JP2015134802A - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】関節リウマチまたは紅斑性狼瘡等の自己免疫疾患、B−細胞増殖性障害である癌、骨粗鬆症または骨吸収障害や炎症性疾患の治療に用いるブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】下記に例示されるピラゾロピリミジン化合物。
【選択図】なし
【解決手段】下記に例示されるピラゾロピリミジン化合物。
【選択図】なし
Description
相互参照
本願は2009年10月12日出願の米国仮特許出願番号61/250787号;2009年10月16日出願の米国特許出願番号12/581044号、今では米国特許第7718662号;および2009年10月16日出願の米国特許出願番号12/581062号、今では米国特許第7741330号の優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により本願発明の一部とする。
本願は2009年10月12日出願の米国仮特許出願番号61/250787号;2009年10月16日出願の米国特許出願番号12/581044号、今では米国特許第7718662号;および2009年10月16日出願の米国特許出願番号12/581062号、今では米国特許第7741330号の優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により本願発明の一部とする。
発明の分野
本願明細書には、キナーゼ阻害化合物、かかる阻害剤の合成法、およびかかる化合物を疾患の治療にて用いる方法が本願明細書にて記載されている。
本願明細書には、キナーゼ阻害化合物、かかる阻害剤の合成法、およびかかる化合物を疾患の治療にて用いる方法が本願明細書にて記載されている。
別名ホスホトランスフェラーゼとしても知られているキナーゼは、ATPなどの高エネルギーのドナー分子から、特定の標的分子にリン酸基を移動させる一の型の酵素であり;その工程がリン酸化と称される。特定の蛋白に作用し、その活性を修飾する蛋白キナーゼは、細胞においてシグナルを伝達し、その複雑な工程を制御するのに使用される。518種までのキナーゼがヒトで同定されている。その膨大な多様性およびシグナル伝達における役割が該酵素をドラッグデザインの魅力的な標的とする。
ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)
非受容体チロシンキナーゼのTecファミリーの一の構成員である、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)は、Tリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除く、あらゆる型の造血細胞にて発現される重要なシグナル伝達酵素である。Btkは細胞表面のB−細胞受容体(BCR)を下流の細胞内応答への刺激と結びつけるB細胞シグナル伝達経路にて必要不可欠な役割を果たす。
非受容体チロシンキナーゼのTecファミリーの一の構成員である、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)は、Tリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除く、あらゆる型の造血細胞にて発現される重要なシグナル伝達酵素である。Btkは細胞表面のB−細胞受容体(BCR)を下流の細胞内応答への刺激と結びつけるB細胞シグナル伝達経路にて必要不可欠な役割を果たす。
Btkは、B細胞の発生、活性化、シグナル化および生存の重要な調節物質である (Kurosaki、Curr Op Imm, 2000, 276−281;SchaefferおよびSchwartzberg、Curr Op Imm2000, 282−288)。加えて、Btkは、多くの他の造血細胞シグナル化経路にて、例えば、マクロファージにてToll様受容体(TLK)およびサイトカイン受容体介在TNF−アルファ産生、肥満細胞にてIgE受容体(FcepsilonRI)シグナル伝達、B−細胞系統リンパ系細胞におけるFas/APO−1アポトーシスシグナル伝達の阻害、およびコラーゲン刺激血小板凝集にて、一の役割を果たす。例えば、C. A. Jeffriesら、(2003)、Journal of Biological Chemistry 278:26258−26264;N. J. Horwoodら、(2003)、The Journal of Experimental Medicine 197:1603−1611;Iwakiら(2005)、Journal of Biological Chemistry 280(48):40261−40270;Vassilevら(1999)、Journal of Biological Chemistry 274(3):1646−1656、およびQuekら(1998)、Current Biology 8(20):1137−1140を参照のこと。
ブルトン型チロシンキナーゼ (Btk)の阻害剤が本願明細書にて記載されている。
Btkの不可逆性阻害剤も本願明細書にて記載されている。さらには、Btk上のシステイン残基と共有結合するBtkの不可逆性阻害剤が記載されている。不可逆性阻害剤と共有結合しうるシステイン残基(Cys481残基を含む)有することでBtkとの相同性を共有する、他のチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤がさらに本願明細書に記載されている(かかるチロシンキナーゼは、「Btkチロシンキナーゼシステイン相同体」と称される)。かかる阻害剤を合成する方法、疾患(Btkの阻害が疾患の患者に治療的利益を付与する疾患を含む)の治療にてかかる阻害剤を用いる方法も本願明細書にてさらに記載されている。Btkの阻害剤を含む医薬製剤も記載されている。
Btkの不可逆性阻害剤も本願明細書にて記載されている。さらには、Btk上のシステイン残基と共有結合するBtkの不可逆性阻害剤が記載されている。不可逆性阻害剤と共有結合しうるシステイン残基(Cys481残基を含む)有することでBtkとの相同性を共有する、他のチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤がさらに本願明細書に記載されている(かかるチロシンキナーゼは、「Btkチロシンキナーゼシステイン相同体」と称される)。かかる阻害剤を合成する方法、疾患(Btkの阻害が疾患の患者に治療的利益を付与する疾患を含む)の治療にてかかる阻害剤を用いる方法も本願明細書にてさらに記載されている。Btkの阻害剤を含む医薬製剤も記載されている。
一の態様において、以下の構造の式(I):
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR2、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されており、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により、少なくとも1つのXで置換されてい
てもよく;
WはJ、−C(=O)−J、−C(=O)O−J、−C(=O)NR2−J、−C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、−C(=N−OR3)−J、−C(=S)−J、−S(=O)v−J、−S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、−C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RaはH、−SO3Hまたは−C1−C4アルキルであり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR2、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されており、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により、少なくとも1つのXで置換されてい
てもよく;
WはJ、−C(=O)−J、−C(=O)O−J、−C(=O)NR2−J、−C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、−C(=N−OR3)−J、−C(=S)−J、−S(=O)v−J、−S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、−C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RaはH、−SO3Hまたは−C1−C4アルキルであり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
実施態様のいずれの場合でも、置換基は別に列挙されている部分集合より選択されてもよい。
一の実施態様において、式(I)の化合物の互変異性体は式(IA):
式(IA)
の構造式を有する。
式(IA)
の構造式を有する。
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本願発明において考慮される。
もう一つ別の態様において、式(II):
式(II)
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR3、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
YはC1−C6アルキレン−CO2HまたはC2−C6アルケニレン−C(=O)Hであり;
Zは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよいC1−C6アルキレン−NR2C(=O)C1−C6アルキルであるか;または YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
または
で示される基を形成し;
は単結合あるいはシスまたはトランス二重結合であり;
pは0−6であり;
qは0−6であって;ここでp+qは>1であり;
nは0−4であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR3S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR3S(=O)2R2、−S(=O)2NR3C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)NR2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4およびR5は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択されるか;あるいは所望により
が単結合である場合、R4およびR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成してもよく;ここで該
が単結合である場合、その場合、R4およびR5の両方が水素であることはなく;
Wは−C(=O)−、−C(=O)R2−、−C(=O)OR2−、−C(=NR2)−、−C(=N−OR3)−、−(C=S)−、−S(=O)v−より選択され;
Xは
であり、ここでJはO、NR6またはC(R2)2であり;
R6はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−CO2R2、−C(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2より選択される]
で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体または溶媒和物が提供される。
式(II)
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR3、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
YはC1−C6アルキレン−CO2HまたはC2−C6アルケニレン−C(=O)Hであり;
Zは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよいC1−C6アルキレン−NR2C(=O)C1−C6アルキルであるか;または YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
または
で示される基を形成し;
は単結合あるいはシスまたはトランス二重結合であり;
pは0−6であり;
qは0−6であって;ここでp+qは>1であり;
nは0−4であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR3S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR3S(=O)2R2、−S(=O)2NR3C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)NR2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4およびR5は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択されるか;あるいは所望により
が単結合である場合、R4およびR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成してもよく;ここで該
が単結合である場合、その場合、R4およびR5の両方が水素であることはなく;
Wは−C(=O)−、−C(=O)R2−、−C(=O)OR2−、−C(=NR2)−、−C(=N−OR3)−、−(C=S)−、−S(=O)v−より選択され;
Xは
であり、ここでJはO、NR6またはC(R2)2であり;
R6はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−CO2R2、−C(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2より選択される]
で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体または溶媒和物が提供される。
一の実施態様において、
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体より選択される一の化合物が提供される。
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体より選択される一の化合物が提供される。
さらに別の実施態様において、構造式(IIIA)または(IIIB):
式(IIIA) 式(IIIB)
[式中、Rb、T、YおよびZは上記と同意義であり、R4はHまたはOHであり;R5はグリコンを意味する]
で示される化合物が提供される。
式(IIIA) 式(IIIB)
[式中、Rb、T、YおよびZは上記と同意義であり、R4はHまたはOHであり;R5はグリコンを意味する]
で示される化合物が提供される。
一の実施態様において、グリコンは単糖である。もう一つ別の実施態様において、グリコンは二糖である。さらなる実施態様において、グリコンはオリゴ糖である。さらにもう一つ別の実施態様において、グリコンはグルコースである。さらなる実施態様において、グリコンはフルクトースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはマンノースである。さらに別の実施態様において、グリコンはグルクロン酸である。一の実施態様に
おいて、グリコンはα−グリコシド結合を介して式(IIIA)または(IIIB)の化合物の酸素原子に結合する。もう一つ別の実施態様において、グリコンはβ−グリコシド結合を介して式(IIIA)または(IIIB)の化合物の酸素原子に結合する。一の実施態様において、グリコンはピラノースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはフラノースである。
おいて、グリコンはα−グリコシド結合を介して式(IIIA)または(IIIB)の化合物の酸素原子に結合する。もう一つ別の実施態様において、グリコンはβ−グリコシド結合を介して式(IIIA)または(IIIB)の化合物の酸素原子に結合する。一の実施態様において、グリコンはピラノースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはフラノースである。
もう一つ別の実施態様において、構造式(IIIC)または(IIID):
式(IIIC) 式(IIID)
[式中
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;あるいは
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここでYおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は、所望により、少なくとも1つのXで置
換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4はHまたはOHを意味する]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
式(IIIC) 式(IIID)
[式中
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;あるいは
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここでYおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は、所望により、少なくとも1つのXで置
換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4はHまたはOHを意味する]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
さらなる実施態様において、構造式(IV):
式(IV)
[式中:
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロア
ルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここでYおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも1つのXで置換
されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R5、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3H、ハロゲン、−CN、−NO2、−SR2、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル;N(R2)2またはNHR7であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)R8、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R6はH、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;ここでR6のすべてがすべてをHとすることはできない;
R7はアミノ保護基であり;
R8は所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル、所望により置換されていてもよいC2−C6アルケニル、所望により置換されていてもよいC2−C6アルキニル、または所望により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
式(IV)
[式中:
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロア
ルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここでYおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも1つのXで置換
されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R5、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3H、ハロゲン、−CN、−NO2、−SR2、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル;N(R2)2またはNHR7であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)R8、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R6はH、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;ここでR6のすべてがすべてをHとすることはできない;
R7はアミノ保護基であり;
R8は所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル、所望により置換されていてもよいC2−C6アルケニル、所望により置換されていてもよいC2−C6アルキニル、または所望により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
ある実施態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物、あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬上許容される塩が提供される。単に一例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で形成されるアミノ基の塩がある。さらなる塩は、カウンターイオンが、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルホネート、エタンスルホネート、ホルマート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、2−ヒドロキシ−エタノスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、2−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネーと、ペルスルフェート、3−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、p−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、およびバレレートなどのアニオンである塩を包含する。さらなる塩は、カウンターイオンがナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび(少なくとも1種の有機基で置換されている)四級アンモニウムカチオンなどのカチオンである塩を包含する。少なくとも1個の硫酸基を有する本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の、一例としての、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび四級アンモニウムカチオンなどのカウンターイオンで形成される塩も本願明細書にて記載される。
もう一つ別の実施態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬上許容されるエステルであって、そのエステル基がホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートから選択されるものを含めて提供される。
もう一つ別の実施態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬上許容されるカルバミン酸塩が提供される。もう一つ別の実施態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬上許容されるN−アシル誘導体が提供される。N−アシル基の例として、N−アセチルおよびN−エトキシカルボニル基が挙げられる。
さらなる態様において、治療薬として有効な量の本願明細書に記載の少なくとも1種の化合物、または医薬上許容される塩、医薬上許容される互変異性体、医薬上許容されるプロドラッグ、または医薬上許容される溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、本願明細書にて提供される組成物はさらに医薬上許容される希釈剤、賦形剤および/または結合剤を含む。
チロシンキナーゼ活性により調節されるか、さもなければ影響を受ける、あるいはチロシンキナーゼ活性と関与する、疾患、障害または症状の1または複数の徴候を治療、予防または緩解するのに有効な量を送達する、本願発明にて提供される1または複数の化合物またはその医薬上有効な誘導体を有効な濃度で含有する、適当な経路による投与用に処方されている医薬組成物、および手段が提供される。有効な量および濃度は、本願明細書に開示される疾患、障害または症状のいずれかの徴候を緩解するのに有効である。
一の態様において、本願発明の化合物を投与することで患者を治療する方法が提供される。ある態様において、Btkなどのチロシンキナーゼの活性を阻害する方法、あるいは患者にてBtkなどのチロシンキナーゼの阻害で利益を受ける疾患、障害または症状を治療する方法であって、治療薬として有効な量の本願明細書に記載の少なくとも1種の化合物、または医薬上許容される塩、医薬上許容される互変異性体、医薬上許容されるプロドラッグ、または医薬上許容される溶媒和物を患者に投与することを含む、方法が提供される。
もう一つ別の態様において、本願発明の化合物の使用であって、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)活性を阻害するための、またはブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)活性の阻害で利益を受ける疾患、障害または症状を治療するための使用が提供される。
ある態様において、本願発明において提供される化合物がヒトに投与される。ある態様において、本願発明において提供される化合物が経口投与される。他の実施態様において、経口投与、非経口投与、バッカル投与、経鼻投与、局所投与または経直腸投与より選択される投与経路用の医薬製剤を処方する。
他の実施態様において、本願発明において提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。ある他の実施態様において、本願発明において提供される化合物はブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。
包装材料と、その包装材料の中に、本願発明にて提供される、Btkなどのチロシンキナーゼの活性を阻害するのに効果的である、化合物または組成物またはその医薬上許容される誘導体と、化合物または組成物またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される互変異性体、医薬上許容されるプロドラッグまたは医薬上許容される溶媒和物がBtkなどのチロシンキナーゼ活性の阻害に使用されることを示す標識とを含む、製品が提供される。
さらなる態様において、本願発明では、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の構造を有する少なくとも1種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を治療に効果的な量にて含有する組成物を、その必要とする対象に投与することで、自己免疫疾患を治療する方法が提供される。一の実施態様において、自己免疫疾患は関節炎である。もう一つ別の実施態様において、自己免疫疾患が紅斑性狼瘡である。ある態様において、自己免疫疾患は炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性結腸炎を含む)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチール病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルドス(Ord's)甲状腺炎、グレーブス病、スジェグレン症候群(Sjogren's syndrome)、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温室自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症または外陰痛である。
さらなる態様において、本願明細書では、異種免疫性症状または疾患の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の構造を有する少なくとも1種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより該症状または疾患を治療する方法が提供される。ある態様において、異種免疫性症状または疾患は対宿主移植片病、移植片拒絶、輸血拒絶、アナフィラキシー、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である。
さらなる態様において、本願明細書では、炎症性疾患の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の構造を有する少なくとも1種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、該炎症性疾患を治療する方法が提供される。ある態様において、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、胃炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎である。
さらにもう一つ別の態様において、本願明細書では、癌の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の構造を有する少なくとも1種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、癌を治療する方法が提供される。一の実施態様において、癌は、B細胞増殖性障害、例、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。ある態様において、対象が癌に罹患している場合、上記した化合物の一つに加えて、抗癌剤が投与される。一の実施態様において、抗癌剤は、ミトゲン活性化蛋白キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばU0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY43−9006、ウォルトマンニンまたはLY294002である。
もう一つ別の態様において、本願明細書では、血栓塞栓性障害の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の構造を有する少なくとも1種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、該血栓塞栓性障害を治療する方法が提供される。ある態様において、該血栓塞栓性障害は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後再閉塞、血管形成術後再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢性動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
もう一つ別の態様において、本願明細書では、肥満細胞症の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の構造を有する少なくとも1種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、該肥満細胞症を治療する方法が提供される。
さらにもう一つ別の態様において、本願明細書では、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の構造を有する少なくとも1種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、該骨粗鬆症または骨吸収障害を治療する方法が提供される。
さらなる実施態様において、該化合物は不可逆的にブルトン型チロシンキナーゼを阻害する。
本願明細書では、Btk、Btkホモログ、Btkキナーゼシステインホモログより選択される蛋白チロシンキナーゼに選択的に結合するキナーゼ阻害剤であって、可逆的および非可逆的に多数の蛋白チロシンキナーゼに結合するキナーゼ阻害剤もまた記載される。
一の実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中での半減期は約4時間未満である。もう一つ別の実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中での半減期は約3時間未満である。
一の実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中での半減期は約4時間未満である。もう一つ別の実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中での半減期は約3時間未満である。
さらなる実施態様において、Btk、Jak3、Blk、Bmx、TecおよびItkのうちの少なくとも1つに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Btkに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Jak3に選択的かつ不可逆的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Tecに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Itkに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、BtkおよびTecに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Blkに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。さらに別の実施態様において、多くのsrc−ファミリー蛋白キナーゼ阻害剤に可逆的かつ非選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。
かかる方法、アッセイおよびシステムを用いて同定される阻害剤もまた、本願明細書に記載される。ある態様において、該阻害剤は、他のBtkキナーゼシステインホモログよりも特定のBtkキナーゼシステインホモログに対して選択性を有する、選択的阻害剤である。
上記したキナーゼ阻害性化合物のうちキナーゼ阻害剤を含む医薬製剤も本願明細書にてさらに記載されている。一の実施態様において、該医薬製剤は医薬上許容される賦形剤を含む。ある態様において、本願明細書にて提供される医薬製剤はヒトに投与される。ある態様において、本願明細書で提供される選択的キナーゼ阻害剤は経口投与される。他の実施態様において、本願明細書にて提供される選択的キナーゼ阻害剤はチロシンキナーゼ活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。他のある実施態様において、本願明細書にて提供される選択的キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性を含み、Btk活性を含み、Btkホモログ活性を含み、Btkキナーゼシステインホモログ活性を含む、キナーゼ活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。
上記した態様のいずれにおいても、その投与が経腸的、非経口的またはその両方であり、ここで(a)有効量の該化合物が哺乳動物に全身投与されるか;(b)有効量の該化合物が哺乳動物に経口投与されるか;(c)有効量の該化合物が哺乳動物に静脈内投与されるか;(d)有効量の該化合物が吸入により投与されるか;(e)有効量の該化合物が経鼻投与により投与されるか;または(f)有効量の該化合物が哺乳動物に注射により投与されるか;(g)有効量の該化合物が哺乳動物に局所(皮膚)投与されるか;(h)有効量の該化合物が経眼投与により投与されるか;あるいは(i)有効量の該化合物が哺乳動物に経直腸投与される、実施態様が提供される。さらなる実施態様において、該医薬製剤は、経口投与、非経口投与、バッカル投与、経鼻投与、局所投与または経直腸投与より選択される投与経路に処方される。
上記した態様のいずれにおいても、有効量の医薬製剤を一回投与することを含む、さらなる実施態様が提供され、それは(i)医薬製剤が一回投与されるか;(ii)医薬製剤が一日に一回哺乳動物に投与されるか;(iii)医薬製剤が一日の間に複数回哺乳動物に投与されるか;(iv)持続的に;または(v)連続的に投与するものである。
上記した態様のいずれにおいても、有効量の医薬製剤を複数回投与することを含む、さらなる実施態様が提供され、それは(i)医薬製剤が単回用量にて投与されるか;(ii)複数回の投与の間隔が6時間であるか;(iii)医薬製剤が哺乳動物に8時間毎に投与されるものである。さらなるまたは別の実施態様において、該方法は休薬期間が設けられており、ここでその期間中、医薬製剤の投与は一時的に停止されるか、または医薬製剤の投与量は一時的に減らされ;その休薬期間の最後に医薬製剤の投与を再開する。休薬期間の長さは2日から1年の間で変化する。
本願明細書に記載のある態様において、阻害剤は、Btk、BtkホモログおよびBtkキナーゼシステインホモログより選択される少なくとも1つの他のキナーゼよりも、Btk、BtkホモログおよびBtkキナーゼシステインホモログより選択される一のキナーゼに選択的である。本願明細書に記載の他の態様において、該阻害剤は、アクセス可能なSH基を有する少なくとも1つの他の非キナーゼ分子よりも、Btk、BtkホモログおよびBtkキナーゼシステインホモログより選択される少なくとも一のキナーゼに対して選択的である。
特定の実施態様において、本願明細書では、i)生理学的に許容される担体、希釈体および/または賦形剤;およびii)本願発明において提供される1または複数の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
本願明細書に記載の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な実施例は、具体的な実施態様を示すものであるが、単なる例示と理解されるべきである。本願明細書にて用いるセクションの表題は単に構成を目的とするものであり、記載される要件を制限するものと解釈されるべきではない。
特定の専門用語
特定の専門用語
上記の一般的記載および下記の詳細な記載は単なる例示および説明であると解釈されるべきであり、発明の構成要件を限定するものではない。本願において、単数の使用は、特記しない限り、複数の使用を包含することに留意する。該明細書および添付した特許請求の範囲で用いる場合、単数形の「a」、「an」および「the」は、その内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を包含する。本願において、「または」の使用は特記しない限り、「および/または」を意味する。さらには、「包含している」ならびに「包含する」および「包含した」などの他の語の使用は限定的ではない。
標準的な化学の用語の定義は、CareyおよびSundberg、「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版」、Vols. A (2000) and B (2001)、Plenum Press、New Yorkに記載されている。特記しない限り、当該分野の技術の範囲内にある、質量分析、NMR、HPLC、蛋白化学、生化学、組換えDNA技法および薬理学の一般的方法が利用される。具体的な定義が示されていない限り、本願明細書の記載される分析化学、合成有機化学および医学および製薬化学と関連していて使用される命名、および実験的操作および技法は当該分野にて公知のものである。化学合成、化学分析、医薬製剤、処方および送達および患者の治療に使用される標準的技法が望ましい。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養および形質転換(例、エレクトロポレーション、リポフェクション)に対する標準
的技法が望ましい。反応および精製技法は文献に記載の方法または本願明細書に記載されるような方法を用いて実施される。
的技法が望ましい。反応および精製技法は文献に記載の方法または本願明細書に記載されるような方法を用いて実施される。
本願明細書に記載される方法および組成物は、本願明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞系、構築物および試薬に限定されるものではなく、それ自体が所望により変化してもよいことを理解すべきである。本願明細書にて使用される方法は特定の実施態様を記載することだけを目的とし、該明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定することを意図するとするものではなく、その範囲は添付した特許請求の範囲によってのみ限定されるであろうことも理解されるべきである。
特記しない限り、複雑な部分(すなわち、複数の鎖の部分)に使用される語は、左から右に、または右から左のいずれについても等しく読まれるべきである。例えば、アルキレンシクロアルキレン基は、アルキレン基があって、つづいてシクロアルキレン基があるか、またはシクロアルキレン基があり、つづいてアルキレン基がある場合の両方をいう。
基の接尾辞「エン」はかかる基がジラジカルであることを示す。単なる一例として、メチレンはメチル基のジラジカル、すなわち−CH2−基であり;エチレンは、エチル基のジラジカル、すなわち−CH2CH2−である。
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基をいう。アルキル部分は、アルケンまたはアルキン部分を含有しないことを意味する、「飽和アルキル」基を包含する。アルキル部分はまた、少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する、「不飽和アルキル」部分を包含する。「アルケン」部分は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する基をいい、「アルキン」部分は少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する基をいう。飽和または不飽和である、アルキル部分は、分岐、直鎖、または環状部分を包含する。構造に応じて、アルキル基はモノラジカルまたはジラジカル(すなわち、アルキレン基)を包含し、「低級アルキル」とあれば、1ないし6個の炭素原子を有する。
本願明細書で使用される場合、C1−Cxは、C1−C2、C1−C3......C1−Cxを包含する。
「アルキル」部分は、所望により、1ないし10個の炭素原子を有してもよい(本願明細書にある時は、「1ないし10」などの数値範囲は、所定の範囲にある各整数をいい;例えば、「1ないし10個の炭素原子」は、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などの、10個までの炭素原子を有する部分より選択されるが、この定義は、数値範囲が限定されていない、「アルキル」なる語の場合にも及ぶものである)。本願明細書に記載の化合物のアルキル基は「C1−C4アルキル」として、または類似する表示で称されてもよい。一例として、「C1−C4アルキル」は、アルキル鎖に1ないし4個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルより選択されることを意味する。このようなC1−C4アルキルは、C1−C2アルキルおよびC1−C3アルキルを包含する。アルキル基は所望により置換されていても、されていなくてもよい。典型的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含
する。
する。
「アルケニル」なる語は、アルキル基の最初の2個の原子が芳香族基の一部ではない、一の二重結合を形成する、アルキル基の型をいう。すなわち、アルケニル基は原子−C(R)=C(R)−Rから始まり、ここでRはアルケニル基の残りの部分をいい、それは同じであっても異なっていてもよい。アルケニル部分は、所望により、分岐鎖であっても、直鎖であっても、あるいは環状(この場合には、「シクロアルケニル」基としても公知である)であってもよい。その構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル(すなわち、アルケニレン基)を包含する。アルケニル基は所望により置換されていてもよい。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CHCH3、−C(CH3)=CHCH3を包含する。アルケニレン基は、限定されるものではないが、−CH=CH−、−C(CH3)=CH−、−CH=CHCH2−、−CH=CHCH2CH2−および−C(CH3)=CHCH2−を包含する。アルケニル基は、所望により、2ないし10個の炭素を有してもよく、「低級アルケニル」とあれば、2ないし6個の炭素原子を有する。
「アルキニル」なる語は、アルキル基の最初の2個の原子が一の三重結合を形成する、アルキル基の型をいう。すなわち、アルキニル基は原子−C≡C−Rから始まり、ここでRはアルキニル基の残りの部分をいい、それは同じであるか異なるかのいずれかである。アルキニル部分の「R」の部分は、分岐鎖であっても、直鎖であっても、あるいは環状であってもよい。その構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル(すなわち、アルキニレン基)を包含する。アルキニル基は所望により置換されていてもよい。アルキニル基の例は、限定されるものではないが、−C≡CH、−C≡CCH3、−C≡CCH2CH3、−C≡C−および−C≡CCH2−を包含する。アルキニル基は、所望により、2ないし10個の炭素を有してもよく、「低級アルキニル」とあれば、2ないし6個の炭素原子を有する。
