜環基、C
3-10碳環基或3至10員雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基或C
1-6烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
a1選自H、C
1-4烷基;
在某些實施方案中,R
a2選自H、C
1-4烷基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環碳環基、-C
1-2亞烷基-C
7-10並環碳環基、-C
1-2亞烷基-C
6-10螺環碳環基、-C
1-2亞烷基-C
5-10橋環碳環基、-C
1-2亞烷基-4至8員單環雜環基、-C
1-2亞烷基-7至10員並環雜環基、-C
1-2亞烷基-6至10員螺環雜環基、-C
1-2亞烷基-5至10員橋環雜環基、C
3-6單環碳環基、C
7-10並環碳環基、C
6-10螺環碳環基、C
5-10橋環碳環基、4至8員單環雜環基、7至10員並環雜環基、6至10員螺環雜環基、5至10員橋環雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
a2選自H、C
1-4烷基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環芳環基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環非芳香環基、-C
1-2亞烷基-5至6員芳雜環基、-C
1-2亞烷基-4至8員單環非芳香雜環基、C
3-6單環芳環基、C
3-6單環非芳香環基、5至6員芳雜環基、4至8員單環非芳香雜環基,所述的烷基、芳環基、非芳香環基、芳雜環基、非芳香雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的芳雜環基、雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
a2選自H、取代或者未取代的如下基團之一:甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、苯基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基、-CH
2-環己基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-氮雜環戊基、-CH
2-氮雜環己基、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-氧雜環己基、-CH
2-嗎啉基、-CH
2-哌嗪基、-CH
2-吡啶基、-CH
2-苯基,當被取代時,任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
在某些實施方案中,R
2選自H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-6烷基的取代基所取代;
在某些實施方案中,R
2選自H或C
1-4烷基;
在某些實施方案中,R
2選自H;
在某些實施方案中,X
1選自O、S、NR
x,X
2選自N、CR
x;
在某些實施方案中,X
1選自O、S、NH;
在某些實施方案中,X
2選自N或CH;
在某些實施方案中,R
x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
在某些實施方案中,R
x各自獨立的選自H或C
1-4烷基;
在某些實施方案中,環B選自苯環或者5至6員雜芳環,所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,環B選自苯環、吡啶環、嘧啶環;
在某些實施方案中,R
3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-12碳環基或3至12員雜環基,所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、鹵素取代的C
1-6烷基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-4亞烷基-C
2-6炔基、C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基、或4至8員雜環的取代基所取代,所述的雜環基含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-7單環碳環基、C
4-11並環碳環基、C
5-11螺環碳環基、C
5-12橋環碳環基、4至7員單環雜環基、5至11員並環雜環基、5至11員螺環雜環基、5至12員橋環雜環基,所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-2亞烷基-C
2-6炔基、C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基、或4至8員雜環的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-7單環環烷基、C
4-11並環環烷基、C
5-11螺環環烷基、C
5-12橋環環烷基、4至7員單環雜環烷基、4至7員單環雜環烷基並苯基、4至7員單環雜環烷基並5至6員雜芳基、5至11員並環雜環烷基、5至11員螺環雜環烷基、5至12員橋環雜環烷基,所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜環烷基並苯基或雜環烷基並雜芳基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-2亞烷基-C
2-6炔基、C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基、或4至8員雜環的取代基所取代,所述的雜環烷基、環烷基並雜芳基、雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,R
3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、CF
3、甲氧基;
在某些實施方案中,R
3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2;
在某些實施方案中,R
3各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一:甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、環丙基並環戊基、環丁基並環戊基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環丙基螺環戊基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、環丙基螺氮雜環丁基、環丙基螺氮雜環戊基、環丙基螺氮雜環己基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丙基並氧雜環丁基、環丙基並氧雜環戊基、環丙基並氧雜環己基、環丁基並氧雜環丁基、環丁基並氧雜環戊基、環丁基並氧雜環己基、環戊基並氧雜環丁基、環戊基並氧雜環戊基、環戊基並氧雜環己基、環己基並氧雜環丁基、環己基並氧雜環戊基、環己基並氧雜環己基、氮雜環丁基並氧雜環丁基、氮雜環丁基並氧雜環戊基、氮雜環丁基並氧雜環己基、氮雜環戊基並氧雜環丁基、氮雜環戊基並氧雜環戊基、氮雜環戊基並氧雜環己基、氮雜環己基並氧雜環丁基、氮雜環己基並氧雜環戊基、氮雜環己基並氧雜環己基、環丁基螺氧雜環丁基、環丁基螺氧雜環戊基、環丁基螺氧雜環己基、環戊基螺氧雜環丁基、環戊基螺氧雜環戊基、環戊基螺氧雜環己基、環己基螺氧雜環丁基、環己基螺氧雜環戊基、環己基螺氧雜環己基、氮雜環丁基螺氧雜環丁基、氮雜環丁基螺氧雜環戊基、氮雜環丁基螺氧雜環己基、氮雜環戊基螺氧雜環丁基、氮雜環戊基螺氧雜環戊基、氮雜環戊基螺氧雜環己基、氮雜環己基螺氧雜環丁基、氮雜環己基螺氧雜環戊基、氮雜環己基螺氧雜環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.3.2]癸烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[3.3.3]十一烷基、金剛烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
,當被取代時,任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-2亞烷基-C
2-6炔基、C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基、或4至8員雜環的取代基所取代;
在某些實施方案中,R
3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、CF
3、甲氧基;
在某些實施方案中,R
3各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
,當被取代時,任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、CF
3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基、異丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、炔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、
、
的取代基所取代;
在某些實施方案中,n選自0、1、2、3或4;
在某些實施方案中,n選自0、1、2或3。
作為本發明的第一種實施方案,上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
Z
1、Z
2或Z
3中的任意一個選自Se,其他的選自N或CR
z;
R
z選自H、鹵素、氰基、OH、NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
作為選擇,任意兩個R
z直接連接,形成C
4-6碳環或者4至6員雜環,所述的碳環或者雜環任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
R
1選自H、鹵素、氰基、NR
a1R
a2、OR
a1、-SO
2-NR
a1R
a2、-NR
a1SO
2-R
a2、-SO
2-R
a2、-NR
a1C(=O)-R
a2、C
1-6烷基、C
3-10碳環基或3至10員雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、或C
1-6烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
R
a1、R
a2各自獨立的選自H、C
1-6烷基、-C
1-4亞烷基-C
3-10碳環、-C
1-4亞烷基-3至10員雜環基、C
3-10碳環基或3至10員雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、或C
1-6烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
R
2選自H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C
1-6烷基的取代基所取代;
X
1選自O、S、NR
x,X
2選自N、CR
x;
R
x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
環B選自苯環或者5至6員雜芳環,所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
R
3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
3-12碳環基或3至12員雜環基,所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、鹵素取代的C
1-6烷基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、-C
1-4亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-4亞烷基-C
2-6炔基、C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基、或4至8員雜環的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
n選自0、1、2、3或4。
作為本發明的第二種實施方案,上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
R
z選自H、鹵素、氰基、OH、NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
作為選擇,任意兩個R
z直接連接,形成C
4-6碳環或者4至6員雜環,所述的碳環或者雜環任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
R
1選自H、鹵素、氰基、-NR
a1R
a2、-OR
a1、-SO
2-NR
a1R
a2、-NR
a1SO
2-R
a2、-SO
2-R
a2、-NR
a1C(=O)-R
a2、C
1-4烷基、C
3-6單環碳環基、4至8員單環雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
R
a1選自H、C
1-4烷基;
R
a2選自H、C
1-4烷基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環碳環基、-C
1-2亞烷基-C
7-10並環碳環基、-C
1-2亞烷基-C
6-10螺環碳環基、-C
1-2亞烷基-C
5-10橋環碳環基、-C
1-2亞烷基-4至8員單環雜環基、-C
1-2亞烷基-7至10員並環雜環基、-C
1-2亞烷基-6至10員螺環雜環基、-C
1-2亞烷基-5至10員橋環雜環基、C
3-6單環碳環基、C
7-10並環碳環基、C
6-10螺環碳環基、C
5-10橋環碳環基、4至8員單環雜環基、7至10員並環雜環基、6至10員螺環雜環基、5至10員橋環雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
R
2選自H或C
1-4烷基;
X
1選自O、S、NR
x,X
2選自N、CR
x;
R
x各自獨立的選自H或C
1-4烷基;
R
3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-NH(C
3-6環烷基)、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-7單環碳環基、C
4-11並環碳環基、C
5-11螺環碳環基、C
5-12橋環碳環基、4至7員單環雜環基、5至11員並環雜環基、5至11員螺環雜環基、5至12員橋環雜環基,所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-2亞烷基-C
2-6炔基、C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基、或4至8員雜環的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
其餘基團的定義與本發明第一種實施方案一致。
作為本發明的第三種實施方案,前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
R
a2選自H、C
1-4烷基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環芳環基、-C
1-2亞烷基-C
3-6單環非芳香環基、-C
1-2亞烷基-5至6員芳雜環基、-C
1-2亞烷基-4至8員單環非芳香雜環基、C
3-6單環芳環基、C
3-6單環非芳香環基、5至6員芳雜環基、4至8員單環非芳香雜環基,所述的烷基、芳環基、非芳香環基、芳雜環基、非芳香雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的芳雜環、雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
R
3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-7單環環烷基、C
4-11並環環烷基、C
5-11螺環環烷基、C
5-12橋環環烷基、4至7員單環雜環烷基、4至7員單環雜環烷基並苯基、4至7員單環雜環烷基並5至6員雜芳基、5至11員並環雜環烷基、5至11員螺環雜環烷基、5至12員橋環雜環烷基,所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜環烷基並苯基或雜環烷基並雜芳基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-2亞烷基-C
2-6炔基、C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基或4至8員雜環的取代基所取代,所述的雜環烷基、環烷基並雜芳基、雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子;
其餘基團的定義與本發明第一、二任意一種實施方案一致。
作為本發明的第四種實施方案,前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
選自
、
、
、
;
R
z選自H、F、Cl、Br、I、NH
2、氰基、OH、NHCH
3、NHCH
2CH
3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基;
作為選擇,任意兩個R
z直接連接,形成環丁基、環戊基、環己基;
R
1選自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHR
a2、-NHSO
2-R
a2、-NHC(=O)-R
a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基或哌嗪基,所述的甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基或哌嗪基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
R
a2選自H、取代或者未取代的如下基團之一:甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、苯基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基、-CH
2-環己基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-氮雜環戊基、-CH
2-氮雜環己基、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-氧雜環己基、-CH
2-嗎啉基、-CH
2-哌嗪基、-CH
2-吡啶基、-CH
2-苯基,當被取代時,任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
R
2選自H;
X
1選自O、S、NH;
X
2選自N或CH;
環B選自苯環、吡啶環、嘧啶環;
R
3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、CF
3;
或者R
3各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一:甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、環丙基並環戊基、環丁基並環戊基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環丙基螺環戊基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、環丙基螺氮雜環丁基、環丙基螺氮雜環戊基、環丙基螺氮雜環己基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丙基並氧雜環丁基、環丙基並氧雜環戊基、環丙基並氧雜環己基、環丁基並氧雜環丁基、環丁基並氧雜環戊基、環丁基並氧雜環己基、環戊基並氧雜環丁基、環戊基並氧雜環戊基、環戊基並氧雜環己基、環己基並氧雜環丁基、環己基並氧雜環戊基、環己基並氧雜環己基、氮雜環丁基並氧雜環丁基、氮雜環丁基並氧雜環戊基、氮雜環丁基並氧雜環己基、氮雜環戊基並氧雜環丁基、氮雜環戊基並氧雜環戊基、氮雜環戊基並氧雜環己基、氮雜環己基並氧雜環丁基、氮雜環己基並氧雜環戊基、氮雜環己基並氧雜環己基、環丁基螺氧雜環丁基、環丁基螺氧雜環戊基、環丁基螺氧雜環己基、環戊基螺氧雜環丁基、環戊基螺氧雜環戊基、環戊基螺氧雜環己基、環己基螺氧雜環丁基、環己基螺氧雜環戊基、環己基螺氧雜環己基、氮雜環丁基螺氧雜環丁基、氮雜環丁基螺氧雜環戊基、氮雜環丁基螺氧雜環己基、氮雜環戊基螺氧雜環丁基、氮雜環戊基螺氧雜環戊基、氮雜環戊基螺氧雜環己基、氮雜環己基螺氧雜環丁基、氮雜環己基螺氧雜環戊基、氮雜環己基螺氧雜環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.3.2]癸烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[3.3.3]十一烷基、金剛烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
,當被取代時,任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH
2、鹵素取代的C
1-4烷基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-C
1-2亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-2亞烷基-C
2-6炔基、C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基或4至8員雜環基的取代基所取代;
其餘基團的定義與本發明第一、二、三種任意一種實施方案一致。
作為本發明的第五種實施方案,前述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
選自
、
、
、
、
、
、
;
R
z選自H、F、Cl、Br、NHCH
3、NHCH
2CH
3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基;
R
1選自OH、-NHC(=O)CH
3、-NHC(=O)CH
2CH
3、-NH
2、-NHCH
3、-NHCH
2CH
3、-NHCH
2CH(CH
3)
2、-NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH-環戊基、-NH-環己基、-NH-氧雜環己基、-NH-嗎啉基、-NH-哌啶基、-NH-吡啶基、-NH-苯基、-NHCH
2-環丙基、-NHCH
2-環丁基、-NHCH
2-環戊基、-NHCH
2-環己基、-NHCH
2-氧雜環己基、-NHCH
2-嗎啉基、-NHCH
2-哌啶基、-NHCH
2-吡啶基、-NHCH
2-苯基、-NHSO
2CH
3、-NHSO
2CH
2CH
3、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基,所述的甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環己基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基、苯基任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、CF
3、甲基、乙基、CH
2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代;
選自
或
;
R
3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、甲基、CF
3、甲氧基;
或者R
3各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一:乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
,當被取代時,任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH
2、CF
3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基、異丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、炔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、
、
的取代基所取代;
n選自0、1、2或3。
本發明涉及如下所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中該化合物選自表E所示結構之一。
表E
。
本發明涉及一種藥物組合物,包括任意上述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,以及藥學上可接受的載體。
本發明涉及任意上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者藥物組合物在用於製備治療與HPK1激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的應用,較佳地,所述疾病選自腫瘤。
本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑,所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。
本發明還提供一種用於治療哺乳動物的疾病的方法,其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實施方案中,本發明中所述哺乳動物包括人。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物,其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如癌症疾病)的一種或多種症狀。在一些實施方案中,結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因,或生物系統的任何其它希望改變。例如,針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg;
在一些實施方案中,該藥物組合物包括但不限於1-1500mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法,所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,治療有效量較佳1-1500mg,所述的疾病較佳癌症。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法,所述方法包括,將藥物本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶以1-1500mg/天的日劑量給予受試者,所述日劑量可以為單劑量或分劑量,在一些實施方案中,日劑量包括但不限於10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天,在一些實施方案中,日劑量包括但不限於10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1500mg/天、2000mg/天。
本發明涉及一種試劑盒,該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物,該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。
本發明中通式化合物的結構中的
的咪唑並部分以互變異構形式存在,包括了
(A)和
(B)。根據IUPAC定則,這些結構(A)和(B)產生不同的命名。應理解,雖然結構以特定形式展示或命名,但本發明還包括其互變異構體。
如結構中的
咪唑並部分以互變異構形式存在,包括了
(A1)和
(B1)。
除非有相反的陳述,在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、硒、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況,及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選被一個或多個它們對應的同位素所替代,其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C,氫的同位素包括氕 (H)、氘(D,又叫重氫)、氚(T,又叫超重氫),氧的同位素包括
16O、
17O和
18O,硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S,硒的同位素包括
74Se、
76Se、
77Se、
78Se、
80Se、
82Se,氮的同位素包括
14N和
15N,氟的同位素包括
17F和
19F,氯的同位素包括
35Cl和
37Cl,溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
“鹵素取代的”是指F、Cl、Br或I取代,包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代,1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代,1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“鹵素取代的”簡稱為“鹵代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基,包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體;本文中出現的烷基,其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1個或多個(包括但不限於2、3、4、5或6個)碳原子被雜原子(包括但不限於N、O或S)替換。非限制性實施例包括-X(CH
2)v-X(CH
2)v-X(CH
2)v-H (v為1至5的整數,X各自獨立的選自鍵或雜原子,雜原子包括但不限於N、O或S,且至少有1個X選自雜原子,且雜原子中的N或S可被氧化成各種氧化態)。雜烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基,包括-(CH
2)
v-(v為1至10的整數),亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。
“亞雜烷基”是指取代的或者未取代的亞烷基中的1個或多個(包括但不限於2、3、4、5或6個)碳原子被雜原子(包括但不限於N、O或S)替換。非限制性實施例包括-X(CH
2)v-X(CH
2)v-X(CH
2)v-,v為1至5的整數,X各自獨立的選自鍵、N、O或S,且至少有1個X選自N、O或S。
“環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基,通常有3至10個碳原子,非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基,其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基,包括但不限於3至10個原子、3至8個原子,包含1至3個選自N、O或S的雜原子,雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上,雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上,雜環烷基可以連接有橋環或者螺環,非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2
H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基,其具有至少1個,通常有1、2或3個碳碳雙鍵,主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子,烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等;本文中出現的烯基,其定義與本定義一致。烯基可以是一價、二價、三價或四價。
“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基,其具有至少1個,通常有1、2或3個碳碳三鍵,包括但不限於在主鏈包括2至10個碳原子、2至6個碳原子、2至4個碳原子,炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等;炔基可以是一價、二價、三價或四價。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環,芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系,碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上,芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、苯環、萘環、
、
、
或
。“碳環基”或“碳環”可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環,芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系,且包含1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)選自N、O或S的雜原子,雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以通過其雜原子或者碳原子與其他基團連接,雜環基通過其芳香環或者非芳香環與其他基團連接,雜環基可以連接有橋環或者螺環(當雜環基的環為橋環或螺環時,雜環基與其他基團連接的位點在所述的橋環或螺環上),非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。“雜環基”或“雜環”可以是一價、二價、三價或四價。
“螺環”或“螺環基”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環基團,螺環體系中環原子的個數包括但不限於含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個,其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵,且任選可以含有0至5個選自N、O或S(=O)
n的雜原子。非限定性實例包括:
。
“螺環”或“螺環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“並環”或“並環基”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團,其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵,且可以是取代的或未取代,並環體系中的各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於選自N、S(=O)
n或O,n為0、1或2)。並環體系中環原子的個數包括但不限於5至20個,5至14個,5至12個,5至10個。非限定性實例包括:
、
、
、
“並環”或“並環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“橋環”或“橋環基”是指取代的或未取代的含有任意兩個環共用兩個不直接相連接的原子的多環基團,可以含有0個或多個雙鍵,橋環體系中的任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、S(=O)n或O,其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括
、
、
、
、
、立方烷、金剛烷。“橋環”或“橋環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“芳基”或“芳環”是指取代的或者未取代的具有單環或稠合環的芳香族烴基,芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上,其中與母體結構連接在一起的環為芳基環,非限制性實施例包含苯環、萘環、
“芳基”或“芳環”可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時,連接位點位於芳基環上。
“雜芳基”或“雜芳環”是指取代或未取代的芳香族烴基,且含有1至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、O或S(=O)n,n為0、1、2),雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基等。所述雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上,其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環,非限制性實施例包含
和
。本文中出現的雜芳基,其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時,連接位點位於雜芳基環上。
“5員環並5員雜芳環”是指5並5員的稠合雜芳環,2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N),整個基團具有芳香性,非限制實施例包括了吡咯並吡咯環、吡唑並吡咯環、吡唑並吡唑環、吡咯並呋喃環、吡唑並呋喃環、吡咯並噻吩環、吡唑並噻吩環。
“5並6員雜芳環”是指5並6員的稠合雜芳環,2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N),整個基團具有芳香性,非限制實施例包括了苯並5員雜芳基、6員雜芳環並5員雜芳環。
“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代,取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛基、羧酸基、甲酸酯基、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-亞烯基-R
a、-OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團,其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基,作為選擇,R
b與R
c可形成五或六員環烷基或雜環基,R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
“含有1至5個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3、4或5個選自O、S、N的雜原子。
“0至X個選自….取代基所取代”是指被0、1、2、3….X個取代基所取代,X選自1至10之間的任意整數。如“0至4個取代基所取代”是指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如“0至5個取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如“雜橋環任選被1至4個選自H或F的取代基所取代”是指雜橋環任選被0、1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X-Y員的環(X選自小於Y大於等於3的整數,Y選自4至12之間的任意整數)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4-7員雜單環”是指4員、5員、6員或7員的雜單環,“5-10員雜並環” 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性,且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼,所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物,其中,“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體,包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
“互變異構體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體,如酮式-烯醇式異構和醯胺-亞胺醇式異構等。
“任選”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生,該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如,“選擇性地被烷基取代的雜環基”是指該烷基可以但未必存在,該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況,及其中雜環基未被烷基取代的情況。
“IC
50”是對指定的生物過程(或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等)抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。
具體實施方式
以下實施例詳細說明本發明的技術方案,但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和)質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10
-6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀,測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d
6),氘代三氟乙酸 (CF
3COOD),氘代N,N-二甲基甲醯胺 (DMF-d7),氘代氯仿 (CDCl
3),氘代甲醇 (CD
3OD),內標為四甲基矽烷(TMS);
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI));
HPLC的測定使用Agilent 1260或Shimadzu LC–20AT高壓液相色譜儀 (Xtimate C18 (4.6×50mm, 3μm));
薄層層析矽膠板使用煙台黃海HSGF254 或青島GF254矽膠板,薄層色譜法 (TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm,薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm;
柱層析一般使用煙台黃海矽膠200-300目矽膠為載體;
PE:石油醚;EA:乙酸乙酯;DCM:二氯甲烷;MeOH:甲醇;Boc:叔丁氧基羰基;DIPEA:
N,
N-二異丙基乙胺; DMSO:二甲基亞碸;DMF:
N,
N-二甲基甲醯胺;
本發明的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成,或可購買於泰坦科技、 安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例
1
:
7-
氨基
-6-(5-(
哌啶
-4-
基
)-3H-
咪唑並
[4,5-b]
吡啶
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
1)
的鹽酸鹽
7-amino-6-(5-(piperidin-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one; hydrochloride
第一步:
1B的製備
將三口燒瓶烤完瓶後在氮氣條件下冷卻後,加入
1A(200 mg, 0.709 mmol)(合成方法參照文獻
J. Am. Chem. Soc. 2017,