「アルコキシ」基は(アルキル)O−基をいい、ここでアルキルは本願明細書で記載されているとおりである。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換されている、上記したアルキル部分をいう。ヒドロキシアルキルの非限定的な例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2 メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1 (ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチルおよび2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルを包含する。
「アルコキシアルキル」は、本願明細書に記載れているアルコキシ基で置換されている、本願明細書にて定義されるアルキル基をいう。
「アルキルアミン」なる語は−N(アルキル)xHy基であって、xおよびyがx=1、y=1およびx=2、y=0より選択される、基をいう。x=2である場合、該アルキル基はその結合するN原子と一緒になって、所望により環式環系を形成しうる。
「アルキルアミノアルキル」は、本願明細書に記載のアルキルアミンで置換されている、本願明細書に記載のアルキル基をいう。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、本願明細書に記載のアルキルアミンおよびアルキルヒドロキシで置換されている、本願明細書に記載のアルキル基をいう。
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、本願明細書に記載のアルキルアミンおよびアルキルアルコキシで置換されている、本願明細書に記載のアルキル基をいう。
「アミド」は、式:C(O)NHRまたはNHC(O)Rの化学部分であり、式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂肪族(環炭素を介して結合)より選択される。ある態様において、アミド部分はアミノ酸またはペプチド分子と本願明細書に記載の化合物の間で結合を形成し、それでプロドラッグを形成する。本願明細書に記載の化合物のアミンまたはカルボキシル側鎖はアミド化され得る。かかるアミドを形成する方法および個々の基は、その開示を出典明示により本願明細書の一部とする、Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、New York、NY、1999などの文献に記載される。
「アミノ酸フラグメント」なる語は、単なる一例であるが、20種の一般的な遺伝的にコードされるアミノ酸(すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン)あるいは該20種の一般的アミノ酸または非天然アミノ酸の組み合わせを含む、ジペチド、トリペプチドまたは他のポリペプチドの一部をいう。ある実施態様において、アミノ酸フラグメントは、アミノ酸の側鎖を介して本願明細書に記載の式(I)、(IA),(II),(IIIA),(IIIB),(IIIC),(IIID)または(IV)あるいは他のピラゾロピリミジン化合物に結合される。一の実施態様において、アミノ酸フラグメントはシステインフラグメントであり、その場合、式(II)の化合物の残りの部分が硫黄結合を介して結合する。もう一つ別の実施態様において、式(II)の化合物の残りの部分がグルタチオンフラグメントと硫黄結合を介して結合する。もう一つ別の実施態様において、アミノ酸フラグメントがベータ−アミノ酸より誘導される。さらなる実施態様において、アミノ酸フラグメントがポリペプチドまたは蛋白の部分より誘導される。さらなる実施態様において、アミノ酸フラグメントは、アミノ酸のN−末端またはアシル−末端を介して本願明細書に記載の式(I)、(IA),(II),(IIIA),(IIIB),(IIIC),(IIID)または(IV)あるいは他のピラゾロピリミジン化合物に結合される。
「エステル」なる語は、式−COORで示される化学的部分をいい、ここでRはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂肪族基(環炭素を介して結合)より選択される。本願明細書に記載の化合物上のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖はエステル化され得る。そのようなエステルを製造する操作および特定の基は、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの文献に記載されている。
本願明細書にて用いられる「環」なる語は、共有結合した構造をいう。環は、例えば、炭素環(例、アリールおよびシクロアルキル)、ヘテロシクリル(例、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロシクリル)、芳香族環(例、アリールおよびヘテロアリール)および非芳香族環(例、シクロアルキルおよび非芳香族ヘテロシクリル)を包含する。環は、所望により、置換され得る。環は単環または多環であり得る。
本願明細書にて用いられる「環系」なる語は1個または複数の環をいう。
「員環」なる語はいずれの環構造をも包含しうる。「員」なる語は、環を構成する骨格の原子の数を意味する。かくして、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フランおよびチオフェンは5員環である。
「縮合」なる語は、2またはそれ以上の環が1または複数の結合を共有する構造をいう。
「炭素環」または「炭素サイクル」なる語は、環を形成する原子が、各々、炭素原子である、環をいう。炭素サイクルはアリールおよびシクロアルキルを包含する。該用語は、かくして、炭素サイクルを、環骨格が炭素と異なる少なくとも1個の原子(すなわち、ヘテロ原子)を含有するヘテロサイクル(「ヘテロ環」)と区別する。ヘテロサイクルはヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを包含する。炭素サイクルおよびヘテロサイク
ルは所望により置換され得る。
ルは所望により置換され得る。
「芳香族」なる語は4n+2π電子(nは整数)を含有する非局在化π電子系を有する平面環をいう。芳香族環は、5、6、7、8、9または9より多くの原子より形成され得る。芳香族環は所望により置換され得る。「芳香族」なる語は、炭素環アリール(例、フェニル)およびヘテロ環アリール(または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)基(例、ピリジン)の両方を包含する。該用語は単環または縮合環多環(すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環)基を包含する。
本願明細書にて用いる「アリール」なる語は、芳香族環であって、該環を形成する原子の各々が炭素原子である、環をいう。アリール環は5、6、7、8、9または9より多くの炭素原子より形成され得る。アリール基は所望により置換され得る。アリール基の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニルおよびインデニルを包含する。構造に応じて、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル(すなわち、アリーレン基)であり得る。
「アリールオキシ」基は(アリール)O−基をいい、該アリールは上記したとおりである。
本願明細書に記載される「カルボニル」なる語は、−C(O)−,−S(O)−,−S(O)2−および−C(S)−からなる群より選択される部分を含有する基をいう。これに限定されるものではないが、少なくとも1個のケトン基、および/または少なくとも1個のアルデヒド基、および/または少なくとも1個のエステル基、および/または少なくとも1個のカルボン酸基、および/または少なくとも1個のチオエステル基を含有する基を包含する。かかるカルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステルおよびチオエステルを包含する。ある実施態様において、かかる基は直鎖、分岐または環状分子の一部である。
「シクロアルキル」なる語は、炭素および水素だけを含有する単環または多環基をいい、所望により飽和であっても、部分的に不飽和であっても、完全に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、3ないし10個の環原子を有する基を包含する。シクロアルキル基の代表例が以下:
の部分などである。その構造に応じて、シクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル(例、シクロアルキレン基)のいずれかであり、あるとすれば、3ないし8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。
の部分などである。その構造に応じて、シクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル(例、シクロアルキレン基)のいずれかであり、あるとすれば、3ないし8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルで置換されている、本願明細書に記載のアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を包含する。
「ヘテロサイクル」なる語は、1ないし4個のヘテロ原子を含有し、その各々がO、SおよびNより選択されるヘテロ芳香族およびヘテロ脂肪族基をいい、ここでヘテロ環基はその環系にて4ないし10個の原子を有する、ただし該基の環は2つの隣接するOまたはS原子を含有しない。ここで、ヘテロサイクル中の炭素原子の数が示される場合(例、C1−C6ヘテロサイクル)には、少なくとも1個の別の原子(ヘテロ原子)が環に存在しなければならない。「C1−C6ヘテロサイクル」などの表示は環中の炭素原子の数に言及するに過ぎず、環の原子の総数に言及するものではない。ヘテロ環式環は該環に付加的にヘテロ原子を有し得ると理解される。「4−6員のヘテロサイクル」などの表示は、環に含まれる原子の総数(すなわち、少なくとも1個の原子が炭素原子であり、少なくとも1個の原子がヘテロ原子であり、残りの2ないし4個の原子が炭素原子またはヘテロ原子のいずれかである、4、5または6員環)をいう。2またはそれ以上のヘテロ原子を有するヘテロサイクルにて、これら2またはそれ以上のヘテロ原子は、相互に同じであっても、異なってもよい。ヘテロサイクルは所望により置換され得る。ヘテロサイクルはヘテロ原子で、炭素原子を介して結合し得る。芳香族でないヘテロ環基は、その環系にて4個だけの原子を有する基を含むが、芳香族ヘテロ環基はその環系に少なくとも5個の原子を有しなければならない。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を包含する。4員のヘテロ環基の例がアゼチジニル(アゼチジンより誘導される)である。5員のヘテロ環基の例がチアゾリルである。6員のヘテロ環基の例がピリジルであり、10員のヘテロ環基の例がキノリニルである。芳香族でないヘテロ環基の例が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族ヘテロ基の例が、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記に列挙した基より誘導されるように、当該基は、可能であるならば、所望により、C−結合またはN−結合してもよい。例えば、ピロールより誘導される基がピロール−1−イル(N−結合)またはピロール−3−イル(C−結合)を包含する。さらには、イミダゾールより誘導される基は、イミダゾール−1−イルまたはイミダゾール−3−イル(共にN−結合)あるいはイミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イル(すべてC−結合)を包含する。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系および1または2個のオキソ(=O)部分で置換されている環系、例えばピロリジン−2−オンを包含する。構造に応じて、ヘテロサイクル基はモノラジカルまたはジラジカル(すなわち、ヘテロサイクリン基)であり得る。
「ヘテロアリール」または別に「ヘテロ芳香族」なる語は、窒素、酸素および硫黄から選択される1または複数の環ヘテロ原子を含む、芳香族基をいう。N−含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1個が窒素原子である、芳香族環をいう。ヘテロアリール基の代表例として、以下の部分:
等が挙げられる。構造に応じて、ヘテロリール基はモノラジカルまたはジラジカル(すなわち、ヘテロアリーレン基)であり得る。
等が挙げられる。構造に応じて、ヘテロリール基はモノラジカルまたはジラジカル(すなわち、ヘテロアリーレン基)であり得る。
本願明細書で用いる場合、「芳香族でないヘテロサイクル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂肪族」なる語は、環を形成する1または複数の原子がヘテロ原子である、芳香族でない環をいう。「芳香族でないヘテロサイクル」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基をいう。ある実施態様において、該基はアリールまたはヘテロアリールと縮合する。ヘテロシクロアルキル環は3、4、5、6、7、8、9または9個より多くの原子で形成され得る。ヘテロシクロアルキル基は所望により置換され得る。ある実施態様において、芳香族でないヘテロサイクルは、例えばオキソ−およびチオ−含有基などの1または複数のカルボニルまたはチオカルボニル基を含有する。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、4H−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3−ジオキシン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキシン、1,4−ジオキサン、ピペラジン、1,3−オキサチアン、1,4−オキサチイン、1,4−オキサチアン、テトラヒドロ−1,4−チアジン、2H−1,2−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3−ジオキソール、1,3−ジオキソラン、1,3−ジチオール、1,3−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジンおよび1,3−オキサチオランを包含する。芳香族でないヘテロサイクルとも称される、ヘテロシクロアルキル基の代表例は、
等を包含する。ヘテロ脂肪族なる語はまた、限定されるものではないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環形態を包含する。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル(すなわち、ヘテロシクロアルケン基)であり得る。
等を包含する。ヘテロ脂肪族なる語はまた、限定されるものではないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環形態を包含する。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル(すなわち、ヘテロシクロアルケン基)であり得る。
「ハロ」あるいはまた「ハロゲン」または「ハライド」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ハロアルキル」なる語は、少なくとも1個の水素がハロゲン原子で置換されているアルキル構造物をいう。2またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているある実施態様において、ハロゲン原子は互いに全て同じであってもよい。2またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている他の実施態様において、ハロゲン原子は互いに全て同じでなくてもよい。
本願明細書で使用される「フルオロアルキル」なる語は、少なくとも1個のハロゲンがフッ素原子で置換されているアルキル基をいう。フルオロアルキル基の例は、限定されるものではないが、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2CH2CF3等を包含する。
本願明細書で使用される「ヘテロアリール」なる語は、1または複数の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンまたはその組み合わせである、所望により置換されていてもよいアルキル基をいう。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部のいずれかの位置に、またはヘテロアルキル基が分子の残りに結合する位置に置かれる。限定されるものではないが、一例として、−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−OCH3、−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2,−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)−CH3が挙げられる。加えて、ある実施態様において、一例として、−CH2−NH−OH3および−CH2−O−Si(CH3)3などの2個までのヘテロ原子が連続する。
「ヘテロ原子」なる語は炭素または水素以外の原子をいう。ヘテロ原子は、典型的には、独立して、酸素、硫黄、窒素、ケイ素およびリンより選択されるが、これらの原子に限定されるものではない。2個またはそれ以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、2個またはそれ以上のヘテロ原子がすべて相互に同じであり得るし、あるいは2個またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全てが、各々、相互に異なりうる。
「結合」または「単結合」なる語は、2個の原子の間に化学結合、あるいは結合により連結された原子がより大きな基本構造の一部であると考えられる場合の2つの部分の間の化学結合をいう。
「部分」なる語は、一の分子の特的のセグメントまたは官能基をいう。化学的部分は一の分子に組み込まれた化学的存在、または一の分子に付加される化学的存在であると理解されることが多い。
「チオアルコキシ」またはアルキルチオ」基は−S−アルキル基をいう。
「SH」基は、チオール基またはスルフヒドリル基とも称される。
「所望により置換された」または「置換された」なる語は、参照される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノ(モノおよびジ置換アミノ基を含む)、およびその保護された誘導基から別個に独立して選択される1または複数の付加的な基で置換されていてもよい。一例として、任意の置換基はLsRsであってもよく、ここでLsは各々独立して結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、S(=O)2NH−、−NHS(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−(置換または非置換のC1−C6アルキル)または−(置換または非置換のC2−C6アルケニル)より選択され;およびRsは各々独立してH、(置換または非置換のC1−C4アルキル)、(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルより選択される。上記した置換基の保護誘導体を形成する保護基は、前掲のGreene and Wutsなどの文献に記載される基を包含する。
本願明細書で用いられる、製剤、組成物または成分に関して、「許容可能な」または「医薬上許容される」なる語は、処置される対象の健康において不変の有害な作用がないこと、または化合物の生物学的活性または特性を無効とせず、相対的に非毒性であることを意味する。
本願明細書で用いられる、「アゴニスト」なる語は、一の化合物であって、その存在が、例えば、Btkなどの蛋白の天然に存するリガンドの存在により得られる生物学的活性と同じ蛋白の生物学的活性をもたらす、化合物をいう。
本願明細書で用いられる、「部分アゴニスト」なる語は、一の化合物であって、その存在が、大きさは小さいが、蛋白の天然に存するリガンドの存在により得られる生物学的活性と同じ型の蛋白の生物学的活性をもたらす、化合物をいう。
本願明細書で用いられる、「アンタゴニスト」なる語は、一の化合物であって、その存在が、蛋白の生物学的活性の大きさの減少をもたらす、化合物をいう。特定の実施態様において、アンタゴニストの存在は、例えば、Btkなどの蛋白の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。特定の実施態様において、アンタゴニストは阻害剤である。
本願明細書で用いられる、特定の化合物または医薬組成物を投与することによる、特定の疾患、障害または症状の徴候の「改善」は、恒久的または一過的、長期または短期のいずれであっても、化合物または組成物の投与に起因しうる、または該投与に付随しうる、重篤度の軽減、発症の遅延、進行の遅れまたは期間の短期化をいう。
「生物学的利用能」は、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの、本願明細書に開示の化合物の投与量のうち、試験される動物またはヒトの全身循環に輸送される重量割合をいう。静脈内投与される場合の薬物の全体の暴露量(AUC(0−∞))は、通常、100%の生物学的利用能(F%)として定義される。「経口用生物学的利用能」は、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの、本願明細書に開示の化合物が、医薬組成物を経口投与する場合に、静脈内注射と比較して、どの程度、全身循環に吸収されているかをいう。
「血漿中濃度」は、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの、対象の血液の血漿成分中の濃度をいう。本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の血漿中濃度は、代謝作用について可変性であり、および/または他の治療薬との相互作用の可能性があるため、対象の間で顕著に変化しうる。本願明細書に開示の一の実施態様によれば、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の血漿中濃度は、対象毎に変化する。同様に、最大血漿中濃度(Cmax)または最大血漿中濃度に達する時間(Tmax)、あるいは血漿中濃度時間曲線下の総面積(AUC(0−∞))も対象毎に変化し得る。この可変性のため、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の「治療に効果的な量」を構成するのに
必要な量は、対象毎に変わると考えられる。
必要な量は、対象毎に変わると考えられる。
本願明細書で用いられる「ブルトン型チロシンキナーゼ」なる語は、例えば米国特許第6326469号に開示される、ホモサピエンスより由来のブルトン型チロシンキナーゼをいう(GenBank Accession No. NP_000052)。
本願明細書で用いられる「ブルトン型チロシンキナーゼホモログ」は、ブルトン型チロシンキナーゼの相同分子種、例えば、マウス(GenBank Accession No. AAB47246)、イヌ(GenBank Accession No. XP_549139)、ラット(GenBank Accession No. NP_001007799)、トリ(GenBank Accession No. NP_989564)またはゼブラフィッシュ(GenBank Accession No. XP_698117)、およびブルトン型チロシンキナーゼの1または複数の基質(例えば、アミノ酸配列「AVLESEEELYSSARQ」を有するペプチド基質)に対してキナーゼ活性を示す、上記した相同分子種の融合蛋白をいう。
本願明細書で用いられる「共投与」等なる語は、選択された複数の治療剤の単一の患者への投与を含むことを意味し、該治療剤は同じまたは異なる投与経路で、同じまたは異なる時に投与される投与計画を含むことを意図とする。
本願明細書で用いられる「有効量」または「治療に効果的な量」なる語は、処置される疾患または症状の1または複数の徴候をある程度緩和するであろう、投与される薬剤または化合物の十分な量をいう。結果として徴候、病因等が軽減および/または緩和しうるものであってもよく、または生物学的システムの所望のいずれか他の変更であってもよい。例えば、治療的使用の「有効量」は、有害な副作用なしに、病状の臨床的に顕著な減少を得るのに必要とされる、本願明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のケースにおける適当な「有効量」は、所望により、用量漸増試験などの技法を用いて測定されてもよい。「治療に効果的な量」なる語は、例えば、予防に効果的な量を包含する。本願明細書に開示の化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用なしで、所望の薬理学的作用または治療的改善を達成するのに効果的な量である。「有効量」または「治療に効果的な量」は、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の代謝作用の変動、対象の年齢、体重、一般的状態、処置される症状、処置される症状の重篤度、および顧問医の判断により、対象毎に変化しうることが理解される。
「強化」または「強化する」なる語は、所望の作用の強度または期間のいずれかを増大させるか、または延ばすことを意味する。一例として、治療剤の作用を「強化する」とは、疾患、障害または症状を処置する間、治療剤の作用の強度または期間のいずれかにおいて、その効能が増大または延長することをいう。本願明細書で用いる「強化に効果的な量」とは、疾患、障害または症状の処置において治療剤の作用を強化するのに適する量をいう。一の患者に使用する場合、この使用に効果的な量は、疾患、障害または症状の重度および治療コース、これまでの治療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、および顧問医の判断に依存するであろう。
本願明細書で使用される「相同システイン」なる語は、配列位置の範囲内で、本願明細書にて定義されるブルトン型チロシンキナーゼのシステイン481の残基に相同的である、システイン残基をいう。例えば、システイン482はブルトン型チロシンキナーゼのラット相同分子種の相同システインであり;システイン479はトリ相同分子種の相同システインであり;およびシステイン481はゼブラフィッシュ相同分子種の相同システインである。もう一つ別の例において、ブルトン型チロシンに関連付けられるTecキナーゼファミリーメンバーである、TXKの相同システインは、Cys350である。ワールドワイドウェブにてkinase.com/human/kinome/phylogeny.htmlで公開されている、チロシンキナーゼ(TK)の配列アライメントも参照のこと。
本願明細書で使用される「同一」なる語は、同一である2またはそれ以上の配列または部分配列をいう。さらに、本願明細書で使用される「部分同一」なる語は、比較ウィンドウ、または比較アルゴリズムを用いてもしくは手動アライメントおよび目視検査によって測定される所定の領域における最大の一致を比較およびアライメントした場合に同一である連続単位の比率を有する2またはそれ以上の配列をいう。ほんの一例として、2またはそれ以上の配列は、連続単位が特定の領域にわたって約60%同一、約65%同一、約70%同一、約75% 同一、約80%同一、約85%同一、約90%同一、または約95%同一である場合は「部分同一」である。かかる比率は、2またはそれ以上の配列の「同一パーセント」を記載するものである。配列の同一性は、少なくとも約75−100長の連続単位である領域、約50長の連続単位である領域、または特定しない場合には、全配列にわたって存在しうる。本定義はまた、試験配列の補足をいう。ほんの一例として、2またはそれ以上のポリペプチド配列は、アミノ酸残基が同一である場合は同一であるが、2またはそれ以上のポリペプチド配列は、アミノ酸残基が特定の領域にわたって約60%同一、約65%同一、約70%同一、約75%同一、約80%同一、約85%同一、約90%同一、または約95%同一である場合は「部分同一」である。同一性は、少なくとも約75−100長のアミノ酸である領域、約50長のアミノ酸である領域、または特定しない場合には、ポリペプチド配列の全配列にわたって存在しうる。さらに、ほんの一例として、2またはそれ以上のポリヌクレオチド配列は、核酸残基が同一である場合は同一であるが、2またはそれ以上のポリヌクレオチド配列は、核酸残基が特定の領域にわたって約60%同一、約65%同一、約70%同一、約75%同一、約80%同一、約85%同一、約90%同一、または約95%同一である場合は「部分同一」である。同一性は、少なくとも約75−100長の核酸である領域、約50長の核酸である領域、または特定しない場合には、ポリヌクレオチド配列の全配列にわたって存在しうる。
本願明細書に使用される、キナーゼの「阻害する」、「阻害」、または「阻害剤」なる語は、酵素ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害をいう。
本願明細書に使用される「単離」なる語は、目的ではない成分の少なくとも一部分から目的の成分を分離することおよび取り除くことをいう。単離された物質は、乾燥または半乾燥状態、あるいは限定されるものではないが、水性溶液を含む、溶液のいずれかであり得る。単離された成分は、均一状態であり得るかまたは単離された成分は、付加的な医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物の一部であり得る。ほんの一例として、核酸またはタンパク質は、かかる核酸またはタンパク質が自然な状態で関連する少なくともいくつかの細胞成分を含有しないか、あるいは核酸またはタンパク質がそのインビボまたはインビトロ産生の濃度よりも高い濃度に濃縮されている場合に「単離」される。また、一例として、遺伝子は、遺伝子をフランクし、目的の遺伝子以外のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームから分離される場合に単離される。
本願明細書に使用される「不可逆性阻害剤」なる語は、標的タンパク質(例、キナーゼ)と接触すると、タンパク質でまたはその内部で新しい共有結合の形成をもたらし、それによって1またはそれ以上の標的タンパク質の生物活性(例、ホスホトランスフェラーゼ活性)を、その後の不可逆性阻害剤の有無に関わらずに低下または消失させる化合物をいう。
本願明細書に使用される「不可逆性Btk阻害剤」なる語は、ある態様において、Btkのアミノ酸残基と共有結合を形成するBtkの阻害剤をいう。一の実施態様において、Btkの不可逆性阻害剤は、BtkのCys残基と共有結合を形成する;具体的な実施態様において、不可逆性阻害剤は、BtkのCys481の残基(またはそのホモログ)または別のチロシンキナーゼの相同対応部分におけるシステイン残基と共有結合を形成する。
本願明細書に使用される「結合」なる語は、結合またはリンカーの官能基および別の分子の間の化学反応から形成される化学的部分をいう。ある態様において、かかる結合には、限定されるものではないが、共有結合および非共有結合が含まれるが、かかる化学的部分には、限定されるものではないが、エステル、カルボネート、イミン、リン酸エステル、ヒドラゾン、アセタール、オルトエステル、ペプチド結合、およびオリゴヌクレオチド
結合が含まれる。加水分解に安定な結合は、結合が実質的に水中で安定であり、限定されるものではないが、長時間(おそらく無期限でも)での生理的条件下を含む、有用なpH値で水と反応しないことを意味する。加水分解に不安定または分解可能な結合は、結合が、水中または例えば、血液を含む、水性溶液中で分解可能であることを意味する。他の実施態様において、酵素的に不安定または分解可能な結合は、結合が1またはそれ以上の酵
素で分解されることを意味する。ほんの一例として、PEGおよび関連ポリマーには、ポリマー骨格中あるいはポリマー骨格および1またはそれ以上のポリマー分子の末端官能基の間のリンカー基中の分解可能な結合が含まれる。かかる分解可能な結合には、限定されるものではないが、PEGカルボン酸または活性化 PEGカルボン酸と生物学的に活性な物質上のアルコール基との反応によって形成されるエステル結合が含まれる、ここで、かかるエステル基は、一般的に、生理的条件下で加水分解され、生物学的に活性な物質を放出する。他の加水分解に分解可能な結合には、限定されるものではないが 、カルボネート結合;アミンおよびアルデヒドの反応から得られるイミン結合;アルコールをリン酸基と反応させることによって形成されるリン酸エステル結合;ヒドラジドおよびアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン結合;アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール結合;ホルメートおよびアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合;限定されるものではないが、ポリマー等、例えば、PEGの末端のアミン基およびペプチドのカルボキシル基によって形成されるペプチド結合;ならびに限定されるものではないが、ポリマー等の末端のホスホラミダイト基、およびオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基によって形成されるオリゴヌクレオチドが含まれる。
結合が含まれる。加水分解に安定な結合は、結合が実質的に水中で安定であり、限定されるものではないが、長時間(おそらく無期限でも)での生理的条件下を含む、有用なpH値で水と反応しないことを意味する。加水分解に不安定または分解可能な結合は、結合が、水中または例えば、血液を含む、水性溶液中で分解可能であることを意味する。他の実施態様において、酵素的に不安定または分解可能な結合は、結合が1またはそれ以上の酵
素で分解されることを意味する。ほんの一例として、PEGおよび関連ポリマーには、ポリマー骨格中あるいはポリマー骨格および1またはそれ以上のポリマー分子の末端官能基の間のリンカー基中の分解可能な結合が含まれる。かかる分解可能な結合には、限定されるものではないが、PEGカルボン酸または活性化 PEGカルボン酸と生物学的に活性な物質上のアルコール基との反応によって形成されるエステル結合が含まれる、ここで、かかるエステル基は、一般的に、生理的条件下で加水分解され、生物学的に活性な物質を放出する。他の加水分解に分解可能な結合には、限定されるものではないが 、カルボネート結合;アミンおよびアルデヒドの反応から得られるイミン結合;アルコールをリン酸基と反応させることによって形成されるリン酸エステル結合;ヒドラジドおよびアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン結合;アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール結合;ホルメートおよびアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合;限定されるものではないが、ポリマー等、例えば、PEGの末端のアミン基およびペプチドのカルボキシル基によって形成されるペプチド結合;ならびに限定されるものではないが、ポリマー等の末端のホスホラミダイト基、およびオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基によって形成されるオリゴヌクレオチドが含まれる。
「ミカエルアクセプター(Michael acceptor)部分」なる語は、ミカエル反応に関与しうる官能基をいう、ここで、新しい共有結合は、ミカエルアクセプター部分の一部およびドナー部分の間で形成される。ミカエルアクセプター部分は求電子試薬であり、「ドナー部分」は求核試薬である。式(I)または(IA)のいずれかに存在する二重結合は、ミカエルアクセプター部分の非限定的な例である。
本願明細書に使用される「調節する」なる語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を延長させる等、標的の活性を変化させるように直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
本願明細書に使用される「モジュレータ」なる語は、分子の活性を変化させる化合物をいう。例えば、モジュレータは、モジュレータの不在下における活性の大きさと比較して分子の特定の活性の大きさの増加または減少をもたらしうる。特定の実施態様において、モジュレータは、1または複数の分子の活性の大きさを減少させる、阻害剤である。特定の実施態様において、阻害剤は、1または複数の分子の活性を完全に阻害する。特定の実
施態様において、モジュレータは、少なくとも1つの分子の活性の大きさを増加させる、アクチベータである。特定の実施態様において、モジュレータの存在は、モジュレータの不在下では生じない活性をもたらす。
施態様において、モジュレータは、少なくとも1つの分子の活性の大きさを増加させる、アクチベータである。特定の実施態様において、モジュレータの存在は、モジュレータの不在下では生じない活性をもたらす。
本願明細書に使用される「ナノ粒子」なる語は、約500nm〜約1nmの間の粒子径を有する粒子をいう。
本願明細書に使用される「pERK」なる語は、市販のリン酸特異的抗体(例 Cell Signaling Technologies#4377 )によって検出されるThr202/Tyr204のリン酸化ERK1およびERK2をいう。
本願明細書に使用される「血漿中での半減期」なる語は、単回量投与後の血漿中の時間ごとの薬物濃度を測定し、薬物が血漿から50%取り除かれる時間を結成するためにソフトウェア、例えば、WinNonLinを用いてデータを標準的薬物動力学モデルに当てはめることによって決定されるラット、イヌまたはヒトの半減期をいう。
本願明細書に使用される「予防に効果的な量」なる語は、治療を受けている疾患、病状または障害の1または複数の症状がある程度緩和されるであろう患者に適用される組成物の量をいう。かかる予防的用途では、かかる量は、健康、体重等の患者の状態に依存し得る。
本願明細書に使用される「選択的に結合する化合物」は、1または複数の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物をいう。
本願明細書に使用される「選択的に結合する」なる語は、非標的タンパク質に結合するものより大きなアフィニティーを有する、標的タンパク質に結合するための選択的に結合する化合物、例えば、Btk等の能力をいう。特定の実施態様において、特異的結合は、非標的に対するアフィニティーより少なくとも10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍またはそれ以上大きいアフィニティーを有する標的に対する結合をい
う。
う。
本願明細書に使用される「選択的モジュレータ」なる語は、非標的活性に比べて標的活性を選択的に調節する化合物をいう。特定の実施態様において、特異的モジュレータは、非標的活性より少なくとも10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍以上の標的活性を調節することをいう。
本願明細書に使用される「実質的に精製された」なる語は、通常精製前に目的の化合物と同時に生じるかまたはそれと相互作用する他の成分を実質的にまたは基本的に含有していなくてもよい目的の成分をいう。ほんの一例として、目的の成分は、目的の成分の製剤が、汚染成分を(乾燥重量で)約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満の汚染成分を含有する場合に「実質的に精製」されうる。したがって、「実質的に精製された」目的の成分は、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはそれ以上の純度レベルを有していてもよい。
本願明細書に使用される「対象」なる語は、治療、観察または実験の対象である動物をいう。ほんの一例として、対象は、限定されるものではないが、ヒトを含む哺乳動物であってもよい。
本願明細書に使用される「標的活性」なる語は、選択的モジュレータによって調節され得る生物活性をいう。標的活性の特定の例として、限定されるものではないが、結合アフィニティー、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症関連プロセス、および疾患または病状に付随する1または複数の症状の改善が挙げられる。
本願明細書に使用される「標的タンパク質」なる語は、選択的に結合する化合物によって結合され得る分子または一部のタンパク質をいう。特定の実施態様において、標的タンパク質はBtkである。
本願明細書に使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」なる語には、疾患または病状を軽減、緩和または改善すること、付加的な症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善または予防すること、疾患または病状を抑制すること、例、疾患または病状の発症を阻止すること、疾患または病状を軽減すること、疾患または病態の退行をもたらすこと、疾患または病状によってもたらされる病状を軽減すること、あるいは疾患または病状の症状を阻止することが含まれる。「治療する」、「治療すること」または「治療」なる語には、限定されるものではないが、予防的および/または治療的処置が含まれる。
本願明細書に使用される、IC50は、反応を測定するアッセイにおいて、最大反応の50%阻害、例えば、Btkの阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量をいう。
本願明細書に使用される、EC50は、特定の試験化合物によって誘導されるか、引き起こされるかまたは促進される特定の反応の最大発現の50%で用量依存性反応を引き起こす特定の化合物の投与量、濃度または量をいう。
阻害性化合物
本願明細書に記載の方法にて用いるのに適するキナーゼ阻害性化合物の以下の記載において、標準的な化学用語に言及する定義は、(本願明細書にて定義されていない場合には)Carey and Sundberg、「Advanced Organic Chemistry 4 th Ed.」 Vols. A(2000)およびB(2001)、Plenum Press、New Yorkを含む、参考文献にて見出すことができる。加えて、Btk(例、ヒトBtk)の核酸およびアミノ酸配列は米国特許第6,326,469号に開示されている。具体的な定義が記載されない限り、分析化学、合成有機化学、および医薬および製薬化学との関連で、および実験操作および技法にて使用される用語は当該分野にて公知の用語である。標準的な技法が、化学合成、化学分析、医薬調製物、製剤および送達、および患者の治療に用いられ得る。
本願明細書に記載の方法にて用いるのに適するキナーゼ阻害性化合物の以下の記載において、標準的な化学用語に言及する定義は、(本願明細書にて定義されていない場合には)Carey and Sundberg、「Advanced Organic Chemistry 4 th Ed.」 Vols. A(2000)およびB(2001)、Plenum Press、New Yorkを含む、参考文献にて見出すことができる。加えて、Btk(例、ヒトBtk)の核酸およびアミノ酸配列は米国特許第6,326,469号に開示されている。具体的な定義が記載されない限り、分析化学、合成有機化学、および医薬および製薬化学との関連で、および実験操作および技法にて使用される用語は当該分野にて公知の用語である。標準的な技法が、化学合成、化学分析、医薬調製物、製剤および送達、および患者の治療に用いられ得る。
一の態様において、本願明細書にて、以下の構造を有する式(I):
式(I)
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR2、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
WはJ、−C(=O)−J、−C(=O)O−J、−C(=O)NR2−J、−C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、−C(=N−OR3)−J、−C(=S)−J、−S(=O)v−J、−S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であ
り;
Jは−C1−C6アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、−C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RaはH、−SO3Hまたは−C1−C4アルキルであり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
式(I)
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR2、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
WはJ、−C(=O)−J、−C(=O)O−J、−C(=O)NR2−J、−C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、−C(=N−OR3)−J、−C(=S)−J、−S(=O)v−J、−S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であ
り;
Jは−C1−C6アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、−C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも1つのR1で所望により置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RaはH、−SO3Hまたは−C1−C4アルキルであり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
いずれかおよびすべての実施態様において、置換基は所望により別に列挙した下位群より選択されてもよい。例えば、ある態様において、Lは結合、CH2、O、NR2、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2である。他の実施態様において、Lは結合またはOである。さらに別の実施態様において、LはOである。