139, 8552−8561)和四氫呋喃(5 mL),-78℃攪拌5 min,滴加二異丙基氨基鋰的四氫呋喃/己烷溶液(1.42 mL, 2.84 mmol, 2 M),-78℃攪拌1.5h後,加入哌啶-1-甲醛(96 mg, 0.848 mmol),-78℃攪拌30 min,室溫反應2h。加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅,用乙酸乙酯(30 mL)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。將濃縮物溶於四氫呋喃(5 mL)中,0℃加入四丁基氟化銨三水合物(278 mg, 0.881 mmol),0℃反應1h。加入飽和氯化銨溶液(20 mL),用乙酸乙酯(30 mL)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:PE/EA(V/V)=100/1-20/1),得到
1B粗品(200 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.86 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.41 (d, 1H)。
第二步:
1C的製備
將
1B的粗品(200 mg)溶於二甲基亞碸(5 mL),加入疊氮化鈉(218 mg, 3.353 mmol),80℃反應4h。冷卻到室溫,加入水(20 mL),用乙酸乙酯(30 mL)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:PE/EA(V/V)=100/1-20/1),得到
1C(55 mg,兩步收率:39%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.84 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H)。
第三步:
1D的製備
將
1C(55 mg, 0.275 mmol)和羥胺-O-磺酸(37 mg, 0.33 mmol)加入水(3 mL)中,50℃反應過夜。冷卻至室溫,用乙酸乙酯(20 mL)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:PE/EA(V/V)=100/1-20/1),得到
1D(33 mg,收率:61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.27 (d, 1H), 7.21 (d, 1H)。
第四步:
1E的製備
將
1D(33 mg, 0.167 mmol)和10% Pd/C(18 mg)加入乙醇(5 mL)中,氫氣置換3次,室溫反應4h。用矽藻土抽濾,濾液減壓濃縮,得到
1E粗品(30 mg)。
LCMS m/z = 173.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.98 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.62 (s, 2H)。
第五步:
1G的製備
將
1E的粗品(30 mg)和
1F(68 mg, 0.175 mmol)(合成方法參照專利CN109721620)加入三口燒瓶,再加入四氫呋喃(5 mL,超幹),氮氣置換3次,加熱至40℃,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰(1.75 mL, 1.75 mmol, 1 M),40℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,加入飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅,用乙酸乙酯(20 mL)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:DCM/MeOH(V/V)=100/1-10/1),得到
1G(30 mg,兩步收率:35%)。
LCMS m/z = 515.1 [M+1]
+。
第六步:
化合物 1的鹽酸鹽的製備
將
1G(30 mg, 0.0584 mmol)加入甲醇(3 mL),再加入鹽酸-二氧六環溶液(1 mL, 4 M),室溫攪拌1h。將反應液過濾,濾餅用甲醇(10 mL)洗滌、真空乾燥後得到
化合物 1的鹽酸鹽(8 mg)。
LCMS m/z = 415.0 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.03 (s, 1H), 9.36 – 9.19 (m, 1H), 9.19 – 8.98 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.47 – 3.36 (m, 2H), 3.35 – 3.24 (m, 1H), 3.12 – 2.94 (m, 2H), 2.20 – 1.93 (m, 4H)。
中間體
1E
另一種製備方法:
第一步:2,5-二溴硒吩的製備
將硒吩(10 g, 76.31 mmol)和
N-溴代丁二醯亞胺(30.02 g, 168.66 mmol)溶於四氫呋喃(500 mL)中,室溫反應過夜。減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:石油醚),得到2,5-二溴硒吩(21.76 g,收率:99%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.00 (s, 2H)。
第二步:
1A的製備
氮氣保護下將2,5-二溴硒吩(21.51 g, 74.47 mmol)溶於無水四氫呋喃(150 mL)中,-78℃下向反應液中緩慢滴加正丁基鋰(30.09 mL, 2.5 M in hexane),在-78℃下反應1小時,然後向反應液中加入三甲基氯矽烷(12.14 g, 111.75 mmol),-78℃下反應1小時後升至室溫。加入水(50 mL),用石油醚(70 mL x 3)萃取,有機相用飽和食鹽水(150 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。將濃縮物用矽膠柱色譜純化(洗脫劑:石油醚)得到
1A(18.1 g, 收率:86%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.29 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 0.30 (s, 9H)。
第三步:
1B的製備
向乾燥後的三口燒瓶中加入
1A(12 g, 42.53 mmol)和無水四氫呋喃(150 mL),在0 ℃下攪拌5分鐘,逐滴加入二異丙基氨基鋰的四氫呋喃/己烷溶液(31.94 mL, 2 M),在0 ℃下攪拌0.5小時後,加入DMF(6.84 g, 93.57 mmol),0℃下反應30分鐘,再升到室溫反應1小時。加入稀鹽酸溶液(100 mL, 1N),用乙酸乙酯(150 mL)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。將濃縮物溶於四氫呋喃(50 mL),加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(35 mL, 1 M),室溫下反應1小時。反應完後,加入稀鹽酸(60 mL, 1 M),用乙酸乙酯(100 mL)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:石油醚/乙酸乙酯(V/V)=100/1-20/1),得到
1B(3.4 g, 34%)。
第四步:
1C的製備
將
1B(3400 mg, 14.29 mmol)溶於DMSO(25 mL),加入疊氮化鈉(3066 mg, 47.16 mmol),加熱到65 ℃反應2小時。反應完後,冷卻到室溫,向體系中加入水(25 mL),用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:石油醚/乙酸乙酯(V/V)=100/1-20/1)得到
1C(2.22 g,78%)。
第五步:
1D的製備
將
1C(2.2 g, 11 mmol)和羥胺-O-磺酸(1866 mg, 16.5 mmol)加入水(50 mL)中, 50℃反應過夜。冷卻至室溫,用二氯甲烷(100 mL)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得
1D(2.03 g,收率:94%)。
第六步:
1E的製備
將
1D(2.03 g, 10.30 mmol)和10% Pd/C(4.82 g)加入乙醇(20 mL)中,氫氣氛圍下30℃反應4小時。反應完後冷卻至室溫,用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮得到目標化合物
1E(1.55 g, 88%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.17 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.44 (s, 2H)。
實施例
2
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
甲基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
2)
的三氟乙酸鹽
7-amino-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one;2,2,2-trifluoroacetic acid;
將
1E(103 mg, 0.6 mmol)和
2A(180 mg, 0.6 mmol)(合成方法參照專利CN109721620)加入無水四氫呋喃(10 mL),氮氣置換3次,加熱至40℃,在氮氣保護下,滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(3 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,加入飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅,用乙酸乙酯(20 mL)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,粗品用製備HPLC(儀器:waters 2767製備液相;色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm);流動相組成:流動相A:乙腈,流動相B:水(含0.05%氨水))純化;後進一步用製備HPLC(儀器:waters 2767製備液相;色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm);流動相組成:流動相A:乙腈,流動相B:水(含0.1%三氟乙酸))純化得
化合物 2的三氟乙酸鹽(3 mg)。
LCMS m/z = 429.0 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CF
3COOD) δ 8.72 (d, 1H), 8.35 – 8.26 (m, 1H), 8.12 – 8.02 (m, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.58 – 4.42 (m, 2H), 4.36 – 4.14 (m, 4H), 4.12 – 3.97 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。
實施例
2-1
:化合物
2
的製備
將
1E(130 mg,0.76 mmol)和
2A(230 mg, 0.76 mmol)無水四氫呋喃(10 mL),氮氣置換3次,加熱反應液到40℃,在氮氣的保護下,逐滴滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(7.6 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,加入飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅,用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘餘物用矽膠柱色譜(流動相:二氯甲烷:甲醇(V/V)=100:1-4:1)純化得
化合物 2(30 mg,產率9%)。
LCMS m/z = 429.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.77 (s, 1H), 11.91 – 11.68 (m, 1H), 10.57 (br. s, 1H), 8.60 – 8.33 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.57 – 7.04 (m, 3H), 6.96 – 6.82 (m, 1H), 3.21 – 3.00 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMF-
d
7 ) δ 13.10 – 12.87 (m, 1H), 11.76 (s, 1H), 10.83 (br. s, 1H), 8.65 – 8.46 (m, 1H), 7.65 – 7.42 (m, 2H), 7.33 – 7.11 (m, 1H), 7.03 – 6.93 (m, 1H), 3.27 – 3.08 (m, 4H), 2.63 – 2.43 (m, 4H), 2.34 – 2.20 (m, 3H)。
實施例
3
:
7-
氨基
-6-(6-
嗎啉基
-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
3)
7-amino-6-(6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
3B的製備
將
3A(2 g, 11.59 mmol),嗎啉(4 g, 45.91 mmol)和碳酸鉀(3.2 g, 23.15 mmol)加入無水DMF(10 mL)中,氮氣保護下110℃反應過夜。冷卻至室溫,倒入100 mL冰水中,抽濾收集固體,真空乾燥得
3B(2.4 g, 產率:93%)。
LCMS m/z = 224.1 [M+H]
+。
第二步:
3C 的製備
將
3B(1 g, 4.48 mmol)溶於無水乙醇(20mL)中,加入10%鈀碳(4.79 g),氫氣置換三次,室溫反應3h。加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.20 g, 11.25 mmol),氮氣保護下85℃反應過夜,反應結束後冷卻至室溫,矽藻土抽濾,濃縮濾液,將濃縮物用矽膠柱色譜純化(流動相:DCM:MeOH=20:1)得
3C(1.02 g, 產率:79%)。
LCMS m/z = 290.2 [M+H]
+。
第三步:
化合物 3的製備
將
1E(101 mg, 0.59 mmol)和
3C(170 mg, 0.59 mmol)加入無水四氫呋喃(10 mL),氮氣置換3次,加熱反應液到40℃,在氮氣的保護下,逐滴滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(5.90 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅,用二氯甲烷(40 mL×3)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,矽膠製備板純化(DCM:MeOH=15:1) 得
化合物 3(91 mg, 產率:37%)。
LCMS m/z = 416.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.79 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.49– 8.42 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.57 – 7.42 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.25 – 7.09 (m, 1H), 6.96 – 6.85 (m, 1H), 3.86 – 3.67 (m, 4H), 3.13 – 3.00 (m, 4H)。
實施例
4
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
環丙基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
4)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
4B的製備
將
3A(1.3 g, 7.53mmol)和
4A(1.04 g, 8.24 mmol)溶於DMF(30 mL)中,加入無水碳酸鉀(2.08 g, 15.05 mmol),150℃反應8h。冷卻至室溫,加入水(30 mL),用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:DCM/MeOH(V/V)=100/1 - 10/1),得到
4B(1.05 g,收率:53%)。
LCMS m/z = 263.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.99 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.15(br. s, 2H), 5.94(d, 1H), 3.36 – 3.27 (m, 4H), 2.75 – 2.67 (m, 4H), 1.68 – 1.61 (m, 1H), 0.53 – 0.40 (m, 4H)。
第二步:
4C 的製備
將
4B(200 mg,0.76 mmol)溶於無水乙醇(10 mL)中,加入10% Pd/C(809 mg),用氫氣球置換氫氣3次,室溫反應4h。氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(446 mg, 2.28 mmol),50℃反應過夜。冷卻至室溫,將反應液過濾,濾液減壓濃縮,濃縮物經矽膠柱層析純化(流動相:DCM/MeOH(V/V)=100/1 - 3/1)得到
4C(135 mg ,收率:54%)。
LCMS m/z = 329.2 [M+1]
+。
第三步:
化合物 4 的製備
將
4C(135 mg, 0.41 mmol)和
1E(70 mg, 0.41 mmol)加入無水四氫呋喃(5 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌20 min,氮氣保護下滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4.1 mL, 1 mol/L),40 ℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,加入飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅,用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,粗品依次用乙酸乙酯(3 mL)和二氯甲烷(3 mL)打漿得到
化合物 4(50 mg,收率:27%)。
LCMS m/z = 455.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.78 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 10.54 (br. s, 1H), 8.53 – 8.37 (m, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.55 – 7.38 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 – 7.03 (m, 1H), 6.97 – 6.81 (m, 1H), 3.17 – 2.95 (m, 4H), 2.82 – 2.61 (m, 4H), 1.73 – 1.61 (m, 1H), 0.52 – 0.27 (m, 4H)。
實施例
5
:
7-
氨基
-6-(6-(
順式
-3,4,5-
三甲基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
5)
的三氟乙酸鹽
7-amino-6-(6-(cis-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one; 2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步:順式-
5B 的製備
將
3A(1.3 g, 7.53 mmol)和順式-1,2,6-三甲基哌嗪(
5A)(1.06 g, 8.27 mmol)溶於DMF(30 mL)中,加入無水碳酸鉀(2.08 g, 15.05 mmol),150℃反應6h。冷卻至室溫,加入水(30 mL),用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:DCM/MeOH(V/V)=100/1 - 10/1),得到
5B(1.1 g,收率:55%)。
LCMS m/z = 265.2 [M+1]
+。
第二步:順式-
5C的製備
將
5B(500 mg,1.89 mmol)溶於無水乙醇(20 mL)中,加入10% Pd/C(200 mg),用氫氣球置換氫氣3次,室溫反應4h。在氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.11 g, 5.67 mmol),70℃反應過夜。冷卻至室溫,將反應液過濾,濾液減壓濃縮,濃縮物經矽膠柱層析純化(流動相:DCM/MeOH(V/V)=100/1 - 3/1)得到
5C粗品(600 mg)。
第三步:
化合物 5的三氟乙酸鹽的製備
將
5C粗品(100 mg)和
1E(51 mg, 0.30 mmol)加入無水四氫呋喃(5 mL)中,氮氣置換3次,40℃攪拌20 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(3.0 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80 ℃反應2h。冷卻至室溫,加入飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅,用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,濃縮物先用製備HPLC(儀器:waters 2767製備液相;色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm);流動相組成:流動相A:乙腈,流動相B:水(含0.05%氨水))純化;後進一步用製備HPLC(儀器:waters 2767製備液相;色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm);流動相組成:流動相A:乙腈,流動相B:水(含0.1%三氟乙酸))純化得
化合物 5的三氟乙酸鹽(35 mg)。
LCMS m/z = 457.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.82 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.93 – 3.80 (m, 2H), 3.55 – 3.40 (m, 2H), 2.89 (d, 3H), 2.80 (dd, 2H), 1.38 (d, 6H)。
實施例
6
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
乙基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
6)
7-amino-6-(6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
6B的製備
將
3A(1.73 g, 10.0 mmol)和
6A(1.14 g, 10.0 mmol)加入DMF(30 mL),加入碳酸鉀(2.77 g, 20.0 mmol),150℃反應8h。冷卻至室溫,加入水(100 mL),用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:MeOH/DCM(V/V)=0~12%),得到
6B(1.30g,收率:52%)。
LCMS m/z = 251.2 [M+1]
+。
第二步:
6C 的製備
將
6B(1.00 g, 4.0 mmol)溶於乙醇(50 mL),加入鈀碳(1.00 g, wt%=10%),氫氣氛圍室溫反應2h。在氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.13 g, 10.89 mmol),80℃反應8h。用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:MeOH/DCM(V/V)=0~15%),得到
6C(0.60 g,收率:47%)。
LCMS m/z =317.2 [M+1]
+。
第三步:
化合物 6 的製備
將
1E(55 mg,0.32 mmol)和
6C(100 mg, 0.32 mmol)加入無水四氫呋喃(20 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌12 min,氮氣保護下滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80 ℃反應2h。冷卻至室溫,抽濾,將濾液減壓濃縮,然後用薄層色譜製備板純化(DCM/MeOH(V/V)=5/1)得到
化合物 6(28 mg 收率20%)。
LCMS m/z = 443.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.77 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.55 (br. s, 1H), 8.56– 8.36 (m, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.55 – 7.39 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.24 – 7.06 (m, 1H), 6.94 – 6.85 (m, 1H), 3.19 – 3.03 (m, 4H), 2.64 – 2.52 (m, 4H), 2.45 – 2.34 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。
實施例
7
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
甲基
-1,4-
高哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
7)
7-amino-6-(6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
7B的製備
將
3A(1.73 g, 10.0 mmol)和
7A(1.14 g, 10.0 mmol)加入DMF(30 mL),加入碳酸鉀(2.77 g, 20.0 mmol),150℃反應8h。冷卻至室溫,加入水(100 mL),用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相: MeOH/DCM(V/V)=0~12%),得到
7B(1.10g,收率:44%)。
LCMS m/z = 251.2 [M+1]
+。
第二步:
7C的製備
將
7B(1.10 g, 4.39 mmol)溶於乙醇(50 mL),加入鈀碳(0.47 g, wt%=10%),氫氣氛圍室溫攪拌反應2h。在氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.40 g, 12.27 mmol),80℃反應8h。用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:MeOH/DCM(V/V)=0~15%),得到
7C(0.75 g,收率:54%)。
LCMS m/z =317.2 [M+1]
+。
第三步:
化合物 7的製備
將
1E(55 mg, 0.32 mmol)和
7C(100 mg, 0.32 mmol)加入無水四氫呋喃(20 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌12 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,抽濾,將濾液減壓濃縮,然後用薄層色譜製備板純化(DCM/MeOH(V/V)=5/1)得到
化合物 7(30 mg 收率21%)。
LCMS m/z = 443.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.69 – 12.57 (m, 1H), 11.78 (s, 1H), 10.54 (br. s, 1H), 8.49 – 8.39 (m, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 6.99 – 6.82 (m, 1H), 6.71 – 6.62 (m, 1H), 3.59 – 3.51 (m, 2H), 3.50 – 3.41 (m, 2H), 2.71 – 2.61 (m, 2H), 2.48 – 2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 – 1.87 (m, 2H)。
實施例
8
:
7-
氨基
-6-(6-(1-
甲基哌啶
-4-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
8)
7-amino-6-(6-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
8B 的製備
將
3A(1.00 g, 5.79 mmol)、
8A(1.42 g, 6.36 mmol)加入1,4-二氧六環(30 mL)和水(3 mL)的混合溶液中,加入XPhos G3(0.49 g, 0.58 mmol)和碳酸鉀(1.60 g, 11.58 mmol),氮氣保護90℃攪拌3h。冷卻至室溫,加入矽膠,減壓濃縮後柱層析純化(流動相:MeOH/DCM(V/V)=0~15%)得到
8B(0.40 g,收率:30%)。
LCMS m/z = 234.1 [M+1]
+。
第二步:
8C 的製備
將
8B(0.30 g, 1.29 mmol)溶於乙醇(50 mL),加入鈀碳(0.32g , wt%=10%),氫氣氛圍50℃反應8h。冷卻至室溫,氮氣保護加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(0.72 g, 3.68 mmol),80℃反應8h。冷卻至室溫,用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:MeOH/DCM(V/V)=0~15%),得到
8C(0.30 g,收率:77%)。
LCMS m/z =302.3 [M+1]
+。
第三步:
化合物 8的製備
將
1E(56 mg,0.33mmol)和
8C(100 mg, 0.33 mmol)加入無水四氫呋喃(20 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌12 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。抽濾,將濾液減壓濃縮,用薄層色譜製備板純化(DCM/MeOH(V/V)=5/1)得到
化合物 8(20 mg 收率14%)。
LCMS m/z = 428.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.88 (s, 1H), 11.88 – 11.75 (m, 1H), 10.58 (br. s, 1H), 8.55– 8.39 (m, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.60 – 7.41 (m, 2H), 7.36 – 7.26 (m, 1H), 7.11 – 6.98 (m, 1H), 2.99 – 2.83 (m, 2H), 2.60 – 2.53 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.85 – 1.66 (m, 4H)。
實施例
9
:
7-
氨基
-6-(6-(4-(
環丙基甲基
)
哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
9)
7-amino-6-(6-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
9B的製備
將
9A(1.5 g, 10.70 mmol)和
3A(2.22 g, 12.86 mmol)加入DMF (20 mL),加入碳酸鉀(4.45 g, 32.2 mmol),150℃反應7h。反應完後冷卻至室溫,加入水(80 mL),用乙酸乙酯(80 mL x 2)萃取,有機相用無水℃硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)= 0-12%),得到
9B(2.0g,收率:68%)。
LCMS m/z = 277.3 [M+1]
+。
第二步:
9C的製備
將
9B(1.0 g, 3.62 mmol)溶於乙醇(10 mL),加入鈀碳(0.39 g, wt%=10%),氫氣氛圍室溫攪反應3h,在氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.12 g, 10.84 mmol),75℃過夜反應。冷卻至室溫,用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-15%),得到
9C(0.55 g,收率:44%)。
LCMS m/z =343.3 [M+1]
+。
第三步:
化合物 9的製備
將
1E(109 mg, 0.64 mmol)和
9C(200 mg, 0.58 mmol)加入無水四氫呋喃(6 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌60 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(5.8 mL, 1 mol/L),65℃過夜反應。冷卻至室溫,抽濾,將濾液減壓濃縮,粗品用乙酸乙酯(3 mL)和石油醚(7 mL)的混合溶劑打漿得到
化合物 9(85 mg,收率31%)。
LCMS m/z = 469.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.78 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.53– 8.38 (m, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.55 – 7.40 (m, 1H), 7.36 – 7.27 (m, 1H), 7.24 – 7.07 (m, 1H), 6.95 – 6.85 (m, 1H), 3.18 – 3.05 (m, 4H), 2.68 – 2.56 (m, 4H), 2.24 (d, 2H), 0.92 – 0.85 (m, 1H), 0.55 – 0.42 (m, 2H), 0.17 – 0.05 (m, 2H)。
實施例
10
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
環丁基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
10)
7-amino-6-(6-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
10B 的製備
將
10A(2.0 g, 9.38 mmol)和
3A(2.34 g, 13.56 mmol)加入DMF(20 mL),加入碳酸鉀(4.45 g, 32.20 mmol),150℃反應7h。冷卻至室溫,加入水(100 mL),用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-12%),得到
10B(1.4g,收率:54%)。
LCMS m/z = 277.2 [M+1]
+。
第二步:
10C 的製備
將
10B(1.4 g, 5.07 mmol)溶於乙醇(10 mL),加入鈀碳(0.54 g, wt%=10%),氫氣氛圍下室溫反應3h。氮氣保護加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.98 g, 15.23 mmol),75℃過夜反應。冷卻至室溫,用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)= 0-15%),得到
10C(0.85 g,收率:49%)。
LCMS m/z =343.3 [M+1]
+。
第三步:
化合物 10 的製備
將
1E(109 mg, 0.64 mmol)和
10C(200 mg, 0.58 mmol)加入無水四氫呋喃(6 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌60 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(5.8 mL, 1 mol/L),65℃過夜反應。冷卻至室溫,抽濾,將濾液減壓濃縮,用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=5/1)得到
化合物 10(15 mg 收率6%)。
LCMS m/z = 469.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.78 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.54 (br. s, 1H), 8.52– 8.38 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.56 – 7.38 (m, 1H), 7.36 – 7.26 (m, 1H), 7.25 – 7.06 (m, 1H), 6.94 – 6.84 (m, 1H), 3.20 – 2.99 (m, 4H), 2.88 – 2.66 (m, 1H), 2.48 – 2.25 (m, 4H), 2.07 – 1.94 (m, 2H), 1.94 – 1.76 (m, 2H), 1.73 – 1.61 (m, 2H)。
實施例
11
:
7-
氨基
-6-(5-
氟
-6-(4-
甲基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
11)
7-amino-6-(5-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
11B 的製備
將
11A(4 g, 20.99 mmol)和1-甲基哌嗪(6.32 g, 63.09 mmol)加入DMSO(20 mL)中,氮氣保護140℃反應3h。冷卻至室溫,倒入100 mL水中,抽濾收集固體,真空乾燥得
11B(5 g, 產率: 94%)。
LCMS m/z = 255.2 [M+H]
+。
第二步:
11C 的製備
將
11B(5 g, 19.66 mmol)加入無水乙醇(100 mL)中,加入10%鈀碳(4.39 g),氫氣置換三次,室溫反應過夜。加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(9.62 g, 49.17 mmol),氮氣保護回流10 h。冷卻至室溫,矽藻土抽濾,濃縮濾液,將濃縮物用矽膠柱色譜純化(流動相:二氯甲烷/甲醇=10/1)得
11C(3.5 g, 產率: 56%)。
LCMS m/z = 321.2 [M+H]
+。
第三步:
化合物 11的製備
將
1E(0.11 g,0.64 mmol)和
11C(0.2 g, 0.62 mmol)加入無水四氫呋喃(10 mL),氮氣置換3次,加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(6.2 mL, 1 mol/L),40℃反應1h,60℃反應過夜。冷卻至室溫,加入水(20 mL)淬滅,分離有機層,水層用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,合併有機相,飽和氯化銨溶液洗滌(30 mL×2),有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(v/v=1:1)(30mL)打漿,抽濾,濾餅繼續用二氯甲烷/石油醚(v/v=1:1)(30 mL)打漿,抽濾,真空乾燥得
化合物 11(100 mg, 產率:36%)。
LCMS m/z =447.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.97 – 12.85 (m, 1H), 11.82 (s, 1H), 10.43 (br. s, 1H), 8.57– 8.37 (m, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.52 – 7.16 (m, 3H), 3.08 – 2.90 (m, 4H), 2.61 – 2.51 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)。
實施例
12
:
7-
氨基
-6-(6-(
哌啶
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
12)
7-amino-6-(6-(piperidin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
12B的製備
將
3A(5 g, 29.01 mmol),哌啶(7.41 g, 87.03 mmol)和碳酸鉀(20.05 g, 145.05mmol)加入DMF(50 mL)中,120℃反應5h。冷卻至室溫,加入100 mL水,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,有機相用水洗滌(30 mL×2),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,矽膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1-3/1)得
12B(5 g, 產率:78%)。
LCMS m/z = 222.2 [M+H]
+。
第二步:
12C的製備
將
12B(5 g, 22.61 mmol)溶於無水乙醇(100 mL)中,加入10%鈀碳(5 g),氫氣置換三次,室溫反應過夜。然後加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(11.06 g, 56.52 mmol),氮氣保護回流反應10h,反應結束後冷卻至室溫,矽藻土抽濾,濃縮濾液,將濃縮物用矽膠柱色譜純化(流動相:二氯甲烷/甲醇=30/1)得
12C(5.34 g, 產率:82%)。
LCMS m/z = 288.2 [M+H]
+。
第三步:
化合物 12 的製備
將
1E(0.13g,0.73 mmol)和
12C(0.2g,0.70 mmol)加入無水四氫呋喃(10 mL),氮氣置換3次,加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(7 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,加入水(20 mL)淬滅,分離有機層,水層用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,合併有機相,用飽和氯化銨溶液洗滌(30mL×2),無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘餘物用矽膠製備板純化(二氯甲烷/甲醇=20/1)得
化合物 12(30 mg, 產率:10%)。