ある態様において、Aは少なくとも1個のR1で置換されているアリールである。さらに別の実施態様において、Aは6員アリールである。いくつかの他の実施態様において、Aはフェニルである。他の実施態様において、フェニルはF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−SR2,−OR3、−N(R2)2、メチルおよびエチルより選択される1個のR1で置換されている。さらなる実施態様において、フェニルは−OHまたは−OSO3Hで置換される。さらなる実施態様において、フェニルはF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−SR2および−OR3より選択される2個のR1で置換されている。もう一つ別の実施態様において、フェニルは2個の−OH、2個の−OSO3Hまたは−OHおよび−OSO3Hで置換されている。ある態様において、Tは結合である。他の実施態様において、TはC1−C6アルキレンである。さらなる実施態様において、C1−C6アルキレンはCH2である。他の実施態様において、RaはH、RbはNH2、およびLはOである。もう一つ別の実施態様において、YはC1−C6アルキルまたはC2−C6アルケンである。一の実施態様において、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケンは−C(=O)R2または−CO2R2で置換されている。さらなる実施態様において、R2はHである。一の実施態様において、ZはC1−C6アルキルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルは−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2または−C(=O)N(R2)2で置換されている。一の実施態様において、C1−C6アルキルは−NR2C(=O)R2で置換されている。一の実施態様において、R2の各々はHである。一の実施態様において、R2はC1−C6アルキルである。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルより選択される。一の実施態様において、R2はC1−C6ヒドロキシアルキルである。
一の実施態様において、YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成する。もう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルは:
より選択される。
もう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルは
である。
さらなる実施態様において、
は、少なくとも1個のXで置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、XはF、Cl、Br、I、−CN、−OR3およびNO2より選択される。一の実施態様において、Xは−OHまたは−OSO3Hである。もう一つ別の実施態様において、WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−JおよびC(=O)NR2−Jより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、WはC(=O)−Jである。さらなる実施態様において、JはC1−C6アルキルである。
もう一つのさらなる実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルは1個のR1で置換されている。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは2個のR1で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、R1はF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OR3、および少なくと
も1種のアミノ酸フラグメントより選択される。さらなる実施態様において、WはJである。もう一つのさらなる実施態様において、JはC1−C6アルキルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは1個のR1で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは2個のR1で置換されている。さらなる実施態様において、R1はF、Cl、Br、I、−CN、NO2およびOR3より選択される。もう一つのさらなる実施態様において、R1は少なくとも1種のアミノ酸フラグメントである。一の実施態様において、少なくとも1種のアミノ酸フラグメントはシステインまたはグルタチオンフラグメントである。もう一つ別の実施態様において、一方のR1がアミノフラグメントであり、他方のR1がF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OHおよび−OSO3Hより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、少なくとも一個のアミノ酸フラグメントがジペプチドフラグメントである。さらなる実施態様において、少なくとも一個のアミノ酸フラグメントがトリペプチドフラグメントである。もう一つのさらなる実施態様において、ジペプチドフラグメントがCys−Glyのフラグメントである。一の実施態様において、JはC2−C6アルケンである。もう一つ別の実施態様において、C2−C6アルケンはC2H3である。一の実施態様において、C2−C6アルケンはF、Cl、Br、I、−CN、NO2、OHおよび−OSO3Hより選択される少なくとも1個のR1で置換されている。一の実施態様において、JはC2−C6ヘテロシクロアルキルである。もう一つ別の実施態様において、C2−C6ヘテロシクロアルキルはエポキシドである。さらなる実施態様において、R1が−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2または−S(=O)2R2より選択される式(I)の化合物が提供される。一の実施態様において、R1はOS(=O)2R2である。一の実施態様において、R1は−S(=O)2R2である。もう一つ別の実施態様において、R2はC1−C6ハロアルキルである。さらなる実施態様において、C1−C6ハロアルキルはCF3である。
より選択される。
もう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルは
である。
さらなる実施態様において、
は、少なくとも1個のXで置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、XはF、Cl、Br、I、−CN、−OR3およびNO2より選択される。一の実施態様において、Xは−OHまたは−OSO3Hである。もう一つ別の実施態様において、WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−JおよびC(=O)NR2−Jより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、WはC(=O)−Jである。さらなる実施態様において、JはC1−C6アルキルである。
もう一つのさらなる実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルは1個のR1で置換されている。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは2個のR1で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、R1はF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OR3、および少なくと
も1種のアミノ酸フラグメントより選択される。さらなる実施態様において、WはJである。もう一つのさらなる実施態様において、JはC1−C6アルキルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは1個のR1で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは2個のR1で置換されている。さらなる実施態様において、R1はF、Cl、Br、I、−CN、NO2およびOR3より選択される。もう一つのさらなる実施態様において、R1は少なくとも1種のアミノ酸フラグメントである。一の実施態様において、少なくとも1種のアミノ酸フラグメントはシステインまたはグルタチオンフラグメントである。もう一つ別の実施態様において、一方のR1がアミノフラグメントであり、他方のR1がF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OHおよび−OSO3Hより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、少なくとも一個のアミノ酸フラグメントがジペプチドフラグメントである。さらなる実施態様において、少なくとも一個のアミノ酸フラグメントがトリペプチドフラグメントである。もう一つのさらなる実施態様において、ジペプチドフラグメントがCys−Glyのフラグメントである。一の実施態様において、JはC2−C6アルケンである。もう一つ別の実施態様において、C2−C6アルケンはC2H3である。一の実施態様において、C2−C6アルケンはF、Cl、Br、I、−CN、NO2、OHおよび−OSO3Hより選択される少なくとも1個のR1で置換されている。一の実施態様において、JはC2−C6ヘテロシクロアルキルである。もう一つ別の実施態様において、C2−C6ヘテロシクロアルキルはエポキシドである。さらなる実施態様において、R1が−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2または−S(=O)2R2より選択される式(I)の化合物が提供される。一の実施態様において、R1はOS(=O)2R2である。一の実施態様において、R1は−S(=O)2R2である。もう一つ別の実施態様において、R2はC1−C6ハロアルキルである。さらなる実施態様において、C1−C6ハロアルキルはCF3である。
一の実施態様において、式(I)の化合物の互変異性体は式(IA):
式(IA)
の構造式を有する。
式(IA)
の構造式を有する。
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本願発明において考慮される。
もう一つ別の態様において、式(II):
式(II)
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR3、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
YはC1−C6アルキレン−CO2HまたはC2−C6アルケニレン−C(=O)Hであり;
Zは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよいC1−C6アルキレン−NR2C(=O)C1−C6アルキルであるか;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
または
で示される基を形成し;
は単結合あるいはシスまたはトランス二重結合であり;
pは0−6であり;
qは0−6であって;ここでp+qは>1であり;
nは0−4であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR3S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR3S(=O)2R2、−S(=O)2NR3C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)NR2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4およびR5は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択されるか;あるいは所望により
が単結合である場合、R4およびR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成してもよく;ここで該
が単結合である場合、その場合、R4およびR5の両方が水素であることはなく;
Wは−C(=O)−、−C(=O)R2−、−C(=O)OR2−、−C(=NR2)−、−C(=N−OR3)−、−(C=S)−、−S(=O)v−より選択され;
Xは
であり、ここでJはO、NR6またはC(R2)2であり;
R6はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−CO2R2、−C(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2より選択される]
で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体または溶媒和物が提供される。
式(II)
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR3、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
YはC1−C6アルキレン−CO2HまたはC2−C6アルケニレン−C(=O)Hであり;
Zは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよいC1−C6アルキレン−NR2C(=O)C1−C6アルキルであるか;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
または
で示される基を形成し;
は単結合あるいはシスまたはトランス二重結合であり;
pは0−6であり;
qは0−6であって;ここでp+qは>1であり;
nは0−4であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR3S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR3S(=O)2R2、−S(=O)2NR3C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)NR2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4およびR5は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択されるか;あるいは所望により
が単結合である場合、R4およびR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成してもよく;ここで該
が単結合である場合、その場合、R4およびR5の両方が水素であることはなく;
Wは−C(=O)−、−C(=O)R2−、−C(=O)OR2−、−C(=NR2)−、−C(=N−OR3)−、−(C=S)−、−S(=O)v−より選択され;
Xは
であり、ここでJはO、NR6またはC(R2)2であり;
R6はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−CO2R2、−C(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2より選択される]
で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体または溶媒和物が提供される。
一の実施態様において、Tが結合である、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、TがC1−C6アルキレンである、式(II)の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキレンはCH2である。さらにもう一つ別の実施態様において、LがOおよびRbがNH2である、式(II)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、Aはアリールである。もう一つのさらなる実施態様において、アリールはフェニルである。一の実施態様において、フェニルはF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OH、−SR2および−OR3より選択される一個のR1で置換されている。もう一つ別の実施態様において、フェニルが−OHまたは−OSO3Hで置換されている、式(II)の化合物が提供される。さらにもう一つ別の実施態様において、フェニルがF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−SR2および−OR3より選択される2個のR1で置換されている、式(II)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、フェニルが2個の−OHまたは2個の−OSO3Hまたは−OHおよび−OSO3Hで置換されている、式(II)の化合物が提供される。もう一つのさらなる実施態様において、YはC1−C6アルキレン−CO2Hである。一の実施態様において、C1−C6アルキレンはC2H5である。もう一つ別の実施態様において、YがC2−C6アルケニレン−C(=O)Hである、式(II)の化合物が提供される。さらにもう一つ別の実施態様において、C2−C6アルケニレンはC2H3である。さらなる実施態様において、ZがCH2−NHC(=O)C1−C6アルキルである、式(II)の化合物が提供される。もう一つのさらなる実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルより選択される。一の実施態様において、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
で示される基を形成する、式(II)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、pは1およびqは0−3である。さらなる実施態様において、qは3である。もう一つのさらなる実施態様において、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
で示される基を形成する、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
で示される基を形成する。もう一つ別の実施態様において、R4およびR5が、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントから選択される、式(II)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、R4がHおよびR5が−OHである、式(II)の化合物が提供される。さらにもう一つ別の実施態様において、R4が−OHおよびR5がHである、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、R4およびR5が共に−OHである、式(II)の化合物が提供される。もう一つのさらなる実施態様において、R4がHおよびR5が少なくとも1個のアミノ酸フラグメントである、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、少なくとも1個のアミノ酸フラグメントがシステインまたはグルタチオンフラグメントである、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、R1がF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3およびC1−C6アルキルより選択される、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、R1が−OHまたは−OSO3Hである、式(II)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、Xが
である、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、pは1であり、qは2である。もう一つ別の実施態様において、JはC(R2)2である。さらなる実施態様において、R2は、各々、水素である。さらにもう一つ別の実施態様において、pは2、qは2およびJはOである。もう一つのさらなる実施態様において、Xはモルホリンまたはピロリジンである。もう一つのさらなる実施態様において、Xは少なくとも1個のR1で置換されている。
で示される基を形成する、式(II)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、pは1およびqは0−3である。さらなる実施態様において、qは3である。もう一つのさらなる実施態様において、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
で示される基を形成する、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
で示される基を形成する。もう一つ別の実施態様において、R4およびR5が、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントから選択される、式(II)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、R4がHおよびR5が−OHである、式(II)の化合物が提供される。さらにもう一つ別の実施態様において、R4が−OHおよびR5がHである、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、R4およびR5が共に−OHである、式(II)の化合物が提供される。もう一つのさらなる実施態様において、R4がHおよびR5が少なくとも1個のアミノ酸フラグメントである、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、少なくとも1個のアミノ酸フラグメントがシステインまたはグルタチオンフラグメントである、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、R1がF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3およびC1−C6アルキルより選択される、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、R1が−OHまたは−OSO3Hである、式(II)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、Xが
である、式(II)の化合物が提供される。一の実施態様において、pは1であり、qは2である。もう一つ別の実施態様において、JはC(R2)2である。さらなる実施態様において、R2は、各々、水素である。さらにもう一つ別の実施態様において、pは2、qは2およびJはOである。もう一つのさらなる実施態様において、Xはモルホリンまたはピロリジンである。もう一つのさらなる実施態様において、Xは少なくとも1個のR1で置換されている。
もう一つ別の実施態様において、構造式:
[式中、Rはアミノ保護基を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はFmoc、Boc、Cbz、Ac、トリフルオロアセトアミド、Bn、トリチル、ベンジリデンアミン、Tsより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したHが存在せず、Rとその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を
形成する。
[式中、Rはアミノ保護基を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はFmoc、Boc、Cbz、Ac、トリフルオロアセトアミド、Bn、トリチル、ベンジリデンアミン、Tsより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したHが存在せず、Rとその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を
形成する。
一の実施態様において、RはBoc基である。もう一つ別の実施態様において、RはFmoc基である。さらなる実施態様において、RはCbz基である。
さらなる実施態様において、
一の実施態様において、構造式:
[式中、R1はHまたはアミノ保護基である]
で示される化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はFmoc、Boc、Cbz、Ac、トリフルオロアセトアミド、Bn、トリチル、ベンジリデンアミン、Tsより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したHが存在しない場合、R1とその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
[式中、R1はHまたはアミノ保護基である]
で示される化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はFmoc、Boc、Cbz、Ac、トリフルオロアセトアミド、Bn、トリチル、ベンジリデンアミン、Tsより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したHが存在しない場合、R1とその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
一の実施態様において、R1はHである。一の実施態様において、R1はBoc基である。もう一つ別の実施態様において、R1はFmoc基である。さらなる実施態様において、R1はCbz基である。
もう一つ別の実施態様において、構造式:
[式中、R2はH、アミノ保護基、C1−C6アルキル、C(=O)C1−C6アルキルまたはC(=O)C2−C6アルケンであり;ここでC1−C6アルキル、C(=O)C1−C6アルキル、C(=O)C2−C6アルケンは、所望により、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2(ここで、R2はHまたはC1−C6アルキルである)より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はFmoc、Boc、Cbz、Ac、トリフルオロアセトアミド、Bn、トリチル、ベンジリデンアミン、Tsより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したHが存在しない場合、R2とその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
[式中、R2はH、アミノ保護基、C1−C6アルキル、C(=O)C1−C6アルキルまたはC(=O)C2−C6アルケンであり;ここでC1−C6アルキル、C(=O)C1−C6アルキル、C(=O)C2−C6アルケンは、所望により、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2(ここで、R2はHまたはC1−C6アルキルである)より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はFmoc、Boc、Cbz、Ac、トリフルオロアセトアミド、Bn、トリチル、ベンジリデンアミン、Tsより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したHが存在しない場合、R2とその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
一の実施態様において、R2はHである。もう一つ別の実施態様において、R2はBoc基である。もう一つ別の実施態様において、R2はFmoc基である。さらなる実施態様において、R2はCbz基である。
もう一つ別の実施態様において、R2はC(=O)CHCH2である。もう一つ別の実施態様において、R2はC(=O)CH2CH2OHである。さらなる実施態様において、R2はCH2Clである。もう一つのさらなる実施態様において、R2はCHCl2である。
一の実施態様において、構造式:
[式中、Lは結合、CH2、O、NR3、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR3S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR3S(=O)2R2、−S(=O)2NR3C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)NR2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;および
R5は置換(C(O))アルキルまたは置換(C(O))アルケニルを意味する]
で示される化合物が提供される。
[式中、Lは結合、CH2、O、NR3、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR3S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR3S(=O)2R2、−S(=O)2NR3C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)NR2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;および
R5は置換(C(O))アルキルまたは置換(C(O))アルケニルを意味する]
で示される化合物が提供される。
一の実施態様において、R5は置換C(O)−C1−C6アルキルである。もう一つ別の実施態様において、R5は置換C(O)−エチルである。さらなる実施態様において、R5は置換C(O)−プロピルである。もう一つ別の実施態様において、R5は置換C(O)−C2−C6アルケニルである。さらなる実施態様において、R5は置換C(O)−エチレンである。一の実施態様において、C(O)アルキルまたはC(O)アルケニルは少なくとも1個のR1で置換されている基である。一の実施態様において、R5は少なくとも2個のR1基で置換されている。さらなる実施態様において、少なくとも3個のR1基で置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、少なくとも4個のR1基で置換されている。
さらなる実施態様において、構造式:
で示される化合物;またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供され、該化合物は次の表に列挙される種々の置換基(例えば、R1およびR3について)を有する。
で示される化合物;またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供され、該化合物は次の表に列挙される種々の置換基(例えば、R1およびR3について)を有する。
構造式(IIIA)または(IIIB):
式(IIIA) 式(IIIB)
[式中、Rb、T、YおよびZは上記の記載と同意義であり、R4はHまたはOHであって、R5はグリコンを意味する]
で示される化合物も開示される。一の実施態様において、グリコンは単糖である。もう一つ別の実施態様において、グリコンは二糖である。さらなる実施態様において、グリコンはオリゴ糖である。さらにもう一つ別の実施態様において、グリコンはフルコースである。さらなる実施態様において、グリコンはフルクトースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはマンノースである。もう一つのさらなる実施態様において、グリコンはグルクロン酸である。一の実施態様において、グリコンは式(IIIA)または(IIIIB)の化合物の酸素原子に、α−グリコシド結合を介して結合する。もう一つ別の実施態様において、グリコンは式(IIIA)または(IIIB)の化合物の酸素原子にβ−グリコシド結合を介して結合する。一の実施態様において、グリコンはピラノースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはフラノースである。
[式中、Rb、T、YおよびZは上記の記載と同意義であり、R4はHまたはOHであって、R5はグリコンを意味する]
で示される化合物も開示される。一の実施態様において、グリコンは単糖である。もう一つ別の実施態様において、グリコンは二糖である。さらなる実施態様において、グリコンはオリゴ糖である。さらにもう一つ別の実施態様において、グリコンはフルコースである。さらなる実施態様において、グリコンはフルクトースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはマンノースである。もう一つのさらなる実施態様において、グリコンはグルクロン酸である。一の実施態様において、グリコンは式(IIIA)または(IIIIB)の化合物の酸素原子に、α−グリコシド結合を介して結合する。もう一つ別の実施態様において、グリコンは式(IIIA)または(IIIB)の化合物の酸素原子にβ−グリコシド結合を介して結合する。一の実施態様において、グリコンはピラノースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはフラノースである。
一の態様において、構造式(IIIC)または(IIID):
式(IIIC) 式(IIID)
[式中:
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは、所望により、少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;あるいは
YおよびZは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、C3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZが、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、 −C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは、所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよい、−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4はHまたはOHを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
式(IIIC) 式(IIID)
[式中:
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは、所望により、少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;あるいは
YおよびZは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、C3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZが、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、 −C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは、所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよい、−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4はHまたはOHを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
ある態様において、Tは結合である。他の実施態様において、TはC1−C6アルキレンである。さらなる実施態様において、C1−C6アルキレンはCH2である。もう一つ別の実施態様において、YはC1−C6アルキルまたはC2−C6アルケンである。一の実施態様において、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケンは−C(=O)R2または−CO2R2で置換されている。さらなる実施態様において、R2はHである。一の実施態様において、ZはC1−C6アルキルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルは−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2または−C(=O)N(R2)2で置換されている。一の実施態様において、C1−C6アルキルは−NR2C(=O)R2で置換されている。一の実施態様において、R2は各々Hである。一の実施態様において、R2はC1−C6アルキルである。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルより選択される。一の実施態様において、R2はC1−C6ヒドロキシアルキルである。
一の実施態様において、YおよびZは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成する。もう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルは:
より選択される。
より選択される。
さらにもう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルが、
である、式(IIIC)または(IIID)の化合物が提供される。
である、式(IIIC)または(IIID)の化合物が提供される。
さらなる実施態様において、
は少なくとも1つのXで置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、XはF、Cl、Br、I、−CN、−OR3およびNO2より選択される。一の実施態様において、Xは−OHまたは−OSO3Hである。もう一つ別の実施態様において、WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−JおよびC(=O)NR2−Jより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、WはC(=O)−Jである。さらなる実施態様において、JはC1−C6アルキルである。もう一つのさらなる実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルは一つのR1で置換されている。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは2個のR1で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、R1はF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OR3および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択される。
は少なくとも1つのXで置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、XはF、Cl、Br、I、−CN、−OR3およびNO2より選択される。一の実施態様において、Xは−OHまたは−OSO3Hである。もう一つ別の実施態様において、WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−JおよびC(=O)NR2−Jより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、WはC(=O)−Jである。さらなる実施態様において、JはC1−C6アルキルである。もう一つのさらなる実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルは一つのR1で置換されている。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは2個のR1で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、R1はF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OR3および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択される。
さらなる実施態様において、WはJである。もう一つのさらなる実施態様において、JはC1−C6アルキルである。一の実施態様において、C1−C6アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは一のR1で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、C1−C6アルキルは二のR1で置換されている。さらなる実施態様において、R1はF、Cl、Br、I、−CN、NO2およびOR3より選択される。もう一つのさらなる実施態様において、R1は少なくとも一つのアミノ酸フラグメントである。一の実施態様において、少なくとも一のアミノ酸フラグメントはシステインまたはグルタチオンフラグメントである。もう一つ別の実施態様において、一方のR1はアミノフラグメントであり、他方のR1はF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OHおよび−OSO3Hより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、少なくとも一のアミノ酸フラグメントはジペプチドフラグメントである。さらなる実施態様において、少なくとも一のアミノ酸フラグメントはトリペプチドフラグメントである。もう一つのさらなる実施態様において、ジペプチドフラグメントはCys−Glyのフラグメントである。一の実施態様において、JはC2−C6アルケンである。もう一つ別の実施態様において、C2−C6アルケンはC2H3である。一の実施態様において、C2−C6アルケンはF、Cl、Br、I、−CN、NO2、OHおよび−OSO3Hより選択される少なくとも1個のR1で置換されている。一の実施態様において、JはC2−C6ヘテロシクロアルキルである。もう一つ別の実施態様において、C2−C6ヘテロシクロアルキルはエポキシドである。さらなる実施態様において、R1が−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2または−S(=O)2R2より選択される、式(I)の化合物が提供される。一の実施態様において、R1は−S(=O)2R2である。もう一つ別の実施態様において、R2はC1−C6ハロアルキルである。さらなる実施態様において、C1−C6ハロアルキルはCF3である。
さらなる実施態様において、構造式:
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供され、該化合物は次の表に列挙される種々の置換基(例えば、R1およびR3について)を有する。
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供され、該化合物は次の表に列挙される種々の置換基(例えば、R1およびR3について)を有する。
もう一つ別の実施態様において、
より選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
より選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
もう一つ別の実施態様において、構造式:
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
構造式:
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物も本願明細書で開示される。
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物も本願明細書で開示される。
一の態様において、以下の群より選択される化合物が本願発明にて提供される:
1−(3−(4−アミノ−3−(4−(3,4−ジヒドロキシフェノキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、4−(4−(4
−アミノ−1−(1−(1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)ベンゼン−1,2−ジオール、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(3,4−ジヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、4−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−プロピオンアミドペンタン酸、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1,3−ジオール、1−(3−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、N−(2−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−オキソペンチル)プロピオンアミド、2−(2−アミノ−3−(3−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロピルチオ)プロパンアミド)酢酸、2−アミノ−3−(3−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピルチオ)プロパン酸、1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オン、N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−オキソペンタ−3−エニル)−3−ヒドロキシプロパンアミド、3−(3−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピルチオ)−2−(カルボキシアミノ)プロパン酸、4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(1−プロピオニルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン、4−(4−(1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)フェニル水素スルホネートおよび1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン;あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体。