LCMS m/z = 414.0 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.83 – 12.69 (m, 1H), 11.86 – 11.73 (m, 1H), 11.57 (br. s, 1H), 8.53– 8.36 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.23 – 7.07 (m, 1H), 6.93 – 6.84 (m, 1H), 3.14 – 3.01 (m, 4H), 1.75 – 1.61 (m, 4H), 1.58 – 1.48 (m, 2H)。
實施例
13
:
7-
氨基
-6-(6-(1-
環丙基哌啶
-4-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
13)
7-amino-6-(6-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
13A 的製備
將
3A(10.00 g, 57.9 mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(CAS#: 286961-14-6)(19.71 g, 63.74 mmol)加入1,4-二氧六環(150 mL)和水(25 mL)的混合溶劑中,加入XPhos Pd G3(CAS#: 1445085-55-1)(2.37 g, 2.80 mmol)和碳酸鉀(16.02 g, 115.9 mmol)。氮氣保護90℃攪拌3h。冷卻至室溫,加入水(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機相旋乾,柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-12%)得到
13A(16 g,收率:87%)。
LCMS m/z = 320.2 [M+1]
+。
第二步:
13B的製備
將
13A(1.00 g, 3.13 mmol)加入到氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中,室溫攪拌2h,減壓濃縮後依次加入甲醇(20 mL),1-乙氧基-1-三甲矽氧基環丙烷(CAS#: 27374-25-0)(0.71 g, 4.07 mmol),氰基硼氫化鈉(0.40 g, 6.37 mmol),室溫攪拌10min,60℃反應過夜。冷卻至室溫,減壓濃縮至約剩5 mL,加入水(30 mL)和二氯甲烷(30 mL)萃取。將有機相減壓濃縮柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-5%)得到
13B(0.7 g,收率:86%)。
LCMS m/z = 260.1 [M+1]
+。
第三步:
13C的製備
將
13B(0.50 g, 1.93 mmol)和鈀碳(10%, 0.41 g)依次加入甲醇(20 mL)中,氫氣氛圍60℃反應過夜。冷卻至室溫,矽藻土抽濾,濃縮濾液得到
13C(0.40 g, 產率: 90%)。
LCMS m/z = 232.2 [M+H]
+。
第四步:
13D的製備
將
13C(300 mg,1.30 mmol)和3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(380 mg, 1.94 mmol)加入無水乙醇(10 mL)中,50℃反應過夜。冷卻至室溫,將反應液過濾,濾液減壓濃縮,濃縮物經矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-7%)得到
13D(220 mg,收率:52%)。
LCMS m/z =328.1 [M+H]
+。
第五步:
化合物 13的製備
將3-氨基硒吩-2-腈(
1E)(63 mg,0.37 mmol)和
13D(120 mg, 0.37 mmol)加入無水四氫呋喃(5 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌12 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,加水(40 mL)淬滅,用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取,將有機相合併減壓濃縮,用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)得到
化合物 13(30 mg 收率:19%)。
LCMS m/z = 454.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.94 – 12.80 (m, 1H), 11.86 – 11.75 (m, 1H), 11.58 (br. s, 1H), 8.54– 8.40 (m, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.61 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.27 (m, 1H), 7.08 – 6.99 (m, 1H), 3.17 – 2.95 (m, 2H), 2.68 – 2.55 (m, 1H), 2.38 – 2.20 (m, 2H), 1.93 – 1.52 (m, 5H), 0.62 – 0.20 (m, 4H)。
實施例
14
:
6-(6-(6-
氮雜螺
[2.5]
辛烷
-6-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)-7-
氨基硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
14)
6-(6-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-aminoselenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
14B的製備
將
14A(1.54 g, 10.43 mmol)和
3A(1.5 g, 8.69 mmol)加入
DMF中(15 mL),加入碳酸鉀(3.62 g, 26.19 mmol),150℃反應7h。冷卻至室溫,加入水(80 mL),用乙酸乙酯(80 mLx 2)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20),得到
14B(1.0g,收率:47%)。
LCMS m/z = 248.2 [M+1]
+。
第二步:
14C 的製備
將
14B(0.7 g, 2.83 mmol)溶於乙醇(10 mL),加入鈀碳(0.3 g, wt%=10%),氫氣氛圍室溫反應4h。在氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.66 g, 8.48 mmol),75℃過夜反應。冷卻至室溫,用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)= 1/15),得到
14C(0.73 g,收率:82%)。
LCMS m/z =314.2 [M+1]
+。
第三步:
化合物 14的製備
將
1E(99 mg, 0.58 mmol)和
14C(150 mg, 0.48 mmol)加入無水四氫呋喃(7 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌60 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4.8 mL, 1 mol/L),65℃過夜反應。冷卻至室溫,抽濾,將濾液減壓濃縮,然後用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)得到
化合物 14(59 mg, 收率:28%)。
LCMS m/z = 440.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.81 – 12.72 (m, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.55– 8.36 (m, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.54 – 7.39 (m, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 1H), 7.25 – 7.10 (m, 1H), 6.95 – 6.86 (m, 1H), 3.21 – 3.08 (m, 4H), 1.58 – 1.42 (m, 4H), 0.33 (s, 4H)。
實施例
15
:
7-
氨基
-6-(5,7-
二氟
-6-(4-
甲基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
15)
7-amino-6-(5,7-difluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
15B 的製備
將
15A(1 g, 4.80 mmol)和N-甲基哌嗪(0.48 g, 4.79 mmol)溶於二甲基亞碸(20 mL)中,加入碳酸氫鈉(1.21 g, 14.40 mmol),140℃反應5h。冷卻至室溫,加入水(30 mL),用乙酸乙酯(30 mLx3)萃取,有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1 - 10/1),得到
15B(1.21 g,收率:93%)。
LCMS m/z = 273.10 [M+1]
+。
第二步:
15C 的製備
將
15B(1.21 g,4.44 mmol)溶於無水乙醇(20 mL)中,加入10% Pd/C(1.45 g),用氫氣球置換氫氣3次,室溫反應3h。氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.6 g, 13.29 mmol),75℃反應過夜。冷卻至室溫,將反應液過濾,濾液減壓濃縮,濃縮物經矽膠柱層析純化(流動相:二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1 - 7/1)得到
15C(1.1 g, 收率:73%)。
LCMS m/z = 339.2 [M+1]
+。
第三步:
化合物 15的製備
將
15C(200 mg, 0.59 mmol)和
1E(101 mg, 0.59 mmol)溶於無水四氫呋喃(10 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌20 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(5.90 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。冷卻至室溫,加入水(20 mL)淬滅,用乙酸乙酯(30 mLx3)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮後用石油醚(5 mL)/乙酸乙酯(5 mL)的混合溶劑打漿,得到固體用甲基叔丁基醚(6 mL)/甲醇(1 mL)的混合溶劑打漿純化得
化合物 15(50 mg, 18%)。
LCMS m/z = 465.0 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.14 (s, 1H), 11.83 (br. s, 1H), 10.31 (br. s, 1H), 8.52– 8.46 (m, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 2H), 3.17 – 3.08 (m, 4H), 2.48 – 2.41 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。
實施例
16
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
甲基哌嗪
-1-
基
)-5-(
三氟甲基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
16)
7-amino-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
16B 的製備
將
16A(0.50 g, 2.08 mmol)和
N-甲基哌嗪(0.62 g, 6.19 mmol)加入DMF(10 mL)中,再加入碳酸鉀(0.86 g, 6.22 mmol)。氮氣保護下,150℃攪拌12h。冷卻至室溫,加入水(50 mL),抽濾並收集濾餅,乾燥後得到
16B(0.35 g,收率:55%)。
LCMS m/z = 305.2 [M+1]
+。
第二步:
16C的製備
將
16B(0.35 g, 1.15 mmol)和鈀碳(10%, 0.35 g)加入甲醇(20 mL)中,氫氣氛圍室溫反應3h。矽藻土抽濾,濃縮濾液得到
16C(0.28 g, 產率: 89%)。
LCMS m/z = 275.3 [M+H]
+。
第三步:
16D的製備
將
16C(0.28 g,1.02 mmol)和3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(0.60 g, 3.07 mmol)加入無水乙醇(10 mL)中,75℃反應4h。冷卻至室溫,加水(100 mL),用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機相減壓濃縮,濃縮物經矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-10%)得到
16D(0.30 g,收率:81%)。
LCMS m/z =371.4 [M+H]
+。
第四步:
化合物 16的製備
將
1E(55 mg,0.32 mmol)和
16D(120 mg, 0.32 mmol)加入三口燒瓶,再加入無水四氫呋喃(5 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌12 min,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(3.2 mL, 1 mol/L),40℃反應0.5h,50℃反應12h。冷卻至室溫,加水(40 mL)淬滅,用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取,將有機相合併減壓濃縮,用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)。將所得粗品繼續用製備HPLC(儀器:waters 2767製備液相;色譜柱:XBridge@ Prep C18(30mm×150mm);流動相組成:流動相A:乙腈,流動相B:水(含0.1%三氟乙酸))純化。向所得製備液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL),用二氯甲烷(20 mL)萃取,將有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,得到目標化合物(
化合物 16)(12 mg 收率:8%)。
LCMS m/z = 497.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.18 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 10.44 (br. s, 1H), 8.58– 8.42 (m, 1H), 8.15 – 7.71 (m, 3H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 2.96 – 2.81 (m, 4H), 2.49 – 2.38 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。
實施例
17
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
異丙基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
17)
7-amino-6-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
17A 的製備
將
3A(2.00 g, 11.60 mmol)和
N-異丙基哌嗪(1.48 g, 11.54 mmol)加入
DMF(50 mL)中,加入碳酸鉀(4.80 g, 34.73 mmol)。氮氣保護150℃攪拌12h,反應結束後冷卻至室溫,加入水(200 mL),抽濾並收集固體。將濾餅乾燥後得到
17A(2.5 g,收率:82%)。
LCMS m/z = 265.1 [M+H]
+。
第二步:
17B 的製備
將
17A(2.00 g, 7.57 mmol)和鈀碳(10%, 1.61 g)加入乙醇(50 mL)中,氫氣氛圍室溫反應2h。加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(4.44 g, 22.69 mmol),氮氣保護下75℃反應4h。冷卻至室溫,矽藻土抽濾,濃縮濾液。向濃縮物中加水(100 mL),用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機相減壓濃縮,將濃縮物用矽膠柱色譜純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-10%)得
17B(1.00 g, 產率:40%)。
LCMS m/z = 331.1 [M+H]
+。
第三步:
化合物 17的製備
將
1E(77 mg,0.45 mmol)和
17B(150 mg, 0.45 mmol)加入無水四氫呋喃(5 mL),氮氣置換3次,40℃攪拌12 min,氮氣保護逐滴加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4.5 mL, 1 mol/L),40℃反應0.5h,50℃反應12h。冷卻至室溫,加水(40 mL)淬滅,用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取,將有機相合併減壓濃縮。向濃縮物中加入乙酸乙酯(5 mL)打漿並抽濾。將所得濾餅繼續用製備HPLC(儀器:waters 2767製備液相;色譜柱:XBridge@ Prep C18(30mm×150mm);流動相組成:流動相A:乙腈,流動相B:水(含0.1%三氟乙酸))純化。向所得製備液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL),用二氯甲烷(20 mL)萃取,將有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮得到
化合物 17(35 mg 收率:17%)。
LCMS m/z = 457.1 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.84 – 12.70 (m, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.57 (br. s, 1H), 8.55– 8.36 (m, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 7.54 – 7.40 (m, 1H), 7.34 – 7.28 (m, 1H), 7.23 – 7.05 (m, 1H), 6.93 – 6.85 (m, 1H), 3.15 – 3.04 (m, 4H), 2.73 – 2.57 (m, 5H), 1.02 (d, 6H)。
實施例
18
:
7-
氨基
-6-(6-(2,4-
二甲基哌嗪
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
18)
7-amino-6-(6-(2,4-dimethylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
18B的製備
將
18A(5.0 g, 24.97 mmol)溶於乙醇(50 mL)中,依次加入37%的甲醛水溶液(4.05 g,49.9 mmol)、醋酸(0.6 g, 9.99 mmol),室溫攪拌1h。加入氰基硼氫化鈉(3.14 g,49.96 mmol),室溫攪拌4h。過濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20),得到
18B(4.2 g,收率:78%)。
LCMS m/z = 215.2 [M+1]
+。
第二步:
18C的製備
將
18B(1.0 g,4.67 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL),室溫反應1h,減壓濃縮後,加入二甲亞碸 (15 mL),5-氟-2-硝基苯胺(
18D) (607 mg, 3.89 mmol),碳酸氫鈉(1.57 g, 18.69 mmol),140
oC反應7h。冷卻至室溫,加入40 mL水,抽濾,濾餅用水(10 mL x 2)淋洗,濾餅用二氯甲烷/甲醇(V/V)=1/10混合溶劑複溶,用分液漏斗分出水層,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20),得到
18C(400 mg,收率:41%)。
LCMS m/z = 251.0 [M+1]
+。
第三步:
18E 的製備
將
18C(0.3 g, 1.20 mmol)溶於乙醇(10 mL),加入鈀碳(0.13 g, wt%=10%),氫氣氛圍室溫反應3h。在氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(0.7 g, 3.58 mmol),75℃過夜反應。反應完後冷卻至室溫,用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)= 1/15),得到
18E(0.32 g,收率:84%)。
LCMS m/z =317.1 [M+1]
+。
第四步:
化合物 18 的製備
將3-氨基硒吩-2-腈(
1E)(72 mg, 0.42 mmol)和
18E(120 mg, 0.38 mmol)加入無水四氫呋喃(5 mL),氮氣氛圍40℃反應1h,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(3.8 mL, 1 mol/L),65℃過夜反應。反應完後冷卻至室溫,抽濾,將濾液減壓濃縮,然後用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=5/1)得到
化合物 18(8 mg,收率:5%)。
LCMS m/z = 443.4 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.87 – 12.70 (m, 1H), 11.86 – 11.73 (m, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.55– 8.38 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.56 – 7.40 (m, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 1H), 7.27 – 7.12 (m, 1H), 6.95 – 6.83 (m, 1H), 3.79 – 3.61 (m, 1H), 3.14 – 2.96 (m, 2H), 2.72 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.17 (m, 6H), 0.99 – 0.88 (m, 3H)。
實施例
19
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
環丙基哌啶
-1-
基
)-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
19)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperidin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
19B 的製備
將
19A(0.67 g, 4.14 mmol)(合成參考文獻Synthesis 2015; 47(24): 3963-3971)和
3A(0.6 g, 3.48 mmol)加入DMF中(10 mL),加入碳酸鉀(1.43 g, 10.35 mmol),150℃反應7h。冷卻至室溫,加入水(50 mL),用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20),得到
19B(529 mg,收率:58%)。
LCMS m/z = 262.2 [M+1]
+。
第二步:
19C 的製備
將
19B(529 mg, 2.02 mmol)溶於乙醇(15 mL),加入鈀碳(0.5 g, wt%=10%),氫氣氛圍室溫反應4h。在氮氣保護下加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.19 g, 6.08 mmol),75℃過夜反應。反應完後冷卻至室溫,用矽藻土抽濾,將濾液減壓濃縮,濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)= 1/15),得到
19C(0.25 g,收率:38%)。
LCMS m/z =328.3 [M+1]
+。
第三步:
化合物 19 的製備
將3-氨基硒吩-2-腈(
1E)(94 mg, 0.55 mmol)和
19C(150 mg, 0.46 mmol)加入三口燒瓶,再加入無水四氫呋喃(7 mL),氮氣置換3次,40℃反應1h。氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4.6 mL, 1 mol/L),65℃過夜反應。反應完後冷卻至室溫,抽濾,將濾液減壓濃縮,用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)得到
化合物 19(50 mg,收率:24%)。
LCMS m/z = 454.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.83 – 12.66 (m, 1H), 11.87 – 11.72 (m, 1H), 10.57 (br. s, 1H), 8.54– 8.37 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.53 – 7.38 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.23 – 7.06 (m, 1H), 6.93 – 6.84 (m, 1H), 3.67 – 3.51 (m, 2H), 2.66 – 2.53 (m, 2H), 1.86 – 1.74 (m, 2H), 1.57 – 1.39 (m, 2H), 0.75 – 0.55 (m, 2H), 0.44 – 0.33 (m, 2H), 0.17 – 0.07 (m, 2H)。
實施例
20
:
7-
氨基
-6-(6-(4-
環丙基哌嗪
-1-
基
)-5-
氟
-1H-
苯並
[d]
咪唑
-2-
基
)
硒吩並
[3,2-b]
吡啶
-5(4H)-
酮
(
化合物
20)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:
20B 的製備
將
20A(4 g, 20.99 mmol)和1-環丙基哌嗪(7.96 g, 63.07 mmol)溶於二甲基亞碸(20 mL)中, 140℃反應3 h。反應完後冷卻至室溫,將反應液倒入水(30 mL)中,過濾收集固體,將固體乾燥得到
20B(5.3 g,收率:90%)。
LCMS m/z = 281.20 [M+1]
+。
第二步:
20C 的製備
將
20B(2g,7.14 mmol)溶於無水乙醇(50 mL)中,加入10% Pd/C(1.60 g),用氫氣球置換氫氣3次,40℃反應4 h。將反應液過濾,向濾液中加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(4.19 g, 21.42 mmol),氮氣置換3次,50℃反應過夜。反應完後冷卻至室溫,濃縮,濃縮物經矽膠柱層析純化(流動相:二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-3/1)得到
20C(1.7 g ,收率:69%)。
LCMS m/z = 347.2 [M+1]
+。
第三步:
化合物 20的製備
將
20C(300 mg, 0.87 mmol)和3-氨基硒吩-2-腈(
1E)(164 mg,0.96 mmol)加入無水四氫呋喃(10 mL)中,氮氣氛圍40℃攪拌20 min,氮氣保護下滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(8.7 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80℃反應2h。反應完後,冷卻至室溫,加入水(50 mL)淬滅,用乙酸乙酯(50 mLx3)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得到的剩餘物用製備液相純化(儀器:waters 2767;製備色譜柱:SunFire@ Prep C18(19mm×150mm);流動相組成:乙腈,水(含0.1%三氟乙酸)),向所得製備液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL),萃取(萃取溶劑為:二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1, 40 mL x 3),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得
化合物 20(30 mg,收率:7%)。
LCMS m/z = 473.40 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.96 – 12.87 (m, 1H), 11.85 – 11.78 (m, 1H), 10.42 (br. s, 1H), 8.51– 8.42 (m, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.50 – 7.19 (m, 3H), 3.08 – 2.88 (m, 4H), 2.80 – 2.65 (m, 4H), 1.77 – 1.64 (m, 1H), 0.50 – 0.42 (m, 2H), 0.38 – 0.31 (m, 2H)。
實施例
21
:化合物
21
的製備
7-氨基-6-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 21)的三氟乙酸鹽
7-amino-6-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one;2,2,2-trifluoroacetic acid
將
化合物 1的鹽酸鹽(330 mg)和甲醛水溶液(119 mg, 1.46 mmol)加入甲醇(15 mL)和水(5 mL),0℃加入醋酸(5 mg, 0.08 mmol),0℃反應1h,加入氰基硼氫化鈉(230 mg, 3.66 mmol),室溫攪拌反應5h。反應結束後將反應液減壓濃縮,粗品用製備HPLC (儀器:waters 2767製備液相;色譜柱: XBridge@ Prep C18(30mm×150mm);流動相組成:流動相:乙腈/水(含0.1%三氟乙酸))純化得
化合物 21的三氟乙酸鹽(50 mg)。
LCMS m/z = 429.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.15 (br. s, 1H), 11.91 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 – 7.97 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.61 – 3.51 (m, 2H), 3.19 – 2.99 (m, 3H), 2.84 (d, 2H), 2.19 – 1.94 (m, 4H)。
實施例
22
:化合物
22
的製備
7-氨基-6-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 22)
7-amino-6-(6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:22B的製備
將
22A(5.00 g, 32.03 mmol)和4,4-二氟哌啶(4.27 g, 35.25 mmol)加入二甲基亞碸(15 mL)中,加入碳酸氫鈉(8.08 g, 96.18 mmol),100℃攪拌4h。冷卻至室溫,加入水(200 mL),乙酸乙酯萃取(30 mLx 2),合併有機相,依次用飽和食鹽水(100 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮濾液得到
22B(8.85 g)的粗品。
LCMS m/z = 258.1 [M+H]
+。
第二步:22C的製備
將
22B(8.85 g)的粗品和鈀碳(10%, 3.66 g)依次加入乙醇(50 mL)中,氫氣氛圍40℃反應12h。加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(20.19 g, 103.20 mmol),氮氣保護78℃反應過夜。冷卻至室溫,矽藻土抽濾,將濾液濃縮後用矽膠柱色譜純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=100/1 - 5/1)得
22C(7.50 g)。
LCMS m/z = 324.1 [M+H]
+。
第三步:化合物22的製備
將
1E(292 mg, 1.71 mmol)和
22C(500 mg, 1.55 mmol)加入無水四氫呋喃(15 mL),氮氣氛圍40℃反應2h,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(15.5 mL, 1 mol/L),80℃反應2h。冷卻至室溫,加入水(50 mL)淬滅,用乙酸乙酯(100 mLx3)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,將濾液減壓濃縮得到的剩餘物用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)得到
化合物 22(120 mg,收率:17%)。
LCMS m/z = 450.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.81 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 10.54 (br. s, 1H), 8.54– 8.38 (m, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 1H), 7.35 – 7.18 (m, 2H), 6.98 – 6.91 (m, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 4H), 2.19 – 2.04 (m, 4H)。
實施例
23
:化合物
23
的製備
7-氨基-6-(5-環丙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 23)
7-amino-6-(5-cyclopropyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:23B的製備
將
23A(10.00 g,42.55 mmol)、環丙基硼酸(5.48 g,63.80 mmol)、碳酸銫(27.73 g,85.11 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.74 g,2.13 mmol)加入二氧六環/水(v/v=7/1,240 mL),氮氣氛圍100℃反應12h。冷卻至室溫,向反應液中加入150 mL水,用二氯甲烷(100 mL×2)萃取,合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,殘留物通過柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=100/1-1/1)得到
23B(7.4 g, 產率:89%)。
LCMS m/z = 197.1 [M+H]
+。
第二步:23C的製備
將
23B(2000 mg, 10.19 mmol)和N-甲基哌嗪(2041 mg, 20.38 mmol)加入DMSO(20 mL)中,加入碳酸氫鈉(2568 mg, 30.57 mmol),100℃攪拌4h。冷卻至室溫,加入水(100 mL),攪拌10 min,抽濾,濾餅用水(50 mL)洗滌、乾燥得到
23C(3.5 g)的粗品。
LCMS m/z = 277.2 [M+H]
+。
第三步:23D的製備
將
23C(3.5 g)的粗品和鈀碳(10%, 4.58 g)加入乙醇(50 mL)中,氫氣氛圍室溫反應3h。反應液過濾,向濾液中加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(7.44 g, 38.03 mmol),氮氣保護50℃反應過夜。冷卻至室溫,反應液濃縮後用矽膠柱色譜純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=100/1 -5/1)得
23D(4.34 g)。
LCMS m/z = 343.2 [M+H]
+。
第四步:化合物23的製備
將
1E(250 mg, 1.46 mmol)和
23D(500 mg, 1.46 mmol)加入無水四氫呋喃(14 mL),氮氣氛圍40℃反應2h,氮氣保護滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(14.6 mL, 1 mol/L),80℃反應2h。反應完後冷卻至室溫,加入水(50 mL)淬滅,用乙酸乙酯(100 mLx3)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,將濾液減壓濃縮得到的剩餘物用石油醚/乙酸乙酯(V/V=1/1, 30 mL)打漿,得到的粗品用甲基叔丁基醚/甲醇(V/V=5/1, 6 mL)打漿得到
化合物 23(200 mg,收率:29%)。
LCMS m/z = 469.60 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.84 – 12.68 (m, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.55 (br. s, 1H), 8.53– 8.37 (m, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.40 – 7.23 (m, 2H), 7.14 – 6.98 (m, 1H), 3.06 – 2.85 (m, 4H), 2.59 – 2.51 (m, 4H), 2.42 – 2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.02 – 0.90 (m, 2H), 0.75 – 0.63 (m, 2H)。
實施例
24
:化合物
24
的製備
7-氨基-6-(5-環丙基-6-(4-環丙基哌嗪-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 24)
7-amino-6-(5-cyclopropyl-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:24A的製備
將
23B(1000 mg, 5.10 mmol)和1-環丙基哌嗪(2041 mg, 16.2 mmol)加入DMSO(15 mL)中,加入碳酸氫鈉(1285 mg, 15.30 mmol),100℃攪拌4h。冷卻至室溫,加入水(100 mL),攪拌10 min,抽濾,濾餅用水(50 mL)洗滌、乾燥得到
24A(1.5 g)的粗品。
LCMS m/z = 303.2 [M+H]
+。
第二步:24B的製備
將
24A(1 g)的粗品和鈀碳(10%, 1.20 g)依次加入乙醇(50 mL)中,氫氣氛圍室溫反應3h。反應液過濾,向濾液中加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.94 g, 9.92 mmol),氮氣保護50℃反應過夜。反應結束後冷卻至室溫,將反應液濃縮後用矽膠柱色譜純化(流動相:甲醇/二氯甲烷(V/V)=100/1 -5/1)得
24B(700 mg)。
LCMS m/z = 369.50 [M+H]
+。
第三步:化合物24的製備
將
1E(139 mg, 0.81 mmol)和
24B(300 mg, 0.81 mmol)加入無水四氫呋喃(10 mL),氮氣氛圍40℃反應2h,氮氣保護下滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(8.10 mL, 1 mol/L),70℃反應12h。冷卻至室溫,加入水(50 mL)淬滅,用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,將濾液減壓濃縮得到的剩餘物用薄層色譜製備板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=10/1)得到
化合物 24(40 mg,收率:10%)。
LCMS m/z = 495.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.82 – 12.66 (m, 1H), 11.84 – 11.71 (m, 1H), 10.54 (br. s, 1H), 8.52– 8.37 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.40 – 7.20 (m, 2H), 7.14 – 6.98 (m, 1H), 3.02 – 2.83 (m, 4H), 2.82 – 2.64 (m, 4H), 2.45 – 2.30 (m, 1H), 1.76 – 1.64 (m, 1H), 1.03 – 0.91 (m, 2H), 0.77 – 0.61 (m, 2H), 0.48 – 0.42 (m, 2H), 0.38 – 0.32 (m, 2H)。
實施例
25
:化合物
25
的製備
7-氨基-6-(6-(4-環丙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 25)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:25B的製備
將25A(1 g, 4.05 mmol)、DIPEA(2.09 g, 16.17 mmol)和1-環丙基哌嗪(0.77 g, 6.1 mmol)溶於N-甲基-2-吡咯烷酮(20 mL)中,150℃反應6h。冷卻至室溫,加入水(30 mL),用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取,有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1 - 10/1)得到
25B(0.7 g,收率:59%)。
LCMS m/z = 293.2 [M+1]
+。
第二步:25C的製備
將
25B(0.7 g,2.40 mmol)溶於無水甲醇(20 mL)中,加入10% Pd/C(0.7 g),氫氣氛圍室溫反應4h。將反應液用矽藻土過濾,氮氣保護下向濾液中加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.41 g, 7.20 mmol),75℃反應過夜。冷卻至室溫,將反應液減壓濃縮,濃縮物經矽膠柱層析純化(流動相:DCM/MeOH(V/V)=100/1-10/1),得到
25C(0.44 g ,收率:53%)。
LCMS m/z = 345.2 [M+1]
+。
第三步:化合物25的製備
氮氣保護下將
1E(0.086 g, 0.50 mmol)和
25C(0.15 g, 0.44 mmol)加入無水四氫呋喃(7 mL)中,40℃反應20 min,氮氣保護下加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(4.2 mL, 1 mol/L),40℃反應1h,60℃反應過夜。冷卻至室溫,加入水(10 mL)淬滅,用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,濃縮物經矽膠柱層析純化(流動相:二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1 - 10/1)得到