1−(3−(4−アミノ−3−(4−(3,4−ジヒドロキシフェノキシ)フェニル)−6−ヒドロキシ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、4−(4−(4
−アミノ−1−(1−(1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)ベンゼン−1,2−ジオール、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(3,4−ジヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、4−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−プロピオンアミドペンタン酸、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1,3−ジオール、1−(3−(4−アミノ−6−ヒドロキシ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、N−(2−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−オキソペンチル)プロピオンアミド、2−(2−アミノ−3−(3−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロピルチオ)プロパンアミド)酢酸、2−アミノ−3−(3−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピルチオ)プロパン酸、1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン、1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オン、N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−5−オキソペンタ−3−エニル)−3−ヒドロキシプロパンアミド、3−(3−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピルチオ)−2−(カルボキシアミノ)プロパン酸、4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(1−プロピオニルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−オン、4−(4−(1−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)フェニル水素スルホネートおよび1−(3−(4−アミノ−3−(4−(4−ヒドロキシフェノキシ)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン;あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体。
一の実施態様において、
より選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
より選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
さらなる実施態様において、構造式(IV):
式(IV)
[式中:
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロア
ルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも1つのR1で
置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここでYおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R5、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であ
り;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3H、ハロゲン、−CN、−NO2、−SR2、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル;N(R2)2またはNHR7であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)R8、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R6はH、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;ここでR6のすべてがすべてをHとすることはできない;
R7はアミノ保護基であり;
R8は所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル、所望により置換されていてもよいC2−C6アルケニル、所望により置換されていてもよいC2−C6アルキニル、または所望により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルを意味する]
で示される化合物またはまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
式(IV)
[式中:
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロア
ルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも1つのR1で
置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
ここでYおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも1つのXで置換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R5、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であ
り;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも1つのR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3H、ハロゲン、−CN、−NO2、−SR2、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル;N(R2)2またはNHR7であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)R8、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R6はH、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;ここでR6のすべてがすべてをHとすることはできない;
R7はアミノ保護基であり;
R8は所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル、所望により置換されていてもよいC2−C6アルケニル、所望により置換されていてもよいC2−C6アルキニル、または所望により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルを意味する]
で示される化合物またはまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
一の実施態様において、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
または
で示される基を形成し、ここで
は単結合、シスまたはトランス二重結合、あるいは三重結合(その場合、R4は存在しない)であり;
pは0−6であり;
qは0−6であって;ここでp+qは>1であり;
nは0−4であり;
R4およびR5は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択されるか;または所望により、
が単結合である場合、R4およびR5はその結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成し;ここで
が単結合である場合、R4およびR5の両方が水素であることはない、式(IV)の化合物;あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
または
で示される基を形成し、ここで
は単結合、シスまたはトランス二重結合、あるいは三重結合(その場合、R4は存在しない)であり;
pは0−6であり;
qは0−6であって;ここでp+qは>1であり;
nは0−4であり;
R4およびR5は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、所望により置換されていてもよいC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択されるか;または所望により、
が単結合である場合、R4およびR5はその結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成し;ここで
が単結合である場合、R4およびR5の両方が水素であることはない、式(IV)の化合物;あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
一の実施態様において、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
で示される基を形成する、式(IV)の化合物が提供される。
で示される基を形成する、式(IV)の化合物が提供される。
もう一つ別の実施態様において、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
で示される基を形成する、式(IV)の化合物が提供される。
で示される基を形成する、式(IV)の化合物が提供される。
さらなる実施態様において、WがC(=O)−Jである、式(IV)の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、WはS(=O)v−Jである。
さらなる実施態様において、Jが所望により置換されていてもよいC2−C6アルケンである、式(IV)の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、Jは所望により置換されていてもよいC1−C6アルキルである。さらなる実施態様において、C2−C6アルケンはエチレンである。さらなる実施態様において、エチレンはC1−C6アルキルN(R2)2で置換されており;ここでR2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルより選択される。
さらにもう一つ別の実施態様において、R6がOHである、式(IV)の化合物が提供される。一の実施態様において、2位のOHが置換されている。もう一つ別の実施態様において、3位のOHが置換されている。さらなる実施態様において、4位のOHが置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、3位および4位のOHが置換されている。
さらにもう一つ別の実施態様において、RbがNHR7であって、ここでR7がアミノ保護基である、式(IV)の化合物が提供される。一の実施態様において、アミノ保護基がFmoc、Boc、Cbz、Ac、トリフルオロアセトアミド、Bn、トリチル、ベンジリデンアミン、Tsより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したHが存在せず、Rとその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
さらなる実施態様において、RbがN(R2)2である、式(IV)の化合物が提供される。一の実施態様において、R2は所望により置換されていてもよいC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルより選択される。もう一つ別の実施態様において、R2はC1−C6ハロアルキルである。
Btkの不可逆性阻害剤も本願明細書で記載される。さらには、Btkのシステイン残基と共有結合を形成するBtkの不可逆性阻害剤も記載される。さらには、他のチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤であって、ここで他のチロシンキナーゼが、不可逆性阻害剤と共有結合を形成しうるシステイン残基(Cys481残基を含む)を有することで、Btkと相同性を共有する、不可逆性阻害剤も本願明細書にて記載される(かかるチロシンキナーゼは、本願明細書にて、「Btkチロシンキナーゼシステインホモログ」とも称される)。本願明細書には、かかる不可逆性阻害剤の合成方法、疾患(Btkの不可逆的阻害が治療的利益をもたらす疾患を含む)の処置におけるかかる不可逆性阻害剤の使用方法も記載される。さらには、Btkの不可逆性阻害剤を含む、医薬製剤も記載される。
チロシンキナーゼの活性部位の近くにアクセス可能なシステイン残基を有するチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤(本願明細書にて、「アクセス可能なシステインキナーゼ」またはACKと称される)もまた本願明細書に記載される。不可逆性阻害剤がミカエルアクセプター部分を含む、上記したチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤もまた、本願明細書に記載される。ミカエルアクセプター部分が、アクセス可能なSH部分を含有する他の生体分子との共有結合の形成に比べて、所望のチロシンキナーゼ上で優先的に適当なシステイン残基と共有結合を形成する、そのような不可逆性阻害剤も本願明細書に記載される。本願明細書には、かかる不可逆性阻害剤の合成方法、疾患(Btkの不可逆的阻害が治療的利益をもたらす疾患を含む)の処置におけるかかる不可逆性阻害剤の使用方法も記載される。さらには、Btkの不可逆性阻害剤を含む、医薬製剤も記載される。
一の態様において、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
で示される基を形成し、ここで
がシスまたはトランス二重結合である、式(I)の化合物が提供される。一の実施態様において、構造式:
で示される式(I)の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、式(I)の化合物はブルトン型チロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成する。
で示される基を形成し、ここで
がシスまたはトランス二重結合である、式(I)の化合物が提供される。一の実施態様において、構造式:
で示される式(I)の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、式(I)の化合物はブルトン型チロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成する。
もう一つ別の態様において、哺乳動物にて、Btkまたは他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害することを含む、調節方法であって、ここで他のチロシンキナーゼが、少なくとも一の本願明細書に記載の不可逆性阻害剤と共有結合を形成しうるシステイン残基(Cys481残基を含む)を有することでBtkと相同性を共有し、該哺乳動物に有効量の式(I)の構造を有する少なくとも一の化合物を少なくとも一回投与することを含む、方法が提供される。もう一つ別の態様において、哺乳動物にて、Btkの活性を不可逆的に阻害することを含む、調節方法であって、該哺乳動物に有効量の式(I)の構造を有する少なくとも一の化合物を少なくとも一回投与することを含む、方法が提供される。もう一つ別の態様において、Btk依存性またはBtk介在疾患の治療方法であって、哺乳動物に有効量の式(I)の構造を有する少なくとも一の化合物を少なくとも一回投与することを含む、方法が提供される。
さらに、または別の実施態様において、ミカエルアクセプターを有する式(I)の化合物はブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)の不可逆性阻害剤である一方で、その上さらに、または別の実施態様において、かかる不可逆性阻害剤はBtkに対して選択的である。その上でさらに、または別の実施態様において、かかる阻害剤は酵素アッセイにて10マイクロモルより低いIC50を有する。一の実施態様において、Btk不可逆性阻害剤は1マイクロモルよりも低いIC50を有し、もう一つ別の実施態様において0.25マイクロモルよりも低い。
さらに、または別の実施態様において、式(I)の化合物はItkよりもBtkに対すして選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式(I)の化合物はLckよりもBtkに対して選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式(I)の化合物はABLよりもBtkに対して選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式(I)の化合物はCMETよりもBtkに対して選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式(I)の化合物はEGFRよりもBtkに対して選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式(I)の化合物はLynよりもよりもBtkに対して選択的な不可逆性阻害剤である。
一の実施態様において、不可逆性Btk阻害剤は、その標的チロシンキナーゼの活性化形態(例、チロシンキナーゼのリン酸化形態)を選択的かつ不可逆的に阻害する。例えば、活性化Btkはチロシン551でリン酸転移反応に供される。かくして、これらの実施態様において、不可逆性Btk阻害剤は、標的キナーゼがシグナル伝達事象により活性化された場合にのみ、標的キナーゼを細胞にて阻害する。
一般に、本願明細書に記載の方法にて使用される不可逆性阻害剤の化合物は、インビトロアッセイ、例、無細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにて同定または特徴付けられる。かかるアッセイは不可逆性阻害剤の化合物についてのインビトロIC50を測定するのに有用である。
例えば、ある態様において、無細胞キナーゼアッセイは、一の濃度範囲の候補となる阻害剤の化合物の不在または存在下で、キナーゼとインキュベーションした後にキナーゼ活性を測定するのに使用される。実際、候補となる化合物が阻害剤である場合、阻害剤不含培地で繰り返し洗浄してもキナーゼ活性は回復しないであろう。例えば、J. B. Smaillら、(1999)、J. Med. Chem. 42(10):1803-1815を参照のこと。さらには、キナーゼと候補となる阻害剤の間の共有結合複合体形成は、多くの方法(例、質量分析法)により容易に測定され得るキナーゼの阻害の有用な標識である。例えば、ある態様において、あるキナーゼ−阻害剤の化合物は、上記のシステイン残基と(例、ミカエル反応を介して)共有結合を形成する。
多くの無細胞生体アッセイ(例、キナーゼアッセイ)および細胞機能アッセイ(例、カルシウム流出)についてのハイスループットアッセイは文献に記載されている方法である。加えて、ハイスループットスクリーニングシステムは商業上利用可能である(例、Zymark Corp.、Hopkinton、MA;Air Technical Industries、Mentor、OH;Beckman Instruments, Inc.、Fullerton、CA;Precision Systems, Inc.、Natick、MA等)。これらのシステムは、典型的には、該アッセイに適する、試料および試薬のすべてのピペット採取、液体の分配、時限インキュベーション、および検出器でのマイクロプレートの最終的な読みを含め、すべての操作が自動でなされる。その結果、自動システムは、多くの化合物の同定および特徴付けを可能とする。
ある態様において、本願明細書に記載の阻害剤は、上記した症状(例、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、B−細胞増殖性障害または血栓塞栓性障害)を治療するための医薬の製造に使用される。
ある態様において、本願明細書に記載の方法に使用される阻害剤の化合物は、約10μMより低い(例、約1μMより低い、約0.5μMより低い、約0.4μMより低い、約0.3μMより低い、約0.1μMより低い、約0.08μMより低い、約0.06μMより低い、約0.05μMより低い、約0.04μMより低い、約0.03μMより低い、約0.02μMより低い、約0.01μMより低い、約0.008μMより低い、約0.006μMより低い、約0.005μMより低い、約0.004μMより低い、約0.003μMより低い、約0.002μMより低い、約0.001μMより低い、約0.00099μMより低い、約0.00098μMより低い、約0.00097μMより低い、約0.00096μMより低い、約0.00095μMより低い、約0.00094μMより低い、約0.00093μMより低い、約0.00092μMより低い、または約0.00090μMより低い)インビトロIC50でキナーゼ活性を阻害する。
一の実施態様において、該阻害剤の化合物は、その標的のチロシンキナーゼ(例、チロシンキナーゼのリン酸化形態)の活性化形態を選択的に阻害する。例えば、活性化Btkはチロシン551でリン酸転移反応に供される。かくして、これらの実施態様において、Btk阻害剤は、標的キナーゼがシグナル伝達事象により活性化された場合にのみ、標的キナーゼを細胞にて阻害する。
さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、Btkを不可逆的に阻害し、ブルトン型チロシンキナーゼ−依存性またはブルトン型チロシンキナーゼ介在症状または疾患、例えば癌、自己免疫疾患および他の炎症性疾患を含むが、これに限定されない症状等を患っている患者を治療するのに使用される。
化合物の調製
化合物の調製
本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物は、所望により、標準的な合成方法を用いて、またはかかる既知の方法と本願明細書に記載の方法を組み合わせて用いて合成されてもよい。加えて、溶媒、温度および他の反応条件は、説明のために本願明細書で示されるに過ぎず、本願明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定するものではない。さらなる指針として、以下の合成方法もまた利用されてもよい。
反応は、本願明細書に記載の化合物を得るのに、順次、利用されてもよく、またはフラグメントを合成するのに用いて、その後で本願明細書に記載の方法および/または文献に記載の方法により一緒にしてもよい。
求電子物質と求核物質との反応による共有結合の形成
求電子物質と求核物質との反応による共有結合の形成
本願明細書に記載の化合物は、種々の求電子物質または求核物質を用いて修飾され、新たな官能基または置換基を形成することができる。標題「共有結合およびその先駆体の例」の表1は、共有結合と、生成し、利用可能な求電子物質と求核物質の組み合わせの変動に対する指針として用いることができる先駆体の官能基との選択される例を列挙する。先駆体の官能基は求電子基および求核基として示される。
表1:共有結合およびその先駆体の例
保護基の使用
表1:共有結合およびその先駆体の例
保護基の使用
記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物において望まれる場合、反応にて望ましくない関与を回避するのに、該官能基の保護を必要とするかもしれない。保護基は、それが除去されるまで、あるまたはすべての反応性部分を遮断し、そのような基が化学反応に関与することを妨げるのに使用される。一の実施態様において、各保護基は様々な手段で除去され得る。全体として異なる反応条件下で切断される保護基は異なる除去の要件を満たす。保護基は酸、塩基および水素化分解により除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt−ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、Cbzで保護されたアミノ基の存在下、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用されてもよく、それは水素化分解により除去され得、Fmoc基は塩基に不安定である。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、カルバミン酸t−ブチルなどの酸に不安定な基で、または酸および塩基に安定であるが、加水分解で除去可能なカルバメートで遮断されたアミンの存在下、限定されるものではないが、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基に不安定な基で遮断されてもよい。
カルボン酸およびヒドロキシの反応性の部分はまた、ベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基で遮断されてもよく、その一方で酸との水素結合能を有するアミン基は、Fmocなどの塩基に不安定な基で遮断されてもよい。カルボン酸の反応性の部分は、本願明細書に記載されるように簡単なエステル化合物に変換することで保護されてもよく、あるいは2,4−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され、その一方で共に存在するアミノ基はフルオリドに不安定なシリルカルバメートで遮断されてもよい。
アリル遮断基は酸−および塩基−保護基の存在下で有用である。というのも、前者は安定しており、その後で金属またはπ−酸触媒により除去され得るからである。例えば、アリルを遮断するカルボン酸は、酸に不安定なカルバミン酸t−ブチルまたは塩基に不安定なアセテートアミンの保護基の存在下、Pd0触媒反応で脱保護され得る。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合した樹脂である。残渣が樹脂と結合して間は、
その官能基は遮断されており、反応し得ない。樹脂から離れると、官能基は反応に利用可能となる。
その官能基は遮断されており、反応し得ない。樹脂から離れると、官能基は反応に利用可能となる。
典型的な遮断/保護基は
より選択されてもよい。
より選択されてもよい。
他の保護基に加えて、保護基の生成およびその除去に適用可能な詳細な記載がGreene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、NewYork、NY、1999、およびKocienski、Protective Groups、Thieme Verlag、New York、NY、1994に記載されており、それらの開示を出典明示により本願明細書の一部とする。
化合物の合成
化合物の合成
特定の実施態様において、本願明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤の化合物を製造する方法およびそれを使用する方法が提供される。特定の実施態様において、本願明細書の記載の化合物は、以下の合成経路を用いて合成され得る。化合物は、適当な別の出発物質を用いることで、下記の方法と同様の方法を用いて合成されてもよい。
Btkなどのチロシンキナーゼの活性を阻害する化合物、およびその製造方法が本願明細書に記載されている。かかる化合物の医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、医薬として活性な代謝産物および医薬上許容されるプロドラッグも本願明細書に記載されている。少なくとも一のかかる化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、医薬として活性な代謝腺物または医薬上許容されるプロドラッグ
を含む医薬組成物が提供される。
を含む医薬組成物が提供される。
本願明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質は合成されるか、限定されるものではないが、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin)、Bachem(Torrance、California)またはSigma Chemical Co.(St. Louis、Mo.)などの商業的供給源より入手するかのいずれかである。本願明細書に記載の化合物、および置換基が異なる他の関連する化合物は、所望により、例えば、March、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.、(Wiley1992);CareyおよびSundberg、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.、Vols. A and B(Plenum 2000、2001);GreenおよびWuts、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.(Wiley 1999);Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1-17(John Wiley and Sons、1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、Vol
umes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers、1989);Organic Reactions、Volumes 1-40(John Wiley and Sons、1991);およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989)に記載されるような方法および材料を用いて合成されてもよい。本願明細書の記載の化合物を合成するための他の方法は、国際特許公開番号WO01/01982901、Arnoldら、Bioorganic & Medicinal Cemistry Letters 10(2000)2167-2170;Burchatら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690に記載される。指針として、以下の合成法を利用してもよい。
umes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers、1989);Organic Reactions、Volumes 1-40(John Wiley and Sons、1991);およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989)に記載されるような方法および材料を用いて合成されてもよい。本願明細書の記載の化合物を合成するための他の方法は、国際特許公開番号WO01/01982901、Arnoldら、Bioorganic & Medicinal Cemistry Letters 10(2000)2167-2170;Burchatら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690に記載される。指針として、以下の合成法を利用してもよい。
反応生成物は、所望により、要すれば、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む、通常の操作を用いて単離および精製されてもよい。かかる材料は、所望により、物理的接触およびスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けられてもよい。
本願明細書の記載の化合物は、所望により、本願明細書に記載の合成方法を用いて、単一異性体または異性体の混合物として調製されてもよい。
本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の調製に対する合成方法の例が、限定されるものではないが、スキームIに示される。
スキームI
スキームI
市販されている1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンをハロゲン化することで、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の合成への足がかりとする。一の実施態様において、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンをN−ヨードスクシンアミドと反応させ、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを得る。ついで、金属触媒クロスカップリング反応を3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンに対して行う。一の実施態様において、適宜置換されたフェニルボロン酸の、塩基性条件下での、パラジウム介在クロスカップリングは、中間体2を構成する。中間体2を(非限定例としての)N−Boc−3−ヒドロキシピペリジンとミツノブ反応を介してカップリングさせ、Boc(tert−ブチルオキシカルボニル)保護の中間体3を得る。酸で脱保護した後、限定されるものではないが、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングさせ、合成を終わらせて、化合物4を得る。
式(II)の化合物の調製に対する合成方法の例が、限定されるものではないが、スキームIIに示される。
スキームII3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オンの合成
スキームII3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オンの合成
アルケンを有する一般構造式4の化合物を、OsO4の存在下で、ジヒドロキシル化に供する。後処理の後、一般構造式5の化合物を得る。
式(II)の化合物の調製に対する合成方法の例が、限定されるものではないが、スキームIIIに示される。
スキームIII
スキームIII
式(II)の化合物の調製に対する合成方法の例が、限定されるものではないが、スキームIVに示される。
スキームIV
スキームIV
本願明細書に記載の方法により調製される化合物は、例えば、濾過、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留およびその組み合わせなどの一般的手段により精製される。
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本願発明にて考慮される。本願発明において提供される化合物上の置換基および置換のパターンは当業者が選択し、化学的に安定し、当該分野にて公知の技法ならびに本願明細書に記載の方法により合成され得る化合物を得ることができる。
化合物のさらなる形態
化合物のさらなる形態
本願明細書に開示される化合物は、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の構造を有するか、あるいは他のピラゾロピリミジン化合物である。本願明細書に記載の化合物に言及する場合、特記しない限り、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物ならびにこれらの一般式の範囲内にある特定の化合物のすべてを含むものとすると理解される。
本願明細書の記載の化合物は1または複数の立体中心を有し、各中心はRまたはS配置にて存在してもよい。本願明細書に示される化合物はすべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーならびにその適当な混合物を包含する。立体異性体は、必要ならば、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られてもよい。
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づいて、公知方法により、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶操作により、個々のジアステレオマーに分離することができる。一の実施態様において、エナンチオマーはキラルクロマトグラフィーカラムにより分離することができる。他の実施態様において、エナンチオマーは、そのエナンチオマー混合物を適当な光学活性な化合物(例、アルコール)と反応させることでジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離し、その個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例、加水分解)することにより分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物を含む、そのようなすべての異性体は、本願明細書に記載の組成物の一部を形成するものと考えられる。
本願明細書に記載の方法および処方は、本願明細書に記載の化合物のN−オキシド、結晶形態(多形体としても知られている)または医薬上許容される塩、ならびに同型の活性を有するこれらの化合物の代謝産物の使用を包含する。ある場合には、化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は本願明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。加えて、本願明細書に記載の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水、エタノ
ールなどの医薬上許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在しうる。本願明細書に示される化合物の溶媒和された形態はまた、本願明細書に開示されていると考えられる。
ールなどの医薬上許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在しうる。本願明細書に示される化合物の溶媒和された形態はまた、本願明細書に開示されていると考えられる。
酸化されていない形態の本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物は、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物のN−オキシドを、限定されるものではないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等などの還元剤を用い、限定されるものではないが、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等などの還元剤を用い、0ないし80℃で処理することにより調製され得る。
本願明細書の記載の化合物は同位体標識された化合物を包含し、該化合物は、一または複数の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられているが、本願明細書に記載の種々の式および構造に示される化合物と同一である。本願発明の化合物に組み入れることができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位元素、例えば、各々、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clを包含する。本願明細書に記載の特定の同位体標識された化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位元素が組み入れられている化合物は薬物および/または基質の組織中分布アッセイにて有用である。さらには、重水素、すなわち2Hなどの同位元素での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少よりもたらされる治療的利点を付与しうる。
本願明細書に記載の化合物(例えば、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物)は、所望により医薬上許容される塩の形態であっても、および/または医薬上許容される塩として使用されてもよい。医薬上許容される塩の型は、限定されるものではないが: (1)遊離塩基型の化合物と医薬上許容される:無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等;または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、プルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と反応させることによって形成される、酸付加塩;(2)親化合物にある酸プロトンが、金属イオン、例、アルカリ金属イオン(例、リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例、マグネシウム、またはカルシウム)、またはアルミニウムイオンによって置換されるか;あるいは有機塩基と配位する場合に形成される塩。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン等が含まれる。許容される有機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
医薬上許容される塩の対応するカウンターイオンは、限定されるものではないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析またはそのいずれかの組み合わせを含め、種々の方法を用いて分析かつ同定されてもよい。
塩は、以下に示す、濾過、非溶媒での沈殿、続いて濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合には、凍結乾燥の少なくとも一つの方法を用いて回収される。
医薬上許容される塩に対する言及はその溶媒付加の形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を包含する。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等などの医薬上許容される溶媒での結晶化の工程の間に形成されてもよい。水和物は溶媒が水の時に形成され、あるいはアルコール和物は溶媒がアルコールの場合に形成される。本願明細書に記載の化合物の溶媒和物は、都合よくは、本願明細書に記載の方法の間に調製または形成され得る。加えて、本願発明において提供される化合物は溶媒和されていない、ならびに溶媒和された形態にて存在しうる。一般に、溶媒和された形態は本願明細書に記載の化合物および方法の目的について溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。
塩に対する言及はその溶媒付加の形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を包含すると認識される。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等などの医薬上許容される溶媒での結晶化の工程の間に形成されることが多い。水和物は溶媒が水の時に形成され、あるいはアルコール和物は溶媒がアルコールの場合に形成される。多形体は元素組成が同じで、結晶充填配置が異なる化合物を包含する。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の要因が単結晶形態とするのに影響を及ぼす。
本願明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、非晶質形態、粉砕形態およびナノ粒子形態を含め、種々の形態であってもよい。加えて、本願明細書に記載の化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を包含する。多形体は、元素組成が同じで、結晶充填配置が異なる化合物を包含する。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の要因が単結晶形態とするのに影響を及ぼす。
医薬上許容される塩、多形体および/または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、限定されるものではないが、熱分析、X線回折、分光法、蒸気収着および顕微鏡検査を含む、種々の方法を用いて達成されてもよい。熱分析法は、限定されるものではないが、多形体遷移を含む、熱化学分解または熱物理工程に対処するものであり、かかる方法は多形体の間の関係を解析し、重量喪失を決定し、ガラス転移点を見つけるために、または成分の適合性実験のために使用される。かかる方法は、限定されるものではないが、示差走査熱量測定法(DSC)、変調示差走査熱量測定法(MDCS)、熱重量分析法(TGA)および熱重量赤外分析法(TG/IR)を包含する。X線回折法は、限定されるものではないが、単結晶および粉末回折装置およびシンクロトロン放射源を含む。使用される種々の分光法は、限定されるものではないが、ラマン、FTIR、UVISおよびNMR(液体および固体状態)を包含する。種々の顕微鏡を用いる方法は、限定されるものではないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型X線解析(EDX)を行う走査電子顕微鏡法(SEM)、EDXを行う環境操作電子顕微鏡法(ガス蒸気または水蒸気雰囲気下)、IR顕微鏡法およびラマン顕微鏡法を包含する。
阻害剤の化合物の治療的使用
阻害剤の化合物の治療的使用
本願明細書にて、ACKの阻害剤を必要とする患者に投与することを含む、障害を治療するための方法、組成物、使用および医薬が記載される。ある態様において、ACKはBtkまたはBtkホモログである。さらなる実施態様において、ACKはBlkまたはBlkホモログである。別のさらなる実施態様において、ACKは、阻害剤との共有結合を形成しうるシステイン残基(Cys481残基を含む)を有することでBtkとの相同性を共有するチロシンキナーゼである。