化合物 25(0.052 g ,收率:24%)。
LCMS m/z = 485.5 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.84 – 12.70 (m, 1H), 11.79 (s, 1H), 10.52 (br. s, 1H), 8.52– 8.36 (m, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.34 – 7.09 (m, 3H), 3.89 – 3.75 (m, 3H), 3.02 – 2.82 (m, 4H), 2.80 – 2.61 (m, 4H), 1.74 – 1.63 (m, 1H), 0.52 – 0.26 (m, 4H)。
實施例
26
:化合物
26
的製備
7-氨基-6-(6-(4-環丙基哌嗪-1-基)-5-乙炔基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 26)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-ethynyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:化合物26A的製備
將
23A(0.94 g, 4.00 mmol)和1-環丙基哌嗪(0.76 g, 6.02 mmol)依次加入到DMF(200 mL)中,加入碳酸氫鈉(0.67 g, 7.98 mmol),100℃反應1h。冷卻至室溫,加入水(100 mL),用乙酸乙酯(100 mL)萃取,將有機相減壓濃縮,殘留物通過柱層析分離純化(流動相:石油醚/乙酸乙酯(V/V)=100/1-2/1)得到
26A(0.80 g,收率:59%)。
LCMS m/z = 341.1 [M+H]
+。
第二步:化合物26B的製備
在50 mL反應瓶中,依次加入
26A(0.80 g,2.34 mmol)、三甲基乙炔基矽(0.69 g,7.03 mmol)、三乙胺(0.95 g,9.39 mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀(0.16 g,0.23 mmol)、碘化亞銅(45 mg,0.24 mmol)和
DMF(10 mL),氮氣保護65℃反應2h。冷卻至室溫,加入50 mL水,用乙酸乙酯(50 mL)萃取,有機層用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,殘留物通過柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=100/1-3/1)得到
26B(0.60 g, 產率:72%)。
LCMS m/z = 359.1 [M+1]
+。
第三步:26C的製備
將
26B(0.60 g,1.67 mmol)溶於乙醇/甲醇(V/V=2/1 15 mL)中,加入鈀碳 (0.36 g , wt%=10%),用氫氣球置換氫氣3次,室溫反應4h。矽藻土抽濾,向濾液中加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽 (0.98 g, 5.01 mmol),75℃反應4h。冷卻至室溫,過濾,濾液減壓濃縮經矽膠柱層析純化(流動相:二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1 - 10/1)得到
26C(0.40 g,收率:56%)。
LCMS m/z = 425.3 [M+1]
+。
第四步:化合物26D的製備
將
1E(88 mg,0.51 mmol)和
26C(200 mg, 0.47 mmol)加入無水四氫呋喃(10 mL)中,氮氣置換3次,加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(3.3 mL, 1 mol/L),55℃反應2h。冷卻至室溫,加入50 mL水,用乙酸乙酯(50mL × 2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘餘物通過柱層析分離純化(流動相:二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-12/1)得到
26D(180 mg, 產率:70%)。
LCMS m/z = 551.2 [M+1]
+。
第五步:化合物26的製備
將
26D(180 mg, 0.33 mmol)加入四氫呋喃(10 mL)中,加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1 mol/L, 2 mL),室溫反應2h。加入50 mL水,用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,將濾餅乾燥並用製備HPLC(儀器:waters 2767製備液相;色譜柱:XBridge@ Prep C18(30mm×150mm);流動相組成:乙腈/水(含0.1%三氟乙酸))純化,向製備液中加入5mL飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至鹼性,用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取,合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到
化合物 26(30 mg, 產率: 19%)。
LCMS m/z = 479.40 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.99 – 12.83 (m, 1H), 11.87 – 11.75 (m, 1H), 10.47 (br. s, 1H), 8.55– 8.39 (m, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.76 – 7.61 (m, 1H), 7.38 – 7.13 (m, 2H), 4.21 – 4.12 (m, 1H), 3.12 – 2.92 (m, 4H), 2.79 – 2.64 (m, 4H), 1.75 – 1.63 (m, 1H), 0.49 – 0.31 (m, 4H)。
實施例
27
:化合物
27
的製備
7-氨基-6-(6-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 27)
7-amino-6-(6-(4-(prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:27B的製備
將
27A(400 mg, 1.03 mmol)(合成方法參考專利WO2016/205942 A1)和
1E(194 mg, 1.13 mmol)無水四氫呋喃(15 mL),氮氣置換3次,加熱反應液到40 ℃,氮氣的保護下逐滴滴加雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(10.3 mL, 1 mol/L),40℃反應2h,80 ℃反應2h。冷卻至室溫,加入飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅,用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取,有機相無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析純化(流動相:二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-5/1)得到
27B(325 mg,收率:61%)。
LCMS m/z = 515.0 [M+1]
+。
第二步:化合物27的製備
在茄型瓶中加入27B(300 mg,0.58 mmol),氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL),室溫反應1h,減壓濃縮,向此濃縮物中加入二氯甲烷(10 mL),3-溴丙炔 (69 mg, 0.58 mmol),DIPEA (0.45 g, 3.48 mmol),室溫反應12h。加入水(20 mL),用二氯甲烷(30 mL x 2)萃取,合併有機相並減壓濃縮,將殘留物進一步用製備HPLC(儀器:waters 2767製備液相;色譜柱:XBridge@ Prep C18(30mm x150mm);流動相組成:乙腈/水(含0.1%三氟乙酸))純化,向製備液中加入5mL飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至鹼性,然後用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取,合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到
化合物 27(40 mg, 產率: 15%)。
LCMS m/z = 453.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.78 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.55– 8.37 (m, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.57 – 7.40 (m, 1H), 7.37 – 7.26 (m, 1H), 7.24 – 7.08 (m, 1H), 6.95 – 6.85 (m, 1H), 3.38 – 3.32 (m, 2H), 3.20 – 3.16 (m, 1H), 3.16 – 3.05 (m, 4H), 2.71 – 2.57 (m, 4H)。
實施例 28:
化合物 28 的製備
7-氨基-6-(6-(4-環丙基-3-乙炔基哌嗪-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 28)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropyl-3-ethynylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:化合物28C的製備
將
28A(10 g,46.24 mmol),
28B(12.09 g, 69.36 mmol),乙酸(8.33 g, 138.72 mmol)和氰基硼氫化鈉(5.81 g, 92.46 mmol)加入到無水甲醇(200 mL)中。氮氣保護,60℃反應過夜。濃縮,加水(100 mL)稀釋,加入1N氫氧化鈉溶液調至鹼性,用二氯甲烷(50 mL×3)萃取,飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,真空濃縮得
28C(11 g, 收率:93%)。
LCMS m/z =257.6 [M+H]
+。
第二步:化合物28D的製備
將草醯氯 (6.93 g, 54.60 mmol) 的二氯甲烷(100 mL)溶液冷卻至-78℃,氮氣保護,加入二甲基亞碸 (6.71 g, 85.88mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液,-78℃反應20min,加入
28C(10 g, 39.01 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液,-78℃繼續反應3 h,加入三乙胺 (19.74 g, 195.08 mmol),緩慢升至室溫,加入水(200mL)稀釋,二氯甲烷(50 mL×3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,矽膠柱色譜純化(石油醚:乙酸乙酯(V:V)=3:1)得
28D(7 g,收率:71%)。
LCMS m/z = 255.2 [M+H]
+。
第三步: 28F的製備
向甲醇(200mL)中加入
28D(7 g, 27.52 mmol),碳酸鉀(22.82 g, 165.12 mmol)和
28E(18.50 g, 96.3 mmol),室溫攪拌3小時,真空除去溶劑,加水(100 mL)和二氯甲烷(100 mL),分離有機相,水相用二氯甲烷萃取(50mL×3),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,矽膠柱色譜純化(石油醚:乙酸乙酯(V:V)=5:1)得
28F(6.2 g,收率:90%)。
LCMS m/z = 251.3 [M+H]
+。
第四步: 28G的製備
將
28F(6.3 g, 25.17 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中,加入三氟乙酸(30 mL),室溫攪拌1h,濃縮,加入二甲基亞碸 (100mL)和碳酸氫鈉 (10.57 g, 125.82 mmol),室溫攪拌5min,加入5-氟-2-硝基苯胺 (4.32 g, 27.67 mmol),80℃反應過夜,反應結束後加入乙酸乙酯(200 mL)稀釋,水(50 mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,矽膠柱色譜純化(石油醚:乙酸乙酯(V:V)=1:1)得
28G(4.6 g,收率:64%)。
LCMS m/z = 287.2 [M+H]
+。
第五步: 28H的製備
將
28G(2.6 g, 9.08 mmol),鐵粉(5.07 g, 90.8 mmol)和氯化銨(4.86 g, 90.9 mmol)加入到乙醇(100mL)和水(10mL)中,氮氣保護,80℃反應2h,冷卻至室溫,矽藻土/無水硫酸鈉抽濾,向濾液中加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽 (5.33 g, 27.24 mmol),氮氣保護,80℃反應過夜。冷卻至室溫,濃縮,加入二氯甲烷(100 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL),分離有機層,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,矽膠柱色譜純化(二氯甲烷:甲醇(V:V)=20:1)得
28H(2 g,收率:62%)。
LCMS m/z = 353.1 [M+H]
+。
第六步:化合物28的製備
氮氣保護下將
1E(243 mg, 1.42 mmol),
28H(500 mg, 1.42 mmol)加入無水四氫呋喃(20 mL)中,加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(20.29 mL, 1 mol/L),40℃反應1小時,80℃反應2 h。反應結束,冷卻至室溫,加入水(20 mL),分離有機層,水層用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(v/v=1:1)(30mL)打漿,抽濾,濾餅繼續用甲基叔丁基醚/甲醇(v/v=10:1)(30mL)打漿,抽濾,真空乾燥得
化合物 28(150 mg, 產率:22%) 。
LCMS m/z =479.5 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.84 – 12.69 (m, 1H), 11.78 (s, 1H), 10.55 (br. s, 1H), 8.54 – 8.37 (m, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.56 – 7.38 (m, 1H), 7.35 – 7.24 (m, 1H), 7.22 – 7.01 (m, 1H), 6.93 – 6.80 (m, 1H), 3.86 – 3.72 (m, 1H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.97 – 2.82 (m, 2H), 2.81 – 2.63 (m, 2H), 2.03 – 1.88 (m, 1H), 0.62 – 0.23 (m, 4H)。
實施例 29:
化合物 29 的製備
7-氨基-6-(6-(4-環丙基-3-(丙-1-炔-1-基)哌嗪-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)硒吩並[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(
化合物 29)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropyl-3-(prop-1-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
第一步:29B的製備
將
29A(3.17 g,12.27 mmol)(參照專利:WO2012027261A1合成所得),
28B(3.21 g, 18.41 mmol),乙酸(2.21 g, 36.8 mmol)和氰基硼氫化鈉(1.54 g, 24.51 mmol)加入到無水甲醇(60 mL)中。氮氣保護,60℃反應過夜。濃縮,加水(50 mL)稀釋,加入1N氫氧化鈉溶液調至鹼性,用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,真空濃縮,矽膠柱色譜純化(石油醚:乙酸乙酯(V:V)=5:1)得
29B(1.53 g, 收率:42%)。
LCMS m/z =299.2 [M+H]
+。
第二步: 29C的製備
將
29B(1.53 g, 5.13 mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中,0℃下緩慢加入濃硫酸(5 mL),升至室溫反應1h,冰浴下加入飽和碳酸鈉溶液中和,二氯甲烷萃取(30 mL×3),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮得29C。
LCMS m/z = 165.2 [M+H]
+。
第三步: 29D的製備
將
29C溶於二甲基亞碸 (10mL)中,加入二異丙基乙胺(2 g, 15.47 mmol),和5-氟-2-硝基苯胺 (800 mg, 5.12 mmol),80℃反應過夜,冷卻至室溫,加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋,水(10 mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,矽膠柱色譜純化(石油醚:乙酸乙酯(V:V)=1:1)得
29D(752 mg,收率:49%)。
LCMS m/z = 301.2 [M+H]
+。
第四步: 29E的製備
將
29D(750 mg, 2.50 mmol),鐵粉(1.40 g, 25 mmol)和氯化銨(1.34 g, 25 mmol)加入到乙醇(50 mL)和水(5 mL) 中,氮氣保護,80℃反應2h,冷卻至室溫,矽藻土/無水硫酸鈉抽濾,向濾液中加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽 (1.47 g, 7.5 mmol),氮氣保護,80℃反應過夜。冷卻至室溫,濃縮,加入二氯甲烷(50 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(30mL),分離有機層,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,矽膠製備板純化(二氯甲烷:甲醇(V:V)=20:1)得
29E(217 mg,收率:24%)。
LCMS m/z = 367.2 [M+H]
+。
第五步:化合物29的製備
氮氣保護下將化合物
1E(101 mg, 0.59 mmol)和化合物
29E(217 mg, 0.59 mmol)加入無水四氫呋喃(10 mL)中,加入雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(8.4 mL, 1 mol/L),40 ℃反應1小時,80℃反應2 h。反應結束,冷卻至室溫,加入水(20 mL),分離有機層,水層用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(v/v=1:1)(30mL)打漿,抽濾,濾餅繼續用甲基叔丁基醚/甲醇(v/v=10:1)(30mL)打漿,抽濾,真空乾燥得
化合物 29(110 mg, 產率:38%)
LCMS m/z =493.6 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.90 – 12.64 (m, 1H), 11.81 (s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.56 – 8.36 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 – 7.38 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 – 7.00 (m, 1H), 6.97 – 6.77 (m, 1H), 3.83 – 3.65 (m, 1H), 3.47 – 3.33 (m, 2H), 3.03 – 2.82 (m, 2H), 2.82 – 2.60 (m, 2H), 2.04 – 1.90 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.61 – 0.25 (m, 4H)。
生物測試例
測試例
1
:
HPK1
激酶檢測實驗
激酶HPK1(Carna , Cat.No 07-410)使用1×kinase buffer配製成2×的激酶溶液,底物Fluorescein-PKC(Invitrogen, Cat. No. PV3506)與ATP(Sigma, Cat. No. 2383-5G)使用1×kinase buffer配製成2×的底物溶液,使用抗體稀釋液將檢測試劑稀釋為終濃度的2倍。在384孔板中每孔加入100 nL不同濃度的化合物,5 µL激酶溶液,室溫孵育10分鐘。孵育結束後,每孔加入5 µL底物溶液,於室溫反應90分鐘。待反應結束後,每孔加入10 µL檢測試劑終止反應,並於室溫孵育60分鐘。使用Envision儀器,檢測激發光為320 nm,發射光為520 nm和495 nm的螢光讀值。運用XLFit excel add-in version 5.4.0.8軟體計算IC
50值。抑制率計算公式見式1,其中max為DMSO對照Ratio,min為不加酶的陰性對照Ratio,sample為化合物Ratio。
Ratio=RFU
520nm/ RFU
495nmInhibition%=(max-sample) / (max-min)×100% (式1)
表1 測試化合物對HPK1激酶的抑制活性
化合物編號 | IC 50(μM) | 化合物編號 | IC 50(μM) |
化合物1的鹽酸鹽 | A | 化合物13 | A |
化合物2 | A | 化合物14 | B |
化合物3 | A | 化合物15 | A |
化合物4 | A | 化合物18 | A |
化合物5的三氟乙酸鹽 | A | 化合物20 | A |
化合物6 | A | 化合物21的三氟乙酸鹽 | A |
化合物7 | A | 化合物22 | A |
化合物8 | A | 化合物23 | A |
化合物9 | A | 化合物24 | A |
化合物10 | A | 化合物25 | A |
化合物11 | A | 化合物26 | A |
化合物12 | A | 化合物27 | A |
註:表1中A<0.005μM,0.005μM≤B<0.05μM,0.05μM≤C<0.5μM, 0.05μM≤D
結論:本發明的化合物對HPK1激酶具有良好的抑制活性。
測試例
2
:
Jurkat
細胞中
SLP76
磷酸化水準檢測
來源於ATCC的Jurkat細胞置於RPMI-1640完全培養基(添加10% FBS與1%雙抗),在37 ℃、5% CO
2條件下培養。收集處於對數生長期的細胞,用培養基調整細胞密度至5×10
5個/孔,以1 mL/孔的體積加入6孔細胞培養板中。配製待測化合物至終濃度的3倍,給藥孔加入500 μL不同濃度的化合物,對照孔加入含0.3% DMSO的培養基,於37 ℃、5% CO
2條件下孵育4小時。加入500 μL CD3抗體(BD,Cat# 555329;終濃度為1 μg/mL),在37 ℃、5% CO
2條件下孵育10分鐘。孵育結束後,收集細胞於1.5 mL離心管中,用預冷PBS洗滌2次。將蛋白酶抑制劑混合物、磷酸酶抑制劑與裂解液按1:1:100配製後,每個樣品加入10 μL裂解液重懸細胞,於冰上放置15分鐘,期間反復震盪,至細胞徹底裂解後,於12000 轉/分鐘、4 °C條件下離心15分鐘,收集上清,用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至2 mg/mL與0.8 mg/mL,用全自動蛋白質表達定量分析儀(ProteinSimple)檢測磷酸化的SLP76(p-SLP76)與SLP76總蛋白水準(抗體均來源於CST)。使用全自動蛋白質表達定量分析儀的軟體(Compass for SW)進行原始資料處理,計算峰面積A,按A
[p-SLP76]/ A
[SLP76]計算相對於SLP76總蛋白的p-SLP76表達水準R,並按[1-(R
給藥孔- R
陰性對照)/(R
陽性對照- R
陰性對照)]× 100%計算p-SLP76的抑制率,其中R
陰性對照為只加入含0.3% DMSO培養基的對照孔,R
陽性對照為加入CD3抗體的對照孔。使用Graphpad 8.3.0軟體中的四參數非線性擬合模型計算IC
50值。
表2 測試化合物對Jurkat細胞中SLP76磷酸化抑制的IC
50值
化合物編號 | IC 50 |
對照化合物1 | B(221nM) |
化合物3 | B(127nM) |
化合物4 | A |
化合物5的三氟乙酸鹽 | A |
化合物6 | A |
化合物8 | A |
化合物9 | A |
化合物11 | A |
化合物16 | A(70 nM) |
化合物20 | A |
註:表2中A<100 nM,100 nM≤B<500 nM,C≥500 nM
結論:本申請化合物對Jurkat細胞中SLP76的磷酸化有良好抑制作用,例如化合物8的IC
50=18 nM,化合物5的三氟乙酸鹽的IC
50=78 nM,化合物20的IC
50=22 nM。
測試例
3
:小鼠藥代動力學測試
試驗動物:雄性ICR小鼠,25~30 g,3隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計:試驗當天,3隻ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h,給藥後4h給食。
表3 給藥信息
數量 | 給藥信息 | |||||
雄性 | 受試物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 |
3 | 本發明化合物或對照化合物 | 10 | 1 | 10 | 血漿 | 灌胃 |
註:灌胃給藥溶媒:0.5%MC; (MC:甲基纖維素)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.03 mL,置於EDTAK
2離心管中,5000rpm,4
oC離心10 min,收集血漿。採血時間點為0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 7, 24 h。分析檢測前,所有樣品存於-80
oC。
表4 測試化合物在小鼠血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 | 給藥方式 | AUC 0-t(hr×ng/mL) |
對照化合物1 | i.g. (10 mg/kg) | 3099 |
化合物3 | i.g. (10 mg/kg) | 8460 |
化合物4 | i.g. (10 mg/kg) | 4549 |
化合物20 | i.g. (10 mg/kg) | 5606 |
結論:本發明化合物具有良好的口服吸收。
測試例
4
:大鼠藥代動力學測試
試驗動物:雄性SD大鼠,220 g左右,6~8周齡,3隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計:試驗當天,3隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h,給藥後4h給食。
表5 給藥信息
數量 | 給藥信息 | |||||
雄性 | 受試物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 |
3 | 本發明化合物或對照化合物 | 10 | 1 | 10 | 血漿 | 灌胃 |
註:灌胃給藥溶媒:0.5%MC; (MC:甲基纖維素)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15 mL,置於EDTAK
2離心管中,5000rpm,4
oC離心10 min,收集血漿。採血時間點為:0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前,所有樣品存於-80
oC,用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表6 測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 | 給藥方式 | AUC 0-t(hr×ng/mL) |
對照化合物1 | i.g. (10 mg/kg) | 4104 |
化合物4 | i.g. (10 mg/kg) | 69617 |
結論:本發明化合物具有良好的口服吸收。
對照化合物1的結構如下,其合成參照專利WO2016205942A1。
無
無
Claims (11)
- 一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,化合物選自通式(I)所示的化合物,其中 (I) Z 1、Z 2或Z 3中的任意一個選自Se,其他的選自N或CR z; R z選自H、鹵素、氰基、OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代; 作為選擇,任意兩個R z直接連接,形成C 4-6碳環或者4至6員雜環,所述的碳環或者雜環任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子; R 1選自H、鹵素、氰基、-NR a1R a2、-OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(=O)-R a2、C 1-6烷基、C 3-10碳環基或3至10員雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子; R a1、R a2各自獨立的選自H、C 1-6烷基、-C 1-4亞烷基-C 3-10碳環、-C 1-4亞烷基-3至10員雜環基、C 3-10碳環基或3至10員雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子; R 2選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基或C 1-6烷基的取代基所取代; X 1選自O、S或NR x,X 2選自N或CR x; R x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代; 環B選自苯環或者5至6員雜芳環,所述的雜芳環含有1至3個選自O、S或N的雜原子; R 3各自獨立的選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12碳環基或3至12員雜環基,所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C 1-4亞烷基-C 3-6環烷基、-C 1-4亞烷基-C 2-6炔基、C 3-6環烷基、鹵素取代的C 3-6環烷基或4至8員雜環的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子; n選自0、1、2、3或4。
- 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶, R z選自H、鹵素、氰基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基,所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代; 作為選擇,任意兩個R z直接連接,形成C 4-6碳環或者4至6員雜環,所述的碳環或者雜環任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子; R 1選自H、鹵素、氰基、-NR a1R a2、-OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(=O)-R a2、C 1-4烷基、C 3-6單環碳環基或4至8員單環雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子; R a1選自H或C 1-4烷基; R a2選自H、C 1-4烷基、-C 1-2亞烷基-C 3-6單環碳環基、-C 1-2亞烷基-C 7-10並環碳環基、-C 1-2亞烷基-C 6-10螺環碳環基、-C 1-2亞烷基-C 5-10橋環碳環基、-C 1-2亞烷基-4至8員單環雜環基、-C 1-2亞烷基-7至10員並環雜環基、-C 1-2亞烷基-6至10員螺環雜環基、-C 1-2亞烷基-5至10員橋環雜環基、C 3-6單環碳環基、C 7-10並環碳環基、C 6-10螺環碳環基、C 5-10橋環碳環基、4至8員單環雜環基、7至10員並環雜環基、6至10員螺環雜環基或5至10員橋環雜環基,所述的烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子; R 2選自H或C 1-4烷基; X 1選自O、S或NR x,X 2選自N或CR x; R x各自獨立的選自H或C 1-4烷基; R 3各自獨立的選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-7單環碳環基、C 4-11並環碳環基、C 5-11螺環碳環基、C 5-12橋環碳環基、4至7員單環雜環基、5至11員並環雜環基、5至11員螺環雜環基或5至12員橋環雜環基,所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、-C 1-2亞烷基-C 2-6炔基、C 3-6環烷基、鹵素取代的C 3-6環烷基或4至8員雜環的取代基所取代,所述的雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子。
- 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶, R a2選自H、C 1-4烷基、-C 1-2亞烷基-C 3-6單環芳環基、-C 1-2亞烷基-C 3-6單環非芳香環基、-C 1-2亞烷基-5至6員芳雜環基、-C 1-2亞烷基-4至8員單環非芳香雜環基、C 3-6單環芳環基、C 3-6單環非芳香環基、5至6員芳雜環基或4至8員單環非芳香雜環基,所述的烷基、芳環基、非芳香環基、芳雜環基或非芳香雜環基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代,所述的芳雜環基或雜環基含有1至3個選自O、S或N的雜原子; R 3各自獨立的選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-7單環環烷基、C 4-11並環環烷基、C 5-11螺環環烷基、C 5-12橋環環烷基、4至7員單環雜環烷基、4至7員單環雜環烷基並苯基、4至7員單環雜環烷基並5至6員雜芳基、5至11員並環雜環烷基、5至11員螺環雜環烷基或5至12員橋環雜環烷基,所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜環烷基並苯基或雜環烷基並雜芳基任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、-C 1-2亞烷基-C 2-6炔基、C 3-6環烷基、鹵素取代的C 3-6環烷基或4至8員雜環基的取代基所取代,所述的雜環烷基、環烷基並雜芳基或雜環含有1至3個選自O、S或N的雜原子。
- 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中 選自 、 、 、 ; R z選自H、F、Cl、Br、I、-NH 2、氰基、-OH、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或環丙基; 作為選擇,任意兩個R z直接連接,形成環丁基、環戊基或環己基; R 1選自H、F、Cl、Br、I、氰基、-OH、甲氧基、乙氧基、-NHR a2、-NHSO 2-R a2、-NHC(=O)-R a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基或哌嗪基,所述的甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基或哌嗪基任選被1至4個選自鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代; R a2選自H、取代或者未取代的如下基團之一:甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、苯基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉基、-CH 2-哌嗪基、-CH 2-吡啶基或-CH 2-苯基,當被取代時,任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代; R 2選自H; X 1選自O、S或NH; X 2選自N或CH; 環B選自苯環、吡啶環或嘧啶環; R 3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、-OH、氰基、-NH 2、甲基、CF 3; 或者R 3各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一:甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、環丙基並環戊基、環丁基並環戊基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環丙基螺環戊基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、環丙基螺氮雜環丁基、環丙基螺氮雜環戊基、環丙基螺氮雜環己基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丙基並氧雜環丁基、環丙基並氧雜環戊基、環丙基並氧雜環己基、環丁基並氧雜環丁基、環丁基並氧雜環戊基、環丁基並氧雜環己基、環戊基並氧雜環丁基、環戊基並氧雜環戊基、環戊基並氧雜環己基、環己基並氧雜環丁基、環己基並氧雜環戊基、環己基並氧雜環己基、氮雜環丁基並氧雜環丁基、氮雜環丁基並氧雜環戊基、氮雜環丁基並氧雜環己基、氮雜環戊基並氧雜環丁基、氮雜環戊基並氧雜環戊基、氮雜環戊基並氧雜環己基、氮雜環己基並氧雜環丁基、氮雜環己基並氧雜環戊基、氮雜環己基並氧雜環己基、環丁基螺氧雜環丁基、環丁基螺氧雜環戊基、環丁基螺氧雜環己基、環戊基螺氧雜環丁基、環戊基螺氧雜環戊基、環戊基螺氧雜環己基、環己基螺氧雜環丁基、環己基螺氧雜環戊基、環己基螺氧雜環己基、氮雜環丁基螺氧雜環丁基、氮雜環丁基螺氧雜環戊基、氮雜環丁基螺氧雜環己基、氮雜環戊基螺氧雜環丁基、氮雜環戊基螺氧雜環戊基、氮雜環戊基螺氧雜環己基、氮雜環己基螺氧雜環丁基、氮雜環己基螺氧雜環戊基、氮雜環己基螺氧雜環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.3.2]癸烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[3.3.3]十一烷基、金剛烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ,當被取代時,任選被1至4個選自H、鹵素、-OH、氰基、-NH 2、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亞烷基-C 3-6環烷基、-C 1-2亞烷基-C 2-6炔基、C 3-6環烷基、鹵素取代的C 3-6環烷基或4至8員雜環基的取代基所取代。
- 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中 選自 、 、 、 、 、 、 ; R z選自H、F、Cl、Br、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或環丙基; R 1選自-OH、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 2CH 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH(CH 3) 2、-NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH-環戊基、-NH-環己基、-NH-氧雜環己基、-NH-嗎啉基、-NH-哌啶基、-NH-吡啶基、-NH-苯基、-NHCH 2-環丙基、-NHCH 2-環丁基、-NHCH 2-環戊基、-NHCH 2-環己基、-NHCH 2-氧雜環己基、-NHCH 2-嗎啉基、-NHCH 2-哌啶基、-NHCH 2-吡啶基、-NHCH 2-苯基、-NHSO 2CH 3、-NHSO 2CH 2CH 3、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基,所述的甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環己基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基或苯基任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、-OH、氰基、-NH 2、-CF 3、甲基、乙基、-CH 2OH、甲氧基或乙氧基的取代基所取代; 選自 或 ; R 3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、-OH、氰基、-NH 2、甲基、-CF 3或甲氧基; 或者R 3各自獨立的選自取代或者未取代的如下基團之一:乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ,當被取代時,任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、-OH、氰基、-NH 2、-CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、異丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、炔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、 或 的取代基所取代; n選自0、1、2或3。
- 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中該化合物選自表E所示結構。
- 一種藥物組合物,包括請求項1-6中任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,以及藥學上可接受的載體。
- 一種藥物組合物或藥物製劑,所述的藥物組合物或藥物製劑包含選1-1500mg的請求項1-6中任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。
- 一種根據請求項1-6中任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者請求項7或8所述的藥物組合物在用於製備治療與HPK1激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
- 根據請求項9所述的應用,其特徵在於,所述的疾病選自腫瘤。
- 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法,所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-6任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者請求項7或8所述的藥物組合物,治療有效量較佳1-1500mg,所述的疾病較佳癌症。
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