本願明細書に記載の方法(疾患または障害を治療するための医薬組成物の使用、または疾患または障害を治療するための医薬を形成する化合物の使用を包含する)は、必要とする対象に、治療に効果的な量の本願明細書に記載の一または複数のBtk阻害剤の化合物を含有する組成物を投与することを含む。理論に拘るわけではないが、種々の造血細胞機能、例えばB−細胞受容体活性化のシグナル伝達にてBtkが果たす多様な役割は、小分子のBtk阻害剤が、例えば、自己免疫疾患、異種免疫性症状または疾患、炎症性疾患、癌(例、B−細胞増殖性障害)および血栓塞栓性障害を含む、造血系の多くの細胞型によって影響される、または影響を受ける種々の疾患の危険性を減少、または該疾患の治療に有用であることを示す。
ある態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のBtk(またはBtkホモログ)の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患または症状の治療法が提供される。かかる自己免疫疾患または症状は、限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチール病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルドス甲状腺炎、グレーブス病・スジェグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温室自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症および外陰痛を包含する。ある態様において、自己免疫疾患は関節リウマチまたは紅斑性狼瘡より選択される。
ある態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のBtk(またはBtkホモログ)の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、異種免疫性疾患または症状の治療法が提供される。かかる異種免疫性症状または疾患は、限定されるものではないが、対宿主移植片病、移植片拒絶、輸血拒絶、アナフィラキシー、アレルギー(例、花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリカリックスに対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を包含する。
ある態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のBtk(またはBtkホモログ)の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、癌の治療法が提供される。かかる癌、例えば、B−細胞増殖性障害は、限定されるものではないが、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、小胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞プロリンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性周辺帯B細胞リンパ腫、節の周辺帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、一次性流出リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病とリンパ腫肉芽腫症を包含する。
ある態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のBtk(またはBtkホモログ)の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、肥満細胞症の治療法が提供される。肥満細胞症は、限定されるものではないが、過活動肥満細胞により特徴付けられる疾患を包含する。
ある態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のBtk(またはBtkホモログ)の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療法が提供される。骨吸収障害は、限定されるものではないが、骨のパジェット病、骨粗鬆症、および骨髄腫にて発生および乳癌からの転移などの癌に二次的な骨の変化を包含する。
ある態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のBtk(またはBtkホモログ)の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療法が提供される。炎症性疾患は、限定されるものではないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、副***、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎筋心臓炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、***、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ブドウ膜炎、腟炎、脈管炎および外陰炎を包含する。
さらには、本願明細書に記載のBtk阻害剤は、阻害剤との共有結合を形成しうるシステイン残基(Cys481残基を含む)を有することでBtkとの相同性を共有する他のチロシンキナーゼの小さな部分集合を阻害するのに使用され得る。このように、Btk以外のチロシンキナーゼの部分集合は、以下を含め、多くの健康状態の治療標的として有用であるとも考えられる:
・限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチール病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルドス甲状腺炎、グレーブス病 スジェグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温室自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症および外陰痛を含む、自己免疫疾患;
・限定されるものではないが 対宿主移植片病、移植片拒絶、輸血拒絶、アナフィラキシー、アレルギー(例、花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリカリックスに対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免疫性症状または疾患;
限定されるものではないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、副***、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎筋心臓炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、***、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ブドウ膜炎、腟炎、脈管炎および外陰炎を含む、炎症性疾患;
・限定されるものではないが、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、小胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞プロリンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性周辺帯B細胞リンパ腫、節の周辺帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、一
次性流出リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病およびリンパ腫肉芽腫症を含む、癌、例えばB−細胞増殖性疾患;
・限定されるものではないが、
心筋梗塞症、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成術または大動脈冠状動脈バイパスの後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢性動脈の閉鎖的な障害、肺塞栓症および深部静脈血栓症を含む、血栓塞栓性障害;
・限定されるものではないが、過活動肥満細胞により特徴付けられる疾患を含む、肥満細胞病;
・限定されるものではないが、骨のパジェット病、骨粗鬆症、および骨髄腫にて発生および乳癌からの転移などの癌に二次的な骨の変化を含む、骨吸収障害。
・限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチール病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルドス甲状腺炎、グレーブス病 スジェグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温室自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症および外陰痛を含む、自己免疫疾患;
・限定されるものではないが 対宿主移植片病、移植片拒絶、輸血拒絶、アナフィラキシー、アレルギー(例、花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリカリックスに対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免疫性症状または疾患;
限定されるものではないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、副***、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎筋心臓炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、***、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ブドウ膜炎、腟炎、脈管炎および外陰炎を含む、炎症性疾患;
・限定されるものではないが、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、小胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞プロリンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性周辺帯B細胞リンパ腫、節の周辺帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、一
次性流出リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病およびリンパ腫肉芽腫症を含む、癌、例えばB−細胞増殖性疾患;
・限定されるものではないが、
心筋梗塞症、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成術または大動脈冠状動脈バイパスの後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢性動脈の閉鎖的な障害、肺塞栓症および深部静脈血栓症を含む、血栓塞栓性障害;
・限定されるものではないが、過活動肥満細胞により特徴付けられる疾患を含む、肥満細胞病;
・限定されるものではないが、骨のパジェット病、骨粗鬆症、および骨髄腫にて発生および乳癌からの転移などの癌に二次的な骨の変化を含む、骨吸収障害。
上記した症状の各々についての徴候、診断試験および予測試験は、例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine(登録商標)、16th ed.、2004、The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al.(2006)、Cytojournal 3(24)、および「Revised EuropeanAmerican Lymphoma」(REAL) classification system(例、the National Cancer Instituteの維持するウェブサイトを参照のこと)。
別の例では、例えば、ヒトB細胞リンパ腫細胞(例えばラモス細胞)がクラン蟹座Res 11(13)で定めるimmunodefficientなマウス(例えば、「裸の」マウス)に移植される(例えば、Pagelほか(2005))マウスへの人間異種移植片モデルで、B細胞増殖的な障害の治療のための抑制剤の投与は、調べられることができます 血栓塞栓性障害の治療のための動物モデルも、知られています。多くの動物実験が、上記の疾患を治療するためのBtk阻害剤の化合物を含め、阻害剤の治療に効果的な量の範囲を確立するのに有用である。また、例えば、自己免疫疾患を治療するための阻害剤の化合物の用量は関節リウマチのマウス実験にて評価され得る。この実験で、抗コラーゲン抗体およびリポ多糖類を投与することで、関節炎がBalb/cマウスにて誘発される。Nandakumarら(2003)、Am. J. Pathol 163:1827-1837を参照のこと。もう一つ別の例にて、B−細胞増殖性障害の治療のための阻害剤の用量が、例えば、Pagelら(2005)、Clin Cancer Res 11(13):4857-4866に記載されるように、ヒトB−細胞リンパ腫細胞(例、ラモス細胞)を免疫不全マウス(例、「ヌード」マウス)に移植する、ヒトからマウスへの異種移植片実験にて試験され得る。血栓塞栓性障害の治療のための動物実験も知られている。
一の実施態様において、化合物の上記した疾患の一つに対する薬効は治療の間に最適化される。例えば、治療される対象は、病状または病理の軽減を、所定量のBtk阻害剤を投与することにより達成されるインビボでのBtk活性の阻害に関連付けるために、所望により診断評価を受けてもよい。細胞アッセイはBtk阻害剤の存在または不在下でBtkのインビボ活性を測定するのに使用される。例えば、活性化されたBtkはチロシン223(Y223)およびチロシン551(Y551)でリン酸化されているため、P−Y223またはP−551−陽性細胞のリン特異的免疫細胞化学的染色を用いて細胞集団におけるBktの活性化を(例、染色細胞の非染色細胞に対するFACS分析によって)検出または定量化する。例、Nisitaniら(1999)、Proc. Natl. Acad. Sci、USA 96:2221-2226を参照のこと。このように、対象に投与されるBtk阻害剤の化合物の量は、対象の病状を治療するのに最適なBtk阻害のレベルを維持するために、必要に応じて増加または軽減させてもよい。
併用療法
併用療法
本願明細書に記載のBtk阻害剤の組成物はまた、治療されるべき症状に対するその治療的価値より選択される周知の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。一般に、本願明細書、および併用療法が利用される実施態様に記載の組成物、および他の薬剤は同じ医薬組成物にて投与される必要はなく、物理および化学特性が異なるため、所望により、異なる経路で投与されてもよい。例えば、最初の投与は確立されたプロトコルでなされ、ついでその観察される作用に基づいて、投与量、投与方法および投与回数は修飾される。
ある場合には、少なくとも1つの本願明細書に記載のBtk阻害化合物を別の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。ほんの一例として、本願明細書に記載のBtk阻害化合物の1つを投与して患者が経験した副作用の1つが吐き気である場合、その場合、制吐剤を初期の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。あるいは、ほんの一例として、本願明細書に記載の化合物の1つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される(すなわち、アジュバント単独では、最小限の治療効果であるが、別の治療剤を組み合わせると、患者に対する全体の治療効果は増強される)。あるいは、ほんの一例として、患者が経験した効果は、本願明細書に記載の化合物の1つを治療効果も有する(治療計画も含む)別の治療剤と投与することによって増加される。いずれにしても、治療を受けている疾患、障害または病状に関わらず、患者が経験した全体の効果は、ある態様において、2種の治療剤の単なる相加効果であるかまたは他の実施態様において、患者は相乗効果を経験する。
使用される化合物の具体的な選択は、顧問医の診断および患者の病状のその判断および適当な治療プロトコルに依存するであろう。化合物は、疾患、障害、または病状の特徴、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、所望により同時に(例、同時に、基本的に同時にまたは同一治療プロトコル内で)または連続して投与されてもよい。投与順の決定、および治療プロトコル中の各治療剤の投与の繰り返し数は、治療を受けている疾患および患者の状態の評価に基づく。
治療的に効果的な投与量は、薬物が治療組み合わせに用いられる場合に変化し得る。組み合わせ治療計画に用いるための薬物および他の薬剤の治療的に効果的な投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノームのような投薬の使用、すなわち、毒性副作用を最小にするために頻度を多く、用量を少量にすることは、文献に広く記載されている。組み合わせ治療には、患者の臨床管理を支援するために種々の時間で開始および中断する定期的治療がさらに含まれる。
本願明細書に記載の組み合わせ療法について、共投与された化合物の投与量は、確かに用いられる併用薬物の種類、用いられる特異的薬物、治療を受けている疾患または病状などに依存して変化するであろう。さらに、1または複数の生物学的に活性な物質と共投与される場合には、本願明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な物質(複数でも可)と同時にまたは連続して投与され得る。連続して投与すると、顧問医は、タンパク質を生物学的に活性な物質(複数でも可)と組み合わせて投与する適当な順序を決定するであろう。
いずれにしても、複数の治療剤(その1つは、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)あるいは他のピラゾロピリミジン化合物である)は、所望により任意の順番であるいは同時に投与され得る。同時ならば、複数の治療剤は、所望により一回の均一形態でまたは複数回形態で提供され得る(ほんの一例として、一つのピルとしてまたは2つの別々のピルとして)。治療剤の1つが複数回投与量で投与されてもよく、または両方が複数回投与量として投与されてもよい。同時でなければ、複数回投与量の間のタイミングは、0週以上から4週未満まで変化し得る。さらに、組み合わせ方法、組成物および処方は、限定されるものではないが、2種の物質のみの使用である;複数の治療組み合わせの使用もまた想定される。
軽減すべき病状(複数でも可)を治療、予防または緩和するための投薬計画は、種々の因子にしたがって修正され得ることは理解される。これらの因子には、対象が罹患している障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および健康状態が含まれる。したがって、実際に用いられる投薬計画は多様であり得るので、本願明細書に記載の投薬計画から逸脱し得る。
本願明細書に記載の組み合わせ療法を構成する医薬物質は、組み合わせ剤形であり得るかまたは実質的に同時投与を目的とする別々の剤形であり得る。組み合わせ療法を構成する医薬物質はまた、2工程投与を要求する計画によって投与されている治療化合物のいずれかと一緒に連続して投与され得る。2工程投与計画は、活性物質または別々の活性物質の相隔たる投与を要求し得る。複数投与工程の間の時間は、各医薬物質の性質、例えば、医薬物質の有効性、溶解度、バイオアベイラビリティー、血漿半減期および動力学プロフィールによって、数分から数時間の範囲に及んでもよい。標的分子濃度の日内変動はまた、最適な投与間隔を決定し得る。
さらに、本願明細書に記載の化合物は、患者に対して相加または相乗効果を提供する手順と組み合わせて所望により用いられ得る。ほんの一例として、患者は、本願明細書に記載の方法において治療的および/または予防的効果を見出すことを期待している、ここで、本願明細書に記載の化合物の医薬組成物および/または他の治療剤との組み合わせ剤は、個体が特定の疾患または病状と相関があることが知られている突然変異遺伝子のキャリアーであるかどうかを決定するための遺伝的試験と組み合わせられる。
ある態様において、本願明細書に記載の化合物および組み合わせ療法は、疾患または病状の発症前、中または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変わり得る。したがって、例えば、化合物は予防として用いら、疾患または病状の発症を予防するために病状または疾患を発症し易い対象に継続的に投与され得る。化合物および組成物は、症状の発症中または発症後早急に対象に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症の最初48時間以内、症状の発症の最初の6時間以内、または症状の発症の最初の3時間以内に開始され得る。最初の投与は、任意の経路、例えば、静脈内注射、ボーラス注射等を介して、ピル、カプセル、経皮パッチ、口腔デリバリー等、またはその組み合わせを5分から約5時間かけて実際に注入することであり得る。化合物は、疾患または病状の発症が検出されるかまたは疑わしい後に使用可能となり次第、例えば、約1ヶ月から約3ヶ月などの疾患の治療に必要な相当の期間投与すべきである。治療の長さは、各対象で異なり、その長さは公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物または化合物を含有する処方は、少なくとも2週間、約1ヶ月から約5年の間、または約1ヶ月から約3年の間投与され得る。
阻害化合物と組み合わせて用いるための治療剤の例
阻害化合物と組み合わせて用いるための治療剤の例
ある態様において、対象が、自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー性疾患に罹患しているかまたは罹患する危険性がある場合、Btk阻害化合物は、1または複数の以下の治療剤と組み合わせて用いられる: 免疫抑制剤(例、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン(rapamicin)、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはFTY720)、糖質コルチコイド(例、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン)、非ステロイド性抗炎症剤(例、サリチレート、アリールアルカン酸、2−アリールプロピオン酸、N−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド)、Cox−2特異的阻害剤(例、バルデコキシブ、コレコキシブ、またはロフェコキシブ)、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、TNF−α結合タンパク質(例、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ)、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、β−アゴニスト、テオフィリン、抗コリン剤または他の選択的キナーゼ阻害剤(例、p38阻害剤、Syk阻害剤、PKC阻害剤)。
さらに別の実施態様において、対象が、B細胞増殖性障害(例、形質細胞性骨髄腫)に罹患しているかまたは罹患する危険性がある場合、対象は、1または複数の他の抗癌剤と組み合わせてBtk阻害剤で治療される。ある態様において、1または複数の抗癌剤は、アポトーシス誘発剤である。抗癌剤の例として、限定されるものではないが、以下のいずれかが挙げられる:ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子−関連アポトーシス−誘導リガンド(TRAIL)、5−アザ−2’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17 AAG)、フラボピリドール、LY29402、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11−7082、PKC412、またはPD184352、微小管形成を促進および安定化して作用する公知の抗癌剤である、「パクリタキセル」としても称される、Taxol(登録商標)、およびTaxol(登録商標)の類似体、例えば、Taxotere(登録商標)。共通の構造的特徴としてタキサンの基本骨格を有する化合物はまた、安定化微小管によってG2−M期中の細胞を停止させる能力を有することが示されており、さらに、本願明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であり得る。
Btk阻害化合物と組み合わせて用いるための抗癌剤のさらなる例として、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、 例、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ウォルトマンニン、またはLY294002;Syk阻害剤;mTOR阻害剤;および抗体(例、リツキサン)が挙げられる。
さらなる実施態様において、Btk阻害剤と組み合わせて用いられる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール(acodazole hydrochloride);アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナル・ナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カカラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチン・リン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロキシウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イイモホシン(iimofosine);インターロイキンII(組換え型インターロイキンIIまたはrlL2を含む)、インターフェロン アルファ−2a;インターフェロン アルファ−2b;インターフェロン アルファ−n1;インターフェロン アルファ−n3;インターフェロン ベータ−1a;インターフェロン ガンマ−1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲステロール;酢酸メレンゲステロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メタウレデパ;ミチンドミド;マイトカルシン;マイトクロミン;マイトギリン;マイトマルシン;マイトマイシン;マイトスパー(mitosper);ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール(nocodazoie);ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;ルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンレウロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシンが含まれる。
さらに別の実施態様において、Btk阻害剤と組み合わせて用いられる他の抗癌剤には、以下のものが含まれる:20−エピ−1,25 ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背側化形態形成プロテイン−1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗新生物剤;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子モジュレータ;アポトーシスレギュレータ;アプリン酸;アラ-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスルアクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β−アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリヂニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルフォスチンC;カンプトセシン誘導体;カナリポックスIL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨誘導阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシディン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9− ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エクセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファン;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミドアゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インシュリン様成長因子−1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4−;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン−N トリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチン;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;線形ポリアミン類似体;疎水性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルートテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;細胞溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストーン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+マイコバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子1に基づく療法剤;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリウム細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグ
レスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチターゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレータ;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘発剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサン・ポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤;白金複合体;白金化合物;白金−トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピル ビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;プロテインチロシンホスファターゼ 阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテルリプチン;エチドロン酸レニウムRe 186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サクロフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチン;老化誘導阻害剤 1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達
モジュレータ;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性型血管作動性小腸ペプチドアンタゴニスト
;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルウラピリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞誘導成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法剤;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマー。
レスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチターゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレータ;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘発剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサン・ポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤;白金複合体;白金化合物;白金−トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピル ビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;プロテインチロシンホスファターゼ 阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテルリプチン;エチドロン酸レニウムRe 186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サクロフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチン;老化誘導阻害剤 1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達
モジュレータ;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性型血管作動性小腸ペプチドアンタゴニスト
;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルウラピリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞誘導成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法剤;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマー。
Btk阻害化合物と組み合わせて用いられ得るさらに別の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、またはホルモン、例、ナイトロジェンマスタード(例、メクロレタミン(mechloroethamine)、シクロホスファミド、クロラムブシル等)、アルキルスルホネート(例、ブスルファン)、ニトロソウレア(例、カルムスチン、ロムスチン(lomusitne)等)、またはトリアゼン(デカルバジン等)が含まれる。代謝拮抗剤の例として、限定されるものではないが、葉酸類似体(例、メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例、シタラビン)、プリン類似体(例、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられる。
Btk阻害化合物と組み合わせて有用な天然産物の例として、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド(例、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィルロトキシン(例、エトポシド)、抗生物質(例、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例、L−アスパラギナーゼ)、または生物応答調節剤(例、インターフェロンアルファ)が挙げられる。
ある態様において、Btk阻害化合物と組み合わせて用いられるアルキル化剤の例として、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード(例、メクロメタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例、ヘキサメチルメラミン(hexamethlymelamine)、チオテパ)、アルキルスルホネート(例、ブスルファン)、ニトロソウレア(例、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等)、またはトリアゼン(デカルバジン等)が挙げられる。代謝拮抗剤の例として、限定されるものではないが、葉酸類似体(例、メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例、フルオロウラシル、フロキシウリジン(floxouridine)、シタラビン)、プリン類似体(例、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられる。
Btks阻害剤と組み合わせて有用なホルモンおよびアンタゴニストの例として、限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド(例、プレドニゾロン)、プロゲスチン(例、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例、ジエチルスチルベストロール(diethlystilbestrol)、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例、タモキシフェン)、アンドロゲン(例、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例、フルタミド)、ゴナドトロピン関連ホルモン類似体(例、ロイプロリド)が挙げられる。癌の治療または予防のために本願明細書に記載の方法および組成物において用いられ得る他の薬剤には、白金配位複合体(例、シスプラチン、カルボブラチン)、アントラセンジオン(例、ミトキサントロン)、置換ウレア(例、ヒドロキシウレア)、メチルヒドラジン誘導体(例、プロカルバジン)、副腎皮質抑制剤(例、ミトタン、アミノグルテチミド)が含まれる。
安定化微小管によってG2−M期における細胞を停止させて作用し、ある態様において、Btk阻害化合物と組み合わせて用いられる、抗癌剤の例として、限定されるものではなく、市販の薬剤および開発中の薬剤が挙げられる。
対象が、血栓塞栓性障害(例、脳卒中)に罹患しているかまたは罹患する危険性がある場合、ある態様において、対象は、1種またはそれ以上の抗血栓塞栓剤と組み合わせてBtk阻害化合物で治療される。抗血栓塞栓剤の例を挙げるが、以下のいずれかに限定されるものではない:血栓溶解剤(例、アルテプラーゼ アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベータ)、ヘパリン、チンザパリン、ワーファリン、ダビガトラン(例、ダビガトランエテキシラート)、第X因子阻害剤(例、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス(draparinux)、リバロキサバン、DX-9065a、オタミキサバン、LY517717、またはYM150)、第VIIa因子阻害剤、チクロピジン、クロピドグレル、CS-747(プラスグレル、LY640315)、キシメラガトラン、またはBIBR 1048。
医薬組成物/製剤
医薬組成物/製剤
医薬組成物は、活性化合物の、医薬的に用いることができる調製物への加工処理を容易にする賦形剤および補助剤を含め一または複数の生理学的に許容される担体を用い、通常の方法にて処方される。適当な製剤は選択される投与経路に依存する。本願明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed(Easton, Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover, John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. およびLachman, L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems、Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)に記載されている。
本願発明にて使用される医薬組成物は、例えば、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの本願明細書に記載の化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、安定化剤、増粘剤および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物をいう。該医薬組成物は化合物の生物への投与を容易にする。本願発明にて提供される治療法または使用を実施するにおいて、治療的に有効な量の本願明細書に記載の化合物が、医薬組成物にて、治療されるべき疾患、障害または症状を有する哺乳動物に投与される。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。該化合物は、ある態様において、単独で、あるいは混合物の成分として一または複数の治療剤と組み合わせて用いられる。
本願明細書に記載の医薬製剤は、ある態様において、対象に、限定されるものではないが、経口、非経口(例、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻内、バッカル、局所、直腸または経皮投与経路を含む、複数の投与経路により投与される。本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されるものではないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、散剤、即時放出性製剤、制御放出性製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル、ピル、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤および即時制御混合型放出性製剤を包含する。
本願明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、単なる例示としての、通常の混合、溶解、造粒、糖衣、ゲル化、乳化、カプセル化、封入または圧縮工程などの一般的な方法にて製造されてもよい。
さらなる実施態様において、医薬組成物は、活性成分として、遊離酸または遊離塩基の形態、または医薬上許容される塩の形態の、例えば、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの、本願明細書に記載の少なくとも一の化合物を含む。加えて、本願明細書に記載の方法および医薬組成物は、N−オキシド、結晶形態(多形体としても知られる)、ならびに同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を包含する。ある場合には、化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本願明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。一例として、一の実施態様において、式(I)の化合物の互変異性体は、式(IA):
式(IA)
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR2、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであって、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも一のR1で置換されていてもよく;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも一のR1で置換されていてもよく;あるいは
YおよびZは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、C3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも一のXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZが、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも一のXで置換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、 −C(=N−OR2)N(R2)2、 −C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、所望により少なくとも一のR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hを意味する]
で示される構造を有するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体である。
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR2、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであって、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも一のR1で置換されていてもよく;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも一のR1で置換されていてもよく;あるいは
YおよびZは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、C3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも一のXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZが、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも一のXで置換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、 −C(=N−OR2)N(R2)2、 −C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、所望により少なくとも一のR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子は所望によりC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも1種のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hを意味する]
で示される構造を有するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体である。
一の実施態様において、RbがNH2である式(IA)の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、LがOおよびAがアリール基である式(IA)の化合物が提供される。さらなる実施態様において、Tが結合またはCH2である式(IA)の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールが所望により少なくとも一のXで置換されていてもよい、式(IA)の化合物が提供される。
加えて、本願明細書に記載の化合物は、非溶媒和の形態、ならびに水、エタノール等の医薬上許容される溶媒と溶媒和された形態にて存在しうる。本願明細書に示される化合物の溶媒和形態もまた本願明細書に開示されていると考えられる。
「担体」または「担体材料」は医薬の成分を包含し、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物などの本願明細書に開示の化合物との適合性および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。担体材料の例として、例えば、結合剤、沈殿防止剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が挙げられる。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover, John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman, H.A.およびLachman, L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)を参照のこと。
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿中濃度」は、典型的には、投与後に血流中に吸収される、血清1mL、1dLまたは1L当たりの治療薬で、mg、μgまたはngにて測定される、血清または血漿濃度を記載する。本願発明で使用される、測定可能な血漿中濃度は、典型的には、ng/mlまたはμg/mlにて測定される。
「薬力学的因子」とは、作用部位で薬物の濃度に関連して観察される生物学的応答を決定する因子をいう。「薬物動態学的因子」とは、作用部位での薬物の適当な濃度の達成および維持を決定する因子をいう。
本願発明にして使用される「定常状態」とは、投与される薬物の量が一回の投与間隔の間に***される薬物の量と等しく、安定した、または一定の血漿中での薬物の暴露をもたらす場合である。
剤形
剤形
その上、本願明細書に記載の医薬組成物は、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)または(IIID)の化合物を含み、ある態様において、限定されるものではないが、治療されるべき患者によって経口摂取される、水性経口分散液、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液等、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出性製剤、即時溶融性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、ピル、カプセル、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤および即時制御混合型放出性製剤を含むいずれか適当な剤形に処方される。
本願明細書に記載の医薬固体剤形は、所望により、本願明細書に記載の化合物と、一または複数の、適合可能な担体、結合剤、充填剤、沈殿防止剤、矯味矯臭剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透性強化剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、あるいはその一または複数の組み合わせなどの一または複数の医薬上許容される添加剤とを含んでもよい。さらに別の態様において、Remington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition (2000)に記載されるような標準的なコーティング技法を用いて、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)または(IIID)の化合物の製剤の表面にフィルムコーティングが塗布される。一の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物のいくつかまたはすべての粒子がコーティングされる。もう一つ別の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物のいくつかまたはすべての粒子がマイクロカプセル化される。さらにもう一つ別の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングもされない。
経口使用のための医薬製剤は、一または複数の固体賦形剤を、一または複数の本願明細書に記載の化合物と混合し、所望により得られた混合物を粉砕し、その顆粒混合物を、所望により、適当な補助剤を添加した後に、加工処理して錠剤または糖衣核とすることにより得られ得る。適当な賦形剤は、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含むショ糖などの充填剤;例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物;またはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどの他の材料が挙げられる。所望により、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸またはその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。
糖衣核は適当なコーティング剤でコーティングされている。この目的のために、ショ糖濃縮液が使用されてもよく、該液は所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または顔料を錠剤または糖衣コーティングに加え、活性化合物の種々の用量の組み合わせを同定または
特徴付けてもよい。
特徴付けてもよい。
経口使用され得る医薬製剤は、ゼラチンでできた押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフト密閉カプセルを包含する。押し込み式カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、所望により安定化剤と混合して含有しうる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶かすか、または懸濁させてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。経口投与用のすべての製剤はかかる投与に適する投与量であるべきである。
ある態様において、本願明細書に開示の固体剤形は錠剤(懸濁性錠剤、即時溶融性錠剤、一部崩壊性(bite-disintegration)錠剤、即時崩壊性錠剤、起泡性錠剤またはカプレットを包含する)、ピル、散剤(滅菌包装散剤、分散性散剤または起泡性散剤を包含する)、カプセル(ソフトおよびハードカプセル、例、動物由来ゼラチンまたは植物由来HPMCでできたカプセルの両方、または「スプリンクルカプセル」を包含する)、固体分散剤、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出性製剤、パルス放出性剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒またはエアロゾルの形態であってもよい。他の実施態様において、医薬製剤は粉末の形態である。さらに別の実施態様において、該医薬製剤は、限定されないが、即時溶融性錠剤を含む、錠剤の形態である。加えて、本願明細書に記載の医薬製剤は単一カプセル、または複数のカプセル剤形にて投与されてもよい。ある態様において、医薬製剤は2、3または4個のカプセルまたは錠剤にて投与される。
ある態様において、固体剤形、例、錠剤、起泡性錠剤およびカプセルは、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物の粒子を、一または複数の医薬用賦形剤と混合し、バルクなブレンドした組成物を形成することにより調製される。これらのバルクなブレンドした組成物を均質なものとして言及する場合、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれの化合物の粒子も組成物全体に均一に分散されており、組成物は錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分割され得ることを意味する。個々の単位投与形はまた、経口摂取されると、または希釈剤と接触すると分解する、フィルムコーティング剤を含んでもよい。これらの製剤は通常の薬理学的技法によっても製造され得る。
通常の薬理学的ぎほうは、例えば、下記の方法の一つまたは組み合わせを包含する:(1)乾燥混合、(2)直接圧縮、(3)粉砕、(4)乾式または非水性造粒、(5)湿式造粒、または(6)溶解。例えば、Lachmanら、The Theory and Practice of IndustrialPharmacy (1986)を参照のこと。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング(例、ウルスターコーティング)、接線コーティング、先端噴霧、錠剤化、押し出し等を包含する。
本願明細書に記載の医薬固体剤形は、本願明細書の記載の化合物と、一または複数の、適合可能な担体、結合剤、充填剤、沈殿防止剤、矯味矯臭剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透性強化剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、あるいはその一または複数の組み合わせなどの一または複数の医薬上許容される添加剤とを含みうる。さらに別の態様において、Remington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition (2000)に記載されるような標準的なコーティング技法を用いて、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)または(IIID)の化合物の製剤の表面にフィルムコーティングを塗布する。一の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物のいくつかまたはすべての粒子がコーティングされる。もう一つ別の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物のいくつかまたはすべての粒子がマイクロカプセル化される。さらにもう一つ別の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングもされない。
本願明細書に記載の固体剤形に使用されるための適当な担体は、限定されるものではないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲーニン、モノグリセリド、ジグリセリド、糊化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート、シュークロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール等を包含する。
本願明細書に記載の固体剤形に用いるのに適する充填剤は、限定されるものではないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉、デキストロース、デキストレート、デキストラン、澱粉、糊化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアレート(HPMCAS)、シュークロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を包含する。
式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物をできるだけ効率よく固体製剤マトリックスより放出するために、特に結合剤と一緒に剤形が圧縮されている場合、該製剤に崩壊剤が用いられることが多い。剤形が湿気を吸収すると、膨潤または毛管作用を示すことで崩壊剤は剤形マトリックスを亀裂させる助けとなる。本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する崩壊剤は、限定されるものではないが、コーン澱粉またはジャガイモ澱粉などの天然澱粉、National 1551またはAmijel(登録商標)などの糊化澱粉、Promogel(登録商標)またはExplotab(登録商標)などの澱粉グリコール酸ナトリウム、ウッド生成物などのセルロース、メチルクリスタリンセルロース、例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロースまたは架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(Ac-Di-Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロース、澱粉グリコール酸ナトリウムなどの架橋澱粉、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩のようなアルギン酸塩、Veegum(登録商標)HV(マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩)などのクレイ、寒天、グア、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンまたはトラガカントなどのガム、澱粉グリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、アニオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、組合せ澱粉等を包含する。
結合剤は粉末充填カプセル製剤では固体経口剤形製剤に凝集性をもたらし、ソフトまたはハード殻カプセルに充填され得るプラグ形成を補助し、錠剤製剤においては、圧縮後に錠剤が一体のままであるようにし、圧縮または充填工程の前にブレンドが均一であることを保証する補助となる。本願明細書に記載の固体剤形にて結合剤として用いるのに適する材料は、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例、HypromelloseUSP Pharmacoat-603、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート(Aqoate HS-LFおよびHS)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例、Ethocel(登録商標))および微結晶セルロース(例、Avicel(登録商標))、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、澱粉、糊化澱粉、トラガカント、デキストリン、ショ糖、例えばシュークロース(例、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例、Xylitab(登録商標))、ラクトース、アカシア、トラガカント、ガッチ(ghatti)ガムなどの天然または合成ガム、イサポールハスク(isapol husk)の粘液、澱粉、ポリビニルピロリドン(例、Povidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10、およびPovidone(登録商標)K-12)、ラーチ・アラボガラクタン、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等を包含する。
一般に、20−70%の結合剤レベルが粉末充填ゼラチンカプセル製剤にて使用される。錠剤製剤の結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式増粒、ローラー圧縮またはそれ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤を使用するかどうかで変化する。当業者は製剤についての結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤では70%までの結合使用レベルが一般的である。
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する滑沢剤または滑剤は、限定されるものではないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばCarbowax(登録商標)、PEG4000、PEG5000、PEG6000、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム等を包含する。
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する希釈剤は、限定されるものではないが、糖(ラクトース、シュークロースおよびデキストロースを包含する)、多糖類(デキストレートおよびマルトデキストリンを包含する)、ポリオール(マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを包含する)、シクロデキストリン等を包含する。
「非水可溶性希釈剤」なる語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、澱粉、修飾澱粉および微結晶セルロースおよびマイクロセルロース(例、密度が約0.45g/cm3、例えばAvicel、粉末セルロース)およびタルクなどの医薬の製剤に典型的に使用される化合物を示す。
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四アンモニウム化合物(例、Polyquat 10(登録商標))、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセート・ナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS等を包含する。
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマー、例、Pluronic(登録商標)(BASF)等を包含する。
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する沈殿防止剤は、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン、例、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25またはポリビニルピロリドンK30、ポリエチレングリコール、例、ポリエチレングリコールは約300ないし約6000、または約3350ないし約4000、または約7000ないし約5400の分子量を有し得る、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(S630)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例、トラガカントガムおよびアカシアガムなどのガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、例、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化されたソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化されたソルビタンモノラウレート、ポビドン等を包含する。
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する酸化防止剤は、例えば、例、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸ナトリウムおよびトコフェロールを包含する。
本願明細書に記載の固体剤形にて使用される添加剤の間でかなりの重複のあることが分かるであろう。かくして、上記した添加剤は、本願明細書の固体剤形に含まれ得る、添加剤の型は、単なる例示であって、限定されるものではないと考えるべきである。かかる添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
他の実施態様において、医薬製剤の一または複数の層が可塑化される。事例的に、可塑剤は、一般的に、高沸点の固体または液体である。適当な可塑剤はコーティング組成物の約0.01重量%ないし約50重量%(w/w)にて添加され得る。可塑剤は、限定されるものではないが、ジエチルフタレート、シトレートエステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、ステアリン酸、ステアロール、ステアレートおよびヒマシ油を包含する。
圧縮錠剤は、上記した製剤のバルクブレンドを圧縮することにより調製される固体剤形である。種々の実施態様において、口中にて溶けるように設計される圧縮錠剤は一または複数の矯味矯臭剤を含むであろう。他の実施態様において、圧縮錠剤は最終圧縮される錠剤を被覆するフィルムを含むであろう。ある態様において、フィルムコーティングは式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物の製剤からの遅延放出を提供しうる。他の実施態様において、フィルムコーティングは患者の承諾を得る助けとなる(例、Opadry(登録商標)コーティングまたは糖コーティング)。Opadry(登録商標)を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約1%ないし約3%である。他の実施態様において、圧縮錠剤は一または複数の賦形剤を含む。
カプセルは、例えば、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかに記載の化合物のバルクブレンドの製剤をカプセルに入れることで調製され得る。ある態様において、該製剤(非水性懸濁液および溶液)はソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施態様において、該製剤は標準的なゼラチンカプセルまたはHPMCを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施態様において、該製剤は、スプリンクルカプセルに入れられる、ここで、該カプセルはその全体を飲み込んでもよくまたは該カプセルを開けて、その内容物を食べる前に食物上に振りかけてもよい。ある態様において、治療用量は複数(例、2回、3回または4回)のカプセルに分けられる。ある態様において、該製剤の全用量は一のカプセル形態にて送達される。
種々の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかに記載の化合物の粒子および一または複数の賦形剤を乾燥状態でブレンドし、圧縮して錠剤などの、経口投与して約30分未満で、約35分未満で、約40分未満で、約45分未満で、約50分未満で、約55分未満で、約60分未満で実質的に崩壊し、それにより該製剤を胃腸液に放出する、医薬組成物を提供するのに十分な硬度の塊とする。
もう一つ別の態様において、剤形はマイクロカプセル製剤を包含する。ある態様において、一または複数の他の適合可能な材料がマイクロカプセル化材料に配合されている。材料として、例えば、限定されるものではないが、pH修飾剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、矯味矯臭剤、ならびに担体材料、例えば結合剤、沈殿防止剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤が挙げられる。
本願明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な材料は、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物と適合しうる材料であって、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物を他の非適合性賦形剤から単離するのに十分である材料を包含する。式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物と適合しうる材料は、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物のインビボでの放出を遅らせる材料である。
本願明細書に記載の化合物を含む、製剤の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、例えば、限定されるものではないが、Klucel(登録商標)などのヒドロキシプロピルセルロースエーテル(HPC)またはNissoHPC、低級置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル(L−HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(HPMC)、例えばSeppifilm-LC、Pharmacoat(登録商標)、Metolose SR、Methocel(登録商標)-E、Ppadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824、およびBenecel MP843、メチルセルロースポリマー、例えばMethocel(登録商標)-A、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)およびMetolose(登録商標)、エチルセルロース(EC)およびE461などのその混合物、Ethocel(登録商標)、Aqualon
(登録商標)-EC、Surelease(登録商標)、ポリビニルアルコール(PVA)、例えばOpadry AMB、ヒドロキシエチルセルロース、例えばNatrosol(登録商標)、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース(CMC)の塩、例えばAqualon(登録商標)-CMC、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマー、例えばKollicoat IR(登録商標)、モノグリセリド(Myverol)、トリグリセリド(KLX)、ポリエチレングリコール、修飾食品澱粉、アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸ポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えばEudragit(登録商標)EPO、Eudragit(登録商標)L30D-55、Eudragit(登録商標)FS30 D、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)RD100、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)L12.5、Eudragit(登録商標)S12.5、Eudragit(登録商標)NE30D、およびEudragit(登録商標)NE40D、セルロースアセテートフタレート、HPMCとステアリン酸の混合物などのセピフルム(sepiflm)、シクロデキストリンおよびこれらの材料の混合物を包含する。
(登録商標)-EC、Surelease(登録商標)、ポリビニルアルコール(PVA)、例えばOpadry AMB、ヒドロキシエチルセルロース、例えばNatrosol(登録商標)、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース(CMC)の塩、例えばAqualon(登録商標)-CMC、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマー、例えばKollicoat IR(登録商標)、モノグリセリド(Myverol)、トリグリセリド(KLX)、ポリエチレングリコール、修飾食品澱粉、アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸ポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えばEudragit(登録商標)EPO、Eudragit(登録商標)L30D-55、Eudragit(登録商標)FS30 D、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)RD100、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)L12.5、Eudragit(登録商標)S12.5、Eudragit(登録商標)NE30D、およびEudragit(登録商標)NE40D、セルロースアセテートフタレート、HPMCとステアリン酸の混合物などのセピフルム(sepiflm)、シクロデキストリンおよびこれらの材料の混合物を包含する。
さらに別の実施態様において、ポリエチレングリコール、例、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350およびPEG800、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸およびトリアセチンなどの可塑剤がマイクロカプセル化材料に配合される。他の実施態様において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料がUSPまたは国民医薬品集(NF)から明らかである。さらに別の実施態様において、マイクロカプセル化材料はKlucelである。さらに別の実施態様において、マイクロカプセル化材料はメトセルである。
式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物のマイクロカプセル化は、当業者に公知の方法により処方されてもよい。かかる公知方法は、例、噴霧乾燥法、スピンニングディスク溶媒法、熱溶融法、スプレー冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁分離、液体−気体または固体−気体界面での重合化、圧押出または溶媒抽出浴での噴霧を包含する。これらの方法に加えて、数種の化学的技法、例、複合コアセルバーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー非混和、液体媒体中界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥法、および液体媒体中脱溶媒和もまた使用され得る。さらに、他の方法、例えば、ローラー圧縮、押出/球形化、コアセルバーション、またはナノ粒子被覆もまた使用されてもよい。
一の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物の粒子は、上記した形態の一つに処方される前にマイクロカプセル化される。さらにもう一つ別の実施態様において、該粒子のある程度または大部分は、さらに処方される前に、標準的な被覆操作、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition(2000)に記載の操作を用いることで被覆される。
他の実施態様において、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物の固体剤形は、一または複数の層で可塑化(被覆)される。事例的に、可塑剤は、一般に、高沸点の固体または液体である。適当な可塑剤はコーティング組成物の約0.01重量%ないし約50重量%(w/w)にて添加され得る。可塑剤は、限定されるものではないが、ジエチルフタレート、シトレートエステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、ステアリン酸、ステアロール、ステアレートおよびヒマシ油を包含する。
他の実施態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物を含む製剤の粉末は、一または複数の医薬賦形剤および矯味矯臭剤を含むように処方され得る。かかる粉末は、例えば、製剤と任意の医薬賦形剤とを混合し、バルクブレンド組成物を形成することで調製されてもよい。付加的な実施態様はまた、沈殿防止剤および/または湿潤剤を包含する。このバルクブレンドは、単位用量包装または複数用量の包装単位に均一に細分割される。
さらに別の実施態様において、起泡性粉末も本願明細書の開示に従って調製される。起泡性塩を用いて医薬を経口投与用の水に分散させる。起泡性塩は乾燥混合物中に医薬を含む顆粒または粗粉末であり、通常、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および/または酒石酸とからなる。本願明細書に記載の組成物の塩が水に添加されると、酸と塩基が反応して二酸化炭素気体を発生し、それで「発泡」が生じる。起泡性塩の例は、例えば以下の成分:炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸および/または酒石酸を含む。二酸化炭素の放出をもたらす酸−塩基の組み合わせは、成分が医薬としての使用に適し、約6.0より高いpHが得られる限り、炭酸水素ナトリウムとクエン酸および酒石酸の組み合わせに代えて使用され得る。
他の実施態様において、式(A)の化合物を含む、本願明細書に記載の製剤は固体分散体である。かかる固体分散体の調製法は当該分野にて知られており、限定されるものではないが、例えば、米国特許第4,343,789号、第5,340,591号、第5,456,923号、第5,700,485号、第5,723,269号、および米国特許出願公開番号2004/0013734に記載されており、その各々を出典明示により本願明細書の一部とする。さらに別の実施態様において、本願明細書に記載の製剤は固溶体である。固溶体は活性物質および他の成分と一緒に一の物質を含み、それで該混合物を加熱すると薬物が溶解し、ついでその得られた組成物を冷却して固体ブレンドを得、それをさらに処方するか、またはカプセルに直接添加するか、あるいは打錠しうる。かかる固溶体の製造法は当該分野にて公知であり、限定されるものではないが、例えば、米国特許第4,151,273号、第5,281,420号および第6,083,518号に記載され、その各々を出典明示により本願明細書の一部とする。
式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物を含む、本願明細書に記載の製剤を包含する固体医薬経口剤形はさらに処方され、式(A)の化合物を制御して放出することができる。制御放出は、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物の、その所望のプロファイルに従って配合されている剤形からの、長期間にわたる放出をいう。制御放出プロファイルは、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出および遅延放出プロファイルを包含する。即時放出性組成物と異なり、制御放出性組成物は、所定のプロファイルに従って、薬剤を対象に長期間にわたる送達を可能とする。かかる放出速度は長期間にわたる薬物の治療有効濃度を提供し、それにより通常の即時放出剤形と比べて副作用を最小限とし、長期にわたる薬理学的応答を得ることができる。かかる長期間にわたる応答は、対応する短期作用の即時放出製剤では達成されない、多くの固有の利点を提供する。
ある態様において、本願明細書に記載の固体剤形は、腸溶性被覆の遅延放出性経口剤形として、すなわち腸溶性コーティングを利用して胃腸管の小腸にて放出させる、本願明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として処方され得る。腸溶性被覆の剤形は、それ自体が被覆されているか、被覆されていない、活性成分および/または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する圧縮または成型または押し出しされた錠剤/成型体(被覆されているか、または被覆されていない)であってもよい。腸溶性被覆の経口剤形はまた、それ自体が被覆されているか、被覆されていない、固体担体または組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含有する、カプセル(被覆されているか、または被覆されていない)であってもよい。
本願発明にて使用される「遅延放出」なる語は、遅延放出の代わりが無いとした場合に放出が達成される位置よりもさらに遠位にある腸管で放出が大雑把に予測可能な位置で達成され得る、送達をいう。ある態様において、放出を遅延させる方法はコーティングである。コーティングは、腸溶性コーティング剤が約5より低いpHの胃腸液で溶解しないが、pHが約5以上で溶解するような、十分な厚みを適用しなければならない。pH依存性溶解特性を示すアニオン性ポリマーが、本願明細書に記載の方法および組成物における腸溶性コーティングとして使用され、下部胃腸管への送達を達成し得ると期待される。
ある態様において、本願明細書に記載のポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施態様において、ポリマーおよびその適合性混合物、およびその特性は、限定されるものではないが、包含する:
ある態様において、本願明細書に記載のポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施態様において、ポリマーおよびその適合性混合物、およびその特性は、限定されるものではないが、包含する:
シェラック;昆虫の樹脂の分泌より得られる精製された生成物であって、精製ラックとも称される。このコーティングはpH>の媒体に溶解する;
アクリル性ポリマー;アクリル性ポリマーの性能(主として、体液でのその溶解性)は置換の程度および型に応じて変化しうる。適当なアクリル性ポリマーの例として、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RSおよびNE(Rohm Pharma)が有機溶媒への溶解物、水性分散体または乾燥製品として利用可能である。EudragitシリーズRL、NEおよびRSは胃腸管にて不溶性
であるが、透過可能であり、主に結腸を標的として使用される。EudragitシリーズEは胃で溶解する。EudragitシリーズL、L-30DおよびSは胃で溶けず、腸で溶ける;
であるが、透過可能であり、主に結腸を標的として使用される。EudragitシリーズEは胃で溶解する。EudragitシリーズL、L-30DおよびSは胃で溶けず、腸で溶ける;
セルロース誘導体;適当なセルロース誘導体の例がエチルセルロース;セルロースの部分アセテートエステルと、無水フタル酸との反応混合物である。その性能は置換の程度および型に応じて変化しうる。セルロースアセテートフタレート(CAP)はpH>6で溶解する。Aquateric(FMC)は水性ベースのシステムであり、粒径が<1mmの噴霧乾燥したCAPシュードラテックスである。Aquatericの他の成分は、プルロニック(pluronic)、Tween、およびアセチル化単糖類を包含しうる。他の適当なセルロース誘導体は:セルロースアセテートトリメリテート(Eastman);メチルセルロース(Pharmacoat、Methocel);ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP);ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート(HPMCS);およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(例、AQOAT(Shin Etsu))を包含しうる。その性能は置換の程度および型に応じて変化し得る。例えば、HP−50、HP−55、HP−55S、HP−55F等級などのHPMCPが適当である。その性能は置換の程度および型に応じて変化し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの適当な等級は、限定されるものではないが、pH5で溶解するAS−LG(LF)、pH5.5で溶解するAS−MG(MF)、および高pHで溶解するAS−HG(HF)を包含する。これらのポリマーは顆粒として、あるいは水分散には微粉末として提供される;
ポリビニルアセテートフタレート(PVAP);PVAPはpH>5で溶解し、水蒸気および胃液にあまり透過しない。
ある態様において、コーティングは、通常、可塑剤を含有することができ、可能であるならば、例えば当該分野にて周知の、着色剤、タルクおよび/またはステアリン酸マグネシウム等の他のコーティング成分を含有しうる。適当な可塑剤は、トリエチルシトレート(Citroflex 2)、トリアセチン(グリセリルトリアセテート)、アセチルトリエチルシトレート(Citroflec A2)、Carbowax 400(ポリエチレングリコール 400)、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコールおよびジブチルフタレートを包含する。特に、アニオン性カルボン酸アクリル性ポリマーは、通常、可塑剤、特にジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレートおよびトリアセチンの10−25重量%で含まれる。スプレーまたはパンコーティングなどの通常のコーティング技術を利用してコーティング剤を塗布する。コーティングの厚みは、局所送達の腸管内の所望の部位に達するまで、経口剤形が完全なままであるように十分なものでなければならない。
可塑剤の他に、着色剤、デタッキファイヤー(detackifier)、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤 (例、カルヌバワックスまたはPEG)をコーティングに添加し、コーティング材料を可溶化または分散し、コーティングの性能および被覆された生成物を改善してもよい。
他の実施態様において、式(A)の化合物を含む、本願明細書に記載の製剤はパルス剤形を用いて送達される。パルス型剤形は、制御された時間の遅れの後に所定の時点で、または特定の部位で、一または複数の即時放出パルスを提供することができる。式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物を包含する、本願明細書に記載の製剤を含む、パルス型剤形は、当該分野にて既知の種々のパルス型製剤を用いて投与されてもよい。例えば、かかる製剤は、限定されるものではないが、米国特許第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号および第5,840,329号に記載のものを包含し、その各々は出典明示により本願明細書の一部とされる。本願発明の製剤での使用に適する他のパルス型放出製剤は、限定されるものではないが、例えば、米国特許第4,871,549号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,508,040号、第5,567,441号および第5,837,284号に記載のものを包含し、その各々は出典明示により本願明細書の一部とされる。一の実施態様において、制御放出の剤形は少なくとも2群の粒子(すなわち、複数粒子)を含むパルス放出固体経口剤形であり、各々が本願明細書に記載製剤を含有する。粒子の第一群は、哺乳動物による摂取で実質的に即時吸収される式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物を提供する。粒子の第一群は被覆されていないか、またはコーティングおよび/またはシーラントを含み得る。粒子の第二群は被覆された粒子を含み、それは一または複数の結合剤と混合して、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物の総量の約2重量%ないし約75%、約2.5重量%ないし約70重量%または約40重量%ないし約70重量%を含む。コーティングは第二用量の放出前で、摂取の約2時間ないし約7時間後に遅延をもたらすのに十分な量の医薬上許容される成分を含む。適当なコーティングは、単なる例示として、pH感受性コーティング(腸溶性コーティング)、例えばアクリル酸樹脂(例、Eudragit(登録商標) EPO、Eudragit(登録商標)L30D-55、Eudragit(登録商標)FS 30D、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)RD100、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)L12.5、Eudragit(登録商標)S12.5およびEudragit(登録商標)NE30D、Eudragit(登録商標)NE40D(登録商標))などの一または複数の示差的に分解可能なコーティングを、単独で、またはセルロース誘導体、例、エチルセルロース、あるいは種々の厚みを有する非腸溶性コーティングとブレンドし、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)または(IIID)のいずれかの化合物を含む製剤の示差放出を提供するものを包含する。
当業者に知られている多くの他の型の放出制御システムが本願明細書に記載の製剤で用いるのに適している。かかるデリバリーシステムの例は、例、ポリマーベースのシステム、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ酸無水物およびポリカプロラクトン;多孔製剤マトリクス、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などのステロールを含む液体のナノポリマーベースのシステム、またはモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどの天然油脂;ヒドロゲル放出システム;シラスティックシステム;ペプチドベースシステム;ワックスコーティング、生体内分解性剤形、通常の結合剤等を用いる圧縮錠剤を包含する。例えば、Libermanら、Pharmaceutical Dosage Forms、2 Ed.、Vol. 1、pp. 209-214(1990);Singhら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、2.sup.nd Ed.、pp. 751-753(2002);米国特許第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号および第6,932,983号(その各々を出典明示により本願明細書の一部とする)を参照のこと。
ある態様において、本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかの化合物の粒子および少なくとも一の分散剤または沈殿防止剤を含む、対象に経口投与するための医薬製剤が提供される。製剤は、投与の際に水で懸濁させる、粉末および/または顆粒であってもよく、実質的に均一な懸濁液が得られる。
経口投与用の液体製剤の剤形は、限定されないが、医薬上許容される水性経口分散液、エマルジョン、液剤、エリキシル、ゲルおよびシロップからなる群より選択される水性懸濁液とすることができる。例えば、Singh et al.、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、2.sup.nd Ed.、pp. 754-757(2002)を参照のこと。式(A)の化合物の粒子に加えて、液体剤形は、(a)崩壊剤、(b)分散剤、(c)湿潤剤、(d)少なくとも一の保存剤、(e)増粘剤、(f)少なくとも一の甘味剤および(g)少なくとも一の矯味矯臭剤などの添加剤を含んでもよい。ある態様において、水性分散液はさらに結晶性阻害剤を含んでもよい。
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液は、The USP Pharmacists' Pharmacopeia(2005 edition、chapter 905)にて定義されるように、少なくとも4時間均質状態のままである。均質性は組成物全体の均質性を測定することに関して一致するサンプリング方法により測定される。一の実施態様において、水性懸濁液は物理的に撹拌を1分未満の間続けることで均質な懸濁液に再度懸濁させることができる。もう一つ別の実施態様において、水性懸濁液は物理的に撹拌を45秒未満の間続けることで均質な懸濁液に再度懸濁させることができる。さらにもう一つ別の実施態様において、水性懸濁液は物理的に撹拌を30秒未満の間続けることで均質な懸濁液に再度懸濁させることができる。さらにもう一つ別の態様において、撹拌は均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
水性懸濁液および分散液に用いるための崩壊剤には、例えば、限定されるものではないが、澱粉、例えば、天然澱粉、例えば、トウモロコシ澱粉またはイモ澱粉、糊化澱粉、例えば、National 1551またはAmijel(登録商標)、または澱粉グリコール酸ナトリウム、例えば、Promogel(登録商標)またはExplotab(登録商標);セルロース、例えば、木製品、メチル結晶性セルロース、例、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH1105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標))、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース;架橋澱粉、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム;架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン;架橋ポリビニルピロリドン;アルギネート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム;クレイ、例えば、Veegum(登録商標)HV(ケイ酸アルミニウム・マグネシウム);ゴム、例えば、寒天、グァー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント;グリコール酸デンプンナトリウム;ベントナイト;海綿;界面活性剤;樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂;シトラスパルプ;ラウリル硫酸ナトリウム;組み合わせ澱粉中ラウリル硫酸ナトリウム等が含まれる。
ある態様において、本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適当な分散剤は、当該分野において知られており、例えば、疎水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標)60または80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP;市場ではPlasdone(登録商標)として知られている)、および炭水化物分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例、HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、およびHPMCK100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチル−酢酸ステアリン酸セルロース 、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー(Plasdone(登録商標)、例、S−630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー(チロキサポールとしても知られている)、ポロキサマー(例、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、Pluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標));およびポロキサミン(例、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から得られる四官能性ブロックコポリマーである、Poloxamine 908(登録商標)としても知られている、Tetronic 908(登録商標)(BASF Corporation、Parsippany、N.J.))を含む。他の実施態様において、分散剤は、以下の物質の1つを含まない基から選択される: 疎水性ポリマー;電解質;Tween(登録商標)60または80;PEG;ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピル セルロースエーテル(例、HPC、HPC-SL、およびHPC-L);ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例、HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、HPMCK100M、およびPharmacoat(登録商標)USP 2910(Shin-Etsu));カルボキシメチルセルロースナトリウム;メチルセルロース;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート;ヒドロキシプロピルメチル−酢酸ステアリン酸セルロース;非結晶セルロース;ケイ酸アルミニウム・マグネシウム;トリエタノールアミン;ポリビニルアルコール(PVA);エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノールポリマー;ポロキサマー(例、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、Pluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標));またはポロキサミン (例、908(登録商標)としても知られているTetronic 908(登録商標))。
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適当な湿潤剤は、当該分野において知られており、限定されるものではないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル (例、市販のTweens(登録商標)、例えば、Tween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)(ICI Specialty Chemicals))、およびポリエチレングリコール(例、Carbowaxs 3350(登録商標)および1450(登録商標)、およびCarbopol 934(登録商標)(Union Carbide))、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリン等を含む。
本願明細書に記載の水性懸濁液または分散液のための適当な保存剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン(例、メチルパラベンおよびプロピルパラベン)、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えば、ブチルパラベン、アルコール、例えば、エチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えば、フェノール、または四級化合物、例えば、塩化ベンズアルコニウムが含まれる。本願明細書に用いられる、保存剤は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形中に組み込まれる。
本願明細書に記載の水性懸濁液または分散液のための適当な増粘剤には、限定されるものではないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Plasdon(登録商標)S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサンまたはその組み合わせが含まれる。増粘剤の濃度は、選択される物質および所望の粘度に依存するであろう。
本願明細書に記載の水性懸濁液または分散液に適当な甘味剤の例として、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー、グリチルレチネート、甘草(リコリス)シロップ、グレープ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリチルレチネート(MagnaSweet(登録商標))、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標)パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ・フルッティ、バニラ、クルミ、ウォーターレモン、セイヨウミザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれら矯味矯臭成分の任意の組み合わせ、例、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびその混合物が挙げられる。一の実施態様において、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約0.001%〜約1.0%の範囲の濃度で甘味剤または矯味矯臭剤を含み得る。もう一つ別の実施態様において、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約0.005%〜約0.5%の範囲の濃度で甘味剤または矯味矯臭剤を含み得る。さらにもう一つ別の実施態様において、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約0.01%〜約1.0%の範囲の濃度で甘味剤または矯味矯臭剤を含み得る。
上記の添加剤に加えて、液体処方はまた、当該分野において一般的に用いられる不活性化希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含み得る。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム(sodium doccusate)、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
ある態様において、本願明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化薬物デリバリーシステム(SEDDS)であり得る。エマルションは、通常液滴の形態の、ある不混和相のもう一方の相における分散液である。一般的には、エマルションは、激しい機械的分散によって製造される。エマルションまたはマイクロエマルションとは対照的な、SEDDSは、外部から機械的分散または撹拌せずに過剰量の水に加えられると自然発生的にエマルションを形成する。SEDDSの利点は、単なる軽い混合が溶液全体に液滴を分布させるのに必要であるということである。さらに、水または水相は、投与直前に加えられ得、不安定または疎水性活性成分の安定性を確保する。したがって、SEDDSは、 疎水性活性成分の経口および非経口デリバリー用の有効なデリバリーシステムを提供する。SEDDSは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティーの改善をもたらしうる。自己乳化剤形の製造方法は、当該技術分野において周知であり、限定されるものではないが、例えば、その開示を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許番号第5,858,401号、第6,667,048号、および第6,960,563号に含まれる。
所定の添加剤は大抵の場合、当該分野における異なる熟練者によって別々に分類されるか、または種々の異なる機能のいずれかに一般的には用いられるので、本願明細書に記載の水性分散液または懸濁液中に用いられる上記の添加剤の間に重複があることは明らかである。したがって、上記の添加剤は、本願明細書に記載の処方中に含まれ得る種類の添加剤に限定するものではなく、単に説明するものであると考えられるべきである。かかる添加剤の量は、所望の特定の特性にしたがって、当業者によって容易に決定され得る。
経鼻製剤
鼻腔内製剤は当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第4,476,116号、第5,116,817号、および第6,391,452号に記載されており、これらはそれぞれ出典明示により本明細書に組み込まれる。当該技術分野でよく知られている上記その他の技法に従って調製される、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかで示される製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、フルオロカーボン、および/または当該技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散化剤を使用して、生理食塩水溶液として調製される。例えば、Ansel,H.C.ら,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Sixth Ed.(1995)を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および製剤を、医薬上許容される適切な無毒性材料を用いて調製する。これらの材料は、経鼻投与剤形の調製技術分野の技術者に周知であり、これらの一部は、当分野で標準の参考書であるREMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,21st edition,2005に記載されている。適切な担体の選択は、所望の経鼻投与剤形の正確な特性、例えば液剤、懸濁剤、軟膏剤、またはゲルに大きく依存する。経鼻投与剤形は、活性成分に加えて、一般に多量の水を含有する。pH調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤および可溶化剤など、少量の他の材料が存在してもよい。経鼻投与剤形は、鼻汁と等張性であるべきである。
吸入による投与に関して、本明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかで示される化合物は、エアロゾール、ミストまたは粉末の形態であってもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、慣用的には、加圧パックまたはネブライザーから、適当な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いてエアロゾールスプレーの形態でデリバリーされる。加圧エアロゾールの場合、単位用量は、計った量をデリバリーするバルブにより測定してもよい。一例として、吸入具または吸入器において用いられるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本明細書に記載の化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで処方することができる。
バッカル製剤
当該技術分野で周知の様々な製剤を使用して、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかで示される化合物を含むバッカル製剤を投与することができる。例えば、このような製剤としては、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、および第5,739,136号に記載のものが挙げられ、これらはそれぞれ出典明示により本明細書に組み込まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載するバッカル投与剤形はさらに、投与剤形を頬粘膜に貼り付けるように働くこともできる生体内分解性(加水分解性)ポリマー担体も含むことができる。バッカル投与剤形は、所定の時間にわたって徐々に浸食するように作製され、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかで示される化合物のデリバリーが本質的にくまなくもたらされる。バッカル薬物デリバリーは、当業者によって理解されるように、経口薬物投与の場合に遭遇する欠点、例えば遅い吸収、消化管に存在する液体による活性剤の分解、および/または肝初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性(加水分解性)ポリマー担体に関して、実質的にこのような担体は、所望の薬物放出プロフィールに影響されず、担体が式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかで示される化合物およびバッカル投与単位に存在する可能性がある他の成分と相溶性がある限りいずれでも使用できると理解される。一般に、ポリマー担体は、頬粘膜の湿潤表面に付着する親水性(水溶性および水膨潤性)ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体としては、例えば、アクリル酸ポリマーおよび共(co)、例えば「カルボマー」と呼ばれるもの(B.F.Goodrichから得ることができるCarbopol(登録商標)は、1つのこのようなポリマーである)が挙げられる。本明細書に記載するバッカル投与剤形に組み込むことができる他の成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。バッカルまたは舌下投与に関して、組成物は、一般的に処方される錠剤、ロゼンジまたはゲルの形態であってもよい。
経皮製剤
本明細書に記載する経皮製剤は、当該技術分野で述べられている様々なデバイスを使用して投与することができる。例えば、このようなデバイスとしては、限定されるものではないが、米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号、および第6,946,144号に記載のものが挙げられ、これらはそれぞれ出典明示により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載する経皮投与剤形は、当該技術分野では一般的ないくつかの医薬上許容される賦形剤を組み込むことができる。一の実施態様において、本明細書に記載する経皮製剤は少なくとも3つの成分を含む:(1)式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)または(IIID)のいずれかで示される化合物;(2)浸透増強剤;および(3)水性アジュバント。さらに、経皮製剤は、追加の成分として、ゲル化剤、クリーム剤、および軟膏基剤などを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、経皮製剤はさらに、吸収を向上させ、経皮製剤が皮膚からはがれるのを防止するための織または不織裏打ち材料を含むことができる。他の実施形態では、本明細書に記載する経皮製剤は、飽和または過飽和状態を維持して、皮膚への拡散を促進することができる。
本明細書に記載の経皮投与に適した製剤は、経皮デリバリーデバイスおよび経皮デリバリーパッチを適用することができ、ポリマーまたは接着剤中に溶解および/または分散させた、脂溶性エマルジョンまたは緩衝性、水溶性溶液であってもよい。かかるパッチは、医薬を連続的、脈動的、または要求に応じたデリバリーに構成することができる。さらに、本明細書に記載の化合物の経皮デリバリーは、電気泳動パッチ等の手段により行うこともできる。加えて、経皮パッチは、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)または(IIID)のいずれかで示される化合物の制御デリバリーを提供することができる。吸収速度は、速度制御膜を用いることにより、あるいは、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を捕獲することにより遅延させることができる。逆に、吸収増強剤を、吸収を増加させるために用いることもできる。吸収増強剤または担体は、皮膚を通り抜けることを補助する吸収可能な医薬上許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、支持部材、所望により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、所望により、化合物をホストの皮膚に、制御され、かつ予め決定された速度で長期間にわたって提供させるための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む包帯の形態である。
注射製剤
筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した、式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかで示される化合物を含む製剤は、無菌の注射液剤もしくは分散剤に再構成するための、生理的に許容できる無菌の水性もしくは非水性液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および無菌の散剤を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルとして例えば、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど)、それらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散剤の場合は必要とされる粒子径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。皮下注射に適した製剤は、保存剤、湿潤化剤、乳化剤、およびディスペンシング剤などの添加剤を含有してもよい。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって、微生物の増殖を確実に防止することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅延させる作用剤の使用によって、注射薬剤の遅延性吸収を行うことができる。
静脈注射に関して、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に適合した緩衝液、例えばハンク溶液、リンゲル溶液または生理食塩水中に処方することができる。経粘膜投与に関して、浸透すべきバリアに適した浸透剤が、製剤に用いられる。かかる浸透剤は、当該分野において一般的に知られている。他の非経口注入に関して、適当な製剤は、好ましくは生理学的に適合した緩衝液または賦形剤を含む水性または非水性溶液を含む。かかる賦形剤は、当該分野で一般的に知られている。
非経口注入は、ボーラス注射または連続注入を含み得る。注入用の製剤は、単位剤形、例えば、さらなる保存剤と共に、アンプルまたは多剤容器で提供されてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンのような非経口注入に適した形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤のような製剤補助剤を含有していてもよい。非経口投与用の医薬製剤は、水溶液形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液もまた、適当な油性注入懸濁液として調製してもよい。適当な脂溶性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセライドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有し得る。所望により、また、懸濁液は、適当な安定化剤または高濃度の溶液の調製を可能にするような化合物の安定性を増加させる薬剤を含み得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌ピロゲンフリー水で復元する粉末の形態であってもよい。
他の製剤
特定の実施態様において、医薬化合物用のデリバリーシステム、例えばリポソームおよびエマルジョンを提供することができる。特定の実施態様において、本明細書に提供される構成はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜接着性ポリマーを含み得る。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、局所投与してもよく、種々の局所投与可能な組成物、例えば溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリームまたは軟膏に処方することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、等張性増強剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。
本明細書に記載の化合物はまた、直腸組成物、例えば、慣用的な坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセライド、ならびに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、PEG等を含む、浣腸、直腸ゲル、直腸発泡剤、直腸エアロゾール、坐剤、ゼリー状坐剤または滞留浣腸に処方してもよい。坐剤形態の組成物において、低融点ワックス、例えば、限定するものではないが、所望によりココアバターを組み合わせた脂肪酸グリセライドの混合物が最初に溶融する。
投与方法および治療計画の例
投与方法および治療計画の例
本明細書に記載の化合物は、ある態様において、Btkまたはそのホモログの阻害用、または少なくとも一部のBtkまたはそのホモログの阻害が有益である疾患または症状の治療用の医薬の製造において用いられる。加えて、かかる治療を必要とする対象における本発明に記載の疾患または症状のいずれかの治療方法は、本明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)のいずれかで示される少なくとも1つの化合物またはその医薬上許容される塩、医薬上許容されるN−オキシド、医薬活性代謝物、医薬上許容されるプロドラッグもしくは医薬上許容される溶媒和物を治療上有効な量で含む医薬組成物を該対象に投与することを含む。
本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、他の実施態様において、予防的および/または治療的療法のために投与される。治療的適用において、組成物は、すでに疾患または症状を患っている患者に、疾患または症状の兆候を治癒する、または少なくとも一部停止させるのに十分な量で投与される。この使用についての有効量は、疾患または症状の重症度および経過、経験した療法、患者の健康状態、体重および薬剤の応答および治療する医師の判断に依存するだろう。
予防的適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または症状に感受的であるか、またはリスクがある患者に投与される。その量は、予防的に有効な量または投与量として定義される。この使用において、最適な量はまた、患者の健康状態、体重等に依存する。患者に用いる場合、この使用の有効量は、疾患、障害または症状の重症度、経験した療法、患者の健康状態、薬剤の応答および治療する医師の判断に依存するだろう。
ある態様において、キナーゼ阻害剤が、定期的に、例えば1日3回、1日2回、1日1回、1日おきまたは3日おきに患者に投与される。他の実施態様において、キナーゼ阻害剤は、間欠的に、例えば1日2回、ついで、1日1回、ついで、1日3回;または週の最初の2日;または、週の1、2および3日目に投与される。ある態様において、間欠投与は、通常投与と同様に効果的である。さらにまたは別の実施態様において、キナーゼ阻害剤は、患者が特定の兆候、例えば痛みの発症、または発熱、または炎症の発症、または皮膚疾患の発症を示した場合にのみ投与される。
患者の症状が改善されない場合において、医師の判断により、化合物の投与を、慢性的に、即ち、期間を延長して、患者の疾患または症状の兆候を緩和または別途制御または制限するために、患者の生涯にわたって投与してもよい。
患者の状態が改善しない場合において、医師の判断により、化合物の投与を、連続して行ってもよい;別法として、投与する薬剤の投与量を、所定の期間の間一時的に少なくしたり、一時的に休止したりしてもよい(すなわち、休薬)。休薬期間は、2日〜1年の間、例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日で変化し得る。休薬の間の投与量の減少は、約10%〜約100%、例えば、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%であってもよい。
一旦患者の症状が改善されると、必要において維持量が投与される。その後、投与量または投与頻度、あるいはその両方を、兆候の機能に応じて、改善された疾患、障害または症状が保持される量に減少することができる。しかしながら、患者は、兆候の再発に基づいて、長期間間欠的な治療を求めることができる。
かかる量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または症状およびその重症度、治療を必要とする対象またはホストの特徴(例えば、体重)に応じて変化し、例えば、投与する特定の薬剤、投与経路、治療する症状および治療する対象またはホストを含むそのケースを取り囲む環境に応じて決定される。しかしながら、一般的に、成人の治療に適用される用量は、典型的には、1日あたり約0.02〜約5000mg、または1日あたり約1〜約1500mgの範囲内であるだろう。望ましい投与は、有利には、単回投与または同時(または短期間で)または適当な間隔で、例えば1日2、3、4回またはそれ以上で投与する分割投与であってもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、1種またはそれ以上の適当な量を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、別個の量の製剤を含むパッケージの形態であってもよい。非限定的な例として、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末が挙げられる。水性懸濁組成物を、単回投与用再密封不可容器にパッケージすることもできる。別法として、複数回投与用再密封可能容器を用いることができる。この場合、典型的には、組成物中に保存剤が加えられる。一例として、非経口注入用製剤を、限定されるものではないが、保存剤を加えたアンプルまたは複数回投与用容器の単位剤形として提供してもよい。
上記範囲は、個々の治療計画において変数の数が多いことから、単なる提案であり、それらの推奨値から相当逸脱することは一般的ではない。かかる投与量は、変数の数、限定するものではないが、使用する化合物の活性、治療すべき疾患または症状、投与形態、個々の対象の要求、治療する疾患または症状の重症度および医師の判断に応じて変化してもよい。
これらの治療計画の毒性および治療効果は、細胞培養の分野または動物実験の分野で標準的な薬務、例えば限定するものではないが、LD50(集団の50%が致死する量)およびED50(集団の50%に治療的に有効な量)の測定により決定することができる。毒性効果と治療効果間の用量比は、治療指標であり、LD50とED50の比で表される。高い治療指標を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトで使用する投与量範囲の策定に用いることができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するED50を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、適用する剤形および利用する投与経路に応じてこの範囲内で変化してもよい。
選択性を増加させるための投与戦略
選択性を増加させるための投与戦略
本明細書は、1種またはそれ以上のBtk、Btkホモログ、およびBtkキナーゼシステインホモログを含むACKに選択的なキナーゼ阻害剤を記載する。ある態様において、本明細書に記載の阻害剤はまた、他のキナーゼ(それらのいくつかは、ある態様において、ACKでもある)に化学的に結合する。選択性プロファイルを増強させる手段として、かかる阻害剤を修飾し(修飾は、阻害剤の化学修飾、医薬組成物における賦形剤の使用およびそれらの組み合わせを含む)、薬物動態特性を、非ACKよりもACKに対して増強した選択性を与える。一例として、ACKを、血漿中半減期が短くなるように修飾する。他の実施態様において、ACKは、血漿中半減期が延長するように修飾される。
一の実施態様において、Btk、BtkホモログおよびBtkキナーゼシステインホモログから選択される蛋白チロシンキナーゼに選択的かつ不可逆的に結合するキナーゼ阻害剤を提供し、キナーゼ阻害剤は、非常に多くの蛋白チロシンキナーゼに化学的かつ非選択的に結合し、さらに、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期は、約4時間未満である。かかる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、少なくとも1つのBtk、Jak3、Blk、Bmx、TecおよびItkに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Btkに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Jak3に選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Tecに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、BtkおよびTecに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Blkに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、非常に多くのsrc−ファミリー蛋白キナーゼ阻害剤に可逆的かつ非選択的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期は、約3時間未満である。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期は、約2時間未満である。
一の実施態様は、Btk、BtkホモログおよびBtkキナーゼシステインホモログから選択される蛋白チロシンキナーゼに選択的かつ不可逆的に結合するキナーゼ阻害剤を提供し、キナーゼ阻害剤は、非常に多くの蛋白チロシンキナーゼに可逆的かつ非選択的に結合し、さらに、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期が、約12時間以上である。かかる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、少なくとも1つのBtk、Jak3、Blk、Bmx、TecおよびItkに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Btkに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Jak3に選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Tecに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、BtkおよびTecに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Blkに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、多くのsrc−ファミリー蛋白キナーゼ阻害剤に可逆的かつ非選択的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期は、約16時間以上である。
かかる投与方法のもう一つ別の態様は、上記したACK阻害剤のいずれかおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬製剤である。ある態様において、かかる医薬製剤を、経口投与、非経口投与、バッカル投与、経鼻投与、局所投与または直腸投与から選択される投与経路用に処方される。特定の実施態様において、医薬製剤は、経口投与用に処方される。
かかる投与方法のもう一つ別の態様は、BtkおよびTecに選択的かつ不可逆的に結合する上記したACK阻害剤のいずれかを対象に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法である。
かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したACK阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含むB−細胞増殖疾患または肥満細胞増殖疾患の治療方法である。
かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したACK阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む関節リウマチまたは症状の治療方法である。かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したACK阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、高活性B−細胞により特徴付けられる疾患の治療方法である。かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したACK阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、過活動肥満細胞により特徴付けられる疾患の治療方法である。かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したACK阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、高活性B−細胞および過活動肥満細胞の両方により特徴付けられる疾患の治療方法である。かかる投与戦略を用いる上記したいずれの治療方法において、医薬組成物は、1日1回または1日1回より少ない頻度で投与される。
キット/製品
キット/製品
本明細書に記載の治療適用で使用するためのキットおよび製品も本明細書に記載されている。上記キットは、1個またはそれ以上の容器、例えばバイアル、チューブなどを収納するように区画されたキャリアー、パッケージまたは容器を含み得、容器(複数も可)は各々本明細書に記載の方法で使用される個別成分の一つを含んでいる。適切な容器には、例えば瓶、バイアル、注射器および試験管がある。容器は、様々な材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成され得る。
本明細書で提供される製品は、包装材を含む。医薬品を包装するのに使用するための包装材には、例えば米国特許第5,323,907号、第5,052,558号および第5,033,252号が含まれる。医薬包装材の例には、それらに限定されるものではないが、ブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶、ならびに選択された製剤ならびに投与および治療の所期の態様に適した任意の包装材が含まれる。本明細書で提供される化合物および組成物の多様な製剤は、Btkの阻害によって利益を得ることになる、またはBtkが、症状もしくは原因のメディエータもしくは一因となる任意の疾患、障害もしくは状態の様々な治療として企図される。
例えば、容器(複数も可)は、所望により組成物中または本明細書で開示されている別の薬剤と組み合わせた形で、本明細書に記載の1種またはそれ以上の化合物を含み得る。容器(複数も可)は、所望により無菌出入口を有していてもよい(例えば、容器は静注輸液用バッグまたは皮下注射針により貫通され得るストッパーを有する瓶であり得る)。上記キットは、所望により化合物を識別説明書またはラベルまたは本明細書に記載の方法でのその使用に関する使用指示書と共に含んでいてもよい。
キットは、典型的には1個またはそれ以上の追加容器を含み得、各々本明細書に記載された化合物の使用について商業的および使用者の観点から望ましいものであり得る様々な物質(例えば所望により濃縮形態でもよい試薬、および/または装置)の1種またはそれ以上を伴い得る。上記物質の非限定的な例としては、緩衝液、希釈液、フィルター、針、注射器;内容物を列挙しているキャリアー、パッケージ、容器、瓶および/または管ラベルおよび/または使用説明書、および使用説明書を伴うパッケージ挿入物があるが、これらに限定されるわけではない。典型的には使用説明書のセットも含まれる。
ラベルは、容器に貼付または付随されたものであり得る。ラベルを形成する文字、番号または他の字体が容器自体に付着、成形またはエッチングされているとき、ラベルは容器に貼付されたものであり得る。ラベルが例えばパッケージ挿入物として、容器を保持するレセプタクルまたはキャリアー内に存在するとき、それは容器に付随されたものであり得る。ラベルは、内容物が特定治療適用について使用されるべきであることを示すのに使用され得る。ラベルはまた、例えば本明細書に記載の方法における内容物の使用に関する説明事項を示し得る。
特定の実施態様において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含有することができる。パックまたはディスペンサー装置は、投与についての説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の容器に付随する注意書きを伴うことができ、その注意書きは、ヒトまたは動物への投与に対する薬物形態の機関による承認を反映している。かかる注意書きは、例えば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベル、または承認された製品装入物であり得る。適合性の医薬担体中で製剤化した、本明細書で提供される化合物を含有する組成物も調製され、それを適切な容器に入れ、指示された状態の治療についてのラベルが添付され得る。
実施例
実施例
以下の具体的かつ非限定的な実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、いかなる場合であっても、その開示に限定して解釈されるものではない。
化合物の合成
実施例1:4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d
]ピリミジン(2a)の調製
化合物の合成
実施例1:4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d
]ピリミジン(2a)の調製
4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(中間体2)は、国際特許公開番号WO01/019829に開示されるように調製される。簡単には、4−フェノキシ安息香酸(48g)を塩化チオニル(100mL)に加え、緩やかに還流しながら1時間加熱する。塩化チオニルを蒸留により除去し、残りの油をトルエンに溶かし、揮発性物質を80℃/20ミリバールで除去する。得られた酸塩化物をトルエン(200mL)およびテトラヒドロフラン(35mL)に溶かす。マロノニトリル(14.8g)を添加し、温度を0℃より下に維持しながら、トルエン(150mL)中のジイソプロピルエチルアミン(57.9g)を添加しつつ該溶液を−10℃で攪拌する。0℃で1時間経過した後、該混合物を20℃で一夜攪拌する。アミン塩酸塩を濾過で除去し、濾液を真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、1.25M 硫酸で、ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて半固体の残渣を得、それを少量の酢酸エチルで処置し、4.1gの1,1−ジシアノ−2−ヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニル)エタンを白色固体として得る(融点160−162℃)。濾液を蒸発させて56.58(96%)の1,1−ジシアノ−2−ヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニル)エタンを灰褐色固体として得、それはさらに使用するのに十分に純粋である。
アセトニトリル(780mL)およびメタノール(85mL)中の1,1−ジシアノ−2−ヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニル)エテン(56.5g)を、THF中のジイソプロピルエチルアミン(52.5mL)を、つづいて2M トリメチルシリルジアゾメタン(150mL)を添加しながら、窒素下、0℃で攪拌する。反応物を2日間20℃で攪拌し、ついで2gのシリカ(クロマトグラフィー用)を添加する。赤褐色溶液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で、ついでブラインで十分に洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル(3x250mL)で抽出し、不溶性油よりデカントする。エーテル抽出式を蒸発させ、22.5gの1,1−ジシアノ−2−メトキシ−2−(4−フェノキシフェニル)エタンを淡橙色固体として得る。不溶性油をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、15.0gの赤橙色油を得る。
1,1−ジシアノ−2−メトキシ−2−(4−フェノキシフェニル)エテン(22.5g)および1,1−ジシアノ−2−メトキシ−2−(4−フェノキシフェニル)エテン油(15g)をヒドラジン水和物(18mL)のエタノール(25mL)中溶液で処理し、蒸気浴にて1時間加熱する。エタノール(15mL)を、つづいて水(10mL)を加える。沈殿固体を集め、エタノール:水(4:1)で洗浄し、ついで風乾させて、3−アミノ−4−シアノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピラゾールを淡橙色固体として得る。
3−アミノ−4−シアノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピラゾール(29.5g)をホルムアミド(300mL)に懸濁させ、窒素下、180℃で4時間加熱する。反応混合物を30℃に冷却し、水(300mL)を添加する。固体を集め、水で、ついでメタノールで十分に洗浄し、風乾させて4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。
実施例1a:1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(4)の合成
スキームV
化合物4aの合成;a)ポリマー結合トリフェニルホスフィン(TPP)、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(DIAD)、テトラヒドロフラン(THF);b)HCl/ジオキサン;ついで、塩化アクリロイル、トリエチルアミン(TEA)
実施例1a:1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(4)の合成
スキームV
化合物4aの合成;a)ポリマー結合トリフェニルホスフィン(TPP)、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(DIAD)、テトラヒドロフラン(THF);b)HCl/ジオキサン;ついで、塩化アクリロイル、トリエチルアミン(TEA)
本願明細書に記載の化合物は、スキームIIIに概説される工程に従って、合成された。スキームIIIに示される反応条件の詳細な説明例が1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(化合物4a)の合成について記載される。
101mgの4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび330mgのポリマー結合したトリフェニルホスフィン(TPP)(polymerlab)を5mLのテトラヒドロフラン(THF)と混合した。tert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(200mg;2.0当量)を、つづいてジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(0.099mL)を該混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過して樹脂を除去し、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル=1/1)に付して中間体3a(55mg)を得た。
中間体3a(48.3mg)を1mLの4N HCl/ジオキサンで1時間処理し、ついで蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミン(0.042mL)を、つづいて塩化アクリル(0.010mL)を添加した。2時間後に反応を停止させた。反応混合物を5重量%水性クエン酸で、ついでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=25/1を用いる)に付して、22mgの化合物4aを白色固体として得た。MS(M+1): 441.2;1H−NMR(400MHz):8.26,s,1H;7.65,m,2H;7.42,m,2H;7.1−7.2,m,5H;6.7−6.9,m,1H;6.1,m,1H;5.5−5.7,m,1H;4.7,m,1H;4.54,m,0.5H;4.2,m,1H;4.1,m,0.5H;3.7,m,0.5H;3.2,m,1H;3.0,m,0.5H;2.3,m,1H;2.1,m,1H;1.9,m,1H;1.6,m,1H
実施例1b:3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オン(5a)の合成
スキームVI
実施例1b:3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オン(5a)の合成
スキームVI
1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(4a、220mg)、OsO4(t−BuOH中2.5重量%、6.9mL)およびピリジン(0.04mL)を室温で18時間攪拌した。該混合物を飽和NaHSO3水溶液(6mL)で後処理し、さらに1時間攪拌した。水性混合物をEtOAc(30mL、15mLおよび5mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で乾燥させた。粗製物を少量のジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2中5%MeOHないしCH2Cl2中10%MeOH)に付して精製し、白色固体として標記化合物(105mg)を得た。
実施例2:(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン(7)の合成
スキームVII
実施例2:(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエタノン(7)の合成
スキームVII
(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(6)(38.62g)、グリコール酸(9.13g)およびトリエチルアミン(27.90mL)のTHF(500mL)中混合物に、氷浴にて攪拌しながら、HATU(45.63g)を一度に添加した。反応物を室温にまで加温し、一夜(16時間)攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタン(500mL)で希釈し、水性NaOH溶液(10%、300mL)洗浄した。固体を濾過し、二層系を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をいくらか加熱しながらアセトニトリル(300mL)でトリチュレートし、室温に冷却した。混合物を濾過し、室温で一夜(16時間)放置した後に濾過した。集めた固体を少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、標記化合物をわずかに桃色がかった白色固体として得た(34.8g)。
実施例3:(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン(8)の合成
スキームVIII
実施例3:(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン(8)の合成
スキームVIII
(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(6)(0.05g)のTHF(1mL)中溶液に、無水酢酸(12.8μL)およびDIPEA(23.1μL)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。LC/MS分析用の反応混合物の試料を調製した。10μLの反応混合物をH2O:ACN=6:4で希釈して0.1mg/mLの調製物を得た。LC/MSにより、得られた生成物(429のm/zを有する)が標記化合物であることを確認した。
実施例4:(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−クロロプロパン−1−オン(9)の合成
スキームIX
実施例4:(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−クロロプロパン−1−オン(9)の合成
スキームIX
(R)−3−(4−フェノキシフェニル)−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(6)(0.40g、1.04ミリモル)およびTEA(0.29mL、2.08ミリモル)の0℃に冷却したTHF(15mL)中溶液に、3−クロロプロパノイルクロリド(0.132g、2.08ミリモル)を添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮させ、0.49gの白色固体を集めた。該白色固体をフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/EtOAc)に付して、0.31g(62%)の(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−クロロプロパン−1−オン(9)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.25(s,1H)、7.64(d,2H、J=8.5Hz)、7.40(m,2H)、7.20−7.00(m,7H)、4.60(m,1H)、4.12−3.10(m,6H)、2.94−1.60(m,6H)
実施例5:1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−((S)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(10)の合成
スキームX
実施例5:1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−((S)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(10)の合成
スキームX
所望の標記化合物(10)は塩基性条件下で合成される。例えば、化合物4a(52mg)および化合物6(46mg)を無水THF(0.6mL)に溶かした。DIPEA(20μL)を反応混合物に加え、30−35℃に加熱する。反応物を連続して48時間攪拌させた。反応混合物を分取性TLC(アセトン:MeOH 1:1)に供し、所望の標記化合物10を得た。
阻害剤の化合物の治療剤としての使用
実施例6:Btkインビトロ阻害活性
阻害剤の化合物の治療剤としての使用
実施例6:Btkインビトロ阻害活性
本願明細書に開示される化合物のBtk IC50を、以下に記載の、無細胞キナーゼアッセイおよびBCR−誘発カルシウム流出の細胞機能アッセイの両方で測定する。
Btkキナーゼ活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)法を用いて測定する。96−ウェルアッセイプレートを用い、50μLの反応容量にて測定を行う。キナーゼ酵素、阻害剤、ATP(キナーゼについてのKmで)および1μMペプチド基質(Biotin-AVLESEEELYSSARQ-NH2)を、20mM トリス、50mM NaCl、MgCl2(キナーゼに応じて5−25mM)、MnCl2(0−10mM)、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.01%ウシ血清アルブミン、0.005%ツィーン−20、および10%DMSOからなる反応バッファー(pH7.4)にて1時間インキュベートする。25μLのLanceバッファー(Perkin−Elmer)中のEDTA(二価カチオンに対して)(1.2当量)を添加することで反応を停止させる。Lanceバッファー中のストレプトアビジン−APC(Perkin−Elmer)およびEu標識のp−Tyr100抗体(Perkin−Elmer)を25μL容量にて添加し、各々、100nMおよび2.5nMの最終濃度を得、該混合物を1時間インキュベートさせる。TR−FRETシグナルを、330mの励起波長(λEx)および615および665nmの検出波長(λEm)で、マルチモードプレートリーダーで測定する。活性は665nmの蛍光の615nmの蛍光に対する割合により決定される。各化合物について、化合物の酵素活性を種々の濃度で測定する。負の対照反応を6個の反復体で阻害剤なしで行い、2個の酵素不含対照を用いてベースライン蛍光レベルを決定する。阻害定数、Ki(app)はプログラム BatchKi(Kuzmicら(2000)、Anal. Biochem. 286:45-50)を用いて得られる。IC50は式:IC50={Ki(app)/(1+[ATP]/KmATP)}+[E]total/2に従って得られる;
すべてのキナーゼについて、[ATP]=KmATP、[Btk]total=0.5nMおよび[Lck]total=6nM
すべてのキナーゼについて、[ATP]=KmATP、[Btk]total=0.5nMおよび[Lck]total=6nM
カルシウム流出蛍光性アッセイをFlexStation II384蛍光イメージングプレートリーダー(Molecular Devices)にて製造業者指示書に従って行う。簡単には、10%FBS(Invitrogen)を補足したRPM1培地にて活動的に成長したRamos細胞(ATCC)を洗浄し、96−ウェルプレートの各ウェルに100μlに付き約5x105細胞で低血清培地にて再びプレート培養した。アッセイする化合物をDMSOに溶かし、ついで0ないし10μMの範囲の最終濃度に低血清培地にて希釈する(0.3の希釈倍数)。ついで、希釈された化合物を各ウェル(最終DMSO濃度は0.01%であった)に添加し、37℃、5%CO2のインキュベーターで1時間インキュベートする。その後で、100μlのカルシウム感受性色素(Calcium 3 assay kit、Molecular Devices)を各ウェルに加え、さらに1時間インキュベートする。化合物処置した細胞をヤギ抗ヒトIgM抗体(80μg/mlJackson Immuno Research)で刺激し、Flex Station 11384にてλEx=485nmおよびλEm=538μmを用いて200秒間読み取る。相対的蛍光ユニット(RFU)およびIC50を記録し、ビルトインSoftMax program(Molecular devices)を用いて分析した。
実施例7:Btkの阻害
実施例7:Btkの阻害
本願明細書に開示される化合物の特性は、多くの細胞の生化学および機能の終点をアッセイすることでさらに特徴付けられる。特に、これらの化合物のBtkの阻害に対して密接に関連付けられる蛋白キナーゼLck、LynおよびSykの阻害に対する選択性を評価しようとした。抗IgM刺激のR amos細胞(ヒトB−細胞系)において、PLC−γ1のBtk−依存性リン酸化;Btkのチロシン551のLynおよびSyk−依存性リン酸化;およびBCR活性化カルシウム流出をアッセイする。本願明細書に開示の化合物のJurkat細胞に対する作用であって、Btkではなく、LckおよびItkがT細胞受容体介在のCa2+流出に必要とされるヒトt細胞系にて測定される。
実施例8:本願明細書に記載の化合物の関節リウマチを治療するための使用
実施例8:本願明細書に記載の化合物の関節リウマチを治療するための使用
本願明細書に記載の化合物のインビボ効能を関節リウマチのマウス実験にて評価する。抗コラーゲン抗体およびリポ多糖類(LPS)を投与することで関節炎をBalb/cマウスにて誘導する。Nandakumarら(2003)、Am. J. Pathol. 163:1827-1837を参照のこと。メスBalb/cマウスを、0日目にII型コラーゲンに対する100mg/kgのChemiconモノクローナル抗体カクテルで静脈内処理し、1日目に1.25mg/kgのLPSで腹腔内処理する。2日目から開始し、12日目まで一日一回、1、3、10および30mg/kgの濃度でメチルセルロースをベースとする水性懸濁液の処方にて経口投与する。血液サンプルを12日目の試験化合物を投与した0.5および2時間後に採取する。試験化合物の血清中濃度をLC/MS/MSで定量する。投与した24時間後に、試験化合物のレベルは、定量レベルの下にあった。
実施例9:肥満細胞の脱顆粒化の阻害
実施例9:肥満細胞の脱顆粒化の阻害
ヒトCD34+細胞を、1ng/ml IL−3、50ng/ml IL−6、100ng/ml SCFの存在する培地にて9週間にわたって肥満細胞に分化させる。細胞をIgE+IL−4と一緒に4日間インキュベートし、ついで抗IgEと架橋させることで脱顆粒を誘導する。ヘキソサミニダーゼアッセイを用いて脱顆粒を定量する。該化合物のMC脱顆粒のIC50を測定する。所望のIC50値を有する化合物を喘息などの炎症性
疾患の治療に用いる。
実施例10:医薬組成物:
疾患の治療に用いる。
実施例10:医薬組成物:
以下に記載の組成物が、例示を目的として、本願明細書に記載の化合物で提供される;本願明細書に記載のいずれの化合物もかかる医薬組成物に使用されてもよい。
実施例10a:非経口用組成物
実施例10a:非経口用組成物
注射投与に適する非経口用医薬組成物を調製するために、100mgの本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の水可溶性塩をDMSOに溶かし、ついで10mLの0.9%滅菌セイラインと混合する。該混合物を注射投与に適する投与単位形態の中に入れる。
実施例10b:経口用組成物
実施例10b:経口用組成物
経口デリバリー用の医薬組成物を調製するために、100mgの本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を750mgの澱粉と混合する。該混合物を、経口投与に適する、ハードゼラチンカプセルなどの、経口投与単位形態の中に入れる。
実施例10c:舌下用(ハードロゼンジ)組成物
実施例10c:舌下用(ハードロゼンジ)組成物
ハードロゼンジなどのバッカルデリバリー用の医薬組成物を調製するために、100mgの本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を、420mgの粉末糖と混合し、1.6mLのライト・コーンシロップ、2.4mLの蒸留水、および0.42mLのミント抽出液と混合する。該混合物を緩やかにブレンドし、型に注ぎ、バッカル投与に適するロゼンジを形成する。
実施例10d:吸入用組成物
実施例10d:吸入用組成物
吸入デリバリー用の医薬組成物を調製するために、20mgの本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を50mgの無水クエン酸および100mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合する。該混合物を、吸入投与に適する、ネブライザーなどの、吸入デリバリー装置の中に入れる。
実施例10e:直腸用ゲル組成物
実施例10e:直腸用ゲル組成物
直腸デリバリー用の医薬組成物を調製するために、100mgの本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を、2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラベン、5gのグリセリンおよび100mLの精製水と混合する。ついで、得られたゲル混合物を、直腸投与に適する、シリンジなどの直腸デリバリー装置の中に入れる。
実施例10f:局所用ゲル組成物
実施例10f:局所用ゲル組成物
局所用ゲル組成物を調製するために、100mgの本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステートおよび100mLの精製アルコールUSPと混合する。ついで、得られた混合物を、局所投与に適する、チューブなどの容器の中に入れる。
実施例10g:眼用液剤組成物
実施例10g:眼用液剤組成物
眼用液剤組成物を調製するために、100mgの本願明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)または(IV)の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルターを用いて濾過する。ついで、得られた等張液を、眼投与に適する、点眼容器などの眼デリバリー装置の中に入れる。
Claims (107)
- 構造式(I):
式(I);
[式中:
Lは結合、CH2、O、NR2、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも一のR1で所望により置換されていてもよく;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは少なくとも一のR1で置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも一のXで置換されていてもよく;
ここで、YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子はWで置換されており、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は少なくとも一のXで置換されていてもよく;
WはJ、−C(=O)−J、−C(=O)O−J、−C(=O)NR2−J、−C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、−C(=N−OR3)−J、−C(=S)−J、−S(=O)v−J、−S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、−C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも一のR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RaはH、−SO3Hまたは−C1−C4アルキルであり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子はC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H
、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体。 - Tが結合である、請求項1記載の化合物。
- TがC1−C6アルキレンである、請求項1記載の化合物。
- C1−C6アルキレンがCH2である、請求項3記載の化合物。
- RaがH、RbがNH2、およびLがOである、請求項1−4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aがアリール である、請求項1−5のいずれか一項に記載の化合物。
- アリールがフェニルである、請求項6記載の化合物。
- フェニルが、F、Cl、Br、I、−CN、NO2、−SR2,−OR3、−N(R2)2、メチルおよびエチルより選択される一のR1で置換されている、請求項7記載の化合物。
- フェニルが−OHまたは−OSO3Hで置換されている、請求項8記載の化合物。
- フェニルが、F、Cl、Br、I、−CN、NO2、−SR2および−OR3より選択される2つのR1で置換されている、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。
- フェニルが、2つの−OH、2つの−OSO3Hまたは−OHおよび−OSO3Hで置換されている、請求項10記載の化合物。
- YがC1−C6アルキルまたはC2−C6アルケンである、請求項1−11のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケンが−C(=O)R2または−CO2R2で置換されている、請求項1−12のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がHである、請求項13記載の化合物。
- ZがC1−C6アルキルである、請求項1−14のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−C6アルキルが−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R2または−C(=O)N(R2)2で置換されている、請求項15記載の化合物。
- C1−C6アルキルが−NR2C(=O)R2で置換されている、請求項16記載の化合物。
- R2が、各々、Hである、請求項17記載の化合物。
- C1−C6アルキルが−NHC(=O)C1−C6アルキルで置換されている、請求項15記載の化合物。
- C1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルより選択される、請求項19記載の化合物。
- R2がC1−C6ヒドロキシアルキルである、請求項17記載の化合物。
- YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1−11のいずれか一項に記載の化合物。
- 窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルが
より選択される、請求項22記載の化合物。 - 窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルが
である、請求項23記載の化合物。 -
が少なくとも一のXで置換されている、請求項24記載の化合物。 - XがF、Cl、Br、I、−CN、−OR3およびNO2より選択される、請求項25記載の化合物。
- Xが−OHまたは−OSO3H. である、請求項26記載の化合物。
- WがJ、C(=O)−J、C(=O)O−JおよびC(=O)NR2−Jより選択される、請求項22−27のいずれか一項に記載の化合物。
- WがC(=O)−Jである、請求項22−28のいずれか一項に記載の化合物。
- JがC1−C6アルキルである、請求項29記載の化合物。
- C1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである、請求項30記載の化合物。
- C1−C6アルキルが一のR1で置換されている、請求項30または31記載の化合物。
- C1−C6アルキルが2つのR1で置換されている、請求項30または31記載の化合物。
- R1がF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OR3および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択される、請求項32または33記載の化合物。
- WがJである、請求項22−28のいずれか一項に記載の化合物。
- JがC1−C6アルキルである、請求項35記載の化合物。
- C1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである、請求項36記載の化合物。
- C1−C6アルキルが一のR1で置換されている、請求項35または36記載の化合物。
- C1−C6アルキルが2つのR1で置換されている、請求項35または36記載の化合物。
- R1がF、Cl、Br、I、−CN、NO2およびOR3より選択される、請求項38または39記載の化合物。
- R1が少なくとも一のアミノ酸フラグメントである、請求項34記載の化合物。
- 少なくとも一のアミノ酸フラグメントがシステインまたはグルタチオンフラグメントである、請求項41記載の化合物。
- 一のR1が少なくとも一のアミノ酸フラグメントであり、他のR1がF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OHおよび−OSO3Hより選択される、請求項33記載の化合物。
- 少なくとも一のアミノ酸フラグメントがジペプチドフラグメントである、請求項41記載の化合物。
- 少なくとも一のアミノ酸フラグメントがトリペプチドフラグメントである、請求項41記載の化合物。
- ジペプチドフラグメントがCys−Glyのフラグメントである、請求項44記載の化合物。
- JがC2−C6アルケンである、請求項29記載の化合物。
- C2−C6アルケンがC2H3である、請求項47記載の化合物。
- C2−C6アルケンが、F、Cl、Br、I、−CN、NO2、OHおよび−OSO3Hより選択される、少なくとも1個のR1で置換されている、請求項47記載の化合物。
- JがC2−C6ヘテロシクロアルキルである、請求項29記載の化合物。
- C2−C6ヘテロシクロアルキルがエポキシドである、請求項50記載の化合物。
- R1が−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−S(=O)R2または−S(=O)2R2より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1が−S(=O)2R2である、請求項52記載の化合物。
- R2がC1−C6ハロアルキルである、請求項53記載の化合物。
- C1−C6ハロアルキルがCF3である、請求項54記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の医薬上許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物の少なくとも一の硫酸アニオンおよび少なくとも一の金属カチオンを含む、請求項52記載の医薬上許容される塩。
- 式(I)の化合物の互変異性体が構造式:
を有する請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。 - 構造式(II):
Lは結合、CH2、O、NR3、S、CO、C=NR2またはC=N−OR2であり;
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも一のR1で置換されていてもよく;
YはC1−C6アルキレン−CO2HまたはC2−C6アルケニレン−C(=O)Hであり;
Zは少なくとも一のR1で置換されていてもよいC1−C6アルキレン−NR2C(=O)C1−C6アルキルであるか;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
pは0−6であり;
qは0−6であって;ここでp+qは>1であり;
nは0−4であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR3S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR3S(=O)2R2、−S(=O)2NR3C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子はC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)NR2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも
一のアミノ酸フラグメントより選択され;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3Hであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ジヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R4およびR5は、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−OSO3H、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2、−NR2C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択されるか;あるいは
が単結合である場合、R4およびR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成してもよく;ここで該
が単結合である場合、その場合、R4およびR5の両方が水素であることはなく;
Wは−C(=O)−、−C(=O)R2−、−C(=O)OR2−、−C(=NR2)−、−C(=N−OR3)−、−(C=S)−、−S(=O)v−より選択され;
Xは
であり、ここでJはO、NR6またはC(R2)2であり;
R6はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−CO2R2、−C(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2より選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体または溶媒和物。 - Tが結合である、請求項59記載の化合物。
- TがC1−C6アルキレンである、請求項59記載の化合物。
- C1−C6アルキレンがCH2である、請求項61記載の化合物。
- LがOで、RbがNH2である、請求項59−62のいずれか一項に記載の化合物。
- Aがアリールである、請求項59−63のいずれか一項に記載の化合物。
- アリールがフェニルである、請求項64記載の化合物。
- フェニルがF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−OH、−SR2および−OR3より選択される一のR1で置換されている、請求項65記載の化合物。
- フェニルが−OHまたは−OSO3Hで置換されている、請求項66記載の化合物。
- フェニルがF、Cl、Br、I、−CN、NO2、−SR2および−OR3より選択される2つのR1で置換されている、請求項59−65のいずれか一項に記載の化合物。
- フェニルが2つの−OHまたは2つの−OSO3Hあるいは−OHおよび−OSO3Hで置換されている、請求項68記載の化合物。
- YがC1−C6アルキレン−CO2Hである、請求項59−69のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−C6アルキレンがC2H5である、請求項70記載の化合物。
- YがC2−C6アルケニレン−C(=O)Hである、請求項59−69のいずれか一項に記載の化合物。
- C2−C6アルケニレンがC2H3である、請求項69記載の化合物。
- ZがCH2−NHC(=O)C1−C6アルキルである、請求項59−73のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルより選択される、請求項74記載の化合物。
- YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
を形成する、請求項59−69のいずれか一項に記載の化合物。 - R4およびR5が、各々独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントから選択される、請求項76記載の化合物。
- R4がHであり、R5が−OHである、請求項77記載の化合物。
- R4が−OHであり、R5がHである、請求項77記載の化合物。
- R4およびR5が共に−OHである、請求項77記載の化合物。
- R4がHであり、R5が少なくとも一のアミノ酸フラグメントである、請求項77記載の化合物。
- 少なくとも一のアミノ酸フラグメントがシステインまたはグルタチオンフラグメントである、請求項81記載の化合物。
- R1がF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3およびC1−C6アルキルより選択される、請求項76−82のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−OHまたは−OSO3Hである、請求項83記載の化合物。
- Xがモルホリンまたはピロリジンである、請求項59記載の化合物。
-
より選択される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物又は互変異性体。 - 構造式(IV):
[式中:
Tは結合、C1−C6アルキレンまたはC3−C6シクロアルキレンであり;
YおよびZは、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6ヘテロアルケニル、C4−C10ヘテロシクロアルケニルおよびC2−C10ヘテロシクロアルキルは少なくとも一のR1で置換されていてもよく;または
YおよびZはそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでC3−C10シクロアルキル、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C10ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも一のXで置換されていてもよく;
ここでYおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のC2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの窒素原子はWで置換されていてもよく、C2−C10ヘテロシクロアルキルまたはC4−C10ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は少なくとも一のXで置換されていてもよく;
WはJ、C(=O)−J、C(=O)O−J、C(=O)NR2−J、C(=NR2)−J、−C(=NR2)NR2−J、C(=N−OR3)−J、C(=S)−J、S(=O)v−J、S(=O)vO−Jより選択され;
XはF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OR3、−N(R2)2、−SR2、−C1−C6アルキル、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−NR2C(=O)R5、−NR2C(=O)N(R2)2、−C(=O)N(R2)2、−C(=NR2)N(R2)2、−C(=N−OR2)N(R2)2、−C(=S)R2、−S(=O)vR2、−OS(=O)vR2、−NR2C(=O)OR2、−NR2S(=O)vR2であり;
Jは−C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C2−C6アルケン、C2−C6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも一のR1で置換されていてもよく;
vは1または2であり;
RbはNH2、OH、OSO3HまたはNHSO3H、ハロゲン、−CN、−NO2、−SR2、置換されていてもよいC1−C6アルキル;N(R2)2またはNHR7であり;
R1はF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子はC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)R8、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはSO3Hであり;
R6はH、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、−NR2S(=O)2R2、−S(=O)2N(R2)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NR2S(=O)2R2、−S(=O)2NR2C(=O)R2、−N(R2)2(ここでN(R2)2の2つのR2基と、それらの結合する窒素原子はC2−C6ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく)、−NR2C(=O)R2、−NR2C(=O)N(R2)2、−CO2R2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−C(=O)N(R2)2、−OS(=O)2R2、−OS(=O)2OR2、−S(=O)R2、−S(=O)2R2、−SO3H、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択され;ここでR6のすべてがすべてをHとすることはできない;
R7はアミノ保護基であり;
R8は置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、または置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物。 - YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になってC3−C10シクロアルキルまたはC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項86記載の化合物。
- YおよびZがそれらの結合する炭素原子と一緒になってC2−C10ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項87または88記載の化合物。
- WがC(=O)Jである、請求項86記載の化合物。
- Jが−C1−C6アルキルまたは−C2−C6アルケンである、請求項90記載の化合物。
- Jが少なくとも一のR1で置換されている、請求項91記載の化合物。
- R1がF、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−SR2、−OR3、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルより選択される、請求項92記載の化合物。
- 請求項1−93のいずれかに記載の化合物の治療に効果的な量と、医薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 経口投与、非経口投与、バッカル投与、経鼻投与、局所投与または経直腸投与より選択される投与経路のために処方される、請求項94記載の医薬製剤。
- 化合物がBtkのCys481残基またはもう一つ別のチロシンキナーゼの相同的な対応する位置にあるシステイン残基と共有結合を形成する、請求項1−93のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物がBtkのアミノ酸残基と共有結合を形成する、請求項1−93のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物がBtkの不可逆性阻害剤である、請求項1−93のいずれか一項に記載の化合物。
- 自己免疫疾患または症状の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項94の医薬製剤を投与することを含む、方法。
- 自己免疫疾患が関節リウマチまたは紅斑性狼瘡より選択される、請求項99記載の方法。
- 異種免疫性疾患または症状の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項94の医薬製剤を投与することを含む、方法。
- 癌の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項94の医薬製剤を投与することを含む、方法。
- 癌がB−細胞増殖性障害である、請求項102記載の方法。
- B−細胞増殖性障害がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、小胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病である、請求項103記載の方法。
- 肥満細胞症の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項94の医薬製剤を投与することを含む、方法。
- 骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項94の医薬製剤を投与することを含む、方法。
- 炎症性疾患または症状の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項94の医薬製剤を投与することを含む、方法。
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